21/08/2017

Clase 2: MECANISMOS DE LESIN Y MUERTE CELULAR

Mitocondria

Produce la respiracin celular

Tiene ADN propio
Es autnoma -> Puede sintetizar sus propias protenas
Componentes:
- Membrana externa
- Membrana interna
- Espacio intermembrana
- Crestas mitocondriales
- Matriz -> Ocurre el Ciclo de Krebs

Realiza 3 procesos:
1. Ciclo de Krebs -> Permite la produccin de protones / hidrogeniones
-> Acetil CoA Inicia el ciclo en la matriz mitocondrial
-> Tiene 11 reacciones, entre cada proceso se producen protones
-> Cofactores NADH y FADH -> Toman los protones y los lanzan por el
citocromo, y al salir una enzima lo oxida, es decir, le resta 2 electrones
y la molcula sale sin ellos (los electrones restados van formando la
cadena)
2. Cadena transportadora de electrones -> Al salir los electrones van produciendo energa,
sta se almacena en el citocromo 5
3. Fosforilacin oxidativa -> Se produce el ATP
-> Se une el ADP al fosfato inorgnico (lo hace el ATP sintetasa)
y en este momento se produce el ATP

* Entre los procesos se produce Co2 y O2 (que es el aceptor final)

* Todos los protones quedan en el espacio intermembrana (en algn momento vuelven
a entra) y si se juntan dos forman H2, al O2 se le quita/cede un electrn y se forma H2O,
el electrn restante queda suelto, por lo que pasa a ser un radical libre / EROS (Especies
Reactivas del O2)
* Los radicales libres en exceso van daando la membrana, produciendo estrs
oxidativo (cuando se pierde la capacidad antioxidante)
1. Incremento del Ca++ citosol
* En el LIC no puede haber Ca++, ste slo est en el LEC
*Si el Ca++ queda en el citosol provoca la muerte directa de la mitocondria, lo que
desencadena la muerte celular
2. Estrs oxidativo (radicales libres)
3. Peroxidacin lipdica
Dao

Mecanismos de muerte (2)

1. Autolisis / Apoptosis -> La clula se autodestruye

2. Necrosis

Lesin celular

Resultado de un stress celular que le impide a la clula una adaptacin adecuada a las
nuevas demandas del medio
La lesin puede ir desde un estado completamente reversible hasta la muerte celular
Dao celular:
- Si es reversible la clula lo podr reparar
- Si es permanente en el tiempo alcanza el punto de no retorno y la clula pierde la
capacidad de recuperarse lo que pasar a muerte celular
Agudo v/s crnico -> En muy poco tiempo
Directo v/s indirecto (isquemia v/s encefalopata heptica) -> Pasa mucho tiempo
para que provoque la muerte

1. Lesin celular Reversible

La clula se recupera siempre y cuando que el agente que produce el dao se limite
Cambios funcionales y morfolgicos que revierten si se elimina el stress
Caractersticas:
Reduccin de la fosforilacin oxidativa -> Se produce menos energa
Deplecin de ATP -> Agotamiento del ATP (ya no se est produciendo)
Hinchazn celular -> Ca++ almacenado (no sale porque no hay energa para
que funcione la bomba)
* El Ca++ vuelve a entrar por bomba (por atraccin)
* Bomba de Na+ (saca 3 Na+ y entra 2 K+) si no hay ATP
para que funcione el cumulo de Na+ atraer H2O, lo que
puede provocar hinchazn
2. Lesin celular Irreversible
No hay posibilidad de recuperacin celular
Cambios bioqumicos y estructurales que manifiestan la prdida funcional de la
clula
Tipos (2)
1. Apoptosis
2. Necrosis

Causas de lesin tisular

Hipoxia
Deficiencia de oxigeno que produce lesin celular al reducir la respiracin aerbica
oxidativa
No confundir con ISQUEMIA -> sta depende del flujo sanguneo, es decir, se ocluye
el paso de sangre, como no pasa sangre, no pasa o2, lo que puede producir ACV
 Agentes qumicos y farmacolgicos
Distintos agentes, incluso O2, glucosa o Na+
Agentes infecciosos
Desde virus, bacterias a grandes parsitos pueden generar la muerte del tejido
Muy comunes en va area alta y en el aparato digestivo
Reacciones inmunolgicas
Reaccin anafilctica
Trastornos genticos
Desde errores cromosmicos hasta alteraciones innatas del metabolismo
Agentes fsicos
Trauma mecnico, trmico, presin y radiacin
Desequilibrios nutricionales
Hipo o hipernutricin

Mecanismos de dao celular

1. Deplecin de ATP en la lesin isqumica

Poco ATP daa la mitocondria y provoca la muerte
Este estmulo injurioso daa las membranas
Eventos crticos producidos por la deplecin de ATP:
- Fallo de la bomba de calcio: acumulacin de calcio intracelular
Ca++ activa enzimas: ATPasa y degrada todo el ATP, Fosfolipasa
stas degradan los fosfolpidos de membrana y por lo tanto daa la
membrana, es por esto que el Ca++ debe salir
- Alteracin estructural del RER -> Menor sntesis proteica

2. Estrs oxidativo / nitrosativo

Desbalance entre la produccin y la Neutralizacin de Especies Reactivas de Oxgeno
(ERO) o Especies Reactivas de Nitrgeno (ERN)
Radicales libres:
1. Superxido (O2-)
 2. Perxido de hidrogeno (H2O2-)
3. Hidrxilo (OH-)
Fuentes biolgicas de ROS Especias Reactivas de Oxgeno
- Mitocondria (+ importante - fisiolgica)
- Catecolaminas
Defensas antioxidantes
- Antioxidantes enzimticos -> Catalasa, Glutanion peroxidasa y Superxido
dismutasa (stas neutralizan los radicales libres biologicamente)
- Antioxidantes no enzimticos -> Principales vitaminas (A, E, C)
Fisiolgico Patolgico
Bajos niveles de ROS (Rad.libres): Altos niveles de ROS:
- Crecimiento celular - Apoptosis
- Adaptacin celular - Ataque de patgenos
asesinos
- Poca respuesta a la
injuria

Mecanismos de dao por EROS/ERN

Peroxidacin lipdica de membrana
Modificacin oxidativa de protenas
Lesiones en el ADN
Alteracin de vas de sealizacin celular(apoptosis)
Disfuncin mitocondrial

3. Dao de membranas
Mecanismos:
1. Disfuncin mitocondrial
2. Prdida de Fosfolpidos de membrana
3. Productos de degradacin lipdica
Dao mitocondrial induce crisis bioenergtica
1. Aumento del calcio citoslico
2. Estrs oxidativo
3. Degradacin de fosfolpidos
La lesin mitocondrial puede ser reversible en los primeros estadios
Salida de Citocromo C -> Componente de la cadena de electrones

Muerte celular

Clsicamente se divide en dos procesos:

1. Apoptosis: presente en eventos patolgicos y tambin fisiolgicos
- La membrana celular se mantiene intacta, por lo que no genera una reaccin
inflamatoria secundaria
- Caractersticas generales:
Escisin de protenas (degradacin/rompimiento) -> Citoesqueleto (se rompe su
estructura)
Fragmentacin del ADN
 Reconocimiento fagoctico
- Apoptosis y captasas
Proteasas que degradan el citoesqueleto
Actividad dividida en dos etapas:
1. Fase de iniciacin: activacin de caspasas
2. Se activa por va intrnseca o extrnseca
3. Fase de ejecucin: muerte celular
- Va intrnseca:
Liberacin de citocromo C
Activacin de procaspasa iniciadora: 9
- Va extrnseca:
Implica la activacin de receptores de muerte en la superficie celular
Varios tipos, de la familia tirosn quinasa
El ms usado: Fas Activable por Fas ligando:
Va Fas/FasL
Activacin de caspasa 8
- Va comn de la apoptosis:
V. Intrnseca: Citocromo C activa caspasa 9 y luego sta a la 3 y produce
muerte celular
V. Extrnseca: Receptores de muerte activa a la caspasa 8 y sta a la 3 y
produce la muerte celular
2. Necrosis: Siempre es un evento patolgico
- Se caracteriza por tumefaccin de organelos, y ruptura de membrana, con
liberacin del contenido celular hacia el medio
- El dao de membranas intracelulares conduce la liberacin de enzimas lisosomales
hacia el citosol, causando degradacin de los componentes celulares
*Genera reaccin inflamatoria secundaria
- Usualmente ocurre por lesiones celulares que lleven a una rpida deplecin de ATP
- Causas:
Fuerzas mecnicas
Temperaturas extremas
Toxinas que daen membranas
Isquemia: INFARTO

* En una misma situacin (tejido) se pueden presentar ambos tipos de muerte