TEMA 5

PARMETROS BIOQUMICOS
PARA LA VALORACIN DE LA
FUNCIN HEPTICA
Jos Angel Aguilar Doreste

Programa de
Formacin Continuada
a Distancia
2010
 PARMETROS BIOQUMICOS PARA LA VALORACIN
DE LA FUNCIN HEPTICA
Jos Angel Aguilar Doreste
Licenciado en Farmacia. Doctor en Medicina
Especialista en Anlisis Clnicos y en Bioqumica Clnica
Hospital Universitario de Gran Canaria. Dr. Negrn

INDICE
2.4.3. Otros factores que pueden afectar
1. INTRODUCCIN la concentracin de bilirrubina
2. PARMETROS BIOQUMICOS DE 2.4.4. Bilirrubina y urobilingeno en orina
FUNCIN HEPTICA 2.5. Albmina
2.1. Aminotransferasas 2.5.1. Factores que pueden afectar a la
2.1.1. Aminotransferasas en la concentracin de albmina
enfermedad heptica 2.5.2. Albmina en la enfermedad
2.1.2. Otros factores que pueden afectar heptica
la actividad de las aminotransfe 2.6. Tiempo de protrombina
rasas 2.6.1. Tiempo de protrombina en la
2.2. Fosfatasa alcalina enfermedad heptica
2.2.1. Fosfatasa alcalina en la 2.6.2. Factores que pueden afectar al
enfermedad heptica tiempo de protrombina
2.2.2. Otros factores que pueden afectar 2.7. Globulinas
la actividad de la fosfatasa alcalina 2.8. Amonio
2.3. Gamma Glutamil Transferasa 2.8.1. Amonio en la enfermedad heptica
2.3.1. Gamma glutamil transferasa en la 2.8.2. Factores que pueden afectar a la
enfermedad heptica concentracin de amonio
2.3.2. Otros factores que pueden afectar 3. ESTRATEGIA DIAGNOSTICA
la actividad de la gamma glutamil 4. MTODOS ANLITICOS
transferasa 5. OTROS ESTUDIOS DE
2.4. Bilirrubina LABORATORIO9
2.4.1. Alteraciones aisladas del
metabolismo de la bilirrubina 9.3 BIBLIOGRAFA
2.4.2. Bilirrubina en la enfermedad 9.3 EVALUACIN
heptica

OBJETIVOS ESPECFICOS:
1. Revisar la informacin disponible para el uso de las pruebas de laboratorio en el cribado, diag-
nstico y monitorizacin de la lesin heptica.
2. Proporcionar un enfoque racional sobre el uso de las pruebas sricas que pueden contribuir a la
valoracin de la funcin heptica de los pacientes con sospecha clnica o con enfermedad hep-
tica evidente.
3. Facilitar la interpretacin y evaluacin de los resultados obtenidos.
4. Ayudar en el seguimiento de los pacientes con resultados anormales en algunas de las pruebas
realizadas.
1. INTRODUCCIN
El hgado es un rgano complejo, responsable de numerosas e importantes funciones esenciales
para la vida. En l se procesan y almacenan aminocidos, carbohidratos, lpidos, vitaminas, y
minerales, se sintetizan algunas de las protenas plasmticas, como la albmina, - y -globulinas,
factores de coagulacin, y protenas transportadoras, y es el principal lugar de desintoxicacin de
componentes exgenos, tales como drogas y toxinas, y del catabolismo de las hormonas tiroideas,
esteroideas, as como de otras hormonas, ayudando a regular los niveles plasmticos hormonales.
Otra importante funcin del hgado es la conjugacin de la bilirrubina con cido glucurnico y de
la sntesis de cidos biliares, as como de la secrecin de estos componentes en la bilis, los cuales
regulan el metabolismo del colesterol y facilitan la absorcin de las grasas de la dieta.
La lesin del hepatocito, es a menudo clnicamente silente hasta perodos tardos de su curso.
Para conseguir un diagnstico acertado, se pueden obtener datos a travs de la historia clnica y
de la exploracin fsica, aunque es necesario completar estas observaciones con las pruebas
bioqumicas del laboratorio que, aunque no evalan con eficacia la funcin real del hgado, pueden
contribuir al reconocimiento y caracterizacin del tipo de lesin heptica presente.
Frecuentemente otras pruebas especiales no invasivas, como serologas, perfil frrico, autoinmu-
nidad o ecografa abdominal, van a permitir diagnosticar la mayora de las patologas causantes de
la alteracin, quedando en segundo lugar pruebas ms agresivas y complejas como la realizacin
de una biopsia heptica.

2. PARAMETROS BIOQUMICOS DE FUNCIN HEPTICA

Cualquier lesin del hgado que produzca histolisis y necrosis causa la liberacin de varias
enzimas, cuya medicin en el suero permite evaluar la extensin del dao heptico y diferenciar la
patologa hepatocelular (funcional) de la obstruccin (mecnica). As, las concentraciones catal-
ticas sricas elevadas de alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST)
reflejan situaciones de dao hepatocelular. Mientras que las de fosfatasa alcalina (ALP) y gamma
glutamil transferasa (GGT) revelan situaciones de obstruccin del sistema biliar, ya sean en el
hgado o en los canales biliares mayores que se encuentran en este rgano.
La medicin de la bilirrubina y de algunas protenas plasmticas sintetizadas en el hgado, como las
concentraciones de albmina (ALB), de inmunoglobulinas (Ig), y el tiempo de protrombina (TP), permiten
determinar la capacidad funcional del hgado y distinguir entre procesos agudos y crnicos. Por otro
lado, la presencia de amoniaco en sangre evidencia la existencia de una encefalopata (tabla 1).

Pruebas bioqumicas Utilidad clnica

Alanina aminotransferasa Dao hepatocelular
Aspartato aminotransferasa Dao hepatocelular
Fosfatasa alcalina Colestasis, enf. infiltrativa, obstruccin biliar
Gamma glutamil transferasa Colestasis o obstruccin biliar
Bilirrubina Colestasis, def. en la conjugacin, obst. biliar
Albmina Funcin heptica
Tiempo de protrombina Funcin heptica
Globulinas Funcin heptica
Amonio Coma heptico

Tabla 1. Pruebas bioqumicas para la valoracin de la funcin y el dao heptico

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2.1. Aminotransferasas (transaminasas)
En el hgado, se han detectado ms de 60 reacciones de transaminacin, pero las nicas amino-
transferasas (AMN) a las que se ha encontrado valor clnico son la AST y la ALT. Ambas son
enzimas celulares cuya elevacin en suero es el resultado de su salida a la sangre como conse-
cuencia de la necrosis celular. La AST se encuentra fundamentalmente en corazn, hgado,
msculo esqueltico, rin y clulas hematopoyticas. La ALT es ms especfica para el hgado,
aunque esta especificidad no es absoluta pues se encuentra en bajas concentraciones en otros
tejidos como el rin, corazn y msculo esqueltico. La AST est constituida por dos isoenzimas,
una citoplasmtica y otra mitocondrial, mientras que la ALT es exclusivamente citoplasmtica.
Estas enzimas, son habitualmente medidas por su actividad cataltica y requieren al cofactor
5fosfato de piridoxal para su mxima actividad, aunque el efecto de su deficiencia es mayor sobre
la actividad de ALT que sobre la de AST. La vida media (VM) de la AST en la circulacin es 17 5
horas, mientras que la de ALT es 47 10 horas; por ello los niveles sricos de AST descienden
ms rpidamente que los de ALT.
La American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) y la National Academy of
Clinical Biochemistry Americana (NACB), basndose en la variacin biolgica, recomiendan que
el error analtico total (ET) en la medida de la actividad de la ALT sea <10% en el lmite superior de
referencia (LSR), admitiendo un ET entre el 15-20% para la AST. La NACB tambin recomienda
que los valores inesperadamente elevados en alguna de las AMN sean evaluados con nueva
muestra, pues resultados anormales pueden ser a menudo normales en la repeticin.

2.1.1. Aminotransferasas en la enfermedad heptica

La enfermedad heptica es la causa ms frecuente del aumento de la actividad de las AMN, aunque
el grado de aumento apenas se correlaciona con la severidad de necrosis heptica y carece de
valor pronstico. Por lo general, es til realizar determinaciones seriadas cuando se sigue el curso de
un paciente con hepatitis aguda o crnica, ya que reflejan la actividad clnica de la hepatopata.
El patrn de elevacin de las AMN puede orientar hacia una cierta etiologa. En casos de hepa-
titis y de otras condiciones inflamatorias que afectan al hgado, la actividad de la ALT es mayor que
la de la AST, y el cociente de Ritis ALT/AST, el cual en condiciones de normalidad es < 1, aumenta
ms de la unidad. Cuando ocurre la necrosis celular, cantidades considerables de AST mitocon-
drial son liberadas disminuyendo el cociente ALT/AST. En ausencia de necrosis aguda o isquemia
de otros rganos, los niveles elevados de AMN, con un cociente AST/ALT >2, sugieren dao hepa-
tocelular y pueden ser tiles para el diagnstico diferencial de la lesin del hgado.

Etiologa de las elevaciones benignas de ALT y AST con predominio de ALT

Las causas de las elevaciones benignas de las AMN, < de 5 veces el LSR, con predominio de la
ALT y que afectan al hgado se exponen en la tabla 2.
La hepatitis viral crnica es una de las causas ms comunes de la elevacin de las enzimas hep-
ticas. La infeccin por el virus de la hepatitis C (VHC) afecta alrededor del 2% de la poblacin espa-
ola y puede ser diagnosticada serolgicamente mediante la deteccin en suero de anticuerpos
frente al VHC. La infeccin crnica por el virus de la hepatitis B (VHB), definida por positividad de los
anticuerpos frente al VHB durante al menos 6 meses, tambin es una causa muy frecuente de la
elevacin de las AMN. La mayora de los medicamentos han sido asociados a elevaciones sricas de
las AMN, aunque algunos de ellos causan elevaciones con ms frecuencia que otros (tabla 3).
La esteatosis heptica o la infiltracin grasa del hgado con o sin inflamacin asociada, puede ser
una causa frecuente en la elevacin benigna de la actividad de las AMN, sin embargo, la actual
prevalencia en la poblacin general no ha sido definida, en parte, porque la esteatosis heptica no
alcohlica es asintomtica en el 48-100% de los pacientes. La hemocromatosis hereditaria debe
ser considerada ante la presencia de elevaciones benignas de las AMN ya que es una de las enfer-
medades hereditarias ms frecuente en la poblacin caucsica. La hepatitis autoinmune tambin
puede ser causa de elevaciones benignas de las AMN, ocurre con una prevalencia de 1:6000 a
1:7000 y tiene una mayor predisposicin para el gnero femenino.
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 Causa heptica: predominio de ALT Causa heptica: predominio de AST
Hepatitis crnica C Hepatitis alcohlica
Hepatitis crnica B Esteatosis heptica
Hepatits viral aguda (A-E, VEB, CMV) Cirrosis
Esteatosis heptica
Hemocromatosis Causa no heptica
Medicaciones/txicos Hemlisis
Hepatitis autoinmune Miopata
Deficiencia de 1-antitripsina Enfermedad tiroidea
Enfermedad de Wilson Ejercicio intenso
Enfermedad celaca Macro-AST

Tabla 2. Etiologa de las elevaciones benignas de la ALT y AST

Drogas o medicamentos Hierbas/ medicacin alternativa

Acetaminofeno Hoja de chaparral
Alfa-metildopa Efedra
Asociacin amoxicilina-cido clavulnico Genciana
Amiodarone Camedrio
Cabamacepina Jin Bu Huan
Dantrolene Hoja de sen
Disulfirn Escutelaria
Etetrinato Cartlago de tiburn
Fluconazol Vitamina A
Glyburide
Halotano Drogas ilicitas
Heparina Esteroides anablicos
Inhibidores de la HMG-CoA reductasa Cocana
Isoniacidas Extasis (MDMA)
Cetoconazol Fenciclidina (PCP)
Labetolol
Acido nicotnico Txicos
Nitrofurantoina Tetracloruro de carbono
Antiinfamatorios no esteroides Cloroformo
Fenilbutazona Dimetilformanida
Propiltiouracil Hidrazina
Inhibidores de la proteasa Hidroclorofluorocarburos
Sulfonamidas 2-Nitropropano
Trazodone Tricloroetileno
Toglidazone Tolueno
Acido valproico
Zafirlukast

Tabla 3. Medicamentos y txicos que pueden causar elevaciones de las aminotransferasas

Las hepatitis vricas agudas A, B. C, D, o E, virus de Epstein-Barr o citomegalovirus, pueden
causar elevaciones sricas variables de las AMN, an antes de que los signos clnicos y sntomas
de la enfermedad aparezcan, pudiendo alcanzar niveles muy superiores a 5 veces el LSR. Un pico

3
de la actividad ocurre entre el 7-12 da, luego decrece gradualmente, alcanzando los valores
normales durante la tercera o quinta semana si la recuperacin es buena.
En los pacientes con elevacin de ALT de origen desconocido, los niveles de ceruloplasmina y de
1-antitripsina pueden ser medidos para detectar, respectivamente, la enfermedad de Wilson y la
deficiencia de 1-antitripsina. La enfermedad celiaca tambin puede ser causa de la hipertransa-
minasemia.
Si las AMN, despus de una estrategia apropiada que incluya modificacin del estilo de vida, de los
factores de riesgo (perdida de peso, ejercicio, retirar la medicacin hepatotxica, control de diabetes
y de hiperlipemias) permanecen elevadas ms de 6-12 meses, se recomienda la realizacin de una
biopsia heptica para confirmar el diagnstico y evaluar la presencia de fibrosis o cirrosis.

Etiologa de las elevaciones benignas de ALT y AST con predominio de AST

El consumo de alcohol es una causa comn de la elevacin srica de las AMN. La cantidad de
alcohol y el tiempo de consumo son factores importantes para el desarrollo de la enfermedad. El
alcohol se relaciona con la lesin heptica incluyendo esteatosis heptica, hepatitis y es la causa
ms frecuente de cirrosis en el mundo occidental.
En la hepatitis alcohlica, los niveles de ALT son habitualmente menores que los de AST, el
cociente AST/ALT suele ser > 2, las razones para la mayor actividad de AST son:
El alcohol incrementa la actividad de AST mitocondrial en plasma, mientras que otras formas de
hepatitis no lo hacen.
La mayora de las formas de lesin heptica disminuyen la actividad de las formas citoslica y
mitocondrial de AST, pero el alcohol solo disminuye la actividad de la forma citoslica.
La deficiencia de piridoxina, comn en los alcohlicos, disminuye la actividad de ALT.
El alcohol induce la liberacin de AST mitocondrial desde las clulas sin dao celular visible.
En la cirrosis se identifica un aumento de AST mayor que el de ALT, que dependiendo del estado cirr-
tico pueden alcanzar 4 veces el LSR, sugiriendo un cociente AST/ALT > 3 una cirrosis biliar primaria.
En individuos con carcinoma primario o metstico del hgado se encuentran elevaciones de AST
y ALT entre 5-10 veces el LSR, con AST usualmente mayor que la ALT, pero son a menudo
normales en los estados tempranos de la infiltracin maligna del hgado
Diversas causas no hepticas pueden presentar tambin elevaciones sricas benignas de la AST
o menos comnmente de la ALT (tabla 2).

Etiologa de las elevaciones de ALT y AST en un rango severo

La elevacin de las AMN en un rango moderado, 5-15 veces el LSR, abarca un amplio espectro
de enfermedades hepticas, por lo que limita el diagnstico diferencial.
Las elevaciones de las AMN > 15 veces el LSR (tabla 4) indican mayor dao hepatocelular o
necrosis, aunque elevaciones transitorias de este grado tambin puedan ocurrir en la obstruccin biliar.
Las drogas que inducen hepatoxicidad pueden dar lugar a marcadas elevaciones de las AMN.
As, la sobredosis de acetaminofeno en la mayora de los casos induce a un fallo heptico fulmi-
nante, siendo los pacientes con consumo significativo de alcohol ms susceptibles. El acetomino-
feno en la sangre puede ser indetectable si el paciente recibe atencin mdica por primera vez,
pasadas las 24 horas de la sobredosis. El dao hepatocelular empeora durante las primeras 72
horas, pero a continuacin puede mejorar espontneamente debido a la regeneracin de los hepa-
tocitos. Sin embargo, en pacientes con acidosis metablica, TP muy alargado o creatinina srica >
3,4 mg/dL, la mortalidad es muy elevada y puede ser necesario un trasplante heptico.

Hepatits viral aguda (A-E, herpes) Enfermedad de Wilson

Medicaciones/txicos Obstruccin aguda de los conductos biliares
Hepatitis isqumica Sndrome agudo de Budd-Chiari
Hepatitis autoinmune Embolizacin de la arteria heptica

Tabla 4. Etiologa de las elevaciones severas de la ALT y AST

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 Algunos de los virus hepatotrpicos (A-E) pueden causar hepatitis aguda caracterizada por
marcada elevacin de las AMN. La hepatitis autoinmune y la enfermedad de Wilson tambin
pueden presentarse con severa elevacin de la AST y ALT. Las hepatitis isqumicas deben ser
tenidas en cuenta, pues cundo el hgado por determinadas circunstancias deja de recibir sangre
(hipotensin, sepsis, arritmias cardacas, infarto de miocardio, hemorragia) las clulas hepticas
pueden sufrir dao y pueden causar marcadas elevaciones de las AMN.
En la obstruccin biliar aguda por litiasis es frecuente encontrar niveles sricos de AMN >10
veces el LSR que descienden en pocos das, mientras que en la hepatitis vrica el descenso de las
AMN dura varias semanas.

2.1.2. Otros factores que pueden afectar la actividad de las aminotransferasas

a) ndice de masa corporal. Hay una relacin directa entre peso y actividad de las AMN, siendo
hasta un 40-50% ms altas en los pacientes obesos.
b) Ingesta de alimentos. Los niveles de AMN no se afectan por la ingesta de alimentos, por lo que
no es preciso el ayuno para su determinacin.
c) Ejercicio. La actividad de AST puede aumentar hasta 3 veces con ejercicio intenso.
d) Almacenamiento de la muestra. Son estables 3 das a temperatura ambiente (TA), 3 semanas
en refrigerador (2-8C). Si se congelan, la AST es estable durante aos; sin embargo, la actividad
de la ALT disminuye marcadamente en la descongelacin.
e) Hemlisis. Dependiendo del grado de hemlisis se puede producir un aumento significativo de
la actividad de la AST y un aumento moderado de la ALT.
f) Lesin muscular. Los niveles de AST estn aumentados en el infarto agudo de miocardio (IAM)
y en las enfermedades musculares, pero los de ALT suelen ser normales, aunque con un ligero
aumento de su actividad.
g) Enfermedad tiroidea. La determinacin de hormonas tiroideas puede desenmascarar un hiperti-
roidismo como causa de la alteracin de las AMN, ya que regulan la tasa metablica de todas las
clulas y, por tanto, modulan la funcin heptica. A su vez, el hgado est involucrado en el meta-
bolismo de las hormonas tiroideas, regulando de esta manera sus efectos sistmicos. Esta rela-
cin dual, explica porqu la disfuncin tiroidea puede perturbar la funcin heptica y, a su vez, la
enfermedad heptica puede tener repercusiones sobre el metabolismo tiroideo.
h) Macro-AST. Se trata de una anomala bioqumica poco frecuente causada por la presencia
de una macroforma de la enzima AST, con una masa molar mayor que lo habitual, debida a la
formacin de un complejo consistente en una AST normal ligada a una IgG. Se asocia con
valores elevados de la actividad de la AST, con la de ALT normal, tiene una evolucin benigna
y no requiere ningn tratamiento especfico, pero si no se sospecha su presencia el paciente
puede sufrir innecesariamente mtodos invasivos. La macro AST es poco estable, presenta una
actividad a las 48 horas inferior al 35%, mientras que la actividad de la AST es estable en mues-
tras de suero durante 2 semanas a 2-8C. Si la actividad de la AST disminuye a las 48 horas
ms del 65%, el diagnstico probablemente ser de presencia de una macro-AST, aunque
debera ser confirmado mediante tcnicas de precipitacin con polietilenglicol o de electrofo-
resis.

2.2. Fosfatasa alcalina

La ALP est presente en prcticamente todos los tejidos del organismo, especialmente en las
membranas celulares, lo que sugiere que intervienen en el transporte de metabolitos a travs de
las membranas. Se encuentra presente (en orden decreciente) en placenta, mucosa ileal, rin,
hueso e hgado. Sin embargo, la exacta funcin metablica de la enzima es an desconocida,
aunque parece estar relacionada con el transporte de lpidos en el intestino y en los procesos de
calcificacin en el hueso.
El NACB recomienda que los ensayos para la medida de la actividad de la ALP tengan un ET
<10-15% en el LRS.

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 Causa patolgica Causa no heptica

Obstruccin del conducto biliar Enfermedad del hueso

Cirrosis biliar primaria Embarazo
Colangitis esclertica primaria Insuficiencia renal crnica
Medicaciones Linfoma y otras malignidades
Enfermedades infiltrativas del hgado Fallo cardaco congestivo
Metstasis heptica Crecimiento de los nios
Hepatitis Infeccin/inflamacin
Cirrosis
Colestasis benigna recurrente

Tabla 5. Causas de las elevaciones sricas de la Fosfatasa alcalina

Sarcoidosis Amiloidosis
Tuberculosis Linfoma
Infeccin fngica Metstasis maligna
Otras enfermedades granulomatosas Carcinoma hepatocelular

Tabla 6. Enfermedades infiltrativas del hgado que pueden causar elevacion serica de la fosfatasa alcalina

2.2.1. Fosfatasa alcalina en la enfermedad heptica

Para confirmar el origen heptico de la ALP, es necesario la deteccin de niveles sricos
elevados de GGT, o de 5 nucleotidasa, o de la isoenzima heptica de la ALP.
El aumento de ALP de origen heptico (tablas 5 ) revela obstruccin biliar intra o extraheptica,
con ictericia o sin ella, o la existencia de un proceso heptico infiltrativo o de naturaleza granulo-
matosa (tabla 6).
En la obstruccin extraheptica (por clculos o por cncer en la cabeza del pncreas) la eleva-
cin de la actividad srica de la ALP tiende a ser ms marcada, >3 veces el LSR, puede alcanzar
10-12 veces el LSR y retorna usualmente a la normalidad despus de la intervencin quirrgica.
En la obstruccin intraheptica del flujo biliar los niveles de ALP pueden aumentar, pero usual-
mente en menor grado que la obstruccin extraheptica.
Las enfermedades del hgado que afectan principalmente a las clulas del parnquima, tal como
la hepatitis infecciosa, tpicamente muestran aumentos moderados de los niveles de ALP, < 3 veces
el LSR.

2.2.2. Otros factores que pueden afectar la actividad de la fosfatasa alcalina

a) Edad y gnero. Es, particularmente, importante disponer de rangos de referencia para nios
basados en la edad y genero; sin embargo, el gnero es menos importante para la interpretacin
de los resultados que la dependencia de la edad. En los adultos, es suficiente un intervalo nico
de referencia para los mayores de 25 aos.
b) Embarazo. La enzima se encuentra en la placenta, por ello las mujeres embarazadas tienen
niveles elevados de ALP, pudiendo aumentar hasta 2-3 veces en el tercer trimestre del embarazo.
c) Ingesta de alimentos. La actividad de la ALP puede afectarse por la ingesta de alimentos,
debindose determinar su actividad en muestras obtenidas con el paciente en ayunas (aumenta
como mximo 30 U/L).

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d) ndice de masa corporal. Hay una relacin directa entre peso y actividad de ALP, siendo un 25%
ms alta en los pacientes obesos.
e) Ejercicio. No se han encontrado diferencias significativas en cunto el ejercicio fsico.
f) Espcimen. Se puede utilizar suero o plasma heparinizado libre de hemlisis. Deber evitarse el
uso de anticoagulantes complejos, tales como, citrato, oxalato y EDTA.
g) Almacenamiento del espcimen. Las muestras de suero deben ser mantenidas a TA y ensa-
yadas lo antes posible despus de la coleccin, ya que con el tiempo se produce un ligero incre-
mento de su actividad, que vara de un 1% a las 6 horas al 3-6% entre 1-4 das. En refrigerador (2-
8C) los especimenes muestran un incremento de la actividad del 2% por da. Los especimenes
congelados deben ser descongelados y guardados a TA (18-26C) durante 18-24 horas antes de
la medida para conseguir la reactivacin enzimtica. La ALP en suero se desnaturaliza rpida-
mente a 56C.
h) Materiales de control y calibradores. Similares prdidas de actividad que la del espcimen ocurre
con los materiales liofilizados reconstituidos, tales como controles y calibradores. Se ha encontrado
en algunos materiales reconstituidos y almacenados a 37C un incremento de la actividad a las 24
horas entre el 50-100%, y entre 4-20 C entre el 10-30%.
i) Otros. Debido a que el hueso es una de las principales fuentes de ALP, es habitual su elevacin
en nios en periodo de crecimiento, en la enfermedad sea, enfermedad de Paget, metstasis
sea y otras enfermedades relacionadas con el incremento de la actividad osteoblstica en
ausencia de la enfermedad heptica.

2.3. Gamma Glutamil Transferasa

La GGT est presente en todas las membranas celulares del organismo, con la excepcin de
las musculares, pudiendo transportar aminocidos y pptidos a travs de ella. Se encuentra
presente (en orden decreciente) en rin, pncreas, hgado, bazo y pulmn. Tiene una VM, en
la circulacin, de 10 das, pero durante la recuperacin del abuso del alcohol puede llegar a ser
de 28 das.
El NACB recomienda que los ensayos para la medida srica de la actividad de la GGT tenga un
ET <20% en el LSR.

2.3.1. Gamma glutamil transferasa en la enfermedad heptica

La actividad de la GGT est elevada en la mayora de las enfermedades hepticas, por lo que su
especificidad es escasa. Los aumentos son mayores cuanto mayor es la lesin, los ms impor-
tantes se observan en procesos tumorales, en la colestasis intraheptica o extraheptica y debido
a la exposicin a drogas inductoras de enzimas, dado que algunos insecticidas, txicos como el
alcohol, y frmacos como el fenobarbital pueden inducir a los hepatocitos a sintetizar mayor
cantidad de esta enzima.
Podemos sospechar una hepatopata alcohlica cuando existe un aumento de las AMN, con el
cociente AST/ALT > 2 y GGT >2 veces el LSR, junto con la presencia de un aumento del volumen
corpuscular medio de los hemates y leucocitosis. En casos de hepatitis infecciosa, sus niveles
pueden aumentar de 2-5 veces el LSR, aunque su determinacin es de menor utilidad diagnstica
que la medida de las AMN. En casos de obstruccin biliar intra o postheptica, sus niveles pueden
aumentar de 5-30 veces el LSR.
Las guas clnicas publicadas por la NACB y la AASLD no recomiendan su medida de manera
rutinaria, debido a que por su inespecificidad no distingue entre las diferentes causas de lesin
heptica. Sin embargo, sugieren que sus niveles pueden ser clnicamente tiles para determinar
la causa de una elevacin de la ALP, diferenciando cuando una elevacin es de origen hep-
tico u seo. Esto es debido a que la GGT presenta niveles normales en las enfermedades esque-
lticas, en nios mayores de un ao, y en mujeres sanas embarazadas, condiciones en las que la
ALP est elevada.

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2.3.2. Otros factores que pueden afectar la actividad de la gamma glutamil transferasa
a) Edad y gnero. En las mujeres y nios, los LSR aumentan gradualmente con la edad, y son ms
bajos que los encontrados en los varones adultos, en los que solo es necesario un nico rango de
referencia entre las edades de 25-80 aos.
b) Raza. Su actividad es aproximadamente dos veces mayor en los africanos, con efecto similar
en los adultos hombres o mujeres.
c) Embarazo. Su actividad es un 25% menor durante los primeros meses del embarazo.
d) Ingesta de alimentos. Su actividad disminuye ligeramente con la ingesta de alimentos, volviendo
a aumentar a medida que pasa el tiempo.
e) ndice de masa corporal. Hay una relacin directa entre peso y actividad de GGT; es un 25%
ms alta en los pacientes con sobrepeso y un 50% mayor en los obesos.
f) Ejercicio. No se han encontrado diferencias significativas en cunto el ejercicio fsico.
g) Espcimen. El suero libre de hemlisis es el espcimen recomendado, puede usarse heparina
de litio, aunque la heparina produce turbidez en la mezcla de la reaccin. Se debe evitar el uso de
citrato, oxalato y fluoruro para la obtencin del suero, ya que disminuyen la actividad de la GGT
entre un 10-15%.
h) Almacenamiento de la muestra. La muestra de suero fresco es estable 8 horas a TA, 7 das en
refrigerador (2-8C) y varios meses en congelador a -20C.
i) Drogas. El uso de frmacos como antiinflamatorios no esteroides, hipolipemiantes, antibiticos,
agentes antifngicos, antiepilpticos, antidepresivos y hormonas, pueden dar lugar a valores de
GGT> 2-5 veces el LSR, correlacionndose bien los niveles de la enzima con la duracin de la
accin de las drogas frmacos. Los anticonceptivos orales y el clofibrato pueden disminuir la acti-
vidad de la GGT.
j) Alcohol. Hay una relacin directa entre el consumo de alcohol y la actividad de GGT, pudiendo
permanecer elevada por semanas despus de finalizar la ingesta de alcohol crnica. La VM de
GGT es de 7-10 das; en el dao heptico asociado al alcohol hay una disminucin en el aclara-
miento de la GGT, pudiendo aumentar su VM hasta 28 das. El aumento de GGT debido al alcohol
no se acompaa de aumento de ALP y un cociente GGT/ALP > 5 apoya la presencia de hepato-
pata alcohlica, aunque el aumento se produce al cabo de varias semanas, por lo que no permite
detectar un consumo espordico. En sujetos con historial de abuso de alcohol que han finalizado
un tratamiento de desintoxicacin, esta prueba puede ser de utilidad para monitorizar el cumpli-
miento del tratamiento.
k) Infarto de miocardio. En los individuos con IAM los niveles de GGT suelen ser normales, aunque
en ocasiones pueden aumentar alrededor del 4 da alcanzando los mximos valores al 8 da y
permaneciendo elevados por semanas; cuando ello ocurre nos indica que existe dao heptico
secundario a la insuficiencia cardiaca.
l) Neoplasias de prstata. Niveles elevados de GGT estn presentes en la prstata, lo cul explica
que la actividad de GGT en el suero de los varones sea un 50% superior que en el de las mujeres.
Las enfermedades malignas de prstata pueden ser causa de un aumento de la actividad srica
de la GGT. La irradiacin de tumores en pacientes con cncer puede acompaarse de aumentos
de la actividad de la GGT.
m) Otros. Los pacientes con diabetes, hipertiroidismo, artritis reumatoide y enfermedad pulmonar
obstructiva a menudo tienen un incremento en la actividad de la GGT, aunque las razones de estos
hallazgos no son bien conocidas.
.
2.4. Bilirrubina
La bilirrubina es un pigmento amarillo anaranjado debido a un compuesto tetrapirrlico liposo-
luble procedente del metabolismo del grupo hemo de varias protenas. El 85% proviene de la
degradacin de los hemates circulantes senescentes; el 15% restante procede del catabolismo de
hemoprotenas tisulares, como mioglobina, catalasas y citocrmos, y de la destruccin de hema-
tes inmaduros en la mdula sea.
8
 Tipo Causa Ejemplo clnico Frecuencia
Prehepatca Hemlisis Autoinmunitaria Infrecuente
Hemoglobina anormal Depende de la regin
Intraheptica Infeccin Hepatits A, B, C Frecuente/muy infrecuente
Producto Acetaminofeno Frecuente
qumico, frmaco Alcohol Frecuente
Errores genticos Sndrome de Gilbert 1 de cada 20
Metabolismo de la Sndrome de Crigler- Muy raro
bilirrubina Najjar Muy raro
Sndrome de Rotor
Errores genticos Enfermedad de Wilson 1 de cada 200.000
Protenas especfico 1 antitripsina 1 de cada 1.000
Autoinmunitaria Hepatitis crnica activa Infrecuente/raro
Neonatal Fisiolgica Muy frecuente
Postheptica Conductos biliares Frmacos Frecuente
intrahepticos Cirrosis biliar primaria Infrecuente
Colangitis Frecuente
Conductos biliares Litiasis biliar Muy frecuente
extrahepticos Tumor pancretico Infrecuente
Colangiocarcinoma Raro

Tabla 7. Clasificacin de las ictericias con la frecuencia con que se encuentran

La bilirrubina se determina en suero por mtodos qumicos y, segn la forma de reaccionar, se
clasifica en directa e indirecta. El trmino bilirrubina directa (BD) comprende fundamentalmente a
la bilirrubina conjugada con el cido glucurnico, que tiene una VM de 17-20 das; y el de bilirru-
bina indirecta (BI) a la no conjugada que va unida a la ALB, tiene una VM de < 5 minutos y es muy
poco soluble en agua, por ello se une covalentemente a la ALB para su transporte en el plasma.
En el suero, se determina qumicamente la bilirrubina total (BT) y la BD, y se calcula la BI por dife-
rencia. En el individuo sano, la BT es < 1 mg/dL y la BD< 0,4 mg/dL.
El NACB recomienda que los ensayos para la medida de la concentracin de BT tenga un ET
<20% en el LSR.
La ictericia es un signo fsico caracterizado por la coloracin amarillenta de piel, mucosas, y
fluidos corporales como resultado de la deposicin de pigmentos biliares debida al exceso de bili-
rrubina. Clnicamente, es detectable si la BT es > 2-3 mg/dL, cuando es incipiente se detecta mejor
en el paladar o en la esclertica. En la tabla 7 se expone una clasificacin de las ictericias con la
frecuencia con que se encuentran.
La hiperbilirrubinemia de la fraccin no conjugada, se puede deber a entidades que dan lugar a
una sobreproduccin de bilirrubina, en ausencia de enfermedad heptica primaria, tales como la
hemlisis o la eritropoyesis ineficaz o, depende, de un defecto de la conjugacin de la bilirrubina
en las clulas hepticas, como ocurre en la ictericia fisiolgica del recin nacido, y en los
sndromes de Gilbert y de Crigler-Najar. Determinadas circunstancias como el ejercicio fsico
violento o el aporte calrico insuficiente, puede producir un aumento de la bilirrubina no conjugada
sin que exista una enfermedad heptica subyacente.
La hiperbilirrubinemia de la fraccin conjugada, es altamente especfica de enfermedad del hgado
o de los conductos biliares; su distribucin como un porcentaje de la BT es similar en la hepatitis
aguda y en la ictericia obstructiva. Indica un trastorno de la funcin excretora heptica, hecho que
ocurre en algunos trastornos congnitos, como los sndromes de Dubin-Johnson y de Rotor, o ms
comnmente por enfermedad hepatocelular, obstruccin biliar, txicos o drogas; estas condiciones
colestsicas, generalmente, se acompaan de elevaciones de ALP y, en menor grado, de ALT y AST.
La hiperbilirrubinemia mixta se observa en ciertos procesos (hepatitis, cirrosis) en los que se
alteran simultneamente varios de los mecanismos del metabolismo de la bilirrubina en el interior
del hepatocito.

9
2.4.1. Alteraciones aisladas del metabolismo de la bilirrubina
Aumento en la produccin de bilirrubina
La hemlisis de cualquier causa se acompaa de un incremento en la produccin de bilirrubina
que, cuando supera la capacidad heptica de captacin y conjugacin, determina una hiperbilirru-
binemia, con niveles < 5 mg/dL, en la que predomina la fraccin no conjugada. De forma caracte-
rstica se acompaa de anemia (excepto s la hemlisis est compensada), reticulocitis e hipersi-
deremia.

Disminucin de la eliminacin de bilirrubina

Alteracin en la conjugacin de la bilirrubina
Ictericia fisiolgica del recin nacido. Los recin nacidos frecuentemente presentan ictericia a los
pocos das del nacimiento. En esta condicin conocida como ictericia fisiolgica del recin nacido,
los niveles de BT alcanzan un pico entre el 1-7 da del nacimiento y dura aproximadamente 2
semanas. La BT es < 5 mg/dL, con un 90% de BI. La hiperbilirrubinemia que exceda 5 mg/dL el
primer da, o 10-12 mg/dL los das sucesivos es patolgica. Generalmente, la ictericia fisiolgica
no es perjudicial, pero cuando los niveles de BT exceden los 15-20 mg/dL puede haber complica-
ciones por el quernctero, especialmente en nios prematuros nacidos con bajo peso. El quernc-
tero es un trastorno serio del sistema nervioso central inmaduro debido a niveles aumentados de
BT que solo ocurre en neonatos debido a que su sistema nervioso central an no ha desarrollado
bien la barrera cerebral sangunea, los afectados se hacen letrgicos con progresin gradual a
episttonos. Este sndrome se puede prevenir por fototerapia, y transfusin.
Enfermedad hemoltica. Se produce cuando existe incompatibilidad entre los grupos sanguneos
de la madre y el recin nacido. Se presenta cuando una madre con sangre factor Rh (-) concibe
un beb con Rh (+) y los hemates de las dos circulaciones se mezclan, como puede ocurrir
durante el parto, cuando la placenta se desprende, o en un examen prenatal invasivo. El recin
nacido presenta ictericia con BI en los 2 primeros das de vida y es susceptible a presentar quer-
nctero. El diagnstico se confirma mediante el test de Coombs en el nio.
Ictericia por leche materna. Afecta aproximadamente al 30% de los recin nacidos que toman
leche materna. Es debido a la -glucoronidasa de la leche materna que desconjuga la bilirrubina
en el intestino; la bilirrubina desconjugada, al ser ms lipoflica, es absorbida pasivamente. La
situacin dura unas semanas y es tratada con la interrupcin del amamantamiento.
Sndrome de Crigler-Najjar. Es un raro desorden autosmico recesivo causado por un gen que
no logra sintetizar a la enzima, bilirrubina glucoronil transferasa, que convierte la bilirrubina en su
forma hidrosoluble, glucuronido de bilirrubina, fcilmente excretable. Como resultado, la bilirrubina
se puede acumular en el organismo y causar dao al cerebro y a otros rganos. El tipo 1 se carac-
teriza por la ausencia completa de la enzima lo que da lugar a concentraciones de BD >25 mg/dL,
y el tipo 2 por la ausencia parcial de la enzima que puede dar lugar a concentraciones de BD de
5-20 mg/dL.
Sndrome de Gilbert. Es un trastorno hereditario multifactorial de transmisin autosmica rece-
siva, debido a una alteracin de la enzima que conjuga a la bilirrubina, UDP-glucoronil transferasa.
Presenta una prevalencia del 2%, y se caracteriza por un incremento de la BI en sangre que puede
dar lugar a concentraciones de BT de 2-3 mg/dL, raramente por encima de 5 mg/dL. Por lo general,
no presenta sntomas, aunque una leve ictericia puede aparecer en condiciones de esfuerzo exce-
sivo, estrs, insomnio, cirugas, ayuno, infecciones, o tras la ingesta de algunos medicamentos
como el paracetamol, ya que la concentracin de bilirrubina en la sangre aumenta en estas situa-
ciones.

Dficit de excrecin canalicular

Los sndromes de Dubin-Johnson y de Rotor son dos trastornos genticos muy raros, de trans-
misin autosmico recesivo, caracterizados por un transporte anormal de la bilirrubina del hgado
al sistema biliar que da lugar a que las personas afectadas presenten ictericia suave con elevacin
de la BD y en menor medida de la BI. Su pronstico es excelente y no requiere tratamiento.
10
 Ictericia hepatocelular Ictericia colestsica
Clnica Mal estado general. Anorexia Prurito

Factores epidemiolgicos Xantalasmas

Signos de fallo hepatocelular Esteatorrea con frecuencia asintomtica
(edemas, ascitis, encefalopata)

Laboratorio Transaminasas > fosfatasa alcalina Fosfatasa alcalina > Transaminasas

Gamma glutamil transferasa
TP que no mejora con vit K TP que mejora con vit K parenteral
Bilirrubina no conjugada y conjugada Bilirrubina conjugada > no conjugada

Histologa Infiltrado inflamatorio lobulillar o portal Necrosis hepatocitaria aislada, con

Necrosis en sacabocados escaso infiltrado inflamatorio portal
Hialina de Mallory Dilatacin canalicular. Trombo biliares
Tumefaccin hepatocitaria con pig-
mento biliar
Cobre heptico

Tabla 8. Diferencias entre ictericia hepatocelular e ictericia colestsica

2.4.2. Bilirrubina en la enfermedad heptica

Ciertos rasgos clnicos, analticos e histolgicos diferencian la ictericia hepatocelular de la coles-
tsica (tabla 8). En las ictericias de origen hepatocelular, la hipertransaminasemia traduce la
necrosis hepatocitaria, frente a las ictericias colestsicas, que suelen presentar una hipertransami-
nasemia ligera y una elevacin mayor de la ALP, GGT y del colesterol. En la colestasis, la falta de
sales biliares en el intestino provoca una mala absorcin de grasas y de vitamina K, cuyo dficit
provoca un aumento del TP que se corrige con la administracin parenteral de vitamina K. En la
ictericia hepatocelular existen alteraciones en la captacin, conjugacin y excrecin de bilirrubina,
por lo que se produce un aumento de bilirrubina conjugada y no conjugada, aunque el aumento de
BT generalmente es menos destacado que en la obstructiva. Sin embargo, en la colestasis pura
nicamente existen alteraciones de la excrecin, por lo que se acompaa slo de hiperbilirrubi-
nemia conjugada y de una discreta elevacin de la bilirrubina no conjugada por competicin en la
captacin.

2.4.3. Otros factores que pueden afectar la concentracin de bilirrubina

a) Ingesta de alimentos. Las concentraciones de BT aumentan con el ayuno, siendo sobre un 20-
25% mayor despus de una noche de ayuno que tras la ingesta de alimentos.
b) Espcimen. La muestra de eleccin es el suero fresco, claro y no hemolizado, ya que la hemo-
globina absorbe la luz a la misma longitud de onda que la bilirrubina. Es estable durante 2-3 das
a 2-8C, y puede conservarse por perodos ms largos a temperaturas de 20 a 0C.
c) Exposicin a la luz. La luz puede convertir la BI en un fotoismero que reacciona directamente;
esto puede causar hasta un 50% de disminucin de la BT en una hora, afectndose la BI ms que
la BD.
d) Embarazo. La BT decrece un 33% en el segundo trimestre.
e) Otros. Los incrementos en la BD tambin pueden ocurrir con alteraciones de la bilirrubina depen-
diente de sepsis, nutricin parenteral total, y tras ciruga.

2.4.4. Bilirrubina y urobilingeno en orina

En los individuos normales no debe detectarse bilirrubina ni urobilingeno en la orina. Cuando
hay una elevacin de la bilirrubina conjugada en sangre, entonces se puede filtrar por el rin y
aparecer en orina, con lo que esta puede tomar un color oscuro anaranjado, constituye, por tanto,

11
una prueba indirecta para determinar un incremento de las concentraciones de BD, ya que en la
orina solo se excreta la bilirrubina conjugada. Un incremento del urobilingeno en orina ocurre
siempre que haya un descenso de la funcin hepatocelular o un exceso de urobilingeno en el
tracto gastrointestinal que exceda la capacidad del hgado para excretarlo; ejemplos de tales condi-
ciones son una hepatitis viral, cirrosis, y hemlisis. La bilirrubinuria en ausencia de uribilingeno
suele indicar una obstruccin en la va biliar.
La presencia de bilirrubina y urobilingeno en orina se puede detectar de forma fcil cualitativa-
mente empleando tiras reactivas. Sin embargo, se requiere un espcimen de orina reciente porque
la bilirrubina es muy inestable cuando se expone a la luz y a TA. En caso de que la determinacin
tenga que ser retrasada, la orina deber ser protegida de la luz y almacenada en refrigerador a 2-
8C durante un tiempo no superior a 24 horas.
.
2.5. Albmina
La ALB, es la ms abundante de las protenas encontradas en el plasma, proporcionando apro-
ximadamente la mitad de la masa proteica plasmtica. El ratio de produccin de la ALB depende
de diversos factores, incluyendo la provisin de aminocidos, factores hormonales, estado nutri-
cional, presin onctica del plasma, niveles de citoquinas inhibitorias y el nmero de hepatocitos
funcionantes. La VM de la ALB en el plasma normalmente es de 19-21 das.
Las concentraciones de ALB plasmtica son bajas en los neonatos, usualmente 2,8-4,4 g/dL. En
la primera semana, se alcanzan los valores del adulto 3,7-5,0 g/dL, aumentando a 4,5-5,4 g/dL a
los 6 aos y permaneciendo en estas concentraciones durante la juventud, antes de declinar a los
valores usuales del adulto. No existen diferencias en los lmites de referencia entre hombres y
mujeres.
El NACB recomienda que para que las concentraciones de ALB sean adecuadas para uso clnico,
los ensayos para su medida srica tengan un ET <10% en el lmite inferior de referencia. La ALB
es usualmente medida por los mtodos colorimtrico de verde de bromocresol y prpura de bromo-
cresol. Los mtodos de verde de bromocresol tienden a sobreestimar la ALB cuando se encuentra
en bajas concentraciones, mientras que los de prpura de bromocresol la subestiman en pacientes
con ictericia. Por ello, en los pacientes con enfermedad heptica se recomiendo usar el mtodo de
verde de bromocresol. No se recomienda la electroforesis de protenas para su cuantificacin, ya
que se produce una sobreestimacin de la misma debido a una mayor afinidad para unirse al colo-
rante.

2.5.1. Factores que pueden afectar a la concentracin de albmina

Los niveles sricos incrementados de ALB son debidos generalmente a la hemoconcentracin
causada por deshidratacin, uso prolongado del torniquete durante la coleccin, o evaporacin del
espcimen y no tienen significado clnico, mientras que los niveles disminuidos se encuentran en
mltiples condiciones clnicas y pueden ser causados por:
a) Prdida de protenas (sndrome nefrtico, quemaduras, enteropatas).
b) Recambio incrementado de ALB (estados hipercatablicos, tratamiento con glucocorticoides).
c) Disminucin de la ingesta de protenas (malnutricin proteica, dietas muy bajas de protenas).
d) Disminucin de sntesis (insuficiencia hepatocelular).

2.5.2. Albmina en la enfermedad heptica

La disminucin en la concentracin plasmtica de ALB puede ser resultado de la disminucin de
la sntesis proteica heptica. Por ello, las concentraciones de ALB, a veces, estn disminuidas en
la hepatitis aguda, aunque suelen ser normales debido a su larga VM. Sin embargo, es en la hepa-
titis crnica cuando sus niveles caen gradualmente segn progresa a la cirrosis, siendo un
marcador de la descompensacin y del pronstico en la cirrosis, correlacionndose bien con la
gravedad del deterioro funcional. Por ello, el uso clnico de las determinaciones de ALB para la

12
enfermedad heptica esta principalmente dirigido al reconocimiento de la cirrosis, y a deter-
minar su severidad. En el tratamiento de la cirrosis, un aumento de los niveles de ALB hacia unos
valores normales en 2-3 g/dL implica una mejora y un pronstico ms favorable que si no se iden-
tifica un aumento. Tambin, sus niveles suelen estar disminuidos en la hepatitis alcohlica y en la
hepatitis autoinmune.

2.6. Tiempo de protrombina

El TP mide el tiempo requerido para que el plasma coagule despus de la adicin del factor tisular
y fosfolpido.

2.6.1. Tiempo de protrombina en la enfermedad heptica

La determinacin del TP constituye un ndice sensible de la funcin de sntesis heptica,
aunque su disminucin puede deberse tambin a la reduccin del aporte de vitamina K al
hgado por mala absorcin intestinal. El TP suele incrementarse en la enfermedad heptica,
bien sea porque el hgado no pueda producir cantidades adecuadas del factor de coagulacin
o debido a la interrupcin del flujo biliar, por una obstruccin, que ocasiona una inadecuada
absorcin de la vitamina K del intestino. Para determinar si el alargamiento del TP se debe a la
mala absorcin de la vitamina K, se administra una dosis nica de 10 mg por va intramuscular
de esta vitamina y se repite la determinacin del TP al da siguiente. Si se comprueba un
aumento superior al 30% se puede considerar que la mala absorcin es la causa de la altera-
cin, permitiendo diferenciar la enfermedad intraheptica, con disminucin en la capa-
cidad de sntesis, de la obstruccin extraheptica con disminucin en la absorcin de las
vitaminas solubles en las grasas. Un TP notablemente prolongado sugiere un mal pronstico
y es un buen indicador de lesin heptica grave, en la hepatitis y cirrosis, y puede presagiar el
inicio de una necrosis heptica extensa.
En la hepatitis aguda isqumica y en la toxica, el TP tiene un aumento de ms de 3 segundos
con respecto a la media de la poblacin, pero en las hepatitis virales o alcohlicas raramente est
elevado ms de tres segundos. En la hepatitis crnica, el TP est dentro de los lmites de refe-
rencia, pero aumenta a medida que progresa a cirrosis, estando ya elevado en los pacientes
cirrticos. Una marcada prolongacin del TP indica una enfermedad heptica difusa grave y un mal
pronstico.

2.6.2. Factores que pueden afectar al tiempo de protrombina

Otros factores que afectan al TP se resumen en la tabla 9.

Factor Cambio
Almacenamiento de la muestra Sin cambio a temperatura ambiente hasta 3 das
La refrigeracin acorta falsamente el TP

Concentracin de citrato Citrato al 3,2% minimiza los problemas con

respecto a otras concentraciones

Llenado incorrecto del tubo Aumento falso del TP

Hematocrito alto Aumento falso del TP

Otros factores Warfarina, mala absorcin, deficiencia de vit. K

Tabla 9. Factores que afectan el tiempo de protrombina

13
2.7. Globulinas
Las -globulinas sricas tienden a disminuir con la enfermedad heptica crnica, unas concen-
traciones de -globulina baja o ausente sugieren que la causa de la enfermedad heptica crnica
es una deficiencia en -antitripsina.
Los niveles de -globulina srica tienen tendencia a aumentar en la mayor parte de las enferme-
dades crnicas del hgado, pero su inters diagnstico es escaso ya que los aumentos son ines-
pecficos y tambin se identifican en otras enfermedades crnicas y neoplsicas. Aumentan de
forma temporal en la enfermedad heptica aguda y permanecen elevados en la enfermedad hep-
tica crnica. Los aumentos moderados indican hepatitis crnica activa y los aumentos notables,
indican hepatitis crnica autoinmunitaria. Los mayores incrementos se encuentran en la hepatitis
activa crnica y en la cirrosis postnecrtica. En particular, en la mayor parte de casos de cirrosis,
se identifican aumentos policlonales de inmunoglobulinas IgG e IgM, el aumento de IgM sola indica
cirrosis biliar primaria y el aumento de IgA puede asociarse a cirrosis alcohlica.

2.8. Amonio
El amonio es un producto txico del metabolismo de los aminocidos y de otros compuestos que
contienen nitrgeno. En el hgado se convierte en urea mediante una serie de reacciones enzimticas,
denominadas ciclo de la urea, y de esta forma, se elimina del organismo a travs de los riones.

2.8.1. Amonio en la enfermedad heptica

La enfermedad heptica es la etiologa ms frecuente de la hiperamoniema. En ella se produce
un aumento de la cantidad de amonio y de otras toxinas en el torrente sanguneo, lo que puede
llevar al coma heptico, en esta condicin el paciente se desorienta cada vez ms y gradualmente
cae en inconsciencia. Ello es debido a que los hepatocitos daados son incapaces de metabolizar
el amonio y convertirlo en urea, por lo que pasa inalterado a la circulacin general. Adems, por el
desarrollo de una hipertensin portal y la aparicin de circulacin colateral postsistmica tambin
se va a presentar derivacin de sangre rica en amonio de origen intestinal desde el sistema porta
a la circulacin general.
En pacientes con enfermedad aguda o crnica del hgado, no se recomienda la determinacin
rutinaria de las concentraciones plasmticas de amonio para el diagnstico o monitorizacin de la
encefalopata heptica. Sin embargo, su medida puede ser til en pacientes con encefalopata
de etiologa incierta y en el coma heptico.
Para que los niveles de amonio sean de mayor utilidad, mejorando la relacin entre sus niveles
y la gravedad del coma heptico, se recomienda que se tomen mediciones mltiples con el tiempo
y que los pacientes acten como su propio control.

2.8.2. Factores que pueden afectar a la concentracin de amonio

a) Edad. Sus concentraciones son 4-8 veces ms altas en neonatos y 2-3 veces mayores en nios
menores de 3 aos. A partir de esa edad son similares a las del adulto.
b) Ejercicio. Los valores fisiolgicos de amonio se incrementan hasta 3 veces tras el ejercicio, este
aumento es superior en hombres que en mujeres.
c) Tabaco. Sus concentraciones se incrementan, aproximadamente, 10/mol/L despus de un cigarrillo.
d) Frmacos. Los barbitricos, la acetozolamida o los diurticos, pueden incrementar las concen-
traciones de amonio, por lo que, ante resultados elevados, es conveniente comprobar si el paciente
est tomando dichos frmacos.
e) Tipo de muestra. Se recomienda el uso de plasma y preferiblemente arterial, aunque trabajos
actuales demuestran que la muestra venosa es tambin adecuada en la prctica clnica.
f) Tipo de anticoagulante. Los anticoagulantes de eleccin son el EDTA y la heparina libre de
amonio, no obstante, es conveniente utilizar el anticoagulante que se seala expresamente en la
metodologa elegida.

14
g) Tratamiento de la muestra. Las concentraciones de amoniaco pueden aumentar debido al meta-
bolismo celular, un 20% en una hora y 100% a las dos horas. Por ello, una vez obtenida la muestra
se debe introducir en hielo e enviar inmediatamente al laboratorio, procedindose a su centrifuga-
cin tan pronto como sea posible, preferiblemente en centrifuga refrigerada. A continuacin, y antes
de 1 hora (lo ideal antes de 15 minutos), se separar el plasma que es estable 2-3 horas a 2-4 C
y 24 horas si se mantiene a 18 C.
h) Presencia de hemlisis. Aunque su presencia podra ser motivo de rechazo de la muestra, dado
que los eritrocitos poseen concentraciones de amonio 2,8 veces superiores a las del plasma, algunas
metodologas sealan expresamente que se podra realizar la determinacin de amonio siempre que
el grado de hemlisis no sobrepase una determinada concentracin de hemoglobina libre.
i) Otros factores. Las concentraciones de amonio tambin pueden aumentar en la leucemia aguda,
en las transfusiones de sangre, transplante de mdula sea, shunt portal sistmico, sangrado
gastrointestinal o alta ingestin proteica.

3. ESTRATEGIA DIAGNOSTICA
Mediante la combinacin de diversas pruebas bioqumicas se puede ayudar al reconocimiento y
caracterizacin de la lesin heptica presente, aunque posteriormente deber ser diagnosticada con
mayor exactitud a travs de otras pruebas ms especficas. En la prctica clnica encontramos que:
El patrn bioqumico de las pruebas de la funcin heptica nos permite identificar los diferentes
tipos de hepatitis aguda (tabla 10).
Las AMN y la ALP son las pruebas ms usadas para la diferenciacin de la enfermedad hepato-
celular de la colestsica (figura 1). En la enfermedad hepatocelular, la actividad de la AST general-
mente es > 3 veces el LSR y la de la ALP < 3 veces el LSR, en menos del 10% de los casos es >
3 veces el LSR. Mientras que en la enfermedad colestsica, la AST generalmente es < 3 veces el
LSR y la ALP > 3 veces el LSR.
Ante un incremento de la ALP en el adulto (figura 2) es necesario confirmar que es de origen
hepatobiliar, esto se puede conseguir mediante la actividad de la GGT, que aumenta de forma para-
lela a la ALP permitindonos diferenciar una enfermedad obstructiva del hgado de una etiologa
no hepatobiliar.
Niveles sricos normales de BT, AST y ALT con aumento de ALP (de origen heptico) sugieren
obstruccin de un conducto heptico, enfermedad metastsica o infiltrativa del hgado.
Medidas seriadas del TP pueden ser usadas para diferenciar entre colestasis y enfermedad
hepatocelular. En las hepatopatas colestsicas es frecuente el alargamiento del TP, que se corrige
con la administracin de vitamina K por va parenteral, lo cual no ocurre en casos de disfuncin
hepatocelular.
La hiperbilirrubinemia aislada, sin alteracin de las dems pruebas de funcin heptica, es tpica de la
enfermedad hemoltica o alteraciones aisladas del metabolismo de la bilirrubina (figura 3). La presencia
de bilirrubina en orina indica un aumento de la BD srica y excluye la hemlisis como causa.

Pico ALT, AST:ALT Pico bilirrubina, Prolongacin

Enfermedad xLSR* ratio mg/dL TP, segundos
Hepatitis vrica 10-40 <1 < 15 <3

Hepatitis alcohlica 2-8 >2 < 15 1-3

Dao txico > 40 >1 <5 > 5 (transitorio)

Hepatitis isqumica > 40 >1 <5 > 5 (transitorio)

*LSR: veces del lmite superior de referencia

Tabla 10. Patrn bioqumico de las pruebas de funcin heptica en la hepatitis aguda

15
Figura 1. Algoritmo para diferenciar la enfermedad hepatocelular de la colesttica

Figura 2. Algoritmo para diferenciar la enfermedad obstructiva del hgado de la del hueso
16

Figura 3. Algoritmo para diferenciar las causas familiares de hiperbilirrubinemia

4. MTODOS ANALTICOS
Aminotransferas
Para la determinacin de la AST la Federacin Internacional de Qumica Clnica (IFCC) reco-
mienda un mtodo en el que la AST cataliza la transferencia del grupo amino del L-aspartato
al a-cetoglutarato con la formacin de L-glutamato y oxalacetato. Posteriormente, mediante
una reaccin enzimtica acoplada el oxalacetato es reducido a malato por la malato deshidro-
genasa en presencia de NADH, de modo que la velocidad de oxidacin del NADH a NAD+
medida a una absorbancia de 340 nm es proporcional a la actividad AST en la muestra.
Para la determinacin de la ALT la IFCC recomienda un procedimiento en el que la ALT cata-
liza la transferencia del grupo amino de la L-alanina al a-cetoglutarato para formar L-glutamato
y piruvato, y posteriormente mediante una reaccin enzimtica acoplada el piruvato es redu-
cido a lactato por la lactato deshidrogenasa en presencia de NADH. La disminucin de la
absorbancia, medida a 340 nm, resultante de la oxidacin del NADH a NAD+ es proporcional
a la actividad ALT en la muestra. La IFCC recomienda que en la determinacin de la ALT y AST
se utilicen mtodos estandarizados, con: a) una concentracin de sustrato optimizada, b)
empleo de tampn TRIS (hidroximetil-aminometano) que permite que el NADH sea ms
estable que en otros mtodos que usan fosfato, c) incubacin previa simultnea de suero y
tampn para evitar reacciones secundarias con NADH, d) inicio de la reaccin con sustrato, e)
activacin por 5piridoxal fosfato que acta como un coenzima (optativa para la AST), f) que
la reaccin se realice a una temperatura de 37C y a un pH ptimo de 7,3 a 7,8.
Fosfatasa alcalina
La IFCC recomienda que para la determinacin de la ALP se use un mtodo que tenga como
sustrato el 4-nitrofenil fosfato a pH alcalino, como tampn 2-amino-2metil-1 propanol con iones
de magnesio y de cinc en concentraciones ptimas, que la temperatura de medicin sea a
37C y que se monitorice a 405 nm. En estas condiciones las fosfatasas hidrolizan el p-nitro-
fenil fosfato (incoloro) de la reaccin, liberando p-nitrofenol (amarillo) y fosfato y se mide el
17
incremento de absorbancia a 405 nm, que es directamente proporcional a la actividad de la
ALP en la muestra.
Gamma glutamil transferasa
En 1969, Szasz describi la primera determinacin cintica de la GGT en suero empleando g-
glutamil-p-nitroanilida como sustrato y glicilglicina como aceptor; la p-nitroanilina producida en la
reaccin es medida por su color amarillo a una absorbancia de 405 nm. Debido a la baja solubi-
lidad del sustrato, se investig varios derivados del compuesto siendo la L-g-glutamil-3carboxi-4-
nitroanilida el que presenta mayor estabilidad y solubilidad. Por ello, la IFCC recomienda que para
la determinacin de la GGT se utilice la L-g-glutamil-3carboxi-4-nitroanilida como sustrato, con
glicilglicina como aceptora una temperatura de reaccin de 37C y que el producto de la reaccin,
5 amino-2-nitrobenzoato, sea medido a una longitud de onda de 410 nm.
Bilirrubina
Los mtodos de diazoacoplamiento constituyen las principales tcnicas de determinacin de la bilirru-
bina en qumica clnica. La BD, fraccin debida al diglucurnido de bilirrubina o bilirrubina conjugada, es
soluble en agua y reacciona directamente con el reactivo diazo. La BI, corresponde a la bilirrubina no
conjugada, es insoluble en agua y solo reacciona en presencia de sustancias aceleradoras que
previenen la precipitacin de protenas. Malloy y Evelyn desarrollaron la primera tcnica cuantitativa para
la determinacin de la bilirrubina, mediante la utilizacin de una solucin de metanol para acelerar la reac-
cin y conseguir el acoplamiento de la bilirrubina al cido sulfanilico diazotado. La intensidad del pigmento
azoico formado es proporcional a la concentracin de bilirrubina total, y la intensidad del pigmento obte-
nido sin la adicin de la sustancia aceleradora es proporcional a la concentracin de la BD, la BI se
calcula mediante la diferencia existente entre la bilirrubina total y directa. Posteriormente, Jendrassik y
Groft usaron un procedimiento que contena cafena-benzoato-acetato como acelerador para la reaccin
azo-acopladora. La determinacin de la BT por estos mtodos suele ser bastante exacta, aunque los
valores obtenidos para la BD son normalmente superiores a los de la fraccin conjugada, debido a que
pequeas cantidades de bilirrubina no conjugada dan reaccin directa con el reactivo diazo.
Albmina
Los mtodos para cuantificar la ALB srica se basan en su unin especfica con ciertos colo-
rantes aninicos, los ms utilizados son el verde de bromocresol (VBC) y el prpura de bromo-
cresol (PBC). En estas tcnicas, el pH de la disolucin se ajusta para que la ALB tenga carga posi-
tiva y sea atrada por fuerzas electrostticas, unindose a un colorante aninico que tiene un
mximo de absorcin diferente al del colorante libre; la concentracin de ALB se cuantifica
midiendo la absorbancia del complejo albmina-colorante, pues la intensidad del color formado es
proporcional a la concentracin de ALB de la muestra.
El VBC no es afectado por sustancias interferentes como la BT y los salicilatos. Sin embargo, la
hemoglobina se enlaza al colorante (por cada 100 mg/dL de hemoglobina, la ALB se incrementa
en 0,1 g/dL) sobreestimando los valores bajos de ALB. Por otra parte, se sobreestima los valores
bajos de ALB, en particular en pacientes con concentraciones bajas de ALB y elevadas de a-globu-
lina, como ocurre en el sndrome nefrtico o en la enfermedad renal terminal, pues las a-globulinas
reaccionan con el colorante. El PBC, es preciso y tiene una buena correlacin con los mtodos de
referencia de inmunodifusin, sin embargo, en pacientes con insuficiencia renal subestima la ALB,
ya que el suero de estos pacientes contiene una ALB modificada en su estructura que afecta el
enlace con el colorante. De manera similar, la unin del PBC con la ALB se deteriora en presencia
de bilirrubina enlazada de forma covalente, en estas situaciones el VBC no resulta afectado.
Amoniaco
La medicin del amoniaco plasmtico en el laboratorio es complicada por su baja concentracin,
inestabilidad y contaminacin dominante. En la actualidad los mtodos ms utilizados para su
medida son los enzimticos seguidos de los de qumica seca. Los enzimticos se basan en la
determinacin de amonio plasmtico utilizando la enzima glutamato deshidrogenasa que cataliza
la conversin de amonio ms a-cetoglutarato a glutamato con la oxidacin de NADPH a NADP+;
la medida de la disminucin de la absorbancia a 340 nm es proporcional a la concentracin de
amoniaco en la muestra. Los mtodos de qumica seca, se basan en una tcnica colorimtrica a
punto final que emplea reactivos multicapa incorporados en un soporte de polister, usando
18
tampones de pH alcalino para convertir el in amonio en gas amonaco, que reacciona con el indi-
cador azul de bromofenol para producir un compuesto coloreado que se mide a una absorbancia
de 600 nm. Se deben tomar precauciones para reducir la contaminacin en el laboratorio en el que
se lleva a cabo el ensayo, ya que entre las fuentes de contaminacin estn el humo del tabaco,
orina y amoniaco en detergentes, material de vidrio y agua.

5. OTROS ESTUDIOS DE LABORATORIO

La realizacin de otros estudios de laboratorio debe orientarse tras la evaluacin inicial, en funcin
de la sospecha diagnstica.
El diagnstico de hepatitis aguda por virus B requiere la positividad del HBsAg y/o de IgM anti-HBc.
Los anticuerpos anti-VHC, utilizados en el diagnstico de la hepatitis C se positivizan a los 2-6
meses de la infeccin aguda.
En la hepatitis A se positiviza la IgM frente al virus A.
La sospecha de dficit de 1-antitripsina se confirma mediante la cuantificacin de esta protena en suero.
La enfermedad de Wilson se acompaa de un descenso de los niveles de ceruloplasmina, de un
aumento de la cupruria y de un incremento del cobre en tejido heptico.
En la cirrosis biliar primaria, los anticuerpos antimitocondriales son positivos en ms del 90% de los
pacientes, y presentan, con frecuencia, una elevacin de la concentracin de IgM.
Los pacientes con hepatitis autoinmune muestran a menudo positividad para anticuerpos antinucle-
ares, antimsculo liso o antimicrosomas de hgado y rin, as como elevacin de la IgG.
La elevacin de la 1-fetoprotena es prcticamente exclusiva del hepatocarcinoma. En los tumores
de origen pancretico o digestivo y en los colangiocarcinomas es comn la elevacin de otros marca-
dores como el antgeno carcinoembrionario o el CA-19.9.

ABREVIATURAS
AASLD: American Association for the Study of Liver Diseases
ALB: albmina
ALT : alanina aminotransferasa
ALP: fosfatasa alcalina
AMN: aminotransferasas
AST: aspartato aminotransferasa
BD: bilirrubina directa
BI: bilirrubina indirecta
BT: bilirrubina total
ET: error analtico total
GGT: gamma glutamil transferasa
HbsAg: antgeno de superficie del VHB
IAM: infarto agudo de miocardio
Ig: inmunoglobulinas
IFCC: Federacin Internacional de Qumica Clnica
LSR: lmite superior de referencia
NACB: National Academy of Clinical Biochemistry Americana
PBC: prpura de bromocresol
TA: temperatura ambiente
TP : tiempo de protrombina
VBC: verde de bromocresol
VHC: virus de la hepatitis C
VHB: virus de la hepatitis B
VM: vida media
19
BIBLIOGRAFA
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chemistry tests. Gastroenterology 2002; 123:1364-1366.
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20
 EVALUACIN
CASO CLNICO 1

Varn de 65 aos que ingresa en el hospital para estudio de ictericia. Sin dolor abdominal,
con orina oscura y las heces plidas. La vescula biliar era palpable pero no dolorosa. Las
pruebas de funcin heptica mostraron: Bilirrubina 13,5 mg/dL, AST 32 U/L, GGT 21U/L y
ALP 550 U/L. La tira reactiva en orina revel la presencia de bilirrubina, pero no de urobilin-
geno

1 - Para la correcta interpretacin de los resultados hay que tener en cuenta que los niveles de
ALP pueden afectarse por diversos factores Cul de ellos no le afecta?
a) Edad
b) Embarazo
c) Ejercicio
d) Ingesta de alimento

2 - La presencia de un aumento de la ALP >3 veces el LSR, nos indica que probablemente se
trate de:
a) Una enfermedad sea
b) Una hepatitis infecciosa
c) Una enfermedad obstructiva del hgado
d) Una enfermedad sea o una enfermedad hepatobiliar

3 - Que prueba bioqumica es de utilidad clnica para determinar la causa de la elevacin de la

ALP?
a) La bilirrubina
b) La GGT
c) Las aminotransferasas
d) La albmina

4 - En este paciente, y dadas las cifras de bilirrubina que presenta, la presencia de niveles
normales de GGT nos indicar
a) Una enfermedad del hueso
b) Una hepatitis infecciosa
c) Una enfermedad obstructiva del hgado
d) Una hepatopata alcohlica

5 - Cul de las siguientes afirmaciones es incorrecta?

a) La bilirrubinuria solo puede detectarse cuando hay una elevacin de la bilirrubina conjugada
en sangre
b) La bilirrubinuria solo puede detectarse cuando hay una elevacin de la bilirrubina no conju-
gada en sangre
c) En los individuos sanos no debe detectarse bilirrubina en orina
d) La bilirrubinuria en ausencia de uribilingeno suele indicar una obstruccin en la va biliar

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 CASO CLNICO 2

Varn de 58 aos, no practica habitualmente deporte, no toma frmacos ni drogas, consume

de 2-3 cervezas/da. Presenta antecedentes de niveles elevados de AST desde hace varios
aos. En el ao 2003, el nivel de ALT fue de 28 U/L, AST 265 U/L (VR: hasta 40), ALP 73 U/L,
GGT 33 U/L. Los valores de AST en sucesivos anlisis oscilaron entre 220 y 390 U/L. Los
valores repetidos de ALT, GGT, ALP, TP, albmina, globulinas y bilirrubina, se mantenan
dentro de la normalidad. Otros estudios de la funcin heptica no definen el origen de la hiper-
transaminasemia (marcadores virales, enfermedad inmune, _1-antitripsina, enzimas muscu-
lares, enfermedad celiaca, etc). En el ao 2005 su nivel de AST fue de 390 U/L, aunque, a
raz de la abstinencia de alcohol, se redujo entre 220 y 248 U/L, pero no menor.

6- Cual de las siguientes afirmaciones es incorrecta?

a) La actividad de AST puede aumentar hasta 3 veces con ejercicio intenso
b) Los niveles de aminotransferas no se afectan por la ingesta de alimentos
c) La hemlisis no influye sobre los niveles de aminotransferasas
d) Los valores inesperadamente elevados en alguna de las aminotransferasas deben ser
evaluados con nueva muestra,

7- Cual de las siguientes afirmaciones es incorrecta?

a) En la hepatitis alcohlica los niveles de AST son usualmente mayores que los de ALT
b) En la cirrosis se identifica un aumento de los niveles de AST mayor de ALT
c) En casos de hepatitis aguda inflamatoria, la ALT es caractersticamente mayor que la AST
d) En las enfermedades musculares los niveles de AST suelen ser normales y los de ALT
aumentados

8- Los niveles elevados de aminotransferasas con un cociente AST/ALT>2, sugieren

a) Dao hepatocelular
b) La presencia de una hepatitis viral aguda
c) Enfermedad de Wilson
d) Presencia de una macroforma de la enzima AST

9- Ante la persistencia de la elevacin aislada de la AST, se recomienda

a) Descartar la presencia de una macroforma de la enzima AST
b) Descartar una situacin inflamatoria crnica
c) Realizar una biopsia heptica
d) Realizar una ecografa para descartar la presencia de un quiste hidatdico

10 - La disminucin > 65% de la actividad de la AST almacenada durante 48 h a 2-8C, nos indica
que:
a) No nos indica nada
b) Probablemente estemos ante una hepatitis alcohlica
c) Probablemente estemos ante una Macro-AST que hay que confirmar mediante tcnicas de
precipitacin con PEG o de electroforesis
d) Probablemente estemos ante una enfermedad muscular que hay que confirmar
NOTAS

23
NOTAS

24
NOTAS

25
 ASOCIACIN ESPAOLA DE
FARMACUTICOS ANALISTAS
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28010 Madrid
Tel.: 91 593 84 90 - Fax: 91 593 01 34
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Tutora y envo de resultados: fcd@aefa.es
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COMISIN DE FORMACIN CONTINUADA
Coordinacin y tutora:
Antonio Casas Moreno, Juan Carlos Vella Ramrez
ISBN: 978-84-613-7848-7
Depsito Legal: M-4980-2010
Imprime: AYREGRAF
Colabora: REFERENCE LABORATORY