Introducción

El accidente cerebrovascular isquémico agudo es la tercera causa de muerte en los

países desarrollados y la mayor causa de discapacidad permanente en adultos a nivel
mundial.
3 meses de evolución de un acv demuestra que entre un 15-30% de sobrevivientes a un
acv quedan permanentemente discapacitados y el 20% requiere cuidado medico. Entre
los déficits se puede encontrar parálisis facial parcial, problemas de memoria,
cognición, lenguaje y movimientos. En occidente, cerca del 75% de individuos que han
sufrido un acv sobrepasan los 65 años de edad. Desde que la expectativa de vida
continúa aumentando, el número de casos de acv seguirá aumentando también.

La causa más común de accidente cerebrovascular es la oclusión súbita de alguna arteria

por un trombo o un embolismo, resultando en casi una perdida inmediata de oxigeno y
glucosa al tejido cerebral. Aunque son diferentes los mecanismos envueltos en la
patogénesis de un acv, hay cada vez mas evidencia que demuestra que esta lesión
isquémica y procesos inflamatorios contribuyen a la patogenia del acv. La isquemia
cerebral gatilla las vías patológicas de la cascada isquémica y que finalmente causa una
lesión neuronal irreversible adyacente al foco de la isquemia en pocos minutos de
inicio.

Sin embargo, un volumen mucho mayor de tejido circundante al foco isquémico,

conocido como “penumbra”, puede ser salvado si el flujo sanguíneo es restaurado
pronto. Por lo tanto, penumbra se define como una zona dañada del cerebro pero que
aun no ha muerto, dejando como premisa que si se encontraran terapias adecuadas, se
podría rescatar ese tejido dañado después del acv y reducir la discapacidad post-
accidente.

A pesar de los avances en la comprensión de la fisiopatología de la isquemia cerebral,

las opciones terapéuticas para tratar un accidente cerebrovascular isquémico agudo
permanecen muy limitadas. Solo una droga esta aprobada en EEUU para el tratamiento
trombolítico para el accidente isquémico agudo, el cual es el activador del
plasminógeno tisular recombinante (rt-PA). Cuando es administrado dentro de las 3
hrs posteriores a la aparición de síntomas, el rt-PA reduce los déficits neurológicos y
mejora el descenlace de un acv. Sin embargo, esta mejoría se logra a expensas de una
incidencia aumentada de una hemorragia intracraneal, la cual ocurre en aprox el 6% de
los pacientes. Además, la mayoría de los pacientes no concurre a un hospital dentro de
las 3 hrs posteriores al acv no reciben el tratamiento con el rt-PA. En consecuencia, el
tratamiento exitoso para el accidente cerebrovascular isquémico agudo sigue siendo uno
de los retos mas grandes de la medicina clínica.

En esta revisión se presenta una breve reseña de la actual comprensión de los

mecanismos inflamatorios involucrados en un accidente cerebrovascular isquémico
agudo y los agentes neuroprotectores que puede reducir potencialmente la
neuroinflamación y mostrar alguna utilidad en el tratamiento de un acv. Los
tratamientos neuroprotectores son terapias que bloquean la elaboración celular,
bioquímica y metabólica de la lesión durante el transcurso de una isquemia. De más de
100 neuroprotectores que llegaron a ser utilizados en ensayos aleatorios, ninguno ha
probado inequívocamente su eficacia, a pesar de haber tenido éxito en estudios en
animales. Sin embargo, los ensayos pasados que han resultado fallidos, han aumentado
nuestra comprensión de la biología de la lesión isquémica cerebral y han asentado una
base fuerte para avances futuros. Nuevos objetivos antiinflamatorios siguen siendo
identificados, lo cual es trascendental en el accidente cerebrovascular isquémico agudo.
En general, las perspectivas de una terapia neuroprotectora segura para mejorar un acv
sigue siendo una promesa.

La cascada isquémica

El accidente cerebrovascular isquémico corresponde aproximadamente al 85% de los

casos mientras que los hemorrágicos corresponde más o menos al 15% restante. El acv
isquémico es el resultado de una disminución o pérdida súbita de aporte sanguíneo a un
área determinada del cerebro, lo que se corresponde con una pérdida de función
neurológica. Es un término no específico que abarca un grupo heterogéneo de etiologías
que incluyen trombosis, embolismo y una relativa hipoperfusión. En la mayoría de los
casos, la causa es una aterotrombosis de alguna arteria de gran calibre cervical o
intracraneal, o un embolismo proveniente del corazón.

En pocos segundos o minutos de la pérdida del flujo sanguíneo a una zona cerebral, la
cascada isquémica se inicia rápidamente, lo que comprende una serie de subsecuencias
de eventos bioquímicos que conllevará a una desintegración de membranas celulares y
muerte neuronal en el centro/núcleo de la zona del infarto. El acv isquémico comienza
con una hipoperfusión severa, lo que conlleva a una exitotoxicidad y un daño oxidativo
que produce una lesión microvascular, una disfunción de la barrera hematoencefálica e
inflamación post-isquémica. Estos eventos exacerban la lesión inicial y pueden llevar a
un daño cerebral permanente (ver figura 1). La cantidad de daño permanente depende de
varios factores: el grado y la duración de la isquemia y la capacidad propia del cerebro
para repararse. Como resultado de una perfusión residual de los vasos sanguíneos
colaterales, las regiones cerebrales donde el flujo sanguíneo cae aproximadamente a
30ml/100g/min la cascada isquémica progresa a una tasa más lenta. Las células
neuronales pueden tolerar este flujo sanguíneo reducido por varias horas desde que se
desata el accidente vascular con recuperación completa siempre que se restaure el flujo
sanguíneo.

Figura 1: cascada isquémica

que lleva a daño cerebral, el acv
isquémico conlleva a una
hipoperfusión de un área cerebral
que inicia una serie de eventos.
Exocitotoxicidad, estrés oxidativo
lesión microvascular, disfunción
de la barrera hematoencefálica e
inflamación post-isquémica que
lleva finalmente a muerte
celular(neuronal), glia y células
endoteliales. El grado y duración
de la isquemia determina la
extensión del daño cerebral.
En el centro de la región isquémica anóxica las células se despolarizan pero no se
repolarizan, mientras que la región de la penumbra, las células pueden seguir
repolarizandose a expensas de un consumo energético y despolarizar otra vez en
respuesta a los altos niveles de glutamato y potasio extracelular. Estas despolarizaciones
repetidas llamadas “despolarizaciones peri-infarto” llevan a una liberación aumentada
de glutamato(neurotransmisor excitatorio), con esto se produce un daño celular
excitotoxico. Últimamente, la severidad de los cambios funcionales y estructurales
causados al cerebro isquémico dependerán del grado y duración de ésta.

Las terapias de oxigeno hiperbárico y normobárico buscan aumentar la presión parcial

de oxigeno al tejido y con esto limitar el daño causado por la hipoperfusión. Sin
embargo, 3 ensayos clinicos de oxigeno hiperbárico mostraron ineficacia. La terapia de
oxigeno normobárico de alto flujo mostró que causa una mejoría transitoria de déficits
clinicos y anormalidades en imágenes de resonancia magnética (eso q dice mri) en un
subgrupo de pacientes con acv isquémico agudo. Se necesitarán estudios futuros para
investigar la seguridad y eficacia de la hiperoxia como terapia para el acv.

Estrés oxidativo

El estrés oxidativo contribuye a la patogénesis de numerosas condiciones neurológicas

incluyendo el acv. El estrés oxidativo se define como la condición que ocurre cuando el
equilibro fisiológico de oxidantes y antioxidantes se ve alterado a favor de los oxidantes
que producen un daño potencial para el organismo. El estrés oxidativo conlleva a
muerte celular isquémica, con esto se forman complejos de ROS(especies reactivas de
oxigeno)/nitrógeno reactivo a través de múltiples mecanismos lesionantes, como
inhibición mitocondrial, sobrecarga de Ca2+, lesiones por reperfusión e inflamación.
Durante un acv hay una generación excesiva de ROS y hay evidencia considerable que
el estrés oxidativo es un importante mediador de la lesión tisular en el acv.
La isquemia cerebral genera superxido(O2-), el cual es el principal radical del cual se
produce el peroxido de hidrogeno. El peroxido de hidrogeno es la fuente del radical
hidroxilo(OH). El oxido nítrico es un radical libre soluble en agua y lípidos, se forma
desde la L-arginina y de 3 tipos de oxidonitrico sintasas (NOS). La isquemia causa un
incremento de la función de NOS tipo 1 y 3 en el endotelio neuronal y vascular
respectivamente. En etapas tardías, hay una actividad elevada de NOS tipo 2 en células
como la glia y neutrófilos. De este modo, los radicales libres son considerados como un
importante objetivo terapéutico para mejorar el resultado de un acv isquémico. Muchos
compuestos con importantes propiedades antioxidantes, incluyendo el ebselen y el
reveratrol que son fitoalexinos encontrados en algunas fuentes de la dieta como las uvas
y el vino tinto, han demostrado reducir el daño cerebral posterior a un acv en modelos
animales.

El factor de trascripción Nrf2

El Nrf2 es un factor de trascripción que regula un extenso conjunto de genes

antioxidantes que actúan en sinergia para remover las ROS a través de reacciones
enzimáticas sequenciales. Los genes que son objetivo del Nrf2, colectivamente llamados
genes en fase II, participan en la captación de radicales libres, detoxificación de
xenobióticos y la mantención del potencial redox. El Nrf2 normalmente esta ubicado en
el citoplasma, ligados a la proteína reguladora (figura 2). El estrés oxidativo, o agentes
eletrofilicos que imitan el estrés oxidativo, pueden modificar grupos de interacciones
claves de sulfidril en los complejos Nrf2-Keap, permitiendo la disociación y la
translocación del Nrf2. Cuando está activo, el Nrf2 específicamente apunta a genes que
se relacionan con un elemento de respuesta antioxidante dentro de sus promotores como
la hemeoxigenasa 1, la Ferritina-1 y la glutation peroxidasa, que mantienen la
homeostasis oxidorreductiva y la influencia en la respuesta inflamatoria. Hay una
amplia gama de pequeñas moléculas sintéticas y naturales que son potentes inductoras
de la actividad del Nrf2. estas moléculas han sido identificadas desde diversos
ambientes químicos incluyendo las isotiocinatas, que son abundantes en vegetales
cruciferos(ej: coliflor), metales pesados e hidroperóxidos.

Figura 2: Factor nuclear

relacionado al eritroide y su
señalización en el acv isquémico
(Nrf2). El Nrf2 es el principal
factor de trascripción que regula la
respuesta antioxidante mediante la
expresión de enzimas antioxidantes
en fase II detoxificante. En
condiciones normales, el Nrf2 es
retenido en el citoplasma por un
puente(AELC-libe) de proteína
actina(keap1); al exponerse a la
célula a un estrés oxidativo, el Nrf2
se disocia del Keap1, transloca
hacia el núcleo, se une al Elemento
de respuesta antioxidante, y
transactiva la fase 2 detoxificante y
los genes antioxidantes. Entre el
espectro de genes antioxidantes
controlados por el Nrf2 esta la
catalasa, la superoxidodismutasa,
glutation reductasa y la glutation
peroxidasa.