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CIRROSI - Definizione ed eziologia

La cirrosi una malattia CRONICA epatica (cio del fegato), ed indica sostanzialmente uno stadio AVANZATO e
FINALE della malattia, caratterizzata dalla NECROSI degli epatociti che porta alla formazione di TESSUTO FIBROSO,
cio tessuto cicatriziale, e quindi ad una rigenerzione DISORGANIZZATA del fegato, con il COMPLETO sovvertimento
della struttura epatica (cio la distruzione della normale architettura del fegato e diffusione del danno in tutto il
fegato). I principali fattori eziologici (che causano questa necrosi degli epatociti) sono rappresentati da abuso di
alcool, epatiti virali,la steatopatite non-alcolica(NASH), patologie biliari, e anche un sovraccarico di ferro.

Le 3 CARATTERISTICHE morfologiche che la contraddistinguono la CIRROSI :

1 Setti fibrosi a ponte ,sottoforma di ampie cicatrici ,che collegano i tratti portali luno allaltro oppure alle
vene epatiche terminali (cio la FIBROSI, formazione di una notevole quantit di tessuto cicatriziale nel
fegato, che determina il danno epatico progressivo)
2 Noduli parenchimali contenenti epatociti circondati da fribrosi (cio NODULARITA causata da cicli di
rigenerazione e cicatrizzazione degli epatociti, nel tentativo di rimpiazzare gli epatociti distrutti. In pratica
non sono altro che epatociti superstiti che si moltiplicano per riempire gli spazi vuoti)
3 Sovvertimento dellintera architettura epatica (cio DIFFUSIONE in tutto il fegato del danno
parenchimale e conseguente fibrosi)

Meccanismi PATOGENETICI CENTRALI nella cirrosi sono rappresentati da :

1 Morte degli epatociti


2 Deposizione di matrice extracellulare (ECM)
3 Riorganizzazione vascolare

La morte degli epatociti , come abbiamo detto pu essere causata da fattori come labuso di alcool, epatiti viraliect.
Questa necrosi degli epatociti determina due alterazioni caratteristiche: i noduli di rigenerazione e la fibrosi. :
I noduli di rigenerazione sono il tentativo di rimpiazzare gli epatociti distrutti, non sono altro che
epatociti superstiti che si moltiplicano per riempire gli spazi vuoti. Ma questa rigenerazione non perfetta,
infatti essendo un processo conico e duraturo, solo alcuni riescono ad essere rimpiazzati mentre al posto
degli altri si deposita collagene--> fibrosi(vedi dopo). Sopratutto, bisogna notare che gli epatociti
rimpiazzati non mantengono la stuttura originale: invece di disporsi come nel fisiologico lobulo epatico
(spazio portale, spazio centrolobulare,..) si dispongono a formare appunto dei noduli (anche a causa della
fibrosi che deforma il lobulo). Questo evento ha due conseguenze: 1) gli epatociti svolgono meno
efficientemente il loro lavoro (la struttura lobulare, infatti, ha lo scopo di mettere gli epatociti a diretto
contatto con il sangue portale ottimizzando sia la captazione che l'immissione di sostanze nel sangue) 2)i
noduli comprimono i vaci epatici aumentando cos le resistenze vasali: questa una delle cause
dell'ipertensione portale.
la fibrosi, cio la deposizione di fibre collagene a livello epatico. Il collagene si va a depositare: 1)tra gli
epatociti, distorcendo ulteriormente l'architettura lobulare 2)nello spazio di Disse (tra gli epatociti e il
sinusoide) riducendo ancora di pi il diretto contatto tra epatociti e sangue e alterandone cos l'attivit.
Inoltre. il collagene che si deposita intorno ai vasi, determina la chiusura delle fenestrazioni dei sinusoidi
che quindi si "capillarizzano", cio perdono le fenestrazioni. Ci comporta 1)ancora minor contatto sangue-
epatocita 2)i vasi vengono stretti dal collagene--> pi resintenze-->ipertensione portale.
Come mai si ha fibrosi? La necrosi degli epatociti causa infiammazione-->arrivano cellule infiammatorie e
soprattutto si attivano le cellule di Kupfer--> rilascio mediatori infiammatori IL1, TNF-alfa e soprattutto TGF-
beta(potente induttore di fibrosi) e PDGF (altro induttore di fibrosi). Questi mediatori attivano soprattutto le
cellule stellate di Ito, che normalmente sono depositi di vitamina A, ma una volta attivati diventano come
fibroblasti e producono collagene (da notare che il collagene prodotto anomalo non solo x quantit ma
anche per qualit, infatti si produce pi collagene di tipo 1 e 3, invece del 4 che pi "delicato"). Come se
non bastasse, le cellule di Ito attivate aquistano capacit contrattili grazie a miofibrille, un po' come cellule
muscolari liscie, e la loro contrazione intorno ai vasi aumenta ulteriormente le resistenze.
Per concludere, bisogna ricordare che si formano anche degli shunts arterio-porto-venosi, che causano:1)
un bypass degli epatociti, che cos lavorano ancora meno 2) connessione tra sistema arterioso ad alta
pressione con il sistema portale a bassa pressione, peggiorando cos l' ipertensione portale.

IPERTENSIONE PORTALE

Come conseguenza della cirrosi si pu verificare un progressivo aumento della pressione della vena porta ,
per fibrosi diffusa , chiamata appunto ipertensione portale.Laumento delle resistenze al flusso ematico
portale pu derivare da varie cause, che possono essere suddivise in cause pre-epatiche, intraepatiche ,e
post-epatiche. Le principali cause PREEPATICHE sono la trombosi ostruttiva e il restringimento della vena
porta prima del suo ingresso nel fegato,e la splenomegalia massiva con aumento del flusso venoso
splenico. Tra le cause POSTEPATICHE invece ci sono linsufficienza cardiaca grave destra, pericardite
costrittiva e ostruzione dellefflusso della vena epatica. La causa INTRAEPATICA dominante la cirrosi,
responsabile della maggior parte dei casi di ipertensione portale. In pratica le venule epatiche vengono
compresse da parte dei noduli di rigenerazione e da parte delle cicatrici presenti nella cirrosi. La maggior parte delle
conseguenze dell'ipertensione portale legata alla comparsa di rami di comunicazione (anastomosi) tra la
circolazione portale e la circolazione generale, che si formano per permettere il ritorno al cuore del sangue
proveniente dal tubo digerente: queste vie collaterali sono costituite dalle vene dell'esofago (varici esofagee), dalle
vene della parete addominale (caput medusae), dal circolo venoso emorroidario. In questo modo, infatti, le sostanze
tossiche (sia endogene che esogene, come i farmaci) abitualmente inattivate dal fegato "saltano" il passaggio epatico
e si ritrovano inalterati in circolo, potendo cos esercitare il loro effetto venefico a livello del sistema nervoso centrale
(encefalopatia porto-sistemica).

Le 4 conseguenze cliniche dell'ipertensione portale comprendono:

1 Ascite
2 Formazione di shunt venosi porto-sistemici
3 Splenomegalia congestizia
4 Encefalopatia epatica

PATOLOGIE EPATICHE INDOTTE DA SOSTANZE TOSSICHE O FARMACI

IL fegato soggetto a danni potenziali, causati da un enorme mole di sostanze tossiche ambientali e farmacologiche.
Il danno pu risultare da :

- Tossicit diretta per epatociti o cellule epiteliali biliari che provoca necrosi, apoptosi e alterazione
della funzione cellulare
- Dalla conversione epatica di uno xenobiotico a tossina attiva
- Da meccanismi immuni spesso innescati dal farmaco che agisce da aptene ,convertendo una proteina
cellulare in un immunogeno

La lesione pu avere laspetto di necrosi epatocitaria, colestasi ,o insufficienza epatica a insorgenza insidiosa.
Lepatite cronica indotta da farmaci e clinicamente e istologicamente indistinguibile da epatite virale cronica ! il
paracetamolo (che epatotossico) la principale causa di insufficienza epatica acuta indotta da farmaco.!!.
leccessivo consumo di alcool (sostanza tossica), determina lapparizione di una EPATOPATIA ALCOLICA . In
essa rientrano 3 forme distinte anche se sovrapponibili:

1 Steatosi epatica (fegato grasso fino a 4-6 Kg) accumulo di lipidi attorno agli epatociti che vengono
compressi e modificati nella loro struttura
2 Epatite alcolica (steatopatite alcolica) caratterizzata da rigonfiamento degli epatociti e necrosi, ed
accompagnata quasi sempre da fibrosi
3 Cirrosi che la forma finale ed IRREVERSIBILE dellepatopatia alcolica (gi ampiamente descritta)

MALATTIE EPATICHE METABOLICHE

Un gruppo distinto di malattie epatiche invece attribuibile a disturbi metabolici ACQUISITI come la ( Steatosi
epatica NON alcolica ), o a disturbi metabolici EREDITARI come ( Emocromatosi, Malattia di Wilson, Deficit di
alfa1-antitripsina).
STEATOSI EPATICA NON- ALCOLICA (N-A-F-L-D)

Consiste in un accumulo di grasso ( lipidi ) nelle cellule epatiche. Per steatosi epatica non alcolica si intende quindi un
gruppo di condizioni che hanno in comune la presenza di steatosi epatica in individui che non fanno uso di alcool, o
ne fanno uso ridotto. La NAFLD comprende :

1 steatosi epatica (fegato grasso)


2 steatosi accompagnata da minima infiammazione aspecifica
3 steatoepatite NON alcolica ( NASH)

A differenza della steatosi epatica (il fegato grasso identificato con la sigla NAFLD) caratterizzata da una condizione
pi grave in cui il fegato soggetto a processi infiammatori, di cicatrizzazione e morte dei tessuti (necrosi), che
alterano in modo definitivo la funzionalit dell'organo. una malattia epatica cronica che pu evolvere fino allo stadio
di cirrosi epatica e portare ad insufficienza epatica. Generalmente dovuta ad un sovraccarico del metabolismo
delle cellule del fegato, alla prese con una quantit maggiore di grassi rispetto a quelli che riescono a smaltire.
Spesso si associa a colesterolo e trigliceridi alti, al diabete o al prediabete. frequente nei pazienti in sovrappeso
o obesi.

Meccanismi PATOGENETICI nella steatosi non alcolica sono rappresentati da:

1 accumulo di grasso nel fegato


2 stress ossidativo epatico che agisce sui lipidi accumulati nel fegato determinando perossidazione liidica e
rilascio di perossidi lipidici che possono produrre radicali liberi

CLINICAMENTE In genere gli individui affetti sono asintomatici. La presentazione clinica spesso
associata ad altre alterazioni metaboliche come , obesit , insulino-resistenza e diabete.Nonostante i livelli
aumentati enzimatici ,alcuni pazienti possono risultare asintomatici ,mentre altri possono manifestare
sintomi generici come astenia e dolenza del quadrante destro delladdome, per la presenza dellepatomegalia
Negli stadi avanzati si collega ad una serie di complicazioni anche gravi, quali:
Ipertensione portale
Insufficienza epatica
Varici, con probabili emorragie interne dei vasi dell'esofago
Ascite, vale a dire la ritenzione di liquidi nella cavit addominale con rischio di infezioni
Encefalopatia epatica, con danni tossici al cervello

Lo strumento migliore per diagnosticare lentit della steatosi risulta la biopsia epatica. I livelli di ALT e AST
nel siero sono elevati in circa il 90% dei pazienti con il NASH. IL rapporto AST/ALT in genere inferiore a 1, a
differenza della steatopatite alcolica dove compreso tra 2,0- 2,5 !.

MALATTIE DELLE VIE BILIARI INTRAEPATICHE

Tra queste rientrano tutte le patologie dei dotti biliari intraepatici. ( la Cirrosi biliare secondaria, la cirrosi
biliare primitiva, e la colangite sclerosante primitiva )

CIRROSI BILIARE SECONDARIA

E una malattia in cui i dotti biliari non sono in grado di trasportare efficacemente la bile per una causa secondaria che
si traduce in blocco, infiammazione, fibrosi o altri danni ai dotti biliari. La prolungata ostruzione delle vie biliari
extraepatiche da luogo a una PROFONDA alterazione dellarchitettura del fegato. Le cause pi comuni di ostruzione negli
adulti sono la colelitiasi extraepatica, (calcoli biliari), tumori maligni delle vie biliari, e stenosi da pregresse
procedure chirurgiche che vanno quindi ad ostruire!. Nei bambini le cause sono atresia biliare, fibrosi cistica,
cisti del coledoco, sindromi con dotti biliari intraepatici insufficienti.Quindi sostanzialmente si crea questa
COLESTASI INTRAEPATICA causata da una riduzione del flusso biliare canalicolare, determinata a sua volta da
questa ostruzione che innesca uninfiammazione secondaria (appunto), che innesca una fibrosi periportale che alla
fine causa cicatrici epatiche e formazione di noduli generando la cirrosi biliare secondaria! Ssssiii!
CIRROSI BILIARE PRIMITIVA

E una malattia in cui i dotti biliari del fegato si distruggono lentamente. E una malattia infiammatoria autoimmune che
colpisce principalmente i dotti biliari INTRAEPATICI. Come ho detto caratterizzata da una distruzione infiammatoria
non suppurativa dei dotti biliari intraepatici, di media grandezza.