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Imunidade ativa a forma de imunidade que induzida pela exposio a um antgeno estranho.
Imunidade passiva: A imunidade tambm pode ser conferida a um indivduo pela transferncia
de soro ou linfcitos de um indivduo especificamente imunizado (transferncia adaptativa). O
recebedor de tal transferncia se torna imune a um antgeno particular sem precisar esperar
pelo desenvolvimento de uma resposta imune prpria.
Tipos de clulas:
Neutrfilo: polimorfonuclear, com granulaes. uma clula terminal, vive de 6-8 horas no
sangue circulante e 1-2 dias no tecido.
Forma um fagossoma, que se combina com o lisossoma e forma o fagolisossoma, aps fagocitar
e destruir o microrganismo o neutrfilo morre e gera o sinal clnico abcesso.
Basfilo: polimorfonuclear, com tantas granulaes que nem se v o ncleo, regulado por
interleucina-4.
Moncito: mononuclear, quando est migrando pelo sangue moncito e quando est no
tecido macrfago (exemplos: clulas de Kupffer no fgado, macrfagos sinusoides no bao,
macrfagos alveolares nos pulmes e clulas da micrglia no crebro), vive at 2 anos no tecido.
Os macrfagos funcionam como CAP (clulas apresentadoras de antgenos profissionais), que
apresentam antgenos e ativam os Linfcitos T, devido a essa caracterstica, so meio que a
transio entre a resposta imune inata e adquirida.
Mastcitos: no se definiu qual clula seu precursor, mas sabe-se que ele se diferencia no
tecido, encontrado principalmente nos tecidos conectivos vascularizados. Possuem grandes
grnulos em seu citoplasma, com uma mistura de mediadores quimicos como a histamina, que
so liberados na sua ativao. So ativados via receptor Fc episolon RI com alta afinidade para
IgE, ou FC gama RIII, com afinidade para IgG.
Acredita-se que tenha 3 funes principais: recrutamento de clulas para o seu local
prximo ao epitlio. Inflamao aumenta o fluxo de linfa que vai para os linfonodos. Provocam
contrao muscular e nos pulmes isso ajuda a expulsar de forma fsica os patgenos. Parece
que ele contribui para a defesa contra helmintos.
Linfcitos: Quase s ncleo. Cada clone de linfcitos T e B expressa receptores de antgenos com
uma nica especificidade, que diferente das especificidades dos receptores em outros clones.
Os linfcitos T CD8 expressam a protena de membrana CD8, so ativados pelos linfcitos T CD4,
procuram nos MHC1 das clulas (todas as clulas do corpo expressam MHC1, exceto hemcias
e espermatozoides) antgenos, se encontra-os, mata as clulas ou por apoptose, ou por necrose
via interferon.
Existem dois tipos de imunidade
adaptativa:
A imunidade humoral o
principal mecanismo de defesa
contra microrganismos
extracelulares, ela mediada
pelos linfcitos B, que produzem
anticorpos que neutralizam e
eliminam os microrganismos.
Algo meio bvio: microrganismos extracelulares so capazes de se multiplicar fora das clulas.
Microrganismos intracelulares s se multiplicam no interior das clulas.
O MHC: so genes, que esto no cromossomo 6, esses genes tambm podem ser chamados de
HLA (antgenos leucocitrios humanos), as molculas do MHC, so as protenas codificadas por
esses genes. As molculas do MHC so altamente polimorfas, apesar de que cada pessoa possui
12 tipos de molculas, divididas em duas classes e s se estabilizam quando ligam-se a
peptdeos. importante observar que a variedade entre as pessoas foi determinante para nos
manter vivos enquanto espcie e no a variedade do MHC entre um indivduo, que de 12
molculas.
Apresentao cruzada:
A segunda via cruzada apresenta peptdeos intracelulares em molculas de MHC2, o que ativa
os linfcitos T CD4. Nessa via, a clula faz autofagia de componentes de seu citosol, essa vescula
junta-se ao lisossoma, onde os peptdeos podem se juntar ao MHC2 e serem expostos na
superfcie celular. Isso til na identificao de clulas B infectadas pelo vrus Epstein-Barr pela
CD4 e de clulas tumorais.
Endotoxinas: componente estrutural do patgeno que ativa fagcitos (PAMPs) e agem como
toxinas.
Clulas dendrticas esto presentes nos tecidos de todo o organismo e rgos linfoides
perifricos, so de dois tipos:
Nas mucosas, para que o antgeno estimule o sistema imune necessrio que ele
atravesse o epitlio, para isso a clula M existe, junto da placa de Peyer e os folculos linfoides,
eles capturam antgenos da mucosa e estimulam o sistema imune.
A captura por
endocitose ou fagocitose e o
processo de atravessar a clula M
denominado transcitose. As
placas de Peyer tem muitas
clulas B, possuem folculo
germinativo, abaixo dos folculos
h pequenas reas com clulas T,
tambm rica em clulas
dendrticas. O intestino tambm
possui milhares de folculos
linfoides (compostos
principalmente de clulas B), que
se desenvolvem aps o
nascimento e so revestidos por
clulas M.
Vo para os linfonodos
mesentricos drenantes. O
tecido linfoide associado ao
intestino tem seu
desenvolvimento independente de bao e timo, tendo respostas diferentes a estimulao por
antgenos, pelo prprio microambiente do local.
Bivalente: liga-se nos dois stios do anticorpo-exerce funo. Nesse ponto nota-se a
importncia da dobradia que afasta e aproxima as regies FABs.
Primeiro, a avidez a fora total com a qual o anticorpo se liga ao antgeno, j a especificidade
a fora com a qual um nico stio de ligao se liga ao antgeno.
IgM: cadeia Mu. a primeira classe de imunoglobulinas produzida aps ativao da clula B,
indica a fase aguda da doena, sendo secretada na forma de pentmero unido pela cadeia J
(assim pode substituir a IgA, mas de maneira no to eficaz), essa caracterstica lhe confere alta
avidez pelo seu antgeno, o que importante para compensar sua relativa baixa afinidade, j
que ainda no foi feita recombinao somtica nos receptores. efetiva para ativar o sistema
do complemento. Devido ao seu tamanho encontrado principalmente no sangue.
IgG, IgE e IgA so monmeros, apesar de IgA poder ser dmero, isso diminuiria a avidez pelo
antgeno, mas as clulas que expressam essas imunoglobulinas foram selecionadas nos centros
germinativos, aps recombinao somtica dos receptores, e somente as com alta afinidade
expressam esses receptores, assim a avidez preservada pela alta afinidade.
IgD: cadeia Delta. Funo no esclarecida. A deficincia leva a no mximo um pequeno retardo
na maturao de afinidade. Est mais presente nas clulas maduras.
IgG: cadeia Gama. Tem 4 subtipos. Junto do IgM interagem com C1 e ativam a via clssica (????).
a principal classe encontrada no sangue e lquido extracelular, sua funo est mais
relacionada a opsonizao, assim atua nos tecidos, ativando o complemento ou ajudando os
fagcitos. Um obs: o IgG do tipo 4 (o menos abundante) consegue formar anticorpos hbridos,
com dois stios de ligao diferentes, com a separao e posterior reassociao das cadeias. Um
obs2: ocorre transferncia transplacentria de IgG.
IgE: cadeia psilon. Esto em nveis muito baixos no sangue, mas esto avidamente ligados aos
mastcitos e esses esto logo abaixo da pele e mucosa e ao longo de vasos no tecido conectivo,
antgenos multivalentes que se ligam a IgE, que se liga fortemente aos mastcitos, no caso dos
mastcitos e IgE, sua afinidade alta mesmo sem o IgE est ligado a antgeno, o que faz com
que boa parte do IgE esteja ligada aos mastcitos. Essa ligao cruzada antgeno-IgE-mastcito
levam a ativao dos mastcitos que liberam muitos mediadores qumicos, entre eles histamina
(aumento do fluxo e permeabilidade), produzem e secretam prostaglandina D2 e leucotrieno C4
e secretam citocina como TNF-alfa (fator de necrose tumoral), essa ligao cruzada uma reao
alrgica, que produz uma resposta inflamatria com o influxo de clulas como neutrfilos,
macrfagos, eosinfilos e linfcitos efetores.
IgA: cadeia alfa. a principal classe encontrada na mucosa, devido a seu local de ao sua funo
est mais relacionada com a neutralizao de patgenos. Tambm pode ser produzida por
clulas plasmticas (que se diferenciam a partir de clulas B de classe trocada nos linfonodos e
bao) e atuam como
anticorpos
neutralizantes no
sangue e espao
extracelular. IgA
secretora um isotipo
associado ao sistema
imune da mucosa. O IgA
no sangue ocorre em
monmero, na mucosa
produzida quase que
exclusivamente como polmero, um dmero ligado por uma cadeia J. h a secreo de 3-4 gramas
por dia, muito maior que a de qualquer outa imunoglobulina, as clulas epiteliais imaturas so
responsveis pelo transporte de IgA da lmina prpria para a luz intestinal. Essas clulas se
localizam na base das criptas e expressam de maneira constitutiva o receptor de
imunoglobulina polimrico (pIgR) se liga Igs polimricas que possuem a cadeia J, transporta-
os via transcitose e o libera pela clivagem do pIgR, a parte do pIgR que continua com a
imunoglobulina chamado componente secretor e protege-o de ser degradado. Na deficincia
de IgA, o IgM substitui.
Funes do anticorpo
A clula B virgem, expressa apenas IgM e IgD em sua superfcie (quando imatura mais IgM que
IgD, quando madura mais IgD que IgM), assim suas cadeias pesadas sero apenas do tipo Mu
(IgM) e Delta (IgD). Na ativao e consequente expanso clonal de uma clula B, finda a
coexpresso de IgM e IgD e h variao na cadeia pesada dos clones, o que garante diferentes
funes para o receptor que reconhecer o mesmo antgeno, esse fenmeno pode ser chamado
de troca de classe. O novo receptor reconhecer o mesmo antgeno, pois a sua formao se d
a partir do rearranjo de uma regio C da cadeia pesada, que pode ser diferente de MU e Delta,
com a regio V da cadeia pesada j rearranjada e quase idntica ao linfcito B que lhe deu
origem se no fosse pela hipervariabilidade das CDRs. Quanto a cadeia leve do BCR, a parte
constante no tem funo efetora.
Definido o comprometimento com as clulas da linhagem linfoide, esse progenitor pode virar
linfcito T, linfcito B ou clula NK. A formao da cascata que culmina em PAX5 leva a formao
clulas pro-B, j a cascata que culmina em GATA3 leva a formao de clulas pro-T, por meio da
ativao do receptor Notch 1 que ativado pelas clulas estromais do timo, alm de no
permitir a diferenciao dessa clula em pro- B e influenciar na diferenciao do tipo de receptor
e do tipo de clulas (se vai ser CD4 ou CD8).
O primeiro ponto de controle na formao de um receptor pr-B/T, onde deve ser produzida
uma cadeia pesada funcional. Essa formao envolve uma regio constante da cadeia pesada e
uma regio varivel, a regio varivel possui trs sub-regies a varivel, a de diversidade e a de
juno, chamada V(D)J.
Clula-tronco
Clula pr-B precoce: o EA2 e EBF permitem a recombinao da regio V(D)J, por meio da
ativao da RAG-1 e RAG-2, fazendo a recombinao (D)J nos dois alelos.
Clula pr-B tardia: Faz o rearranjo V com (D)J, em apenas um dos cromossomos, se bem
sucedido, h a formao de uma cadeia pesada (ou cadeia H) do receptor de clula B, quando
ser chamada de clula pr-B. Se o rearranjo d errado, h a possibilidade da tentativa de
produo no outro cromossomo.
Para gerar uma clula pr-b h uma chance terica de 55%, a chance da recombinao
(D)J d certo 1/3, e da V com (D)J 2/3 na primeira tentativa e 1/3 na segunda.
Clula pr-B grande: so as clulas que passaram pelo primeiro ponto de controle. Nesse ponto,
elas comeam a expandir sua populao para originar vrias clulas antes de tornarem-se clulas
pr-B pequenas.
Clula pr-B pequena: as protenas RAG voltam a ser produzidas e a cadeia leve (ou cadeia L)
produzida de formas diferentes para as diferentes clulas originadas da clula pr-B grande.
Esses rearranjos da cadeia leve envolvem excluso allica e ocorrem em um alelo de cada vez.
Para a formao da cadeia leve a parte varivel constituda apenas de VJ, que se combinam
primeiro em um alelo, como o ser humano possui 5 segmentos gnicos para J, isso pode tentar
ocorrer at 5 vezes, caso falhe h o outro cromossomo que possui um loci diferente para a
produo de cadeias leves. H tambm excluso isotpica, pois h dois tipos de cadeia leve na
parte constante a kapa e a lambda, sendo que a kapa rearranja antes de lambda, assim, se a
kapa no originar uma cadeia funcional em nenhum rearranjo de nenhum dos dois
cromossomos, h ainda a possibilidade de gerao de cadeia leve do tipo lambda. Nos seres
humanos essa proporo de 65 kapa: 35 lambda. Devido s vrias possibilidades de
recombinao, so poucas as clulas que no produzem uma IgM madura e funcional e que, por
consequncia, no avanam para o estgio de clula B imatura.
Clula B imatura: expressa sua IgM na superfcie celular (sIgM), nesse ponto testada a
autorreatividade do receptor para com os antgenos prprios, isso ocorre no rgo gerador que
no caso a medula ssea, assim esse processo de tolerncia chamado de TOLERNCIA
CENTRAL. Essa sIgM associa-se a Igalfa e Igbeta formando um receptor BCR funcional. A Igalfa
comanda a emigrao da clula para da medula ssea e sua sobrevivncia na periferia.
Nessa fase ocorre o terceiro ponto de controle, no qual testada a reatividade a antgenos
prprios, de tal forma que o esperado haver ligao fraca dos antgenos prprios com o
receptor da clula, de forma que esse receptor mande sinais de sobrevivncia para a clula.
O sistema imune tem de lidar com o equilbrio entre: eliminar toda a autorreatividade e
ter capacidade de responder aos patgenos, assim, para reconhecer muitos patgenos, o que
implica ter maior variedade de receptores, corre-se o risco de ter linfcitos com receptores
autorreativos maturados, que podem causar doenas.
A clula dendrtica madura: no tecido linfoide, perdem a capacidade de fagocitar, mas tem
grande capacidade de apresentar, pois expressa at 7 vezes mais MHC que a imatura. Esto
associadas com a rejeio a transplantes e a alergia. Expressam todos os tipos de TLRs menos o
TLR-9, os TLRs e outros receptores para patgeno so essenciais para o LICENCIAMENTO, no
qual a clula se compromete a se diferenciar visando a maturao. Na migrao a clula rola
via selectinas, a quimiocina CCL21 produzida pelos tecidos linfoides, que ligam em seu
receptor CCR7, que expresso a partir dessa sinalizao pelos Receptores de reconhecimento
Padro, faz a LFA-1 se ativar, aumentando e muito a afinidade para ICAM, sendo a ICAM-1
expressa apenas no endotlio do tecido linfoide perifrico (a no ser quando h inflamao
(pq??????????). As quimiocinas ligam nos proteoglicanos da matriz extracelular e na parede
das vnulas de tal forma, que criado um gradiente que comanda a migrao. As integrinas
(protenas de adeso) da clula T migram para a rea de contato clula-clula, isso fortalece a
ligao com o endotlio.
O CCR7 mantm a clula T na zona de clulas T, pois clulas estromais e clulas endoteliais
produzem seus ligantes como: CCL21 e CCL19, as clulas dendrticas maduras tambm
produzem CCL19 e CCL18. A ativao pelo antgeno a aprisiona no linfonodo, ao contrrio, ela
rapidamente sai.
No tecido linfoide acontece a ativao da clula T, pela sinapse imunolgica, que ocorre por 3
sinais:
Adeso: LFA-1 (T) com ICAM-1e2 (APC) se o TCR se ligar, ele induz mudana
conformacional, que estabiliza essa adeso e prolonga o tempo em que as clulas ficaro em
contato, que pode durar dias.
A expresso de CLTA-4 pela clula T, que compete com o CD28 pelo B7 com vantagem
de possuir avidez 20 vezes maior, inibindo sua sinalizao. Provoca um estado de anergia, pela
degradao do componente de sinalizao do complexo TCR.
O LT CD4 ativado, migra para o tecido no qual foi reconhecido o antgeno e l reconhece-o
novamente e libera suas citocinas e faz a regulao de outras clulas.
OBS: O RNA de muitas citocinas tem vida muito curta devido a uma sequncia de
instabilidade (AUUUAUUUA).
OBS2: Frmacos para inibir a ao de IL-2 so usados para inibir respostas imunes indesejveis,
como em transplantes.
Caractersticas, uma vez ativadas: uma vez ativadas as clulas T expressam todas as molculas
necessrias para exercer suas funes e caso encontrem novamente seu antgeno apresentado
em MHC por uma outra clula, ela j inicia a resposta imunolgica sem precisar de
coestimuladores -o que importante para a CD8 matar clulas infectadas e para CD4 ativar
macrfagos e LB. Expressam mais LFA-1 e menos selectinas-L, parando de recircular pelos
linfonodos, ao invs disso expressam VLA-4, que permite adeso ao endotlio em stio
inflamatrio, que expressam o receptor VCAM-1.
O LT CD8 precisa de mais estmulo para ser ativado, pode ser ativado por:
Clula dendrtica madura com alta atividade estimulatria, consegue isso em algumas
infeces virais (o que est sendo estudado) ou com o auxlio prvio da clula CD4, que ativa
as APCs, pela produo do ligante CD40, que liga ao receptor CD40 das APCs, o que aumenta a
produo de B7, fornecem coestimulao adicional para TCD8 virgens, a IL-2 produzida pelo
CD4 age por ao parcrina no CD8 levando a sua diferenciao.
A diferenciao das clulas T CD4: durante o primeiro estgio elas secretam IL-4 e INF-gama,
mas com o avano da diferenciao e dependendo das citocinas secretadas no meio e da
instruo da APCs, a CD4 diferencia em tipos diferentes, que secretam citocinas diferentes:
TH1:
Auxilia em infeces intravesiculares em macrfagos como micobactrias da
tuberculose e hansenase. Imunidade mediada por clula e as citocinas induzem a produo de
anticorpos IgG opsonizantes.
Estimula a atividade bactericida dos macrofagos para que eles consigam eliminar o
patgeno de seu interior.
A diferenciao em TH1 ocorre com um terceiro sinal composto de: IL-12 E interferon-
gama (INF-gama), que estimulam a via celular JAK-STAT, principalmente pelos fatores de
transcrio STAT1 e STAT4, Clulas NK ativadas produzem INF-gama, STAT1 ativa o tambm
fator de transcrio T-BET, que ativa o gene para produzir INF-gama e ativa o receptor de IL-
12. IL-12 produzida por macrofagos e clulas dendrticas em infeces, a IL-12 ativa STAT4
que compromete a clula com a linhagem TH1.
IFN-gama: principal IL dos CD8, boqueio da replicao viral e morte do vrus sem matar
a clula
IL-2:
TH2:
Auxiliam no controle de infeces por Parasitos, produzindo respostas mediadas pelos
eosinfilos, mastcitos e LB que produzem IgE. Suas citocinas atuam principalmente de modo
a promover a mudana de classe do LB para produo de IgE. Assim, est associado a
respostas alrgicas, suas citocinas direcionam para a produo de IgM, IgA e IgE.
O terceiro sinal para diferenciao em TH2 o IL-4 (talvez produzido por eosinfilos,
basfilos e mastcitos), o IL-4 ativa a STAT-6, que promove a expresso do fator de transcrio
GATA3 que ativa genes de citocinas de TH2, alm de estimular sua prpria produo.
TH17:
Ativada precocemente na resposta adaptativa, estimula neutrfilos que vo eliminar
patgenos extracelulares como fungos e bactrias.
IL-17: atua como receptores nas clulas locais, que respondem produzindo quimiocinas
como IL-8 que recruta clulas como os neutrfilos. O TNF-alfa e IL-17 e CXCL1 atraem
macrfagos.
IL-6:
bvio: TH1, TH2 e TH17 podem atuar fora dos tecidos linfoides.
OBS: em uma resposta a infeco a resposta por TH1 e TH2 esto presentes, mas na
cronificao uma das populaes ir predominar sobre a outra, exercendo um perfil
caracterstico para a doena.
TReg:
Suprime as respostas de clulas T, limitam a resposta imune e previnem doenas
autoimunes. Clulas TReg naturais (representam de 10 a 15% dos LTCD4 na circulao)-
originadas no timo junto das populaes de CD4 e CD8, elas expressam CD4 e altos nveis de
CD25, durante a seleo dessas clulas no timcito, na fase em que a afinidade com que o TCR
se liga que ir determinar morte ou sobrevivncia, essas clulas ligam com alta afinidade e
deveriam morrer, mas, ao invs disso, a clula expressa o fator de transcrio FoxP3 (que faz o
q??????), essas clulas possuem altos nveis de CD25 e CTLA-4. H tambm as clulas TReg
induzidas, possui muito CD25 na superfcie e ocorre na presena de TGF-beta e na ausncia de
IL-6 ou outras citocinas pr-inflamatrias. Produzem TGF-beta e IL-10 que inibem respostas
imnes e inflamao.
IL-6 quem define se a clula vai se tornar TReg (ausncia), que imunosupressora ou
TH17 (presena), que pr-inflamatria. A quantidade de IL-6 est associada a presena de
patgenos.
IL-3: produzida por Th1 eTh2, atua na medula ssea estimulando a produo de macrfagos e
granulcitos.
Ver algum dia: ativao de macrfagos
O TCR polariza a liberao das citocinas concentrando essa liberao no local de contato com a
clula-alvo. As citocinas atuam em sinergia com molculas da membrana
Especializadas na ligao por molculas solveis e internalizao por endocitose mediada por
receptor, os fragmentos peptdicos que foram processados so apresentados em molculas de
MHC II, formando inmeros desses complexos. Que so facilmente encontrados pelos LT CD4,
que, a essa altura, j foram ativados e j sofreram expanso clonal pelas clulas dendrticas.
Pirgenos: