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Actualidad cientfica
Trastornos del ciclo de la urea
Vas metablicas alternativas
Los trastornos del ciclo de la urea (TCU) son enfermedades metablicas hereditarias que derivan
de una anomala, cualitativa o cuantitativa, de una de las seis enzimas que participan en la snte-
sis de la urea y que supone una acumulacin de amonaco en el organismo. La incidencia de TCU
es escasa, afecta aproximadamente a uno de cada 25-50.000 nacidos vivos, aunque esta cifra es
probablemente una estimacin a la baja, ya que un nmero importante de afectados por TCU
fallece antes de efecturseles el diagnstico.
a racin media de protenas de
L la alimentacin contiene aproxi-
madamente un 16% de nitrgeno,
del que ms de un 90% no se
emplea en los procesos de sntesis,
por lo que se metaboliza y se elimi-
na normalmente en forma de urea.
La va metablica que permite la
transformacin del amonaco (com-
puesto txico) en urea (compuesto
eliminado libremente en la orina)
se cataliza a travs de seis enzimas:
N-acetilglutamato sintetasa
(NAGS), carbamilfosfato sintetasa
(CPS), ornitina transcarbamilasa
(OTC), argininosuccinato sintetasa
(ASS), argininosuccinato liasa (ASL)
y arginasa.
Las tres primeras enzimas se loca-
lizan en la mitocondria. Permiten
eliminar la toxicidad de una primera
molcula de amonaco en forma de
citrulina. La primera etapa es la sn-
tesis del N-acetilglutamato, que es
un coactivador indispensable de la
enzima siguiente, la CPS I. Tam-
bin existe una CPS II citoslica
que cataliza la formacin de carba-
milfosfato a partir de la glutamina
como dador de nitrgeno. Este car-
bamilfosfato citoslico se utiliza en
la sntesis de las bases pirimidnicas,
con el cido ortico como metabo-
lito principal.
136 O F F A R M
Avances farmacolgicos
MARIN CARRETERO COLOMER
VOCAL DEL COF DE BARCELONA.
La citrulina se exporta en el cito-
sol, donde fija una segunda molcu-
la de amonaco aportada por el as-
partato antes de la transformacin
final de la urea. Esta parte citoslica
del ciclo la catalizan las tres ltimas
enzimas.
La actividad del ciclo de la urea
no depende exclusivamente de estas
seis enzimas. La regulacin se pro-
duce tambin a travs de otros siste-
mas enzimticos (p. ej., sistemas de
transporte en la membrana mito-
condrial que permiten el intercam-
bio aspartato-glutamato y citrulina-
ornitina).
El ciclo completo tiene una loca-
lizacin exclusivamente heptica,
que convierte al hgado en el centro
principal de eliminacin de la toxi-
cidad del amonaco. Sin embargo,
las seis enzimas se presentan en otros
tejidos:
Las tres enzimas mitocondriales
estn presentes en las clulas epite-
liales de la mucosa intestinal, lo
que convierte a este tejido en un
productor de citrulina.
Las dos enzimas citoslicas ASS y
ASL estn presentes en numerosos
tejidos (rin, cerebro, fibroblas-
tos) y permiten la sntesis de argi-
nina a partir de citrulina.
La otra funcin del ciclo de la
urea es la sntesis de novo de la argi-
nina, que es un aminocido no in-
dispensable.
Los trastornos del ciclo de la urea
pertenecen a un grupo de enferme-
dades conocidas como errores con-
gnitos del metabolismo. ste in-
cluye todas las reacciones bioqumi-
cas y fisiolgicas que se producen
en el organismo. Existen muchas
enfermedades metablicas, todas
ellas con caractersticas diferentes
segn qu fase del metabolismo est
afectada. El ciclo de la urea es la va
metablica en la que el amonaco
txico se convierte en urea no t-
xica que se excreta por la orina. El
amonaco procede del nitrgeno de
las protenas. Existen seis enferme-
dades posibles relacionadas con el
ciclo de la urea, cada una de ellas
consecuencia de un defecto de las
enzimas implicadas:
Dficit de carbamilfosfato sintetasa.
Dficit de ornitina trinascarbami-
lasa.
Dficit de argininosuccinato sinte-
tasa.
Dficit de argininosuccinato liasa.
Dficit de arginasa.
Dficit de N-acetilglutamato sin-
tetasa.
VOL 23 NM 9 OCTUBRE 2004
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Actualidad cientfica Avances farmacolgicos

El cuadro clnico de los pacientes Ciclo de la urea

que presentan TCU es muy seme-
jante sea cual sea el dficit enzimti-
co, con la excepcin del dficit de Fenilbutirato de sodio
Nitrgeno heptico
arginasa. Hay dos tipos de manifes- Glutamina
taciones clnicas: Aspartato
Alanina Fenilacetato
Glicina
Neonatales. Son casi siempre mor- Glutamato
Acetil CoA
tales en los casos de dficit enzi-
mticos mitocondriales. El pro- NAGSa NH4+ 2 ATP
nstico es ms favorable para los + HCO3-
dficit de ASS o ASL, ya que en N-acetil glutamato
CPSb
estos casos puede realizarse una Carbamilfosfato (1N)
cierta depuracin de nitrgeno en
forma de citrulina o de cido argi-
ninosuccnico. OTCc
Tardas. Pueden aparecer en cual-
quier momento de la vida, con di- Citrulina (3N) Ornitina (2N)
ferentes grados de gravedad. Mitocondria
Citosol Fenilacetilglutamina (2N)

La aparicin neonatal o tarda de Aspartato

(1N) Citrulina (3N) Ornitina (2N)
los sntomas depende esencialmente
de la importancia del dficit. Una Urea (2N)
ASSd ARGINASA
forma neonatal corresponde, gene-
ralmente, a un dficit enzimtico cido cido arginn- Arginina
total (actividad residual nula). ortico succnico (4N) (4N)
ORINA
ASLe
Formas neonatales
Las manifestaciones clnicas de las Fumarato
formas neonatales son estereotipadas aN-acetilglutamato sintetasa
e idnticas para todos los dficit y b
Carbamilfosfato sintetasa
corresponden al 60% de los casos c
Ornitina transcarbamilasa
dArgininosuccinato sintetasa
aproximadamente. Son las siguientes: eArgininosuccinato liasa

Beb con gestacin normal y sin

antecedentes.
Intervalo antes de la aparicin de
los primeros sntomas horas o das
despus del parto: corresponde al
tiempo necesario para la acumula-
cin del amonaco en el organis-
mo, menor cuanto ms grave es el
dficit.
Primeros sntomas: mala toma de
biberones, vmitos, letargia pro-
gresiva, hipotona, hipotermia y
polipnea, que conlleva una alcalo-
sis respiratoria (muy caracterstica
de la encefalopata hiperamoni-
mica).
Trastorno neurolgico de evolu-
cin rpida y fatal si no se aplica
tratamiento: coma hipotnico,
convulsiones, apneas que requie-
ren ventilacin asistida e indicios de
edema cerebral en el diagnstico
cerebral por imgenes.
Formas tardas
En oposicin a las anteriores, la ma-
nifestacin clnica de estas formas y
su capacidad de evolucin es muy
variable: pueden manifestarse en los
primeros meses de vida o en la edad
adulta, ya sea con episodios de des-
compensacin aguda o con manifes-
taciones crnicas de tipo digestivo,
neurolgico o psiquitrico. Sus ca-
ractersticas son las siguientes:
Los cuadros digestivos pueden ir
acompaados de una afeccin he-
ptica: vmitos crnicos o paroxs-
ticos; anorexia con asco selectivo
hacia las protenas, lo que general-
mente entraa un retraso del creci-
miento estaturo-ponderal; dolores
abdominales; hepatomegalia, y epi-
sodios de histlisis repetidos.
Cuadros neurolgicos con retraso psi-
comotor que pueden abarcar el tipo de
encefalopata crnica, con crisis epilp-
ticas o ataques de cefalea con somno-
lencia, accidentes neurolgicos y hasta
coma hiperamonimico inaugural.
Cuadros psiquitricos: trastornos
de conducta y alucinaciones.

VOL 23 NM 9 OCTUBRE 2004 O F F A R M 137

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Actualidad cientfica Avances farmacolgicos
Los ataques, en relacin con los
picos hiperamonimicos, son a
menudo desencadenados por un
aumento de ingesta de protenas
debidos a cambios de alimentacin
o por una situacin de catabolis-
mo protenico (infeccin recu-
rrente, inmunizacin, traumatis-
mo).
El pronstico de estas formas es
variable segn la edad de manifes-
tacin, la existencia previa de una
afeccin neurolgica y la apari-
cin de descompensaciones ulte-
riores.
Otras manifestaciones especficas
son:
En el dficit de ASL existe con
frecuencia una hepatomegalia im-
portante en la forma temprana y
una anomala capilar particular en
la forma tarda.
El cuadro clnico de dficit de ar-
ginasa es diferente de los dems
TCU: instalacin progresiva de
una diplejia espstica asociada a un
retraso psicomotor.
El diagnstico se confirma de la
siguiente manera:
En las formas neonatales, la hipe-
ramoniemia es extremadamente
elevada y se acerca o supera los
-1.000 mol/l.
En las formas de manifestacin
tarda, la amoniemia es siempre
elevada en la fase aguda y puede
ser normal con el tiempo, lo que
justifica los anlisis de carga nitro-
genada, que deben realizarse con
mucha precaucin.
Una vez confirmada la amonie-
mia, debe hacerse un balance de
orientacin y una confirmacin por
cuantificacin enzimtica.
Tratamiento
No existe un tratamiento nico para
este tipo de afecciones, sino trata-
mientos adaptables en funcin de la
gravedad de la intoxicacin: trata-
138 O F F A R M
mientos de las fases agudas con co-
ma, tratamiento de las fases subagu-
das sin coma y tratamiento de man-
tenimiento.
El objetivo esencial es luchar con-
tra la acumulacin de amonaco a
travs de los siguientes mecanismos:
Reducir la produccin excesiva
de nitrgeno mediante un rgi-
men alimenticio bajo en prote-
nas, reducindolas al mnimo in-
dispensable para garantizar un
buen desarrollo y aportando el
nmero de caloras necesarias pa-
ra evitar cualquier catabolismo
endgeno.
Depurar el exceso de nitrgeno.
La utilizacin de vas metablicas
alternativas permite la formacin de
compuestos nitrogenados suscepti-
bles de sustituir a la urea.
En casos de dficit de ASS y
ASL, es posible estimular la parte
restante del ciclo mediante un
aporte de arginina. sta, tras su
transformacin heptica en orniti-
na, favorece la formacin y la ex-
crecin de citrulina (dficit de
ASS) y de cido argininosuccnico
(dficit de ASL).
Fenilbutirato de sodio
En los otros casos se puede utilizar
una va alternativa: el fenilbutirato de
sodio, que in vivo sufre una betaoxi-
dacin en fenilacetato, que se conju-
ga con la glutamina para formar la
Dada la prcticamente nula absorcin (1%) del
fenilacetilglutamina excretada en la principio activo a travs de la piel, no cabe la
orina. De este modo, se eliminan dos posibilidad de que se produzcan intoxicaciones.
En caso de sobredosis o ingestin accidental,
tomos de nitrgeno por molcula consultar al Servicio de Informacin Toxicolgica.
de fenilacetilglutamina excretada. Telfono (91) 562 04 20.
El fenilbutirato de sodio permite
reducir las concentraciones plasm- Crema: Tubo con 40 g al 2%. PVP + IVA 3,65 .
ticas elevadas de amonaco y de glu- Polvo: Talquera con 20 g al 2%. PVP + IVA 2,95 .
tamina, pero es importante que el
diagnstico se realice tempranamen-
te para iniciar lo antes posible el tra-
tamiento y favorecer el pronstico y
la supervivencia. El fenilbutirato de
sodio es un tratamiento de por vida
a menos que se decida un trasplante
heptico.