2017-6-16 Cmo hacer buen uso del metotrexato en artritis reumatoide?

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How To Effectively Use Methotrexate in Rheumatoid Arthritis?
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Recibido 05 noviembre 2010, Aceptado 27 enero 2011 Mendeley

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Resumen
El metotrexato (MTX) es el frmaco modificador de la enfermedad de primera eleccin en
artritis reumatoide. A pesar del uso casi generalizado por reumatlogos en todo el mundo,
Contenidosrelacionados
Artculospublicadospor:
hay mucha discordancia entre la forma de iniciar la dosis, la va de administracin y la forma
de realizar el incremento de dosis. En este artculo se planteamos un esquema simplificado SamuelHernandezBaldizon
del uso de este frmaco a individualizar en cada caso, basado en los aspectos
farmacolgicos, guas y protocolos de manejo publicados en revistas de impacto de nuestra BuscaresteartculoenPubMed
especialidad en los ltimos aos. Se revisa adems las reacciones adversas y efectos ArtculossimilaresenPubMed
secundarios y cmo realizar el seguimiento de stos.

ENCUESTAS
Abstract
Methotrexate (MTX) is the first choice disease modifying anti-rheumatic drugs for rheumatoid
arthritis. In spite of its generalized use by rheumatologists worldwide, there is a general lack
of agreement regarding the route of administration, the start-up dose and the way to increase
the same. In this article we propose a simplified outline for the use of the drug that should be
individualized, based on it's pharmacological aspects, guidelines and recommendations
published in high impact factor journals during the past few years. Adverse reactions and side
effects, as well as their follow up are also reviewed.

Palabras clave
Artritis reumatoide, Metotrexato, Prctica clnica, Dosis, Efectos secundarios, Reacciones
adversas
Quimagenlegustaraverenlaportadade
Keywords nuestroprximonmerodeReumatologa
Rheumatoid arthritis, Methotrexate, Clinical practice, Dose, Side effects, Adverse reactions Clnica?

Msencuestas.
La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad sistmica autoinmunitaria caracterizada
fundamentalmente por una poliartritis simtrica episdica, crnica, erosiva, deformante y que
produce discapacidad articular a largo plazo si no se logra controlar. Actualmente, el
metotrexato (MTX) es el frmaco modificador de la enfermedad ms usado en AR y el de

primera eleccin13. A pesar de su aplicacin teraputica casi generalizada, existe mucha SociedadEspaoladeReumatologa
discordancia por parte de los reumatlogos en cuanto a la dosis de inicio, el incremento de la
misma y la va de administracin (fig. 1).

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Figura 1. Inicio e incremento de dosis.

En este artculo plateamos un escenario clnico simplificado que puede servir de

recomendacin general a individualizar en cada caso. Nuestra propuesta se sustenta en el
anlisis de los artculos de revisin, metaanlisis, consensos y guas de prctica clnica
publicados en los ltimos cinco aos en revistas de impacto de nuestra especialidad.

Cmo funciona?

El MTX es un antimetabolito que acta inhibiendo competitivamente la dihidrofolato

reductasa. Esta enzima participa en la formacin del tetrahidrofolato necesaria para la
formacin del nuclesido timidina, requerido para la sntesis de ADN, ARN, timidilatos y
protenas. Inhibe parcialmente el sistema inmunitario4 y, aunque no se conoce bien su
mecanismo, reduce la inflamacin articular autoinmunitaria a largo plazo.

Qu aspectos farmacolgicos hay que tener en cuenta?

La absorcin oral del MTX es dependiente de la dosis y vara significativamente acorde al

trnsito intestinal. Las comidas, la diarrea y los antibiticos no absorbibles disminuyen la
absorcin, mientras que el estreimiento la aumenta. La biodisponibilidad media oral es del
33% y la parenteral del 77%. Una vez en suero, el 50% circula unido a protenas, con una
vida media de entre 3 a 10 horas. La excrecin se efecta en un 90% por va renal y un 10%
gastrointestinal5. Estos son aspectos que debemos de tener en cuenta a la hora de valorar el
riesgo de reacciones adversas y efectos secundarios del frmaco, ya que su frecuencia
aumenta proporcionalmente a sus niveles plasmticos (tabla 1).

Tabla 1. Principales interacciones del metotrexato

Amoxicilina Indometacina
Trimetoprima Nabumetona
Triamtereno Doxiciclina
Omeprazol Penicilina G
Tamoxifeno Flurbiprofeno
Ketoprofeno AAS
Clotrimoxazol Tazobactam
Piroxicam Sulfametoxazol
Diflunisal Mercaptopurina
Ketorolaco Etodolaco
Diclofenaco Aciclovir
Piperacilina Fenilbutazona
Naproxeno Citarabina
Kanamicina

Modificado de http://www.drugs.com/methotrexate.html.

Cundo iniciar el tratamiento?

Se debe iniciar el tratamiento de base con frmacos modificadores de la enfermedad en

cuanto se realiza el diagnstico2. ste se basa principalmente en la anamnesis y en la
exploracin fsica, y menos en los criterios de clasificacin. El paciente suele referir dolor,
rigidez y tumefaccin matutina. La exploracin fsica muestra tumefaccin simtrica y dolor a
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rigidez y tumefaccin matutina. La exploracin fsica muestra tumefaccin simtrica y dolor a
la palpacin articular. Sin embargo, estos hallazgos no son exclusivos de la AR en estadio
precoz y se debe de realizar un diagnstico diferencial. Los criterios de clasificacin
publicados en septiembre de 2010 de AR ACR/EULAR6 tienen como finalidad clasificar
precozmente a los pacientes que se pueden beneficiar de este tratamiento en las fases
iniciales de la enfermedad.

Qu pruebas se deben realizar antes del inicio del tratamiento?

Se debe de realizar un cribado incluyendo la valoracin de posibles factores de riesgo de

toxicidad (como la ingesta de alcohol), hemograma, PCR y VSG, creatinina plasmtica,
transaminasas, albmina, anticuerpos contra hepatitis B y C, factor reumatoide, anticuerpos
anticirulina, perfil lipdico, prueba de embarazo y radiografa simple de trax, manos y pies1,3.
Se recomienda asimismo la aplicacin de la vacuna contra el neumococo y el virus de la
gripe estacional1. Se debe valorar la realizacin de serologa frente al VIH3 (tabla 2).

Tabla 2. Pruebas que se deben realizar previo al tratamiento

Hemograma
Transaminasas
PCR y VSG
Creatinina plasmtica
Serologa de la hepatitis B y C
Albmina plasmtica
Radiografa simple de manos, pies, trax

El paciente y el mdico debern valorar el dolor y/o la actividad global de la enfermedad

(escala visual de 0-10). El mdico deber realizar un recuento estndar de 28 articulaciones
calculando un ndice de actividad de la enfermedad como por ejemplo el DAS28. Si es
positiva para actividad (DAS28 superior a 3), se indica el tratamiento.

Con qu dosis se inicia?

Existen mltiples formas de abordar el tratamiento y cada reumatlogo tiene su forma

particular de inicio, especialmente en lo referente a la va de administracin y en el
incremento de la dosis teraputica. A continuacin, hacemos referencia a las publicaciones
sobre consensos de tratamiento y revisin sistemtica de la literatura13,7. Tradicionalmente,
se ha recomendado iniciar con dosis de 7,5 a 10 mg semanales en un solo da durante 4
semanas asociado a cido flico en dosis de 5-10 mg el da despus de la toma de MTX.
Posteriormente, realizando un aumento progresivo de entre 2,5-5 mg cada 2-4 semanas
hasta lograr una dosis de 25 mg entre los 3 y 6 primeros meses desde el inicio del
tratamiento5, dado que las dosis elevadas de 25-30 mg semanales son ms eficaces como
frmaco modificador de la enfermedad que las de 10-15 mg3.

Las dosis de inicio condensadas GUIPCAR-SER suelen variar de 7,5-15 mg semanales va

oral (4 a 6 comprimidos de 2,5 mg)1. A partir de los 15 mg de dosificacin se recomienda
pasar a va parenteral para optimizar la biodisponibilidad (33% oral vs. 77% parenteral)1.

No obstante, en una revisin sistemtica de la literatura sobre el uso del MTX3 se

recomienda iniciar tratamiento con 10-15 mg oral, escalando 5 mg cada 2 semanas hasta
20-30 mg, segn la respuesta clnica y la tolerancia del mismo. La administracin parenteral
del frmaco debe considerarse en el caso de mala respuesta o intolerancia.

Adems, se debe monitorizar la respuesta-eficacia del frmaco incluyendo un recuento de

articulaciones afectadas8, utilizando por ejemplo el DAS28 que ha sido validado y revisado
para este fin en los ltimos aos9.

Qu reacciones adversas y efectos secundarios debemos prever?

La evidencia de los factores de riesgo de toxicidad severa por MTX sugiere que un
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La evidencia de los factores de riesgo de toxicidad severa por MTX sugiere que un
aclaramiento de creatinina de menos de 79 ml/min, incrementa el riesgo de toxicidad
pulmonar severa y que la hipoalbuminemia en estos pacientes se relaciona con toxicidad
heptica y pulmonar10,11. La anormalidad en la radiografa simple de trax, ms que las
pruebas de funcin respiratorias, es predictora de riesgo de aumento de neumonitis por
MTX12,13. Los subgrupos de pacientes con riesgo adicional de desarrollar insuficiencia
heptica secundaria al frmaco son obesos, diabticos y pacientes con hepatitis viral o
alcohlica14,15. Sumando esta evidencia observacional a la opinin de expertos sobre las
contraindicaciones del frmaco en ensayos clnicos aleatorizados en los ltimos 15 aos, se
desaconseja administrar MTX en presencia de enfermedad renal significativa, hepatopata,
leucopenia de menos de 3.000/mm3, trombocitopenia de menos de 100.000/mm3, edad de
ms de 70 aos, neoplasia maligna, embarazo o problemas de fertilidad, historia de
drogadiccin/etilismo crnico, enfermedad pulmonar e infecciones sistmicas agudas o
crnicas (tabla 3).

Tabla 3. Precauciones y contraindicaciones

Se deber valorar clnicamente:

Enfermedad renal significativa
Hepatopata
Leuco, neutro o plaquetopenia
Embarazo o problemas de fertilidad
Enfermedad pulmonar
Historia de drogadiccin
Infecciones sistmicas agudas o crnicas

La toxicidad del MTX por va oral es dependiente de la dosis; as las dosis iniciales de 20 mg
han demostrado mayor eficacia pero mayor incidencia de tolerancia. Dosis iniciales de 12.5-
20 mg semanales por va oral comparados con dosis bajas de 5-10 mg han demostrado
mayor eficacia sin aumento de toxicidad16. En cuanto a la va de administracin, la va
parenteral ha demostrado ser ms eficaz en estudios retrospectivos y con menos reacciones
adversas gastrointestinales probablemente por la mayor biodisponibilidad17,18.

Cmo y por qu se usa el cido flico en estos pacientes?

Se recomienda la prescripcin de al menos 5 mg de cido flico por semana. El suplemento

de cido flico reduce significativamente la toxicidad heptica y gastrointestinal, sin afectar la
eficacia clnica19. De igual manera, dosis mayores de 5 mg semanales de cido folnico se
asocian a mayor cantidad de articulaciones tumefactas y, por lo tanto, la eficacia disminuida
del frmaco de controlar la enfermedad20,21.

Qu controles deben realizarse en el seguimiento evolutivo de seguridad?

Al iniciar el MTX e incrementar su dosificacin, deben realizarse controles de ALT y AST,

creatinina y hemograma cada mes o mes y medio hasta alcanzar la dosis de mantenimiento
y posteriormente cada 1-3 meses, dado que niveles altos de AST se han relacionado con
mayor incidencia de hepatotoxicidad en AR. Deben valorarse factores de riesgo de toxicidad
y reacciones adversas en cada visita3. El aclaramiento de creatinina debe monitorizarse,
dado que las alteraciones de la funcin renal se relacionan con mayor toxicidad pulmonar. El
hemograma debe solicitarse para monitorizar la posibilidad de alteraciones hematolgicas
(tabla 4).

Tabla 4. Controles de seguridad y monitorizacin

ALT/AST Aclaramiento de creatinina Hemograma

Hepatotoxicidad Toxicidad pulmonar Alteraciones hematolgicas

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En qu casos debe suspenderse por toxicidad/reacciones adversas?

Se debe suspender cuando la AST sobrepasa en ms de tres veces el lmite superior de

normalidad. Sin embargo, puede reintroducirse en una dosis ms baja una vez que se
normalice; si la AST/ALT se encuentra mas de tres veces sobre el limite normal, debe
ajustarse la dosis. Si tras suspender el MTX se mantiene el AST/ALT a ms de tres veces el
limite superior de la normalidad, se debern realizar pruebas diagnsticas3 que la justifique.

La evidencia sugiere que las alteraciones analticas de la ALT son frecuentes pero
transitorias; adems, hallazgos mltiples de ALT significativas son ms indicativos de
posibilidad de biopsias hepticas anormales que una sola elevacin. Las cirrosis/fibrosis
hepticas secundarias a MTX son raras. Los expertos recomiendan descartar otras causas
de elevacin de ALT, como AINE, obesidad e ingesta crnica de alcohol antes de realizacin
de una biopsia heptica, si persiste la elevacin enzimtica despus de la suspensin del
frmaco3.

Es seguro a largo plazo el tratamiento de la artritis reumatoide con metotrexato?

Basado en su aceptable perfil de seguridad, el MTX es adecuado para su utilizacin a largo

plazo. Los pacientes con AR tienen una mayor mortalidad respecto a la poblacin en
general22. Sin embargo, pacientes con AR tratados con MTX tuvieron una menor incidencia
de mortalidad que los pacientes con AR sin MTX y menos mortalidad cardiovascular en un
amplio estudio prospectivo de 6 aos de seguimiento23. Adems, en dos estudios caso-
control, el MTX no demostr ser un factor de riesgo e incluso fue un factor protector de
enfermedad cardiovascular. A largo plazo, el MTX no se relacion con mayor tasa de
infecciones graves, incluido el herpes zster.

A pesar de que los pacientes con AR tienen mayor riesgo de presentar linfoma comparados
con la poblacin en general, la evidencia de riesgo de MTX independiente de la AR no es
concluyente porque los estudios no abordaron la AR como la poblacin de referencia y el
riesgo no fue ajustado por la severidad de la enfermedad. Cinco casos publicados sugieren
que el MTX puede estar asociado a enfermedad linfoproliferativa relacionada a virus Epstein-
Barr y se report la regresin de la enfermedad despus de la retirada del frmaco24.

En pacientes sin tratamiento previo con frmacos modificadores de la enfermedad

debemos usarlo en monoterapia o combinado?

El balance efectividad/toxicidad favorece al MTX solo sobre la combinacin de MTX sobre

otro frmaco modificador de la enfermedad. El MTX debe de considerarse el frmaco
ancla ante la falta de eficacia de MTX en monoterapia. En un metaanlisis de 20 ensayos
clnicos aleatorizados con pacientes estratificados respecto al uso previo de frmacos
modificadores de la enfermedad y con una mala respuesta a monoterapia, el MTX en
monoterapia tuvo mayor eficacia en pacientes nave que los que presentaban respuesta
insuficiente. Dicho esto, este balance de toxicidad/efectividad a favor de la monoterapia no le
resta poder al hecho de la mayor eficacia general de la terapia de combinacin de MTX con
otro frmaco modificador de la enfermedad.

Debe suspenderse antes de una ciruga mayor?

Solo contamos con datos del uso de MTX en el perioperatorio de ciruga ortopdica. En el
que no se encontr mayor incidencia de infecciones que los grupos control. En cambio, no
hay estudios que evalen el efecto del MTX durante este periodo3.

Debe suspenderse el metotrexato antes de concebir?

El MTX debe suspenderse al menos 3 meses antes de la concepcin en varones y mujeres

en un embarazo programado. No debe usarse durante el embarazo ni durante la lactancia.

Seis estudios han evaluado el uso de MTX durante el embarazo/lactancia con 101
embarazos expuestos y antes de concebir. Hubo 18 casos de abortos sin nombrar causa
subyacente y 5 malformaciones congnitas. En cambio, no hay estudios que hayan evaluado
el uso de MTX en varones en cuanto a la tasa de abortos/defectos congnitos, fertilidad
masculina y femenina o en recin nacidos durante la lactancia. Sin embargo, la opinin
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masculina y femenina o en recin nacidos durante la lactancia. Sin embargo, la opinin
experta recomienda suspender el frmaco al menos 3 meses antes de un embarazo
planificado y no usarlo durante el embarazo y la lactancia.

Teniendo en cuenta todo lo anterior, podemos concluir que el MTX es un frmaco efectivo
que ayuda a controlar la AR. Deben realizarse un control analtico y clnico durante su uso
para minimizar el riesgo de una complicacin grave.

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