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Artculo de
revisin
ganglios linfticos, la activacin de los linfocitos por
Los avances en inmunologa antgenos ocurre en distintivo B y T-compartimentos
celulares linfoides de tis- sue. Una notable
caracterstica morfolgica de clulas B de la zona es
IAN Mackay , M.D., y Fred S. ROSEN , M.D., el folculo secundario que contiene el centro
Los editores germinal, donde las respuestas de clulas B se
producen dentro de una malla de clulas dendrticas
foliculares. El tejido linfoide asociado a mucosa,
E L I System MMUNE incluyendo las amgdalas, las adenoides y placas de
Peyer, defender las superficies mucosas. Difuso col-
Primera de dos partes ciones de clulas linfoides estn presentes en todo el
pulmn y la lmina propia de la pared intestinal.
Peter J. Delfos, PH.D. Y MEVAN M. ROITT, D.SC. Tres niveles de defensa
Para establecer una infeccin, el patgeno debe
T
primero superar numerosas barreras
l sistema inmune es una organizacin de superficiales, tales como enzimas y moco, que o
clulas y molculas con funciones especializadas bien son directamente o antimicrobianos inhiben
en la defensa contra la infeccin. Existen dos tipos la fijacin del microbio. Tanto queratinizado
fundamentalmente diferentes de las respuestas a porque ni la superficie de la piel, ni el moco
los microbios invasores. La inmunidad innata revestidos de cavidades del cuerpo son el hbitat
(natural) respuestas ocurren a la misma medida, ideal para la mayora de los organismos, los
sin embargo, muchas veces el agente infeccioso es microbios que infringen el ectodermo. Cualquier
encontrado, mientras que la adquirida (adaptable) organismo que rompe la barrera de este primer
respuestas mejorar la exposicin repetida a una encuentro los dos nuevos niveles de defensa, las
determinada infeccin. Las respuestas innata respuestas inmunitarias innata y adquirida.
utilizar clulas fagocticas (neutrfilos, monocitos
y macrfagos, clulas que liberan mediadores Reconocimiento inmunitario
inflamatorios (mastocitos, basfilos y eosinfilos) y El cuerpo puede responder a casi cualquier
clulas asesinas naturales. Los componentes cosa que pueda ser obligado por los receptores de
moleculares de la respuesta innata incluyen el la inmunidad innata o el sistema inmune
complemento, protenas de fase aguda y citoquinas adquirido. Las molculas reconocidas por los
tales como los interferones. Adquirido respuestas receptores de los linfocitos son genricamente
implican la proliferacin de antgenos especficos de denominadas antgenos y pueden variar desde
las clulas B y T, que ocurre cuando los receptores pequeas estructuras qumicas muy complejas
de la superficie de estas clulas se unen al antgeno. molculas. Tanto el receptor de clulas T y el
Clulas especiales, llamadas clulas presentadoras anticuerpo que est incrustada en la membrana
de antgeno, mostrar el antgeno a los linfocitos y de las clulas B, los receptores de clulas B, tienen
colaborar con ellos en la respuesta al antgeno. B sitios de enlace1,2 que slo son 600 a 1700 2. Por lo
secretan inmunoglobulinas, anticuerpos especficos tanto, estos receptores reconocen slo una pequea
contra el antgeno responsable de eliminar parte de un complejo antgeno, denominado el
microorganismos extracelulares. Las clulas T eptopo antignica. Por estas razones, los antgenos
ayudan a las clulas B para hacer anticuerpos y complejo compuesto de un mosaico de eptopos
tambin puede erradicar patgenos intracelulares individuales.
mediante la activacin de los macrfagos y matando Los antgenos que provocan las respuestas
virally clulas infectadas. inmunes se denominan inmungenos. No todos
Las respuestas innata y adquirida usualmente los antgenos son naturalmente inmunognicas.
trabajan juntos para eliminar los agentes patgenos. Los pequeos, los antgenos son llamados
Todas estas clulas se desarrollan a partir de haptens nonimmunogenic y debe ir acompaada
clulas madre pluripotentes en el hgado fetal y de grandes molculas inmunognicas, calific de
en la mdula sea y circulan por todo el lquido transportistas, para estimular una
extracelular. Las clulas B alcanzan su madurez respuesta.3 Grandes antgenos protenas usualmente
dentro de la mdula sea, pero las clulas T deben contienen epitopos equivalente a transportistas y
viajar al timo para completar su desarrollo. Las haptens y son, por lo tanto, inherentemente
respuestas inmunes adaptativas generadas en los inmunognicas. Los hidratos de carbono, por el
ganglios linfticos, el bazo y el tejido linfoide contrario, a menudo deben ser acoplados a protenas
asociado a mucosas. Estos se conocen como los para ser inmuno- genic, como es el caso de los antgenos
tejidos linfoides secundarios. En el bazo y los polisacridos utilizada en la vacuna contra la
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Haemophilus influenzae tipo b. Incluso los ms inmungena combinndolos con un
grandes antgenos de protena con un nmero adyuvante, una sustancia
adecuado de eptopos portador puede hacerse
Glosario
Alelo: Una forma alternativa de un Enfermedad injerto-contra-husped: la consecuencia de una
gen. im-
anticuerpos despus de la expresin del gen en bacterias).
Alognico: genticamente diferentes individuos de la
misma especie; se utiliza generalmente en el contexto Lnea germinal: el material gentico transportado por los
del rgano o el trasplante celular (es decir, los vulos y espermatozoides. La lnea germinal contiene los
aloinjertos). genes que los padres transmiten a sus hijos.
Allotypes: determinantes antignicos que difieren entre
indi- viduals de la misma especie, tales como los
epitopos de el sistema de grupo sanguneo Rh o epitopes
del sistema HLA.
La anergia: una forma potencialmente reversible de
tol erance inmunolgica- en la que se convierten en
linfocitos funcionalmente des- sensible.
La citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos
(ADCC): La muerte de las clulas diana recubiertas con
anticuerpos al receptor Fc- rodamiento leucocitos,
incluyendo clulas natural killer, macro- fgicas y
neutrfilos.
Apoptosis: una forma especfica de muerte celular
mediada por en- zymatic la degradacin del ADN y que,
en contraste con ne- crosis, no est asociado con los
signos de inflamacin.
Tambin se denomina muerte celular programada.
Los linfocitos B1: una pequea poblacin de
linfocitos B que secretan polyspecific baja afinidad de
anticuerpos IgM. La mayora expresan CD5 en su
superficie celular y puede ser auto-renovacin.
Las clulas B2: La principal poblacin de linfocitos B,
B2 las clulas surgen de clulas madre en la mdula
sea, no ex- Pulse CD5, y segregan anticuerpos
altamente especficos dentro de los tejidos linfoides
secundarios.
Antgeno: CD de antgenos de superficie celular se
clasifican segn el cluster de diferenciacin (CD), en el
cual las molculas individuales se les asigna un nmero
de CD sobre la base de su reactividad frente a los
paneles de anticuerpos monoclonales.
Quimiocinas: Quimiotctica citoquinas que regulan el
trnsito de leucocitos de sangre a los tejidos. Cada tipo
de leucocito (p. ej., neutrfilos, linfocitos y eosino- phil)
lleva receptores de quimioquinas que lo guan en
partic- ular quimioquinas en el tejido.
Clon: grupo de clulas genticamente idnticas con una
com- mon ancestro.
Regin determinante de la complementariedad
(CDR): La superficie de la regin variable de un anticuerpo
o un receptor de clulas T que se une al antgeno. El CDR
se compone de tres subre- giones: CDR1, CDR2 y CDR3.
Tambin conocida como la regin pervariable hy-.
Molcula coestimuladora: una molcula que
proporciona adicio- nal ("Segundo") las seales de
activacin linfocitaria ser- yond aquellos provistos a
travs del receptor de antgenos.
Citocinas: una gran familia de bajo peso molecular
protenas solubles involucradas en la regulacin de la
actividad celular, especial- mente (pero no
exclusivamente) en el sistema inmune.
Clula T citotxica: un recuento de linfocitos T (que
generalmente expresa CD8) que mata la clula en el
reconocimiento de los complejos de pptidos y complejo
de histocompatibilidad mayor mole- cules en la
membrana celular de destino.
Eptopo: La estructura en la que el antgeno es
reconocido por un anticuerpo o antgeno receptor
(receptor de clulas T).
Biblioteca de genes: una coleccin de los genes
clonados de que in- dividual genes de inters puede ser
seleccionada (por ejemplo, prueba de deteccin de
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Mune reaccin de trasplantados alognicos naturalmente sin aparente estimulacin antignica
linfocitos (normalmente contenidas en un debida a una infeccin o im- munization. A menudo,
injerto de mdula sea) contra al- loantigens del estos anticuerpos son polyspecific, de baja afinidad de
destinatario (host). anticuerpos IgM secretadas por los linfocitos B1.
El haplotipo: Estrechamente ligado alelos en un Natural killer (NK) Clula: La clula de la respuesta
solo cromosoma que generalmente se hereda como innata que reconoce y mata las clulas anormales (por
un grupo y determinar un fenotipo particular. ejemplo, clulas infectadas o clulas tumorales que carecen
de superficie celular- principales del complejo de
Clulas T ayudantes: un recuento de linfocitos
histocompatibilidad clase I molculas.
T (que generalmente expresa CD4) que segrega
las diversas citocinas requerido para la actividad Polimorfismo: un alelo con una frecuencia en una
funcional de otras clulas del sistema poblacin de al menos un 1 por ciento.
inmunitario. La tolerancia inmunolgica especfica: reticencias que
Idiotipo: Un determinante antignico en el sitio de ocurre de manera centralizada, en los rganos linfoides
unin de un anticuerpo que es reconocido por primarios (mdula sea y el timo) (tolerancia), central o
otro anticuerpo. pe- ripherally, en cualquier otro lugar en el cuerpo
(tolerancia) y perifricos es inducido principalmente
La memoria inmunolgica: La capacidad del
por la supresin clonal (en- involucrar la apoptosis) o
sistema inmunitario para recordar un encuentro
por anergia clonal.
con un antgeno especfico y montar una
cuantitativa y cualitativamente superior sec- Animales transgnicos: un animal teniendo un gen
reencountering ondary respuesta inmune en la extranjero (llamado un transgn) que usualmente est
anti- gen, un proceso que implica la generacin empalmado a un tis- sue o especficas de la clula-
de clulas T y B de memoria durante la respuesta promotor especfico. El transgen se inserta en un vulo
inmune primaria. fecundado in vitro, y as se integra en la lnea germinal
del animal.
Afinidad intrnseca: La fuerza vinculante entre un
receptor (por ejemplo, un brazo de un anticuerpo Tipo 1 (Th1) de clulas T ayudantes: una clula T
Fab) y un ligando (p. ej., un eptopo antignica). helper que segrega la interleucina-2 e interfern-g (pero
no inter- leukin-4, 5 o 6), inhibe las clulas T ayudantes
Isotipos: determinantes antignicos de cadenas
tipo 2, y se dedican fundamentalmente en la inmunidad
pesadas de las inmunoglobulinas que definir
celular (es decir, la ca- tivation de macrfagos y linfocitos
clases de inmunoglobulinas, como IgM e IgE, y
T citotxicos).
subclases, como IgG1 e IgG2.
Tipo 2 (Th2) de clulas T ayudantes: una clula T
Ratn knock-out: un ratn en el que un gen en
helper que segrega la interleucina-4, 5, 6 y 10 (pero no la
particular ha sido eliminado conscientemente a
interleucina-2 o interfern-g), inhibe las clulas T
travs de recom- bination homloga.
ayudantes tipo 1, y es el jefe- ly implicados en la inmunidad
Locus: el sitio o la ubicacin de un gen en un cromosoma. humoral (es decir, la produccin de anticuerpos por las
Natural: anticuerpo monoclonal que ocurre clulas B).
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Los avances en inmunologa
PAMP Patgeno
Las Patrn --
clula Receptor Las clulas
s de dendrticas
dendr reconocimi cellMHC
ticas ento Interdigitating-
B7 Pptido
Activadores
T-
endgenos
Cell rece
ptorCD2
8
Necrtico o Clul
clula as T
infectada inge
nuas
Ganglio
linftico Clulas T
activadas
expresin
Celdas.16,17 si el asesino-activacin de receptores
estn acoplados, una instruccin "kill" es emitida
a las clulas asesinas naturales, pero esta seal
normalmente es reemplazado por una inhibi-
toria seal enviada por el asesino-receptor
inhibitorio sobre reconocimiento de las molculas
MHC de clase I (Fig. 2).
Aunque todas las clulas nucleadas expresan
normalmente las molculas MHC de clase I en su
superficie, pueden algunas veces pierden esta
capacidad. Esta prdida puede ocurrir como
resultado de interferencia microbiana con la
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inhibitoria del asesino- receptor inhibitorio, y las
Mecanismo -por ejemplo, despus de clulas asesinas naturales mata la clula anormal
herpesvirus agen- cin -o transformacin insertando el poro-form- ing perforin molcula en
maligna. Por lo tanto, las clulas que carecen la membrana de la clula diana y luego
de molculas MHC de clase I son en cierta inyectndolo con granzymes citotxica.
manera anormal. Esta falta de molculas MHC
de clase I significa que no hay ninguna seal
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Los avances en inmunologa
Killer- Killer-
activando receptor
el inhibitori
receptor o
Ningn Ma
Molcula ataque tar
ubicua Molculas
MHC de
clase I
Perforin y
granzymes
Figura 2. Un sistema utilizado por las clulas asesinas naturales para reconocer las clulas normales y las clulas que
falta Major-Histocompatibility Clase I-complejas molculas superficiales.
Killer-activacin de receptores reconocen un nmero de molculas presentes en la superficie de clulas nucleadas,
normal, y en ausencia de una seal inhibitoria del asesino-receptores inhibitorios, que reconocen el gran complejo de
histocompatibilidad (MHC) molculas de clase I, los receptores emitir una orden a las clulas asesinas naturales para
atacar y matar a la otra celda. La cy- totoxic grnulos de las clulas asesinas naturales, que contienen perforin y
granzymes, polarizado en la interfaz con la celda objetivo y luego son liberados en la celda.
El complemento frag-
El papel de eritrocitos y plaquetas en las
respuestas inmunitarias a veces se pasa por alto,
pero porque tienen receptores de complemento,
desempean una parte importante en el
aclaramiento de inmunocomplejos componen- tes
de Antgeno, anticuerpo, y los componentes de
com- complementar el sistema.
Factores solubles en defensa innata
Respuestas innatas implican frecuentemente
complemento, protenas de fase aguda y citoquinas.
Los primeros eventos de activacin del
complemento, que se basan en una en- zymatic
cascada de amplificacin comparable a la que se
observa en la coagulacin de la sangre, puede ser
desencadenada por una de tres vas.18 la va clsica
se activa por anti- gen-complejos de anticuerpos,
la va alternativa por agentes microbianos de
paredes celulares y la lectina sendero por la
interaccin de los carbohidratos microbianos con
manosa- protena vinculante en el plasma19.
Cualquiera que sea el origen de la activacin, el
resul- tado es la generacin de un nmero de
sustancias activas ically immunolog-. Por
ejemplo, un fragmento de clivaje proteoltico- del
componente C3 del complemento, la molcula
C3b, se depositan en la superficie de
microorganismos. Este evento mejora phagocyto-
sis de microbio, porque las clulas fagocticas
tienen receptores de superficie celular para C3b.
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complemento, las protenas de fase aguda
Declaraciones C3a, C4a y C5a provocar la incluyen la protena C reactiva (un marcador til
liberacin de los mediadores de los mastocitos de la inflamacin, particularmente en
inflamatoria. C5a tambin acta como un enfermedades como artritis matoid rheu-), una
potente chemoattractant de neutrfilos. Los protena amiloide srico, protenas- ase
com- complementar los componentes C5b, C6, inhibidores, y protenas de coagulacin.
C7, C8 y C9 forman el complejo de ataque de Las citoquinas constituyen otro grupo de
membrana, que perfora las membranas mediadores solubles. Actan como mensajeros,
celulares y, por lo tanto, conduce a la muerte tanto dentro del sistema inmunitario y entre el
del tie- obtener la celda. sistema inmunolgico y otros sistemas del cuerpo,
Las molculas se conocen colectivamente formando una red integrada que est muy
como protenas de fase aguda- mejorar la involucrada en la regulacin de la respuesta
resistencia a la infeccin y promover la inmunitaria.21 La presencia de una citoquina es
reparacin del tejido daado.20 lev Plasma- els detectada por una clula por medio de citoquinas
de estas protenas cambian rpidamente en especficas recep- tores. Sin embargo, la distincin
respuesta a la infeccin, inflamacin y dao entre citoquinas y receptores de citocinas a veces
tisular. Adems de algunos componentes del resulta confuso, porque no
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Los avances en inmunologa
Rolling
L- Derramami De la
selectina ento de L- pared
selectina del
vaso
sangu
Adhesin Diapedesis neo
Los
neutrfilos Integrin
E-
selectina
Sialyl-Lewisx
La activacin de
sustancias liberadas por Lipopolisacridos, interl
las bacterias y tejidos eucina-1, factor de
daados necrosis tumoral a y
C3A
C5a,quimioq
uinas,
histamina,
prostaglandi
nas y
La fagocitosis y destruccin leucotrienos
de C3b-bacterias
recubiertas con
los nicos
Reconocer un complejo formado por un pptido
sentado con- en la ranura de una molcula
MHC ms 2,31 g/d las clulas T no reconocen el
antgeno en forma de Pep- tide-MHC complejos,
aunque MHC-like ("no") molculas MHC clsico
como CD1 puede presentar ciertos antgenos
(especialmente los lpidos y glicolpidos) a
algunos linfocitos T g / d. Otros g/d las clulas T
reconocen antgenos directamente, como
molculas de anticuerpos de32.
La diversidad de los receptores de antgeno
Se ha estimado que los linfocitos son capaces de
producir unos 10 a15 diferentes regiones variables
de anticuerpos (clulas B) y un nmero similar de
clula T-recep- tor regiones variables.
Sorprendentemente, la inmensa diversidad del
repertorio inmune procede de menos de 400
genes. Este extraordinario logro es alcanzado por
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ligera l y localizado en el cromosoma 22). Dentro
Procesos de recombinacin que cortan, empalme del clster de CIB son cuatro tipos de segmentos
y modificar los genes de la regin variable de33. de genes: V (variable), D (diversidad), J (unin)
Los componentes genticos que codifican la y C (constante). El IGK y IGL clus- ters
inmunoterapia- noglobulins radican en tres falta d segmentos. Todos estos segmentos contienen
cromosomas: el CIB clus- ter (llamado as por la ml- tiples genes; en el IGH clster, por ejemplo,
cadena pesada y ubicado en chro- mosome 14), existen cerca de 50 V segmentos funcionales.
el cluster IGK (llamado as por la cadena El receptor de clulas T genes tienen una orga-
ligera k y localizado en el cromosoma 2), y nizacin similares y tambin
la IGL cluster (llamado as por la cadena contienen V, D, J y C segmentos. El
L5 Fab Ck o cl
Cm Cm Fc
Maduracin
Pre-clula T Clula T
Vb Va Vb
Pre-Ta Cb Ca Cb
Maduracin
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Los avances en inmunologa
C
V 1-50 D 1-25 J 1-6 m d g3 g1 a1 g2 g4 e2
TdT
V C
Reordenacin de D y J
D
JT
dT
Reordenacin de V
VDJ
Oso tigens diferentes epitopos (Fig. 6), cada una de Ondary tejidos linfoides. Los cambios en
ellas con capacidad para enlazar a un nico clon. aminocidos, ac- ids con el anticuerpo que
A diferencia de los genes para los receptores de resultan de este proceso afinar el reconocimiento
clulas T, los genes que codifican para los del antgeno por parte de los receptores de clulas
receptores de clulas B se someten a un proceso B y determinar la fuerza de enlace (afinidad) del
de Tan- mtico hypermutation. Este proceso anticuerpo. Cuanto ms fuerte sea el enlace al
ocurre durante la proliferacin de los linfocitos B en antgeno, mayores son las posibilidades de la
los centros germinales de sec- clula B ha de sobrevivir y
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Celd
aB Oid tejidos. Este evento inicia la formacin de los
centros germinales, que son reas discretas en el
Los bazo y los ganglios linfticos, donde las
epitope B-
s recepto
respuestas de clulas B oc- cur. Dentro de estos
r celular centros germinales, clulas B2 que en- contra el
Patgeno
antgeno se someten a la conmutacin de clase de
inmunoglobulina y empiezan a producir
anticuerpos IgG, IgA o IgE, y somticas
hypermutation de sus genes receptores de
antgeno ocurre. Las clulas de memoria y clulas
plasmticas precur- sors tambin son generados
en los centros germinales. Las etapas finales de la
diferenciacin de las clulas B2 en de anti-
cuerpos secretores de clulas plasmticas se
producen dentro de los tejidos linfoides
secundarias pero fuera de los cen- tros de
germinal. Aunque por lo general de corta
La proliferacin La proliferacin duracin, con una vida media de slo unos pocos
clonal clonal das, algunas clulas plasmticas sobrevivir
Figura 6. Reconocimiento de los eptopos B por las clulas. durante semanas, especialmente dentro de la
Usando el anticuerpo molcula como su receptor, las mdula sea.42
clulas B eptopos nizes recon- sobre la superficie del
antgeno. Si es estimulado por este contacto, la clula B Las clulas T y el timo
prolifera, y los clones resultantes pueden secretar
monoclonal cuya especificidad es la misma que la de los Las clulas madre migran continuamente desde
receptores de la superficie celular que delimitan el el hueso mar- fila para el timo, donde se
eptopo. Por lo general, las respuestas implican diferentes desarrollan en clulas T43 evidencia reciente
clones de linfocitos y por lo tanto se los denomina sugiere que, a pesar de la parcial de-
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Los avances en inmunologa
Generacin del timo que se produce en la Tanto desde la molcula MHC y el PEP
pubertad, las clulas T seguir desarrollndose en antignica- marea. Por lo tanto, el receptor de
el timo a travs de la vida.44 clulas T clulas T reconoce un individ- la propia ual
con un/b los receptores de clulas T inicialmente molculas MHC (Auto ) junto con pep- mareas
permanecen en el timo, donde son sometidos a derivadas de antgenos extraos.
una serie de procedimientos de seleccin (Fig. Desde molculas MHC son altamente
7).45 a diferencia de la molcula de anticuerpo, que polimrficos, los linfocitos T inmaduros deseable
acta como el receptor de antgenos de las clulas en cada persona en una poblacin outbred son
B y reconoce el antgeno en su nativa (nat-), el aquellos que pueden reconocer las molculas
Ural a/b receptor de clulas T reconoce a MHC legtima pero que no son autorreactivas.
corto pptidos que resultan de la transformacin de Este objetivo se logra mediante la educacin del
la protena intracelular de antgenos, que se timo, un proceso que implica tanto positivas
presentan al receptor de clulas T por molculas como negativas en la seleccin.46-49 celdas estn
MHC en la superficie celular. Los aminocidos seleccionadas de manera positiva si expresan
reconocidos por el receptor de clulas T derivar un receptor de clulas T capaces de interactuar
con el MHC com-
Mdula
Cortex
MHC CD8
Receptor de clulas T Las clulas
dendrticas o
los
macrfagos
Clula T MHC
CD8 o CD4
Timo CD4
Recep
tor de
Seleccin clulas T
positiva
Clula T
Selecci
Clulas n positiva Clula T
epiteliale
s La apoptosis
corticales
CD8 y CD4 CD8 o
Cortex Clula T CD4
Clula T
Selecci
n
negativa
La apoptosis Las clulas
superviviente
s abandonar e
Mdula l timo
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