Quinolonas

1. Introduo

A histria das primeiras classes de antibiticos, descobertos na primeira

metade do sculo passado, geralmente est relacionada obteno de
produtos naturais, a partir de microorganismos que primariamente sintetizam
estas substncias. Entretanto, em 1949, o cido Carboxlico, uma molcula
estruturalmente semelhante s quinolenas, foi obtido artificialmente atravs da
degradao de determinados alcalides, no sendo atribuda nenhuma
atividade antibacteriana substncia na ocasio. J em 1962, o cido
Nalidxico, um derivado sinttico produzido a partir do processamento da
Cloroquina, foi descoberto. Desde ento, novos representantes das quinolonas
vm sendo sintetizados e incorporados ao arsenal teraputicos. As quinolonas
passaram de antibiticos utilizados quase que exclusivamente para tratamento
de infeces do trato urinrio para uma das classes de antibiticos mais
prescritos no mundo, respondendo por um quinto de todos os antimicrobianos
vendidos em meados da dcada passada.

Curiosidade

As Quinolonas foram descobertas por acaso e artificialmente a partir

da sntese da Cloroquina

2. Farmacologia bsica

So conhecidas quatro estruturas moleculares precursoras, a partir das quais

as quinolonas vm sendo desenvolvidas e aprimoradas. Todas so formadas
por um conjunto bicclico aromtico e uma funo cetona na posio quatro das
molculas. Modificaes em alguns stios centrais destas estruturas qumicas
explicam caractersticas importantes relacionadas ao espectro de ao,
farmacocintica e perfil de toxicidade destes antibiticos ao longo das dcadas.
Estas mudanas estruturais so a base da classificao mais utilizada destes
antibiticos, baseada na associao entre a alterao qumica aplicada e a
melhoria observada com a mudana. Assim, o cido Nalidxico o primeiro
membro da classe e representa as quinolonas de primeira gerao. J a
denominao Fluorquinolonas deriva da adio de Flor s molculas bsicas
e caracteriza as quinolonas de segunda gerao, representadas pela
Norfloxacina, Ciprofloxacina e Ofloxacina no Brasil. Da mesma maneira, outras
modificaes caracterizam as quinolonas de terceira gerao, representadas
pela Moxifloxacina e Gemiofloxacina no pas. No h representante das
quinolonas de quarta gerao em nosso meio. A Figura 1. mostra a estrutura
molecular dos principais representantes das quinolonas.

Figura 1. Principais representantes da Quinolonas disponveis para uso clnico

no Brasil:

cido Nalidxico Norfloxacina

Ciprofloxacina Ofloxacina
 Levofloxacina Moxifloxacina

Importante

A adio de radicais s quatro estruturas bsicas das

quinolonas, permitiu melhorias relacionadas ao espectro de
ao antibacteriano, penetrao tecidual e absoro oral

3. Farmacocintica

As quinolonas, com exceo do cido Nalidxico e da Norfloxacina, so

consideradas drogas de alto Volume de Distribuio (Vd) e Ligao Protica
(Lp) reduzida o que, pelo menos em parte, explica sua adequada penetrao
nos diversos compartimentos do organismo. Assim, conseguem atingir nveis
teraputicos em pele, articulaes, ossos, pulmo, parnquima renal e
prstata. Novamente, a incorporao de radicais s estruturas bsicas da
classe permite s quinolonas altas taxas de absoro oral.

Apesar de atravessarem a barreira hemoliqurica em concentraes

considerveis, no so opes de primeira linha para o tratamento de
meningites. As quinolonas tambm atravessam a membrana placentria e so
excretas no leite materno. Por sua caracterstica lipoflica, alcanam
concentraes intracelulares de at duas vezes a concentrao plasmtica.
Passam por metabolizao heptica em proporo varivel de acordo com
cada representante, variando de 5% para a Ofloxacina at 95% para a
Norfloxacina, sendo que a maioria dos metablitos produzidos no mantm o
efeito teraputico da substncia original.
As quinolonas e seus metablitos so eliminados preferencialmente pela via
renal. Em geral, no h necessidade de ajustes significativos de dose de
acordo com a funo renal ou heptica, com exceo da ciprofloxacina.
Eventos adversos so pouco comuns, entretanto, fototoxicidade, alteraes no
ritimo cardaco e encefalopatia sejam descritos. So considerados antibiticos
concentrao-dependentes, mostrando melhor efeito teraputico quando
administrados em doses maiores e em menor nmero de vezes.

Importante

As quinolonas alcanam boas concentraes teciduais em pele,
articulaes, pulmo, ossos, rins e prstata

4. Farmacodinmica:

As quinolonas so consideradas bactericidas para a maioria das sndromes

infecciosas onde possuem indicao. A disponibilidade da droga tanto no
interstcio quanto no meio intracelular proporciona concentraes vrias vezes
maiores que a Concentrao Inibitria Mnima (CIM) para cada
microorganismo. O efeito teraputico das Quinolonas ocorre atravs da inibio
de duas enzimas, a Topoisomerase II ou DNA-Girase e a Topoisomerase IV,
envolvidas na sntese do material gentico bacteriano. A inibio destas duas
molculas faz com que as cadeias de DNA sejam formadas com falhas
estruturas em sua composio, inibindo a replicao e levando morte
bacteriana.

Importante

As quinolonas atuam atravs da inibio das Topoisomerases II e IV,

enzimas fundamentais na sntese de material gentico bacteriano, exercendo
um efeito bactericida na maioria das sndromes infecciosas

A resistncia s quinolonas se deve presena e ativao de Bombas de

Efluxo que levam a diminuio da concentrao intracelular do antibitico e/ou
 alterao nos stios de ligao, quando alteraes estruturais na DNA-Girase
e na Topoisomerase IV dificultam a ligao do antibitico. Embora o primeiro
mecanismo se mostre bastante susceptvel induo a partir da exposio a
antimicrobianos, as alteraes no stio de ligao das Quinolonas s enzimas-
alvo so mais passveis de serem transmitidas e parecem representar uma
ameaa de maior importncia epidemiolgica na atualidade.

Ateno

A resistncia s quinolonas ocorre pela presena de Bombas de Efluxo e a

partir de alteraes estruturais no stio de ligao das Topoisomerases II e
IV

5. Principais representantes e suas indicaes clnicas

5.1 cido Nalidxico

Primeiro representante das quinolonas para uso clnico, o cido Nalidxico

tambm representa a nica quinolona de primeira gerao. Por suas limitaes
de espectro de ao antimicrobiana, absoro oral e pela incapacidade de
atingir concentraes sricas teraputicas, ficou restrita para o tratamento de
infeces no complicadas do trato urinrio e diarrias bacterianas. Ainda
disponibilizada comercialmente (Wintomylon), embora progressivamente a
sua utilizao tenha sido substituda pela Norfloxacina.

5.2 Norfloxacina

O primeiro produto das quinolonas de segunda gerao possui um espectro de

ao bastante semelhante ao apresentado pelo cido Nalidixico. Manteve a
ao j conhecida para o tratamento de infeces por enterobactrias, sendo
includo em seu espectro a Pseudomonas aeruginosa. Apesar de reconhecida
como a primeira quinolona respiratria, manteve limitaes relacionadas
absoro oral (at 40%), reduzidos nveis sricos e dificuldade de
concentrao em alguns tecidos. Tambm por estas razes, indicada quase
que exclusivamente para o tratamento e profilaxia de infeces no
complicadas do trato urinrio, prostatites e profilaxia primria e secundria da
peritonite bacteriana espontnea.
5.3 Ciprofloxacina

Esta quinolona a representante da classe mais prescrita na atualidade. A

Ciprofloxacina manteve o amplo espectro de ao antimicrobiana em bacilos
gram negativos, entretanto, a atividade consistente em Pseudomonas
aeruginosa o que marca a sua atividade neste grupo de microorganismos.
Outro aspecto notrio de seu espectro de ao se d na ampliao de
atividade em cocos gram positivos. Entretanto, Estreptococcus pneumoniae
apresenta valores altos de CIM para ciprofloxacina, o que probe a sua
utilizao como terapia emprica em Pneumonias Adquiridas na Comunidade
(PACs). Tambm apresenta restries ao tratamento de infeces por
Staphylococcus aureus como monoterapia, face ao risco de seleo rpida de
cepas previamente resistentes e posterior falha teraputica durante o
tratamento.

Por outro lado, apresenta altas taxas de absoro oral e facilidade de

penetrao tecidual em vrios tecidos associados a sndromes infecciosas
bastante prevalentes como infeces urinrias, prostatites, infeces de pele,
infeces steo-articulares, infeces do trato gastrointestinal e algumas
Doenas Sexualmente Transmissveis (DSTs). A sua utilizao macia em
infeces do trato urinrio tm se associado seleo de isolados de
Escherichia coli resistentes Ciprofloxacina, ocorrncia que pode atingir at
25% dos isolados em determinadas regies, o que limita seu uso como terapia
emprica em pielonefrites e outras infeces complicadas do trato urinrio.

5.4 Ofloxacina

Este outro representante das quinolonas de segunda gerao possui

caractersticas muito semelhantes s apresentadas pela Ciprofloxacina, muito
embora a sua utilizao seja restrita no pas aos pacientes em tratamento de
infeces pelo Micobacterium tuberculosis, resistentes aos tuberculostticos de
primeira linha.

Importante

As quinolonas de primeira e segunda geraes so reconhecidas como

boas opes de tratamento para infeces localizadas, causadas por gram
negativos e que envolvam o trato urinrio e gastrointestinal.
5.5 Levofloxacina

A Levofloxacina inaugura o grupo das quinolonas de terceira gerao, sendo

tambm conhecidas como quinolonas respiratrias. Possuem um espectro de
ao maior em relao Norfloxacina e Ciprofloxacina, j que mantm a
atividade em enterobactrias e Pseudomonas aeruginosa e oferece cobertura
consistente para gram positivos, incluindo o Estreptococcus pneumoniae e os
microorganismos atpicos como Legionella pneumophila, Micoplasma
pneumoniae e Chlamydophila pneumoniae.

Pela atividade antibacteriana segura em pneumococo, Haemophyllus

influenzae, Moraxella catarralis e nas bactrias atpicas, constitui-se como
opo atraente para o tratamento emprico das PACs e de sinusites,
traqueobronquites e laringites bacterianas.

Assim como a Ciprofloxacina, possui boa absoro oral e apresenta um bom

equilbrio entre concentrao sangunea e distribuio tissular, permitindo seu
uso em vrias outras sndromes infecciosas como infeces de pele, urinrias,
prostatites, infeces steo-articulares e diarrias bacterianas.

5.6 Moxifloxacina

A Moxifloxacina foi a terceira quinolona de terceira gerao a ser

disponibilizada no Brasil, aps a remoo da gatifloxacina do mercado
brasileiro pela associao com casos insuficincia heptica. Manteve boa parte
das caractersticas de farmacocintica da Levofloxacina, porm, evoluiu na
potncia e no espectro de ao antimicrobiana. O Streptococcus pneumoniae e
outras espcies de estreptococos colonizantes de pele apresentam valores de
CIM bem mais baixos para a Moxifloxacina em relao Levofloxacina. Desta
forma, tambm indicada para o tratamento de infeces respiratria altas,
PAC e infeces complexas de pele e partes moles, podendo ser utilizada em
ambas como monoterapia emprica.

O ganho de espectro tambm se justifica pela atividade em anaerbios,

incluindo o Bacteriodes flagilis, o que contribuiu para a sua indicao no
tratamento de infeces de menor gravidade do trato intestinal, tambm como
monoterapia emprica.
5.7 Gemifloxacina

A ltima quinolona disponibilizada para uso clnico no Brasil mantm o mesmo

espectro de ao da Moxifloxacina, embora tenha recebido somente indicao
para o tratamento de infeces respiratrias altas e PAC de menor gravidade.
Estas restries, pelo menos em parte, so decorrentes das limitaes da
apresentao oral, nica forma disponvel no pas.

Importante

As quinolonas de terceira gerao so conhecidas como quinolonas

respiratrias por serem consideradas boas opes de tratamento para
infeces respiratrias altas e pneumonias adquiridas na comunidade

Referncias:

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