Parte I - Bases gerais, cronobiolgicas e clnicas

8 Cronofarmacologia

Roberto Soares de Moura

Agnaldo Jos Lopes

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MOURA, RS., and LOPES, AJ. Cronofarmacologia. In: JANSEN, JM., et al., orgs. Medicina da
noite: da cronobiologia prtica clnica [online]. Rio de Janeiro: Editora FIOCRUZ, 2007, pp. 121-
135. ISBN 978-85-7541-336-4. Available from SciELO Books <http://books.scielo.org>.

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 CRONOFARMACOLOGIA 8~

Roberto Soares de Moura

Agnaldo Jos Lopes

INTRODUO

Os ritmos biolgicos nos seres vivos so o resultado direto de fenmenos peri-

dicos e recorrentes que influenciam todas as funes do organismo, sejam elas fisi-
olgicas, bioqumicas ou psquicas. Da investigao de padres regulares da ritmici-
dade biolgica e da interao desta com a ritmicidade ambiental surgiu um novo
ramo da cincia, a Cronobiologia. Desta podem derivar vrias aplicaes mdicas,
como a Cronofarmacologia, que no s lida com frmacos que podem alterar a estru-
tura temporal endgena, como tambm com a melhoria da resposta de frmacos
convencionais, ao serem administrados nos horrios mais convenientes.
Do mesmo modo que as funes fisiolgicas sofrem influncias das variaes
cronolgicas, de se esperar que os efeitos dos medicamentos, os quais decorrem de
alteraes das funes normais e/ou patolgicas, tambm possam ser modulados
pelos ritmos circadianos (circa, 'em torno de' e diem, 'dia'). Paralelamente, impor-
tante levar em considerao que, dependendo de certas condies, alguns medica-
mentos podem modificar os ritmos biolgicos normais e assim alterar a homeosta-
sia, gerando ou agravando doenas. Dessa forma, ao aplicarmos um medicamento
em um paciente, devemos ter em mente que seu efeito pode variar de acordo com o
momento, dentro do ciclo circadiano, em que este alcana o rgo para o qual tem
afinidade. Em uma primeira aproximao, o efeito de determinado medicamento pode
ser mais eficiente se aplicado no momento em que a disfuno se faz mais intensa.
Dessa forma, importante conhecer no s a variao rtmica dos efeitos dos medi-
camentos, mas tambm a das doenas.

121
MEDIC INA DA NO ITE

Apesar do conceito de que as funes biolgicas podem obedecer a um ritmo

temporal bem definido e ser um fato j descrito por Androsthencs na poca de Ale-
xandre Magno, s recentemente a importncia da Cronofarmacologia tem chamado a
ateno dos clnicos. Assim, diversos estudos demonstram que as respostas farma-
colgicas podem variar significativamente em funo dos ritmos biolgicos que go -
vernam o funcionamento dos diversos sistemas orgnicos. Nos Estados Unidos da
Amrica j existe quase uma centena de medicamentos que tm orientaes crono -
farmacolgicas na bula, permitindo o ajuste das doses para que tenha efeito
mais eficaz numa determinada hora e menos efeitos adversos em outra. Em breve,
ser possvel que medicamentos com referncias cronobiolgicas tenham muito mais
competitividade no mercado. O Quadro 1 mostra alguns medicamentos que devem
ser administrados sob orientaes cronofarmacolgicas.
Quadro 1 - Medicamentos que devem ser administrados sob orientaes cronofarmacolgicas

~ Melatonina
~ Teofilina
~ Beta-agonistas
~ Corticosterides
~ Inibi dores da cininase 11
~ Beta-bloqueadores
~ Inibi dores dos canais de clcio
~ Inibidores da sntese da HMGCoA redutase
~ Carraginina
~ Fenilbutazona
~ Indometacina
~ Antagonistas dos receptores H2 da histamina
~ Inibi dores da bomba de prtons
~ Insulina
~ Quimioterpicos

No presente artigo, vamos apontar alguns aspectos que possam ser teis ao se
escolher e prescrever medicamentos no tratamento de doenas que apresentam um
reconhecido ritmo oscilatrio na sua patognese.

INSNIA

Dados experimentais e observaes clnicas confirmam que a melatonina ,

hormnio essencialmente liberado pela glndula pineal, exerce significativo papel
na modulao do ciclo sono-viglia. Mesmo sabendo que animais, dos quais se retira

122
 CRON OFARMACOlOGIA

cirurgicamente a pineal, continuam apresentando adequado ciclo sono-viglia,

sabemos que a melatonina tem papel importantssimo como facilitador deste ciclo.
Em condies normais, os nveis plasmticos de meia to nina esto elevados durante
o sono e baixos durante o perodo de viglia. Assim, o ritmo endgeno da melatonina
corre paralelo com o ciclo circadiano sono-viglia.
A supresso da secreo de melatonina com antagonistas adrenrgicos no
afeta notavelmente o sono. Entretanto, a sonolncia, ou propenso a dormir, exibe
ritmo circadiano positivamente correlacionado com a concentrao de melatonina
no plasma e negativamente correlacionado com medidas de atividade. Ao contrrio
de drogas hipnticas - que induzem sono por depresso universal do sistema nervo-
so central, tais como barbitricos e benzodiazepnicos -, a melatonina afeta a pro-
penso ao sono, mas no o induz diretamente.
Tudo nos leva a acreditar que a melatonina seja um facilitador endgeno indi-
reto do sono. Dessa maneira, seria adequada para corrigir certos distrbios do sono
como, por exemplo, induzir o sono quando os mecanismos fisiolgicos so insu-
ficientes, inibir as tendncias para viglia oriundas dos marca passos circadianos e
induzir fases circadianas para ciclo sono-viglia perante uma nova situao tempo-
ral. Outros dados indicam que a melatonina pode ter efeitos clnicos benficos no
tratamento da insnia provocada por estados de desordem temporal interna (como
viagens transmeridianas), primariamente devido sua ao sincronizadora. Segun-
do Cajochen, Krauchi e Wirz-]ustice (2003), a melatonina exgena pode ser conside-
rada como um soporfero, um crono-hipntico e/ou um cronobitico.

ASMA

Considerando que os parmetros respiratrios, como volume-minuto, pico de

fluxo expiratrio (PFE), volume expiratrio forado no primeiro segundo (VEF 1) e
outros, variam ao longo do dia, sendo altos por volta das 16h e baixos s 4h, fcil
depreender que os sintomas das doenas respiratrias devem seguir uma seqncia
circadiana. Entre as doenas que tm seus sintomas modulados por um ritmo circa-
diano, a asma, sem dvida alguma, a mais estudada.
A maior ocorrncia de asma durante a noite, a chamada asma noturna, j foi
considerada h mais de 300 anos, quando John Floyer afirmou: "I have observed
theJit always to happen qfter sleep in night". Os mecanismos que modulam a asma
noturna ainda no esto totalmente esclarecidos, mas inmeros trabalhos cientfi-
cos demonstram que, na asma noturna, ocorre: menor tnus simptico e maior t-
nus parassimptico para a rvore brnquica, reduo da afinidade dos receptores
adrenrgicos, aumento dos mecanismos pr-inflamatrios, aumento da liberao de
fatores que induzem broncoconstrio, aumento da hiperreatividade brnquica, ele-
vao da concentrao de xido ntrico no ar alveolar, aumento dos leucotrienos no
lavado brnquico, aumento da quantidade de eosinfilos na estrutura brnquica,
aumento plasmtico da protena catinica eosinoflica (ECP) e da protena X eosino-

123
MEDICINA DA NOITE

flica (EPX) , diminuio dos nveis plasmticos de melatonina, reduo da afinidade

dos receptores de corticides e, principalmente, reduo da liberao de corticides
pela suprarrenal.
A observao de que a asma incide mais freqentemente durante a noite e,
ainda, de que 53% das mortes por asma ocorrem neste perodo, leva-nos a admitir
que o tratamento farmacolgico desta doena deva ser estabelecido em termos circa-
dianos e de aspectos cronofarmacocinticos de medicamentos empregados na sua
teraputica. Neste particular, a teofilina foi uma das primeiras substncias estuda-
das. Neuenkirchen e colaboradores (1985) demonstraram que a Crnax (concentrao
plasmtica mxima) menor enquanto o trnax (tempo para se alcanar a concentrao
plasmtica mxima) maior nos pacientes asmticos que receberam este composto
no incio da noite do que pela manh. Alm da teofilina, medicamentos antiasmti-
cos que atuam estimulando os receptores adrenrgicos do tipo betaz tambm obede-
cem a um ritmo circadiano. Dados farmacocinticos mostram que, para duas doses
de 7,5mg de terbutalina aplicadas s 7h30min e 19h30min, a Crnax pela manh
significativamente maior que a Crnax noturna . Do mesmo modo, o tempo para se
alcanar a Crnax muito menor quando a terbutalina aplicada pela manh do que
no incio da noite. Dessa forma, recomenda-se que a dose de teofilina ou de betaz-
agonista deva ser aumentada noite para se contornar a disfuno farmacocintica
e ampliar a resposta farmacodinmica broncodilatadora, ou, o que mais adequado
ainda, devemos dar preferncia para aqueles produtos que liberam o princpio ativo
principalmente noite. Os antagonistas colinrgicos tambm seguem, semelhan-
a da teofilina e dos betaz agonistas, o mesmo parmetro circadiano.
Inmeros trabalhos experimentais demonstram que a melatonina, substncia
importante na modulao do ritmo circadiano, pode ter uma significativa participa-
o na fisiopatologia da asma noturna, na medida em que exerce uma ao imuno-
moduladora. A forma como a melatonina modula a reao inflamatria ainda
controversa, pois pode exercer um efeito pr ou antiinflamatrio. Receptores para a
meia to nina foram encontrados nos linfcitos T e nos moncitos, onde este horm-
nio aumenta a liberao de TNF-a, IL-2, IL-6 e IL-12 pelos moncitos e linfcitos.
O papel modulador da melatonina na asma noturna sugerido pelo fato de terem sido
encontrados receptores deste hormnio em pulmes de animais de experimentao e
de a injeo venosa de melatonina causar broncodilatao em ces anestesiados.

DOENAS DO APARELHO CARDIOVASCULAR

Como era de se esperar, as doenas cardiovasculares, responsveis pela maior

morbidade e mortalidade entre nossos doentes, so intensamente moduladas pelos
ritmos biolgicos. Hoje sabido que infarto do miocrdio, morte sbita, ataques
coronarianos transientes, acidente vascular enceflico isqumico ou hemorrgico,
edema agudo de pulmo, arritmias cardacas, embolia pulmonar e ruptura de aneu-

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 CRONOFARMACOLOGIA

rismas articos no ocorrem randomicamente, mas seguem uma periodicidade cro-

nobiolgica, incidindo principalmente entre o acordar ( 6h) e o meio dia. Em uma
primeira aproximao, estes eventos cardiovasculares decorrem principalmente de
ativao do sistema adrenrgico, liberao de corticides, aumento da presso arte-
rial e da freqncia cardaca, da resistncia vascular perifrica, da atividade do
sistema renina-angiotensina-aldosterona e da agregao plaquetria, dos nveis de
fibrinognio, dos fatores de coagulao (hipercoagulabilidade sangunea), do hema-
tcrito e da viscosidade sangnea.
Vrios estudos demonstram que a presso arterial dos pacientes hipertensos
varia ao longo das 24 horas, ocorrendo uma reduo dos nveis tensionais durante
a noite e uma elevao significativa pela manh (cerca de 20 a 25mmHg e 10 a
15mmHg para presso sistlica e presso diastlica, respectivamente), aps o acor-
dar. Ao longo da tarde e incio da noite, os valores tensionais tendem a decrescer,
alcanando os menores nveis durante o sono. Se os pacientes com hipertenso
arterial essencial apresentam grande reduo da presso durante a noite e elevada
variao ao acordar, nos pacientes com hipertenso secundria estas variaes ten-
dem a ser menores. O mecanismo destas variaes circadianas da presso arterial
ainda no est definido, mas possivelmente o xido ntrico liberado pelo endotlio
vascular deva participar deste fenmeno. Assim, Witte e colaboradores (1995) de-
monstraram em ratos que os menores nveis de presso arterial que se observa durante
a fase de sono desses animais coincide com a maior atividade do sistema NO-GMPc.
Levando-se em considerao que os eventos patolgicos de origem cardiovas-
cuia r ocorrem principalmente pela manh, lgico que qualquer esquema terapu-
tico que mantenha constante o nvel plasmtico do anti-hipertensivo pode no pro-
teger adequadamente o paciente das complicaes desta enfermidade. Desnecessrio
seria lembrar que a reduo intensa da presso arterial noite (extreme dippers) ,
principalmente nos pacientes idosos, pode aumentar a incidncia de neurite ptica
isqumica e de acidentes vasculares cerebrais durante a noite. Dessa forma, deve-
mos procurar o melhor momento para aplicar o medicamento anti-hipertensivo a fim
de obter maior proteo cardiovascular.
Estudos realizados por Morgan e colaboradores (1997) mostram que o controle
da presso arterial ao longo das 24 horas com perindropil, um inibidor da cininase
lI, mais eficiente se este medicamento aplicado pela manh do que quando apli-
cado noite. Todavia, este trabalho mostra que, quando aplicado ao deitar, a redu-
o dos nveis tensionais noite maior do que quando este medicamento aplica-
do pela manh. Os resultados de Palatini e colaboradores (1992) mostram que a
aplicao de quimapril noite causa maior descenso noturno e menor reduo da
elevao matutina da presso arterial. Por outro lado, o estudo Heart Outcomes Pre-
vention Evaluation (Hope), com ramipril, sugere que este composto deva ser prefe-
rencialmente aplicado ao deitar. Dessa forma, em relao aos inibidores da cininase

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MEDICIN A DA NOITE

lI, O melhor momento para aplicar estes compostos pode depender das caractersticas
farmacocinticas de cada inibidor.
Em relao aos beta-bloqueadores e diurticos, os estudos cronofarmacolgicos
ainda so discretos e conflitantes para afirmar com certeza qual seria o melho r
momento de aplicar estes compostos. Dados clnicos mostram que os beta-bloquea-
dores, que significativamente reduzem a presso arterial durante o dia, pouco modi-
ficam a presso arterial durante a noite, e reduzem, menos intensamente, a elevao
matutina da presso arterial.
fcil depreender que o sucesso da preveno farmacolgica das complicaes
cardiovasculares ser tanto maior quanto mais adequada for a relao entre o nve l
plasmtico do medicamento e o momento de maior incidncia destas complicaes.
Quando se aplica um medicamento cuja meia-vida curta, temos geralmente picos
de elevada concentrao plasmtica partilhados com outros momentos nos quais o
frmaco se encontra em concentraes plasmticas ineficazes. Portanto, medica-
mento anti-hipertensivo que apresenta efeito rpido e fugaz deve ser evitado no
tratamento crnico da hipertenso arterial. Em contrapartida, os medicamentos de
absoro lenta, se de um lado mantm um nvel plasmtico constante ao longo das
24 horas, podem no oferecer proteo no momento de maior risco e mesmo intensi-
ficar o descenso noturno da presso arterial, o que desaconselhvel.
Um grande avano no tpico cronocintica foi o desenvolvimento de uma pre-
parao farmacotcnica contendo verapamil, um inibidor dos canais de clcio, a
qual foi idealizada em termos dos princpios da Cronofarmacologia, possibilitando
maior liberao do princpio ativo no momento de maior necessidade fisiopatolgi-
ca, isto , pela manh, ao acordar. Verelan-PM foi desenvolvido tendo como base os
preceitos tecnolgicos chronotherapeutic oral drug absorption system (Codas). Esta
tcnica permite a liberao controlada de verapamil de tal forma que, ao lado de
liberao contnua ao longo do dia que se inicia quatro horas aps a aplicao do
medicamento, ocorra maior disponibilidade de verapamil. Isto faz com que o pico
plasmtico do medicamento ocorra a partir de 11 horas da aplicao do produto ,
coincidindo, portanto, com o perodo de maior risco cardiovascular. Estudos clnicos
evidenciaram que esta formulao de verapamil (Verelan-PM) apresenta significativa
atividade anti-hipertensiva, mas estudos multicntricos no revelaram vantagens
deste produto, quando comparado com atenolol e hidroclorotiazida. Evidentemente,
novas pesquisas no campo da cronocintica devero trazer compostos com adequa-
da farmacocintica para o controle eficaz das complicaes cardiovasculares.

HIPERCOLESTEROLEMIA

Os nveis plasmticos de colesterol flutuam dentro de um ritmo circadiano.

Suas variaes plasmticas so principalmente decorrentes do ritmo bem definido
em relao sntese heptica. Todavia, este ritmo varia muito de indivduo para

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 CRONOFARMACOLOGIA

indivduo. Normalmente, a sntese heptica do colesterol intensa durante a noite,

sendo que somente cerca de 30 a 40% da substncia sintetizada no fgado durante
o dia. Geralmente a produo mxima de colesterol ocorre nas primeiras horas da
manh, por volta de 12 horas aps a ltima refeio. Levando-se em considerao o
ritmo circadiano, de se esperar que a proteo cardiovascular com medicamentos
que reduzem as taxas plasmticas de colesterol, ao inibir a HMG-CoA redutase, deva
depender do momento da aplicao desses compostos. Inibidores que apresentam
uma curta meia-vida de eliminao, como sinvastatina, devem ser aplicados de pre-
ferncia ao deitar, ao passo que compostos com maior meia-vida de eliminao,
como a atorvastatina, podem ser aplicados pela manh ou ao deitar.

INFLAMAO

Inmeros trabalhos em animais mostram que a reao inflamatria obedece

no s a um ritmo circadiano como tambm a ritmos circasseptaneos (sete dias) e
circanuais (doze meses). Experincias realizadas em ratos mostram que a reao
inflamatria (ndice de edema) induzida pela injeo de carragenina na pata deste
animal significativamente maior quando testada s 20h do que s 9h. Ritmos
biolgicos maiores do que 24 horas foram tambm demonstrados em animais de
experimentao. Assim, Muir e pownall (1983), pesquisando a reao inflamatria
(ndice de edema) induzida pela injeo de parafina na pata do rato, mostraram que
o pico mximo da reao inflamatria repete-se a cada sete dias. Os dados de Labre-
cque e colaboradores (1982) mostraram ainda que a reao inflamatria induzida
pela carragenina foi maior quando testada na primavera do que no vero. Os meca-
nismos que regulam estas variaes cclicas ainda no esto esclarecidos, mas pos-
sivelmente devem ser decorrentes da liberao cclica de certos hormnios , visto
que a adrenalectomia elimina a variao circadiana observada com a reao infla-
matria induzida pela carragenina.
Estudos em humanos mostram que a reao inflamatria da artrite reumatide
oscila ao longo do dia, sendo que a dor geralmente mais intensa ao acordar, pela
manh, do que no perodo da tarde. Portanto, a medicao antiinflamatria deve ser
feita de tal forma a se obter nveis plasmticos eficazes de antiinflamatrios sempre
pela manh . Contudo, estudos realizados em pacientes com osteoartrose mostram
que o ritmo circadiano desta doena apresenta intensificao dos sintomas geral-
mente no perodo que antecede o sono. Dessa forma, a medicao antiinflamatria
deve adequar-se a este ciclo. Inmeros outros trabalhos confirmam a presena de
ciclo circadiano para outras doenas, como as espondilartrites que exacerbam entre 9
e 12 horas e entre 18 e 21 horas, e ainda mais intensa no inverno do que no vero.
Do mesmo modo que a reao inflamatria segue um ritmo biolgico, o efeito
dos antiinflamatrios no esteroidais tambm oscila dentro de determinados ritmos.
Quando se testou a atividade antiinflamatria da indometacina em ratos, verificou-

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MEDICINA DA NOITE

se que ela era muito maior por volta da 9 horas do que perto das 21 horas. Pesquisas
realizadas com a fenilbutazona em ratos tambm mostraram variao complexa da
atividade antiinflamatria deste composto. Assim, no ciclo de 24 horas, a atividade
antiinflamatria maior durante a noite, perodo de viglia destes animais, intensa
quando testada no ms de julho, reduzida entre setembro e fevereiro e inexistente
quando testada entre maro e abril.
Os efeitos txicos e letais dos antiinflamatrios tambm seguem ritmos biol-
gicos (cronotoxicidade). Trabalhos experimentais demonstram que a leso gstri-
ca induzida pela aspirina em ratos mxima quando aplicada no incio do perodo
de viglia (noite) destes animais. Labrecque e colaboradores (1983) mostraram que,
em ratos , o efeito letal da fenilbutazona varia de acordo com o momento em que
este composto aplicado, sendo que a dose letal menor durante a noite do que
durante o dia.
Os mecanismos que determinam a cronofarmacologia dos antiinflamatrios
ainda no esto esclarecidos, mas possivelmente no se correlacionam com aspec-
tos farmacocinticos, inclusive efeitos mais intensos podem ocorrer quando os n-
veis plasmticos desses compostos so menores.
Como era de se esperar, os resultados obtidos em animais de laboratrio tam-
bm foram observados em humanos . Estudos realizados em pacientes com artrite
sob tratamento com antiinflamatrio no esteroidal mostraram que a melhor respos-
ta foi obtida quando este medicamento foi aplicado ao deitar. A tolerncia dos paci-
entes, quanto aos efeitos colaterais dos antiinflamatrios, tambm depende do ritmo
circadiano. Assim, efeitos colaterais gastrointestinais (nusea, queimao gstrica e
diarria) e neurolgicos (vertigem, cefalia e ansiedade) ocorrem com mais freq n-
cia quando os antiinflamatrios so aplicados s 8 e s 12 horas, do que quando
aplicados ao deitar.

LCERA PPTICA

A funo gstrica segue ritmo circadiano-bem definido nos pacientes com lce-
ra pptica, em que a motilidade gastrointestinal est reduzida, o esvaziamento gs-
trico est deprimido e a secreo gstrica tende a ser mais intensa durante a noite,
ocasio em que os sintomas se agravam.
Os agentes anti-histamnicos H2 so- antagonistas especficos que inibem a se-
creo cida por bloquear, competitivamente e reversivelmente, os receptores H2 pre-
sentes na membrana basocelular das clulas parietais gstricas. Tais agentes atuam
em todas as fases da secreo do cido gstrico, inibindo as aes produzidas pela
histamina, antagonistas muscarnicos e gastrina, e reduzem tambm o volume e a
concentrao hidrogeninica do suco gstrico. Esses medicamentos somente inibem
parcialmente a secreo cida estimulada por gastrina e so mais efetivos para inibir
a acidez durante perodos de secreo cida basal. Como um perodo longo de secreo

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 CRONOfARMAC OLO GIA

cida basal ocorre durante a noite, doses administradas aps o jantar ou ao deitar-se
so as mais indicadas para esses agentes. Dessa forma , a secreo gstrica em ex-
cesso estar significativamente reduzida.
No tratamento da lcera pptica, outra classe de medicamentos bastante utili-
zada a de inibidores da bomba de prtons. Dentre esses medicamentos, o mais
potente e estudado o omeprazol, uma base fraca absorvida pelo intestino delgado
em ambiente alcalino. Na clula parietal, o omeprazol fica preso nos canalculos
secretores, em ambiente fortemente cido, onde se transforma na sua forma ativa ,
que, ou convertida em um metablito inativo, ou se liga bomba de prtons.
O metablito ativo do omeprazol inativa, de forma irreversvel, esta enzima, e assim
inibe a secreo gstrica de cido . Entretanto, ao contrrio dos antagonistas dos
receptores H2 da histamina, os inibidores da bomba de prtons podem ser adminis-
trados pela manh pois seu efeito se faz por longo perodo.

DIABETES

H indicaes de que os ritmos dirios da insulinemia no so meras reaes

homeostticas s variaes da glicemia ou ingesta alimentar. Ao invs de repre-
sentar um fenmeno de retroalimentao, independente do tempo, a funo desem-
penhada pela insulina, na regulao glicmica, parece ser programada em base
circadiana. Diversos pesquisadores confirmaram essas constataes, ao registrarem
maiores respostas secretrias de insulina no perodo matutino, tanto no teste de
tolerncia glicose oral quanto aps refeies padronizadas. Tais constataes re-
petiram-se em humanos saudveis, aps administrao de glucagon ou, ainda, em
diabticos tratados com diferentes hipoglicemiantes orais. Sugere-se que a hipergli-
cemia vespertina o primeiro estgio no desenvolvimento da intolerncia glicose.
Na seqncia de evoluo da molstia, ocorre perda do ritmo dirio da secreo de
insulina. Essa variao circadiana da secreo de insulina pode estar ligada a um
ritmo endgeno da funo da clula P ou a uma ritmicidade de receptores de insuli-
na, bem como ritmicidade da ligao desses hormnios.
Numerosos estudos tambm confirmaram que a secreo de insulina humana
um complexo processo oscilatrio, que inclui pulsos rpidos, recorrentes a cada 10
a 15min, superpostos a oscilaes ultradianas mais lentas, com perodos entre 90 e
120min. No obstante, pulsos de maior freqncia, com recorrncia a cada 5 a
7min, foram registrados por outros pesquisadores.
O marca passo que controla a secreo de insulina humana parece ser notada-
mente estvel. Sua periodicidade no afetada quando a secreo de insulina
estimulada por glicose, tolbutamida ou bloqueadores alfa-adrenrgicos. crena
geral que as medidas dos nveis sricos de insulina refletem flutuaes da secreo
de insulina, e que o marcapasso dessas oscilaes est localizado no prprio pn-
creas, apresentando sensibilidade alterada em vrios estados nutricionais. Consta-

129
MEDICINA DA NOITE

tou-se que ilhotas 'desligadas' do tecido pancretico continuam a secretar insulina

de maneira pulstil. Nesse sentido, observou-se que a gerao dessa pulsatilidade
no depende da inervao extrnseca, bem como, sugere-se, oscilaes ultradianas
podem ser independentemente geradas a partir de uma fonte insular. Essas conclu-
ses so concordantes com resultados anteriores, sugestivos de que o marca passo
da secreo de insulina intrnseco ilhota.
Acredita-se que a perda da secreo oscilatria coordenada de insulina possa
desempenhar um papel na fisiopatologia da diabetes. Em humanos acometidos de
diabetes mellitus tipo 2, as oscilaes ultradianas de alta freqncia da secreo
basal de insulina, comparadas s dos controles saudveis, so menos regulares e
mais rpidas, sendo reduzida sua associao com alteraes similares das concen-
traes de glicose, o que poderia contribuir para o desenvolvimento da resistncia
insulina e para a intolerncia glicose. Em conseqncia, props-se que, nessa
doena, a sincronizao por glicose, da clula ~ anormal, menos eficiente que em
sujeitos normais. Um crescente corpo de dados experimentais sugere que a pulsati-
lidade aumenta a eficincia do acoplamento entre a secreo hormonal insular e a
resposta ao hormnio. A perda, na diabetes tipo 2, do ciclo secretrio de insulina
consistente com esse papel funcional postulado para a secreo hormonal insular.
Assim, parte da resistncia perifrica insulina poderia ser atribuda qualidade
temporal prejudicada da produo desse hormnio, em oposio reduo da quan-
tidade total produzida.
Tem-se constatado maior eficincia da insulina administrada de maneira pul-
stil, ao reduzir a glicemia de pacientes acometidos de diabetes tipo 1. A maior ao
hipoglicemiante, durante administrao puls til, est, provavelmente, relacionada
com a expresso de receptores de insulina nos tecidos-alvo. Outro efeito benfico da
administrao pulstil de insulina parece ser a reduo da hiperglucagonemia.
Na terapia farmacolgica, diversos trabalhos mostraram que a glicazid a
aumenta a secreo pulstil de insulina em pacientes com diabetes tipo 2. Admi-
nistrao aguda ou crnica dessa sulfoniluria aumenta a massa dos surtos da
secreo de insulina em cerca de 50%, sem interferir na periodicidade ou na regu-
laridade dos pulsos. Outro hipoglicemiante oral, no pertencente famlia das
sulfonilurias, a repaglinida, em administrao aguda a voluntrios normais, pro-
vocou efeitos semelhantes.

CNCER

Muitas pesquisas tm sido direcionadas para determinar o perodo em que os

medicamentos antineoplsicos devem ser administrados, de forma que sejam mais
eficientes nas clulas cancergenas e atinjam menos as sadias. Com isso, as doses
poderiam ser minimizadas, j que o efeito mais potente, tornando o tratamento
mais econmico.

130
 CRONOFARMACOLOGIA

A periodicidade circadiana na sntese de DNA e RNA, ndice mittico, atividade

de numerosas enzimas e contagens de linfcitos T e B e de clulas natural killer tem
sido bem documentada em trabalhos na rea de Oncologia.
Estudos experimentais demonstraram que a atividade de proliferao celular
est intimamente relacionada ao ritmo circadiano, e que a fase S da sntese de DNA
reduz-se pela metade nas primeiras horas da madrugada. Este fato de suma impor-
tncia, sobretudo para os medicamentos antineoplsicos que atuam especificamente
nesta fase do ciclo celular. Outros estudos comprovaram a influncia do ritmo circa-
diano, interferindo no padro e gravidade da toxidade das drogas, na dose mxima
tolerada, na qualidade e freqncia da resposta tumoral e na sobrevida dos pacien-
tes com cncer.
O trabalho pioneiro em cronoterapia antitumoral foi realizado por Haus e cola-
boradores (1972) que demonstraram a dependncia da administrao da citarabina
ao ritmo circadiano, determinando tanto sua toxidade quanto a atividade da anti-
L1210. No incio dos anos 80 do sculo XX, Popovic e colaboradores definiram a
influncia do ritmo circadiano na toxicologia do 5-fluorouracil. Este composto, uti-
lizado principalmente no tratamento dos tumores slidos, apresenta menor toxidade
quando administrado durante o perodo do sono. Em contrapartida, no tratamento
oncolgico com adriamicina, estudo de metanlise mostrou taxas de mortalidade de
80%, quando o medicamento era administrado durante a noite, e de 30% quando
este era infundido no perodo do dia. Mais tarde, Hrushesky e colaboradores estu-
dando a combinao doxorrubicina/cisplatina ao cncer ovariano, tambm mostra-
ram a cronofarmacodependncia na aplicao dessas drogas, o que resultou em
maior eficcia, maior segurana e maior sobrevida. Hoje, em mais de 30 agentes
anticncer, o ndice teraputico pode ser aumentado se a administrao for feita em
horas especficas do ciclo sono-viglia (entende-se por ndice teraputico a razo
entre dose eficaz e dose txica de um medicamento).
Em estudo multicntrico e comparativo, Lvi e colaboradores avaliaram o efeito
da cronoterapia em 186 pacientes com diagnstico de cncer de clon metasttico.
Neste trabalho , randomizado, 93 pacientes receberam quimioterapia em infuso
cronomodulada por perodos de 24h, e 93 receberam o mesmo esquema (oxiplatino,
5-fluorouracil e cido flico) em infuso contnua. Observaram resposta objetiva do
tumor (reduo da massa tumoral) em 51 % do grupo em que a cronoterapia foi
aplicada, mas em apenas 29% do grupo em que a infuso contnua foi utilizada. No
grupo que recebeu cronoterapia, tambm foram observadas menores taxas de toxida-
de da mucosa (14% versus 76%) e de neuropatia perifrica (16% versus 31%). O
tempo mdio de falncia do tratamento foi de 6,4 meses para aqueles que receberam
a cronoterapia e de 4,9 meses para os que utilizaram a infuso contnua. Dessa
forma , os autores enfatizam a importncia de considerar a seletividade temporal no
momento de iniciar a quimioterapia para o cncer de clon.
Na aplicao da radioterapia , especialmente nos casos de grandes tumores da
cavidade oral, tem sido utilizado um marcador relativamente inespecfico (chamado

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MEDICINA DA NOITE

de 'marcador da temperatura do cncer'), que sofre a influncia do ritmo circadiano.

Diversos estudos mostraram maiores taxas de regresso tumoral e maior sobrevida
naqueles pacientes que receberam tratamento radioterpico durante as elevaes de
temperatura do tumor, conforme fornecidas pelo marcador.
No tratamento dos tumores oncolgicos, no s a quimioterapia e a radioterapia,
mas tambm a cirurgia sofrem a influncia dos ritmos biolgicos. Em trabalho rea-
lizado com 1.200 mulheres submetidas cirurgia para o cncer de mama, a sobre-
vida no perodo de cinco anos foi significativamente maior naquelas operadas du-
rante a segunda metade do ciclo menstrual. Segundo os investigadores, como conse-
qncia dos altos nveis de progesterona observados nesta fase do ciclo menstrual,
ocorreria a inibio de certas enzimas que favorecem o crescimento do cncer de
mama, o que implicaria a melhora do prognstico.

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