LOS ANTICUERPOS MONOCLONALES

LA CURIOSIDAD COMO FUENTE DE RIQUEZA

 Csar Milstein

LOS ANTICUERPOS MONOCLONALES

LA CURIOSIDAD COMO FUENTE DE RIQUEZA

Conferencia dictada en el Aula Magna de la

Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de
la UBA, el 15 de diciembre de 1999

UNIVERSIDAD DE BUENOS AIRES

Coordinador editorial: Armando Doria
Diseo tapa e interior: Santiago Erausquin
Fotos tapa e interior: Juan Pablo Vittori

c2000: Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

O
Ciudad Universitaria, pabelln II, 1428 Ciudad de Buenos Aires

Hecho el depsito que indica la ley 11.723

ISBN 950-29-0591-1

Impreso en la Argentina

Ninguna parte de esta publicacin puede ser reproducida,

almacenada o transmitida de manera alguna ni por ningn medio sin
permiso previo del editor.
 Agrademos a la revista 3 puntos por haber hecho
posible la visita del profesor Milstein a la Argentina,
financiando su viaje, y por brindar su fundamental
apoyo en la organizacin y difusin de la conferencia
dictada en nuestra casa de estudios.

Agradecemos a la Fundacin Ciencias Exactas y

Naturales por financiar la impresin de este libro,
demostrando de esa manera su inters por la
divulgacin de la actividad cientfica y acadmica.
ndice

Prlogo ........................................................9

Biografa de Csar Milstein .........................13

Conferencia ................................................17
8 Csar Milstein
LOS ANTICUERPOS MONOCLONALES 9

Prlogo

En diciembre de 1999, con el apoyo econmico de la re-

vista 3 Puntos, el doctor Csar Milstein realiz una visita a
nuestro pas cuyo punto culminante fue la conferencia titu-
lada Los anticuerpos monoclonales, dictada en el Aula
Magna de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la
Universidad de Buenos Aires, facultad en la que Milstein se
licenci y doctor en Qumica.
Fue realmente reconfortante observar la sala colmada por
las ms de 1200 personas que asistieron a la conferencia
muchas de ellas sin formacin cientfica y que, ms tarde,
tuvieron la posibilidad de participar de un prolongado di-
logo con un panel formado por el propio Milstein, Gregorio
Klimovsky, Vctor Penchazadeh, Mariano Sigman y quien
suscribe, coordinado por Jorge Halpern.
La situacin tena una cierta connotacin simblica: el ms
prestigioso cientfico argentino de los ltimos tiempos en la fa-
cultad con mayor concentracin (y mayor diversidad) de cien-
tficos del pas. Fue un oasis de entusiasmo en un perodo que
lleva ya bastante tiempo en el que los cientficos argentinos se
preguntan reiteradamente si algn grupo significativo de la so-
ciedad argentina, y en particular de la clase dirigente argenti-
na, est realmente interesado en la ciencia, comprende las
implicaciones positivas que sta tiene para el pas y est dis-
puesto a hacer algn esfuerzo por ella.
10 Csar Milstein

La conferencia que dio origen a este libro lleva por subt-

tulo La curiosidad como fuente de riqueza. Es una elec-
cin muy atinada que sintetiza brillantemente tanto la base
de la ciencia la curiosidad, que mueve al ser humano a
tratar de comprender la naturaleza como su aplicacin:
inevitablemente, el avance cientfico produce desarrollo tec-
nolgico y mayor riqueza. Es una apreciacin sinttica, y por
lo tanto no toma en cuenta matices, pero en esencia es correcta.
Cada da se hace ms innegable el hecho de que no puede
haber desarrollo sin ciencia (considerando a la actividad
cientfica como condicin necesaria para el desarrollo, pero
no suficiente). Los pases desarrollados, o que aspiran a serlo,
tienen cada vez ms y mejor ciencia, y los otros entre los
que est Argentina, lamentablemente no la tienen. As de
sencillo. De un subttulo de una conferencia se llega a una
conclusin siniestra para nuestro pas. Si no apoyamos la
ciencia, cada vez ser ms dbil, cada vez produciremos pro-
ductos relativamente menos elaborados, cada vez nos aleja-
remos ms no solamente de Estados Unidos y Europa sino
de Chile y Brasil. Nuestros jvenes graduados no encuen-
tran mbito propicio en nuestro pas y por eso deciden su-
marse a la cada vez ms numerosa colectividad cientfica
argentina en el extranjero, casi ninguno de cuyos miembros
vuelve porque no se les da mnimas garantas de apoyo y,
sobre todo, de respeto.
LOS ANTICUERPOS MONOCLONALES 11

El doctor Milstein nos invit en su charla a seguirlo en

una aventura intelectual que comenz comparando a los cien-
tficos con los exploradores (con la ventaja, para los prime-
ros, de que la ciencia no llega nunca a la meta porque cada
descubrimiento realizado genera nuevos descubrimientos por
hacer) y que termin con recomendaciones sobre la impor-
tancia de las ciencias bsicas y el papel de los investigadores.
En esencia, nos dice Milstein, nuestros gobernantes no
consideran importante la ciencia, no la apoyan y, por lo tan-
to, los cientficos se van; por otra parte agrega que la evalua-
cin de la calidad en ciencia no es tarea para burcratas ni
mucho menos para polticos, y para garantizar la excelencia
cientfica tenemos que recurrir, adems de a los investigado-
res locales, a los internacionales. Este sencillo programa (apo-
yar econmica y polticamente la ciencia y garantizar su ex-
celencia recurriendo a las evaluaciones internacionales), al
cual siempre se han opuesto tenazmente tanto los burcratas
como muchos polticos y, es triste decirlo, algunos cientficos
locales, requiere solamente un poco de dinero indispensa-
ble a pesar de la crisis presupuestaria y decisin poltica.
Esperemos que alguna vez se concrete, y que nuestro prxi-
mo Premio Nobel no est viviendo desde hace muchos aos
en el extranjero.

Pablo Jacovkis !
Decano de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
12 Csar Milstein
LOS ANTICUERPOS MONOCLONALES 13

Biografa

Csar Milstein naci en la ciudad de Baha Blanca,

Provincia de Buenos Aires, el 8 de octubre de 1927. Hijo
de inmigrantes judos, fue el segundo de tres hermanos.
Curs sus estudios secundarios en el Colegio Nacio-
nal de su ciudad natal y en 1944 obtuvo el ttulo de Bachi-
ller. Al ao siguiente se traslad a la Capital Federal para
ingresar en la carrera de Ciencias Qumicas de la Univer-
sidad de Buenos Aires. Una vez que consigui su gradua-
cin, en 1952, comenz a elaborar su tesis doctoral, que se
vio interrumpida durante un ao, perodo en el cual se
dedic a recorrer Europa a dedo junto con su reciente es-
posa, Cecilia Prilleltensky.
El doctorado en Qumica lo obtuvo en 1957, bajo la
direccin del profesor Andrs Stoppani, mediante una te-
sis sobre estudios de cintica de la enzima aldehdo
deshidrogenasa, trabajo por el cual tambin consigui el
premio especial de la Sociedad Bioqumica Argentina.
Durante el tiempo que emple en llevar a cabo la
investigacin para su tesis doctoral, Milstein altern la Fa-
cultad con su trabajo en bioqumica clnica, necesario para
subsistir teniendo en cuenta que no reciba subsidio algu-
no por su labor cientfica.
14 Csar Milstein

Una vez alcanzado el grado de doctor, Milstein fue

seleccionado por concurso como investigador en el Insti-
tuto Nacional de Microbiologa Carlos Malbrn, organis-
mo que por ese entonces, y con la direccin del doctor Ig-
nacio Pirosky, viva sus aos dorados.
En el mismo ao 57, fue becado por el British Council
para desempearse en el Departamento de Bioqumica de
la Universidad de Cambridge. All inici sus trabajos so-
bre el mecanismo de activacin metlica de la enzima
fosfoglucomutasa, a travs del cual comenz a colaborar
con Frederick Sanger, cientfico destacado y Nobel de Qu-
mica.
Volvi a la Argentina en el 61, luego de haber obte-
nido su posdoctorado en Gran Bretaa, y fue nombrado
jefe del Departamento de Biologa Molecular del Malbrn,
dnde estuvo por primera vez a la cabeza de un grupo de
investigacin.
En 1962, tras la cada del gobierno de Arturo Fondizi,
el Malbrn al igual que muchos otros organismo pbli-
cos se vio intervenido y comenz un largo perodo de per-
secuciones polticas que se tradujeron en despidos, amena-
zas y entorpecimiento del trabajo cotidiano.
Con un Instituto diezmado por el accionar del auto-
ritarismo, Milstein, junto con su esposa, decidi dejar el
pas en el 63 para volver a Cambridge y reiniciar su traba-
LOS ANTICUERPOS MONOCLONALES 15

jo junto a Sanger en la Divisin de Qumica de Protenas

del Laboratorio de Biologa Molecular del Consejo de In-
vestigacin Mdica. Pero esta vez sus investigaciones so-
bre enzimas quedaran relegadas: Sanger consigui con-
vencer a su discpulo de cambiar su rea de trabajo. A
partir de ese momento, la inmunologa se convirti en el
mayor inters de Milstein, y tan es as que, al muy poco
tiempo de investigacin, obtuvo los primeros resultados
significativos en la materia, los mismos que le permitieron
convertirse en miembro de la Royal Society y ms tarde lo
haran merecedor del Nobel.
Siempre desempendose en Gran Bretaa, junto
con Georges Khler, en 1975 inventaron un mtodo para
producir anticuerpos monoclonales de mxima pureza.
En el 83 se convirti en Jefe y Director de la Divi-
sin de Qumica de Protenas y Acidos Nucleicos de la
Universidad de Cambridge, momento en el que obtuvo la
nacionalidad britnica.
Debido a sus investigaciones, en 1984 recibi el Pre-
mio Nobel de Medicina y Farmacologa compartido con
Khler.
Hasta la fecha, Cesar Milstein contina trabajando
en el mismo laboratorio en el que desarroll los pasos ms
significativos de su carrera !
16 Csar Milstein
LOS ANTICUERPOS MONOCLONALES 17

La aventura es una de las grandes fascinaciones del

gnero humano. La mejor manera de entusiasmar a un nio
para que emprenda una nueva tarea es convencerlo de
que es una aventura. Y, ms tarde, el entusiasmo por las
aventuras ser el centro de la vida de muchos hombres y
mujeres.
Entre todas las aventuras, las ms fascinantes son las
exploraciones a lo desconocido, desde la exploracin po-
lar hasta la bsqueda del doctor Livingstone, desaparecido
en medio del Africa. Y esa fascinacin reside en que la cu-
riosidad es uno de los motores de la evolucin. Incluso los
animales inferiores son curiosos y buscar comida o alber-
gue en terreno desconocido es una aventura tambin para
ellos. La ciencia tiene la fascinacin de la aventura porque,
por encima de todo, es una exploracin a lo desconocido.
Permtanme ustedes leer dos pasajes de dos grandes aven-
tureros. El primero nos dice: El poder que ejerce lo des-
conocido sobre el espritu humano, nos empuja hacia
los poderes escondidos y secretos de la Naturaleza, desde
el nfimo mundo del microscopio, hasta la inmensidad des-
conocida del Universo. (...) A pesar de todas las declara-
ciones de uno u otro tipo de inters econmico, fue so lo
que, en nuestro corazones, nos empuj una y otra vez,
pese a todos los contratiempos y los sufrimientos.
Esto lo escribi el ms grande de los exploradores
polares, Roald Amundsen.
18 Csar Milstein

El segundo dice: Espero que de todo lo que les he

dicho, hayan ustedes recibido la impresin de que ya no
nos encontramos perdidos en un mar sin lmites, pero que
hemos vislumbrado la tierra que tenemos la ilusin y, ms
que ilusin, la conviccin nos ofrecer ricos tesoros para
la biologa y la terapia
Estas fueron las palabras de clausura de una confe-
rencia del padre de la inmunoqumica, Paul Ehrlich.
Noten ustedes que, en ambos textos, la pasin de
Amundsen por lo desconocido y el entusiasmo por la nue-
va tierra vislumbrada por Ehrlich, estn unidas a promesas
de potencial econmico o ricos tesoros para la biologa y
la terapia. Exploradores y cientficos especulan con esas
prometidas riquezas para poder solventar su sed de aven-
turas. Ciertamente en muchos casos esas promesas no lle-
van muy lejos. Ni los viajes de Amundsen ni los de otros
exploradores que buscaron en el hemisferio Norte un pa-
saje navegable que uniera el Pacfico con el Atlntico, tu-
vieron impacto econmico. Pero ellos fueron la excepcin
ms que la regla. Empezando por Coln, que cambi la
historia a ambos lados del Atlntico, y terminando en la
gran aventura de la biologa molecular y de la fsica moder-
na que estn cambiando en forma no menos radical el mun-
do en que vivimos.

EL MOTOR DE LA CIENCIA
Todos ustedes son o fueron estudiantes y, como yo,
en ms de una oportunidad les habr parecido aburrido y
tedioso tener que aprender un tema u otro, y ello es as
porque nuestro aprendizaje, si bien en cierta forma es un
descubrimiento, no involucra ninguna aventura. Pero s fue
LOS ANTICUERPOS MONOCLONALES 19

una aventura la que vivieron quienes contribuyeron a lle-

nar los libros que hay que estudiar para aprobar los ex-
menes.
El motor de la ciencia es la curiosidad con las pre-
guntas constantes: Y eso cmo es? En qu consiste?
Cmo funciona? Y lo ms fascinante es que cada respues-
ta trae consigo nuevas preguntas. En eso los cientficos le
llevamos ventajas a los exploradores, cuando creemos ha-
ber llegado a la meta anhelada, nos damos cuenta de que
lo ms interesante es que hemos planteado nuevos pro-
blemas para explorar.
Pero pongamos las cosas en perspectiva tomando
como ejemplo la inmunologa. El primero y ms especta-
cular xito de la inmunologa es un gran ejemplo del triun-
fo de la prctica mdica y no de las ciencias bsicas. Hace
ya ms de dos siglos que un mdico ingls, Jenner, descu-
bri que las personas inoculadas con material tomado de
lesiones de viruela de las vacas quedaban protegidas con-
tra la viruela para el resto de sus vidas. La vacunacin con-
tra la viruela se extendi en poco tiempo al resto del mun-
do. En el ao 1967 la Organizacin Mundial de la Salud
inici un programa de erradicacin de la enfermedad. La
viruela, que junto con la sfilis diezm las poblaciones ind-
genas de nuestro continente, registr su ltimo caso en las
Amricas en 1971, y en octubre de 1977 se registr el
ltimo caso mundial de viruela endmica que afect a un
joven cocinero de un hospital del puerto de Merka, en
Somala. La erradicacin fue un gran triunfo de la medicina
pero tambin un desastre econmico para las industrias
farmacuticas que fabrican drogas para mejorar o incluso
curar a los enfermos. Erradicar una enfermedad no tiene
20 Csar Milstein

futuro econmico.
El descubrimiento de los microbios, culminando con
la microbiologa como nueva disciplina cientfica, fue una
gran aventura con muchos participantes, magnficamente
relatada por Paul de Kruif en un libro titulado Los caza-
dores de microbios, y que ha sido una fuente de inspira-
cin para m y para muchos otros bilogos. Si hablamos de
vacunacin y de microbios podemos preguntarnos por qu
razn la vacunacin previene infecciones. Esa es la pre-
gunta que da origen a uno de los grandes captulos de la
biologa bsica y tambin de la biotecnologa moderna con
sus inmensas repercusiones econmicas.
A fines del siglo pasado, Behring y Kitasato (trabajan-
do en el laboratorio de Koch, el padre de la microbiolo-
ga), descubrieron que el suero de un animal infectado con
ttanos contena una sustancia que era capaz de interferir
con la infeccin. La transferencia de un suero inmune para
prevenir o curar infecciones, se llama inmunizacin pasiva
y, por lo tanto, a la sustancia desconocida que era capaz de
transmitir esa propiedad se la llam anticuerpo. Esto fue
un descubrimiento fundamental pero tambin un gran xi-
to comercial. Dos aos ms tarde, von Behring desarroll
una toxina antidiftrica con la que inici una industria far-
macutica floreciente (al mismo tiempo que le vali en 1901
el primer Premio Nobel de Medicina). El otro hroe de
esta historia, Kitasato, volvi al Japn y fund un labora-
torio que fue incorporado al Instituto Imperial Japons para
el Estudio de las Enfermedades Infecciosas.

LA CURIOSIDAD POR LOS ANTICUERPOS

El descubrimiento de los anticuerpos tuvo muchas
LOS ANTICUERPOS MONOCLONALES 21

ms repercusiones que la que sus descubridores pudieron

imaginar. Esas repercusiones surgieron cuando se plante
la pregunta de por qu un anticuerpo reconoce y neutrali-
za al microbio invasor pero no afecta al paciente: en otras
palabras, el origen de la especificidad de los anticuerpos.
Este es un tema que le preocup a Ehrlich por mucho tiem-
po y al cual dedic la conferencia de la cual extraje el pasa-
je que le hace unos minutos. Pero Ehrlich lleg a una
conclusin errnea. El no poda aceptar la idea de que
esos anticuerpos fueran inventados por el organismo
especficamente para neutralizar la infeccin. El hecho de
que los animales fueran capaces de aprender a reconocer
nuevas molculas, era difcil de reconciliar con su convic-
cin visionaria de que la qumica era el trasfondo de todos
los procesos biolgicos.
Quien se pregunt si exista lmite en el nmero de
anticuerpos especficos que un animal podra producir, fue
Landsteiner. Su conclusin fue que no haba tal lmite. La
inyeccin, en animales, de una variedad interminable de
productos qumicos, naturales o artificiales, siempre daba
lugar a anticuerpos que reconocan especficamente a la
sustancia inyectada o antgeno, como lo llamamos en esa
jerga que tanto dificulta nuestra comunicacin con el p-
blico. Esa respuesta abri la caja de Pandora que despert
la curiosidad de muchos cientficos durante muchos aos y
que a m personalmente me ha mantenido en ascuas por
casi 40 aos. Es ms, un animal inmunizado no slo es ca-
paz de producir anticuerpos especficos sino que esos
anticuerpos mejoran a medida que el proceso de inmuni-
zacin progresa. Mejoran porque la afinidad y especifici-
dad de los anticuerpos va aumentando mientras subsiste
22 Csar Milstein

el antgeno circulante. A eso lo llamamos la maduracin de

la respuesta inmune. El primero que se dio cuenta de que
durante la immunizacin no solamente aumentaba la can-
tidad sino tambin mejoraba la calidad de los anticuerpos
fue un cientfico alemn llamado Krause. El mismo Krause
que aos mas tarde vendra a la Argentina a fundar el Ins-
tituto Malbrn y que termin siendo un smbolo de las pe-
ripecias de la ciencia en la Argentina.
El uso de anticuerpos en terapia fue una consecuen-
cia implcita de su descubrimiento. Descubrimiento y utili-
dad iban de la mano. Por el contrario, la explotacin del
principio del reconocimiento molecular es un proceso lar-
go y elaborado. Tomen en cuenta que el que invent el
concepto de bala mgica fue Ehrlich y, pese a sus enor-
mes contribuciones en inmunoqumica, la bala mgica de
Ehrlich no consista en anticuerpos. La adopcin del con-
cepto de bala mgica fue aplicado a los anticuerpos slo
despus de la invencin del primer mtodo para producir
anticuerpos monoclonales a voluntad, y eso fue 75 aos
ms tarde.
El primer ejemplo del uso de los anticuerpos con una
funcin utilitaria, totalmente despojada de su funcin bio-
lgica, la proporcion el mismo Landsteiner a principios
de siglo. Landsteiner observ que el suero de algunos in-
dividuos era capaz de aglutinar en un tubo de ensayo los
glbulos rojos de otros individuos. Esa simple observacin
dio lugar a dos descubrimientos trascendentales. El pri-
mero fue el descubrimiento de los grupos sanguneos, que
fue el motivo del premio Nobel en 1930. El otro fue el
uso de anticuerpos como herramienta de diagnstico. Este
principio fue rpidamente modificado y explotado en otras
LOS ANTICUERPOS MONOCLONALES 23

reas de medicina, por ejemplo en el diagnstico de la sfi-

lis en la clsica reaccin de Wasserman.
Pero volvamos a la importancia de la observacin de
que es posible preparar anticuerpos especficos contra
cualquier antgeno. Piensen ustedes en la potencialidad de
esa observacin. Imaginemos una gran mezcla de sustan-
cias qumicas entre las cuales nos interesa slo una de ellas.
Una sustancia entre millones y millones. Es como una agu-
ja en un pajar. Si tenemos un anticuerpo especfico contra
esa sustancia, ese anticuerpo puede funcionar como un imn
capaz de ignorar la existencia del pajar y reconocer exclu-
sivamente la aguja. A los ojos de un anticuerpo, el pajar no
existe. Ese simple concepto dio lugar a lo que se dio en
llamar inmunoensayos, que permitieron la medicin pre-
cisa de hormonas y muchas otras sustancias no slo en
medicina sino tambin en qumica analtica en general. Los
inmunoensayos introdujeron los anticuerpos para su uso
como herramienta analtica de importancia fundamental en
reas que nada tenan que ver con la inmunologa. El pro-
blema era que para preparar un anticuerpo especfico era
necesario utilizar agujas puras.

LAS CLULAS COMO FBRICAS

Paralelamente a estos progresos, algo mucho ms
importante estaba pasando y su motivo otra vez era la
curiosidad por saber qu son los anticuerpos y en qu con-
sisten. Las primeras respuestas vinieron gracias al desa-
rrollo de las tcnicas de qumica de protenas. Reconocer
que los anticuerpos son una familia de protenas fue un
camino largo y lleno de dificultades. Lo difcil es que se
trata de una familia de protenas, extremadamente simila-
24 Csar Milstein

res. Por mucho tiempo, y hasta la dcada del 70, el gran

problema de la inmunologa fue saber si los anticuerpos
eran derivados de una sola protena con una secuencia nica
de aminocidos o una mezcla de protenas muy similares.
A principios del 70 los inmunlogos estbamos convenci-
dos de que se trataba de una mezcla de gran complejidad.
Pero muy pocos estaban dispuestos a aceptar que no se
trataba de centenares de miles sino de un nmero mucho
mayor de molculas muy parecidas pero distintas. Las tc-
nicas ms sofisticadas de purificacin de protenas no eran
suficientes para preparar anticuerpos qumicamente pu-
ros que nos permitieran analizar su estructura. Incluso frac-
ciones purificadas por cromatografa de afinidad usando el
antgeno especfico daban lugar a mezclas complejas. Re-
cin en el 75 fue posible preparar anticuerpos qumica-
mente puros y capaces de ser cristalizados. Y eso no fue el
resultado de progresos en purificacin de protenas sino
el producto de un simple truco experimental.
Para esa poca ya estaba generalmente aceptado,
aunque no demostrado formalmente, que cada clula pro-
duca una molcula de anticuerpo y slo una. La teora del
origen clonal de los anticuerpos fue propuesta por Burnet,
lo que le vali el premio Nobel en 1960. Como hay miles y
miles de clones de clulas, cada una produciendo un anti-
cuerpo diferente, los anticuerpos secretados se mezclan
en el suero y a partir de ese momento es imposible purifi-
carlo. La simple observacin de la figura 1 sugiere algo que
hoy en da es obvio pero que no era obvio en su momen-
to. Lo importante es purificar las clulas productoras del
anticuerpo.
Cada clula produce un anticuerpo puro. Pero una
LOS ANTICUERPOS MONOCLONALES 25

Fig 1

Cel. 1

Cel. 2
Complejo
antignico, por
ej. membranas
suero
celulares
Cel. 3
Cel. 4

Cel. n

suspensin de bazo
(Cel. 1 + Cel. 2 + Cel. 3 + Cel. 4 +... Cel. n)
Inmortalizacin por fusin con mieloma

Hbridos de clulas somticas

Clon 1 Clon 3 Clon n

clula no produce una alta cantidad de anticuerpo y por lo

tanto se necesita cultivar esas clulas para tener poblacio-
nes de clulas idnticas que produzcan cantidades ilimita-
das de anticuerpo. Esto no sera posible porque las clulas
(o linfocitos B, en nuestra jerga) productoras de anticuerpos
se mueren muy rpidamente fuera del organismo. El tru-
co, pues, fue inmortalizar las clulas.
Esto se logr fusionando la clula productora de
anticuerpos con clulas de origen tumoral (un mieloma)
que tiene la capacidad de crecer en un tubo de ensayo.
Los hbridos heredan las propiedades de las dos clulas
madres: la capacidad de producir y secretar anticuerpos
especficos y la de crecer indefinidamente en tubos de en-
26 Csar Milstein

Fig 2

MIELOMA LINFOCITO B

PRODUCCIN DE
INMORTALIDAD
ANTICUERPOS
Capacidad para
Niveles bajos
niveles altos

HIBRIDOMA

PRODUCCIN DE ANTICUERPO INMORTAL

Niveles altos

sayo o, ms precisamente, en botellas de cultivo clular

(ver figura 2).
Por supuesto, los hbridos son una gran mezcla que
representa la mezcla inicial de clulas del organismo, pero
como son inmortales y crecen en tubos de ensayo se pue-
den separar individualmente (ver figura 1).

APORTES DE LA INVESTIGACIN
Una sola clula que crece y se multiplica en una bo-
tella de cultivo da lugar a un gran cultivo monoclonal que
puede ser mantenido congelado por tiempo indefinido y
que produce siempre el mismo anticuerpo. El cultivo del
primer hbrido clonado hibridoma, en nuestra jerga est
todava en mi congeladora y en estos das cumple 25 aos.
Las consecuencias de este truco fueron mucho ms
que un instrumento para satisfacer nuestra curiosidad. Esta
LOS ANTICUERPOS MONOCLONALES 27

capacidad para producir cantidades indefinidas de un anti-

cuerpo especfico tuvo un efecto inmediato en la industria
farmacutica en el rea de los anlisis clnicos. El ejemplo
ms interesante fue el desarrollo del diagnstico precoz y
casero del embarazo que, me imagino, todos ustedes co-
nocen y muchas de las damas presentes en algn momen-
to u otro habrn usado en la intimidad de sus casas.
Ustedes recordarn que para preparar anticuerpos
por mtodos tradicionales, que han sido por muchos aos
usados en radioinmunoensayos, se necesitaban sustancias
(antgenos) puros. Lo que la figura 1 indica es que es posi-
ble preparar anticuerpos puros partiendo de sustancias
impuras. Ms importante an es el hecho de poder resol-
ver una mezcla de sustancias muy complejas preparando
anticuerpos. Cada anticuerpo monoclonal reacciona con
una de las sustancias de una mezcla compleja pese a que
posiblemente esa sustancia sea desconocida. Esa propie-
dad fue inmediatamente explotada para identificar com-
ponentes desconocidos de las paredes celulares. Por ejem-
plo, cuando uno observa al microscopio la mezcla de clu-
las blancas de la sangre, puede diferenciar unos pocos ti-
pos clulares, como linfocitos y monocitos. Pero el nme-
ro de tipos de clulas es mucho mayor que aquello que
muestran las diferencias morfolgicas. Los linfocitos
mirados al microscopio son grandes, medianos o peque-
os, pero hay muchos tipos, y estos no pueden diferen-
ciarse morfolgicamente.
Por otro lado, las protenas presentes en la pared
celular son de gran complejidad y no compartidas por to-
dos los linfocitos (ver figura 3). Esas diferencias pueden
ser fcilmente reconocidas por anticuerpos monoclonales
28 Csar Milstein

y en nuestra jerga las llamamos antgenos de diferencia-

cin: sustancias que distinguen distintas poblaciones de
clulas. Por ejemplo, uno puede preparar anticuerpos
monoclonales inyectando linfocitos humanos. Algunos

Fig 3

T Helper T Killer
Monocito Clula B

Clulas T
Linfocitos
Glbulos blancos

anticuerpos reaccionan solamente con algunos linfocitos

pero no con otros porque reconocen distintos componen-
tes de la pared celular, o sea distintos antgenos de dife-
renciacin. Eso es fcil de visualizar marcando las clulas
con un anticuerpo monoclonal que lleva consigo fijada una
sustancia coloreada o, ms comnmente, fluorescente. Las
clulas van a aparecer al microscopio como clulas
fluorescentes o coloreadas dependiendo de sus antgenos
de diferenciacin. Lo importante de este procedimiento
es que se preparan as anticuerpos monoclonales que dis-
tinguen molculas de las paredes celulares previamente
desconocidas. Esta fue probablemente la contribucin ms
importante de los anticuerpos monoclonales. Antes del
primer estudio de este tipo, solamente se conocan unos
pocos constituyentes de la pared clular. Hasta ahora y a
travs de talleres colaborativos internacionales en los
cuales han participado cientficos argentinos se han ca-
LOS ANTICUERPOS MONOCLONALES 29

racterizado, solamente entre las clulas blancas de la san-

gre, cerca de 200 molculas de diferenciacin, cada una de
ellas reconocida por mltiples anticuerpos monoclonales
generados independientemente en centenares de labora-
torios del mundo.
Aparte de satisfacer nuestra incesante curiosidad, esos
nuevos conocimientos son una fuente enorme de aplica-
ciones mdicas. Por ejemplo, el anticuerpo CD4 reconoce
alrededor de un 20 por ciento de linfocitos de un animal.
Ese anticuerpo sirvi para aislar y purificar por
cromatografa de afinidad uno de esos antgenos de dife-
renciacin, que result ser una protena desconocida has-
ta entonces. Una vez caracterizada la protena, fue posible
definir el gen que la codifica. El mismo anticuerpo nos per-
miti aislar el 20 por ciento de los linfocitos de ratas
inmunizadas que contienen ese antgeno de diferenciacin.
Las clulas fueron inyectadas en otras ratas y eso permiti
descubrir que esas clulas, en conjuncin con el antgeno
especfico, son responsables de dar seales que activan las
clulas productoras de anticuerpos. Esas clulas en nues-
tra jerga se llaman helpers. Al microscopio son iguales a
muchos otros linfocitos con diversas funciones y slo pue-
den distinguirse por los antgenos de superficie, los
antgenos de diferenciacin. El mismo anticuerpo que re-
conoce las clulas permiti establecer que sas son las c-
lulas destrudas por el virus del SIDA. Ms an, que esa
molcula de la superficie clular es una va de entrada del
virus. Hoy en da, es prctica mdica corriente medir el
progreso de la enfermedad por la disminucin de linfocitos
CD4 en la sangre de los enfermos. Y se puede medir la
efectividad de un tratamiento por el aumento de la pobla-
30 Csar Milstein

cin de clulas reconocidas por CD4.

Por otro lado, los anticuerpos monoclonales le die-
ron posibilidades insospechadas al viejo sueo de la bala
mgica . Por qu no usarlos, por ejemplo, para combatir
infecciones o tumores? La idea era muy simple: tomamos
un anticuerpo monoclonal y, en lugar de ponerle una sus-
tancia fluorescente, ponemos una sustancia radioactiva
unida a los anticuerpos especficos de tumores; y matamos
el tumor. En la prctica esa simple idea tard mucho en
dar frutos porque, entre otras cosas, no hay tales compo-
nentes especficos de tumores. Ese era uno de los proble-
mas que haba que resolver, y una de las vas para intentar
resolverlo es usar los antgenos de diferenciacin a los
que me acabo de referir, que estn presentes en algunos
tumores, pero tambin en algunas clulas normales, y acep-
tar el dao de matar alguna de esas clulas. Ello no es tan
grave si las clulas se pueden recuperar despus del tra-
tamiento.
Otro de los problemas fue que los anticuerpos eran
de ratn o rata. Si uno inyecta esos anticuerpos
monoclonales en personas, eso da lugar a un rechazo
inmunolgico. Para los humanos, el anticuerpo de ratn es
una sustancia extraa que da origen a una respuesta inmu-
ne que la eliminar del organismo. Por varios motivos tc-
nicos, es muy difcil producir anticuerpos de origen huma-
no usando la tcnica de fusin descripta anteriormente. La
primera solucin a ese problema vino en forma insos-
pechada y fue de nuevo el resultado de la curiosidad.
Qu quiere decir especifidad? Ms concretamente: Por
qu un anticuerpo es especfico y cmo adquiere esa
propiedad?
LOS ANTICUERPOS MONOCLONALES 31

LOS ANTICUERPOS HUMANIZADOS

La tcnica de los hibridomas permiti preparar can-
tidades ilimitadas de anticuerpos puros, con lo cual se pu-
dieron hacer estudios qumicos, incluso resolver su estruc-
tura tridimensional usando tcnicas cristalogrficas conven-
cionales. Fueron largos aos de trabajo y me alegra poder
decir que entre los cientficos que sobresalieron en estos
esfuerzos hay un argentino de nombre Roberto Poljak. A
travs de esos estudios hemos aprendido que todos los
anticuerpos tienen una estructura bsica comn, formada
por un par idntico de dos cadenas polipeptdicas llama-
das cadena pesada y cadena liviana, que estn unidas por
puentes disulfuro.
Vista en tres dimensiones, la molecula es una Y con
un andamiaje rgido formado por placas de plegamientos
beta en el cual estn injertados seis segmentos (ver figura
4), de formas y longitudes variables. Esos injertos estn
distribuidos estratgicamente a lo largo de la cadena
polipeptdica de tal manera que en la estructura espacial
se acercan y forman una regin definida en la parte supe-
rior de la Y. A la parte rgida de la estructura la reconoce-
mos como el marco -en ingles framework- y a los injertos
variables se los conoce como CDR (en ingls,
complementary determining residues). Son estos lti-
mos los que definen estructuras infinitamente variables,
cada una de ellas reconociendo a una y slo una sustan-
cia extraa diferente, as como una llave reconoce una
sola cerradura.
Esa estructura lleva consigo la clave de la solucin de
cmo preparar anticuerpos casi humanos. Es simplemen-
te cuestin de tomar esos pequeos fragmentos obteni-
32 Csar Milstein

dos de los anticuerpos monoclonales especficos del ratn

y, usando mtodos de ingeniera gentica, sustituir con ellos

Fig 4

Bisagra

los segmentos equivalentes de cualquier anticuerpo hu-

mano (ver figura 5). En la prctica, el procedimiento es
ms simple pues lo que se hace es injertar los fragmentos
genticos del anticuerpo de ratn en los trozos de ADN
que codifica el andamiaje rgido de genes humanos. A los
productos de este proceso se los llama anticuerpos huma-
nizados.
Dado que los pequeos injertos tienen una estructu-
ra complementaria con la estructura del antgeno inde-
pendientemente del animal de origen el producto final
no es bsicamente distinto de un anticuerpo humano y por
lo tanto no es reconocido por el sistema inmune como
sustancia extraa. Este experimento, repetido y mejora-
LOS ANTICUERPOS MONOCLONALES 33

do, tuvo una enorme repercusin en el uso teraputico de

los anticuerpos monoclonales. A l se agregaron los avan-
ces en los estudios de los antgenos de diferenciacin y
otros avances de ciencia bsica que, traducidas a usos prc-

Fig 5

ticos, han significado nuevos tratamientos para varias en-

fermedades. Para dar un dato numrico, les dir que en
este ao las ventas de anticuerpos monoclonales usados
en terapia se elevan a 1000 millones de dlares y que para
el 2000 se estima que crecern a 3000 millones, lo que
representa el 20 por ciento de las ventas de todos los pro-
ductos biotecnolgicos destinados a terapia. Y todo eso
porque queramos saber qu son los anticuerpos y por
qu son especficos!
Es hora de que vuelva a la pregunta ms candente de
toda esta historia, aqulla a la que Ehrlich le dio una res-
puesta falsa. Hemos visto que los anticuerpos son como
llaves que reconocen cerraduras especficas. El animal es
como un cerrajero capaz de fabricar una llave mirando una
34 Csar Milstein

cerradura que no vio nunca y sin tener una llave para po-
der copiar. La instruccin para hacer una protena est
inscripta en el ADN celular que se hereda de nuestros pa-
dres y madres, pero la instruccin para hacer un anticuer-
po es ms compleja.
Todos los anticuerpos estn formados por la unin
de dos tipos de cadenas polipeptdicas unidas por puentes
disulfuro, y cada una de ellas por dos grandes regiones: la
regin constante y la regin variable. Dentro de la regin
variable estn los segmentos que habamos visto, y que
son responsables de la especificidad del anticuerpo. Al ni-
vel del ADN, la regin variable est codificada por frag-
mentos separados llamados V, J, y D (ver figura 6). Estos
fragmentos se unen en forma combinatoria, por ejemplo
uno de los llamados V con un J. Y el conjunto al que llama-
mos VJ con otro llamado CL. Eso forma la subunidad L. La
otra subunidad, o cadena pesada H, es similar excepto que
incluye otro fragmento que llamamos D. Dado que estos
elementos se unen combinatoriamente, el nmero total

Fig 6
Antgeno

Anticuerpo
LOS ANTICUERPOS MONOCLONALES 35

de molculas formadas es mucho mayor que el nmero de

fragmentos individuales. Por ejemplo, los humanos tienen
menos de un centenar de fragmentos V para cada cadena,
cinco o seis J y unos 25 D. Esos 200 fragmentos unidos
combinatoriamente forman alrededor 4 millones de estruc-
turas distintas.
Pero hay otro factor de diversificacin. El mecanis-
mo molecular que une a los fragmentos lleva involucradas
variaciones al azar, de tal manera que la unin de dos frag-
mento definidos da lugar a la formacin no de una sino de
hasta 5 10 o incluso ms estructuras que difieren una de
la otra muy ligeramente por los residuos que aparecen en
el lmite que une a los dos. O sea que los 200 fragmentos
heredados por un recin nacido dan lugar, en teora, a un
nmero absurdamente grande, superior a 1000 millones
de estructuras. En el ratn los nmeros son similares. Re-
cordando que cada clula slo expresa una estructura, nos
damos cuenta de una paradoja, porque el nmero de
linfocitos B de un ratn no llega a 10 millones. O sea que
un animal slo puede expresar una fraccin del total que
tericamente puede producir. Por lo tanto, desde un pun-
to de vista inmunolgico, el repertorio de un animal es
distinto al de su hermano gemelo. Por razones que no voy
a explicar, hay ciertas estructuras mucho ms probables
que otras y por lo tanto esta individualidad est sobre-
puesta a estructuras comunes a todos los animales de una
especie. Por lo tanto, cuando una sustancia extraa, bac-
teria, virus, toxina, entra en el organismo, se encuentra
enfrentada con millones de linfocitos B que llevan en sus
superficies esas molculas. Cada clula con una molcula
diferente.
36 Csar Milstein

Aquellas clulas que por casualidad contienen en su

superficie molculas complementarias al antgeno recono-
cen la interaccin y se multiplican. Pero adems de multi-
plicarse ponen en funcionamiento un nuevo mecanismo
molecular que les permite alterar ligeramente su ADN
para producir nuevas versiones del anticuerpo que difie-
ren ligeramente de la original. O sea que, inducido por el
antgeno, aparece un nuevo proceso de diversificacin es-
tructural. Ese proceso se basa en hipermutaciones, es de-
cir, mutaciones somticas restringidas a un segmento de
un millonsimo del ADN, que codifica la regin variable.
La velocidad de mutacin (10-3/base/divisin clular) es
10 mil veces ms alta que la observada en otros genes. La
gran mayora son sustituciones puntuales..
Como los cambios son imprevisibles, dado que las
mutaciones no son dirigidas, la mayor parte de ellas son
malas y las clulas que las expresan mueren. Literalmente,
se suicidan por un mecanismo que se llama apoptosis. Pero,
a lo mejor, una de cada diez o veinte de las variantes pro-
duce un anticuerpo mejor. En ese caso el antgeno no per-
mite que entre en apoptosis y que muera. Por el contra-
rio, la interaccin entre el antgeno y el anticuerpo de la
superficie clular manda seales al ncleo de la clula para
que se divida ms rpidamente. Entramos pues en un pro-
ceso de seleccin darwiniana que tiene lugar en nuestro
sistema inmunitario.

EL EVEREST DE LA INMUNOLOGA
Al principio les dije que el conjunto de los anticuerpos
era una gran familia de protenas muy parecidas unas a las
otras, de una complejidad tal que los mtodos qumicos
LOS ANTICUERPOS MONOCLONALES 37

no podan resolver. Ahora sabemos que la diferencia entre

un anticuerpo monoclonal y otro puede ser tan pequea
como un solo aminocido. Adems entendemos el origen
gentico de esa familia compleja y podemos deducir las
consecuencias estructurales.
Si superponemos centenares de estructuras que re-
presentan anticuerpos formados por esas dos etapas de
diversificacin, vemos cmo los dos procesos se comple-
mentan. Las zonas donde los anticuerpos ms difieren unos
de otros son mucho ms restringidas en la primer etapa.
La distribucin de la variabilidad se hace ms amplia (o
sea, abarca una zona ms grande de la superficie de la
molcula, incluyendo un mayor nmero de aminocidos)
cuando el proceso de hipermutacin y seleccin darwiniana
entra a funcionar.
Cuando comenzamos a comprender esta estrategia
usada por los animales para inventar anticuerpos comple-
mentarios de estructuras extraas al organismo se nos ocu-
rri que quiz fuera posible imitar la misma estrategia in
vitro usando tcnicas de ingeniera gentica. Cuando en
una conferencia propuse la idea, una colega me pregunt
para qu quera hacerlo dado que los animales eran tan
eficientes en ese proceso. Le contest que esa pregunta
tena muchas respuestas dependiendo de nuestro inters
personal. Desde un punto de vista de un amante de los
animales la respuesta es obvia: preparar anticuerpos sin
usar animales. Para un empresario, la respuesta es que sa
podra ser una ruta de preparar anticuerpos humanos. Para
m, la respuesta es la misma que dio Mallory, el legendario
montaista y escalador ingls, cuando le preguntaron por
qu estaba tan desesperado en escalar el Everest. Mallory,
38 Csar Milstein

que poco tiempo despus muri probablemente a 200

metros de la cima, contest: Porque est all.
Esos tres motivos fueron los que motivaron a mis
colegas de laboratorio que encontraron la forma de co-
menzar a subir ese Everest. La clave principal la dio otra
vez un truco experimental. Winter y sus colaboradores
pudieron fusionar los genes de la parte activa de los
anticuerpos en la superficie de un bacterifago, que es un
virus que ataca las bacterias. El virus as modificado tiene
dos elementos fundamentales de los linfocitos B. Por un
lado contiene el anticuerpo en su superficie, pero al mis-
mo tiempo tiene los genes que codifican a ese anticuerpo.
Uno puede preparar as una mezcla similar a la mezcla de
miles y miles de linfocitos B que en el ratn expresan la
enorme variedad de anticuerpos que hemos discutido an-
tes. Cada virus al igual que las clulas B expresa un anti-
cuerpo y a su vez contiene el ADN que lo codifica. Entre
las millones de estructuras, algunas interaccionan con cual-
quier sustancia que se les presente. Si bien el reconoci-
miento es al azar, las probabilidades son altas porque las
posibilidades son enormes. No olviden que es muy fcil
ganar el premio de una rifa si uno compra todos los nme-
ros. Slo es necesario purificar y luego clonar ese virus
as como clonbamos los hbridos ese nico virus en-
tre los millones que constituyen la mezcla original.
Este proceso da buenos anticuerpos pero que gene-
ralmente no son de afinidad suficientemente alta para usos
teraputicos. Es posible, sin embargo, introducir mutacio-
nes y mejorarlos. El proceso requiere las manipulaciones
por ingeniera gentica, que son largas y tediosas. Todava
no sabemos cmo superar o por lo menos igualar la efi-
LOS ANTICUERPOS MONOCLONALES 39

ciencia de un animal en esa segunda etapa de maduracin

de la afinidad del anticuerpo. Eso es porque los linfocitos B
tienen una maquinaria especial que dirige ese proceso de
hipermutacin de una manera muchsimo ms simple y efi-
ciente que lo que nosotros podemos hacer por
bioingeniera. Si queremos mejorar el proceso en tubos de
ensayos, tenemos que recurrir a la curiosidad y preguntar
cmo hace el ratn para ser tan eficiente.
La velocidad de hipermutacin somtica es enorme
y por lo tanto slo posible porque se aplica exclusivamen-
te a una zona muy pequea del genoma (ver figura 7). Esa
es la zona que contiene el fragmento variable de los
anticuerpos.
Todo el resto del genoma, que es un milln de veces
ms grande incluida la regin constante de los anticuerpos
mismos no est expuesto a este proceso. Si no fuera as,
los errores destruiran todos los anticuerpos y todas las
clulas en un par de divisiones. En realidad, el proceso es
ms selectivo todava. Ustedes recordarn que hace un
momento les dije que la zona variable consista en un an-

Fig 7

damiaje rgido en el cual se colocaban segmentos que da-

ban especificidad a los anticuerpos; pues bien, la frecuen-
40 Csar Milstein

cia de mutacin a lo largo del fragmento variable es mayor

en las regiones que determinan la especificidad del anti-
cuerpo.
Cmo funciona todo esto? Desgraciadamente an
no lo sabemos con precisin. Muchos equipos en el mun-
do, incluido el mo, han hecho de este problema su mayor
preocupacin. Sabemos varias cosas, como por ejemplo
que el proceso est controlado por factores, muchos de
ellos compartidos con factores de transcripcin y factores
envueltos en la reparacin de fallas del ADN o correccin
de errores de replicacin. Pero sta es una montaa que
todava no sabemos por dnde la vamos a escalar. Ideas no
faltan, pero los avances muestran un panorama mucho ms
complejo de lo que creamos. Por ejemplo, muy reciente-
mente, basados en estudios en una variedad de ratones
deficientes en uno de los factores que controlan la correc-
cin de bases no apareadas (en ingls, mismatch repair)
hemos propuesto que la hipermutacin ocurre en dos eta-
pas que utilizan factores diferentes. Como siempre, los
problemas no resueltos son los ms interesantes para los
involucrados pero tambin los ms difciles de explicar a
los no especialistas, as que en esta ocasin tendremos que
interrumpir nuestro viaje y hacer algunos comentarios ms
generales.

SORPRESAS DE LAS CIENCIAS BSICAS

Nosotros no fuimos los primeros en tratar de prepa-
rar anticuerpos monoclonales. El motivo por el cual tuvi-
mos xito fue debido a circunstancias favorables e impre-
visibles. El factor ms importante fue que nuestros traba-
jos previos nos haban puesto en una situacin ideal para
LOS ANTICUERPOS MONOCLONALES 41

hacer el experimento clave que en nuestra mente surgi

en forma impredecible. Sin saberlo, y a lo largo de muchos
aos de investigaciones orientadas a satisfacer nuestra cu-
riosidad por solucionar el misterio del origen de la especi-
ficidad inmunolgica, habamos adquirido un conocimien-
to ntimo de todas las tcnicas y los materiales que necesi-
tbamos para realizar un experimento que no habamos
previsto. Tanto es as que desde el momento en que inicia-
mos el experimento que nos llev al primer anticuerpo
monoclonal hasta que terminamos de escribir los resulta-
dos, pasaron slo seis meses.
No menos interesante es que, al principio, nadie
nosotros tampoco se dio cuenta de la verdadera tras-
cendencia que tenan. Pero por lo menos nosotros nos
dimos cuenta, al escribir el primer artculo, que el proce-
dimiento poda ser valioso en medicina y en la industria.
En contraste, el organismo que en Inglaterra tena exclusi-
vo derecho de patentar las invenciones de los institutos de
investigacin dependientes del gobierno concluy que la
invencin de la tcnica para producir anticuerpos
monoclonales no era de aplicacin inmediata y que ellos
no vean que fuera posible explotarla comercialmente. La
tcnica por lo tanto no fue patentada. Pero el hecho de
que la tecnologa haya sido desarrollada en Inglaterra dej
una marca indeleble en el desarrollo de la biotecnologa en
ese pas. No es una casualidad que la primera empresa de
biotecnologa inglesa haya tenido como punto de partida
dos productos salidos de nuestros laboratorios, y que una
buena parte de los progresos posteriores y que dieron
lugar a patentes importantes tuvieran su origen en mis
colaboradores o ex colaboradores. Patentes o no paten-
42 Csar Milstein

tes, el pas era el primer depositario del know how.

S, las inversiones en la ciencia bsica no son sola-
mente inversiones por la cultura. A la larga son la base de
la riqueza. Landsteiner jams sospech que haber desper-
tado la curiosidad por el misterio de la biologa del reco-
nocimiento molecular iba a culminar con una revolucin
en la industria farmacutica. A qu multinacional se le
hubiera ocurrido que el punto de partida de la prxima
revolucin industrial era un oscuro pero tambin miste-
rioso fenmeno de gentica bacteriana que llev al descu-
brimiento de las enzimas de restriccin? Ciertamente es
una leccin que los pases ms industrializados estn co-
menzando a entender. Los estadounidenses han calculado
que las inversiones en ciencia bsica a nivel nacional son las
que en el pasado han dado los mayores rendimientos en
trminos de ganancias, independientemente de su valor
cultural.
Es cierto que las secciones de investigacin y desa-
rrollo de las grandes y no tan grandes multinacionales, y
hoy en da incluso muchas compaas menores, van am-
pliando sus intereses en reas menos constreidas por
aplicaciones inmediatas. Ms que nada, la biotecnologa
moderna est erosionando en forma muy notable los lmi-
tes entre lo que es ciencia aplicada y ciencia bsica. Pero el
inters de los industriales y los inversores seguir siendo
restringido y restrictivo porque su inters est dominado
por el dinero a corto o, a lo sumo, mediano plazo. Y esto
que se aplica fundamentalmente a los pases altamente
industrializados es mucho ms serio en los pases en de-
sarrollo.
No es solamente la falta de capitales lo que hace que
LOS ANTICUERPOS MONOCLONALES 43

la investigacin y el desarrollo de industrias en pases en

desarrollo sea primitiva o inexistente. Los inversores ms
inteligentes quiz lleguen a comprender el argumento pero,
en el fondo, o no estn totalmente convencidos o lo que
es peor no tienen esperanzas de que los desarrollos im-
portantes puedan originarse localmente. Primer crculo
vicioso: los inversores no valoran a los cientficos locales y
por lo tanto no los consultan, entonces no aprenden a va-
lorarlos ni a utilizar sus conocimientos. Y ese desinters
por la ciencia local no es propiedad exclusiva de nuestros
industriales o inversores. Los fondos estatales destinados
a ciencia son vistos por nuestros gobernantes como un
inevitable desperdicio de dinero. Peor an, como no se lo
considera importante, muy a menudo lo poco que se gasta
se malgasta. Los pocos que mantienen el nivel son los
grandes curiosos que, por suerte para este pas, todava
abundan.
Segundo crculo vicioso: como la ciencia nacional no
hace grandes aportes a la riqueza del pas, no vale la pena
apoyarla. Y como no se la apoya en forma sostenida, no
tiene posibilidades de levantar cabeza y abrir oportunida-
des de crear riqueza. Y qu pasa con los talentos poten-
ciales que no tienen apoyo? Pues simplemente se van. Y
as es cmo la Argentina, junto con su trigo y con su carne,
exporta otro producto, tambin abundante pero poten-
cialmente ms valioso: exporta talento.

EL PAPEL DE LOS INVESTIGADORES

Pero no se trata solamente de dinero. La atmsfera
y la calidad cientfica tambin tienen un papel fundamen-
tal. Los futuros cientficos necesitan buenas escuelas y bue-
44 Csar Milstein

nos lugares de trabajo para su formacin, Pero eso requie-

re apoyo sostenido a la excelencia. Un apoyo que no pue-
de depender solamente de un gobierno u otro, un apoyo
que debe trascender la lucha poltica. Para iniciar una ca-
dena no son necesarios ni muchos individuos ni muchos
equipos, lo importante es la calidad. Los grandes talentos
son, por definicin, pocos y deben ser protegidos y alen-
tados. La leccin de Houssay, Leloir y otros, es una indica-
cin de lo posible. Lo trgico es cuando la cadena se rom-
pe y los eslabones se dispersan.
Y la calidad, cmo y quin define la calidad cientfi-
ca? Y cmo se hace para promoverla? La evaluacin de
calidad en ciencia no es tarea para burcratas ni mucho
menos para polticos. Son los investigadores quienes tie-
nen la idoneidad para evaluar. Pero los investigadores no
solamente deben ser objetivos y honestos y no siempre
lo son sino que tambin deben ser percibidos como ta-
les. Es nuestra obligacin hacia nuestros colegas y tambin
hacia la sociedad en general. Con qu derecho podemos
reclamar fondos sin someternos a una evaluacin objetiva?
El sistema de evaluacin por pares no es perfecto ni mu-
cho menos. Pero nadie ha propuesto uno mejor, y sigue
siendo con todas sus imperfecciones el preferido en los
pases donde la ciencia y la tecnologa son ms florecien-
tes. Lo malo del sistema estriba en los abusos y las envi-
dias de los participantes y referees. Por ello, y por la enor-
me especializacin de la ciencia moderna, el sistema no
puede restringirse a investigadores nacionales, sino que
debe extenderse al mbito internacional.
Los pases de mayor desarrollo cientfico recurren a
investigadores de otros pases (adems de a los locales)
LOS ANTICUERPOS MONOCLONALES 45

para sus revisiones de programas y para la evaluacin de

proyectos. Los pases con menor desarrollo cientfico son
los que menos utilizan su apoyo pese a que son los que
ms lo necesitan. El argumento de que los cientficos in-
ternacionales no entienden los problemas y dificultades de
los pases menos desarrollados es hoy da ms hueco que
nunca. Y el argumento de que es costoso tambin es falso,
puesto que la parte ms importante de la participacin in-
ternacional puede hacerse simplemente por correo.
A lo largo de esta charla he tratado de mostrar la
importancia que ha tenido la curiosidad en la creacin de
nuevas fuentes de riqueza. Es cierto que esos frutos de la
curiosidad no se transforman automticamente en avan-
ces prcticos sino que requieren desarrollos e investiga-
ciones dirigidas a esos fines. Lo que es difcil de inculcar
entre administradores y gobernantes es que sin una base
slida capaz de producir avances fundamentales a nivel
bsico, las posibilidades de avances prcticos son remotas.
Incluso el Japn ha comprendido ese axioma. Y eso es cierto
hoy ms que nunca porque la base de la potencia econ-
mica de los pases en el nuevo siglo est cada vez ms
enraizada en la propiedad intelectual patentes y know how
y no en su capacidad manufacturera. Hace centenares de
aos que el filsofo ingls Francis Bacon pronostic que
los avances en las ciencias bsicas abriran inevitablemente
oportunidades de aplicacin prctica. Pero y esto es lo
ms importante esas oportunidades no pueden
predecirse.

Doctor Csar Milstein !