Revista de Cincias
Farmacuticas
Bsica e Aplicada
Journal of Basic and Applied Pharmaceutical Sciences
Importncia de Yersinia enterocolitica em
microbiologia mdica
Falco, J.P.1*; Falco, D.P.2
1
Departamento de Anlises Clnicas, Toxicolgicas e Bromatolgicas, Faculdade de Cincias Farmacuticas de Ribeiro Preto,
Universidade de So Paulo, USP, Ribeiro Preto, SP, Brasil.
2
Departamento de Cincias Biolgicas, Faculdade de Cincias Farmacuticas, Universidade Estadual Paulista, UNESP, Araraquara, SP,
Brasil.
Recebido 04/09/06 / Aceito 26/09/06
RESUMO
Y. enterocolitica um enteropatgeno invasivo de
humanos que provoca uma srie de sintomas clnicos
intestinais e extra-intestinais que variam desde uma
gastrenterite branda a uma linfadenite mesentrica
que mimetiza apendicite e em casos raros pode evoluir
para uma septicemia. A infeco causada por Y.
enterocolitica pode levar a seqelas imunolgicas,
incluindo artrite, eritema nodoso e glomerulonefrite.
Amostras patognicas de Y. enterocolitica so
associadas a determinados sorogrupos e biotipos e a
uma variedade de caractersticas fenotpicas
relacionadas a virulncia. Estudos de gentica
molecular demonstraram a importncia do plasmdio
pYV que codifica vrios genes de virulncia, bem como
a importncia de vrios genes de virulncia
cromossomais na patognese dessa bactria. As
infeces intestinais causadas por Y. enterocolitica so
normalmente auto-limitadas no havendo usualmente
a necessidade de antibioticoterapia. A ocorrncia de
infeces por Y. enterocolitica no Brasil no to
freqente como em pases europeus, Japo e Estados
Unidos. Essa reviso enfoca as caractersticas gerais,
a patognese, os sintomas clnicos, mecanismos de
virulncia, tratamento e susceptibilidade a antibiticos
de amostras de Y. enterocolitica isoladas no Brasil e ao
redor do mundo.
Palavras-chave: Y. enterocolitica; patognese; sintomas clnicos;
virulncia; tratamento e susceptibilidade antimicrobiana.
INTRODUO
Bactrias do gnero Yersinia pertencem famlia
Enterobacteriaceae. O nome Yersinia foi dado em homena-
gem ao bacteriologista francs A. J. Yersin, que isolou pela
primeira vez, em 1894, o agente da peste. O Comit Inter-
nacional de Sistemtica Bacteriana em 1972, incluiu o g-
nero Yersinia na famlia Enterobacteriaceae, abrangendo
as espcies Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis e
Yersinia enterocolitica (Thal, 1974; Falco, 1976). Essas
trs espcies so patognicas para o homem e roedores. Y.
pestis causa a praga, Y. pseudotuberculosis a adenite
*Autor correspondente: Juliana Pfrimer Falco - Departamento de Anlises
Clnicas, Toxicolgicas e Bromatolgicas - Faculdade de Cincias
Farmacuticas de Ribeiro Preto - Universidade de So Paulo - USP - Av.
do Caf, s/nCEP: 14040-903 - Ribeiro Preto - SP - Brasil. - Telefone: (16)
3602-4896 - Fax: (16) 3602-4725 - E-mail: jufalcao@fcfrp.usp.br
Rev. Cinc. Farm. Bsica Apl., v. 27, n.1, p. 9-19, 2006
ISSN 1808-4532
mesentrica e septicemia e Y. enterocolitica que, a mais
prevalente entre os humanos, causa sobretudo, sndrome
gastrentestinal variando de enterite aguda a linfadenite
mesentrica (Sulakvelidze, 2000; Robins-Browne, 2001;
Bockemhl & Wong, 2003).
Y. pestis geralmente transmitida atravs da pi-
cada de pulga infectada pelo sangue de ratos contaminados
que so o reservatrio natural da bactria. Y.
pseudotuberculosis e Y. enterocolitica so adquiridas atravs
da ingesto de gua e alimentos contaminados. Embora
exista essa diferena na via de infeco, os trs microrganismos
tm em comum tropismo para os tecidos linfides e capacidade
de resistir resposta imune inespecfica do hospedeiro, em
particular fagocitose e morte por macrfagos e leuccitos
polimorfonucleares. (Salyers & Whitt, 2002; Carniel, 2003).
A peste ou praga, causada pela Y. pestis, uma
das mais antigas doenas infecciosas conhecidas. Causou
trs pandemias, sendo que na Idade Mdia toda a Europa
foi atingida pela doena resultando em pelo menos 25 mi-
lhes de vtimas, ou seja, um tero da populao da poca.
Praticamente desapareceu da Europa no sculo XIX, em-
bora continuasse a ocorrer de forma epidmica em diferentes
pases, atingindo principalmente os portos, levada pelos
navios (Buttler, 1983, 1994).
Y. pseudotuberculosis, foi isolada pela primeira vez
em 1883, por Mallassez e Vignal, que a denominaram bacilo
da tuberculose zoogleica, ao observarem o que lhes
pareceram leses tuberculosas, em cobaios inoculados com
material purulento de uma criana que havia morrido de
uma aparente meningite tuberculosa. Foi denominada Y.
pseudotuberculosis por Smith e Thal em 1965. Durante meio
sculo aps seu primeiro relato, Y. pseudotuberculosis foi
isolada somente de animais, roedores e pssaros, que so
seus reservatrios naturais. At a dcada de 1950, apenas
dois casos humanos haviam sido relatados, um caso de
septicemia em 1909 por Saisawa e um de linfoadenite
mesentrica em 1916 por Albrechet. Em 1953, Knap
mostrou o envolvimento etiolgico da bactria com
linfadenite mesentrica. Posteriormente, na maioria dos
pases europeus foram descritos casos de linfadenite
mesentrica causados por Y. pseudotuberculosis, bem como,
formas extra-intestinais como septicemia, eritema nodoso,
febre escarlatiniforme e artrite reativa (Falco, 1976;
9
 Y. enterocolitica enteropatognica
Mollaret, 1995). Resultados de estudos realizados em nosso
laboratrio, mostraram que no Brasil, at o presente, esta
bactria foi isolada apenas de animais doentes ou sadios
(Martins et al., 1998, 2001).
A antomo-patologia da infeco por Y. pestis e Y.
pseudotuberculosis similar. Y. pseudotuberculosis induz
imunidade cruzada contra a Y. pestis. Devignat em 1953,
levantou a hiptese de que o aparecimento de Y.
pseudotuberculosis na Europa, local onde se originou, foi
devida a uma mutao de Y. pestis sugerindo que a
disseminao lenta da Y. pseudotuberculosis entre os
roedores proveu-lhes imunidade suficiente para eliminar a
Y. pestis o que dessa maneira evitou o aparecimento da
doena na forma epidmica (Mollaret, 1995). Esta concluso
foi baseada em estudos de hibridizao do DNA que
mostraram que as duas bactrias representavam dois tipos
patolgicos de um nico microrganismo e tambm pela
observao que ocorrera uma diminuio considervel de
casos de peste na Europa, o que indicava que a populao
estaria vacinada e que os roedores haviam-se tornado
resistentes doena (Achtmann et al., 1999). Entretanto,
essa hiptese foi derrubada por uma pesquisa mais recente
onde foi verificado, por tcnicas de tipagem molecular, que
na verdade foi Y. pseudotuberculosis que surgiu primeiro e
deu origem a Y. pestis (Carniel, 2003).
Infeces humanas por Y. enterocolitica
apareceram em 1960 em alguns pases europeus como
Frana, Blgica, Holanda, Alemanha e Sua e
posteriormente na Sucia, Finlndia, Hungria, etc. Nos anos
seguintes, foi identificada fora da Europa, como nos Estados
Unidos em 1965, no Canad e frica do Sul em 1966, no
Congo Belga em 1967, no Brasil em 1969, no Japo em
1972, no Ir em 1976, entre outros (Mollaret, 1995). Embora
a doena tenha aparecido como nova, os microrganismos
isolados dos pacientes no pareciam ser uma nova bactria;
de fato, microrganismos classificados anteriormente como
Bacterium enterocolitum no identificado ou Pasteurella
pseudotuberculosis atpica, foram posteriomente
classificados como Y. enterocolitica. O primeiro isolamento
dessa bactria foi realizado por Schlerfstein & Coleman
nos Estados Unidos em 1934; desde ento o microrganismo
foi isolado na Sua e na Dinamarca antes de ser classificado
como Yersinia enterocolitica (Falco, 1976).
Infeces em animais por Y. enterocolitica
apareceram logo aps a descrio da infeco no homem.
No perodo compreendido entre 1960 a 1965, criaes de
chinchilas em fazendas da Alemanha e Dinamarca foram
dizimadas por um grande surto. Concomitantemente, na
Frana, Suia e Inglaterra, ocorreram contaminaes em
coelhos. Posteriormente, dados epidemiolgicos mostraram
que a infeco ocorria em roedores, na maioria das vezes,
na forma subclnica e em sunos e bovinos na forma clnica,
sendo os sunos considerados o principal reservatrio dessa
bactria (Mollaret, 1995).
Y. enterocolitica albergou at a dcada de 1980
um grande nmero de cepas que diferiam bioquimicamente
das amostras tpicas do microrganismo. Essas amostras
10
foram denominadas Y. enterocolitica like ou Y.
enterocolitica atpicas. Estudos de hibridizao de DNA,
inclusive realizados pelo nosso grupo, mostraram que
constituam espcies distintas que foram denominadas Y.
intermedia, Y. kristensenii, Y. frederiksenii, Y. aldovae, Y.
rodhei, Y. mollaretti , Y. bercovieri e Y. ruckeri (Brenner et
al., 1976, Bercovier et al., 1980, Sulakvelidze, 2000;
Bochemhl & Wong, 2003). Essas espcies j foram
isoladas de alimentos, do meio ambiente e do homem onde
podem causar infeces oportunistas com exceo da
Y. ruckeri que causa doena em peixes, mas sua taxonomia
ainda incerta (Sulakvelidze, 2000; Bochemhl & Wong, 2003).
No Brasil, infeces por Y. enterocolitica no so
relatadas com a mesma freqncia que em vrios outros
pases. Tal fato deve-se, ou a pequena ocorrncia do
microrganismo em nosso pas, ou a no utilizao das
tcnicas ideais para isolamento e caracterizao dessa
bactria. Nosso grupo realizou vrios estudos sobre Y.
enterocolitica e outras espcies de Yersina, mostrando seu
isolamento a partir de material clnico humano, animal,
alimentos e meio ambiente (Pizsolitto et al., 1979; Toledo
& Falco, 1980; Falco, 1981, 1987, 1991; Decarlis et al.,
1982; Uboldi-Eiroa et al., 1984, 1986, 1988; Landgraf &
Falco, 1987; Saridakis et al., 1988; Leite et al., 1988;
Perroni et al., 1995; Martins et al., 1998, 2001; Falco et
al., 2002, 2004).
CARACTERSTICAS DO MICRORGANISMO
Yersinia um pequeno bacilo Gram-negativo,
medindo ao redor de 0,5 x 0,8 m de largura por 1 x 3 m
de comprimento. Em culturas jovens a 25C predominam
formas cocides, em culturas velhas a 37C os bacilos ten-
dem ao pleomorfismo. um microrganismo incomum en-
tre as enterobactrias por ser psicotrfico tendo a capaci-
dade de multiplicar-se em temperaturas variando de 0 a
44C, sendo a tima entre 25 a 28C. Resiste bem ao con-
gelamento, podendo sobreviver em alimentos congelados.
sensvel ao calor, sendo destrudo por pasteurizao a
71,8C por 30 segundos. capaz de crescer numa faixa de
pH variando de 4 a 10, mas o timo ao redor de pH 7,6
(Holt e al., 1994; Bochemhl & Wong, 2003).
A bactria cresce em meio com alta concentrao
de sais biliares, conseqentemente cultivada com suces-
so em meios como gar CIN, gar MacConkey e gar SS.
Nesses meios de cultura as colnias so muito pequenas,
arredondadas, opacas, incolores, medindo cerca de 1 mm
de dimetro (Holt et al., 1994; Bochemhl & Wong, 2003).
Em estudos que realizamos foi mostrado a importncia dos
meios de gar MacConkey e gar SS no isolamento de
Yersinia comparativamente a outros meios de isolamento
de enterobactrias como gar SS-desoxicolato, gar Hektoen
entrico, Agar EMB e gar XLD (Falco et al., 1979; Fal-
co & Shimuzi, 1987). Em gar sangue as colnias no so
hemolticas. Em meio lquido, como gua peptonada ou
caldo simples, desenvolvem-se de forma abundante. Com
exceo de Y. pestis, as outras Yersinias apresentam-se im-
 Y. enterocolitica enteropatognica
veis temperatura de 37C e mveis a 25C por flagelos
peritrquios. O microrganismo anaerbio facultativo e
possui vias de metabolismo intermedirio (Holt et al., 1994)
Y. enterocolitica apresenta comportamento
heterogneo frente a diferentes substratos (Falco et al.,
1978 b; Holt et al., 1994). Em decorrncia de algumas dessas
atividades bioqumicas, pode ser dividida em biotipos de
significado clnico e epidemiolgico varivel. Atualmente
existem cinco biotipos, sendo o biotipo 1 subdividido ainda
nas biovariedades 1A e 1B. De maneira geral, as variedades
patognicas para o homem e animais enquadram-se nos
biotipos 1B, 2, 3, 4 e 5, enquanto aquelas isoladas do meio
ambiente enquadram-se no biotipo 1A. (Bottone, 1999;
Robins-Browne, 2001)
O esquema antignico de Y. enterocolitica inclui
76 sorogrupos somticos e 44 antgenos flagelares. No
entanto, rotineiramente, utiliza-se, na sorotipagem, s a
caracterizao dos antgenos somticos, pois a tipagem dos
antgenos flagelares no tem importncia prtica para o
propsito de diagnstico em laboratrio de rotina. Os
sorogrupos mais relacionados com doenas no homem so
o O:3, O:5,27, O:8 e O:9. Esse esquema antignico
compartilhado com as outras espcies de Yersinia, exceto
Y. pseudotuberculosis e Y. pestis (Aleksic et al.,1986).
Podem ocorrer reaes cruzadas entre Yersinia e outros
microrganismos como Brucella e Salmonella conforme
relatado pelo nosso grupo (Falco et al., 1978a; Falco et
al., 1980; Lopes & Falco, 1980).
Y. enterocolitica tambm classificada quanto
sensibilidade a diferentes fagos. No esquema para
fagotipagem existem nove fagotipos: II, VIII, IXa, IXb, XI,
X, X3, Xz e X0 (Nicolle et al., 1976).
H grande correlao entre bio-soro-fagotipos de
Y. enterocolitica e dessas caractersticas com o tipo de
hospedeiro e a regio de isolamento (Robins-Browne,
2001). O sorotipo O:3, que encontrado com maior
freqncia em casos clnicos humanos no Brasil, geralmente
est associado ao biotipo 4 e fagotipo VIII. (Falco, 1981,
1987; Perroni, 1995). Esse bio-soro-fagotipo tambm o
predominante em vrios outros pases da Europa e no Japo
(Robins-Browne, 2001).
Yersinia enteropatognica susceptvel a um grande
nmero de antibiticos e quimioterpicos. H relatos da
resistncia a alguns antibiticos -lactmicos como
ampicilina, carbenicilina e cefalotina, mas da sensibilidade
s cefalosporinas de terceira gerao e cefamicinas, aos
aminoglicosdeos e ao trimetoprim-sulfametoxazol. Dados
de nossos estudos mostraram resultados similares (Falco et
al., 1978c, 2004, 2006). Foram descritas duas diferentes
enzimas -lactmicas codificadas por genes cromossomais
em Y. enterocolitica (Bochemhl & Wong, 2003).
PATOGNESE
Estudos relatados por Hartland & Robins-Browne
(1998) e por Robins-Browne (2001), descrevem a patogenia
de Y. enterocolitica. Segundo esses autores, a bactria um
patgeno invasivo que induz uma resposta inflamatria nos
tecidos infectados. O leo distal e em particular o tecido
linfide intestinal so os alvos principais da infeco,
embora regies intestinais adjacentes e os linfonodos
mesentricos sejam tambm envolvidos com freqncia. Y.
enterocolitica manifesta tropismo por tecido linfide de
maneira similar Y. pestis e Y. pseudotuberculosis. A
capacidade de invaso de Y. enterocolitica mediada por
dois genes cromossomais denominados inv e ail e por um
gene plasmidial denominado yadA contido no plasmdio
de virulncia denominado pYV. Os produtos desses genes
de invaso so protenas denominadas invasina (Inv), locus
de fixao e invaso (Ail) e adesina de Yersinia (YadA),
respectivamente.
A escassez de dados sobre a patogenia da
yersiniose em humanos contrasta com o grande nmero de
descries sobre o comportamento de Y. enterocolitica em
modelos in vivo e in vitro. Estudos com voluntrios no
so recomendados pelo risco de seqelas auto-imunes. Por
esse motivo, a maioria das informaes sobre a patognese
do microrganismo foi obtida utilizando modelo animal
principalmente camundongos e coelhos. Embora esses
animais no sejam o hospedeiro natural das sorovariedades
de Y. enterocolitica que infectam o homem, eles permitem
elucidar muitos aspectos da patognese da doena humana.
Ao estudar-se a patogenia da infeco em camundongos
infectados experimentalmente por via oral, com Y.
enterocolitica da sorovariedade O:8, altamente patognica,
observa-se que a maioria das bactrias permanecem no
lmen intestinal enquanto uma minoria adere ao epitlio da
mucosa, no mostrando preferncia particular por qualquer
tipo de clula. As bactrias que invadem o tecido, pelo
contrrio, s invadem atravs das clulas M que recobrem
os folculos linfides intestinais (placas de Peyer). Aps
penetrar no epitlio, essa bactria atravessa a membrana
basal das placas de Peyer e prolifera no tecido linfide do
intestino e na lmina prpria, causando a destruio
localizada de tecidos, levando formao de
microabscessos. Pode ainda alcanar as microvilosidades
adjacentes e, atravs do sistema linftico, outros locais mais
distantes. Essas leses so constitudas de microcolnias
de bactrias, rodeadas por clulas inflamatrias
granulocticas ou mononucleares que ocorrem
principalmente dentro das criptas intestinais podendo
extender-se s suas vilosidades, que normalmente so altas
no leo, e ficam bastante reduzidas. Ao realizar-se a
microscopia eletrnica do intestino dos animais infectados,
observa-se que as bordas escovadas das microvilosidades
apresentam-se desorganizadas ou diminudas,
principalmente nas proximidades dos microabscessos
(Robins-Browne, 2001).
Atravs das vias linfticas, a bactria pode alcanar
os linfonodos mesentricos, onde tambm produz
microabscessos. Se a bactria conseguir escapar dos
linfonodos e cair na corrente circulatria, alcanar rgos
mais distantes, sempre mostrando tropismo por tecidos
linfides, localizando-se preferencialmente no tecido
11
 Y. enterocolitica enteropatognica
reticulo-endotelial do fgado e do bao (Robins-Browne, 2001).
Embora, Y. enterocolitica seja freqentemente
considerada como um patgeno intracelular facultativo
devido sua resistncia inata morte por macrfagos, a
maioria das leses histolgicas causadas por essa bactria
so extracelulares. Dessa forma, macrfagos contendo a
bactria vivel devem exercer um importante papel na sua
disseminao atravs corpo do hospedeiro (Robins-Browne, 2001).
Estudos realizados por nosso grupo sobre a
invasibilidade in vivo de Y. enterocolitica, usando como
modelo a infeco experimental em camundongos,
mostraram a capacidade invasora e de causar doena nos
animais infectados com cepas que albergavam fatores de
virulncia em detrimento daquelas que no albergavam os
mesmos, as quais no eram invasoras e no provocaram doena
(Falco et al., 1984; Medeiros et al., 1987; Bauab & Falco,
1991).
MANIFESTAES CLNICAS
As manifestaes clnicas que podem ocorrer em
decorrncia da infeco por Y. enterocolitica, foram
descritas em vrios trabalhos de Bottone (1981, 1997, 1999)
e de Robins-Browne (2001). Essas sndromes esto
relacionadas a seguir.
Manifestaes gastrentestinais
Enterocolite
Na infeco aguda, a bactria penetra no trato
gastrentestinal aps ingesto de alimentos e/ou gua
contaminados. A dose infectante para o homem no
perfeitamente conhecida, mas deve estar acima de 104
unidades formadoras de colnias (UFC).
A maioria dos sintomas da infeco por Y.
enterocolitica ocorre em crianas, principalmente naquelas
abaixo de cinco anos de idade. Nesses pacientes, a yersiniose
apresenta-se como diarria, freqentemente acompanhada
por febre baixa e dores abdominais. A caracterizao da
diarria varia de aquosa a mucide, sendo baixa a
porcentagem de ocorrncia de fezes sanguinolentas. A
durao da doena tpica varia de poucos dias a trs semanas,
embora alguns doentes desenvolvam enterocolite crnica
que pode persistir por vrios meses. Raramente, a
enterocolite progride para perfurao ou ulcerao intestinal
ou para intussuscepo leo-clica, megaclon txico ou
trombose das veias mesentricas. Crianas com diarria
provocada por Y. enterocolitica freqentemente queixam-
se de dor abdominal e dor de cabea.
Embora Y. enterocolitica raramente seja isolada
de locais extra-intestinais, pode desenvolver-se em qualquer
tecido. Doenas focais, na ausncia de septicemia evidente,
podem apresentar-se como celulite, abscessos subcutneos,
piomiosites, linfoadenite supurativa, artrite sptica,
12
osteomielite, infeco do trato urinrio, abscessos renais,
sinusites, pneumonia, abscessos pulmonares ou empiema.
Pseudoapendicite
Yersiniose aguda em crianas acima de cinco anos
de idade e em adolescentes apresenta-se freqentemente
como pseudoapendicite. Essa sndrome caracterizada por
dor e sensibilidade abdominal no quadrante inferior direito.
Tais sintomas normalmente so acompanhados por febre e
pouca ou nenhuma diarria. A importncia dessa forma da
doena que ela mimetiza um quadro de apendicite. Em
aproximadamente 80% desses pacientes, aps a
laparotomia, observa-se ilete terminal com ou sem adenite
mesentrica e apndice normal ou ligeiramente inflamado.
Nesses casos, Y. enterocolitica pode ser isolada do leo distal
ou dos linfonodos mesentricos, bem como, das fezes. A
sndrome pseudoapendicular parece ser mais freqente em
pacientes infectados por cepas virulentas de Y.
enterocolitica, notadamente pelas do biotipo 1B. No entanto,
raramente o microrganismo causa apendicite verdadeira.
A adenite mesentrica pode deixar de ser
diagnosticada, pois se a laparotomia no for realizada, di-
ficilmente haver um diagnstico correto. Algumas ve-
zes os ndulos mesentricos formam uma grande massa
que facilmente palpvel, usualmente no quadrante inferi-
or direito.
Septicemia
Septicemia uma complicao rara da infeco
causada por Y. enterocolitica, exceto em pacientes
imunocomprometidos ou com excesso de ferro. Alguns
fatores que predispem ao desenvolvimento da septicemia
por Yersinia so imunossupresso, discrasia sangnea, m
nutrio, insuficincia renal crnica, cirrose, alcoolismo,
diabetes melito e excesso de ferro, principalmente naqueles
pacientes em tratamento com desferroxamina B. O bio-
sorogrupo 1B/O:8, de alta virulncia, causa septicemia com
maior freqncia.
Septicemia/bacteremia tambm pode ser o
resultado da inoculao direta da bactria durante transfuso
sangnea. Doadores de sangue com bacteremia subclnica
ou de baixo grau, constituem a provvel fonte de infeco
adquirida por transfuso. Um pequeno nmero de bactrias
presentes no sangue a ser doado, aumentar durante a
estocagem em refrigerao sem que ocorram mudanas na
aparncia do sangue. Pacientes transfundidos com sangue
ou seus derivados contaminados, podem desenvolver os
sintomas minutos ou horas aps a exposio, dependendo
do nmero de bactria e da quantidade de endotoxina
administrada com o sangue. Morte por septicemia causada
por Y. enterocolitica ocorre em 30 a 60% dos casos.
A contaminao do sangue por transfuso no
comum, mas quando ocorre, a morbidade e a mortalidade
podem ser significativas. Entre as diferentes espcies de
 Y. enterocolitica enteropatognica
Yersinia, a Y. enterocolitica a mais importante causa de
bacteremia associada a transfuso e morte (64%).
Infeces metastticas aps a Septicemia
A disseminao da Y. enterocolitica atravs do
sangue pode levar a vrias infeces metastticas como
abscesso esplnico, heptico e pulmonar, osteomielite,
panoftalmite, endocardite, aneurisma mictico, meningite,
manifestaes cutneas incluindo celulite, piomiosite,
pstulas e leses com bolhas.
Seqelas auto-imunes
A yersiniose pode levar tambm a complicaes
auto-imunes, embora na maioria das vezes, a doena
desaparea espontaneamente sem deixar seqelas. As
complicaes imunolgicas decorrentes de um quadro por
yersiniose aguda apresentam uma gama bastante varivel,
incluindo artrite reativa, eritema nodoso, iridociclite,
glomerulonefrite, miocardite e tireoidite.
Artrite reativa
A complicao mais conhecida a artrite reativa.
A sinovite caracterstica desta doena resulta, pelos menos
em parte, da capacidade da bactria modular seletivamente
a resposta do hospedeiro. Nosso grupo demonstrou que Y.
enterocolitica provoca ativao policlonal de linfcitos
B, que est associada produo de auto-anticorpos
(Medeiros et al., 1997; Crespo et al., 2002; Silva et al.,
2003; Ramos et al., 2005).
Essa manifestao da infeco no freqente
antes dos dez anos de idade, ocorrendo principalmente nos
pases escandinavos, onde prevalecem as cepas do sorotipo
O:3 e o antgeno leucocitrio humano HLA-B27. Homens
e mulheres so afetados igualmente. A artrite aparece de
uma a duas semanas, variando de um a 38 dias, aps um
quadro de diarria ou de pseudoapendicite. As articulaes
envolvidas com maior freqncia so as dos joelhos,
tornozelos, artelhos, tarsais, dedos, pulsos e cotovelos. A
artrite normalmente migratria, isto , as articulaes so
afetadas uma aps a outra. Em apenas um entre oito
pacientes com artrite, ocorre o envolvimento de uma nica
articulao. O lquido sinovial, normalmente estril,
apresenta um grande nmero de clulas inflamatrias,
principalmente polimorfonucleares, contendo com
freqncia antgenos bacterianos. A artrite geralmente dura
menos que trs meses e o prognstico em termos de
destruio articular excelente, embora em alguns pacientes
os sintomas possam persistir por vrios anos depois do
episdio agudo. Muitos pacientes com artrite tambm
apresentam sintomas extra-articulares, como uretrite,
inflamao ocular e eritema nodoso.
Pacientes que desenvolvem artrite reativa
apresentam anticorpos contra a bactria em nmeros altos
e por perodos maiores que pacientes que no
desenvolveram a doena. Presume-se que bactrias vivas
persistam ocultas por longo perodo, talvez na mucosa
intestinal, lanando material antignico continuamente na
circulao sangnea e estimulando a reao imunolgica
persistente que ocorre nesses pacientes.
Eritema Nodoso
A infeco intestinal por Y. enterocolitica
ocasionalmente acompanhada por uma erupo cutnea
do tipo mcula-papular no especfica. Em alguns casos, o
eritema nodoso ou eritema multiforme desenvolve-se uma
a duas semanas aps os sintomas intestinais cessarem.
Eritema nodoso induzido por Y. enterocolitica
ocorre principalmente em mulheres adultas e subsiste por
duas a quatro semanas, no sendo associado com o antgeno
HLA-B27, embora seja acompanhado com freqncia por
artrite.
Outras Seqelas Auto-Imunes
Outras complicaes auto-imunes causadas por Y.
enterocolitica, relatadas quase que exclusivamente em
pases escandinavos, incluem a sndrome de Reiter,
iridociclite, glomerulonefrite proliferativa aguda e cardite
tipo reumtica.
A bactria tambm ligada a distrbios da tireide,
inclusive hipertireoidismo de Graves, bcio no txico e
tireoidite de Hashimoto, embora o papel da Y.
enterocolitica nessas condies no esteja comprovado.
Faringite
Em adultos, no curso de uma enterite ou
bacteremia, pode ocorrer faringite como nico quadro
clnico, acompanhada ou no por adenopatia cervical.
descrito na literatura um surto familiar fatal de faringite
por Y. enterocolitica; neste surto, um dos pacientes
apresentava uma forte faringite exudativa com intensa
adenopatia cervical, mimetizando uma infeco
estreptoccica. Tambm durante um grande surto alimentar
por Y. enterocolitica nos Estados Unidos foi descrita a
ocorrncia de 14 casos de faringite. A bactria foi isolada
da faringe dos pacientes que apresentavam dor de garganta
e febre, mas sem enterite, sendo que trs necessitaram
hospitalizao.
Provavelmente o mecanismo de infeco da faringe
seja similar ao que ocorre no trato intestinal, onde Y.
enterocolitica produz linfadenite nos ndulos mesentricos
e leocecais, bem como ulcerao e necrose focal de tecidos
linfticos. A afinidade de Y. enterocolitica por tecidos
linfides pode ser aplicada aos tecidos posteriores da
faringe. Dessa maneira, Y. enterocolitica pode ser
responsvel por casos espordicos de falsa faringite viral,
quando a cultura de material de garganta negativa para
outros patgenos bacterianos pertinentes. Nosso grupo
relatou isolamento de Y. enterocolitica de garganta de um
13
 Y. enterocolitica enteropatognica
paciente sem sintomatologia intestinal (Toledo & Falco,
1980).
Manifestaes clnicas no Brasil
No Brasil, a maioria das infeces por Y.
enterocolitica apresenta-se na forma de diarria, embora
outras manifestaes clnicas tenham sido descritas, quase
sempre associadas diarria, como anemia falciforme,
pneumonia, adenopatia, manifestaes cutneas, artrite e
talassemia mas em freqncia muito baixa, conforme relatos
de trabalhos de nosso grupo (Falco 1981, 1987; Perroni
et al.,1995)
FATORES DE VIRULNCIA
Para que Y. enterocolitica possa ocasionar
doena, necessita de um conjunto de atributos ou fatores
de virulncia que so codificados tanto por genes
plasmidiais contidos no plasmdio de virulncia, pYV,
como por genes cromossomais. A expresso desses
determinantes de virulncia temperatura-dependente, isto
os genes plasmidiais so normalmente expressos a 37C
e os cromossomais usualmente a 25C (Robins-Browne,
2001).
Y. enterocolitica um patgeno muito verstil,
com grande habilidade de se adaptar a uma grande
variedade de ambientes, dentro e fora do hospedeiro. A
bactria tem acesso a seus hospedeiros atravs da ingesto
de alimentos ou gua contaminados nos quais cresce at a
fase estacionria temperatura ambiente (Bottone, 1999).
Marcadores Cromossomais
As informaes sobre os genes cromossomais,
envolvidos na virulncia de Yersinia no so to precisas
como aquelas envolvidas com os genes plasmidiais. Entre
os genes cromossomais que foram identificados e bem
caracterizados esto os relacionados com a sntese de
lipopolissacardeo (LPS), produo de urease, sntese de
fmbrias, invaso de clulas eucariticas, produo de
enterotoxina e captura de ferro (Carniel,1995).
Urease
A urease um determinante de virulncia de vrias
bactrias patognicas intestinais, pois facilita sua passagem
atravs do estmago. A bactria precisa escapar da barreira
cida estomacal para causar doena. A tolerncia cida
reside no fato de que produzem urease, que catalisa a
produo de amnia a partir da uria, permitindo bactria
resistir a pH to baixo quanto pH 2,5 do estmago (Robins-
Browne, 2001).
Lipopolissacardeo (LPS)
O lipopolissacardeo (LPS) afetado por
14
temperaturas elevadas pois ocorrem alteraes na
composio de seus acares e cidos graxos a 35-37C.
Clulas crescendo a 25C possuem um LPS liso e expressam
a cadeia completa do antgeno O, enquanto clulas
crescendo a 37C so rugosas devido represso da sntese
do lipopolissacardeo. O LPS liso pode estimular a
virulncia por aumentar a hidrofobicidade e, dessa maneira,
facilitar a passagem da bactria atravs do muco que forra
o epitlio intestinal. Por outro lado, o LPS liso por apresentar
cadeias alongadas somticas (O), pode ocultar protenas de
superfcie associadas virulncia tais como Ail e YadA,
requeridas numa fase tardia da infeco. A represso da
sntese do LPS a 37C pode aumentar as chances da bactria
sobreviver nos tecidos, permitindo-lhe expor na superfcie
seus determinantes de virulncia no perodo apropriado da
infeco (Pierson , 1994).
Fmbrias
Y. enterocolitica temperatura de 25C expressa
fmbrias que participam da aderncia da bactria ao epitlio
intestinal. As fmbrias so produzidas na superfcie e so
denominadas Myf (mucoide Yersinia fibrillae) por
conferirem aspecto mucide s colnias bacterianas que as
expressam. As fmbrias so muito flexveis e semelhantes
ao fator de colonizao CS3, encontrado em muitas cepas
humanas de E. coli enterotoxignica (Carniel, 1995).
Protena de invaso Inv
temperatura de 25C, a bactria produz uma
protena de invaso denominada invasina (Inv), que uma
protena de membrana externa de 92 kDa.A invasina
tambm pode ser produzida in vitro a 37C quando a
bactria cresce em pH baixo. Inv confere bactria a
propriedade de invadir in vitro clulas HeLa, Hep-2 e
Henle 407. A protena Inv quem inicia diretamente a
penetrao da bactria na clula alvo, pela ligao a
receptores denominados 1integrinas. Em clulas epiteliais
essa interao promove modificao no citoesqueleto,
endocitose da bactria e acmulo de aquitina ao redor do
vacolo endoctico. Em linfcitos T induz a secreo de
citocinas por clulas T-CD4 e citotoxicidade por clulas T-
CD8. O gene inv, que codifica Inv, existe no cromossomo
de todas as Y. enterocolitica, mas funcional apenas em
sorovariedades patognicas de Y. enterocolitica, indicando
que a invasina desempenha um papel fundamental na
virulncia (Carniel, 1995).
Protena de Invaso Ail
Com a adaptao temperatura do hospedeiro, um
segundo fator de adeso produzido a 37C, a protena Ail,
de 17kDa, codificada pelo gene cromossomal ail (adhesion/
invasion loccus). uma protena de membrana externa, sem
qualquer homologia com Inv. As cepas avirulentas, isoladas
 Y. enterocolitica enteropatognica
de humanos ou do meio ambiente, no possuem o gene ail. O
grau de invaso in vitro mediada por Ail maior em Y.
enterocolitica de alta virulncia que na de baixa virulncia.
Ail medeia adicionalmente a resistncia ao efeito bactericida
do complemento (Robins-Browne, 2001).
Captura do Ferro
O ferro um fator essencial para o crescimento de
quase todas as bactrias. A habilidade de Y. enterocolitica
de capturar ons ferro um dos principais fatores que as
diferenciam em cepas de alta e baixa virulncia (Baumler
et al.,1993). Dois mecanismos so utilizados por Yersinia
para realizar a captura do ferro. Um deles atravs de
pequenas molculas quelantes de ferro denominadas
siderforos e o outro consiste em utilizar as molculas de
ferro ligadas protena heme (Carniel, 1995). Os siderforos
quelam o ferro ligado a protenas eucariticas, transportam-
no a receptores especficos na membrana externa bacteriana,
liberando-o dentro do citoplasma. Os siderforos podem
ser sintetizados pela bactria (endgenos) ou utilizados do
meio externo (exgenos). Entre os endgenos, o
yersiniforo ou yersiniabactina que sintetizado somente
por Y. enterocolitica de alta virulncia (1B/O:8) e
codificado no locus do cromossomo que contm os genes
para biossntese, transporte e regulao denominado ilha
de patogenicidade. Por estar presente apenas nas cepas
altamente patognicas, o locus denominado ilha de alta
patogenicidade-HPI, sendo por esse motivo considerada
como ilha de captura do ferro (Carniel, 2001, 2002). Y.
enterocolitica de baixa virulncia produzem o siderforo
endgeno aerobactina. Os siderforos exgenos no so
sintetizados pela Yersinia mas por outras bactrias ou
adquiridos durante a administrao de determinadas drogas,
como a ferrioxamina B, de nome comercial Desferal usadas
no tratamento de pacientes com excesso de ferro (Carniel,
1995).
Enterotoxinas
Y. enterocolitica pode secretar uma enterotoxina
termoestvel (Yst ou YstA), codificada pelo gene ystA, cuja
poro carboxi-terminal homloga enterotoxina de
Escherichia coli enterotoxignica, de Citrobacter freundii
e de Vibrio cholera no O1 (Robins-Browne, 2001). A YstA
produzida em temperaturas inferiores a 30 oC, portanto
pode no ser expressa in vivo, mas uma vez que a YstA
resistente ao pH cido do estmago, pode causar intoxicao
alimentar quando produzida em alimentos e ingerida pr-
formada (Schiemann, 1988). Resultados recentes sugerem
que esta toxina tambm pode ser expressa a 37 oC em meio
com alta osmolaridade e pH similares ao do lmen intestinal.
O gene ystA restrito s sorovariedades patognicas de Y.
enterocolitica. Alm de YstA, foi caracterizada uma outra
enterotoxina denominada YstB, codificada pelo gene ystB, que
acredita-se tambm estar envolvida como causa de diarria
(Robins-Browne, 2001).
Y. enterocolitica pode ainda expressar ou no
caractersticas fenotpicas como atividade da enzima
piraminazidase, hidrlise da esculina e fermentao da
salicina, sendo estas caractersticas relacionadas virulncia
(Farmer III et al., 1992). Em trabalhos realizados em nosso
laboratrio demonstrou-se a correlao entre a expresso
dessas caractersticas fenotpicas com cepas patognicas de
Y. enterocolitica (Bauab et al., 1995; Falco et al., 2004,
2006).
Marcadores Plasmidiais
Plasmdio pYV e Yops
Y. enterocolitica patognica possue o plasmdio
pYV que responsvel pela produo da invasina YadA e
de outras protenas denominadas Yops (Yersinia outer
proteins). A secreo das protenas Yops ocorre atravs de
uma maquinaria conhecida como Secreo do Tipo III
usadas por bactrias Gram-negativas para translocar
protenas bacterianas efetoras diretamente no citoplasma
da clula eucaritica hospedeira. As Yops descritas em Y.
enterocolitica so: YopB, YopD, LcrV, YopQ, YopE, YopH,
YopM, YopT, YopO, YopP e YopN (Cornelis, et al.,1998;
Cornelis, 2001).
Os efeitos das Yops efetoras nos macrfagos so
de inibio da fagocitose, do burst respiratrio, da produ-
o de citocina pr-inflamatria e da apoptose. Nos
leuccitos polimorfonucleares provocam resistncia
fagocitose e a morte pelos peptdeos antimicrobianos. Nas
clulas epiteliais causam citotoxicidade e alterao da res-
posta liberao da citocinas (Cornelis, 2001)
As Yops so produzidas in vitro temperatura
de 37 oC e em baixas concentraes do on clcio. Os genes
estruturais que codificam vrias dessas protenas, esto
distribudos ao longo do plasmdio, em uma regio de 20-
Kb, chamada clcio-dependente. Os loci transcricionais
chamados lcrA (virA), lcrB (virB), lcrC (virC), lcrF (virF)
e lcrG (virG), so os responsveis pelo controle da resposta
ao clcio e da produo das Yops. O gene virF, codifica
uma protena denominada VirF em Y. enterocolitica que a
principal reguladora dessa maquinaria (Cornelis et al, 1998).
Adesina YadA
YadA (adesina A de Yersinia) uma protena de
membrana externa, produto do gene plasmidial yadA,
produzida a 37oC. a mais importante adesina de Yersinia.
Induz a adeso da bactria ao muco intestinal, colgeno,
laminina e fibronectina. O complexo formado permite a
ligao a 1integrinas, com conseqente internalizao da
bactria por endocitose. YadA tem a importante funo de
inibir a reposta imune inata do hospedeiro, conferindo
resistncia ao do sistema complemento, com
conseqente inibio da fagocitose, alm de inibir o burst
15
 Y. enterocolitica enteropatognica
respiratrio (Bottone, 1999; Salyers & Whitt, 2002).
Amostras de Yersinia portadoras do plasmdio de
virulncia expressam ainda diversas propriedades
fenotpicas tais como autoaglutinao a 37 oC, aderncia a
clulas HEp-2, absoro do corante Vermelho Congo,
dependncia ao clcio a 37 oC, entre outras. Correlacionando
a presena de plasmdio com essas caractersticas
fenotpicas, tem-se um conjunto de dados para definir a
patogenicidade de Yersinia e a capacidade do microrganismo
causar doenas no homem e animais (Farmer III, 1992;
Robins-Browne, 2001).
Nosso grupo pesquisou a ocorrncia de marcadores
de virulncia em amostras de Y. enterocolitica do bio-
sorotipo 4/O:3 isoladas de material clnico de humanos e
animais, bem como, a presena desses marcadores em
amostras isoladas do ambiente (biotipo 1A, 2 e 3) e de
alimentos (biotipos 1A e 2), provenientes de vrios estados
e regies do Brasil ( Falco et al., 2003a, 2003b, 2004,
2006). Foi observada em todas as amostras de origem
humana e animal a presena dos genes de virulncia
cromossomais inv, ail e ystA. A presena do gene plasmidial
virF nessas amostras foi varivel. Ademais, todas as
amostras de origem clnica apresentaram comportamento
relacionado virulncia frente aos testes de fermentao
da salicina, hidrlise da esculina e atividade da
pirazinamidase e, diferentemente, comportamento varivel
frente aos testes de autoaglutinao a 37oC, absoro do
corante Vermelho Congo e dependncia ao clcio,
relacionados a expresso do plasmdio pYV. Em contraste,
apesar de todas as amostras isoladas de alimentos terem
apresentado o gene inv, o que era esperado uma vez que
esse gene comum amostras patognicas e no-
patognicas, os genes ail e ystA foram detectados em apenas
duas das amostras de alimentos estudadas (5,7%).
Interessante mencionar que uma dessas amostras foi
biotipada como 1A, o qual foi considerado, por muito
tempo, apenas como um biotipo no-patognico (Falco et
al., 2006). Entretanto, a presena de alguns genes de
virulncia em amostras desse biotipo confirmam outros
relatos que consideram o biotipo 1A no to inofensivo
quanto se acreditava (Grant et al., 1998; Tennant et al. 2003).
As amostras de origem ambiental relacionadas a bio-
sorogrupos patognicos, 2/0: 5,27 e 3/0: 5,27, tambm
apresentaram os mesmos marcadores e caractersticas
relacionados a virulncia acima citados (Falco et al., 2004).
TRATAMENTO E SUSCEPTIBILIDADE A ANTIBITICOS
Infeces intestinais por Y. enterocolitica so nor-
malmente autolimitadas e no necessitam de tratamento
especfico com antimicrobianos. Em pacientes
imunocomprometidos, a enterite pode ser tratada
profilaticamente. Nesses pacientes recomendado a admi-
nistrao oral de doxiciclina ou trimetoprim-
sulfametoxazol, bem como, para pacientes com outras
complicaes gastrentestinais e infeces extraintestinais
16
em geral (Bockemhl & Wong, 2003).
Os padres de resistncia a drogas de Y.
enterocolitica so sorogrupos especficos e so governados
em parte pela produo de duas lactamases produzidas por
genes cromossomais e designadas -lactamases A e B. Estas
-lactamases so produzidas principalmente nas amostras
dos sorogrupos O:3 e O:9 e so as responsveis pela
resistncia penicilina, ampicilina, cefalotina e carbenicilina
(Bochemhl & Wong, 2003).
Y. enterocolitica O:8 susceptvel ampicilina mas
apresenta resistncia varivel carbenicilina e cefalotina.
Amostras O:8, assim como amostras do biotipo 1B,
produzem predominantemente -lactamases do tipo A
(Stock et al., 2000). A atividade antibacteriana in vitro no
reflete necessariamente a eficcia da atividade
antimicrobiana in vivo. Clinicamente, a administrao de
cefalosporinas de amplo espectro, frequentemente, feita
em combinao com aminoglicosdeos e isso resulta em
cura na maioria dos casos de pacientes com infeces
extraintestinais, incluindo septicemia (Bottone, 1997).
Fluoroquinolonas (ciprofloxacina) e cefalosporinas de
amplo espectro, como cefotaxima e ceftriaxone podem ser
consideradas os agentes antimicrobianos mais efetivos para
o tratamento da infeco por Y. enterocolitica O:3
(Rastawicki et al., 2000).
Resultados de nossas pesquisas mostraram que a
maioria das amostras de Y. enterocolitica estudadas,
independente de terem sido isoladas de fezes diarricas
humanas, animais, alimentos ou do meio ambiente, foram
resistentes ao menos ampicilina e cefalotina (Falco et al.,
2004, 2006). Esses resultados, concordam com os obtidos
em outros estudos, onde foi observado, com freqncia,
resistncia a ampicilina e a muitas cefalosporinas (Tzelepi et
al., 1999; Stock et al., 2000; White et al., 2002).
CONSIDERAES FINAIS
A doena causada por Y. enterocolitica apresenta
uma grande variedade de caractersticas clnicas, podendo
resultar em infeces agudas e/ou complicaes auto-
imunes. Embora a maioria das infeces sintomticas re-
sultem em diarria no-especfica e autolimitante, a
yersiniose pode levar a complicaes suporativas e auto-imu-
nes. O risco dessas complicaes determinado, princi-
palmente, pelos fatores do hospedeiro, em particular idade e
estado imunolgico.
Na infeco por Y. enterocolica ocorre uma relao
primorosamente afinada, regulada pela temperatura, entre
as caractersticas de virulncia da bactria. Para provocar
infeco o microrganismo precisa em primeiro lugar adaptar
seus antgenos de superfcie codificados a 25C para
resistirem ao aumento de temperatura que encontrada no
organismo do hospedeiro. Como ingerida normalmente
partir de uma fonte alimentar fria como leite, alimentos no
aquecidos ou gua, Y. enterocolitica virulenta utiliza
determinantes mediados por genes cromossomais, expressos
a baixas temperaturas para estabelecer a colonizao. A
 Y. enterocolitica enteropatognica
aclimatao temperatura das clulas dos mamferos, resulta
no aparecimento de alguns outros determinantes
cromossomais e de vrios determinantes plasmidiais que
so gradualmente expressos para contrabalanar os
mecanismos de defesa do hospedeiro como, por exemplo,
a fagocitose e a morte intracelular. O ciclo quente-frio da
transmisso da Y. enterocolitica se completa quando os
microabscessos das criptas intestinais se rompem,
possibilitando bactria ter acesso novamente ao meio
ambiente atravs das fezes, contaminando alimentos e gua.
Enfatiza-se a importncia da utilizao de tcnicas
adequadas para o isolamento da bactria em nosso pas,
onde Yersinia enterocolitica ainda pouco conhecida e
caracterizada.
ABSTRACT
Importance of Yersinia enterocolitica in medical
microbiology
Y. enterocolitica is a human invasive enteropathogen
which causes a number of intestinal and extraintestinal
clinical symptoms of various degrees of severity, ranging
from mild gastroenteritis to mesenteric lymphadenitis,
which mimics appendicitis and in rare cases can evolve
to septicemia. Infection by Y. enterocolitica can also lead
to post-infection immunological sequelae including
arthritis, erythema nodosum and glomerulonephritis.
Pathogenic Y. enterocolitica strains have traditionally
been linked to specific biotypes and serogroups and
associated to a variety of phenotypic characteristics
related to virulence. Molecular genetics studies have
pointed to the importance of the pYV virulence plasmid,
which encodes various virulence genes, as well that of
specific chromosomal virulence genes, in determining
the pathogenesis of this bacterium. Intestinal infections
by Y. enterocolitica are mostly self-limiting and usually
do not need an antibiotic treatment. The occurrence of
this microorganism is not as frequently described in
Brazil as it is in other countries, such as Japan, USA
and many European countries. This review focuses on
the general characteristics, pathogenesis, clinical
symptoms, virulence characteristics, treatment and
antibiotic susceptibility of Yersinia enterocolitica strains
isolated in Brazil and around the world.
Keywords: Y. enterocolitica; pathogenesis; clinical
symptoms; virulence; treatment and antibiotic susceptibility.
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