Los New Engl y el diario de medicina

Artculo original

La aleatorizacin adaptativa de Veliparib- El tratamiento

con carboplatino en cncer de mama
HS Rugo, OI Olopade, A. DeMichele, C. Yau, LJ van 't Veer, MB Buxton,
M. Hogarth, NM Hylton, M. Paoloni, J. Perlmutter, WF Symmans, D. Yee,
AJ Chien, AM Wallace, HG Kaplan, JC Boughey, TC Haddad, KS Albain,
MC Liu, C. Isaacs, QJ Khan, JE Lang, RK Viscusi, L. Pusztai, SL Moulder,
SY Chui, KA Kemmer, AD Elias, KK Edmiston, DM Euhus, BB Haley,
R. Nanda, DW Northfelt, D. Tripathy, WC Wood, C. Ewing, R. Schwab, J. Lyandres,
SE Davis, GL Hirst, A. Sanil, DA Berry, y LJ Esserman, para los I-SPY 2 Investigadores *

ABSTRACTO

FONDO
La heterogeneidad gentica y clnica del cncer de mama hace que la identificacin de terapias eficaces desafiante. nombres de los autores completos, ttulos acadmicos,
y las afiliaciones se enumeran en el apndice.
Diseamos I-SPY 2, una fase 2, multicntrico, aleatorizado, de forma adaptativa a la pantalla de prueba mltiples
solicitudes de reimpresin al Dr. Esserman en el seno
regmenes experimentales en combinacin con quimioterapia neoadyuvante estndar para el cncer de mama. El de la UCSF Carol Franc Buck Care Center, Universidad
objetivo es hacer coincidir los ex regmenes Perimental de responder subtipos de cncer. Presentamos resultados de California, San Francisco, 1600 Divisadero St., Box
1710, San Francisco, CA 94115, o por Laura. Esserman
para parib veli-, un poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) inhibidor, en combinacin con carboplatino.
@ UCSF. edu.

MTODOS
* Una lista completa de los centros e investigadores que
En este ensayo en curso, las mujeres son elegibles para participar si tienen en estadio II o III de cncer de mama participan en la investigacin de estudios seriados
con un tumor de 2,5 cm o ms de dimetro; cnceres se clasifican en ocho subtipos de biomarcadores sobre la para predecir su respuesta teraputica a travs de
imgenes y el anlisis molecular 2 (I-SPY 2 del
base del estado con respecto al factor de crecimiento epidrmico humano receptor 2 (HER2), receptores de
ensayo) se proporciona en el Appen- suplementario
hormonas, y un ensayo de 70 genes. Los pacientes se someten a la aleatorizacin adaptativa dentro de cada
subtipo biomarcador para recibir regmenes que tienen un mejor rendimiento que la terapia estndar. Los Dix, disponible en NEJM.org.

regmenes se evalan dentro de 10 firmas de biomarcadores (es decir, combinaciones definidos de forma N Engl J Med 2016; 375: 23-34. DOI:

prospectiva de los subtipos de biomarcadores). Veliparib-carboplatino ms la terapia estndar se consider para 10.1056 / NEJMoa1513749
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tumores HER2-negativos y, por tanto, se evalu en 3 firmas. El punto final primario es la respuesta patolgica
completa. los cambios de volumen del tumor medido por resonancia netic mag- durante el tratamiento se usan para
predecir si un paciente tendr una respuesta patolgica completa. Regmenes de pasar de la fase 2 si y cuando
tienen una alta probabilidad predictiva bayesiana de xito en un posterior ensayo de fase 3 neoadyuvante dentro de
la firma de biomarcadores en el que se llevan a cabo tambin.

RESULTADOS

Con respecto al cncer de mama triple negativo, veliparib-carboplatino tuvo un 88% de probabilidad pre
pronosticadas de xito en un ensayo de fase 3. Un total de 72 pacientes fueron aleatorios Ly asignados a
recibir veliparib-carboplatino, y 44 pacientes fueron concurrentemente asignados a recibir terapia de control; en
la terminacin de la quimioterapia, las tasas estimadas de respuesta patolgica completa en el triple negativo
poblacin eran 51% (95% Bayesiano probabilidad intervalo [PI], de 36 al 66%) en el grupo
veliparib-carboplatino frente al 26% (95% PI , de 9 a 43%) en el grupo control. La toxicidad de carboplatino
veliparib- fue mayor que la del control.

CONCLUSIONES

El proceso utilizado en nuestro estudio mostr que veliparib-carboplatino aadido a la terapia estndar dio lugar a
mayores tasas de respuesta patolgica completa a la terapia estndar sola especficamente en el cncer de mama
triple negativo. (Financiado por el Quantum Leap Salud- atencin de colaboracin y otros; I-SPY 2 TRIAL nmero
ClinicalTrials.gov, NCT01042379).

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cientemente sensible al tratamiento con los hombres regi- facilitan para

segundo clnicamente heterognea, lo que hace que sea difcil de

identificar terapias especficas pacientes-efectiva. Aunque
reast cncer es la
genticamente y
permitir a un pequeo, centrado, y exitoso ensayo de fase 3. Desde la
perspectiva de los pacientes en el ensayo, que son ms propensos a
mortalidad por cncer de mama en los Estados Unidos ha disminuido, ser asignados a regmenes que estn funcionando bien para los
ms de 40.000 mujeres en los Estados Unidos mueren de esta pacientes que comparten sus subtipos de biomarcadores, con el fin de
enfermedad cada ao. 1 Adems disminuye la mortalidad requerir identificar mejor los regmenes que son eficaces para estos pacientes.
opciones teraputicas que Tar obtener las propiedades biolgicas de
los tumores y pueden ser de- livered lo suficientemente temprano en
el curso de la enfermedad para hacer una diferencia clnica. Los modelos preclnicos han demostrado que veliparib, una,
potente inhibidor de la poli (ADP-ribosa) por va oral poli- M BORRAR
(PARP), potencializa marcadamente el efecto de plstico antineo- de
El enfoque neoadyuvante facilita la eva- acin de la respuesta carboplatino. 7 Aqu reportamos los resultados de la primera rgimen
de un paciente individual a trata- miento y es una promesa para el experimental para gradu- comieron - es decir, de pasar de fase 2 a
desarrollo de terapias experimentales para la enfermedad cuando causa de una seal de eficacia fuerte: veliparib y platin carbo-, aaden
an es curable. 2 Los resultados a largo plazo son equivalentes a los a quimioterapia neoadyuvante estndar.
obtenidos cuando la misma quimioterapia se da en el contexto de la
terapia adyuvante (es decir, terapia dada despus de que todo el
tumor ha sido extirpado quirrgicamente y slo enfermedad oculta
se quede atrs). 2
mtodos

Es importante destacar que, la erradicacin del tumor en respuesta a la Diseo del estudio

quimioterapia neoadyuvante, designado como respuesta completa
ological camino- en los nodos de mama y Lary axil- en el momento de la
ciruga, se correlaciona con la supervivencia libre de eventos y, en
general, dependiendo del subtipo molecular de la cncer, con una
particularmente fuerte correlacin para triple negativo (es decir, receptor
del factor de crecimiento epidrmico humano 2 [HER2] -nega- tiva,
receptores de estrgenos negativo y negativo al receptor de
progesterona) y enfermedad HER2-positivo. 3 Por esta razn, existe un
gran inters en el enfoque neo-adyuvante. 4,5
La I-SPY 2 TRIAL (Investigacin de estu- dios de serie para Predecir revocacin del consentimiento) o que no se someten a ciruga por
Su respuesta teraputica a travs de imgenes y el anlisis molecular 2)
es un centro de mltiples, aleatorizado, de fase 2 plataforma de prueba completa.
(es decir, un ensayo con una cadena principal de la terapia estndar a la
que mltiples regmenes de investigacin se pueden aadir y
compararon con un control comn [columna vertebral] rgimen) en la
que los pacientes con cncer de mama primario de alto riesgo se
someten a la aleatorizacin adaptativa para la asignacin a un grupo
experimental en el que se reciben nuevos agentes o nuevas
combinaciones aadidos a motherapy che- neoadyuvante estndar. El
punto final primario es la respuesta patolgica completa. 6 Los datos sobre de la enfermedad definidos de forma prospectiva para fines de
libre de eventos y la supervivencia de todo exceso, que son criterios de
valoracin secundarios, an no estn maduros.
El objetivo del ensayo desde la perspectiva de desa- rrollo de
drogas es identificar rpidamente qu subtipos de la enfermedad (o
firmas), si los hay, son suficiente-
I-SPY 2 es un continuo, multicntrico, de etiqueta abierta, de
adaptacin, fase 2 protocolo maestro o ensayo plataforma que
incluye mltiples grupos experimentales para la evaluacin de
nuevos agentes combinado con terapia neoadyuvante estndar para
el tratamiento de cnceres de mama que tienen una alto riesgo de
recurrencia. 6 regmenes experimentales se comparan con un rgimen
de control comn que consiste en terapia neoadyuvante estndar; El
punto final primario es la respuesta patolgica completa, que se
define como la ausencia de cncer residual en los nodos de mama o
de los ganglios en el momento de la ciruga. Los pacientes que
abandonan el estudio despus de comenzar ter- APY (con o sin la
cualquier motivo se cuentan como no tener una respuesta patolgica
evaluaciones de biomarcadores (basadas en el estado con
respecto a HER2, la hormona [estrgeno y Terone proges-]
receptores, y un ensayo de 70 genes [Mamma- Print, Agendia],
categorizados como se indica a continuacin) se realizan al inicio del
estudio y se utilizan para clasificar a los pacientes en ocho subtipos
asignacin al azar. En adi- cin a orescence inmunohistoqumico y flu-
estndar en ensayos de hibridacin in situ (FISH), el protocolo incluye
un ensayo basado en microarray de la expresin de HER2
(TargetPrint, Agendia). Este ensayo ha demostrado previamente alta
concordancia con ensayos inmunohistoqumicos y de pescado
estndar de HER2. 8 El algo- adaptativo de la aleatorizacin

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Rithm asigna pacientes con subtipos de biomarcadores de competir para inutilidad si su probabilidad predictiva de xito en un
regmenes sobre la base de las probabilidades bayesianas actuales ensayo de fase 3 es menor que 10% para todas las 10 firmas (o
de respuesta patolgica completa dentro de ese subtipo biomarcador para los 3 firmas en el caso de veliparib y carboplatino). El
con el rgimen experimental frente con el control, con un 20% de los nmero total mximo de los pacientes asignados a cualquier
pacientes asignados al azar a controlar. aleatorizacin adaptativa grupo experimental es 120.
acelera la identificacin de tratamientos que funcionan bien dentro de
los subtipos especficos de la enfermedad y ayuda a evitar exponer a
los pacientes a las terapias que son poco probables de beneficiarse Elegibilidad e inscripcin
ellos (Fig. 1A). 9,10 El juicio est abierto a mujeres de 18 aos de edad y
mayores que tienen un diagnstico de cncer de mama
en fase clnica II o III. Los pacientes deben tener la
Para evaluar la eficacia, 10 marcadores bio- firmas enfermedad clnicamente o radiolgicamente medible en
clnicamente relevantes fueron definidos en el protocolo: todos la mama, que se define como un tumor mayor de 2,5 cm
(es decir, un grupo que incluye todos los pacientes incluidos de di- metro. Si un tumor cumple este criterio como se
independientemente del subtipo de la enfermedad), evalu en un examen clnico, el tumor tambin debe ser
hormona-receptor-positivo, hormona-receptor-negativo, HER2 - mayor que 2 cm de dimetro tal como se evalu por
positivo, HER2-negativo, categora de alto riesgo 2 en el ensayo formacin de imgenes. Los participantes deben haber
MammaPrint 70-gen (ver Fig S1 en el anexo complementario, tenido ningn tratamiento citotxico previo para este tipo
disponible con el texto completo de este artculo en NEJM.org.), de cncer, debe tener una puntuacin de estado
HER2-positivo y la hormona receptor-positivo, HER2-positivo y funcional del Eastern Cooperative Oncology Group de 0
hormona-receptor-negativo, HER2-negativo y 1 (puntuaciones van de 0 a 5, donde 0 indica que no
hormona-receptor-positivo, y triple negativo (HER2-negativo, hay sntomas y fibras No. de orden ms altas que
receptor de estrgeno negativo, y la reflejan el aumento de disabil relacionada con el tumor -
progesterona-receptor-negativo ). regmenes de lneas dad), y debe estar de acuerdo con su consentimiento
experimentales son evaluados continuamente contra el control para someterse a biopsia con aguja gruesa y la
de cada una de estas firmas. Los anlisis estadsticos son resonancia magntica nuclear (RMN). 6,12
bayesiano. 9,11 Un rgimen sale del ensayo cuando hay un
Bayesiano probabilidad predictivo 85% de xito en un
300-paciente simulado, igualmente, aleatorizado, de fase 3 de
prueba con un diseo estadstico tradicional, en el que la terapia
neoadyuvante se compara con el mismo tratamiento de control y El rgimen de veliparib-carboplatino no fue AS firmado a pacientes
en la que el punto final primario - respuesta patolgica completa - con tumores HER2 positivos, causa BE- de la falta de datos de
es la misma que en el ensayo actual (vase el protocolo, seguridad con trastuzumab (utilizado en conjuncin con paclitaxel
disponible en NEJM.org). Las probabilidades de prediccin de en pacientes con enfermedad HER2-positivo).
xito son los clculos de potencia para un juicio 300-paciente
promedio con respecto a las distribuciones de probabilidad de las Todos los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito
tasas de respuesta pleta com- patolgicos en el ensayo actual enviado antes de someterse a cribado. Si el paciente era elegible, se
para el grupo experimental y el grupo control. 9,11 obtuvo una segunda consentimiento despus de la asignacin al azar para

abrir la etiqueta de tratamiento y antes de que se inici el tratamiento.

Tratamiento

El tamao relativamente pequeo de este hipottico ensayo ture fu- Los participantes recibieron paclitaxel semanalmente en una dosis de 80
significa que un rgimen sale de la prueba slo cuando existe una mg por metro cuadrado de rea de superficie corporal por va
evidencia convincente de cacia efi-. La inscripcin en un grupo intravenosa durante 12 dosis, sola (control) o en combinacin con un
experimental que est siendo tratado con un rgimen que alcanza rgimen experimental (Fig. 1B). Los pacientes que fueron asignados
este estado se detuvo inmediatamente, pero todos los pacientes que aleatoriamente para recibir veliparib-carboplatino recibieron 50 mg de
ya estn en el grupo, as como sus controles concurrentes, debe veliparib por va oral dos veces al da durante 12 semanas y carboplatino
completar la ciruga antes de que se anuncie el estado del rgimen. a una dosis objetivo de lograr una zona farmacolgica bajo la curva de
Un rgimen se deja caer concentracin frente al tiempo

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Actualizar y aplicar el
modelo longitudinal

Actualizar la probabilidad de prediccin de

Actualizar los datos de cada rgimen experimental frente al
la evolucin del paciente control en la fase 3 de prueba para cada
firma biomarcador Parada para
futilidad

Nuevo paciente inscrito; Aleatoriamente asignar al

subtipo biomarcador grupo experimental o grupo regla de terminacin
Juicio
juzgado de control por grupo

Continuar

Para cada grupo experimental, Mover a la siguiente

determinar la probabilidad Aadir nuevos grupos fase de ensayo (es decir,

aleatorizacin adaptativa Actualizacin de probabilidad experimentales si lo permite graduado)

dentro de cada subtipo en cada grupo la inscripcin

experimental frente al
control para cada subtipo

Paclitaxel (12 ciclos Doxorrubicina + ciclofosfamida

semanales) (4 ciclos, cada 2-3 semanas)

Paclitaxel + agente de investigacin A Doxorrubicina + ciclofosfamida

(12 ciclos por semana) (4 ciclos, cada 2-3 semanas)
Cribado La aleatorizacin durante el estudio Ciruga

Paclitaxel + agente de investigacin B Doxorrubicina + ciclofosfamida

(12 ciclos por semana) (4 ciclos, cada 2-3 semanas)

Consentimiento Consentimiento
1, el
consentimiento de cribado
MRI, extraccin de
sangre biopsia, pruebas de
laboratorio para la
elegibilidad, otros estudios
de imagen
Paclitaxel + veliparib-carboplatino Doxorrubicina + ciclofosfamida
2, el
(12 ciclos por semana) (4 ciclos, cada 2-3 semanas)
consentimiento de tratamiento
Resonancia MRI, MRI, Tejido
magntica, biopsia, extraccin de sangre extraccin de sangre extraccin de sangre

CBA
fueron evaluados para la elegibilidad

203 Se excluyeron 150 no cumplan los criterios de inclusin 37 declin

participar 5 negacin Recibido de cobertura de seguro 3 fueron
retiradas por el mdico 8 fueron asignados a otro tratamiento
despus de corte

272 se sometieron a aleatorizacin 475 pacientes

133 fueron asignados al
azar a otro grupo de
tratamiento

75 fueron asignados a recibir 18 fueron asignados a recibir

46 fueron asignados a recibir paclitaxel
veliparib-carboplatino paclitaxel con trastuzumab

3 no recibieron asignados 2 no recibi asignados

intervencin la intervencin 1 declin
1 declin participar 2 no eran participar 1 error de asignacin
elegibles Had

72 intervencin asignada Recibido 44 intervencin asignada Recibido

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y terapias experimentales se enumeran en la Tabla S3 en el

Figura 1 (pgina siguiente). Diseo del ensayo.
anexo complementario.
El panel A muestra los pasos en el proceso adaptativo de la prueba. Cuando los nuevos

pacientes se inscribieron, se evalan sus subtipos de cncer. Como los pacientes se

someten a la aleatorizacin, sus resultados se utilizan para actualizar el modelo de evaluaciones

covarianza ajustado en funcin Bayesiana que calcula la probabilidad de prediccin de Biopsia central y MRI se realizaron y se obtuvieron muestras de sangre
xito en la fase 3 con respecto a cada firma de biomarcadores. reglas de terminacin
al inicio del estudio y a las 3 semanas despus de la iniciacin del
preespecificados se aplican para cada grupo experimental para determinar si el
tratamiento. MRI y la recogida de muestras de sangre se repitieron
rgimen debe ser detenido para inutilidad, movido fuera de fase 2, o siguen, aadiendo
entre los regmenes de quimioterapia y antes de la ciruga. Todos los
en los grupos experimentales adicionales, segn lo permitido por la inscripcin de

pacientes en curso. A medida que el juicio contina, para cada grupo experimental, la
especmenes quirrgicos fueron evaluados por los patlogos que fueron

probabilidad de la superioridad de cada rgimen experimental sobre el control dentro de entrenados para evaluar la carga tumoral residual. 14
cada subtipo se actualiza, y las probabilidades de aleatorizacin para cada subtipo en

los diferentes grupos experimentales se adaptan (de tal manera que los nuevos
evaluaciones de biomarcadores incluyen la Agendia MammaPrint
pacientes que entran en el ensayo sern ms propensos a ser asignados al azar a un

agente que muestra actividad dentro de su subtipo de cncer). El panel B muestra las
70-gen y TargetPrint HER2 gene- ensayos de expresin realizado con el

etapas implicadas en la inscripcin, la aleatorizacin, y el proceso de tratamiento. En microarray-genoma completo Agendia 44K y la matriz phoprotein
primer lugar, los pacientes son seleccionados para optar. Los pacientes elegibles fosfatasa de fase inversa. 15,16 Los ensayos de gen fueron perseguidos
someterse a aleatorizacin adaptativa y se asignan a 12 ciclos semanales de paclitaxel
PUR a una velocidad de investigacin. Agendia suministrado el anlisis
(y trastuzumab, si el paciente tiene el factor de crecimiento epidrmico humano receptor
de los resultados del ensayo de 70 genes pero no tuvo ningn papel en
2 [HER2] enfermedad -positivo) solo (control) o en combinacin con uno de varios

agentes experimentales, seguido de cuatro ciclos de ciclofosfamida doxorrubicina, con

el diseo del estudio, la recogida de datos, interpretacin de datos, o la

biomarcadores de serie evaluados en el curso de su terapia por medio de biopsias, preparacin manuscrito.
extracciones de sangre, y la resonancia magntica (MRI). Slo los pacientes con

enfermedad HER2-negativo fueron asignados aleatoriamente al grupo de

veliparib-carboplatino. El panel C muestra los detalles con respecto a la proyeccin, la

estudio de Supervisin
aleatorizacin y el tratamiento de los pacientes en el grupo de veliparib-carboplatino y

su grupo de control concurrente. Slo los pacientes con enfermedad HER2-negativo

fueron elegibles para la asignacin aleatoria al grupo veliparib-carboplatino. Los
pacientes fueron clasificados como de haber recibido la intervencin asignada si
recibieron al menos una dosis de la terapia experimental o de control. Slo los
pacientes con enfermedad HER2-negativo fueron elegibles para la asignacin aleatoria
al grupo veliparib-carboplatino. Los pacientes fueron clasificados como de haber
El estudio fue diseado por los investigadores principales y los
I-SPY 2 investigadores. El fabricante del medicamento suministrado
veliparib pero no desempe ningn papel en el diseo del estudio,
la recopilacin o anlisis de los datos, o la preparacin del
manuscrito. Todos los sitios participantes recibieron la aprobacin

recibido la intervencin asignada si recibieron al menos una dosis de la terapia

experimental o de control. Slo los pacientes con enfermedad HER2-negativo fueron
elegibles para la asignacin aleatoria al grupo veliparib-carboplatino. Los pacientes
fueron clasificados como de haber recibido la intervencin asignada si recibieron al
menos una dosis de la terapia experimental o de control.
junta de revisin institu- cional. Una tabla de datos y de control de
seguridad se rene mensualmente. El manuscrito fue escrito en su
totalidad por los autores, que avalan los datos y la adhesin de la
prueba para el protocolo.

Anlisis estadstico
Los participantes del ensayo se clasifican en ocho subtipos que se
basan en tres biomarcadores: estado de los receptores de hormonas, el
estado de HER2, y el nivel de riesgo como as- sessed con el ensayo de

de 6 mg hr por litro en las semanas 1, 4, 7, y 10, concurrente con 70 genes (categora de alto riesgo 1 o 2). El punto de corte entre

paclitaxel semanal. Despus de recep- cin paclitaxel con o sin categoras de alto riesgo 1 y 2 en el ensayo 70-gen es la mediana en

platino veliparib-carbo-, todos los pacientes recibieron doxorrubicina una escala de ndice continua entre I-SPY pantalones 1 partici- que
(60 mg por metro cuadrado) y ciclofosfamida (600 mg por metro cumplan con los criterios de elegibilidad para I-SPY 2 (Fig. S1 en el

cuadrado) por va intravenosa cada 2 a 3 semanas para cuatro anexo complementario). 17

dosis, con mieloide factor de crecimiento SUP- puerto en su caso,

despus de lo cual se sometieron a una ciruga que incluy
muestras de ganglios axilares, de acuerdo con la National
Comprehensive Cancer Network y guas de prctica locales. La
radioterapia y la terapia endocrina adyuvante despus de la ciru-
ga se recomendaron en conformidad con las directrices Dard
dares. 13 Modificaciones de la dosis para estndar
Cuando se utiliza un enfoque bayesiano, 10,11 en cualquier momento
dado, la tasa de respuesta patolgica completa para cada rgimen tiene
una probabilidad distribucin cin dentro de cada uno de los ocho
subtipos de biomarcadores. Esta distribucin se basa en los resultados
de todos los pacientes que fueron asignados previamente a los hombres
regi- y con la suposicin de un modelo logstico ed covarianza Ajustar-
con HER2, receptores hormonales,

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Tabla 1. Caractersticas demogrficas y clnicas de los pacientes. *

Veliparib-carboplatino Control (N
Caracterstica (N = 72) = 44)

la edad mediana (rango) - yr 48,5 (27-70) 47,5 (24-71)

Raza - no. (%)

Blanco 54 (75) 34 (77)

Negro 15 (21) 7 (16)

asitico 3 (4) 3 (7)

estado de la hormona-receptor - no. (%)

Positivo 33 (46) 23 (52)

Negativo 39 (54) 21 (48)

BRCA1 y BRCA2 estado de la mutacin - no. (%)

Positivo para la mutacin deletrea 12 (17) 2 (5)

variante gentica sospecha que es perjudicial 0 1 (2)

Variante gentica de importancia desconocida 2 (3) 0

variante gentica, favorecer polimorfismo 0 2 (5)

No se detect la mutacin 56 (78) 39 (89)

No evaluado 2 (3) 0

tamao medio del tumor (rango) - cm 5 (0-15) 5 (0-14)

estado de los ganglios lnea de base - no. (%)

Palpable 31 (43) 22 (50)

no palpable 41 (57) 22 (50)

* No hubo diferencias significativas entre los dos grupos. Los porcentajes pueden no sumar 100 debido al redondeo. Raza fue reportado.

Este resultado de la prueba indica que una variante se ha detectado pero que puede reflejar la variacin normal y puede no ser terious dele-.

Dos pacientes en el grupo de veliparib-carboplatino se retiraron el consentimiento para el uso de su tejido en el anlisis.

y estado del perfil de 70 genes como covariables. Estas control de corriente para cada firma biomarcador proporcionando
distribuciones permiten para encontrar la probabilidad (Bayesiano) las tasas estimadas de respuesta patolgica completa (las
que cada rgimen es superior al control dentro de cada subtipo. medias de las respectivas distribuciones) y 95% de probabilidad
Las probabilidades de asignacin al azar se definen en proporcin Bayesiano intervalos in-. No reportamos los datos en bruto dentro
a estas probabilidades, y por lo tanto cambian con el tiempo. de los subtipos de biomarcadores o firmas; nuestro anlisis lleva
a una mayor precisin que lo hara una estimacin de datos en
Un modelo estadstico longitudinal del volumen del tumor, medido por bruto. Proporcionamos, para cada biomarcador tura signa-, la
resonancia magntica, despus de 3 semanas y 12 semanas de probabilidad final de que la tasa de respuesta completa pato-
tratamiento en comparacin con el volumen de lnea de base mejora la lgico asociado con el rgimen experimental es mayor que para
informacin acerca de las tasas de respuesta completa patolgicos a el control, as como las respectivas capacidades blemas
travs de la imputacin mltiple. Cuando todos los pacientes que reciben predictivos del xito en un ensayo futuro descrito arriba.
los hombres regi- han sido sometidos a ciruga, ya no es necesario el
volumen del tumor para el clculo de las probabili- dades de respuesta
patolgica completa, sino que se utiliza para actualizar el modelo
longitudinal. Detalles adicionales con respecto al diseo del estudio se
proporcionan en el anexo complementario. Los elementos comunes
Presentamos los bayesiano de probabilidad distribuciones del diseo de los ensayos I-SPY 2 tambin son reportados por Park et
finales de las tasas de res- puesta patolgica completa para un al. en este nmero de la
rgimen experimental y su con- Diario. 18

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 La aleatorizacin adaptativa de Veliparib-carboplatino

resultados 25%) en el grupo veliparib-carboplatino y 19% (95% PI, de 5 a

Los pacientes
Los pacientes fueron elegibles para ser sometidos a la
aleatorizacin hasta veliparib-carboplatino desde mayo de 2010
hasta julio de 2012. Durante este perodo, hubo tres a cinco
grupos (veliparib en el carboplatino, tinib nera-, trebananib,
ganitumumab, y control) incluidas en la aleatorizacin . Un total de
72 pacien- tes fueron asignados aleatoriamente para recibir
33%) en el grupo control. En la firma triple negativo, la
probabilidad de que veli- parib-carboplatino fue superior a la de
control fue 99%, y su probabilidad de xito estadstica en una
igualmente aleatorizado, ensayo de fase 3 que incluye 300
pacientes fue del 88% (Fig. 2B y en la Tabla 2 ).
Efectos txicos

velipa- rib-carboplatino y podra ser evaluado con re- gard hasta el efectos txicos seleccionados de acuerdo a grupo de tratamiento
punto final primario; 44 controles HER2 negativos se sometieron a se resumen en la Tabla 3; todos los efectos txicos con
aleatorizacin concurrente (Fig. 1C). Las caractersticas de los frecuencias superiores a 5% se listan en la Tabla S4 en el anexo
participantes en la lnea base (Tabla 1) fueron similares en los complementario. La tasa de grado 3 o 4 efectos txicos
grupos de TAL y de control perimentales. Ms pacientes del grupo hematolgicos fue mayor en el grupo veliparib-carboplatino que en
de liparib-carboplatino ve- que en el grupo de control llevan a una el grupo de control: 71% frente a 2% de los pacientes tenan
mutacin que era perjudicial o sospecha que es perjudicial en BRCA1
neutropenia, 1% frente al 0% tenan neutropenia febril, 21% frente
o BRCA2 al 0% tenido trombocitopenia, y el 28% frente al 0% tenan
anemia. La tasa de efec- tos txicos tambin fue mayor durante el
tratamiento fosfamida doxorrubicina-ciclo- entre los pacientes que
(17% vs. 7%). Dos pacientes en el grupo veliparib-carboplatino y haban recibido veliparib-carboplatino que entre los que haban
1 paciente en el grupo de control no se someten a ciruga, y 1 recibido terapia de control: 12% frente a 5% tenan neutropenia
paciente en el grupo veliparib-carboplatino retiraron el febril, y las tasas de neutropenia, trombocitopenia y anemia
consentimiento BE- ciruga de proa; los 4 pacientes se contaron tambin fueron superiores en el grupo de veliparib-carboplatino.
como no haber tenido una respuesta patolgica completa. No hubo muertes relacionadas con el tratamiento.

Eficacia
El rgimen de veliparib-carboplatino fue Ered conside- slo
para tumores HER2 negativos y por lo tanto se evalu con
respecto a tres firmas de biomarcadores: HER2 negativos,
hormona-receptor-positivo y HER2-negativo, y triple
negativo; se alcanza el umbral de eficacia preespecificado
con respecto a la triple negativo firma (Fig. 2 y la Tabla 2).
Dentro del grupo de pacientes con tumores HER2 negativos, pacientes (47%). Durante el tratamiento paclitaxel, 13
la tasa estimada de respuesta patolgica completa fue del
33% (intervalo de bayesiano de probabilidad del 95% [PI], de Comparado con 2 pacientes (5%) en el grupo de control,
23 a 43%) entre los que recibieron veliparib-carboplat- en,
en comparacin con 22 % (95% PI, 10 a 35%) en el grupo
control (Fig. 2A). Este beneficio se concentr en la firma
biomarcador triple negativo, en el que la tasa estimada de
respuesta completa patolgica fue de 51% (95% PI, 36 al
66%) en el grupo veliparib-carboplatino frente al 26% (95%
PI, de 9 a 43%) en el grupo control (Fig. 2B). La tasa
estimada de respuesta completa patolgica entre los
pacientes con cncer de mama con receptores hormonales
positivos y HER2-negativo (Fig. 2C) fue del 14% (95% PI, 3
a
Las reducciones y suspensiones de dosis
Las reducciones de dosis de paclitaxel produjeron en 23
pacientes (32%) en el grupo veliparib-carboplatino y en
ninguno de los pacientes en el grupo de control. Las
reducciones de dosis de carboplatino se produjeron en 34
pacientes (18%) en el grupo veliparib-carboplatino, como
suspendieron el tratamiento tempranos. Las razones de
discontinuacin del tratamiento en el grupo de platino
veliparib-carbo- incluyen efectos txicos (10 pacientes),
progresin de la enfermedad (1), y la preferencia del
paciente (2). Un paciente en el grupo de control
interrumpe el tratamiento debido a los efectos txicos, y
uno suspendi debido a progresin de la enfermedad. Un
paciente en el grupo veliparib-carboplatino desco-
tratamiento doxorrubicina-ciclofosfamida tinued despus
de tres ciclos debido a los efectos txicos,

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UN HER2 negativo Figura 2. Tasa estimada de respuesta patolgica completa

con Veliparib-carboplatino frente al control HER2-negativo en
Probabilidad de veliparib-carboplatino ser superior
paralelo.
a controlar, el 91% de probabilidad de xito en el
Control,
ensayo de fase 3, el 53% El panel A muestra la distribucin de probabilidad para todos los pacientes
22%
con enfermedad HER2-negativo, Panel B la distribucin de probabilidad
para los pacientes con la enfermedad negativo y HER2-negativo
Densidad de Probabilidad

hormona-receptor-(triple negativo), y el Panel C la distribucin de

Distribucin

probabilidad para los pacientes con hormonas receptor positivo y la

Veliparib-carboplatino, 33% enfermedad HER2-negativo. Las curvas rojas representan los pacientes
tratados con veliparib-carboplatino ms paclitaxel seguido de
doxorrubicina-ciclofosfamida y las curvas azules representan controles
concurrentes. Los correspondientes intervalos de 95% de probabilidad (IP)
(representados por las flechas) se muestran para cada uno. La media de

0 20 40 60 80 100 cada distribucin es la tasa estimada de respuesta patolgica completa.

PI, 10% a 35%

PI, 23% a 43%

Tasa de respuesta patolgica completa

segundo triple negativo

Probabilidad de veliparib-carboplatino ser superior
a controlar, el 99% de probabilidad de xito en el teraputica y para identificar biomarcadores para el estudio
ensayo de fase 3, el 88%
posterior de- Finitive. 6 Un objetivo del ensayo es proporcionar un
marco para mayor rapidez y EF-cientemente probar agentes
prometedores antes durante el curso de la enfermedad. Nuevos
Densidad de Probabilidad

Control, 26% Veliparib-carboplatino, 51%

Distribucin

agentes se aaden al tratamiento estndar en el contexto de la

terapia neoadyuvante para los pacientes que presentan tumores
que se encuentran en alto riesgo de recurrencia temprana. El
ensayo utiliza la aleatorizacin adaptativa y los grupos de control
compartidos y permite mltiples agentes y regmenes a ensayar en
un solo ensayo. Est diseado para evaluar la respuesta de
0 20 40 60 80 100 subconjuntos especficos de tumores a nuevos agentes, con
PI, 9% a 43% respecto a la probabilidad de respuesta patolgica completa. Un
PI, 36% a 66% objetivo importante es reducir el nmero de pacientes necesarios
Tasa de respuesta patolgica completa
para determinar la actividad clnica de un agente o rgimen. 4,5

do Con receptores hormonales positivos y HER2 Negativo

Veliparib-carboplatino, 14%

Otro objetivo del ensayo es mejorar especficamente

el proceso de desarrollo de medicamentos por pre
Densidad de Probabilidad

Control, 19%
dicting el xito potencial de un rgimen determinado en
Distribucin

un futuro ensayo de fase 3 y por la precisin Assessment

Probabilidad de veliparib-carboplatino ser
superior a controlar, 28% de probabilidad de
ing la poblacin de pacientes que tiene una respuesta a
xito en la fase 3 de prueba, 8% la pauta. La prediccin de resultados en un ensayo
futuro que tiene una probabilidad sustancial de poner
exitoso establece una barra alta para continuar de-
0 20 40 60 80 100 sarrollo. El logro de importancia en un ensayo de fase 2
PI, 5% a 33% PI, no es suficiente. El tamao de la muestra meta de 300
3% a 25% pacientes para un futuro ensayo confirmatorio de la
Tasa de respuesta patolgica completa terapia neoadyuvante es consistente con nuestro
objetivo de identificar seal suficiente en el ensayo
actual (es decir,
Discusin

I-SPY 2 representa un nuevo modelo de ensayo clnico que est diseado

para facilitar la evaluacin rpida de la nueva

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Tabla 2. Las probabilidades de prediccin finales. *

Probabilidad de Probabilidad
Veliparib-carboplatino predictivo de xito
Tasa estimada de respuesta Siendo superior para en la Fase 3 de
Firma biomarcador patolgica completa (95% PI) controlar prueba

Veliparib-
carboplatino Controlar

por ciento

Todo HER2 negativo 33 (23-43) 22 (10-35) 91 53

Hormona-receptor positivo 14 (3-25) 19 (5-33) 28 8

y HER2 negativo

triple negativo 51 (36-66) 26 (9-43) 99 88

* HER2 denota el factor de crecimiento epidrmico humano receptor 2, y el intervalo de probabilidad PI.

Sin embargo, no hay ningn requisito en la I-SPY 2 para un futuro
juicio.
cncer de mama triple negativo es un subtipo agresivo que pone a
las mujeres en riesgo de recurrencia y muerte temprana. Las mujeres con
enfermedad en estadio II o III que tienen una respuesta patolgica
completa tienen marcadamente mejores resultados que las mujeres con
enfermedad residual. 3 Por ejemplo, la ventaja en la supervivencia libre de
evento de 3 aos es de aproximadamente 30%. La identificacin de
combinaciones de frmacos prometedores que tienen el potencial de
mejorar los resultados a largo plazo en las mujeres con tumores en este
subconjunto es una alta prioridad y es consistente con nuestro objetivo
de ac- celerating el ritmo de conseguir empanadas tera- xito a los
pacientes.
Dos recientes ensayos aleatorios de terapias neoadyuvantes quimioterapia estndar sola, con carboplatino,
han mostrado mejoras en las tasas de respuesta patolgica
completa en asociacin con la adicin de carboplatino para el
trata- miento de los pacientes con la enfermedad de triple
negativo. El juicio GeparSixto asign al azar a 315 pacien- tes
para recibir paclitaxel, doxorrubicina no pegilado mal liposo-, y
bevacizumab, con o con- cabo carboplatino. 19 La tasa de
respuesta patolgica completa fue significativamente mayor
entre los pacientes que recibieron carboplatino que entre los que con el tratamiento de control. En el grupo veliparib-carboplatino en
no lo hicieron (53% vs. 37%, P = 0,005). En el ensayo 40603
CALGB, 443 pacientes fueron asignados al azar para recibir
paclitaxel con carboplatino, bevacizum- ab, o ambos, seguido
por phamide doxorrubicina-cyclophos-. 20 Similar a los resultados posibilidad de atribuir las tasas ms altas en el grupo
en el ensayo Gepar- Sixto, la tasa de respuesta patolgica
completa fue significativamente mayor en asociacin con la
adicin de carboplatino (54% vs. 41%, P = 0,003).
alcanzado el umbral de eficacia preespecificado con
respecto a la firma de biomarcadores de cncer de mama
ative triple neg, con una probabilidad estimada de la
respuesta patolgica completa del 51%, frente a una tasa
estimada de 26% en el grupo control. Es importante tener
en cuenta que en nuestro juicio, la tasa completa
patolgica respuesta para el cncer que estaba con
receptores hormonales positivos y HER2-NEGATIVO no
fue significativamente mayor con carboplatino veliparib-
que con el control. Nuestro estudio no fue diseado para
evaluar las contribuciones individuales de veliparib y
carboplatino; en cambio, se evala una combinacin de
agentes que puedan tener efecto mam maxi-. Sobre la
base de estos datos, un ensayo de fase 3 en curso
neoadyuvante est comparando la eficacia de la
Tanto en el GeparSixto 19 y CALGB 40603 20
ensayos, las tasas de hematolgica y los efectos txicos de lgica
nonhemato-, modificaciones de la dosis, y la interrupcin temprana
fueron mayores en asociacin con carboplatino que en asociacin
nuestro ensayo, encontramos tasas de efectos txicos que eran
similares a los encontrados en asociacin con carboplatino en el
ensayo CALGB 40603. Sin embargo, no tenemos ninguna
veliparib-carboplatino a cualquiera de carboplatino o veliparib. A
pesar de las mayores tasas de reducciones de la dosis y la
interrupcin temprana en el grupo veliparib-carboplatino que en el
grupo control, las tasas estimadas de respuesta pleta com-
patolgica fueron mayores en el veliparib-car-

La combinacin de veliparib ms carboplatino

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Tabla 3. Seleccionado Eventos adversos y efectos txicos.

Veliparib-carboplatino Control de HER2-negativo

Evento (N = 72) (N = 44)

Paclitaxel + Veliparib- doxorrubicina doxorrubicina

El carboplatino (N ciclofosfamida Paclitaxel (N ciclofosfamida
= 72) (N = 66) = 44) (N = 42)

Los eventos adversos de grado 3 o superior

eventos hematolgicos - no. (%)

Neutropenia febril 1 (1) 8 (12) 0 2 (5)

neutropenia 51 (71) 16 (24) 1 (2) 5 (12)

trombocitopenia 15 (21) 6 (9) 0 0

Anemia 20 (28) 20 (30) 0 0

eventos gastrointestinales - no. (%)

Estomatitis 1 (1) 1 (2) 0 2 (5)

Nusea 0 0 0 0

vmitos 1 (1) 0 0 0

Diarrea 0 0 2 (5) 0

Los efectos txicos

reduccin de la dosis - no. (%)

paclitaxel 23 (32) - 0 -

Veliparib 0 - - -

carboplatino 34 (47) - - -

Doxorrubicina-ciclofosfamida - 6 (9) - 3 (7)

la interrupcin temprana - no. (%)

Todas 13 (18) * 1 (2) 2 (5) 3 (7)

Para efectos txicos 10 (14) 1 (2) 1 (2) 2 (5)

Para progresin de la enfermedad 1 (1) 0 1 (2) 1 (2)

Otro 2 (3) 0 0 0

La mediana del tiempo de tratamiento de consentimiento 182 (93-232) - 165 (100 a 248) -
ciruga (rango) - da

* De los 13 pacientes que suspendieron veliparib-carboplatino temprano, 7 pas a recibir doxorrubicina-ciclofosfamida. Un paciente que
suspendi temprano pas a recibir doxorrubicina-ciclofosfamida.

boplatin grupo. El uso de veliparib-carboplatino tambin se
asoci con mayores tasas de efectos txicos durante el
tratamiento doxorrubicina-ciclofosfamida, similar a los
resultados en el ensayo CALGB 40603; las tasas ms altas se
representaron por efectos txicos hematolgicos. A pesar de
esto, todos menos uno paciente complet cuatro ciclos de
doxorubi- cin-ciclofosfamida.
regmenes Perimental. Debido a esto, el grupo que se someti a la
aleatorizacin de adaptacin y que fue asignado para recibir
veliparib-carboplatino puede haber sido enriquecida para las mutaciones
BRCA. deficiencias de reparacin de ADN fueron evaluados en todos los
pacientes, pero no se informan aqu.
En resumen, se encontr que los pacientes con cncer de mama triple

negativo en nuestro ensayo para beneficiarse de veli- parib-carboplatino,

Un pequeo nmero de pacientes en nuestro estudio tenan mientras que los pacientes con tumores HER2 negativo y con receptores

mutaciones BRCA. Por diseo, randomiza- cin adaptativa aumenta el hormonales positivos no lo hicieron. La experiencia con
nmero de pacientes con la enfermedad de triple negativo que fueron veliparib-carboplatino en nuestro ensayo muestra la ventaja de una fase 2

asignados para recibir veliparib-carboplatino, en comparacin con del ensayo aleatorizado plataforma de forma adaptativa para hacer coincidir

otros ex

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terapias con subconjuntos de biomarcadores para informar mejor al diseo
de los ensayos de fase 3 para que puedan estar ms centrado, ms
pequeo y ms rpido. Los futuros pacientes se beneficiarn, pero los
participantes del ensayo se benefician, adems, en que se minimice la
cin, Quintiles Transnational Corporation, Johnson & Johnson, Genentech,
Amgen, la Fundacin San Francisco, da a cncer de mama la Bota, Eli Lilly,
Pfizer, Eisai Company, Fundacin lado de la salida, Harlan Familia, la Fundacin
Avon para la Mujer, Alex- Andria real Estate Equities, e individuos privados y las
fundaciones familiares.

exposicin a la terapia ineficaz.

formularios de divulgacin proporcionados por los autores estn disponibles con el texto completo

de este artculo en NEJM.org.

Agradecemos a Anna Barker de liderazgo para ayudar a poner en marcha el 2 de

Presentado en parte en el San Antonio Breast Cncer Sympo- Sium, 10-14 de
diciembre de 2013.
Con el apoyo de Quantum Leap Salud en colaboracin (2013 hasta la
actualidad) y la Fundacin para los Institutos Nacionales de Salud (2010 a 2012) y
con una donacin (28XS197) del Centro Nacional Cancer Institute de Informtica
Biomdica y Tecnologa de la Informacin. El apoyo inicial para el 2 de ensayos
I-SPY fue proporcionado por la Fundacin Safeway, Bill Bowes Foundation
ensayos I-SPY; los miembros del comit de monitoreo de datos y seguridad (Harold
Burstein, Elizabeth Frank, Steven Goodman, Clifford Hudis, Robert de masas, Musa Meyer,
y Janet Wittes) para satisfacer mensualmente para revisar los datos de seguridad; el juicio
coordinacin res; Ken Buetow y el personal de caBIG para la entrada con el diseo matics
informa-; todo el comit de supervisin de proyectos; y nuestros defensores de los
pacientes, los investigadores y todos los pacientes que partici- paron en el ensayo.

Apndice
nombres completos de los autores y ttulos acadmicos son los siguientes: S. Hope Rugo, MD, Olufunmilayo I. Olopade, MD, Angela DeMichele,
MD, Christina Yau, Ph.D., Laura J. van 't Veer, Ph.D., Meredith B. Buxton, Ph.D., Michael Hogarth, MD, Nola M. Hylton, Ph.D., Melissa Paoloni , DVM, Jane
Perlmutter, Ph.D., W. Fraser Symmans, MD, Douglas Yee, MD, A. Jo Chien, MD, Anne M. Wallace,
MD, Henry G. Kaplan, MD, Judy C. Boughey, MD, Tufia C. Haddad, MD, Kathy S. Albain, MD, Minetta C. Liu, MD, Claudine Isaacs, MD, Qamar J. Khan, MD, Julie
E. Lang, MD, Rebecca K. Viscusi, MD, Lajos Pusztai, MD, D. Phil., Stacy L. Moulder, MD, Stephen Y. Chui, MD, Kathleen A. Kemmer, MD, Anthony D. Elias, MD ,
Kirsten K. Edmiston, MD, David M. Euhus, MD, Bar- bara B. Haley, MD, Rita Nanda, MD, Donald W. Northfelt, MD, Debasish Tripathy, MD, William C. Wood, MD,
Cheryl Ewing ,
MD, Richard Schwab, MD, Julia Lyandres, BS, Sarah E. Davis, MS, Gillian L. Hirst, Ph.D., Ashish Sanil, Ph.D., Donald A. Berry, Ph.D., y Laura J . Esserman, MD,
por las I-SPY 2 investigadores
afiliaciones de los autores son los siguientes: Universidad de California, San Francisco (UCSF) (HSR, CY, LJV, MBB, NMH, AJC,
CE, JL, SED, GLH, LJE), y Quantum Leap Salud en colaboracin (MP), San Francisco, Instituto Buck de Investigacin y Envejecimiento, Novato (CY), Universidad
de California, Davis, Davis (MH), de la Universidad de California en San Diego , San Diego (AMW, RS), y la Universidad del Sur de California, Los Angeles (DT) -
todo en California; Universidad de Chicago (OSI, RN), y la Universidad de Loyola (KSA), Chicago; Universidad de Pensilvania, Filadelfia (AD); Gemini Group, Ann
Arbor, MI (JP); Universidad de Texas MD An- Derson Cancer Center, Houston (CMA, LP, SLM, DAB), UT Southwestern Medical Center, Dallas (DME, BBH), y
consultores Berry, Austin (AS, DAB) - todo en Texas; Universidad de Minnesota, Minneapolis (DY), y la Clnica Mayo, Rochester (JCB,

TCH) - tanto en Minnesota; Swedish Medical Center, Seattle (HGK); Georgetown Lombardi Comprehensive Cancer Center, Wash ington, DC (MCL, CI); Universidad
de Kansas, Lawrence (QJK); Universidad de Arizona, Tucson (JEL, RKV), y Mayo Clinic, Scottsdale (DWN) - tanto en Arizona; Oregon Health and Sciences
University, Portland (SYC, Kak); Universidad de Denver, Denver (ADE); El Hospital Inova Fairfax, Falls Church, VA (KKE); y la Universidad de Emory, Atlanta
(CMM).

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MammaPrint puntuacin de ultra alto riesgo se como-
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una aplicacin para NEJM yo telfono

La aplicacin Desafo imagen NEJM trae una caracterstica en lnea popular para el smartphone. Optimizado para su
visualizacin en el iPhone y el iPod Touch, la aplicacin Desafo imagen permite
probar sus habilidades de diagnstico en cualquier momento y en cualquier lugar. La aplicacin cuestionen la imagen

selecciona al azar a partir de 300 fotografas clnicas difciles publicados en el NEJM, con una nueva imagen agrega

cada semana. Ver una imagen, elija su respuesta,

obtener retroalimentacin inmediata, y ver cmo responde a los dems. La aplicacin

Challenge La imagen est disponible en la App Store de iTunes.

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