CAPITULO 6

Ciclo De Krebs
El ciclo de Krebs, tambin denominado Ciclo de los cidos Tricarboxlicos se ubica
dentro de la matriz mitocondrial de los eucariotas y en el citosol de los procariotas.
Consiste en una serie de reacciones bioqumicas mediante las cuales se produce la
oxidacin total de restos de acetato procedentes de distintas vas metablicas (hidratos
de carbono, lpidos, aminocidos, etc). Sin embargo, las reacciones del ciclo de Krebs
pueden funcionar tanto en sentido catablico como anablico, es decir el ciclo es
anfiblico. Cuando el ciclo funciona en sentido catablico acta oxidando hasta CO2 y
H2O todos los restos de dos carbonos, en forma de Acetil-CoA, provenientes de la
degradacin de las diferentes biomolculas y conjuntamente, a travs de la respiracin,
se produce una gran cantidad de energa. Mientras que, cuando el ciclo funciona en
sentido anablico, las reacciones del ciclo de Krebs pueden ser utilizadas para producir
intermediarios para la biosntesis de nuevas biomolculas mediante la interrelacin de los
distintos metabolismos (aminocidos, lpidos e hidratos de carbono).

Descarboxilacin oxidativa del piruvato

El piruvato, proveniente de la gluclisis o de la degradacin de algunos

aminocidos, ingresa a la mitocondria por difusin facilitada. Dentro de la mitocondria, el
piruvato sufre una descarboxilacin irreversible convirtindose en Acetil-Coa mediante la
accin de un complejo enzimtico llamado Piruvato Deshidrogensa.

NAD+ NADH
COO- S-CoA
| |
C=O + CoA-SH C=O + CO2
| |
CH3 CH3
Piruvato Acetil-CoA

Funcin Catablica del Ciclo de Krebs

El Ciclo de Krebs, en su funcin catablica, posee una gran importancia ya que es

el proceso final, antes de la respiracin, de oxidacin de los distintas biomolculas con el
fin de obtener energa cuando la clula lo requiere. El ciclo de Krebs es alimentado por
Acetil-CoA que puede provenir de la -oxidacin de los cidos grasos, de algunos
aminocidos y de la descarboxilacin del piruvato proveniente de la gluclisis.

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 GLCIDOS
AMINOCIDOS CIDOS GRASOS

PIRUVATO

Acetil-CoA

CO2
Ciclo de
Krebs
CO2

NADH
2H+ + O2
FADH2
CADENA RESPIRATORIO
FOSFORILACIN OXIDATIVA
NAD+
H 2O
FAD
ADP + Pi ATP

Fig. 6-1 Funcion catablica del Ciclo de Krebs

Reacciones del Ciclo de Krebs

1) El ciclo comienza con la condensacin de una molcula de 2 carbonos (el grupo

acetilo del acetil-CoA) con una de 4 carbonos (el oxalacetato). Esta reaccin, que
consta de una condensacin y una posterior hidrlisis y es catalizada por la enzima
Citrato Sintasa. En el primer paso se condensa el oxalacetato con el acetil-CoA para
generar citril-CoA, que luego se hidroliza liberando la CoA-SH y formando citrato.

2) En el prximo paso, el citrato se isomeriza a isocitrato, mediante una deshidratacin

que produce cis-aconitato seguida por una hidratacin; el resultado es un
intercambio de un H+ por un OH+ catalizado por la enzima Aconitasa.

3) El isocitrato es decarboxilado oxidativamente por la enzima Isocitrato

Deshidrogenasa, para generar -cetoglutarato, una molcula de 5 tomos de
carbono. En este paso, se produce una molcula de NADH y una de CO2.

100
4) Seguidamente se produce una segunda decarboxilacin oxidativa, en la que el -
cetoglutarato se convierte en succinil-CoA, que tiene 4 carbonos. Esta etapa es
catalizada por el complejo -Cetoglutarato Deshidrogenasa y genera la formacin de
otra molcula de NADH y otra de CO2.

5) El succinil-CoA es transformado en succinato gracias a la accin de la Succinil-CoA

Sintetasa, en un paso que es fcilmente reversible y que permite la produccin de
una molcula de GTP, equivalente energticamente a una molcula de ATP.

6) El succinato se oxida a fumarato por accin de la enzima Succinato Deshidrogenasa,

produciendo una molcula de FADH2. En este caso el aceptor de electrones es el
FAD, ya que el cambio de energa libre no es suficiente para reducir NAD+.

7) En el paso siguiente el fumarato se hidrata para sintetizar malato, mediante la

enzima Fumarasa.

8) Debido a la naturaleza cclica de la va, en la ltima reaccin el malato se oxida para

regenerar oxalacetato, en una reaccin catalizada por la enzima Malato
Deshidrogenasa que utiliza el NAD+ y facilita la sntesis de una molcula de NADH.

Balance general del ciclo durante su funcin catablica

Al finalizar el ciclo se observa que el grupo acetilo de una molcula de Acetil-CoA

ha sido utilizado para producir energa, coenzimas reducidas y CO2, segn la siguiente
ecuacin:

Sin embargo, los estudios realizados con 14C mostraron que las molculas de CO2
se forman a partir de carbonos provenientes del oxalacetato y no del acetil-CoA (Fig.6 2).

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 O O O

-O CoA
O- S

O NADH Acetyl CoA

O
-O Oxaloacetato O O-
O- NAD+ O O

O OH
-O O-
Malato Citrato OH

O O-
O
CICLO O O
-O

O-
Fumarato DE Isocitrato
-
O O-
O
KREBS NAD+
OH
FADH2
NADH

FAD
CoA
CO2
O Succinato -cetoglutarato
-O O O
NA
O- D+
Succinil-CoA N -O
O AD O-
H
GTP O
O CO2
-
O CoA
S

Fig. 6-2. Ciclo de Krebs.

Funcin Anablica del Ciclo de Krebs

El ciclo es una fuente de precursores biosintticos. Sus metabolitos son

importantes intermediarios biosintticos de otros muchos componentes celulares: lpidos,
glcidos, aminocidos y bases nitrogenadas:

Citrato --------------------------> Ac. grasos y esteroles.

-cetoglutarato ----> GLU ----> Aminocidos (GLU, GLN, PRO, ARG) y bases pricas.

Succinil-CoA -------------------> Porfirinas y grupos hemo.

Oxalacetato ------> PEP ------> glucosa y Aminocidos (SER, GLY, CYS, PHE, TYR, TRP)

Oxalacetato --------------------> Aminocidos (ASP, ASN)

En su modalidad de funcionamiento como productor de intermediarios para la

biosntesis, el Ciclo de Krebs debe funcionar de manera tal que el ciclo no se cumpla
totalmente; ya que cuando ingresa una molcula de acetil-CoA que se condensa con una
de oxalacetato y se producen las reacciones que permiten la produccin de coenzimas
reducidas, energa y CO2 y la reposicin de la molcula de oxalacetato, no se obtiene
ningn intermediario. Debe destacarse que se comienza con una molcula de oxalacetato
y finaliza con una molcula de oxalacetato, que no se podr utilizar como intermediario
de otro metabolismo.

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 Para producir intermediarios para la biosntesis (funcin anablica), el ciclo se
debe alimentar mediante una VA ANAPLERTICA (sintetizar un intermediario del ciclo
con la finalidad de utilizar otro intermediario para una biosntesis) y debe funcionar
parcialmente, ya sea porque el ciclo comienza con algn intermediario o porque se inicia
con acetil-CoA y una molcula nueva de oxalcetato.

Las dos maneras se pueden ejemplificar como sigue:

Se obtiene oxalacetato a partir de metabolitos tales como -ceto glutarato, succinato

o malato y por lo tanto puede destinarse a un proceso anablico (por ejemplo la
gluconeognesis).

Se obtiene un intermediario, como puede ser el -ceto glutarato, a partir de una

molcula de isocitrato que se obtuvo desde una de citrato. Esta molcula de citrato
debe ser producida por la condensacin de 1 molcula de acetil-CoA y 1 de
oxalacetato que provengan de piruvato. Es decir que las dos molculas deben
ingresar al ciclo metablico sin utilizar las molculas de oxalacetato que estn en la
matriz mitocondrial, ya que como no se cierra el ciclo el oxalacetato no se repondr.

Los intermediarios del ciclo de Krebs debern ser repuestos, cuando alguno de
ellos haya sido utilizado para la biosntesis de otros compuestos, y as el ciclo podr
continuar. De ello se encargan las reacciones anaplerticas, que reponen los
intermediarios del ciclo del cido ctrico mediante las siguientes reacciones:

Reacciones de transaminacin de aminocidos que conectan con el ciclo:

Es obvio que el Ciclo de Krebs funciona permanentemente realizando tanto la

produccin de energa como la generacin de intermediarios de la biosntesis y que las
molculas de oxalacetato no estn identificadas entre las que pertenecen a la matriz
mitocondrial y las que acaban de originarse desde el piruvato. Sin embargo el anlisis
estequiomtrico que se realiza permite estudiar las distintas posibilidades metablicas y,
fundamentalmente, las imposibilidades metablicas.

Entre las imposibilidades metablicas ms importantes se tiene el caso de la

sntesis de glcidos a partir de cidos grasos. El principal producto de la degradacin de
los cidos grasos en la mitocondria es acetil-CoA, que si se condensa con oxalacetato de
la matriz mitocondrial puede producir citrato, que ir reaccionando secuencialmente con
las dems enzimas del Ciclo de Krebs hasta reponer oxalacetato. Pero si esta molcula de

103
oxalacetato es utilizada para la sntesis de glcidos, se consumiran las molculas de
oxalacetato imprescindibles para el comienzo del Ciclo de Krebs.

Ciclo de glioxilato

Las semillas en estado de germinacin sintetizan todas las molculas que

necesitan (lpidos, glcidos, protenas, cidos nucleicos) a partir de las sustancias de
reserva. Las farinceas acumulan su reserva como almidn, a partir del que pueden
obtener piruvato, acetil-CoA, oxalacetato y todos los restantes intermediarios de la
sntesis de todas las biomolculas. En cambio, en las semillas de oleaginosas, la reserva
ms importante se acumula como lpidos, por lo que se deben proveer de todas sus
molculas, incluidas las de glcidos, a partir de cidos grasos. Estos organismos tienen
una organela denominada glioxisoma, en la que se desarrolla un metabolismo que les
permite producir intermediarios de la gluconeognesis a partir de acetil-CoA. Este
metabolismo, llamado Ciclo de Gioxilato, comienza de la misma manera que el Ciclo de
Krebs, pero evita las dos etapas en las que se producen descarboxilaciones y consume
dos molculas de acetil-CoA por vuelta (Fig. 9-3).

El primer paso del Ciclo de Glioxilato es la condensacin de una molcula de acetil-

CoA con una molcula de oxalacetato para formar citrato que se isomeriza a isocitrato.
Las dos reacciones son catalizadas por las mismas enzimas que en el Ciclo de Krebs:
citrato sintasa y aconitasa. El isocitrato en lugar de decarboxilarse a -ceto glutarato, es
escindido, por accin de la isocitrato liasa, en glioxilato y succinato.

Isocitrato Succinato + Glioxilato

El glioxilato es condensado con una segunda molcula de acetil-CoA para dar

malato, en una reaccin catalizada por la malato sintasa.

Glioxilato + Acetil-CoA + H2O Malato + CoA

El malato es transformado por la malato deshidrogenasa para reponer la molcula

de oxalacetato con que comenz el ciclo.

El succinato se convierte as en el producto del ciclo, esta molcula puede salir del
glioxisoma y en la matriz mitocondrial utilizar las enzimas que catalizan los 3 ltimos
pasos del Ciclo de Krebs para transformarse en oxalacetato. Esta molcula de
oxalacetato est disponible para participar de la gluconeognesis. De esta manera, dos
molculas de acetil-CoA permiten la sntesis de un precursor de los glcidos.

104
 O
O O
CoA
-
O S
O-
Acetyl CoA
O
NADH Oxalo
acetat
O NAD+ o

- O O-
O O O
-
O

O OH Citrato -
O O-
Malato
CICLO OH
DE
GLIOXILATO
O

CoA
S
O O-
Acetyl CoA O O
Glioxilato Isocitrato
O -
O O-

O OH
O-
O
-
O
O-

Succinato

Fig. 6-3. Ciclo del glioxilato.

El Ciclo de Glioxilato, a diferencia del Ciclo de Krebs, cumple una sla funcin y
por lo tanto tiene slo una modalidad de funcionamiento. Este ciclo es el que permite a
los organismos que lo poseen sintetizar glcidos a partir de acetil-CoA (Fig. 9-4).

Al finalizar el ciclo se observa que los grupos acetilos de dos molculas de acetil-
CoA han sido utilizados para producir una molcula de succinato, segn la siguiente
ecuacin:

2 Ac-CoA + NAD+ + 2 H2O Succinato + NADH + 2 CoA + H+

En los glioxisomas, adems del Ciclo de Glioxilato, estn presentes las enzimas
que permiten llevar a cabo la -oxidacin de los cidos grasos. As, la degradacin de los
cidos grasos utilizados para la produccin de energa se realiza en la matriz
mitocondrial, y en los glioxisomas, se catabolizan las cadenas que sern destinadas a la
biosntesis (Fig. 6-4).

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 OLEOSOMA

Lipasas
triacilgliceroles

cidos grasos
CoA
NADH Oxaloacetato

Acil-CoA NAD+

Acetyl CoA Malato Citrat

CICLO
DE o
b-oxidacin GLIOXILATO

FAD Isocitra
NADH to
Glioxilato
NAD+ FADH2

Succinato

GLIOXISOMA

Fosfoeolpiruvato
CO2
Oxalacetato

ADP
ATP Succinato
Malato Fumarato
NADH Malato

Fructosa-6P NAD+
MITOCONDRIA

Sacarosa

Fig. 6-4. Conversin de grasas en azcares durante la germinacin de semillas

oleaginosas.

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