CONTROL DE MEDICAMENTOS II UPAL

La estabilidad, se define como la capacidad que tiene un producto o un principio

activo de mantener por determinado tiempo sus propiedades originales dentro de
las especificaciones de calidad establecidas.

Los estudios de estabilidad son pruebas que se efectan para obtener informacin
sobre las condiciones en las que se deben procesar y almacenar las materias
primas o los productos semielaborados o terminados, segn sea el caso; las
pruebas de estabilidad tambin se emplean para determinar la vida til del
medicamento en su envase original y en condiciones de almacenamiento
especificadas.

Los estudios acelerados de estabilidad, son diseados con el fin de aumentar la

tasa de degradacin qumica o fsica de un medicamento, empleando condiciones
extremas de almacenamiento. Estos estudios tienen como objetivo determinar los
parmetros cinticos de los procesos de degradacin o predecir la vida til del
medicamento, en condiciones normales de almacenamiento; el diseo de estos
estudios puede incluir temperaturas elevadas, altas humedades y exposicin a la
luz intensa. Los resultados de estudios acelerados de estabilidad deben ser
complementados por los estudios efectuados en condiciones normales de
almacenamiento o en condiciones definidas de almacenamiento. Con estos
estudios se evalan las caractersticas fsicas, qumicas, fisicoqumicas, biolgicas
o microbiolgicas del medicamento durante su perodo de vida til bajo
condiciones naturales o definidas de almacenamiento.

VENTAJAS DE IBUPROFENO EN SUSPENSIN

Permite la administracin de frmacos inestables en disolucin pero

qumicamente estable en suspensin
Se emplea para frmacos poco solubles en agua que no puedan formularse
por cuestiones de inestabilidad qumica en otros disolventes
Para frmacos con sabor desagradable
Mas fcil de administrar (pacientes que no puedan tragar)

DESVENTAJAS

tienden a separarse la fase solida de la fase liquida

organolpticamente no es muy agradable

1 ESTABILIDAD DEL IBUPROFENO

CONTROL DE MEDICAMENTOS II UPAL

desde el punto de su transporte y almacenamiento presentan mucho peso y

ocupan un gran volumen
el vehculo acuoso puede servir como medio para desarrollo de
microorganismos

ESTABILIDAD

crecimiento de cristales
sedimento de las partculas
sedimento de floculado
sedimento floculado

SEDIMENTO FLOCULADO.- la suspensin forma redes de agregacin no

compactos o floculos de sedimento rpido, son fciles de suspender

SEDIMENTO NO FLOCULADO.- sedimentacin puede resultar en la formacin de

una torta (por expulsin total del medio dispersante) difcil de suspender

FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA DEL IBUPROFENO

(SUSPENSIN)

El ibuprofeno es un antiinflamatorio no esteroideo (AINE) derivado del cido

propinico (cido dbil).

FARMACOCINETICA

Ibuprofeno es un frmaco que tiene una farmacocintica de tipo lineal.

Absorcin: Ibuprofeno por va oral se absorbe rpida y aproximadamente un 80%

en el tracto gastrointestinal. Las concentraciones plasmticas mximas se
alcanzan 1-2 horas despus de la administracin.

Distribucin: El volumen aparente de distribucin de ibuprofeno tras

administracin oral es de 0,1 a 0,2 L/kg, con una fuerte unin a protenas
plasmticas entorno al 99%.

Metabolismo: Ibuprofeno es ampliamente metabolizado en el hgado por

hidroxilacin y carboxilacin del grupo isobutilo y sus metabolitos carecen de
actividad farmacolgica.

2 ESTABILIDAD DEL IBUPROFENO

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Eliminacin: La eliminacin de ibuprofeno tiene lugar principalmente a nivel renal

y se considera total al cabo de 24 horas. Un 10% aproximadamente se elimina de
forma inalterada y un 90% se elimina en forma de metabolitos inactivos,
principalmente como glucurnidos.

Es uno de los antiinflamatorios ms consumidos en nuestro pas y a nivel

mundial, por ser considerado uno de los antiinflamatorios-analgsicos-
antipirticos de primera eleccin, indicado para dolor leve o moderado
postoperatorio traumtico y en cuadros febriles, tanto en adultos como en nios,
adems de ser uno de los AINE, con mejor tolerabilidad gastrointestinal y
haberse demostrado ampliamente su eficacia y seguridad.

FARMACODINAMIA

Ibuprofeno es un compuesto no esteroideo derivado del cido propinico con

marcadas propiedades antiinflamatorias, analgsicas, y antipirticas.

Su mecanismo de accin podra ser debido a la inhibicin de la sntesis de

prostaglandinas. Las prostaglandinas desempean un papel esencial en la
aparicin de la fiebre, del dolor y de la inflamacin.

Se desarroll la formulacin con el empleo el mtodo de dispersin, para ello se

emple como principio activo el ibuprofeno suspensin oral de 100mg/5ml para
uso peditrico y sustancias auxiliares de uso comn en la Industria Farmacutica
para la elaboracin de este medicamento; en la tabla 1 se muestra su composicin
de la suspensin.

Se elaboraron 3 lotes pilotos, correspondientes a la formulacin seleccionada; la

suspensin se envas en frascos de vidrio mbar, de 180 ml de capacidad. Se
almacenaron a temperatura ambiente (30 2 C), y se rotularon como lote 03001,
03002 y 03003.

Una vez elaborados los 3 lotes se evalu el perfil de estabilidad de la forma

farmacutica segn los siguientes parmetros:

CONTROL DE ESTABILIDAD FSICA Y QUMICO

Para el estudio de estabilidad por vida de estante las muestras fueron

almacenadas a temperatura ambiente (30 2 C) y protegidas de la luz, las que
fueron evaluadas al inicio, a los 3, 6, 9, 12, 18 y 24 meses de fabricados. Donde
adems se realizaron determinaciones de las caractersticas organolpticas de
las muestras de cada lote determinando la estabilidad en un tiempo de 6 meses
(mtodo acelerado).

Determinacin del Ph

3 ESTABILIDAD DEL IBUPROFENO

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La acidez y basicidad del ibuprofeno se mide con una escala de pH. En un medio
neutro (agua), el pH es igual a 7.

EL pH-METRO: es un sensor utilizado en el mtodo electroqumico para medir el

pH de una disolucin. La determinacin de pH consiste en medir el potencial que
se desarrolla a travs de una fina membrana de vidrio que separa dos soluciones
con diferente concentracin de protones. En consecuencia se conoce muy bien la
sensibilidad y la selectividad de las membranas de vidrio durante el pH.

Usando un pHmetro, que te proporciona el pH directo de una disolucin 1/4 de la

suspensin ibuprofeno con agua destilada.

Determinacin del Tipo de Suspensin

La determinacin consiste en una prueba la cual tiene por objetivo diferenciar una
suspensin floculada de otra no floculada, para lo cual se utiliza un equipo
importante el Manmetro diferencial, el manmetro es el aparato ms sencillo para
medir la presin y se ajusta a la propiedad de que la presin para un punto dado
en funcin de la profundidad. El manmetro diferencial consta de un tubo en U,
adaptado a 2 brazos que estn adaptados uno en cada punta a la cual se ha
introducido una porcin de la suspensin en estudio dndonos de este modo como

4 ESTABILIDAD DEL IBUPROFENO

CONTROL DE MEDICAMENTOS II UPAL

resultado un equilibrio en ambos brazos del manmetro, lo cual confirma el

resultado de la suspensin siendo as de naturaleza floculada.

Tiempo de Disolucin y Dispersin

Se determin el tiempo de Disolucin y Dispersin agitando vigorosamente la

suspensin de ibuprofeno y con ayuda de un cronometro empezar el conteo en el
momento que se coloca el frasco con la suspensin en una base plana, a la
observacin de la sedimentacin de las partculas se detiene el cronometro.

Se observ que el lote 03001 disolvi sus partculas en un 97.2 % en un tiempo

de 8 minutos, el lote 03002 disolvi sus partculas en un 97.6 % en un tiempo de
10 minutos y el el lote 03003 disolvi sus partculas en un 98.2 % en un tiempo de
6 min.

Tamao de la Partcula

Mtodo Coulter

5 ESTABILIDAD DEL IBUPROFENO

CONTROL DE MEDICAMENTOS II UPAL

El mtodo Coulter es usado para contar y medir el tamao de partculas,

detectando y midiendo los cambios en la resistencia elctrica cuando una partcula
suspendida en un lquido conductor pasa a travs de una pequea apertura.

Al momento en que la clula pasa a travs de la apertura, incrementa

momentneamente la resistencia elctrica entre dos electrodos sumergidos, uno a
cada lado de la apertura. Esto genera un pulso elctrico que puede ser contado y
medido. El nmero de pulsos nos da el conteo de clulas, y el tamao del pulso
elctrico es proporcional al volumen de la clula.

El tamao de la partcula de ibuprofeno oscilo entre 10 15 um. Siendo que el

promedio normal de las partculas de ibuprofeno es de 18 mu.

Determinacin de la Viscosidad mediante viscosmetro de Brokfield

Descripcin del viscosmetro

El funcionamiento del viscosmetro Brookfield se basa en el principio de la

viscosimetria rotacional; mide la viscosidad captando el par de torsin necesario
para hacer girar a velocidad constante un husillo inmerso en la muestra de fluido a
estudiar.

El par de torsin es proporcional a la resistencia viscosa sobre el eje sumergido, y

en consecuencia, a la viscosidad del fluido.

Los viscosmetros Brookfield son de fcil instalacin y gran versatilidad y para su

manejo no se necesitan grandes conocimientos operativos.

6 ESTABILIDAD DEL IBUPROFENO

 CONTROL DE MEDICAMENTOS II UPAL

Clculos

La viscosidad Brookfield RV, en cP, de la muestra a ensayar, se obtiene segn la

siguiente expresin:

Siendo K un coeficiente que depende de la relacin velocidad / vstago utilizado y

L el valor medio de las dos lecturas dadas como vlidas.

Este mtodo de ensayo permitio determinar la viscosidad aparente del producto

empleando el viscosmetro Brookfield, en un rango de velocidad de cizallamiento de
0,1 s-1 a 50 s-1.

El viscosmetro Brookfield mide la viscosidad con relacin a la resistencia que ofrece

un rotor que gira dentro del material de ensayo. Esta resistencia se indica en un dial
rotatorio; por una aguja unida por un resorte en espiral al eje del rotor y directamente
conectada al eje del motor.

Dando como resultado los siguientes datos expresados en la presente tabla

7 ESTABILIDAD DEL IBUPROFENO

CONTROL DE MEDICAMENTOS II UPAL

Pruebas de estabilidad: Se determin la estabilidad del Ibuprofeno en plasma en

las condiciones de almacenamiento y manipulacin de la muestra. Las muestras
sometidas a estos ensayos fueron controles de calidad 1A, 2B y 3C.

Prueba de congelamiento y descongelamiento. Se realiz tres ciclos de

congelamiento y descongelamiento del plasma con Ibuprofeno, a un intervalo de
24 horas, al trmino del cual se analizaron estas muestras (1A, 2B y 3C) y se
compararon los resultados con muestras frescas a las mismas concentraciones.

8 ESTABILIDAD DEL IBUPROFENO

CONTROL DE MEDICAMENTOS II UPAL

T del ensayo 20 C Promedio de reas ( n = 3)

Muestras
Tipo de 3 Ciclos de congelamiento
Analito frescas en Variacin (%)
muestra descongelamiento (72 hras)
plasma
1A 20302767,2 19675688,2 -3,09
Ibuprofeno 2B 165087848 183288474 11,03
3C 1767278118 1763000661 -0,24
Diclofenaco - 9434354 10696009 13,37

La variacin de las muestras sometidas a congelamiento y descongelamiento no es mayor

que 20% de las muestras frescas.

- Estabilidad a corto plazo a temperatura ambiente. Se someti a

descongelamiento por seis horas a temperatura ambiente de las muestras
(1A, 2B y 3C) y se compar los resultados obtenidos con muestras frescas a
las mismas concentraciones.

T del ensayo 20 C Promedio de reas (n = 3)

Analito Tipo de Muestras frescas Muestras despus Variacin
muestra en plasma (%)
de 06 hras
1A 17654429 15132856 -14,28
2B 216750861 187094337 -4,46
Ibuprofeno 3C 2168296266 1949368944 -10,10
Diclofenaco - 19519883 11338477 -9,44

La variacin de las muestras sometidas a descongelamiento a temperatura ambiente por seis

horas no es mayor que 20% de las muestras frescas.

- Estabilidad a largo plazo. Se compar los resultados obtenidos de las

muestras almacenadas (1A, 2B y 3C) durante sesenta das con muestras
frescas a las mismas concentraciones.

T del ensayo 20 C Promedio de Areas ( n = 3)

Analito Tipo de Muestras frescas Muestras despus Variacin
muestra de 60 das (%)
1A 2208733,5 1846960,5 -16,38
2B 21745674,67 24423660,67 12,32
Ibuprofeno 3C 222527962,2 230477405,7 3,58
Diclofenaco - 712119,333 657643 -7,65

9 ESTABILIDAD DEL IBUPROFENO

CONTROL DE MEDICAMENTOS II UPAL

La variacin de las muestras almacenadas durante sesenta das no debe ser mayor a 20% con
respecto a las muestras frescas.

En la efectividad de preservativo antimicrobiano germinaron en las siembras de

microorganismos de E. coli se observ desarrollo microbiano a los 60 dias y de
manera continua alcanzado 6000 microorganismos/ml a los 20 meses, as mismo
se observ desarrollos progresivos de P. aeruginosa, C. albicans, A. Nger a partir
de los 45 das, mientras que el S. Aureus tuvo un desarrollo ms agresivo durante
su periodo de crecimiento. A los 21 y 45 dias no se detect contaminacin.

Los conteos microbiolgicos, al inicio y decursados 20 meses, mostraron un

conteo de bacterias y hongos menor de una unidad formadora de colonia por mL
(UFC/mL). Comprobando mediante este estudio la efectividad de los conservantes
antimicrobianos presentes en la formulacin.

CONTROL DE ESTABILIDAD TOXICOLGICA

La determinacin de la toxicidad aguda del medicamento, se realiz de acuerdo

con las regulaciones internacionales establecidas y las Normas ticas fijadas por
el Consejo de Organizaciones Internacionales de Ciencias Mdicas para el manejo
de animales en la experimentacin. Se emplearon 24 ratas (12 hembras y 12
machos) de peso corporal entre 150 y 200 g. mediante el control biolgico
establecido por las, CIDEM, las cuales fueron mantenidas en un cuarto a
temperatura controlada de 20 2 C, ciclos de luz/oscuridad de 12-48 hrs. y
humedad relativa entre 40 y 75 %. La alimentacin consisti en ratonina paletizada
y agua a voluntad.

Se confeccionaron 4 grupos de 3 animales cada uno: placebo (hembras), placebo

(machos), suspensin, lote 03001 (hembras) y suspensin, lote 03001 (machos).
Los animales fueron identificados individualmente para la dosificacin exacta de
acuerdo con su peso corporal mediante un sistema de marcaje con cido pcrico.

10 ESTABILIDAD DEL IBUPROFENO

CONTROL DE MEDICAMENTOS II UPAL

Para evaluar el potencial txico de la sustancia de ensayo se procedi a realizar el

ensayo de clase txica aguda (CTA).

La administracin de las sustancias se realiz, directamente, desde sus frascos

por va oral mediante cnula intragstrica, para lo cual se les retir la comida a los
animales 16 h antes de su suministro.

En un inicio se administr de forma aguda la sustancia de prueba (200 mg/kg) y el

placebo, ambos con un factor de volumen de 0,01 mL/g. Se comenz con esta
dosis a partir de datos que referan una DL50 de 1 050 mg/kg para ratas por va
oral.13 En una segunda experiencia se administr una dosis superior a 800 mg/kg
de la sustancia de ensayo y el placebo, para ello se realizaron 2 administraciones
espaciadas en un tiempo de 4 h, utilizando en cada una de ellas un factor de
volumen de 0,02 mL/g.

Por razones de volumen no se pudo administrar la dosis de 2 000 mg/kg. En

ambas experiencias se trabaj con los grupos de hembras y posteriormente con
los machos.

Los animales fueron observados constantemente durante las primeras 24 h, se

continu est directamente durante un perodo de 14 d, y se registr cualquier
sntoma txico. Al finalizar este perodo se procedi al sacrificio por inhalacin de
ter di etlico para realizarles la autopsia; se efectu un examen macroscpico
minucioso de rganos y tejidos.

El peso corporal se registr al inicio, a los 7 das y al final del experimento.

No se observaron sntomas txicos a las dosis administradas, tampoco se

present mortalidad en el perodo de observacin, ni decremento en el peso
corporal en ninguno de los grupos experimentales durante el estudio.

En la autopsia realizada a los animales no se encontraron evidencias de

alteraciones patolgicas en los rganos analizados.

En la tabla 5 se presentan los resultados del comportamiento del peso corporal

durante el estudio para hembras y machos, respectivamente.

11 ESTABILIDAD DEL IBUPROFENO

CONTROL DE MEDICAMENTOS II UPAL

CONTROL DE ESTABILIDAD FARMACOLGICA

Las pruebas para determinar las concentraciones plasmticas del medicamento se

realizaron de acuerdo con las regulaciones internacionales establecidas (UPS 30)
para el manejo de animales en la experimentacin. Se emplearon 8 conejos de
peso corporal entre 200 y 250 g. mantenidas en un cuarto a temperatura ambiente
12-72 hrs. Con una alimentacin regular y condiciones fisiolgicas normales. Se
administr por va oral 5 ml de la suspensin de ibuprobeno utilizando una jeringa
adaptada a una cnula intragastrica.

Observando y monitorizando de este modo las siguientes reacciones:

Se absorbe con rapidez despus de la administracin oral. El 80% de la dosis oral

se absorbe en el animal de estudio; pudiendo observarse concentraciones
plasmticas mximas despus de 1 a 2 horas. La vida media plasmtica es
alrededor de 2 horas la absorcin rectal es tambin eficaz aunque ms lenta. Al
cabo de 24 horas se le realizan una serie de estudios al animal en cuestin donde
resalta en la materia fecal un 45 a 70% de la droga eliminad en este periodo y se
ha calculado que slo se queda sin fijar 1% del medicamento.

12 ESTABILIDAD DEL IBUPROFENO

CONTROL DE MEDICAMENTOS II UPAL

Se ha demostrado tambin, en forma extensa en 99% a las protenas plasmticas

pero slo ocupa una fraccin de todos los lugares de unin con frmaco en las
concentraciones habituales, pasa con lentitud a los espacios sinoviales y puede
permanecer all en concentraciones mayores cuando las concentraciones
plasmticas declinan.

CONCLUSIONES

De acuerdo a la dosis teraputica realizada a los diferentes animales de

experimentacin y los resultados obtenidos a partir de ellos se indica que el
ibuprofeno en suspensin es estable almacenado en lugar fresco y seco, libre de
humedad a una temperatura inferior a 25C. En cuanto a su toxicidad no se
observo ningn signo de que este medicamento llegue a ser mortal. Por lo que
deducimos que este medicamento se puede utilizar para realizar tratamientos de
diferentes afecciones como por ejemplo, resfro comn.

13 ESTABILIDAD DEL IBUPROFENO