Documenti di Didattica
Documenti di Professioni
Documenti di Cultura
Produo Industrial de
Medicamentos
Sumrio
Formas Farmacuticas Lquidas 3
Solues 3
pH 4
Constante Dieltrica 5
Solubilizao 6
Modificao Qumica do Frmaco 7
Conservantes 7
Caractersticas Subjetivas do Produto 10
Edulcorantes 10
Viscosidade 11
Aromatizantes 11
Aspecto 12
Estabilidade Qumica 13
Estabilidade Fsica 13
Processo Produtivo 15
Insumos Farmacuticos 15
Equipamentos 16
Tcnica de Preparao 17
Envase 19
Suspenses 21
Fases das Suspenses 22
Consideraes Tericas sobre Suspenses 22
Formulao de Suspenses 23
Reologia das Suspenses 24
Tcnica de Preparao das Suspenses 24
Tipos de Suspenses 25
Suspenses de Anticidos 25
Consideraes Biofarmacuticas 26
Produo Industrial das Suspenses 27
Lquidos Estreis 27
Exigncias da Legislao Sanitria 27
reas Limpas 27
Referncias 29
2
Produo Industrial de Medicamentos
3
Produo Industrial de Medicamentos
regra, a soluo deve ser preparada de modo que O mecanismo responsvel pelo aumento
a solubilidade do soluto no seja alcanada mesmo da solubilidade pela cossolvncia no est
para temperaturas da ordem dos 4 C. A estratgia a completamente entendido. Tem-se sugerido que um
adotar, quando a concentrao necessria do frmaco sistema de cossolventes atue pela reduo da tenso
exceda a sua solubilidade, depende da natureza interfacial entre as solues predominantemente
qumica dele e do tipo de produto desejado. aquosas e o soluto hidrofbico.
4
Produo Industrial de Medicamentos
5
Produo Industrial de Medicamentos
6
Produo Industrial de Medicamentos
De importncia comparvel o efeito que eles podem ter sobre os adjuvantes da formulao. A atividade
de alguns agentes conservantes pode ser afetada significativamente devido presena de certos tensioativos,
comprometendo a eficcia do conservante na formulao.
Solubilizante Solubilizado
Polioxietilenossorbitano Acetomenaftona
(Tweens )
R
Barbital
Cafena
Benzocana
Cloranfenicol
Acetato de cortisona
Ciclocumarol
Acetato de desoxicorticosterona
Dicumarol
Dienestrol
Dietilestilbestrol
Digitoxina
Metiltestosterona
Fenobarbital
Progesterona
Reserpina
Testosterona
Vitamina A
Vitamina D
Vitamina E
Vitamina K
teres do monoalquilpolioxietileno leos essenciais
(BrijR e MirjR) Benzocana
Derivados do cido benzoico
leos volteis
Cloroxilenol
Monosteres da sacarose Vitamina A
Vitamina D
Vitamina E
7
Produo Industrial de Medicamentos
apertados tm dado nova nfase necessidade de Os agentes antimicrobianos que tm sido usados
o formulador considerar cuidadosamente todos os como conservantes podem ser classificados em
aspectos do sistema de conservao escolhido para quatro grupos principais: cidos, neutros, mercricos
uma frmula particular. e compostos de amnio quaternrio. A tabela 2 abaixo
apresenta alguns dos membros representativos
Alm de representar um problema de sade desses grupos e as gamas de concentrao em que
pblica para o paciente, o crescimento microbiolgico tm sido usadas.
pode levar ao prejuzo da imagem no mercado
do medicamento devido a problemas com a sua Tabela 2 - Alguns conservantes de uso farmacutico
estabilidade. Fontes de contaminao a considerar so
as matrias-primas, os equipamentos utilizados nos Classe Concentrao
Usual (%)
processos de fabricao, o ambiente da produo, os
Acdico
operadores, os materiais de embalagem e o prprio
Fenol 0,2 0,5
usurio do medicamento.
Clorocresol 0,05 0,1
O-fenilfenol 0,005 0,0
As tcnicas de produo que permitem minimizar steres alqulicos do cido 0,001 0,2
a contaminao microbiolgica so apresentadas p-hidroxibenzico
no captulo Consideraes sobre a Produo, cido benzoico e seus sais 0,1 0,3
enquanto que esta seo diz respeito aos sistemas cido brico e seus sais 0,5 1,0
de conservao para produtos lquidos. cido srbico e seus sais 0,05 0,2
Mercricos
Timerosal 0,001 0,1
Um conservante ideal pode ser definido
Acetato e nitrato fenilmercrico 0,002 0,005
qualitativamente como aquele que atende aos
Nitromersol 0,001 0,02
seguintes critrios:
Neutros
clorobutanol 0,5
Eficaz contra um espectro largo de lcool benzlico 1,0
microrganismos. lcool beta-feniletlico 0,2 1,0
Estvel fsica, qumica e microbiologicamente Alcalinos
durante o prazo de validade do produto. Cloreto de benzalcnio 0,004 0,02
Atxico, no irritante, solvel no meio a Cloreto de cetilpiridnio 0,01 0,02
conservar, compatvel com outros componentes
da formulao. Os fenis so provavelmente os compostos usados
Organolepticamente aceitvel no que diz h mais tempo e aqueles que melhor so conhecidos,
respeito ao sabor e ao cheiro nas concentraes mas s alguns so usados em preparaes orais
usadas. devido ao seu odor caracterstico e instabilidade em
presena do oxignio. Os elementos mais teis desse
No existe um nico conservante que satisfaa grupo so os steres do cido para-hidroxibenzoico e
todos esses requisitos para todas as formulaes. A os sais do cido srbico ou do cido benzoico. Esses
seleo de um sistema conservante tem que ser feita compostos so bastante solveis em meios aquosos,
caso a caso, recorrendo-se a informao publicada tendo-se demonstrado que possuem propriedades
ou gerada na empresa farmacutica em estudos antifngicas e antibacterianas.
sobre o assunto. Frequentemente, necessria uma
combinao de dois ou mais conservantes para se Frequentemente, a combinao de dois ou mais
alcanar o efeito antimicrobiano desejado. steres do cido para-hidroxibenzoico usada para
8
Produo Industrial de Medicamentos
As solubilidades das sries de parabenos foram Esse objetivo pode ser alcanado por incorporao
estudadas para quatro temperaturas. Elas foram de uma quantidade suficiente de conservante para
expressas em termos de energia livre ideal, real que a amostra diluda resista ao crescimento dos
e de excesso. microrganismos ou, alternativamente, por incluso
de, aproximadamente, 5% a 10% de etanol na
As trs classes restantes de conservantes tm formulao. A presso de vapor do etanol, sendo
sido bastante usadas em produtos oftlmicos, nasais superior da gua, vaporiza-se, concentrando-se
e parentricos, mas pouco em sistemas orais. Os superfcie do lquido na zona da tampa, prevenindo
conservantes neutros so todos lcoois volteis, e ou, pelo menos, minimizando o crescimento
a sua volatilidade apresenta problemas de cheiro, potencial dos microrganismos, em virtude da menor
concentrao superfcie.
bem como preocupaes de perda da capacidade
conservante com o envelhecimento. Os compostos
Um sistema com conservantes devidamente
de mercrio e os de amnio quaternrio so
concebido tem que reter a sua atividade
conservantes excelentes.
antimicrobiana durante o prazo de validade do
medicamento. Para que seja garantido esse princpio,
Esto, no entanto, sujeitos a uma variedade
as caractersticas do conservante do medicamento na
de incompatibilidades: os compostos mercricos
sua forma final (incluindo formulao e embalagem)
so reduzidos rapidamente a mercrio livre, tm que ser estudadas em funo do tempo. Esses
enquanto que os compostos quaternrios so estudos atualmente so realizados juntamente com o
inativados por uma variedade de substncias desenvolvimento do produto farmacutico, incluindo
aninicas. As incompatibilidades comuns para os estudos de estabilidade.
estes e outros conservantes foram apresentadas
por Lachman et al (2001). O melhor mtodo para demonstrar as caractersticas
de um conservante por avaliao microbiolgica.
Os xaropes que contm aproximadamente 85% Para se determinar se um organismo especfico
de acar resistem ao crescimento bacteriano em prejudicial, deve-se considerar a natureza do
virtude do efeito osmtico que provocam sobre produto, a sua dose, o estado de sade do paciente e
os microrganismos. Os que contm menos do que os relatrios clnicos sobre a frequncia e a gravidade
85% de sacarose, mas uma concentrao suficiente das infeces causadas pelo microrganismo.
de um poliol (tal como o sorbitol, a glicerina, o
propilenoglicol ou o polietilenoglicol), tm um efeito A FDA faz a distino entre microrganismos que
exosmtico sobre os microrganismos, resistindo da no podem e aqueles que no devem estar presentes
mesma forma ao crescimento de bactrias. na preparao. O primeiro grupo caracteriza-se por
9
Produo Industrial de Medicamentos
10
Produo Industrial de Medicamentos
mantida constante, depende da poca do ano em Esses compostos formam solues em gua
que so produzidos e de outros fatores naturais, que so estveis numa gama de Hs, alargada. Por
sobre os quais no se tem controle. O uso desses e exemplo, a metilcelulose e a carboximetilcelulose
de outros materiais que ocorrem naturalmente deve esto disponveis em vrios graus de viscosidade.
ser previsto por um controle de qualidade rigoroso A carboximetilcelulose pode ser usada em solues
que garanta a uniformidade do produto. contendo concentraes elevadas de lcool (at
50%) sem que precipite.
A sacarina usada como acar de substituio, e
os poliis, como adoantes. A sacarina, por exemplo,
No entanto, quando em presena de ons di
aproximadamente 250 a 500 vezes mais doce do
ou trivalentes, tais como o Ca2+, o Al3+ ou o Fe3+,
que o acar, mas pode deixar um travo amargo se
precipita-se como um sal insolvel. Os vrios tipos
no for devidamente usada na frmula.
de metilcelulose no formam sais insolveis com ons
O aspartame usado em vrios pases como metlicos, mas podem tornar-se insolveis quando
ingrediente na alimentao ou em medicamentos. a concentrao de eletrlitos, ou outros materiais
Trata-se do ster metlico do cido asprtico e da dissolvidos, excede certos limites. Esses limites
fenilalanina. O aspartame cerca de 200 vezes mais podem variar em solues contendo eletrlitos em
doce do que a sacarose e no deixa travo amargo concentraes entre cerca de 2% e 40%, dependendo
como a sacarina. do eletrlito e do tipo de metilcelulose envolvida.
11
Produo Industrial de Medicamentos
12
Produo Industrial de Medicamentos
possam existir nos componentes da formulao. para que a filtrao seja satisfatria h necessidade
frequente produzirem-se solues alcolicas em que de uma sobrecarga ou de se obter um pr-equilbrio
os aromas naturais precipitam as pectinas e as resinas do meio filtrante com os componentes da filtrao
quando da adio ao resto da soluo. A remoo que so adsorvidos.
dessa ou de outra matria denominada polimento e,
tecnicamente, pode ser conseguida de vrias maneiras: Um problema menos comum o da extrao de
(1) por sedimentao e decantao subsequente, (2) materiais do filtro. Ele s preocupante quando o
por centrifugao ou (3) por filtrao. material extrado afetar a estabilidade qumica e fsica
do produto. Os materiais filtrantes ou os adjuvantes
A filtrao o nico mtodo prtico a recorrer no podem conter compostos biologicamente ativos.
quando volumes grandes de lquido esto a ser Por essa razo, os estudos de estabilidade tm que
processados. Nesse ponto, necessrio mencionarem- ser levados a cabo sobre produto feito pelo mesmo
se algumas consequncias que o processo pode ter processo daquele a ser usado na produo.
sobre o produto. Os maos de filtro usados mais
frequentemente em lquidos para administrao Estabilidade Qumica
oral so compostos unicamente por asbestos ou por
misturas de asbestos e celuloses. As tcnicas para prever a estabilidade qumica
de sistemas de frmacos homogneos esto bem
Com a descoberta de que os asbestos podem definidas. A instabilidade qumica de um frmaco
provocar cncer, os lquidos so filtrados sempre sempre aumentada quando em soluo, por oposio
que possvel atravs de membranas filtrantes. aos sistemas suspensos ou slidos. No entanto, essa
Essas membranas so produzidas a partir de vrios
desvantagem , em grande medida, determinada
materiais e com tamanhos de poro diferentes. Quando
por previses quanto estabilidade do produto,
combinadas com adjuvantes de filtrao e pr-filtros,
que so possveis com sistemas homogneos, mas
podem ser usadas para a maioria das solues.
extremamente arriscadas com formas farmacuticas
administradas em doses.
Os estudos devem ser efetuados antes e aps a
filtrao para determinar a extenso, se existe, na qual
os frmacos, conservantes, aromatizantes, corantes Os estudos que envolvem a avaliao da
ou outros ingredientes so adsorvidos. Nos ensaios, estabilidade do frmaco em sistemas lquidos incluem
devem-se simular as condies de produo, devendo o efeito de aminocidos sobre a estabilidade da
dar-se ateno especial velocidade de filtrao e aspirina em solues de propilenoglicol e um estudo
razo entre o volume do lquido e a rea de filtrao. sistemtico da auto-oxidao dos polissorbatos.
13
Produo Industrial de Medicamentos
avaliaes subjetivas. As medies objetivas devem Algumas tentativas tm sido feitas (sobretudo pela
ser feitas quando esses testes so prticos. A cor indstria de perfumes) recorrendo-se cromatografia
pode ser medida facilmente por espectrofotometria, de fase gasosa para caracterizar alguns ingredientes
e a absorbncia, quantificada num determinado das formulaes. Essa estratgia tem-se mostrado til
comprimento de onda para amostras recolhidas ao no que diz respeito a aromas puros e perfumes, mas
longo do tempo, podendo comparar-se os valores no tem tido sucesso no produto farmacutico acabado.
obtidos com o valor inicial, o que permite, assim,
determinar o grau da mudana da cor. Num estudo de estabilidade, h que se considerar
o efeito da embalagem sobre o produto e deste sobre
A limpidez mais bem determinada fazendo-se aquela. Por essa razo, os estudos de estabilidade
passar um feixe de luz atravs da soluo. Partculas includos num pedido de comercializao de um
no dissolvidas desviam a luz e, nessas condies, a novo frmaco (New Drug Application) tm que ser
soluo parece turva. A turvao pode ser quantificada efetuados na embalagem definitiva.
por equipamento existente no mercado. Na maioria dos
casos, um sistema lquido que turva com o envelhecimento Um protocolo bem concebido deve incluir uma
inaceitvel. No entanto, uma quantificao tem avaliao aprofundada da embalagem e do seu
pouca importncia, exceto como ferramenta para a contedo para vrias condies de armazenamento,
determinao dos fatores que influenciam a velocidade incluindo a exposio a quantidades conhecidas de luz
na qual o lquido se torna turvo. natural e artificial. importante armazenar o produto
final no mesmo contentor em que foi comercializado
O sabor e o odor continuam a ser avaliados at ao final do prazo de validade.
subjetivamente pelo formulador. Isso pode ser
feito pelo investigador ou, preferencialmente, por Os aromatizantes e os corantes mudam
um painel de indivduos sensveis ao sabor e no frequentemente ao longo do tempo devido
tendenciosos. Amostras de produtos com algum adsoro ao contentor de plstico, tampa ou
tempo e codificadas so submetidas apreciao evaporao do solvente, com a concentrao do
de cada membro do painel, paralelamente com uma produto ou a degradao qumica. Um exemplo de
amostra de um padro idntico codificado. degradao qumica aquela por oxidao induzida
por aberturas sucessivas de um contentor com 0,5
O cheiro e o sabor do padro devem ser ou 2 litros quando da dispensa do medicamento, o
conhecidos, sendo o produto que foi armazenado que resulta na introduo de oxignio no volume
num refrigerador usado frequentemente como uma livre que existe sobre o produto e que aumenta
amostra de referncia. Cada membro do painel medida que este dispensado.
levado a provar e a comparar os produtos codificados.
Se a maioria deles no consegue detectar qualquer A maioria das solues orais embalada em
diferena entre a amostra e o padro, ento a frascos de vidro incolor ou de cor mbar, com tampas
caracterstica organolptica da amostra no se de plstico ou metlicas. Felizmente, o vidro
alterou significativamente. bastante inerte para as solues aquosas na gama
de pH adequada para as solues orais. O mesmo
De referir que se deve permitir algum tempo no se pode dizer da tampa e do seu revestimento.
entre a preparao de uma amostra aromatizada
e o teste do seu sabor, devendo-se aguardar entre As tampas de plstico podem ser submetidas a
duas semanas e um ms para permitir uma mistura fratura por tenso quando em contato com alguns
adequada de sabores. lquidos, enquanto que, nas mesmas condies, a
14
Produo Industrial de Medicamentos
15
Produo Industrial de Medicamentos
Alm do frmaco (insumo farmacutico ativo), a O equipamento e as linhas podem ser esterilizados
gua normalmente o constituinte mais importante por mtodos to diversos como lcool, gua fervente,
de uma preparao lquida, devendo estar de acordo autoclavagem, vapor ou calor seco. Importante
com os requisitos das farmacopeias brasileira, lembrar que os procedimentos de limpeza devem
americana (USP) e europeia para a gua purificada. atender aos requisitos das Boas Prticas de
Pode ser obtida por destilao ou por tratamento Fabricao, que exigem a validao da limpeza de
com resinas de troca inica. todos os equipamentos.
16
Produo Industrial de Medicamentos
por gravidade) ao longo de uma linha adequada de para que adotem o uso habitual durante os processos
distribuio de lquido. produtivos.
1. Carregar o tanque de mistura com 2.000 litros 4. Adicionar a quantidade de soluo de sorbitol
de gua purificada, por intermdio do medidor de especificada no tanque de mistura. Agitar at o lote
volume. Verificar o volume e aquecer a gua a 50 C, ficar homogneo.
aproximadamente.
5. Medir 20 litros de lcool para um recipiente
2. gua existente no tanque de mistura, adicionar de ao inoxidvel adequado. Adicionar e dissolver a
os materiais seguintes nas quantidades especificadas quantidade de edulcorante mencionada.
no registro de lote. Dissolver cada um, sob agitao,
antes de adicionar o prximo: frmaco, benzoato de 6. Adicionar a soluo alcolica de mentol e
sdio, acar granulado. Agitar o contedo do tanque aromatizante ao lote no tanque de mistura. Agitar
at ficar homogneo e, ento, arrefecer a 30 C. at ficar homognea.
17
Produo Industrial de Medicamentos
7. Perfazer o lote com a quantidade de lcool adicionada ao lote (passo 6). Tal como se mencionou
pretendida. Agitar. anteriormente, a solubilidade em equilbrio para todos
os solutos a mesma, independentemente da maneira
8. Colocar 10 litros de gua purificada num como so adicionados.
recipiente adequado. Adicionar gua o corante
(amarelo FD&C n 6) e dissolv-lo. A velocidade na qual a soluo obtida pode
ser influenciada significativamente pela tcnica de
9. Adicionar a soluo do corante ao lote no tanque preparao. Nesse caso, dissolve-se previamente o
de mistura, agitando at homogeneizao completa. mentol e o aromatizante em lcool, no qual ambos
so bastante solveis. Ento adiciona-se a soluo
10. Adicionar ao tanque de mistura gua purificada alcolica resultante parte restante do lote, o que leva
suficiente para perfazer 5.000 litros. ao estabelecimento rpido das condies de equilbrio.
18
Produo Industrial de Medicamentos
19
Produo Industrial de Medicamentos
ser conseguido pelo vcuo formado quando a haste qualquer contaminao microbiana nessa fase do
de enchimento se justape ao contentor. processamento. Tambm se deve dar alguma ateno
aos detalhes durante as operaes de embalagem.
Um problema que comum a todos os tipos de
mquinas de enchimento de lquidos, mas que causa Por exemplo, nos pedidos de pequenos volumes, em
transtorno com alguns equipamentos automtico que os selos dos recipientes ou as pontas dos contentores
de velocidade elevada, a espuma que se forma onde h asperso so frequentemente colocados no
em quantidades excessivas. Durante a operao produto e apertados mo. Esse procedimento pode
de enchimento, ela pode ser reduzida por um constituir uma fonte de contaminao microbiana
equipamento que minimiza a turbulncia do produto, pelas mos dos operadores, a menos que sejam
um sistema fechado que limita a introduo de ar usadas luvas esterilizadas previamente e desinfetadas
ou outros gases que levam formao de espuma, periodicamente durante o seu uso.
dispositivos mecnicos que eliminem a espuma ou
reduo da velocidade da linha de enchimento.
20
Produo Industrial de Medicamentos
Suspenses
As suspenses formam um grupo importante de
formas farmacuticas lquidas, constituindo-se de
sistemas dispersos que apresentam muitos desafios
do ponto de vista de formulao, estabilidade,
processamento e embalagem.
21
Produo Industrial de Medicamentos
inferiores a 0,1 ou 0,2 m so tidos normalmente aerossis. Tambm esto includos nesse grupo
como coloidais, apresentando propriedades que ps secos para os quais o veculo adicionado no
esto entre as solues moleculares propriamente momento da dispensa.
ditas e as com partculas visveis.
Consideraes Tericas sobre Suspenses
Assim, embora as partculas suspensas no
apresentem todas as propriedades dos coloides, tais Um conhecimento das condies tericas
como as propriedades coligativas, as caractersticas relacionadas com a tecnologia de suspenses deve
das suas superfcies encontram-se realadas, isto , ajudar o formulador a selecionar os ingredientes que
quaisquer que sejam as propriedades de superfcie, so mais apropriados para a suspenso e para o uso
estas so ampliadas devido ao aumento da rea do equipamento de mistura e moagem em plenitude.
especfica de superfcie. De acordo com o conhecimento Algum entendimento sobre molhagem, interao de
atual, essa ao adicional traduz-se ela mesma como partculas, eletrocintica, agregao e sedimentao
um aumento da capacidade de adsoro. facilita a tomada de decises para o desenvolvimento
de uma formulao adequada.
Fases das Suspenses
Uma dificuldade encontrada frequentemente,
As suspenses so sistemas heterogneos e que um fator de grande importncia quando
constitudos de duas fases. A fase contnua, ou da formulao de suspenses, tem a ver com a
externa, normalmente um lquido ou um semisslido, molhagem da fase slida pelo meio de suspenso.
enquanto que a fase dispersa, ou interna, formada Por definio, uma suspenso , essencialmente,
por partculas slidas que so insolveis na fase
um sistema incompatvel, mas, para que exista,
contnua, mas que se dispersam nela. A fase slida,
necessrio um certo grau de compatibilidade, e
insolvel, pode vir a ser absorvida ou usada para
uma molhagem adequada do material suspenso
revestimento interno ou externo. A fase dispersa pode
importante para se alcanar esse fim.
ser constituda por partculas discretas ou por uma
rede de partculas, resultado de interaes entre estas.
Quando existe uma grande afinidade entre o
lquido e o slido, este forma facilmente um filme em
Quase todos os sistemas suspensos separam-
se quando em equilbrio. A maior preocupao do redor da superfcie daquele. Quando essa afinidade
formulador , assim, no tentar eliminar a separao no existe ou fraca, o lquido tem dificuldade em
das fases, mas, em vez disso, diminuir a velocidade de deslocar o ar ou outras substncias que rodeiam o
sedimentao e permitir uma fcil redispersibilidade slido, verificando-se a existncia de um ngulo de
de qualquer matria slida que sedimentou. contato elevado entre ambos.
Uma suspenso satisfatria tem que permanecer Esse ngulo de contato resulta de um equilbrio
suficientemente homognea durante pelo menos envolvendo trs tenses interfaciais, especificamente
o perodo de tempo necessrio para remover e aquelas que atuam nas interfaces entre o lquido e a
administrar a dose necessria, aps o seu recipiente fase de vapor, nas fases slida e lquida e nas fases
ter sido agitado. slida e vapor. Essas tenses so causadas por foras
intermoleculares no equilibradas nas vrias fases,
Tradicionalmente, algumas formas de suspenses idnticas ao fenmeno que familiar da formao de
farmacuticas tm tido designaes diferentes, uma pelcula convexa sobre a superfcie de um copo
tais como mucilagens, magmas, gis e por vezes cheio de gua at transbordar.
22
Produo Industrial de Medicamentos
Figura 6 A estabilidade de uma suspenso aquosa contendo partculas coloidais depende do grau de hidratao e da carga eletrosttica delas. Estas
dependem da composio qumica e da estrutura do substrato na interface slido-lquido. (LACHMAN e LIEBERMAN, 2001, v. II, p. 824)
Formulao de Suspenses
Uma suspenso adequada deve ser facilmente redispersa por agitao, permanecer em suspenso durante
o tempo suficiente para que possa ser administrada em doses precisas e ter as propriedades desejadas de
escoamento.
23
Produo Industrial de Medicamentos
Nas fases preliminares da formulao, tem-se que Tcnica de Preparao das Suspenses
tomar uma deciso quanto ao tipo de suspenso
desejada. Os sistemas agregados apresentam Atualmente, a preparao de suspenses passa
um mnimo de sedimento com grande separao, pela escolha dos ingredientes (de acordo com
dependendo do teor de slidos e do grau de agregao os princpios discutidos anteriormente) e pela
que ocorreu. Ocasionalmente, as partculas do determinao do tipo do equipamento de fabrico a ser
sedimento num sistema agregado podem parecer usado. Ela comea pela dispensa da fase slida, cujo
maiores devido aos agregados formados. slido pode ser pulverizado por micronizao, que
consiste em fazer com que as partculas choquem-se
Por outro lado, num sistema disperso, as partculas entre si por ao de ar com movimento turbulento
encontram-se bem distribudas e sedimentam-se dentro de uma cmara.
individualmente, embora mais lentamente do que
num sistema agregado. Elas, no entanto, tm uma Obtm-se, assim, partculas com menos do que 5
tendncia para formar um sedimento, ou bolo, que m. Embora no esteja bastante divulgado o seu uso
difcil de redispersar. com esta finalidade, a secagem por asperso tambm
pode ser considerada como uma tecnologia que leva
Reologia das Suspenses reduo do tamanho das partculas, produzindo
uma fase slida finamente dividida.
As caractersticas reolgicas de uma suspenso
podem ter uma grande importncia, sendo mesmo Durante a formao de uma suspenso,
o fator determinante na otimizao da estabilidade possvel que seja necessrio aplicar uma agitao
fsica dela. desejvel que uma suspenso possua muito intensa, que pode ser conseguida pelo uso
tixotropia elevada, pois assim possvel retardar de moinhos coloidais. Os ultrassons tambm podem
a sedimentao, a agregao e a formao de um ser usados para se alcanar uma mistura de elevada
sedimento compacto em virtude do valor elevado intensidade, mas normalmente, essa tcnica no tem
da tenso de cedncia, enquanto que uma agitao aplicao comercial.
vigorosa reduz a viscosidade, permitindo despejar o
frasco e, assim, dispensar a suspenso. Um trabalho interessante nessa rea foi aquele
realizado por Sheikh, Price e Gerraughty (1966), que
A viscosidade elevada pode restabelecer-se estudaram o efeito dos ultrassons sobre esferas de
rapidamente quando a suspenso volta a ficar polietileno em suspenses aquosas. Os ultrassons s
em repouso, eliminando os fatores que levam conseguiram reduzir o tamanho das esferas aps a
instabilidade fsica discutida anteriormente. adio de tensioativos, especialmente aqueles com
EHL elevado.
As magmas de bentonite e algumas resinas
polimricas tendem a formar meios tixotrpicos Quando esses agentes eram usados como
bem definidos. O formulador deve evitar que aditivos, as partculas eram rapidamente dispersas,
uma formulao em desenvolvimento adquira encontrando-se completamente molhadas pelo
algumas propriedades reolgicas inadequadas. lquido. Uma vez que as ondas dos ultrassons
As caractersticas seguintes so indesejveis, e os choques de cavitao so transmitidos s
pois conferem ao produto uma estabilidade fsica partculas por intermdio do meio lquido, uma
reduzida: pseudoplasticidade (no existe um valor de suspenso pouco concentrada e fraca no seria
cedncia), efeito dilatante e reopexia (a viscosidade to suscetvel reduo de tamanho quanto outra
aumenta com a agitao). mais bem dispersa.
24
Produo Industrial de Medicamentos
Agitao excessiva (ou temperaturas elevadas) durante o prazo de validade. Essa gelificao aumenta
podem danificar irreversivelmente os polmeros, tais durante o armazenamento quando a temperatura
como gomas, traduzindo-se por uma diminuio da mais elevada (30 C a 40 C). Um aumento elevado
viscosidade. Em vez de se tentar hidratar as gomas da viscosidade observado em suspenses contendo
e as magmas por meio de uma agitao intensa, quantidades elevadas de hidrxido de alumnio.
prefervel, quando possvel, dar ao material o
tempo necessrio para se hidratar, sob condies de Uma patente atribuda a Alford (U.S. Patent No.
agitao moderada. 2,999, 790, 1961) explica como ultrapassar esse
problema pela adio de um hexitol (sorbitol ou
Um procedimento alternativo consiste em manitol) em concentraes que variam entre 0,5%
misturar, ou preferencialmente aspergir, a goma e 7%, dependendo da concentrao do hidrxido
com um hidrocarboneto clorado, acetona ou uma de alumnio na suspenso. Essa gelificao tambm
soluo alcolica de um agente molhante (ex. pode ser evitada pela adio de 0,1% a 0,5% de
dioctil-sulfosuccinato de sdio). goma, deve ser citrato de potssio ou sdio, preferindo-se o primeiro
adicionado cerca de 0,4% do agente molhante porque os consumidores preferem anticidos com
(peso de goma). Essa tcnica pode produzir um reduzido teor de sdio.
efeito benfico marcado, uma vez que a hidratao
aumenta significativamente. Independentemente A ao que previne a formao do gel pelos ons
do estudo do processo em laboratrio, necessrio citrato pode ser igual ao mecanismo de ao do
fazer a transposio de escala. fosfato de potssio monobsico sobre a suspenso de
subnitrato de bismuto carregada positivamente. As
Tipos de Suspenses partculas de hidrxido de alumnio tm um excesso de
cargas positivas devido aos ons envolventes de Al3+.
As possveis formulaes de suspenses so Com a adio de citrato de potssio aos anticidos
apresentadas de acordo com as categorias seguintes: tipo gel de hidrxido de alumnio, o potencial zeta
(a) suspenses com agentes molhantes e agregantes, aparente pode diminuir para um nvel em que o
(b) suspenses com um teor reduzido de slidos, sistema exiba uma agregao mxima, tornando-o
(c) suspenses com um teor elevado de slidos, dilatante quando submetido a uma tenso de corte.
(d) anticidos e (e) consideraes biofarmacuticas
inerentes s suspenses. Tabela - 5
25
Produo Industrial de Medicamentos
26
Produo Industrial de Medicamentos
27
Produo Industrial de Medicamentos
28
Produo Industrial de Medicamentos
Referncias
ANSEL, H. C.; POPOVICH, N. G. Formas farmacuticas e sistemas de liberao de frmacos. 8a
ed. Porto Alegre: Artmed, 2007. 776 p.
AULTON, M.E. Delineamento de formas farmacuticas. 2 ed. Porto Alegre: Artmed, 2005. 677 p.
BOTET, J. Boas prticas em instalaes e projetos farmacuticos. 1 ed. So Paulo: RCN, 2006.
360 p.
Guttman, D. E., Hamlin, W. E., Shell, J. W., and Wagner, J. G.: J. Pharm.Sci. Ed., 49:467, 1961.
HILDEBRAND, J. H.; SCOTT, R. L. The solubility of nonelectrolytes. New York: Reinhold, 1950.
MARTIN, A. N.; SWARBRICK, J.; CAMMARATA, A. Physical pharmacy. 2nd ed. Philadelphia: Lea &
Febiger, 1969.
PRISTA, L.N.; ALVES, A.C.; MORGADO, R. Tcnica farmacutica e farmcia galnica. Lisboa: Calouste
Gulbenkian, 1995. 436 p. v. I, II, III.
WESLEY, F.: Pharmaceutical flavor guide. New York: Fritzsche Brothers, 1957.
29