Dengue

Br. Alan Antonio Chan Cruz

Pediatra II 4E
 Definicin
Dengue es el homnimo castellano del
vocablo suahili dengue para calambre
sbito.

Es una enfermedad febril infecciosa, de

etiologa viral sistmica, transmitida por
mosquitos Aedes aegypti (cantor egipcio), de
presentacin clnica variable, evolucin poco
predecible, auto limitada y temporalmente
incapacitante.
 Epidemiologa
De acuerdo con la Organizacin Mundial de la
Salud, la incidencia del dengue ha aumentado
extraordinariamente en todo el mundo en los
ltimos decenios.

Unos 2,5 mil millones de personas (dos quintos

de la poblacin mundial) corren el riesgo de
contraer la enfermedad cada ao

Slo en 2007 se notificaron ms de 890,000 casos

en las Amricas, de los cuales 26,000 [fueron de
dengue hemorrgico, DH]
El dengue es endmico en todos los
pases cercanos al Ecuador.
 Epidemiologa
Casos reportados de dengue y tasas por
100,000 habitantes, por entidad
federativa, Mxico, 2008.
 Antigua clasificacin: dengue clsico y
dengue hemorrgico.

Nueva clasificacin: Dengue no grave y

grave.
Vector
 Aedes aegypti
Es miembro del subgnero Stegomyia
dentro del gnero Aedes (al que
pertenece el estrechamente emparentado
Aedes albopictus vector tambin del
Dengue).
 Aedes aegypti
Es endmico de las reas tropicales y subtropicales.

Necesita de temperaturas templadas o tibias y de

aguas estancadas para oviponer y lograr el
desarrollo de las larvas.

En pocas de lluvia aumenta el nmero de casos.

Es un vector muy eficiente: un infectado entre 100

es suficiente para iniciar un brote epidmico
importante.
Etiologa
 Virus del dengue
Pertenece al grupo B
de los arbovirus de la
familia Flaviviridae,
del gnero Flavivirus.
Este serocomplejo
est conformado
por cuatro
serotipos
denominados
DENV1 a DENV4.
contiene un genoma de
ARN rodeado por una
nucleocpside de simetra
icosadrica, de 30 nm de
dimetro, la cual est
constituida por la protena
Cde 11 kdy una
envoltura lipdica de 10 nm
de grosor (obtenida de las
clulas del husped)
asociadas a una protena
de membrana (M) y otra
de envoltura (E), que da
lugar a las proyecciones
que sobresalen de la
superficie de los viriones.
 Protena C. La protena de la cpside, tambin conocida
como protena core. Su estructura secundaria consiste
en cuatro hlices alfa que cumplen diferentes
funciones:

La hlice 1, posee
aminocidos de carcter
bsico que se asocian y unen
fuertemente al ARN genmico
recin sintetizado; de esta
manera, se forma el complejo
riboproteico o nucleocpside
que protege al ARN viral de
la degradacin y promueve
la organizacin del ARN en el
interior de la partcula viral en
formacin.
La hlice 2 posee una naturaleza muy
hidrofbica, interviene durante el ensamblaje
de la ribonucleoprotena y de la partcula viral.
Acta como una bisagra que favorece el
acercamiento del ARN viral al resto de la
protena C anclada en la membrana del
retculo endoplsmico, recluta pequeas gotas
lipdicas (lipid droplets), que promueven la
formacin de la partcula viral. Adems,
favorece y completa el ensamblaje de las
partculas virales.

las hlices 3 y 4 son hidrofbicas y anclan la protena a la

membrana del retculo endoplsmico.
 Protena precursora de membrana (prM) y protena
de membrana (M).

prM est presente en los viriones

inmaduros y junto con la protena M,
participa fundamentalmente en el proceso
de maduracin de la partcula viral.

Resultados sugieren que el pptido

ApoptoM de la protena M podra estar
involucrado en la muerte celular y el dao
tisular sufrido durante la infeccin.
 Protena E
Protena de envoltura E posee tres dominios denominados I, II y III, y se
distribuye sobre la superficie del virus, formando complejos homodimricos de
tipo cabeza-cola. Los dominios II y III de cada una de las protenas del
homodmero son determinantes para las interacciones entre el virus y los
receptores de las clulas vulnerables. Por otra parte, la glucoprotena E es el
principal inmungeno del virus, por lo tanto estimula la respuesta inmune
del individuo e induce la produccin de anticuerpos neutralizadores.

La importancia funcional de la protena E radica en que es la nica

protena viral que interacta con las molculas receptoras de la
membrana plasmtica de las clulas vulnerables que favorecen la
endocitosis del virus. Por lo tanto, las mutaciones y modificaciones
posteriores a la transduccin que sufre esta protena en cada ciclo de
replicacin, pueden afectar directamente la eficiencia de la replicacin, la
virulencia y el tropismo del DENV, al igual que puede regular el
establecimiento y el control de la infeccin por parte del sistema
inmunitario.
 Protenas no estructurales: NS1, NS2A,
NS2B, NS3, NS4A, NS4B y NS5.

La protena NS1 puede estimular al sistema inmunitario.

Ns2A coordina de un modo an no muy bien definido, si el ARN genmico

producido en cada ciclo de replicacin se utiliza como nueva plantilla para
generar las formas replicativas y los intermediarios replicativos o si se
asocia dentro de la nucleocpside durante el ensamblaje viral.

NS2B Interacta con el dominio proteasa de la protena NS3 para actuar

como cofactor de sta.

NS3 acta como trifosfatasa de nucletidos estimulada por ARN (NTPase)

y como helicasa del ARN (NS3Hel); ambas funciones son indispensables
en la replicacin viral.

la protena NS5 acta como la nica polimerasa durante la replicacin y

transcripcin virales.
 Patogenia y
fisiopatologa
La circulacin del DENV entre
humanos y mosquitos se
presenta cuando el mosquito
se alimenta con la sangre de
un individuo virmico.
El mosquito, al ingerir sangre humana infectada, favorece la infeccin de las clulas
epiteliales de su intestino; luego, las partculas virales producidas en estas clulas, son
liberadas al hemocele y hacia algunos rganos del mosquito, como las glndulas
salivares, las cuales se convierten en rganos reservorios para el virus.
 El ciclo se completa cuando un mosquito
infectado pica a una persona sana.
 El virus es fagocitado por clulas de
Receptor para Langerhans (dendrticas), macrfagos y
laminina (LAMR1). monocitos

Dominio III proteoglucanos

de GP-E como el heparn sulfato.

protena de adhesin
celular ICAM-3 o DC-
SIGN (Dendritic Cell-
Specific Intercellular
Adhesion Molecule-3-
Grabbing Non-
integrin, CD209).

Los proteoglucanos como el heparn sulfato,

por su alta carga negativa, pueden actuar como
un receptor primario para favorecer el
acercamiento de las partculas virales a la
superficie celular y, una vez establecido este
acercamiento, facilitaran la interaccin de la
protena E con protenas de la superficie para
favorecer la endocitocis del virus
Y es transportado hacia
los ganglios linfticos locales
en donde se replica durante
2 a 3 das
 Protena C
Protena E hlices 1 y 2
(proteccin y ensamblaje)
(adhesin)

Protena NS3
(NTPasa y Helicasa) Protena M
y prM
Protena (maduracin)
NS2B
Protena NS2A (cofactor)
(Coordinacin del RNA
genmico)

Protena C
Hlices 3 y 4
(anclaje al RE)
Las principales clulas diana de la
infeccin por DENV son los
monocitos, los macrfagos, las
clulas dendrticas y los
linfocitos CD4+ y CD8+

En los cuales circula en la

sangre hasta por 5 das despus
de su replicacin en los ganglios
linfticos.

Tambin se replica en menor grado en la piel, el

hgado, bazo
Una vez establecida la infeccin
en el husped, las clulas
expresan como primera lnea de
defensa el interfern (IFN) de tipo
I ( y ), que busca inhibir la
replicacin viral.
se inicia el proceso de presentacin de antgenos mediante el complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) de
tipo I y II, lo que conlleva a que clulas como las NK ataquen a las clulas infectadas y liberen, junto a los
linfocitos T, el IFN de tipo II (). Es el fenmeno responsable del control de la infeccin, ya que se establece un
estado antiviral mediado por IFN que evita la replicacin del virus en las clulas infectadas o la infeccin de
nuevas clulas. Tambin puede inducir la apoptosis de las clulas infectadas o alteradas.
Los sntomas tpicos del dengue
probablemente reflejan la respuesta del
Interleucinas
organismo a las citocinas. Anorexia
pirgenas. VSG

El Dolor musculoesqueltico (fiebre rompehuesos)

posiblemente podra reflejar la infeccin viral de la
mdula sea, incluyendo macrfagos y clulas
dendrticas mviles (CD11b/CD18 [MAC-1]-positivo)
y clulas adventicias reticulares relativamente
inmviles (factor de crecimiento del nervio receptor
positivo).

Mialgia, una caracterstica cardinal de la

enfermedad, puede tambin indicar cambios
patolgicos en el msculo, caracterizado por
un moderado infiltrado perivascular
mononuclear con acumulacin de lpidos.

Cefalea, dolor retro-ocular.

Congestin visceral se pone de
manifiesto en el hgado, con hiperplasia
de clulas de kupffer, que se presenta
clnicamente como hepatomegalia
blanda, no dolorosa al tacto

Hepatomegalia +2cm

66% tiene algn grado de

necrosis heptica.
 esta respuesta inmunitaria es la que normalmente
se presenta en los pacientes infectados por primera
vez que logran resolver la infeccin (esto no es una
regla).

Despus de una infeccin, hay inmunidad cruzada

contra cualquier serotipo que dura
aproximadamente 6 meses y despus hay
inmunidad serotpica especfica de por vida.
 Sin embargo, en los pacientes que sufren
una nueva infeccin con un serotipo diferente
al que caus la primera (frecuente en zonas
endmicas donde circula ms de un serotipo
de DENV), ocurre un fenmeno que estimula
y exacerba la respuesta inmunitaria del
paciente, lo que aumenta las probabilidades
de que desarrolle dengue grave, con
manifestaciones hemorrgicas o sin ellas.
 El desarrollo del dengue grave y su
asociacin con las reinfecciones est bien
argumentada clnica y experimentalmente.
 Teora de la potenciacin de la infeccin dependiente o
mediada por anticuerpos

Los anticuerpos Reconocen y forman complejos Este mecanismo Estos complejos virus-
producidos y dirigidos con el segundo serotipo de virus incrementa la proporcin anticuerpos se unen a
contra el serotipo de causante de la reinfeccin de clulas infectadas, la los monocitos y
DENV que caus la viremia y la capacidad de macrfagos mediante
infeccin por primera dispersin del virus en el los receptores Fc,
vez organismo favoreciendo la
penetracin del virus.

Anticuerpos NO
neutralizantes
 Resultado:
Activacin masiva de clulas como
linfocitos y macrfagos, induciendo la
liberacin de grandes cantidades de
citocinas y otros factores solubles que
alteran, entre otros aspectos, la fisiologa
del tejido endotelial, lo que facilita la
extravasacin y la formacin de edemas,
petequias y hemorragias.
 Dengue grave se debe
principalmente a:

Aumento de la permeabilidad
vascular por anafilotoxinas y
lesin endotelial

Coagulopata
de consumo
 Aumento de la permeabilidad vascular por
anafilotoxinas y lesin endotelial
En algunos de los pasos de las vas del complemento se liberan pequeos
fragmentos, como son C3b, C4b y C5b, con importantes funciones inductoras de
inflamacin por su accin estimulante de clulas cebadas, con lo que stas liberan
mediadores responsables de reacciones anafilcticas.
 De esta manera se provoca la contraccin del msculo liso de la parte venosa de
los vasos sanguneos de la zona infectada, con lo se produce una vasodilatacin y
por consiguiente un aumento de la permeabilidad del vaso. El aumento de la
permeabilidad vascular extensa se asocia con activacin inmune, como se manifiesta por
aumento de los niveles de plasma de TNF- y de su receptor soluble (sTNFR/75), IL-6 e
IL-8, IFN- , y de otros mediadores y la produccin local endotelial de la IL-8 RANTES con
la muerte apopttica de clulas endoteliales.
 En pacientes con diagnstico de dengue
sin signos de alarma, se detectan altas
cantidades de citocinas de tipo Th1 como
IFN e interleucina 2 (IL-2) citocinas de Inmunidad
Celular

Mientras que, en los pacientes con

dengue grave, se detectan citocinas de
tipo Th2, como las IL-4, IL-6, IL-8 e IL-10.
citocinas de Inmunidad
humoral
 Presencia de hemoconcentracin debida a la fuga de plasma al espacio
extravascular por el aumento en la permeabilidad de los vasos sanguneos, lo
que determina la severidad del cuadro clnico.

Incremento del hematocrito 20% o ms en la fase aguda

Tendencia del hematocrito en muestras secuenciales (por ejemplo, 40, 43, 45,
etc.)
Relacin hematocrito/hemoglobina: 3.5 o mayor
 USG buscando derrame pericrdico,
pulmonar y ascitis y en presencia de dolor
abdominal la bsqueda intencionada de
edema de la pared de la vescula biliar,
crecimiento de los rganos abdominales
como datos de congestin.
+3 mm
Normal: <2mm
Derrame pericrdico
 En este punto las plaquetas circulantes
tratarn de cerrar los puntos de lesin
endotelial, lo que conlleva a una utilizacin
descontrolada de stas clulas.
 Coagulopata de consumo
Los complejos Ag-Ac activan la va del complemento y producen grandes
cantidades de C3a y C5a El C5a es potente quimiotactico, activa los neutrofilos,
provoca la produccin de leucotrieno B4, induce la de granulacin de los
mastocitos, y produce contractura de los msculos lisos. Adems, activa el
sistema la coagulacin al inducir la produccin del activador de la
tromboplastina.
ste fenmeno causa las
manifestaciones clnicas
conocidas como petequias
(zonas de microhemorragias de
1-2mm).

NO desaparecen
a la presin.
* Los menores de un ao que presentan signos de dengue grave al ser infectados por primera vez por
un serotipo de DENV, desarrollan estos signos por la presencia de anticuerpos anti-DENV transmitidos
verticalmente por sus madres.
 Produccin
Consumo
plaquetaria

Semivida 8-12 das

1 x 1011 plaquetas
producidas cada
da.
Epistaxis
Gingivorragia
Sangrado amigdalino y
retrofarngeo.
Melena, hematoquecia,
rectorragia.
TAC que muestra hemorragia en el tronco cerebral y cuarto ventrculo con edema
difuso en ambos compartimentos, supra e infratentoriales.
Hemorragia ms grave es Los hallazgos por TC de Edema son:
1. Disminucin en la densidad de la sustancia blanca.
la que se origina en el 3. Efecto de masa con compresin ventricular.
4. Indentaciones del edema cerebral en forma de
SNC. hoja de palma en el espesor de la sustancia gris.
 Hemorragia no aparece hasta que las
plaquetas bajan a menos de 50.000/ l.

La hemorragia por dengue, sobre todo en

tubo digestivo, si no es tratada puede
llegar a evolucionar a un shock
hipovolmico con consecuencias fatales.
 Se han encontrado cifras sricas muy altas de TNF-
e IL-6 en los pacientes que tuvieron manifestaciones
hemorrgicas.

Los picos ms altos de ambas coinciden en el tiempo y

siempre son detectadas el da en que el paciente entra
en choque.
Da del
choque

Da antes Da
del choque despus
del choque

TNF-
Valores normales de
IL-6 y TNF-

IL-6
Todo paciente en fase febril
debe ser aislado
Diagnstico
Las 5 preguntas clave en la evaluacin de un caso de
dengue

Tiene dengue?

Tiene Hemorragia no severa o trombocitopenia

<100,000/mm3?

Tiene alguna comorbilidad?

Tiene signos de alarma?

Est en choque?
 Fiebre de menos de 7 das sin afeccin de vas areas + 2 de los siguientes
signos y sntomas

Anorexia o nuseas

Erupciones cutneas

Cefalea o dolor retroocular

Malestar general, mioartralgias

Leucopenia, trombocitopenia

Diarrea o vmitos

Petequias o prueba de torniquete positiva

Paciente de cualquier edad y sexo que haya viajado o viva en zonas endmicas o con
transmisin de dengue.
 Prueba de
torniquete

Se mide la presin arterial media y

se insufla el esfigmomanmetro por
5 min.

La prueba es positiva cuando aparecen

ms de 30 petequias en un rea de
10x10cm.
 Condiciones co-existentes (comorbilidad) Signos de alarma

Embarazo
Dolor abdominal intenso y continuo (signo
Menores de 3 meses cardinal)
Vmito persistente o incoercible (>5)
Adultos mayores (ms de 70 aos)

Obesidad Derrame seroso (clnica, laboratorio o imagen)

Diabetes Mellitus Sangrado de mucosas

Cardiopatas
Alteraciones neurolgicas, letargo, irritabilidad
Otras condiciones clnicas (Hemoglobinopatas etc.
etc)
Incremento brusco del hematcrito
Riesgo social: vivir solo, difcil acceso a hospital, concomitante con un descenso del nmero de
pobreza extrema, etc. plaquetas
Dengue grave: uno o ms de los siguientes hallazgos
Fuga de plasma
Choque (SCD)
Acumulacin de lquidos con insuficiencia cardaca o paro respiratorio
Sangrado grave (segn criterio clnico)
Dao orgnico importante:
Hgado: GPT o GOT >1000
SNC: disminucin del estado de consciencia
Corazn y otros rganos
Dengue sin signos de alarma TRATAMIENTO
Manejo ambulatorio en el hogar

Educacin a los responsables

Lquidos orales abundantes

Lactantes: Leche materna ms otros lquidos de

Tiene dengue? SI acuerdo a su edad
Tiene Hemorragia no severa o Nios mayores y adolescentes: dieta con
trombocitopenia <100,000/mm3? NO abundantes lquidos y vida suero oral.
Tiene alguna comorbilidad? NO
Tiene signos de alarma? NO
Est en choque? NO
Fiebre: paracetamol 10-15mg/kg/dosis/6hrs

Dipirona: Slo en casos de fiebre refractaria,

antecedentes de convulsin febril

NO usar Salicilatos, AINES

Control mdico cada 24 horas hasta 48 horas despus
de haber cedido la fiebre.
inhibicin irreversible de la
actividad de la ciclooxigenasa
por acetilacin irreversible
del grupo hidroxilo-serina
(formacin de enlaces
covalentes) de dicha enzima.
De esta forma se interrumpe la
transformacin del cido
araquidnico en sus derivados
ciclooxigenados as como los
mecanismos fisiopatolgicos
en los que stos estn
implicados, reducindose la
produccin de tromboxano A2
(TxA2).
Dengue con comorbilidad TRATAMIENTO
El paciente debe ser internado en el
hospital
BHC al ingreso y repetir cada 24 horas

Tiene dengue? SI
Lquidos VO (supervisado)
Tiene Hemorragia no severa o NO
trombocitopenia <100,000/mm3? SI
Tiene alguna comorbilidad? SI Si no tolera la va oral, hidratar con
Tiene signos de alarma? NO lquidos IV a dosis de mantenimiento,
Est en choque? NO excepto si est deshidratado.

Re-evaluar de acuerdo a evolucin clnica

Epistaxis: considere taponamiento

Si durante la re-evaluacin se detectan

signos de alrma, iniciar lquidos de
reposicin IV
Dengue con TRATAMIENTO
signos de el paciente debe ser internado en el hospital
alarma
Datos clnicos que requieren manejo con Laboratorio:
hidratacin IV: Gasometra
Taquicardia cido Lctico
Taquipnea Electrlitos
Hipotermia distal Urea, creatinina, AST, ALT (GOT, GPT)
Hipotensin postural (disminucin de PCR
presin de pulso entre 11 y 20mmhg) Hematcrito al ingreso

Tiene dengue? SI Paciente derivado al hospital: Administre lquidos IV: Lactato de Ringer o
Tiene Hemorragia no
severa o
conceptos importantes Solucin salina Isotnica:
trombocitopenia
<100,000/mm3? Administrar lquidos IV necesario para 1.- Carga de 10ml/kg en una hora
SI/NO mantener una buena perfusin y diuresis RE-EVALUAR
Tiene alguna de 1ml/kg/hr
comorbilidad? SI/NO 2.- Si el paciente se estabiliza, seguir con
Tiene signos de
alarma? SI
Manejo hdrico IV slo es necesario solucin salina:
Est en choque? NO por 24/48hrs -7ml/kg/hr (15kg) o 5ml/kg/hr (>15kg) en 2
horas
Reducir los fluidos IV gradualmente (final -5ml/kg/hr (15kg) o 3ml/kg/hr (>15kg) en 2
de la fase crtica) indicado por: horas
-La diuresis y/o ingesta de lquidos VO -Si sigue estable, pasar a Hidratacin de
adecuadas mantenimiento
-El hematocrito disminuye por debajo de
la lnea de base en un paciente estable 3.- Si aparecen signos de choque repetir las
cargas cada 20 minutos y RE-EVALUAR
-Se pueden repetir las cargas hasta 3 veces
 Dengue Grave TRATAMIENTO
Unidad de Cuidados Intensivos
Tiene dengue? SI Administre lquidos IV: Lactato de Ringer o Solucin Salina Isotnica:
Tiene Hemorragia no severa o
A.- Iniciar con cargas 10ml/kg/do y repetir cada 20min (mximo 3
trombocitopenia <100,000/mm3? SI/NO cargas) RE-EVALUAR
Tiene alguna comorbilidad? SI/NO -Seguir con solucin salina:
Tiene signos de alarma? SI/NO -10ml/kg/hr por 2 horas
Est en choque? SI -7ml/kg/hr (15kg) o 5ml/kg/hr (>15kg) en 2 horas
-5ml/kg/hr (15kg) o 3ml/kg/hr (>15kg) en 2 horas
Laboratorio: Si sigue estable, pasar a Hidratacin de mantenimiento
-Tipificacin Hto y Hb c/ 2-4h
-Plaquetas c/ 12-24h Si el choque persiste a pesar del tratamiento con cristaloides
considerar otros expansores de plasma como:
-Hemacel IMPORTANTE
Criterios de hemoconcentracin por -Albmina -NO usar dextrn
Clculo de lquidos de
hematocrito -Plasma fresco -Corregir acidosis,
mantenimiento
concentrado hipoglicemia,hipocalcemia
Poblacione Valores Considerar Peso en Kg volumen de
s normales hemo- mantenimiento Si el paciente se estabiliza, seguir con solucin salina:
concentrac 10ml/kg/hr por 2 horas
in <10 100ml/kg/da -7ml/kg/hr (15kg) o 5ml/kg/hr (>15kg) en 2 horas
Lactante 33-34% >40% 10-20 1000 + -Si sigue estable, pasar a Hidratacin de mantenimiento
50ml/kg/da
Escolar 34-35% >42% x (Kg arriba B.- Si el choque persiste a pesar de tratamiento, tomar un segundo
de 10) hematcrito:
Mujeres 35-40% >44%
>20 1500 + Si hematcrito en ascenso: utilizar cristaloides como
20ml/kg/da -Hemacel -Plasma fresco congelado
Hombres 38-40% >48% x (Kg arriba -Albmina -NO utilizar dextrn
de 20)
Medidas Generales Si hematcrito en descenso: Transfusin de sangre
Si persisten los signos de choque: valorar
Oxgeno 2-3 litros por cnula nasal Prdidas ocultas
Signos vitales c/30 min hasta estabilizacin Insuficiencia cardaca por miocardiopata
Observar para detectar cianosis Sangrado del SNC
Hemorragias moderadas con Htco y Hb estables: se tratan con Falla de bomba: considere uso de inotrpicos
cristaloides Hemorragias graves (cada del Hto >40% y/o Hb<10gr/dl) transfundir
Balance hdrico y diuresis horaria CGR
En caso de persistencia de sangrado moderado o grave a pesar de
transfusin de GCR: transfundir plaquetas
 Criterios de alta (WHO)
Cuando se cumplan todos los siguientes criterios:

Mejora clnica evidente en las condiciones generales del paciente

Hematcrito estable, sin lquidos intravenosos
Ausencia de dinea y otros datos de insuficiencia respiratoria
Recuento de plaquetas mayor a 50,000/mm3 y en ascenso
Gasto urinario de 0.5ml/kg/hr en las ltimas 6 horas
Ausencia de derrames serosos
Recuperacin del choque, sostenida al menos durante 3 das, pulso, presin
arterial y frecuencia respiratoria normales
 Diagnsticos diferenciales

leptospirosis, rickettsiosis, fiebre

tifoidea, brucelosis, paludismo,
prpura trombocitopenica, leucemia
aguda, aplasia medular, sepsis,
meningococcemia, influenza y
sndrome de HELLP (mujeres
embarazadas), aborto y amenaza de
aborto.
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