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neuronal
El concepto de comunicacin neuronal ha marcado una era de investigacin cientca,
habindose establecido los mecanismos bsicos que rigen la transmisin de la informacin
que maneja el sistema nervioso. Ello ha llevado a establecer que la funcin cerebral
est basada en la correcta labor de esta maquinaria
Juan Lerma cin cabal del mundo externo y el control sis. El gran avance en el conocimiento de
de nuestros actos. la comunicacin neuronal ha venido de la
C
ualquiera que sea su morfologa Por ello resultan tan devastadoras las mano de la moderna electrofisiologa y,
o la funcin que desempeen, patologas cerebrales de cualquier tipo: sobre todo, de la incorporacin de la biolo-
las neuronas suelen ajustarse a afectan a la esencia del ser humano, su ga molecular al estudio de la transmisin
un modelo general identifica- personalidad, su comportamiento. Segn sinptica. Sabemos ahora que la funcin
do por Santiago Ramn y Cajal, enuncia- un clculo realizado por el estadounidense cerebral descansa en el ejercicio correcto
do como el principio de la polarizacin Instituto Nacional de la Salud, el gasto anual de la maquinaria sinptica. Pero su disfun-
dinmica. A tenor del mismo, habra una que representan los desrdenes cerebrales cin genera epilepsia, Parkinson, esquizo-
zona receptora de mensajes, una zona inte- ms comunes superan los 33 billones de frenia y otros trastornos cerebrales.
gradora de los mismos, una zona conduc- dlares anuales. Por poner algn ejemplo, Con este bagaje, uno de los retos im-
tora y, por fin, una zona liberadora o trans- la depresin, una enfermedad de origen puestos por la neurociencia moderna es la
misora de la informacin procesada. En mltiple y poco comprendida, provoca un determinacin de la composicin proteica
una neurona tpica, tales funciones vienen gasto de 4-5 billones de dlares anuales. de la sinapsis, es decir, el establecimiento
adscritas a las dendritas, al soma neuronal, Solamente la enfermedad de Alzheimer del proteoma sinptico. La aplicacin
al axn y al terminal sinptico, respecti- acapara 10 billones anuales, por no hablar de la espectrometra de masas a las frac-
vamente, que constituyen los principales de otras enfermedades neurodegenerativas ciones sinpticas y a los complejos de re-
compartimentos morfofuncionales. o del incalculable impacto social que pre- ceptores ha permitido identificar ya mu-
La funcin primordial de la neurona, sentan los trastornos bipolares. chas de las piezas de este rompecabezas.
concebida en su singularidad, consiste en Por ese camino se han identificado hasta
recibir informacin y transmitirla, una vez Sinapsis 700 protenas de la sinapsis, muchas de
haya sido procesada. En expresin de Char- La comunicacin entre las neuronas se ellas implicadas en procesos plsticos y
les Scott Sherrington, la neurona es la uni- desarrolla en zonas especializadas de con- en diversas patologas.
dad de integracin, cuya funcin recapitula tacto. A esas zonas de aposicin, nun- El progreso experimentado por nuestro
la funcin del sistema nervioso entero. ca continuas, segn Cajal, las bautiz conocimiento de la comunicacin neuro-
El procesamiento de la informacin Sherrington con el nombre griego de si- nal ha sido extraordinario. Sin embargo,
sensorial, la programacin de los actos napsis (broche). son tantas las protenas involucradas y tan
motores, las respuestas emocionales, el El concepto de sinapsis ha marcado una exquisitos los mecanismos, que resulta di-
almacenamiento de la informacin en era de estudio en investigacin neurolgi- fcil pensar que algn da se llegar a la
forma de memoria y otras funciones del ca, en la que se ha registrado un avance comprensin cabal de dicho proceso de
sistema nervioso se deben a la actividad extraordinario en el conocimiento de la comunicacin.
de grupos neuronales especficos e inter- comunicacin neuronal. En l podemos
conectados. distinguir tres etapas fundamentales. La La teora neuronal
El cerebro humano consta de unos cien primera comport el establecimiento de La teora neuronal enunciada por Cajal
mil millones (1011) de neuronas, que esta- las neuronas como entes aislados y no in- surge de un hecho aparentemente simple:
blecen en torno a 100 billones de conexio- tegradas en un sincitio cerebral. La segun- la aplicacin al sistema nervioso de la teo-
nes sinpticas. No ha de extraarnos que da etapa correspondi al esclarecimiento ra celular formulada en el primer tercio
el ms leve desajuste en la comunicacin de la naturaleza qumica y elctrica de la del siglo XIX por Jacob Mathias Schleiden
entre las neuronas provoque el funciona- comunicacin. Por fin, la tercera, y ms y Theodor Schwann. Bastante tiempo des-
miento incorrecto de uno o ms sistemas, reciente, abarca la aplicacin de las tc- pus de postularse que la clula constitua
que puede terminar con el fracaso de la nicas electrofisiolgicas modernas y de la la unidad estructural y funcional de teji-
funcin del cerebro, es decir, la percep- biologa molecular al estudio de la sinap- dos y rganos, los neuroanatmicos del
PRE
POST
POST PRE
CORTESIA DE JUAN DE CARLOS
JUAN LERMA
JUAN LERMA
500 nm 500 nm
JUAN LERMA
3. REPRESENTACION ESQUEMATICA SINAPTOBREVINAS
I Y II N CSP
de las protenas presentes en la membrana N
de la vescula sinptica, que almacena el C RABFILINA
N N
neurotransmisor (A). La mayora de estas C
A
protenas determina el correcto trco C N
de la vescula en terminal presinptica. En B, N
se esquematiza el ciclo que ha de seguir una C C
RAB 3
vescula sinptica desde su formacin hasta SINAPTOTAGMINAS N
el vaciado del neurotransmisor al espacio I Y II
extrasinptico y su posterior reciclaje. VESICULA SINAPTICA
N
C
La investigacin reciente, acometida C
SINAPTOFISINAS
SV2A, 2B Y 2C N
con la conjuncin de las tcnicas de bio-
loga molecular y de electrofisiologa, en
particular la del pinzamiento de membra- N C
na (patch-clamp), ha permitido disecar N SINAPTOGIRINA
C C
estructural y funcionalmente el proceso SVOP
de liberacin, as como identificar y ca- N
SCAMPs 1 Y 4
racterizar las protenas receptoras del
mensaje.
La terminal presinptica B
El rasgo principal de la terminal presinp- FORMACION DE NOVO
tica reside en la propia acumulacin de
vesculas sinpticas (unas 300-500). Se
disponen cerca de la zona activa, lugar
donde la membrana plasmtica del ter- ENDOSOMA
minal se engruesa, ocupando un rea en RELLENADO
torno a 15 m2.
La identificacin de las protenas de
la membrana vesicular, por un lado, y
de las protenas de la zona activa, por otro,
ha supuesto un gran avance en el cono-
cimiento del mecanismo de liberacin
de neurotransmisor y sus implicaciones
ENDOCITOSIS
fisiolgicas. Este proceso, finamente re-
gulado, depende de la interaccin entre ATRAQUE PREFUSION EXOCITOSIS
las protenas que se sitan en la membra- TERMINAL ATP Ca2+
na de la vescula sinptica con las que se PRESINAPTICA
MEMBRANA
disponen en la membrana plasmtica que PLASMATICA
forma la zona activa. BRECHA
La membrana vesicular contiene unas SINAPTICA
200 molculas proteicas, agrupadas en
dos clases: protenas transportadoras,
responsables de la captacin de neuro-
transmisor, y protenas involucradas en cabe dudar de su implicacin necesaria en Tras la exocitosis las vesculas sufren un
el trfico de las vesculas, que son las ms la correcta liberacin del neurotransmisor, proceso de endocitosis. En esta suerte de
abundantes. A esas protenas de recono- segn se desprende de la investigacin mecanismo de reciclado, se desarrollan,
cimiento en ambas membranas se debe con animales manipulados genticamente con suma rapidez y precisin, numerosas
que las vesculas no se fusionan en cual- para anular la expresin de las mismas. interacciones protena-protena.
quier sitio, sino en lugares especficos. Resumido de una forma esquemtica,
Las protenas involucradas en el trfico Vesculas y neurotransmisores el proceso de la liberacin vesicular del
de las vesculas sinpticas, que aparecen Con independencia del neurotransmisor neurotransmisor atraviesa los siguientes
en diversas variantes, pueden agruparse en empleado, las sinapsis siguen un patrn estadios: adhesin o atraque de la vescula
nueve familias. A ellas hemos de agregar comn: almacenan neurotransmisor en en la membrana; prefusin de la vescula;
los transportadores de neurotransmisores, vesculas que se acumulan en los termina- fusin; reciclado, y recarga de las vescu-
encargados del llenado de las vesculas, les sinpticos. Cuando la despolarizacin las con transmisor. El proceso de exocito-
las bombas de protones y otras protenas. del terminal presinptico alcanza un nivel sis culmina cuando algunas protenas de
En conjunto, las protenas de la vescula suficiente para desencadenar la exocitosis, la vescula (sinaptobrevinas o VAMP) son
sinptica se caracterizan por su notable se liberan las vesculas. En concreto, cuan- reconocidas por protenas presentes en la
diversidad estructural; de la mayora se do el ion Ca2+ alcanza una concentracin zona activa (llamadas SNAP-25 y sintaxi-
desconoce su funcin especfica. Pero no umbral en el compartimento intracelular. na). Los complejos resultantes (o SNARE)
actan a modo de cremallera: fusionan la fenmenos de plasticidad sinptica, plas- tiende as por qu el aspecto de las sinapsis
membrana vesicular y la plasmtica. ticidad que subyace a los fenmenos de excitadoras resulta asimtrico cuando se
Ciertas toxinas degradan las protenas aprendizaje y memoria. En definitiva, la comparan las especializaciones pre y post-
involucradas en la fusin de la vescula liberacin de neurotransmisor constituye sinpticas; en cambio, las inhibidoras pre-
sinptica. As, las toxinas botulnicas hi- un proceso sujeto a finsima regulacin; sentan un aspecto ms uniforme y simtri-
drolizan SNAP-25, sintaxina o ambas. La reviste, adems, tal complejidad, que re- co. Podramos, pues, clasificar las sinapsis
toxina tetnica (y variantes de botulnica) sulta sorprendente que no se produzcan a en razn de su apariencia, correlacionada
degradan la sinaptobrevina presente en la menudo desajustes. con el tipo de receptores que presentan.
membrana vesicular. Ello explica la im- La densidad postsinptica (DPS), tan
posibilidad de liberacin del transmisor Los receptores sinpticos llamativa en las sinapsis excitadoras, se
tras la intoxicacin: se suspenden todos Al terminal presinptico corresponde debe a la congregacin all, con los recep-
los procesos sinpticos, incluida la trans- la liberacin rpida de transmisor; a la tores, de otras protenas que modulan la
misin neuromuscular, lo que conlleva la membrana postsinptica, la posesin de actividad de los receptores y que forman
parlisis de los msculos respiratorios y estructuras especializadas en la recepcin un autntico andamiaje. Hay, entre ellas,
la asfixia consiguiente. del mismo. En la membrana postsinptica protenas kinasas y fosfatasas, protenas
Pese al gran numero de interacciones encontramos las protenas receptoras que involucradas en la transduccin de seales
proteicas, la entrada de Ca2+ dispara la li- son activadas por los neurotransmisores. y protenas de anclaje en el citoesqueleto.
beracin de neurotransmisor en menos de Entre los sistemas receptores, el mejor En un reciente anlisis protemico se ha
0,1 milisegundos. Se supone que, en cada conocido es la unin neuromuscular, que identificado hasta 70 protenas asociadas
caso, se libera una vescula por botn emplea la acetilcolina como sustancia a una molcula del receptor de NMDA (un
sinptico. El hecho de que haya varias transmisora. Sin embargo, en la inmen- tipo de receptor glutamatrgico).
vesculas en disposicin de ser liberadas sa mayora de las sinapsis excitadoras se En razn de su estructura y modo de ac-
(atracadas o prefundidas) significa que el utiliza por neurotransmisor el cido glu- cin los receptores sinpticos se dividen
sistema est listo para afrontar una suce- tmico; otro aminocido, el cido -ami- en dos grupos: ionotrpicos y metabotr-
sin de estmulos. nobutrico (GABA), es el liberado en la picos. Los receptores ionotrpicos son
Sin embargo, la probabilidad de que una mayora de las sinapsis inhibidoras. Con canales inicos que se abren cuando el
vescula sea liberada cuando un impulso otras palabras, en las sinapsis excitadoras neurotransmisor se une a ellos. Los recep-
nervioso (o potencial de accin) invade el se acumulan los receptores de glutamato, tores metabotrpicos se caracterizan por
terminal sinptico es baja (< 1). Lo que nos mientras que en las inhibidoras lo hacen activar un sistema de segundos mensajeros
permite, a su vez, entender la posibilidad los receptores de GABA. a travs de su acoplamiento a una prote-
de modulacin del sistema, puesto que la En el microscopio electrnico se apre- na G. Esta accin puede acabar provocan-
actividad subsiguiente puede depender de cian las diferencias morfolgicas entre un do la interaccin secundaria con un canal
la actividad previa, es decir, de la historia tipo y otro de sinapsis. Las excitadoras inico o bien con otras protenas efecto-
funcional del terminal sinptico. presentan una ancha zona submembranal ras. El resultado de activar un receptor u
Los mecanismos mencionados son res- de alta densidad electrnica; en las inhibi- otro ser excitador o inhibidor, segn las
ponsables, al menos en parte, de varios doras esta banda es ms delgada. Se en- caractersticas funcionales y la distribu-
JUAN LERMA
C
A
COMPLEJO SNARE
SINAPTOBREVINA
MUNC18
SINTAXINA
SNAP25
percepcin y el comportamiento. La es- puesto en los sistemas de regulacin. Su- SYNAPSES. Dirigido por W. Maxwell Cowan,
Thomas C. Sudhof y Charles F. Stevens. The
tructura molecular de muchas de ellas se cede as con las anfetaminas, anlogas en
Johns Hopkins University Press, 2001.
asemeja a la de los neurotransmisores, su estructura a las aminas bigenas, con
hasta el punto de que pueden usurpar su la mescalina, similar a la noradrenalina,