09/03/2017

Pncreas endcrino

Diabetes Melito
Definio: grupo de distrbios metablicos que possuem a
hiperglicemia por defeito da sinalizao da insulina como

Alteraes caracterstica comum;

suscetibilidade em afro-americanos e hispnicos;

hormonais I Diagnstico (ADA): um dos resultados abaixo

1) HbA1c 6.5% OU

PNCREAS ENDCRINO E GLNDULAS SUPRARRENAIS 2) Glicemia em jejum 126 mg/dL OU

3) Teste oral de tolerncia a glicose (2 hs) 200 mg/dL OU
4) Glicose aleatria 200 mg/dL na presena de sintomas
clssicos da doena
Patologia Humana II

Diabetes Melito
Diabetes Melito aes metablicas da insulina
- Risco de diabetes (ADA):
1) HbA1c 5.7 6.4% OU
2) Glicemia em jejum 100 125 mg/dL OU
3) Teste oral de tolerncia a glicose (2 hs) 140-199 mg/dL
Classificao:
DM tipo 1: deficincia absoluta da secreo de insulina (~10%);
DM tipo 2: resistncia perifrica insulina com resposta
compensatria inadequada pelas clulas beta pancreticas (~90%)
+ Efeito mitognico
As complicaes a longo prazo so as mesmas para ambas!

Diabetes Melito 2 Diabetes Melito 2

Patogenia: Obesidade e resistncia insulnica
- 80% dos pacientes com DM 2 so obesos:

*
Resistncia insulnica
Circunferncia
abdominal

Circunferncia dos
quadris

1
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Diabetes Melito 2 Diabetes Melito 2

- Resistncia a insulina: Nem todos pacientes obesos com resistncia a insulina
desenvolvem DM 2: concordncia de 35-60% em gmeos
1) Excesso de AG livres - TG intracelular e protenas de monozigticos!
sinalizao da insulina;
A resistncia a insulina promove falncia das clulas beta
2) Inflamao - AG nos macrfagos e clulas beta pancreticas pancreticas a longo prazo:
e IL-1 e outras citocinas inflamatrias na circulao
sangunea, com sinalizao insulnica; nutrientes (AG e glicose) nas ilhotas = citocinas
inflamatrias e recrutamento de linfcitos T, com morte celular
3) Adipocinas em especial, o AGL nos adipcitos
adiponectina, com AMPK e sinalizao da insulina; secreo de insulina = acmulo de amilina e morte celular
4) Supresso do receptor ativado por proliferadores de
peroxissomo (PPAR ) - secreo de adiponectina e
deposio de AGL principalmente no msculo liso e no fgado

Diabetes Melito 2 Diabetes Melito 1

Tecido adiposo
aumentado
Patogenia:
GLUT-4
Captao de glicose 1) Suscetibilidade gentica HLA-D (auto-imunidade)
Mobilizao de AG polimorfismos no CTLA-4 e PTPN22 (falhas na inativao de LT
Adiponectina
Citocinas inflamatrias CD4+ auto-reativos);
2) Fatores ambientais infeces por rubola, caxumba,
Resistncia a insulina
GLUT-4 coxsackievrus B
Captao de glicose
Leso das ilhotas beta, com liberao de protenas intra-celulares de
clulas B e reconhecimento pelos linfcitos T autorreativos
Mimetismo molecular
Secreo de insulina
gliconeogenese
Infeco viral precoce das clulas beta seguida de re-infeco por
Disfuno
vrus relacionado, promovendo resposta imunitria contra as clulas
Hiperglicemia beta infectadas (Dj vu viral)

Diabetes Melito 1 Diabetes Melito 1

O evento chave na patogenia do DM 1 a perda da Auto-anticorpos:
autotolerncia dos linfcitos T contra as clulas beta - Insulina (IAAs)
- Insulite; 90% < 5 anos doena
40% > 12 anos doena
- Desenvolvimento de auto-anticorpos; - Descarboxilase do ac. glutmico (GAD65)
- Queda progressiva da produo de insulina ao longo do tempo: - Clulas das ilhotas (ICAs)
as manifestaes clnicas clssicas surgem quando a destruio
das clulas beta atinge ~90%

Processo autoimune latente, com perda progressiva

da capacidade de produo de insulina!

2

Diabetes Melito 1 - LADA
LADA: Latent Autoimmune Diabetes of Adulthood;
Acomete 15-20% dos pacientes supostamente diagnosticados
com DM2;
No possui relao com obesidade: doena auto-imune de
progresso mais arrastada;
A doena progride para insulinodependncia;
Presena de auto-anticorpos e peptdeo C ao diagnstico.
Complicaes do DM a longo prazo
Hiperglicemia
Comprometimento
MACROvascular e
MICROvascular (rins,
retina, nervos)
Complicaes crnicas,
15-20 anos aps o
aparecimento da
hiperglicemia
Complicaes do DM a longo prazo
2) Ativao da protena quinase C intracelular (PKC):
- Estmulo da sntese de novo de DAG e hiperestimulao da via;
Uma das consequncias a ativao de vias pr-angiognicas,
com neovascularizao (ex: retinopatia) e fibrognicas (ex:
aterosclerose)
3) Distrbios na via dos poliis:
- Metabolizao da glicose pela aldose redutase em clulas
independentes de insulina, com gerao de poliis;
- Clulas mais afetadas: neurnios, endotlio dos capilares
retinianos e clulas do mesngio glomerular;
- frutose NADPH GSH estresse oxidativo
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Diabetes gestacional
Surgimento no perodo de gravidez;
Fatores de risco: obesidade, histrico familiar de DM, ovrios
policsticos, ganho de peso excessivo durante a gravidez, idade
25 anos, baixa estatura, tabagismo;
Patogenia: fatores genticos e ambientais + estresse fisiolgico:
hormnio lactognico placentrio, que
tolerncia aos carboidratos, com hiperglicemia;
Riscos: Parto prematuro, pr-eclmpsia, macrossomia, m-
formaes fetais;
40 70% desenvolvem DM (2) aps o perodo gestacional.
Complicaes do DM a longo prazo
A glicotoxicidade possui papel fundamental:
1) Glicao no-enzimtica irreversvel de protenas:
- Formao de produtos finais de glicao avanada (AGEs) intra
ou extracelulares;
- Alterao irreversvel na estrutura e funo de protenas intra e
extracelulares;
- Ligao ao receptor RAGE (clulas inflamatrias e dos vasos
sanguneos) 1) produo de citocinas inflamatrias; 2) produo
de ERO; 3) aumento da atividade pr-coagulante das clulas
endoteliais e 4) aumento da proliferao de clulas ML e sntese
de MEC nos vasos sanguneos (aterosclerose)
Complicaes do DM a longo prazo
Morfologia:
- Pncreas: 1) infiltrado linfocitrio; 2) nmero e tamanho das
ilhotas (DM 1); 3) Substituio amiloide das clulas beta (DM 2 de
longa durao);
- Sistema vascular (geral): 1) aterosclerose acelerada*; 2) doena
vascular avanada, com gangrena das extremidades inferiores; 3)
microangiopatia diabtica**
** capilares da pele, ME, retina, glomrulo e medula renais
Espessamento da membrana basal por deposio de material hialino
composto predominante de colgeno IV glicado, com permeabilidade
do vaso
3
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Complicaes do DM a longo prazo Complicaes do DM a longo prazo

- Rins: 1) leses glomerulares; 2) leses vasculares renais e 3) - Sistema nervoso: microangiopatia dos capilares que suprem os
pielonefrite nervos e leso axonal direta, causando neuropatia perifrica
1. Espessamento da membrana basal capilar Neuropatia perifrica simtrica motora e sensorial dos MMIs
2. Aterosclerose e a arterioloesclerose; A arterioloesclerose hialina Neuropatia autonmica: distrbios intestinais, vesicais e impotncia
eferente raramente encontrada em outra doena; sexual
3. Inflamao aguda ou crnica no interstcio e nos tbulos renais
- Olhos: 1) retinopatia; 2) catarata; 3) glaucoma
Retinopatia pr-proliferativa: microangiopatia dos capilares retinianos,
com hemorragias, exsudato e microaneurismas isquemia retiniana
P diabtico: neuropatia perifrica +
Retinopatia proliferativa: neovascularizao e fibrose, podendo haver funo dos neutrfilos (quimiotaxia,
ruptura dos vasos neoformados e descolamento de retina
aderncia e atividade fagoctica)

Morfologia das
complicaes
Microaneurismas Microaneurismas Microaneurismas, Retinopatia diabtica
secundrias da DM e hemorragia hemorragia e proliferativa
exsudato

Catarata

Glomeruloesclerose

Aterosclerose coronariana

Impotncia sexual Retinopatia diabtica proliferativa.

Neovascularizao, microaneurismas e
hemorragias (*contraste)
Desmielinizao focal
Papilite necrosante

lceras crnicas Gangrena Aterosclerose

Patogenia da
cetoacidose diabtica
Diabetes melito
Aspectos clnicos:
- Sintomas: poliria (diurese osmtica), polidpsia ( gua
intracelular: ativao dos osmorreceptores do centro da sede no
lipase
crebro), perda ponderal ( catabolismo) e polifagia (equilbrio
energtico negativo), podendo ocorrer cetoacidose diabtica*
nos casos mais graves de DM1 e estado hiperglicmico
hiperosmolar* no DM 2;
* Em ambas ocorre hormnios contrarreguladores da insulina! Acidose
metablica
Cetoacidose diabtica: geralmente desencadeada por infeces
e omisso da insulinoterapia, e caracterizada por ausncia grave
ou absoluta de insulina ativao da lipase e cetognese
Desidratao
Glicemia 500-700 mg/dL intracelular

Sintomas: nuseas, vmitos, poliria e dificuldade respiratria

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Glndulas suprarrenais

Glndula
Glndula suprarrenal
suprarrenal esquerda
direita

Medula: sntese de catecolaminas

Crtex: sntese de glicorticoides,

mineralocorticoides e esteroides sexuais
EHH: estado hiperglicmico hiperosmolar
CAD: Cetoacidose diabtica

Crtex suprarrenal

Sndrome de Cushing Sndrome de Cushing

Hipercortisolismo: 1) terapia medicamentosa com
glicocorticoides; 2) doenas hipotlamo-hipofisrias primrias; 3)
tumors/hiperplasia adrenocorticais primrios; 4) secreo
ectpica;
A) Doena de Cushing (~70%)
- Causa mais comum de sndrome de Cushing endgena;
- Incidncia 4x em , 20-30 anos;
- Patogenia: microadenoma produtor de ACTH na hipfise, com
hiperplasia cortical difusa bilateral das glndulas suprarrenais

Sndrome de Cushing Sndrome de Cushing

B) Tumores adrenocorticais primrios (~20%) Aspectos morfolgicos:
- Neoplasias: adenoma e carcinoma suprarrenais unilaterais so Atrofia cortical Hiperplasia difusa Hiperplasia nodular
os mais frequentes;
Glicocorticoides X
exgenos (bilateral)
- Hiperplasia: hiperplasia primria: possui padro nodular; rara
Dependente de ACTH X
Sndrome de Cushing independente de ACTH: cortisol e (bilateral)
ACTH;
Neoplasias X
suprarrenais (crtex adjacente e
gl. contralateral)
C) Secreo ectpica de ACTH (~10%) Hiperplasia cortical X
primria
- O tumor associado mais comum carcinoma e clulas pequenas
do pulmo

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Sndrome de Cushing hiperplasia difusa da

suprarrenal Sndrome de Cushing adenoma da suprearrenal

Ncleos grandes e cromticos

Anarquia estrutural

Sndrome de Cushing carcinoma da suprearrenal Sndrome de Cushing

Aspectos clnicos:
- Hipertenso arterial e ganho ponderal de desenvolvimento
insidioso;
- Distribuio centrpeta do tecido adiposo: tronco, fcies de lua
cheia e corcova de bfalo;
- Fraqueza muscular proximal: atrofia seletiva das fibras de
contrao rpida;
- Diabetes adrenal: gliconeognese e da captao de glicose;
Alto grau de pleomorfismo nuclear - Estrias cutneas: catabolismo proteico, com perda de colgeno;
- suscetibilidade a infeces;
- Aumento da pigmentao cutnea ( ACTH pro-
opiomelanocortina)

Sndrome de Cushing Distrbios emocionais

Aumento da sela trcica
aspectos clnicos Fcies de lua cheia Doena de Addison
Osteoporose
Hipertrofia cardaca (hipertenso)
Insuficincia adrenocortical crnica primria;
Desenvolvimento insidioso, com sintomas aps >90% destruio
Corcova de bfalo
glandular;
Obesidade central

Neoplasia/ hiperplasia da cortisol, aldosterona e andrgenos e ACTH:

adrenal
hiperpigmentao evidente, hipoglicemia e perda de peso;
Afinamento da pele
Estrias abdominais Patogenia:
Amenorria
1) Adrenalite autoimune: desenvolvimento de autoanticorpos
Fraqueza muscular
contra enzimas da esteroidognese;
Prpura / hirsutismo
lceras cutneas 2) Infeces: principalmente em pacientes com AIDS e
tuberculose;
3) Neoplasias metastticas, com destruio cortical: as mais
comuns so as de mama e pulmes

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Hiperpigmentao das mucosas

Hiperpigmentao cutnea

Pigmentao capilar
Sardas
Vitiligo Hipotenso Insuficincia adrenocortical secundria
Sndrome de Addison Distrbios hipotlamo-hipfise, com ACTH: No h
aspectos clnicos Hiperpigmentao
dos mamilos e reas
de frico
hiperpigmentao cutnea;
A cortisol e andrognios, com nveis normais ou quase
Hiperpigmentao normais de aldosterona;
de cicatrizes e
feridas cutneas Os sintomas so revertidos com a administrao de ACTH.

Perda de peso e
distrbios do TGI

Fraqueza muscular

A hipotenso ocorre devido aldosterona

Hiperaldosteronismo Hiperaldosteronismo
Hiperaldosteronismo primrio: excesso de aldosterona por Aspectos clnicos:
produo autnoma, sem supresso da secreo de ACTH
- Hipertenso arterial, com comprometimento cardiovascular a
Causas: longo prazo;
- Hiperplasia nodular bilateral das suprarrenais - Poliria e polidpsia (perda renal de potssio);
- Adenoma produtor de aldosterona (Sndrome de Conn) - Fraqueza, parestesia e distrbios visuais (hipocalemia);
Hiperaldosteronismo secundrio: excesso de renina e
hiperativao do sistema renina-angiotensina-aldosterona
Aspectos morfolgicos (adenoma):
Causas:
- Corpos de espironolactona (quando em tratamento com
- Reduo da perfuso renal (estenose da artria renal) espironolactona);
- Hipovolemia arterial e edema (ICC, sndrome nefrtica) - Crtex suprarenal adjacente e contralateral normais (nveis
inalterados de ACTH)
- Gravidez ( angiotensinogenio)

Medula suprarrenal

Feocromocitoma Feocromocitoma aspectos macro e microscpicos

Neoplasia de clulas cromafins secretoras de catecolaminas
(noradrenalina e adrenalina);
Geralmente so solitrios e benignos;
A maioria causa hipertenso arterial paroxstica ou persistente:
alteraes secundrias devido a hipertenso
Regra dos 10:
- 10% so bilaterais;
- 10% so extrasuprarrenais (paragangliomas); Presena de zellbalen (tumores benignos e
malignos)
- 10% ocorrem em crianas e
reas de hemorragia
- 10% so malignos Suprarrenal residual em forma de vrgula

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Neuroblastoma Neuroblastoma aspectos macro e microscpicos

Neoplasia maligna de clulas primordiais da crista neuronal;
Tumor slido extracraniano mais comum da infncia, com pico
antes dos 3 anos de idade;
Podem surgir em outros locais que tambm possuam gnglios
simpticos;
90% so produtores de catecolaminas (independente da
localizao);
Apresenta regresso espontnea ou diferenciao induzida por
Pseudorrosetas de Homer-Wright
terapia: glioneuroblastomas e ganglioneuromas (estroma
schwaniano e de clulas ganglionares);
Crianas < 18 meses apresentam melhor prognstico; Tumor lobulado, hemorrgico