Manual Condutas 2011

Manual de
Condutas
2011
SBOC
Dr. ENALDO MELO DE LIMA
Presidente
Dr. ANDERSON ARANTES SILVESTRINI

Vice- Presidente de Organizao, Planejamento e Administrao
Dr. AUGUSTO CSAR DE ANDRADE MOTA

Vice-Presidente de Assistncia Mdica e Defesa Profissional
Dra. ANA LUIZA GOMES DE MORAIS WIERMANN

Vice-Presidente para Pesquisa Clnica e Estudos Cooperativos
Dra. CRISTIANA DE LIMA TAVARES DE QUEIROZ MARQUES

Secretaria Geral
Dr. CARLOS AUGUSTO DE MENDONA BEATO

Secretaria de Comunicao Social
Dr. AMNDIO SOARES FERNANDES JUNIOR

Tesouraria
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Vice-Tesouraria
Dr. LUIZ ALBERTO SILVEIRA

Conselho de tica
Dra. RENATA PAIVA QUEIROZ

Conselho de tica
Dra. RUTE DOLORES RAPOSO DA CMARA

Conselho de tica
Dr. LUCIANO DE SOUZA VIANA

Conselho Fiscal
Dr. ADALBERTO BROECKER NETO

Conselho Fiscal
Dr. WALDIR VEIGA PEREIRA

Conselho Fiscal
ONCOLOGIA CLNICA
Outubro de 2011
REVISTA DA SOCIEDADE BRASILEIRA

DE ONCOLOGIA CLNICA
Manuais de Condutas
ISSN 1806-6054
Editor Chefe
Evanius Garcia Wiermann
AVISO LEGAL
A adeso s condutas descritas nestes manuais volun-
Editores tria e o tratamento oncolgico deve ser individualizado
Alexandre Andrade dos Anjos Jcome para cada paciente. A SBOC no endossa o uso desses
Alexandre Jos da Silva Fenelon manuais como critrio de aprovao de procedimentos por
Alexandre Pieri Chiari parte do SUS ou das empresas de medicina suplementar.
Aline Lauda Freitas Chaves
Ana Luiza Gomes de Morais Wiermann
Anelisa Kruschewsky Coutinho
Artur Katz
Carlos Augusto de Mendona Beato
Carlos Gil Moreira Ferreira
Cristiana de Lima Tavares de Queiroz Marques
Daniel Goldberg Tabak
Gilberto Luiz da Silva Amorim
Joo Nunes de Matos Neto
Maria de Ftima Dias Gaui
ren Smaletz
Paulo Marcelo Gehm Hoff
Rachel Simes Pimenta Riechelmann
Rafael Aron Schmerling
Ricardo Caponero
Roberto de Almeida Gil
Srgio Lunardon Padilha
Wagner Brant Moreira
Diagramao / Editorao / Capa

Rachel Gomes Magalhes
www.communicatio.com.br
Fotolitos / Impresso
Grfica e Editora O Lutador
Sumrio
27 EDITOrIAL
31 CAPTULO 1 - Cncer de Mama Inicial

33 Introduo
33 1.1. Consideraes Gerais Relativas ao Tratamento Adjuvante
34 1.2. Contedo Mnimo do Relatrio Antomo-patolgico.
35 1.3. Avaliao Prognstica e Preditiva
37 1.4. Recomendaes Teraputicas
37 1.4.1. Pacientes de Baixo Risco
37 1.4.2. Pacientes de Risco Intermedirio
38 1.4.3. Pacientes de Alto Risco
38 1.5. Consideraes Relativas a Hormonioterapia
40 1.5.1. Supresso da Funo Ovariana em Mulheres Pr-menopusicas
41 1.6. Consideraes Relativas Quimioterapia
42 1.6.1. Pacientes com mais de 70 anos
43 1.7. Consideraes Relativas a Tratamento com Drogas Biolgicas
43 1.7.1. Trastuzumabe associado quimioterapia
44 1.8. Rotina de Acompanhamento aps o Tratamento Adjuvante
45 1.9. Situaes Especiais: Cncer de Mama na Gravidez e em Homens
45 1.9.1. Pacientes gestantes
45 1.9.2. Homens
46 1.10. Consideraes sobre o Tratamento Neoadjuvante
46 1.10.1. Introduo
46 1.10.2. Vantagens de se fazer quimioterapia Neoadjuvante
47 1.10.3. Desvantagens de se fazer quimioterapia Neoadjuvante
47 1.10.4. Avaliao patolgica do tumor primrio antes da QT Neoadjuvante
47 1.10.5. Marcao do tumor
47 1.10.6. Avaliao de doena sistmica antes do tratamento neoadjuvante
48 1.10.7. Qual o melhor regime?
48 1.10.8. Hormonioterapia Neoadjuvante
48 1.11. Apndice 1: Estadiamento
50 1.12. Apndice 2: Esquemas de QT mais Utilizados
59 CAPTULO 2 - Cncer de Mama Metasttico

61 Introduo
61 2.1. Introduo: Diagnstico da Doena Metasttica / Fatores Prognsticos e
Fatores Preditivos
61 2.1.1. Introduo
62 2.1.2. Avaliao Diagnstica
62 2.1.3. Fatores prognsticos
63 2.1.4. Fatores preditivos para a resposta aos tratamentos
63 2.2. Terapia Endcrina
64 2.2.1. Tratamento hormonal para paciente na ps-menopausa
64 2.2.2. Hormonioterapia de Primeira Linha
64 2.2.3. Hormonioterapia de Segunda Linha
64 2.2.4. Tratamento Hormonal na pr-menopusica
65 2.3. Quimioterapia
65 2.3.1. Cncer de mama metasttico: agentes isolados versus poliquimioterapia
66 2.3.2. Pacientes previamente tratadas com antracclicos e taxanos
67 2.3.3. Novas alternativas de tratamento sistmico
67 2.4. Tratamento de Pacientes Com Cncer de Mama HER2 Positivo;
68 2.5. Durao do Tratamento
69 2.6. Manejo da Doena Mestattica ssea com Bisfosfonatos
69 2.7. Consideraes em Pacientes Geritricas
70 2.8. Metastasectomia / Tratamento Local do Cncer de Mama Avanado
73 CAPTULO 3 - Cncer de Colo de tero

75 3.1. Consideraes sobre HPV e Vacinas
76 3.2. Subtipos Histolgicos
76 3.3. Estadiamento (FIGO) / TNM (AJCC, 2010)
76 3.4. Exames de Estadiamento
77 3.5. Tratamento
77 3.5.1 Estgio IA1: tumores microinvasivos
77 3.5.2 Estgio IA2, IB1 e IIA1
79 3.6. Estgio IB2, IIA2: tumores invasivos iniciais volumosos
80 3.7. Estgio IIB, III e IVA: tumores localmente avanados
80 3.7.1. Cirurgia
80 3.7.2. Radioterapia e Quimioterapia
82 3.8. Recidiva Local
82 3.9. Doena Metasttica
84 3.10. Cuidados Paliativos
84 3.11. Consideraes do Cncer Cervical na Paciente HIV +
84 3.12. Seguimento
91 CAPTULO 4 - Cncer Epitelial de Ovrio

93 4.1. Introduo
93 4.2. Estadiamento
94 4.3. Fatores Prognsticos
95 4.3.1. Estgio I
95 4.3.2. Estdios II a IV
96 4.4. Abordagem Cirrgica
96 4.4.1. Introduo
96 4.4.2. Cirurgia para os estdios iniciais
98 4.4.3. Cirurgias para os estdios avanados (ECIIIIV) Citorreduo
Cirrgica Primria
98 4.4.4. Situaes especiais
99 4.5. Abordagem no Carcinoma Limtrofe (Borderline)
100 4.6. Tratamento Oncolgico no Estdio I
101 4.6.1. Tratamento
102 4.7. Tratamento Oncolgico nos Estdios Avanados (II a IV)
102 4.7.1. Pacientes operadas adequadamente
102 4.7.2. Pacientes com abordagem cirrgica inadequada
103 4.7.3. Paciente no operada, com doena volumosa
105 4.8. Procedimentos especiais
105 4.8.1. Quimioterapia intraperitoneal
106 4.8.2. Manejo da doena sensvel a platina
106 4.8.3. Combinao x agente nico
106 4.8.4. Manejo da doena resistente a platina
108 4.9. Papel da Radioterapia
108 4.9.1. Radioterapia adjuvante
109 4.9.2. Radioterapia de consolidao
109 4.9.3. Radioterapia paliativa
109 4.9.4. Tcnica e complicaes da radioterapia
110 4.10. Critrios para Acompanhamento aps o Tratamento
110 4.10.1. Dosagem do CA-125 srico
110 4.10.2. Exame fsico
111 4.10.3. Ultrassonograa
111 4.10.4. Tomograa computadorizada
111 4.10.5. PET-CT
111 4.10.6. Situaes especiais
117 CAPTULO 5 - Cncer de Endomtrio

119 5.1. Introduo
119 5.2. Fatores de Risco
119 5.3. Diagnstico
120 5.4. Classificao
121 5.6. Tratamento
121 5.6.1. Tratamento Cirrgico
122 5.6.2. Tratamento Radioterpico Adjuvante
124 5.6.3. Quimioterapia Adjuvante
125 5.6.4. Doena avanada ou recorrente
127 5.7. Situaes Especiais
127 5.7.1. Paciente que no pode ser submetida ao tratamento cirrgico
127 5.8. Seguimento
131 CAPTULO 6 - Cncer Testicular Germinativo

133 6.1. Introduo e Epidemiologia
134 6.1.1 Histologia e Patofisiologia
136 6.1.2. Apresentao Clnica e Formas de Disseminao
136 6.1.3. Diagnstico e Estadiamento
139 6.2. Tratamento no Estdio I
139 6.2.1. Tumores Seminomatosos
141 6.2.2. Tumores no Seminomatosos
142 6.3. Tratamento dos Pacientes Estdio II
142 6.3.1. Tumores Seminomatosos Estdio II
142 6.3.2. Tumores No Seminomatosos Estdio II
143 6.3.3. Demais pacientes
143 6.4. Doena avanada (Estdio III)
144 6.4.1. Tumores Estdio III, Abordagem Baseada no Risco (Modelo
Prognostico do IGCCCG)
146 6.5.1. Avaliao de Cirurgia Aps Quimioterapia
147 6.5.2. Quimioterapia de Resgate
148 6.6. Critrios de Seguimento aps Tratamento
148 6.7. Manejo das Toxicidades
148 6.7.1. Toxicidades agudas
149 6.7.2. Toxicidades crnicas
155 CAPTULO 7 - Cncer de Prstata

157 7.1. Introduo
157 7.2. Doena Clinicamente Localizada - avaliao inicial e estadiamento
158 7.3. Doena Clinicamente Localizada tratamento
158 7.3.1. Doena Clinicamente Localizada Risco Baixo
159 7.3.2. Doena Clinicamente Localizada Risco Intermedirio
160 7.3.3. Doena Clinicamente Localizada Risco Alto
161 7.4. Seguimento ps-tratamento da doena localizada
161 7.5. Recidiva Bioqumica ps-prostatectomia e ps-radioterapia
avaliao, estadiamento/risco e tratamento
164 7.6. Doena metasttica andrognio-dependente
165 7.7. Doena metasttica resistente a castrao hormonioterapia
166 7.8. Doena metasttica resistente castrao quimioterapia
173 CAPTULO 8 - Cncer da Bexiga

175 8.1. Introduo e Epidemiologia
175 8.2. Patologia
176 8.3. Caractersticas Clnicas
176 8.4. Investigao e Estadiamento
177 8.5. Prognstico
177 8.6. Tratamento de Cncer de Bexiga
177 8.6.1. Cncer da bexiga no-invasivo
179 8.6.2. Recorrncia ps-tratamento ou doena persistente
180 8.6.3. Cncer de bexiga invasivo
181 8.6.4. Radioterapia
182 8.6.5. Quimioterapia Neoadjuvante
183 8.6.7. Cncer de bexiga metasttico
184 8.6.8. Outros tumores da bexiga
191 CAPTULO 9 - Cncer de rim

193 9.1. Introduo
193 9.2. Avaliao da doena inicial e estadiamento
194 9.3. Princpos de Cirurgia - nefrectomia radical e nefrectomia citorredutora
196 9.4. Seguimento dos pacientes ps-nefrectomia nos estgios I-III
196 9.5. Doena metasttica - estadiamento/avaliao de risco
197 9.6. Doena metasttica - tratamento sistmico
203 CAPTULO 10 - Cncer de reto

205 10.1. Definio anatmica
205 10.3. Mtodos diagnsticos para estadiamento
206 10.4. Prognstico e sobrevida em 5 anos
206 10.5. Tratamento
206 10.5.1. Tratamento cirrgico primrio
206 10.5.2. Tratamento neoadjuvante primrio
208 10.5.3. Tratamento sistmico paliativo
208 10.5.4. Tratamento da recidiva local
209 10.6. Seguimento
211 CAPTULO 11 - Cncer de Clon

213 11.1. Introduo
214 11.3. Como Estadiar
220 11.4.1. Regimes quimioterpicos de resgate
220 11.5.1. Peculiaridades e observaes em relao s drogas
221 11.5.2. Toxicidade dermatolgica relacionada aos anti-EGFR
221 11.5.3. Interao medicamentosa com warfarina
221 11.5.4. Deficincia de Di-hidropirimidina Desidrogenase (DPD)
221 11.5.5. Metstases hepticas exclusivas
222 11.5.6. Metstases pulmonares exclusivas
222 11.5.7. Metstases hepticas e pulmonares
222 11.5.8. Recidiva locorregional
222 11.5.9. Seguimento durante a quimioterapia
223 11.5.10. CEA em elevao, sem doena detectvel por mtodos
convencionais
223 11.5.11. Carcinomatose exclusiva
223 11.6. Acompanhamento Sugerido
229 CAPTULO 12 - Cncer de Estmago

231 12.1. Introduo
232 12.2. Diagnstico do Cncer Gstrico
233 12.3. Avaliao pr-tratamento
236 12.5. Patologia
238 12.6. Cirurgia
238 12.6.1. Princpios da cirurgia
238 12.6.2. Extenso da resseco
239 12.6.3. Extenso da linfadenectomia
239 12.6.4. Videolaparoscopia
240 12.6.5. Resseco endoscpica
240 12.6.6. Cncer gstrico difuso hereditrio
240 12.6.7. Tratamento cirrgico paliativo
241 12.7. Tratamento Adjuvante do Cncer Gstrico
242 12.7.2. Quimioradioterapia Adjuvante
242 12.7.3. Tratamento Neoadjuvante
243 12.7.4. Concluso
244 12.8. Tratamento do cncer gstrico avanado
244 12.8.1. Estudo V325
245 12.8.2. Estudo REAL-2
246 12.8.3. Estudo AVAGAST
247 12.8.4. Estudo ToGA
247 12.8.5. Outras alternativas de 1 linha
248 12.8.6. Tratamento de segunda linha
248 12.8.7. Tratamento com quimioterapia intraperitoneal
248 12.9. Perspectivas futuras
253 CAPTULO 13 - Cncer de Canal Anal

255 13.1. Introduo
255 13.1.1. Histologia
255 13.2.1. Como Estadiar
256 13.2.2. Estadiamento AJCC
257 13.3. Tratamento da Doena inicial
257 13.3.1. Neoplasia intraepitelial
257 13.3.2. Tratamento da doena localizada
257 13.3.3. Esquema de Nigro
257 13.3.4. Papel da Cisplatina
258 13.3.5. Tratamento da doena alto risco - localmente avanada (T3-4 N2-3)
258 13.4. Tratamento da Doena avanada
258 13.4.1. Tratamento da doena recorrente e da doena persistente
258 13.4.2. Tratamento da doena metasttica
259 13.5. Seguimento clnico
261 CAPTULO 14 - Cncer de Esfago e Juno Esofagogstrica

263 14.1. Introduo
263 14.2. Exames de Estadiamento e Avaliao Inicial
263 14.3. Estadiamento TNM
265 14.4. Abordagem Teraputica
265 14.4.1. Estdio 0
265 14.4.2. Estdio I
266 14.4.3. Estdios II e III com doena ressecvel
267 14.4.4. Estdios II e III com doena irressecvel
268 14.4.5. Avaliao de resposta ps-quimiorradioterapia
268 14.4.6. Estdio IV
271 14.5.1. Abordagem do cncer de esfago cervical
271 14.5.2. Abordagem da recidiva local
271 14.5.3. Tratamento cirrgico da doena residual ps-quimiorradioterapia
271 14.5.4. Paliao da disfagia
271 14.5.5. Abordagem do paciente com fstula traqueo-esofgica
272 14.5.6. Avaliao e estadiamento inicial na ausncia da ecograa endoscpica
272 14.5.7. As evidncias atuais permitem abordagens teraputicas distintas
conforme a histologia?
273 14.7. Recomendaes Finais
279 CAPTULO 15 - Cncer de Fgado (Carcinoma Hepatocelular)

281 15.1. Introduo
281 15.2. Classificaes e sistemas de estadiamento
284 15.4. Prognstico
285 15.5. Tratamento Cirrgico
287 15.6. Terapias ablativas percutneas
287 15.6.1. Ablao percutnea por radiofrequncia
289 15.6.2. Injeo percutnea de etanol
289 15.6.3. Quimioembolizao arterial heptica
290 15.7. Tratamento sistmico
296 15.9. Preveno
299 CAPTULO 16 - Cncer de Pncreas Excrino

301 16.1. Epidemiologia
301 16.2. Estadiamento TNM - AJCC, 2010
301 Agrupamento por estdios, simplificado
301 16.2.1. Como estadiar
302 16.3.1. Consideraes Gerais
302 16.3.2. Doena Clinicamente Ressecvel (T1-3 N0-1 M0)
303 16.3.3. Doena Clinicamente Irressecvel (T3-4 N1 M0)
303 16.3.4. Doena Metasttica (qqT qqN M1)
304 16.4. Identificao de pacientes de alto risco para recorrncia
307 CAPTULO 17 - Cncer de pulmo de pequenas clulas

309 17.1. Introduo
309 17.2. Fatores de Deciso Teraputica
310 17.3. Fatores Prognsticos
311 17.4. Avaliao Pr-Tratamento
311 17.5. Tratamentos Recomendados
311 17.5.1. Doena Limitada
312 17.5.2. Doena extensa
314 17.5.3. Durao e Manuteno do Tratamento
314 17.5.4. Tratamento de Segunda Linha
314 17.5.5. Pacientes Idosos e/ou com Baixa Performance
317 CAPTULO 18 - Cncer de pulmo no pequenas clulas

319 18.1. Introduo
319 18.2. Avaliao Pr-Tratamento
321 18.3. Recomendaes Teraputicas
321 18.3.1. Estdio I
322 18.3.2. Estdio Cirrgico II
322 18.3.3. Estdio III
324 18.3.4. Estdio IV - Primeira Linha
326 18.3.5. Estdio IV - Segunda e Terceira Linhas
331 CAPTULO 19 - Cncer de Cabea e Pescoo

333 19.1. Abordagem Geral do paciente portador de Cncer de cabea e pescoo
333 19.1.1. Introduo
334 19.2. Diagnstico e Estadiamento
336 19.2.1. Recomendaes gerais para abordagem do paciente com CCP
336 19.3. Cncer de cavidade oral
337 19.3.2. Diagnstico
337 19.3.3. Estadiamento
339 19.3.5. Tumores de cavidade oral: recomendaes
339 19.4. Cncer de Laringe
343 19.4.5. Tumor de laringe: recomendaes
343 19.5. Cncer de Hipofaringe
344 19.5.4. Tumores de Hipofaringe: recomendaes
344 19.6. Cncer de Orofaringe
346 19.6.4. Tratamento da doena locorregional avanada
348 19.6.5. Tumores de Orofaringe: recomendaes
349 19.7. Cncer de Nasofaringe
352 19.7.5. Tumores de Nasofaringe: recomendaes
352 19.8. Tratamento da Doena Metasttica ou Recidivada Locorregionalmente
352 19.8.1. Recidiva local ou regional
353 19.8.2. Doena metasttica
355 19.8.3. Doena Metasttica ou recidivada: recomendaes
355 19.9. Esquemas de Tratamento
359 CAPTULO 20 - Cncer do Sistema Nervoso Central (Gliomas em adultos)

361 20.1. Introduo
362 20.2. Gliomas de Alto Grau
362 20.2.1. Tratamento primrio
367 20.2.2. Tratamento de recidiva
369 20.3. Gliomas de Baixo Grau
375 CAPTULO 21 - Tumores Neuroendcrinos

377 21.1. Introduo
378 21.2. Tumores Neuroendcrinos Pancreticos
380 21.2.2. Estadiamento e prognstico
380 21.2.3. Abordagem teraputica
381 21.2.4. Situaes Especiais
382 21.2.5. Orientaes para seguimento
382 21.3. Tumores Carcinoides
383 21.3.2. Epidemiologia
383 21.3.3. Clnica e Diagnstico
388 21.3.5. Seguimento
389 21.4. Carcinomas neuroendcrinos pouco diferenciados extrapulmonares
391 21.5. Carcinoma Medular de Tireoide Espordico
393 21.5.4. Situaes Especiais
394 21.6. Carcinoma da Adrenal, Feocromocitoma e Paraganglioma
394 21.6.1. Carcinoma do Crtex da Adrenal
396 21.6.2. Feocromocitoma e Paraganglioma
399 CAPTULO 22 - Sarcoma de Partes Moles e GIST

401 22.1. Introduo
401 22.2.Conceitos diagnsticos
404 22.4. Princpios tcnicos em cirurgia de sarcomas de partes moles
404 22.4.1. Bipsias
404 22.4.2. Aspectos tcnicos das operaes em sarcomas de partes moles
405 22.5. Radioterapia Adjuvante
405 22.6. Tratamento Adjuvante Sistmico
406 22.7. Tratamento da doena recorrente/metasttica
407 22.7.1. Resseco de Metstases
407 22.8. Sarcomas especiais
408 22.9. Tumor Estromal Gastrointestinal - GIST
409 22.9.2. Tratamento cirrgico
410 22.9.3. Tratamento Adjuvante
410 22.9.4. Doena Avanada
417 CAPTULO 23 - Melanoma e Cncer de Pele

419 23.1. Melanoma
419 23.1.2. Consideraes diagnsticas
421 23.1.4. Cirurgia
422 23.1.5. Tratamento adjuvante
424 23.1.6. Doena Metasttica
426 23.2. Carcinomas de Pele
426 23.2.2. Carcinoma Baso Celular
427 23.2.3. Carcinoma Espino Celular
428 23.2.4. Carcinoma de Merkel
428 23.2.5. Tratamento adjuvante
429 23.2.6. Doena Metasttica
435 CAPTULO 24 - Linfoma No-Hodgkin

437 24.1. Introduo
437 24.2. Diagnstico
438 24.3. Classificao dos Linfomas No Hodgkin
439 24.4. Conceitos Gerais sobre o Estadiamento dos LNH
440 24.5. Linfomas Foliculares
442 24.5.4.Tratamento
444 24.6. Linfoma No Hodgkin Difuso de Grandes Clulas B (LDGCB)
444 24.6.2. ndice Prognstico Internacional (IPI)
447 24.7. Linfomas da Zona Marginal
447 24.8. Linfomas MALT
448 24.9. Linfomas da Zona Marginal No-MALT
448 24.10. Linfoma de Clulas do Manto
448 24.10.1. Introduo
450 24.10.5. Avaliao de resposta
450 24.10.6. Seguimento
450 24.11. Linfoma Primrio do Sistema Nervoso Central
450 24.11.1. Introduo
451 24.11.2. Classificao
452 24.11.4. Fatores Prognsticos
453 24.12. Linfomas T Perifricos
453 24.12.1. Classificao
454 24.12.3. Fatores Prognsticos
457 24.13. Linfomas de Altssimo Risco
457 24.13.1. Linfoma de Burkitt
459 24.13.2. Linfoma de Clulas B com caractersticas intermedirias entre
Linfoma de Grandes Clulas B e Linfoma de Burkitt
459 24.13.3. Linfoma Linfoblstico
465 CAPTULO 25 - Linfoma de Hodgkin

467 25.1. Introduo e Classificao
467 25.2. Avaliao inicial e estadiamento
467 25.2.1. Sintomatologia
468 25.2.3. Avaliao Inicial
468 25.2.4. Estadiamento Costwold para LH
470 25.3. Avaliao de resposta ao tratamento
472 25.4. Tratamento da doena inicial (Estdios I e II)
472 25.4.1. Linfoma de Hodgkin Clssico
473 25.4.2. Linfoma de Hodgkin Nodular com Predominncia Linfocitria
474 25.5. Tratamento da doena avanada (Estdios III e IV)
476 25.6. Tratamento de crianas e adolescentes
476 25.6.2.Tratamento da Doena inicial
476 25.6.3. Tratamento da doena avanada
477 25.6.4. Tratamento das recidivas
477 25.6.5. Recada
477 25.7. Tratamento da doena recorrente ou Refratria
478 25.7.2. Quimioterapia em Doses Convencionais no Tratamento das
Recidivas
478 25.7.3. Altas Doses de Quimioterapia e Transplante de Precursores
Hematopoticos
479 25.7.4. Avaliao da Resposta Teraputica com o PET-CT antes do TMO
479 25.7.5. Radioterapia Isolada como Forma de Resgate em Doena de
Hodgkin em Recidiva ou Refratria
479 25.7.6. Transplante Alognico em Doena de Hodgkin Refratria
480 25.8. Tratamento do paciente HIV positivo
481 25.9. Seguimento ps-tratamento e complicaes tardias
481 25.9.1. Rastreamento de recidiva
482 25.9.2. Rastreamento de complicaes tardias do tratamento
487 CAPTULO 26 - Leucemia Mielide Crnica

489 26.1. Conceito de LMC
489 26.2. Fases da LMC
489 26.2.1. Fase crnica
490 26.2.2. Fase Acelerada
490 26.2.3. Fase Blstica
490 26.3. Avaliao inicial do paciente com LMC
491 26.3.1. Critrios Prognsticos
492 26.4. Tratamento de primeira linha da fase crnica
492 26.4.2. Tratamento de primeira linha
492 26.4.3. Monitorizao do tratamento
494 26.4.4. Recomendaes
495 26.5. Tratamento de segunda linha da fase crnica
495 26.5.1. Definio e abordagem do problema
496 26.6. Tratamento da fase acelerada
497 26.6.2. Critrios para o diagnstico de Fase acelerada
497 26.6.3.Tratamento de pacientes sem exposio prvia ao imatinibe
498 26.6.5. Tratamento de pacientes previamente expostos ao imatinibe
499 26.7. Leucemia Mielide Crnica em crise blstica
501 26.7.4. Transplante alognico de clula tronco
501 26.8. Tratamento da LMC na infncia e adolescncia
501 26.8.1. Definio do problema
503 26.9. Papel do transplante alognico na LMC
509 CAPTULO 27 - Leucemia Linftica Crnica

511 27.1. Introduo e diagnstico
511 27.2. Avaliao inicial do paciente
511 27.2.1. Procedimentos a serem realizados suspeita diagnstica de LLC
512 27.2.2. Exames para avaliao de prognstico
512 27.2.3. Sistemas de estadiamento
512 27.3. Indicaes de tratamento
513 27.3.1. Sintomas relacionados LLC
513 27.3.2. Evidncia de progresso de doena
514 27.3.3. Outras complicaes relacionadas LLC
514 27.4. Leucemia Linfoctica Crnica: tratamento de primeira linha
514 27.4.1. Tratamento do paciente com boas condies clnicas
515 27.4.2. Tratamento dos pacientes com anormalidade gentica 17p-
515 27.4.3. Tratamento dos pacientes sem boas condies clnicas
516 27.5. Tratamento da doena recorrente ou refratria
518 27.6. Manejo das complicaes clnicas
520 27.7. Transplante de Clulas Tronco Hematopoiticas (TCTH)
527 CAPTULO 28 - Biomarcadores em oncologia

529 28.1. Tumores de mama
530 28.1.1. Testes no validados
530 28.1.2. Testes validados
531 28.2. Tumores de Pulmo
532 28.3. Tumores do Sistema Nervos Central
532 28.3.1. Deleo do cromossomo 1p19q
533 28.3.2. Hipermetilao do promotor de O6-Metilguanina-DNA
metiltransferase (MGMT)
533 28.3.3. Outros biomarcadores em fase de validao
533 28.4. Tumores gastrointestinais
534 28.4.1. Biomarcadores Prognsticos
534 28.4.2. Biomarcadores preditivos de resposta
535 28.4.3. Biomarcadores preditivos de toxicidade
535 28.4.4. Potenciais biomarcadores
536 28.5. Tumores de cncer ginecolgico
536 28.5.1. Cncer de endomtrio
536 28.5.2. Cncer de ovrio
538 28.5.3. Cncer de colo uterino
538 28.6. Tumores de cabea e pescoo
538 28.6.1. Receptor do Fator de Crescimento Epidrmico (EGFR)
538 28.6.2. Infeco pelo papilomavrus humano (HPV)
539 28.6.3. p53
539 28.7. Biomarcadores em Sarcoma
539 28.7.1. Ki-67
539 28.7.2. ERCC1, ERCC5 e BRCA1
540 28.7.3. VEGFR e FGFR
540 28.8. Tumores em Melanoma
540 28.8.1. Hsp90
540 28.8.2. HER3
541 28.8.3. BRAF
541 28.8.4. KIT
541 28.9. Tumores genitourinrios
541 28.9.1. Cncer de Prstata
542 28.9.2. Cncer Renal
543 28.9.3. Cncer de bexiga
543 28.10. Concluso
549 CAPTULO 29 - Medicamentos de suporte

551 29.1. Bisfosfonatos e outros inibidores de ostelise
551 29.1.1. Uso clnico dos bisfosfonatos no tratamento de osteoporose
552 29.1.2. Uso clnico dos bisfosfonatos em metstases
553 29.1.3. Uso de bisfosfonatos no cncer de prstata
554 29.1.4. Uso de bisfosfonatos no cncer de mama
554 29.1.5. Uso de bisfosfonatos em tumores slidos
554 29.1.6. Complicaes com o uso de bisfosfonatos
555 29.1.7. Uso clnico do Denosumabe em metastases sseas
556 29.2. Eritropoietina
556 28.2.1. Uso da eritropoetina
557 28.2.2. Efeitos colaterais relacionados ao uso da Eritropoetina
558 29.3. Fatores estimuladores de colnias de granulcitos (FEC)
558 29.3.1. Profilaxia Primria
559 29.3.2. Profilaxia Secundria
559 29.3.3. Uso Teraputico
559 29.3.4. Dose e administrao
565 CAPTULO 30 - Cuidados Paliativos

567 30.1. Introduo
568 30.2. Manejo dos Sintomas em Cuidados Paliativos
568 30.2.1. Dor oncolgica
571 30.2.2. Sndrome Anorexia-Caquexia (SAC)
572 30.2.3. Nuseas e vmitos
575 30.2.4. Constipao Intestinal
577 30.2.5. Obstruo Intestinal Maligna
579 30.2.6. Dispneia
580 30.3. Transtornos Psiquitricos em Pacientes Com Cncer
580 30.3.1. Transtornos do humor
582 30.3.2. Transtorno de ansiedade
584 30.3.3.Transtorno Mental Orgnico (Delirium)
584 30.4. Aspectos Psicolgicos nos Cuidados Paliativos
585 30.4.1. O sofrimento do paciente
585 30.4.2. O sofrimento da famlia
586 30.4.3. Formas de interveno
586 30.5. Concluso
MANUAIS DE COND UTAS | 27
Editorial
28 | MA N UA I S D E CO N DUTAS
Editorial
Caros Associados da SBOC e Congressistas do XVII Congresso Brasileiro de Oncologia Clnica,
Vocs esto recebendo o 2. Manual de Condutas da SBOC. Aps trabalho exaustivo e

brilhantemente conduzido pelo Editor Geral, Dr. Evanius Garcia Wiermann, onde 22 editores
confeccionaram em conjunto com aproximadamente 156 autores os 30 captulos constantes nesse
Manual de Conduta.
Nessa 2. Edio procuramos uma melhor padronizao da elaborao e confeco de cada
captulo, com normatizao das regras gerais. Foram realizadas discusses presenciais, assim como
distncia, at denio nal e consensual do texto, alm da disponibilizao pela SBOC, para os
Editores, do Programa EndNote, a m de facilitar a busca e organizao das referncias.
O produto nal que lhes entregue abrange grande parte do atendimento dirio da
Oncologia Clnica de uma forma atualizada, concisa e sosticada, lastreado e suportado pelos
prossionais da Sociedade Brasileira de Oncologia Clnica.
Dedicamos esse trabalho aos pacientes que usufruiro desse material.
Agradeo imensamente a todos os autores, editores e ao Editor Chefe, Dr. Evanius, pela
dedicao e compromisso com a SBOC.
Agradeo tambm Bibliotecria da SBOC, Paula Carolina de Freitas Palmeira, e Designer
Grco Rachel Gomes Magalhes, pela organizao, compilao e diagramao de todo o material.
Agradecemos aos Laboratrios AstraZeneca do Brasil LTDA, Novartis Biocincias S.A, Produtos
Roche Qumicos e Farmacuticos S.A. e Laboratrio Pzer LTDA, pelo suporte logstico para a
realizao desses Manuais.
Agradeo aos meus amigos pessoais Dr. Roberto Porto Fonseca (Presidente da SBC), Dr. Amndio
Soares Fernandes Junior (Tesoureiro da SBOC), Dr. Anderson Arantes Silvestrini (Presidente Eleito
da SBOC), Dra. Lcia M. P. Freitas (Gerente Jurdica da SBOC) e Sra. Vanessa Renata Ribeiro Ambrsio
(Secretria da SBOC) pela ajuda, amizade, carinho e compreenso em todos os momentos dos
ltimos dois anos em que tive a honra de ser, pela 2. vez, Presidente da SBOC.
Por m, agradeo ao Dr. Sebastio Cabral Filho e a todos os funcionrios, residentes e mdicos
do Centro de Quimioterapia Antiblstica e Imunoterapia LTDA (CQAI) pela minha acolhida,
instruo, formao e apoio ao longo dos ltimos 19 anos e ao Hospital Mater Dei, nas pessoas
dos Drs. Jos Salvador, Dra. Norma, Dra. Maria Norma, Dra. Mrcia e Dr. Henrique pela conana e
acolhida na nova fase de minha carreira.
Gramado-RS, 26 de outubro de 2011.
Enaldo Melo de Lima

Presidente SBOC
Editorial
A Oncologia atual prov uma quantidade imensa de informaes e neste cenrio que o uso
de protocolos pode permitir que estas sejam otimizadas, ajudando nas tomadas de deciso e
uniformizando condutas.
Em 2007, a Sociedade Brasileira de Oncologia Clnica editou o Manual de Condutas da SBOC,
que foi um marco para a instituio e disponibilizou classe mdica nacional mais uma fonte de
consulta para atualizao na especialidade.
Agora, em 2011, uma nova edio deste Manual foi preparada, ampliada com a incluso de
novos temas relevantes prtica diria, e atualizada com as mais recentes referncias para permitir
uma consulta segura e embasada em evidncia cientca de peso.
Foram escolhidos editores que sabidamente so expoentes em suas reas de atuao e com
experincia mais que suciente para que pudessem agregar valor inestimvel a esta edio. Foi
um prazer trabalhar com todos eles.
Finalizando, este Manual no seria publicado sem o esforo sem precedentes do presidente da
SBOC, o Dr. Enaldo Melo de Lima e dedicao de sua equipe de apoio na sede, incluindo a Sr Andrea
e a Sr Paula, bem como de todos os editores e autores associados. Alm disto, no posso deixar
de lembrar o suporte e a pacincia de minha famlia, a Ana Luiza e minhas lhas, sem os quais no
poderia executar esta funo.
Uma boa leitura a todos,
Dr. Evanius Garcia Wiermann

Editor-chefe do Manual de Condutas SBOC 2011
Captulo 1
Cncer de Mama Inicial
Editor: Dr. Gilberto Luiz da Silva Amorim
Autores: Dr. Antnio Carlos Buzaid, Dr. Artur Katz, Dr. Bruno Lemos Ferrari, Dr. Carlos Sampaio, Dr.
Daniel Luiz Gimenes, Dr. Jacques Bines, Dra. Leticia Carvalho Neuenschwander, Dra. Maria de Ftima
Dias Gaui, Dra. Rute Dolores Raposo da Cmara
Captulo 1
Cncer de Mama Inicial
Introduo
O cncer de mama a neoplasia mais frequente em mulheres no Brasil com 49.240 casos
esperados para 2010 e um risco relativo estimado em 49/100.000 mulheres, variando de 17/100.000
na regio norte a 63/100.000 na regio sul. Paralelamente, a principal causa de bitos por cncer
em mulheres no nosso pas com uma taxa de mortalidade em clara ascenso contrariando a
tendncia de diminuio progressiva que evidenciamos na ltima dcada em pases desenvolvidos.
Nos EUA, mais recentemente (a partir de 2003) observou-se uma reduo da incidncia da ordem
de 7% atribuda entre outros fatores a reduo da prescrio de reposio hormonal para mulheres
na ps-menopausa. Existem variaes importantes no manejo das pacientes com cncer de mama
em diferentes regies do Brasil. O desenvolvimento de diretrizes pode resultar em melhoria da
assistncia oferecida.
Este documento exclusivamente dirigido ao mdico responsvel pelo cuidado e aconse-
lhamento de pacientes com um diagnstico de cncer de mama. Mesmo com suas limitaes,
pretendemos reetir um amplo consenso das diferentes alternativas de conduta aceitveis de
acordo com as evidncias cientcas existentes. Reconhecemos que o manejo do cncer de mama
inicial necessariamente multidisciplinar e que no existe processo ideal que possa estabelecer um
consenso denitivo ou que seja capaz de abranger a totalidade das informaes existentes.
Por uma questo meramente prtica o contedo deste documento ser dividido nos
seguintes temas:
1. Consideraes Gerais Relativas ao Tratamento Adjuvante
2. Contedo Mnimo do Relatrio Antomo-patolgico
3. Avaliao Prognstica e Preditiva
4. Consideraes Teraputicas
a. Pacientes de Baixo Risco
b. Pacientes de Alto Risco
c. Pacientes de Risco Intermedirio
5. Consideraes Relativas a Hormonioterapia
6. Consideraes Relativas a Quimioterapia
7. Consideraes Relativas a Tratamento com Drogas Biolgicas
8. Rotina de Acompanhamento aps o Tratamento Adjuvante
9. Situaes Especiais: Cncer de Mama na Gravidez e em Homens
10. Consideraes sobre o Tratamento Neoadjuvante
11. Apndice 1: Estadiamento
12. Apndice 2: Esquemas de tratamento mais utilizados
1.1. Consideraes Gerais relativas ao Tratamento Adjuvante

A abordagem adjuvante tem por objetivo o tratamento de doena oculta, tratamento de
micro-metstases, visando assim reduo do risco de recidiva da doena e aumento da sobrevida
global. As recomendaes teraputicas adjuvantes tm sido baseadas, em estimativas de risco,
uma vez que no existe na prtica, tecnologia diagnstica que possa denir com preciso quais as
so as pacientes com cncer de mama inicial que apresentam doena subclnica. Fatores de risco
so fundamentados na valorizao de algumas caractersticas clnicas, patolgicas e biolgicas do
tumor, particularmente tamanho e grau do tumor, status linfonodal, expresso de receptores
hormonais e da protena cerbB2.
Estudos cientcos controlados demonstram que o tratamento sistmico adjuvante pode
reduzir o risco de recorrncia da doena nos primeiros 5 anos, resultando numa reduo
substancial nas taxas de mortalidade em 15 anos de acompanhamento. Evidncias recentemente
apresentadas na literatura indicam claramente que apesar das diferenas relativas recorrncia
da doena permanecerem estveis aps os primeiros 5 anos de acompanhamento (entre as
mulheres tratadas vs. no tratadas), as diferenas de sobrevida continuam a aumentar ao longo dos
primeiros 15 anos de acompanhamento. Isto provavelmente reete a eccia do tratamento
adjuvante que curativo numa percentagem das pacientes ao prevenir recorrncias nos primeiros
5 anos depois do diagnstico.
1.2. Contedo Mnimo do relatrio Antomo-patolgico

e Imunohistoqumica
A seguir salientamos as informaes mnimas que devem constar no relatrio antomo-
patolgico:
Dados de Identicao
Data da cirurgia
Descrio (macroscpica) do espcime cirrgico com mensurao
Tamanho do tumor invasivo (apenas o componente de carcinoma invasivo levado em conta
para a tomada de deciso relativa instituio de terapia adjuvante)
Avaliao de margens
Classicao Histolgica
Grau Histolgico/Nuclear (segundo a classicao de Nottingham)
Invaso Angiolinftica
Ki-67 (em percentual)
Linfonodo sentinela (se realizado)
Nmero de linfonodos totais divididos por nveis
Nmero de linfonodos comprometidos (especialmente no caso de linfonodo sentinela, a
descrio do dimetro da leso: clulas tumorais isoladas versus micro-metstases versus macro-
metstases e, sobretudo, quando for o caso, da presena de extravasamento capsular)
Receptores de Estrgeno e de Progesterona (expresso em % ou Escore tipo Alred)
Receptor cerbB2 ou HER2
Nota: incluir lateralidade da mama, topograa do tumor, indicar os anticorpos usados,

inclusive clones, indicar controles internos e externos das reaes imunoistoqumicas, tipo de
xao e tempo de xao.
Deve ser realizada determinao por imunoistoqumica da expresso de receptores
hormonais (estrgeno e progesterona) assim como de HER2 no momento do diagnstico inicial em
pacientes portadoras de carcinoma de mama invasor. importante destacar que a experincia do
laboratrio que realiza a avaliao dos receptores crtica na valorizao dos resultados. Embora
no exista um padro denido no Brasil, em 2010, a ASCO estabeleceu, junto com o Colgio
Americano de Patologia, diretrizes bem detalhadas sobre esta anlise, e na ausncia de um padro
brasileiro a SBOC sugere que sejam adotadas estas diretrizes pelos laboratrios nacionais.
Laboratrios que realizam testes com pouca frequncia apresentam resultados discrepantes numa
percentagem expressiva dos casos quando comparados a um laboratrio de referncia.
Recentemente tem sido recomendado que os resultados de imunohistoqumica sejam valorizados
somente quando determinados em laboratrios com um volume adequado (>250 testes ao ano)
e com procedimentos de controle de qualidade. Em relao aos receptores hormonais, e para ns
de tratamento, so consideradas portadoras de tumores hormnio sensveis aquelas pacientes
cuja neoplasia apresente expresso do receptor hormonal (estrgeno e/ou progesterona). O limiar
especco tema de debate, mas algum grau de resposta hormonal permanece mesmo com
expresso em 1% das clulas tumorais ainda que se reconhea que a magnitude do benefcio seja
tanto maior quanto mais intensa for a expresso do receptor. E este limiar de 1% que considerado
pela ASCO/CAP nesta reviso de 2010.
Reconhecemos duas formas de mensurar HER2: (1) a imunoistoqumica, que avalia o receptor
de acordo com a intensidade da expresso e pelo nmero de clulas que o expressam e, sendo
considerado positivo quando a colorao forte e atinge 30% ou mais de clulas avaliadas segundo
o ltimo consenso da ASCO/CAP; (2) FISH (fluorescent in situ hybridization) que avalia o nmero de
cpias (amplicao) do gene. So consideradas como positivas para HER2 aquelas pacientes que
apresentam uma expresso de 3+ na imunohistoqumica ou que so FISH positivas com razo
superior a 2,2. As pacientes com expresso de HER2 0 ou 1+ so consideradas negativas enquanto
que as HER2 2+ pela imunohistoqumica devem ser submetidas ao teste de FISH j que entre 20 a
25% delas podem apresentar amplicao gnica.
1.3. Avaliao Prognstica e Preditiva

As recomendaes para tratamento adjuvante sistmico esto baseadas na estimativa do
risco de recidiva. Tradicionalmente so reconhecidas categorias de risco denidas de acordo com
diversos fatores. Os elementos bsicos que devem ser utilizados para caracterizar o risco de recidiva
so: comprometimento de linfonodos axilares (positivos vs negativos), nmero de linfonodos
comprometidos, tipo histolgico (carcinoma ductal invasor ou lobular invasor vs tipos histolgicos
especiais), tamanho do tumor primrio, grau histolgico, invaso vascular peri-tumoral extensa
(presente vs ausente), expresso de receptores hormonais (positivos ou negativos), expresso ou
amplicao de receptores HER2, e a idade da paciente. O ndice de proliferao Ki-67 vem
ganhando importncia. Entretanto, no h ainda um consenso quanto ao emprego do mesmo
como fator de deciso da indicao de tratamento adjuvante. Existem problemas na padronizao
do teste e na denio do seu ponto de corte. Recentemente, em St. Gallen, o painel de
especialistas considerou que Ki67 >14% seria considerado elevado, mas h divergncias na
literatura.
So consideradas como tipos histolgicos especiais: carcinoma tubular, mucinoso (colide),
cribiforme, adenide cstico e papilfero. A conrmao da presena de uma histologia especial
por um patologista com experincia em patologia mamria deve ser estimulada. Em casos de
tumores com histologia especial, recomendamos tratamento adjuvante somente quando os
tumores apresentam tamanhos maiores do que 3cm ou linfonodos axilares comprometidos.
Tumores com histologia ductal invasora e reas de histologia especial (tumores mistos) devem ser
graduados e manejados de acordo com as recomendaes para tumores ductais. Nos medulares
atpicos, mesmo sem informaes prospectivas, recomenda-se a mesma abordagem adjuvante
dos carcinomas ductais invasores.
A idade um fator de prognstico independente com um risco relativo que varia de 1,5 a 1,8
para as categorias de idade entre 35 a 40 quando comparadas com pacientes com mais de 40 anos
de idade.
A presena de expresso aumentada (imunoistoqumica 3+ ou FISH positivo) do receptor

HER2, presente em aproximadamente 20-25% de todas as pacientes com cncer de mama,
identica uma populao com um risco expressivo de recidiva precoce da doena. O programa
Adjuvant! On Line atualizou a avaliao do risco relacionado ao HER2 aumentando em 50% o risco
bsico de cada caso com hiper-expresso do receptor (www.adjuvantonline.com). importante
destacar que a amplicao de HER2 frequentemente encontrada em carcinoma ductal in situ
(CDIS). Nestas situaes, a valorizao deste achado de valor questionvel e no deve interferir
na seleo teraputica.
Utilizando estes elementos, recomendamos caracterizar o risco de recidiva das pacientes com
cncer de mama de acordo com a Tabela 1.
Tabela 1 - Diretrizes SBOC para CM Inicial: Denies de Categorias de risco para recidiva
Categoria de risco
Linfonodo negativo e todos os seguintes critrios:
pT 2 cm,
Grau 1,
Baixo risco * Ausncia de extensa invaso vascular e peritumoral
RE e/ou RPg positivos
HER2 negativo
Idade 35 anos
Linfonodo negativo e pelo menos um dos seguintes critrios:

pT >2 cm, ou
Grau 2-3, ou
Risco intermedirio Presena de extensa invaso vascular e peri-tumoral , ou
RE e RPg ausentes, ou
HER2/neu gene superexpresso ou amplicado, ou
Idade <35 anos
Linfonodo positivo (1 a 3 LN) e todos os seguintes critrios:

RE e RPg positivos,
HER2/neu gene negative
Alto risco Linfonodo positivo (1-3 LN) e pelo menos um dos seguintes
critrios:
RE and RPg ausente, ou
HER2/neu gene super expresso ou amplicado
Linfonodo positivo (4 ou mais envolvidos)
* Subtipos histolgicos especiais tambm so considerados de Baixo Risco, desde que o dimetro tumoral no exceda 3cm
e no exista comprometimento de linfonodos axilares. mbolos neoplsicos vistos em dois ou mais blocos de tumor.
(Adaptado de acordo com a classicao de risco do Consenso de St. Gallen, 2007).
Devido s inmeras variveis de risco existentes e suas diferentes combinaes, calcular o

risco individual de uma paciente se torna uma tarefa imprecisa. Inmeros modelos matemticos
foram desenvolvidos, utilizando as caractersticas acima mencionadas, aplicadas a uma base de
dados com acompanhamento prolongado de pacientes. O Adjuvant! On Line, disponibilizado na
internet um exemplo destes programas, de grande auxilio para estimarmos o risco de recidiva de
cada caso com e sem tratamento adjuvante. Seu emprego rotineiro deve ser estimulado para a
avaliao da melhor orientao teraputica adjuvante.
O Oncotype DX, teste que analisa 21 genes em material paranado um dos poucos testes
disponveis que avalia o risco de pacientes com axila negativa (ou 1-3 linfonodos positivos) e RH
positivos. Pacientes com escore alto (>31) tem >30% de chance de recorrncia, beneciando-se de
quimioterapia, enquanto aquelas de escore baixo (<18) tm apenas 7% de chance, podendo
receber apenas hormonioterapia (www.genomichealth.com). O Mammaprint outro teste
disponvel. Tanto o MammaPrint como o Oncotype DX necessitam de validao prospectiva, mas
acredita-se que a individualizao molecular dos tumores seja uma ferramenta promissora na
avaliao de risco e na deciso do tratamento. Dois importantes estudos so aguardados para
avaliao prospectiva destes testes. O MINDACT (Microarray in Node-Negative Disease May Avoid
Chemotherapy) e o TAILORx (Trial Assigning Individualized Options for Treatment).
1.4. recomendaes Teraputicas

Trs fatores devem ser levados em conta na deciso de se instituir tratamento sistmico
adjuvante: 1) responsividade endcrina (atravs da anlise dos receptores de estrgeno e
progesterona); 2) Hiperexpresso de HER2; 3) Risco de recidiva. Tumores que expressam receptores
de estrgeno e ou progesterona so considerados endcrino sensveis. Ao contrrio, tumores nos
quais no h expresso destes receptores so considerados no-responsivos. Alguns fatores como
a baixa expresso de receptores de estrgeno e/ou progesterona, ausncia de expresso de
receptor de progesterona e superexpresso de HER2, so indicativos de resposta endcrina
incompleta. Tumores altamente endcrino-responsivos devem ser considerados para
endocrinoterapia ou combinao de quimioterapia e endocrinoterapia. Para os tumores nos quais
a responsividade endocrinoterapia incompleta, deve-se considerar quimioterapia e
endocrinoterapia. Pacientes que so claramente endcrino-resistentes devem ser considerados
para quimioterapia e no devem receber endocrinoterapia adjuvante. Do mesmo modo, pacientes
que superexpressam HER2, devem ser considerados para terapia anti-HER2 que ser discutida
adiante. Em relao ao risco de recidiva, dividiremos a discusso pelas categorias de risco, conforme
a Tabela 1.
1.4.1. Pacientes de Baixo risco

Para qualicar uma paciente de Baixo Risco, devemos lembrar que todas as caractersticas
mencionadas na Tabela 1 devem estar presentes. A deciso de oferecer ou no tratamento
adjuvante nestas situaes deve levar em considerao que estas pacientes apresentam o bom
prognstico inerente a este grupo em termos de recorrncia da doena e de sobrevida global e
tambm a responsividade terapia endcrina. Certamente existe entre elas uma percentagem
signicativa de pacientes que j esto curadas somente com o tratamento local (cirurgia associada
radioterapia/radioterapia). A mortalidade por cncer nesta populao estimada em torno de 3-
5% de acordo com o programa Adjuvant! On Line. O melhor manejo destas pacientes passa por
uma discusso aberta entre mdico e paciente, levando em considerao os riscos e benefcios
potenciais associados a qualquer tratamento proposto. Estas pacientes podero ser acompanhadas
sem tratamento ou uma recomendao de tratamento hormonal poder ser considerada em casos
particulares.
1.4.2. Pacientes de risco Intermedirio

As pacientes com risco intermedirio representam um desao particular. importante
destacar que nossa capacidade de discriminar o risco potencial destas pacientes apresenta maiores
limitaes do que nas outras duas categorias. Como discutido nas pacientes de Baixo Risco muito
importante uma discusso aberta e informativa entre mdico e paciente para fazer a melhor
recomendao para um caso em particular. neste grupo de pacientes onde vivenciamos mais
claramente a frustrao de no podermos denir com preciso quais as pacientes que tem doena
micro-metasttica e necessitam de tratamento daquelas que j esto curadas com o tratamento
local. Pacientes com tumores com responsividade intermediria endocrinoterapia so candidatos
a quimioterapia e endocrinoterapia. J pacientes portadores de tumores resistentes
endocrinoterapia so candidatos quimioterapia. Neste grupo, as pacientes com acesso aos testes
genmicos (Oncotype DX, p.ex.) podem se beneciar sobremaneira, pois se o escore de recorrncia
for compatvel com baixo risco (<18) a paciente poder receber apenas tratamento endcrino.
Evidente que se o escore for alto (>31) a indicao de quimioterapia seguida de endocrinoterapia
deve ser preferencial. Ressaltamos que vrias pacientes, mesmo aps este teste de alto custo,
continuaro com escores intermedirios, precisando de deciso individualizada, embora os dados
atuais sugiram ausncia de benefcio com o tratamento quimioterpico. Estudos randomizados
que visam responder qual o papel da quimioterapia neste subgrupo de pacientes esto em
andamento.
Outro desao deste grupo a denio do tratamento adjuvante para as pacientes com at
3 linfonodos microscopicamente positivos, receptores fortemente positivos e HER2 negativo. Em
caso de baixo RS pelo Oncotype DX, poderemos abrir mo da quimioterapia, mas esta no uma
opinio unnime entre os especialistas, j que muitos nem solicitam o teste neste subgrupo e a
realidade que a grande maioria no ter acesso ao teste. Existe um grupo destas pacientes onde
o benefcio da quimioterapia ser pequeno e a anlise individualizada entre o oncologista e sua
paciente ser decisiva para a melhor escolha teraputica.
1.4.3. Pacientes de Alto risco

A maior parte das pacientes de alto risco dever receber quimioterapia como parte do seu
tratamento adjuvante. Aquelas pacientes de alto risco com receptores hormonais positivos que
recebem quimioterapia devem tambm ser tratadas com hormonioterapia.
Opes teraputicas:
Tabela 2 - Escolha da modalidade de tratamento de acordo com o grupo de risco
Altamente Hormnio-sensvel No hormnio sensvel
Baixo risco HT NA
Alto risco QTHT QT
HT, hormonioterapia; QT, quimioterapia; NA: No se aplica

OBS: Deve se evitar o incio do tamoxifeno concomitante quimioterapia, no h evidncias na literatura quanto a este
cuidado em relao aos inibidores de aromatase, mas tambm deve ser iniciado aps QT.
1.5. Consideraes relativas Hormonioterapia

Tradicionalmente, durante os ltimos 30 anos, o tratamento hormonal das mulheres com
tumores com expresso de receptores hormonais tem sido baseado no tamoxifeno e na
ooforectomia. Quando indicada, a administrao de tamoxifeno resulta numa reduo do risco de
morte por cncer de mama na ordem de 31%. Estes resultados so independentes do uso de
quimioterapia e da idade da paciente. O tratamento por 5 anos oferece melhores resultados do

que 1 ou 2 anos. importante lembrar que o benefcio em sobrevida observado aps 5 anos de
tamoxifeno extende-se aps a interrupo do tratamento, sendo maior aos 15 anos de acompa-
nhamento do que 5 anos depois do diagnstico.
O tamoxifeno uma droga muito bem tolerada. Trombo-embolismo, doena cerebrovascular
e carcinoma de endomtrio tm sido raramente associados ao seu uso. Informaes geradas por
grandes estudos randomizados indicam que, em mulheres ps-menopusicas, a administrao de
inibidores de aromatase resulta num maior intervalo livre de doena quando comparado ao uso de
tamoxifeno. Este achado tem sido demonstrado de forma reproduzvel e consistente. Embora as
diferenas absolutas sejam estatisticamente signicativas, elas so numericamente na ordem de 3
a 4% o que signica que existe uma percentagem importante das pacientes que ainda se benecia do
tamoxifeno. Tambm observamos que ainda no existem nestes estudos de uso precoce dos
inibidores da aromatase, diferenas estatisticamente signicativas na sobrevida das pacientes, quando
da comparao direta entre o uso de tamoxifeno e dos inibidores de aromatase. At o momento,
os fatores preditivos que possam identicar quais as pacientes que se beneciam mais dos
inibidores seriam tu >2cm, alto grau, HER2 superexpresso, invaso peri-tumoral vascular e axila
positiva com mais de 4 gnglios, mas outros estudos so necessrios. Ao mesmo tempo, os inibidores
de aromatase representam uma tima alternativa para pacientes com uma contra-indicao
absoluta ou relativa ao uso de tamoxifeno. Devemos ter particular ateno ao uso concomitante de
antidepressivos em vigncia de tamoxifeno, pois como sabemos, existem interferncias no metabolismo
do tamoxifeno com diminuio da disponibilidade do metablito ativo endoxifeno em especial
com uoxetina, paroxetina, sertralina, o que comprometeria a eccia do tamoxifeno. A venlafaxina
e outros da classe poderiam ser utilizados. Importante ressaltar que ao longo da adjuvncia outros
mdicos (clnicos, geriatras, psiquiatras, neurologistas, cardiologistas, ginecologistas e endocrinologistas)
podem recomendar algum antidepressivo, o que obriga o oncologista durante o seguimento
assegurar-se de que nenhum destes medicamentos foram introduzidos posteriormente.
A administrao de um inibidor de aromatase pode ser feita desde o incio do tratamento por
5 anos (anastrozol ou letrozol, mais recentemente tambm o exemestano TEAM e MA-27), aps
2 a 3 anos de tamoxifeno at completar 5 anos de tratamento (letrozol, exemestane ou anastrozol).
A atualizao do estudo BIG 1-98 (letrozol versus tamoxifeno seguido de letrozol ou letrozol seguido
de tamoxifeno) nos ofereceu uma outra alternativa que a de iniciar letrozol e substituir por
tamoxifeno, o que pode ser particularmente til para aquelas pacientes que apresentam efeitos
colaterais com o inibidor de aromatase, sendo difcil manter o uso do mesmo por 5 anos. Na
adjuvncia extendida utilizamos por 5 anos em pacientes que completaram 5 anos de tamoxifeno
(letrozol ou anastrozol). Nesta ltima situao, foi identicada uma vantagem na sobrevida do
subgrupo de pacientes com gnglios comprometidos tratadas com o letrozol.
No existem informaes na literatura que justiquem a administrao adjuvante de
inibidores de aromatase em pacientes pr-menopusicas, mesmo aps bloqueio ovariano. Estudos
em andamento esto explorando a utilizao destes agentes nesta populao em combinao
com bloqueio da funo ovariana. O estudo austraco ABCSG-12 avaliou se o anastrozol em adio
a supresso ovariana com gosserrelina seria superior ao tamoxifeno mais gosserelina, ambos pelo
perodo de 3 anos. Aps seguimento de 47.8 meses, o anastrozol no foi superior ao tamoxifeno.
O padro de toxicidade apresentado pelos diferentes inibidores de aromatase consistente e
parece ser mais favorvel do que o do tamoxifeno com exceo para a incidncia aumentada de
queixas msculo-esquelticas e de um risco aumentado de fraturas. Em pacientes que apresentem
efeitos adversos msculoesquelticos severos, a troca por outro inibidor/inativador de aromatase
resulta em benefcio sintomtico em at 50% dos casos. Podemos ainda trocar para o tamoxifeno,
pois considerando o risco que muitas pacientes cam expostas muito melhor manter algum
tratamento endcrino do que simplesmente parar de utilizar o inibidor.
importante considerar a necessidade de acompanhar as consequncias potenciais da

inibio estrognica extrema que ocorre com a utilizao destes agentes. recomendado o
acompanhamento anual da densidade mineral ssea neste grupo de pacientes, alm do estmulo
a atividade fsica e aumento da reposio de clcio e vitamina D. Usar bisfosfonatos orais nas
pacientes que apresentem osteopenia (notadamente se T<-2,0) ou osteoporose. Uma alternativa
a esta estratgia o uso semestral de cido zoledrnico. As comparaes diretas na literatura no
indicam de forma denitiva que um inibidor seja superior a outro, mas existem efeitos colaterais
algo diferentes. A recuperao da funo ovariana tardia ps quimioterapia frequente,
notadamente em pacientes com menos de 50 anos, e em muitos casos pode demorar at mais de
1 ano. Isto posto, muita ateno na prescrio de inibidores da aromatase para estas pacientes,
pois uma dosagem isolada de nveis sricos do estradiol e do FSH com nveis compatveis com
menopausa no suciente para caracterizar a menopausa denitiva. Estas pacientes devem seguir
com tamoxifeno e a troca pode ser avaliada depois, p.ex: aps 2 anos.
Quando da indicao de hormonioterapia e quimioterapia numa paciente, o tratamento deve
ser feito de forma sequencial (quimioterapia seguida de hormonioterapia) e no concomitante.29
H indicaes de que quando da combinao de quimioterapia (CAF) e tamoxifeno a administrao
concomitante resultou num pior resultado de sobrevida livre de doena.
A concomitncia do tratamento com tamoxifeno e radioterapia tem sido motivo de debate.
Algumas informaes retrospectivas sugerem aumento da toxicidade pulmonar (brose), aumento
de brose mamria e edema quando da utilizao simultnea das duas modalidades. Outras
publicaes indicam que tamoxifeno pode ser administrado tanto simultaneamente quanto aps
a radioterapia sem diferenas importantes em relao tanto eccia quanto toxicidade. Ainda
mais, a maioria dos estudos para avaliao do tamoxifeno adjuvante iniciou a droga durante a
administrao da radioterapia. Em denitivo, a prtica de iniciar o tamoxifeno e manter sua
administrao durante a radioterapia pode ser considerada uma prtica aceitvel.
1.5.1. Supresso da Funo Ovariana em Mulheres Pr-menopusicas

A supresso da funo ovariana (cirrgica, radioterpica ou com anlogos de LHRH) reduz a
mortalidade por cncer de mama, mas parece faz-lo somente quando no consideramos a
administrao de outros tratamentos sistmicos adjuvantes no-hormonais. A durao do
tratamento de supresso ovariana quando se opta por administrar um anlogo de LHRH no est
denida. Os diferentes estudos administram o tratamento por perodos que variam de 2 a 5 anos.
Uma anlise da literatura revela limitaes de conhecimento muito importantes nesta rea.
Diversos estudos sugerem equivalncia entre a teraputica hormonal baseada em ablao ovariana
(associada ou no ao tamoxifeno) e a administrao de tratamento quimioterpico. Entretanto,
muitos destes estudos utilizaram esquemas quimioterpicos que no so considerados ideais de
acordo com os padres atuais. Nos estudos que utilizaram um regime quimioterpico com base em
antracclicos, os resultados no foram denitivos e no foi includo um brao com a associao de
quimioterapia seguida de tamoxifeno, uma opo considerada com frequncia na prtica atual.
Nenhum dos estudos de supresso ovariana incluiu esquemas teraputicos com taxanos. O melhor
manejo hormonal de pacientes pr-menopusicas permanece indenido.
O Estudo austraco (ABCSG12) publicado mostrou sobrevida livre de doena muito elevada em
pacientes que no receberam quimioterapia, recebendo anlogo, tamoxifeno ou anastrozol e cido
zoledrnico semestral em carter adjuvante por 3 anos. Houve uma reduo de 36% nas recidivas
para as pacientes que receberam o bisfosfonato, mas o estudo recebeu crticas, pois este no seria
o padro ideal de tratamento para esta populao com cncer de mama, j que muitas pacientes
tinham linfonodos positivos. O seguimento tardio do estudo, apresentado na ASCO 2011, j com
72 meses, mostra que os benefcios da adio do cido zoledrnico permanecem. No houve
vantagem do inibidor sobre o tamoxifeno. como j dissemos, mas no evento de San Antonio (2010)
em que o seguimento do estudo austraco foi apresentado o estudo AZURE foi reportado e seus
resultados so diametralmente opostos. possvel que o valor do cido zoledrnico se restrinja as
mulheres com baixo nvel de estradiol com sugere a anlise de subgrupo do estudo AZURE em
que as mulheres que estavam em menopausa por pelo menos 5 anos se beneciaram da medicao.
No obstante a controvrsia sobre a adio de bisfosfonato adjuvante est longe de terminar. Em
pacientes pr-menopusicas com indicao de quimioterapia, que no podem ou no queiram
receber este tratamento, a estratgia austraca (ABCSG 12) pode ser considerada.
Uma outra questo ainda em aberto qual a melhor conduta nas pacientes pr-menopusicas
que permanecem menstruando ou que recuperam a menstruao aps completar o tratamento
quimioterpico adjuvante, apesar do tratamento com tamoxifeno. Ainda que reconheamos que
parte do benecio do tratamento quimioterpico possa derivar da interrupo da funo ovariana,
as informaes atualmente disponveis no permitem recomendar o emprego rotineiro da ablao
ovariana nestas situaes. possvel que pacientes muito jovens (<35-40 anos) e de alto risco
(linfonodos positivos, tumores localmente avanados) possam beneciar-se desta opo. Anlises
retrospectivas das mulheres com menos de 35 anos que participaram em estudos de vrios grupos
cooperativos sugerem que somente a quimioterapia adjuvante seguida de tamoxifeno possa ser
tratamento insuciente. Ensaios prospectivos e randomizados atualmente em andamento
pretendem responder esta questo. Consideraes dos riscos associados ao induzir uma
menopausa precoce nestas pacientes devem ser cuidadosamente avaliadas. fundamental levar
em conta as expectativas de cada uma em relao a sua doena, o que certamente inuenciado
na maioria das vezes pela discusso com o mdico.
Tabela 3 - recomendaes de hormonioterapia adjuvante em tumores hormoniosensveis
Status menopausal Pr-menopausa Ps-menopausa
Baixo risco TMX por 5 anos TMX por 5 anos

TMX 2-3anos IA 3-2anos
TMX 5anos IA 5anos
Alto risco TMX com ou sem SO* IA 5an ou TMX 2-3anIA 3-2an
IA 3-2an TMX 2-3an
TMX, tamoxifeno; IA, inibidores de aromatase (Anastrozol, Letrozol e Exemestano); SO, supresso ovariana (cirrgica, actnica
ou com o uso de gosserrelina).
* No houve consenso na incluso de supresso ovariana entre os autores neste cenrio
1.6. Consideraes relativas Quimioterapia

No existe um regime quimioterpico ideal que possa ser considerado adequado para todas
as pacientes com cncer de mama. Entretanto, dois princpios gerais aplicveis quimioterapia
devem ser levados em conta em todos os casos: o tratamento, quando indicado, dever ser
administrado em doses completas e dentro dos intervalos recomendados para cada regime. A
administrao e o manejo das complicaes decorrentes do tratamento adjuvante requerem um
acompanhamento por um prossional adequadamente treinado e com experincia em oncologia
clnica. Com relao ao incio do tratamento aps a cirurgia, embora no tenha sido denitivamente
determinado com base em informaes prospectivas, recomendvel iniciar o tratamento
quimioterpico adjuvante assim que a paciente esteja recuperada do procedimento cirrgico.
Informaes disponveis na literatura indicam que regimes de combinao incluindo um

antracclico (doxorrubicina ou epirrubicina) administrados em doses adequadas por pelo menos 6
ciclos de tratamento (FAC, FEC100, CAF) reduzem a taxa anual de mortalidade em 38% nas
mulheres com menos de 50 anos e em cerca de 20% nas mulheres entre 50 e 69 anos. Este resultado
independente do uso de tamoxifeno, da positividade dos receptores hormonais, do
comprometimento ganglionar ou de outras caractersticas tumorais. Em termos de reduo de
recorrncia ou mortalidade, estes regimes so signicativamente mais ecazes do que a
combinao de ciclofosfamida, metotrexato e 5-uorouracil (CMF) quando administrada por 6
ciclos. O tratamento com 4 ciclos da combinao de um antracclico e ciclofosfamida (AC ou EC)
equivalente a 6 ciclos de CMF. A incorporao de taxanos (AC-D, AC-P (dose densa ou no), FEC100-
D, TAC, AC-P semanal x12, FEC90-Px8) a regimes com antracclicos em pacientes com linfonodos
comprometidos e em pacientes com axila negativa de alto risco tem demonstrado vantagens
pequenas, mas consistentes em relao sobrevida livre de doena e, em alguns estudos, tambm
sobrevida global. Um estudo randomizado com 36 meses de acompanhamento demonstrou que
a administrao mais intensa da quimioterapia (intervalo de duas semanas) denominado de dose
densa, resultou em vantagem na sobrevida livre de doena e sobrevida global quando comparado
ao esquema tradicional repetido a cada trs semanas, notadamente no subgrupo de pacientes
receptores negativos. Este regime de tratamento requer a utilizao de suporte com fatores
hematopoiticos. O estudo que comparou 4 ciclos de AC com 4 ciclos de TC, no qual 48% dos
pacientes eram axila negativa, teve recente atualizao. O esquema TC apresentava menor risco de
recorrncia em 6 anos (85 vs 79%) e de morte (SG 85 vs 79%). Outros estudos tambm oferecem
taxanes para pacientes com axila negativa, como, por exemplo, o estudo TAC x FAC do grupo
Espanhol GEICAM (exclusivamente axila negativa neste estudo) e o estudo que avaliou as 4
possibilidades de uso de taxane (docetaxel ou paclitaxel a cada 21 dias ou semanal) aps 4 ciclos
de AC (ECOG 1199). Neste estudo, pacientes eram elegveis com axila positiva ou axila negativa de
alto risco (tumores de pelo menos 1cm com RH negativos ou 2cm com RH+). Os melhores braos
deste estudo foram o de paclitaxel semanal ou docetaxel a cada 3 semanas. importante lembrar
que o comprometimento axilar no um critrio absoluto para avaliao de risco e que devemos
reconhecer que algumas pacientes com linfonodos negativos apresentam um maior risco de
recorrncia e mortalidade que algumas pacientes com comprometimento axilar.
A radioterapia deve ser administrada aps completar o tratamento quimioterpico.
1.6.1. Pacientes com mais de 70 anos

Apesar de a mdia de idade para o diagnstico de um cncer de mama de 52 anos no Brasil,
a populao de pacientes com mais de 70 anos representa uma percentagem crescente de casos
na nossa prtica diria. Poucos estudos, at aqui, incluram nmeros expressivos de pacientes com
idade acima de 70 anos. Estas pacientes, com frequncia apresentam comorbidades que podem
limitar a capacidade em tolerar um tratamento adjuvante relativamente txico. No obstante, a
idade cronolgica no deve ser fator determinante para contraindicar quimioterapia adjuvante. O
tratamento deve ser considerado, sobretudo, para aquelas pacientes, mesmo que idosas, que se
apresentam com doena de maior risco, receptores negativos e/ou linfonodos comprometidos e
com boa condio clnica. Na meta-anlise do EBCTCG publicada, poucas pacientes com mais de
70 anos foram includas para estabelecermos concluses denitivas quanto ao benefcio do
tratamento neste subgrupo. Informaes retrospectivas sugerem que no existem diferenas nos
benefcios obtidos por mulheres jovens ou idosas com o tratamento adjuvante, porm com maior
toxicidade. O estudo que avaliou Capecitabina vs AC vs CMF nesta populao mostrou vantagem
destes 2 ltimos e tradicionais esquemas, mas acabou endossando o uso de quimio nestas
pacientes j que a toxicidade foi semelhante a observada em outros estudos. Outros estudos
prospectivos esto estudando especicamente esta populao de pacientes. O esquema TC nesta
populao (houve uma estraticao para pacientes >65 anos) mostrou eccia superior ao AC,
sem nenhum sinal particular de toxicidade que seja diferente das pacientes mais jovens. Ateno
para aquelas pacientes com mais de 75 anos, com reserva medular insuciente ou diabticas de
difcil controle, onde a incidncia de neutropenia febril ser mais elevada, e por causa disto, haja a
considerao para fatores de crescimento proltico, conforme diretrizes da ASCO.
Tabela 4 - regimes de quimioterapia adjuvante aceitveis
regime teraputico Nmero de ciclos
1 gerao CMF, AC, FAC 6/4/6
2 gerao FEC100, CEF120 , TC 6/6/4
3 gerao AC-D , AC-T dose densa, 8/8

AC-T sem, FEC90-Psem 4-12sem / 4-8sem
OBS: Tumores com HER2 positivo: Trastuzumabe 8mg/Kg na primeira dose e 6 mg/Kg nas doses subsequentes, 21/21 dias,
at completar 1 ano.
1.7. Consideraes relativas a Tratamento com Drogas Biolgicas

1.7.1. Trastuzumabe associado quimioterapia
Em pacientes com hiperexpresso de HER2, informaes publicadas indicam uma vantagem
expressiva quando da administrao de quimioterapia associada a trastuzumabe, com reduo de
recorrncia da ordem de 50% e diminuio do risco de morte em 34% em pacientes com ca de
mama invasivo com pelo menos 1cm. Este anticorpo monoclonal foi administrado com base a duas
estratgias bsicas: a cada 3 semanas por um ano sequencialmente a vrios regimes
quimioterpicos convencionais (estudo HERA) ou aps 4 ciclos de doxorrubicina e ciclofosfamida
semanalmente, e aps ou de maneira concomitante com paclitaxel (tambm administrado
semanalmente). Aps completar o paclitaxel, trastuzumabe foi continuado semanalmente at
completar um ano de tratamento adjuvante (B31/9831). O BCIRG 006 demonstrou a eccia do
docetaxel concomitante ao trastuzumabe. Mais importante foi a constatao de que um regime
de quimioterapia, composto por docetaxel, carboplatina concomitantes ao trastuzumabe (DCT)
parece ser to ecaz quanto o regime contendo doxorrubicina. O regime DCT apresenta como
vantagens potenciais a possibilidade de introduo mais precoce do trastuzumabe e cardiotoxicidade
muito menor comparvel a esquemas sem trastuzumabe pelo no emprego do antracclico (NEJM,
in press) A durao ideal da utilizao do trastuzumabe ainda no est bem estabelecida. Um
pequeno estudo nlands utilizando trastuzumabe por nove semanas, sequencialmente
quimioterapia (com docetaxel ou vinorelbina) demonstrou eccia de magnitude semelhante,
porm, a atualizao em St. Gallen 2009, no demonstrou manuteno dos resultados e s a anlise
do subgrupo de linfonodos positivos mantiveram persistncia do benefcio. Por ora, parece-nos
mais prudente recomendar a utilizao do trastuzumabe por um ano concomitante com o taxane.
Um ponto crtico a questo da monitorizao da funo cardaca, que deve ser feita a cada 3-4
meses, devendo ser interrompido o anticorpo (ou no iniciado) se FE<55% (ECO ou MUGA). Nos
casos de queda da FE durante o trastuzumabe aps interrompido por um ms, se nova avaliao
indicar recuperao o anticorpo pode ser reiniciado. Se houver nova queda, a droga deve ser
denitivamente abandonada.
importante ressaltar que os estudos randomizados com trastuzumabe incluram pacientes

T1c, mas recentemente vrios estudos retrospectivos vm mostrando que o risco de recidiva de
tumores HER2 positivos subcentimtricos mais alto que seus pares negativos. Isto posto, vrios
grupos tm recomendado tratamento adjuvante com trastuzumabe em pacientes com T1b. O
NCCN sugere esta indicao embora o nvel de evidncia seja inferior. Parece-nos que a deciso
deva ser bem individualizada e numa paciente jovem com outros fatores de risco como RH ausentes
ou G3 ou tumores muito proliferativos, a considerao de Trastuzumabe adjuvante aceitvel. Esta
paciente com um tumor de 8 ou 9mm pode ter um risco maior do que uma outra RH positivo, G2
com 11mm, por exemplo.
1.8. rotina de Acompanhamento aps Tratamento Adjuvante

Uma vez concludo o tratamento adjuvante, as pacientes com cncer de mama inicial
necessitam de um acompanhamento seriado. Devemos reconhecer que o risco de recidiva da
doena, embora maior nos primeiros anos, estende-se por muitos anos. Estudos prospectivos
sugerem no haver benefcio em termos de sobrevida para um acompanhamento intensivo
(histria e exame clnico, mamograa anual, radiograa de trax, cintilograa ssea a cada seis
meses, bioqumica e ecograa heptica/abdominal). At 75% das recidivas so detectadas como
consequncia de alteraes que surgem nos intervalos das consultas de acompanhamento.
Tambm importante considerar que no existem evidncias que indiquem melhora da sobrevida
ou qualidade de vida quando do tratamento precoce de pacientes com cncer de mama
metasttico assintomtico. Exames subsidirios como hemograma, bioqumica do sangue,
marcadores tumorais, radiograa de trax e cintilograa ssea, no apresentam sensibilidade e
especicidade aceitveis para ser recomendados rotineiramente. Exames de imagem mais
apurados como tomograa computadorizada de trax e abdmen, ressonncia magntica e PET-
CT no tm sido sistematicamente testados no acompanhamento de mulheres assintomticas.
Nos anos que se seguem ao diagnstico e tratamento adjuvante do cncer de mama, o
mdico tambm deve estar atento a potenciais efeitos adversos tardios do tratamento incluindo
segundos tumores (cncer de endomtrio, mielodisplasia, leucemia), disfuno miocrdica e
osteoporose entre outras manifestaes relacionadas menopausa. Ao mesmo tempo, a
possibilidade de uma recorrncia local ou de um segundo primrio na mesma mama ou na mama
contralateral deve ser sempre lembrada. O exame endometrial por bipsia ou a avaliao
endometrial por ecograa transvaginal seriadas em pacientes (em uso de tamoxifeno) sem
sintomas de sangramento no demonstrou ter benefcio clnico e no recomendado na rotina de
acompanhamento. Uma histria clnica, exame fsico, mamograa anual e educao continuada das
pacientes constituem o esqueleto de um acompanhamento adequado para pacientes que se
mantm assintomticas aps tratamento inicial de cncer de mama. Devemos tambm destacar
uma preocupao particular com a sade ssea destas pacientes aps o tratamento adjuvante. A
quimioterapia pode resultar numa menopausa precoce e o tratamento hormonal prolongado
(particularmente com inibidores de aromatase) apresenta um risco aumentado de
desenvolvimento ou agravamento de osteoporose. Por este motivo, recomendvel a realizao
de uma densitometria ssea anual no acompanhamento destas mulheres. As visitas mdicas
podem ser recomendadas a cada 3 meses por dois anos, a cada 6 meses por 3 anos e anualmente
aps o quinto ano.
1.9. Situaes Especiais: Cncer de Mama na Gravidez e em Homens

1.9.1. Pacientes gestantes
Embora no se trate de uma situao corriqueira, o diagnstico e o tratamento do cncer de
mama podem ocorrer durante uma gestao. No contexto do tratamento adjuvante, quando
indicada a quimioterapia, recomenda-se iniciar o tratamento a partir do segundo trimestre. Na
literatura, as drogas mais utilizadas no tratamento adjuvante como a doxorrubicina, ciclofosfamida,
uorouracil e os taxanos, podem ser oferecidas sem risco de m formao fetal e complicaes
peri-parto. Um cuidado importante que o ltimo ciclo de quimioterapia deve ser administrado
at 40 dias antes da data provvel do parto, desta forma, se evita que tanto a me como o lho no
estejam leucopnicos no ato do parto. Com relao ao trastuzumabe, h descrio de oligodrmnio
quando utilizado e, desta forma, recomenda-se utiliz-lo somente aps o parto. No contexto da
radioterapia adjuvante, recomenda-se oferecer apenas aps o parto. Embora a literatura seja
escassa, os efeitos da quimioterapia a longo prazo para o feto parecem no comprometer o
desenvolvimento neuropsicomotor e psicolgico, e muito menos oferecer um risco de aparecimento
de neoplasias.
1.9.2. Homens
O cncer de mama em homens uma neoplasia rara, com cerca de 1750 novos casos por ano
nos EUA, sendo responsvel por 0,5% dos bitos por tumores em homens. Aproximadamente 90%
dos tumores so do tipo ductal invasor, enquanto o subtipo lobular raro. Em mulheres, 60 a 70%
dos tumores de mama so receptor de estrgeno e progesterona positivos. Em contraste, 90% dos
tumores de mama em homens expressam receptor de estrgeno e 80% de progesterona. Em
relao superexpresso de HER2, dados recentes tm sugerido que um menor nmero de tumores
no sexo masculino apresentam superxpresso de HER2, quando comparado a dados da populao
feminina, aproximando-se a 10%. No Brasil, em 2008 foram registrados 125 bitos em homens.
Histria familiar de cncer de mama e situaes de desiquilbrio hormonal, como excesso de
estrognio e ausncia de andrognio, existentes em hepatopatias, obesidade e Sndrome de
Klinefelter so fatores de risco. Em uma populao no selecionada de homens com cncer de
mama 0 a 4% tem BCRA1 e 5 a 15% BRCA2. O NCCN recomenda que o teste seja oferecido aos
homens.
A apresentao clnica do cncer de mama em homens semelhante ao das mulheres, com
uma mdia de idade maior (60 vs 53 anos). O diagnstico, porm, se faz na grande maioria dos
casos com a doena avanada devido baixa suspeio de neoplasia de mama em homens e a
ausncia de rastreamento nesta populao.
O tratamento local da doena na maioria das vezes realizado com mastectomia radical. A
cirurgia conservadora de mama pode ser realizada, porm, a pequena quantidade de tecido
mamrio diculta a tcnica cirrgica. O esvaziamento axilar o padro, porm a ASCO considera,
apesar da pouca evidncia na literatura, a pesquisa de linfonodo sentinela aceitvel. A radioterapia
ps-mastectomia segue as mesmas indicaes de tumores de mama em mulheres, bem como o
tratamento sistmico adjuvante. A denio do tratamento baseia-se em extrapolao dos
resultados observados em mulheres e em estudos retrospectivos que mostraram ganho de
sobrevida com o uso de quimioterapia adjuvante em homens. Quimioterapia indicada em
tumores receptores negativos maiores do que 1cm ou linfonodo positivo. Por insucincia de
dados, recomendamos protocolos similares aos de cncer de mama feminino, inclusive para
pacientes HER2 positivos. O tamoxifeno adjuvante o tratamento hormonal de escolha em homens
com tumores de mama que expressam receptor hormonal, tambm com embasamento cientco
em estudos retrospectivos. No existem dados na literatura para o uso de inibidores de aromatase
nesta circunstncia.
Os homens com cncer de mama metasttico so inicialmente tratados com hormonio-

terapia. O tamoxifeno a droga de escolha com cerca de 80% de resposta. Outros hormnios
podem ser usados utilizados em segunda linha, em pacientes hormnio-responsivos. A
quimioterapia indicada em pacientes hormnio-refratrios ou com doena visceral extensa. Os
esquemas utilizados so os mesmos indicados no cncer de mama feminino.
1.10. Consideraes sobre o Tratamento Neoadjuvante

1.10.1. Introduo
Estimativas de vrias instituies pblicas que so responsveis por aproximadamente 80%
do atendimento dos casos no pas indicam que 64% dos casos se apresentam com estdios II (30%)
e III (34%). (H. do Cncer, H. de Oncologia e H. Lusa Gomes de Lemos (INCA/RJ), H. Aristides Maltez
(Salvador), H. Erasto Gaertner (Curitiba) e H. AC Camargo (So Paulo) apontando para a relevncia
do tema. A quimioterapia neoadjuvante, administrao de quimioterapia antes de um tratamento
local cirrgico potencialmente curativo, foi inicialmente utilizada para tratamento de tumores
inoperveis (localmente avanados) com o intuito de citorreduo. So designados tumores
localmente avanados, aqueles que apresentam: xao parede torcica, envolvimento cutneo,
linfonodos fusionados e/ou envolvimento de fossa supraclavicular ipsilateral. Tambm, no
tratamento de carcinomas inamatrios, a quimioterapia neoadjvuvante considerada padro. O
carcinoma inamatrio representa cerca de 2,5% dos diagnsticos de cncer de mama e est
associado a sobrevida signicativamente menor que pacientes com cncer de mama localmente
avanado no inamatrio (Hance et al., JNCI 2005). Entretanto, sobrevida em 10 anos de cerca de
30% observada aps tratamento multidisciplinar que envolve quimioterapia neoadjuvante.
Nas pacientes com cncer de mama opervel, mas que no so candidatas a uma cirurgia
conservadora, o tratamento neoadjuvante pode ser considerado como uma alternativa, j que a
administrao pr-operatria da quimioterapia resulta em uma diminuio do tamanho do tumor
permitindo uma diminuio geral de 18% na taxa de mastectomias (EBCTCG, Peto R et al, San
Antonio, 2006). Nos carcinomas que se apresentam em estdios iniciais, o tratamento neoadjuvante
tem resultados semelhantes ao tratamento adjuvante. Numa meta-anlise que utilizou dados de
pacientes individuais de 9 estudos randomizados foi demonstrada equivalncia quanto a SLD, SLD
distncia, e SG. (Mauri D, et al. JNCI 97:188, 2005). Revisando mais de 4600 pacientes em 11
estudos randomizados investigadores estimam 3% a mais de recorrncias intramamrias, sem
diferencias em relao sobrevida ou recorrncias distncia em pacientes tratadas com
neoadjuvncia (EBCTCG, Peto R et al, San Antonio, 2006; Wood, NCI, 2007). Entre outros elementos
que podem ser considerados, idade e status menopausal no devem inuenciar a indicao de
terapia neoadjuvante. Da mesma forma, pode-se dizer que quimioterapia neoadjuvante efetiva
e segura nos dois ltimos trimestres de gestao.
Recentemente, a quimioterapia neoadjuvante tem sido bastante usada como ensaio clinico
para avaliar a sensibilidade a novos protocolos e drogas. A observao feita pelo estudo do NSABP
B18 e B27 de que a PCR se correlaciona com a sobrevida livre e global, instituiu a PCR como um
desfecho precoce. Entretanto, recentemente, este conceito tem sido reavaliado, pois reconhecemos
que os tumores luminais A so de bom prognstico e no responsivos a quimioterapia
neoadjuvante. Desta forma, a observao de pCR como desfecho precoce no pode ser aplicada a
todos os tumores.
1.10.2. Vantagens de se fazer quimioterapia Neoadjuvante

1) Maiores chances de realizar uma cirurgia conservadora.
2) Possibilidade de observar uma resposta in vivo do tumor.
3) Identicao de pacientes (seleo) que respondem muito bem ao tratamento (pCR)

4) Observar, acompanhar e estudar marcadores biomoleculares alternativos que podem ser
avaliados antes, durante e depois do tratamento.
1.10.3. Desvantagens de se fazer quimioterapia Neoadjuvante

Necessidade de equipe multidisciplinar integrada: oncologista clnico, mastologista e
radioterapeuta. Aspecto positivo por existir maior discusso do caso, porm, algumas vezes difcil
na prtica clinica.
Ao escolhermos a abordagem neoadjuvante, alteramos o estadiamento patolgico do tumor.
Gnglios axilares que eram comprometidos podem tornar-se negativos pelo efeito do tratamento
neoadjuvante. Portanto, a quimioterapia neoadjuvante no deve alterar a indicao inicial de
tratamento quando utilizada em tumores localmente avanados. A determinao do linfonodo
sentinela em quimioterapia neoadjuvante ainda no recomendada como padro.
A quimioterapia neoadjuvante utilizada com o intuito de preservao da mama de fato
diminuiu o nmero de mastectomias, entretanto, existem evidncias de um aumento no nmero
de recorrncias intramamrias aps o tratamento neoadjuvante, quando comparado com o
tratamento cirrgico inicial. Finalmente, existe a possibilidade de progresso da doena em casos
de resistncia primria ao tratamento sistmico (ocorre em <5% das pacientes). Tambm, como
comentado antes, isto no compromete os parmetros de sobrevida ou sobrevida livre de doena.
1.10.4. Avaliao patolgica do tumor primrio antes da QT Neoadjuvante

A avaliao antomo-patolgica antes da QT neoadjuvante requer uma bipsia por trucut
(core), no sendo aceitvel somente a citologia de um aspirado por agulha na (FNA). necessrio
fazer uma avaliao patolgica e imunoistoqumica completas que inclua Grau, RE, RPg, Ki-67,
HER2 e invaso vascular nesta amostra inicial. Eventualmente, poder ser necessrio obter vrias
bipsias ou at mesmo fazer o procedimento sob orientao por imagem. Com o crescente
desfecho de resposta patolgica completa, indispensvel que a bipsia inicial permita a avaliao
de todos os fatores prognsticos/preditivos necessrios para a completa conduo do caso.
1.10.5. Marcao do tumor

Colocao de clips (marcadores ou localizadores) ou de tatuagens de pele para delimitao
do tumor antes de iniciar o tratamento quimioterpico mandatrio visto que observamos entre
15-35% de resposta clnica completa no caso de tratamento neoadjuvante. Isto no necessrio
em pacientes com contraindicao cirurgia conservadora (isto que, independentemente do
resultado do tratamento neoadjuvante devem ser submetidas a uma mastectomia), a saber:
microcalcicaes difusas na mama, doena multicntrica, grandes tumores centralizados, doena
do colgeno que contraindique radioterapia adjuvante.
1.10.6. Avaliao de doena sistmica antes do tratamento Neoadjuvante

O estadiamento sistmico mandatrio em pacientes com doena localmente avanada:
laboratrio, Radiograma de trax, ecograa abdominal e cintilograa ssea. Nas pacientes com
doena inicial, o estadiamento segue as regras gerais (dever ser denido pelo grupo). A
investigao deve levar em considerao o risco de doena sistmica e os sintomas que a paciente
apresente. Em pacientes abaixo de 35 anos, deve ser considerada a realizao de RM de mama
devido a frequncia de tumores multicntricos ou contralaterais no identicados ao US e
mamograa. O PET-CT vem sendo usado com frequncia em centros internacionais nestes casos,
mas seu exato papel, custo e acessibilidade ainda so fatores limitantes para a sua popularizao.
fato que, em muitos casos, o resultado causa impacto na deciso teraputica cirrgica e sistmica.
1.10.7. Qual o melhor regime?

No existe nenhuma razo biolgica para considerar que qualquer regime quimioterpico
que funcione depois da cirurgia no seja ecaz antes dela. Um regime adjuvante aceitvel
tambm e deve ser considerado como um regime neoadjuvante aceitvel. Preferencialmente,
realizar toda a QT antes da cirurgia. A maior parte dos estudos em neoadjuvncia empregou
esquemas contendo antraciclinas e ciclofosfamida, e mais recentemente taxanes, como o estudo
B27 (AC x4 seguido de Docetaxel x4). Pacientes com positividade para receptores hormonais tm
uma expectativa menor de resposta quando comparados a receptores ausentes. A hiperexpresso
de HER2 (FISH positivo ou IHQ 3+) em estudos randomizados tem valor preditivo para resposta
patolgica completa com a associao de quimioterapia e trastuzumabe com ndices prximos ou
superiores a 50% (mais do que o dobro do que se via antes sem o uso de trastuzumabe, como visto
no NOAH e no Geparquinto). Entretanto, a durao do tratamento e a combinao de escolha ainda
no esto denidos. Favorecemos o uso de esquemas que na fase do taxane incorporem o
anticorpo sendo que aps a cirurgia o tempo total de 1 ano seja completado. A utilizao do
esquema de Buzdar et al (Paclitaxel + T seguido de FEC com T deve ser visto como um esquema
aceitvel (>50% de pCR) mas a preocupao da concomitncia de trastuzumabe com a epirrubicina
altamente relevante pelo risco de toxicidade cardaca de longo prazo. 98 Recomendamos, portanto,
o uso de trastuzumabe em todos os casos de QT neoadjuvante, desde que no haja contraindicao
para o uso do anticorpo. Recentemente, o uso de Lapatinibe (NEO-ALTO e outros), Bevacizumabe
(ASCO 2011) e Pertuzumabe (NeoSphere) foram apresentados, mas esta indicao ainda deve ser
considerada experimental at o presente momento.
1.10.8. Hormonioterapia Neoadjuvante

A hormonioterapia neoadjuvante tem sido descrita como uma opo teraputica ecaz desde
1989 por autores ingleses. Recentemente, com a incorporao dos inibidores de aromatase no
tratamento do cncer de mama na ps-menopausa e a constatao de que os tumores com
receptores hormonais positivos respondem menos quimioterapia, esta modalidade teraputica
tem sido alvo de grandes estudos. O estudo IMPACT comparou na neoadjuvncia anastrozol versus
tamoxifeno isolado e a associao. Demonstrou maior taxa de cirurgia conservadora com anastrozol
isolado, embora no tenha existido diferena na resposta. (JCO 23:5108, 2005). Embora, a durao
exata do tratamento neoadjuvante ainda no tenha sido estabelecido estudos demonstram que
tratamentos por mais de 6 meses aumentam a taxa de resposta clinica. (Breast Cancer Res Treatment
113:145,2009). A pCR no um bom desfecho intermedirio para este grupo de pacientes. Estudos
moleculares apontam para a reduo de Ki-67 aps 15 dias de tratamento como um possvel
marcador precoce de resposta.
1.11. APNDICE 1: Estadiamento (resumido do AJCC 2002)

Tamanho do Tumor (T)
Tx - tumor no pode ser avaliado
T0 - Sem evidncia de tumor primrio
Tis - carcinoma in situ
T1 - tumor com at 2cm em sua maior dimenso
T1 mic - carcinoma microinvasor (at 1mm)
T1a - tumor com at 0,5 cm em sua maior dimenso
T1b - tumor com mais de 0,5 e at 1cm em sua maior dimenso
T1c - tumor com mais de 1cm e at 2cm em sua maior dimenso
T2 - tumor com mais de 2cm e at 5cm em sua maior dimenso
T3 - tumor com mais de 5cm em sua maior dimenso

T4 - qualquer T com extenso para pele ou parede torcica
T4a- extenso para a parede torcica
T4b - edema (incluindo peau d'orange), ulcerao da pele da mama, ndulos cutneos satlites
na mesma mama
T4c - associao do T4a e T4b
T4d - carcinoma inamatrio
Observaes:
a. O comprometimento do msculo grande peitoral no caracteriza T4
b. Presena de retrao da pele ou papila no interfere no estadiamento.
Linfonodos regionais (N)

Nx - Os linfonodos regionais no podem ser avaliados
N0 - Ausncia de metstase
N1 - Linfonodo(s) homolateral(is) mvel(is) comprometido(s)
N2 - Metstase para linfonodo(s) axilar(es) homolateral(is), xos uns aos outros ou xos a
estruturas vizinhas ou metstase clinicamente aparente somente para linfonodo(s) da cadeia
mamria interna homolateral
N2a - Metstase para linfonodo(s) axilar(es) homolateral(is) xo(s) uns aos outros ou xos
estruturas vizinhas
N2b - Metstase clinicamente aparente somente para linfonodo(s) da cadeia mamria interna
homolateral, sem evidncia clnica de metstase axilar
N3 - Metstase para linfonodo(s) infraclavicular(es) homolateral(is) com ou sem comprometimento
do(s) linfonodo(s) axilar(es), ou para linfonodo(s) da mamria interna homolateral clinicamente
aparente na presena de evidncia clnica de metstase para linfonodo(s) axilar(es) homolateral(is),
ou metstase para linfonodo(s) supraclavicular(es) homolateral(is) com ou sem comprometimento
do(s) linfonodo(s) axilar(es) ou da mamria interna
N3a - Metstase para linfonodo(s) infraclavicular(es) homolateral(is)
N3b - Metstase para linfonodo(s) da mamria interna homolateral e para linfonodo(s) axilar(es)
N3c - Metstase para linfonodo(s) supraclavicular(es) homolateral(is)
Observao:
Clinicamente aparente definido como detectado por estudos de imagem (exceto linfocintigrafia), pelo
exame clnico ou pelo diagnstico patolgico macroscpico.
Metstases (M)
Mx - metstase distncia no pode ser avaliada
M0 - ausncia de metstase distncia
M1 - presena de metstase distncia
30. Fonte: UICC, 2002; * qq = qualquer
Estdio 0 Tis N0 M0
Estdio I T1 N0 M0
Estdio IIA T0 N1 M0 / T1 N1 M0 / T2 N0 M0
Estdio IIB T2 N1 M0 / T3 N0 M0
Estdio IIIA T0 N2 M0 / T1 N2 M0 / T2 N2 M0 / T3 N1 M0 / T3 N2 M0
Estdio IIIB T4 N0 M0 / T4 N1 M0 / T4 N2 M0
Estdio IIIC Tqq N3 M0
Estdio IV Tqq Nqq M1*
1.12. APNDICE 2: Esquemas de QT mais Utilizados

HErA
Trastuzumabe aps quimioterapia adjuvante: 8mg/kg EV primeira dose, seguido de 6mg/kg
EV doses subsequentes, por 1 ano NEJM 2005; 353:1659-1672.
NSABP B31
AC a cada 3 semanas x 4 > Paclitaxel a cada 3 semanas x 4 + Trastuzumabe semanal por 52
semanas NEJM 2005; 353:1673-1684.
NCCTG
AC a cada 3 semanas x 4 > Paclitaxel semanal por 12 semanas + Trastuzumabe semanal por
52 semanas. NEJM 2005; 353:1673-1684.
BCIrG 006
DCH Docetaxel 75mg/m2 e Carboplatina AUC6 a cada 3 semanas, por 6 ciclos, com
Trastuzumabe semanal iniciando com a quimioterapia, passando a cada 3 semanas ao trmino da
QT, at completar 1 ano. Breast Cancer Res Treat 2005; 94 (supp 1): S5.
FEC100 / CEF120
Ciclofosf. 500(600)mg/m2 EV D1 (D8) 5Fluorouracil 500(600)mg/m2 EV D1 (D8) Epirrubicina
100(120)mg/m2 EV D1 21 dias J Clin Oncol 2001; 19:602-611.
FEC90-P
Ciclofosf. 600mg/m2 EV D1, 5Fluorouracil 600mg/m2 EV D1, Epirrubicina 90mg/m2 EV D1 21
dias, Paclitaxel 100mg/m2 x8 GEICAM 9906 J Clin Oncol.
TAC
Ciclofosfamida 500mg/m2 EV D1, Doxorrubicina50 mg/m2 EV D1, Docetaxel 75mg/m2 EV D1
com G-CSF 21 dias NEJM 2005; 352:2302-2313.
AC
Ciclofosfamida 600mg/m2 EV D1, Doxorrubicina 60mg/m2 EV D1, 21 dias J Clin Oncol 2002;
20:3114-3121.
AC-P
Seqncia de AC (x 4) e Paclitaxel 175mg/m2(x 4) ou 80mg/m2 EV x12, 21 dias ou semanal , J
Clin Oncol 2003; 21: 976-983 e PASCO 2007:Abs 517.
AC-P dose densa

AC a cada 2 semanas (x 4), seguido de Paclitaxel 175mg/m2 cada 2 semanas (x 4) com G-CSF
aps cada ciclo 5-8 dias 14 dias J Clin Oncol 2003; 21:1431-1439.
AC-D
Ciclofosfamida 600mg/m2 EV D1, Doxorrubicina 60mg/m2 EV D1, 21 dias (x4) seguido de
Docetaxel 100mg/m2 (x4)
CMF
Ciclofosfamida 50mg/m2 VO D1-D14, 5Fluorouracil 600mg/m2 EV D1 e D8, Metotrexate
40mg/m2 EV D1 e D8, 28 dias Eur J Cancer 1991; 27:966-970.
FAC
Ciclofosfamida 500mg/m2 EV D1, 5Fluorouracil500 mg/m2 EV D1, Doxorrubicina 50mg/m2 EV
D1, 21 dias Cancer 1999; 85:1091-1097.
Buzdar Neo
Trastuzumabe semanal por 23 sem com Paclitaxel 225mg/m2 EV IC 24h x4, seguido 5Fu e CTX
500mg/m2 Epi 75mg/m2 EV x4 21 dias J Clin Oncol 2005: 23: 3676-3685.
TC
Ciclofosfamida 600mg/m2 EV D1, Docetaxel 75mg/m2 EV D1, 21 dias J Clin Oncol 2006; 24:
5381-5387.
Bibliograa Sugerida
1. Brasil. Ministrio da Sade. Secretaria de Vigilncia em Sade. Secretaria de Ateno Sade.
Instituto Nacional de Cncer. Coordenao de Preveno e Vigilncia. Estimativa 2010:
Incidncia de Cncer no Brasil. Rio de Janeiro: INCA, 2010.
2. Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM. Globocan 2002: cancer incidence, mortality and prevalence
worldwide. IARC CancerBase No 5, version 20. IARC Press: Lyon, 2004.
3. Peto R, Boreham J, Clarke M, et al. UK and USA breast cancer deaths down 25% in year 2000 at
ages 20 69 years. Lancet 355:1822, 2000.
4. Boyle P, Ferlay J. Cancer incidence and mortality in Europe, 2004. Ann Oncol 16:481, 2005.
5. Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG). Eects of chemotherapy and
hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the
randomised trials. Lancet 365: 1687-717, 2005.
6. Chia S, Bryce C, Gelmon K. The 2000 EBCTCG overview: a widening gap. Lancet, 365:1665, 2005.
7. Perez EA, Suman VJ, Davidson NE, et al. HER2 testing by local, central, and reference laboratories
in the NCCTG N9831 Intergroup Adjuvant Trial. J Clin Oncol, 2004 ASCO Annual Meeting
Proceedings (Post-Meeting Edition). Vol 22, No 14S (July 15 Supplement): 567, 2004.
8. Smith I, Procter M, Gelber RD, et al. 2-year follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy
in HER2-positive breast cancer: a randomized controlled trial. Lancet 369: 2936, 2007
9. Harvey JM, Clark GM, Osborne CK, et al: Estrogen receptor status by immunohistochemistry is
superior to the ligand-binding assay for predicting response to adjuvant endocrine therapy in
breast cancer. J Clin Oncol 17:1474-81, 1999.
10. Srlie T. Molecular portraits of breast cancer: tumour subtypes as distinct disease entities. Eur
J Cancer 40: 2667-75, 2004.
11. van de Vijver MJ, He YD, vant Veer LJ, et al. A gene expression signature as a predictor of survival
in breast cancer. N Engl J Med 347: 1999-2009, 2002.
12. vant Veer LJ, Dai H, van de Vijver MJ, et al. Gene expression proling predicts clinical outcome
of breast cancer. Nature 415: 530-6, 2002.
13. Sotiriou C, Neo SY, McShane LM, et al. Breast cancer classication and prognosis based on gene
expression proles from a population based study. Proc Natl Acad Sci USA 100:1039310398,
2003.
14. Menard S, Fortis S, Castiglione F, et al. Her2 as a prognostic factor in breast cancer. Oncology 61
(suppl 3): 37-72, 2001.
15. Dowsett M, Bartlett J, Ellis IO, et al. Correlation between immunohistochemistry (HercepTest)
and uorescence in situ hybridization (FISH) for HER-2 in 426 breast carcinomas from 37 centres.
J Pathol 199: 411-7, 2003.
16. Goldhirsch A, Wood W C, Gelber RD, et al. Meeting highlights: International expert consensus
on the primary therapy of early breast cancer 2007. Ann Oncol 18:1133-1144, 2007.
17. Eifel P, Axelson JA, Costa J, et al. National Institutes of Health Consensus Development
Conference Statement: adjuvant therapy for breast cancer, November 1-3, 2000. J Natl Cancer
Inst 93(13):979-89, 2001.
18. National Comprehensive Cancer Network. Practice Guidelines in Oncology-v.1.2004. www.nccn.org.
19. Ellis IO, Galea M, Broughton N, et al. Pathological prognostic factors in breast cancer. II.
Histological type. Relationship with survival in a large study with long-term follow-up.
Histopathology 20: 479-89, 1992.
20. Mnard S, Fortis S, Castiglioni F, et al. HER2 as a prognostic factor in breast cancer. Oncology 61
(suppl 3): 37-72, 2001.
21. Trock BJ, Yamauchi H, Brotzman H, et al. C-erb B2 as prognostic factor in breast cancer : a meta-
analysis. Proc Am Soc Clin Oncol 19: 97a, 2000.
22. Joensu H, Isola J, Lundin M, et al. Amplication of c-erb B2 and expression are superior to
estrogen receptor status as risk factors for distant recurrence in pT1, N0, M0 breast cancer : a
nationwide population based study. Clin Cancer Research 9: 923-30, 2003.
23.Van der Vijver MJ. Biological variables and prognosis of DCIS. Breast 14(6): 509-19, 2005.
24. Corneld DB, Palazzo JP, Schwartz GF, et al. The prognostic signicance of multiple morphologic
features and biological markers in DCIS: a study of a large cohort of patients treated with
surgery alone. Cancer 100: 2317-2327, 2004.
25. Olivotto IA, Bajdik CD, Ravdin PM, et al. Population-based validation of the prognostic model
adjuvant for early breast cancer. J Clin Oncol. 23(12):2716-25, 2005.
26. Ravdin PM, Davis GJ. A method for making estimates of the benet of the late use of letrozole
in patients completing 5 years of tamoxifen. Clin Breast Cancer 5(4): 313-6, 2004.
27. Paik S, Shak S, Tang G, et al. A multigene assay to predict recurrence of tamoxifen-treated, node
negative breast cancer. N Engl J Med. 351(27):2817-26, 2004.
28. Ravdin P, Olivotto IA, Speers C, et al. Should estrogen receptor (ER) negativity alone be an
indication for chemotherapy in T1N0 breast cancer? Proc Am Soc Clin Oncol 21: abstract 55,
2003.
29. Albain, K, Green, S, Ravdin, P, et al. Overall survival after cyclophosphamide, adriamycin, 5FU and
tamoxifen is superior to tamoxifen alone in postmenopausal, receptor (+), node (+) breast
cancer: New ndings from phase III Southwest Oncology Group Intergroup trial S8814 (INT-
0100). Proc Am Soc Clin Oncol 21;36a, 2002 (abstract 143).
30. Romond E, Perez E, Bryant J, et al. Joint analysis of the NSABP-B31 and NCCTG-N9831. N Engl J
Med 353: 1673-84, 2005.
31. Perez EA, Suman VJ, Davidson N, et al. Advances in monoclonal antibody therapy for breast
cancer: further analysis of NCCTG-N9831. Apresentado ASCO, Orlando, Fla, 16 de Maio, 2005.
32. Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. Tamoxifen for early breast cancer: an overview
of the randomised trials. Lancet 351:1451-67, 1998.
33. Baum M, Budzar AU, Cuzick J, et al. Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus
tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early breast cancer:
rst results of the ATAC randomised trial. Lancet 359: 2131-9, 2002.
34. Baum M, Buzdar AU, Cuzik J, et al. Anastrozole alone or in combination with tamoxifen vs
tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early breast cancer :
First report of the ATAC randomized trial. Lancet 359:2131-9, 2002.

35. Baum M, Buzdar AU, Cuzik J, et al. Anastrozole alone or in combination with tamoxifen vs
tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early breast cancer :
Report of the ATAC trial, ecacy and safety update analysis. Cancer 98: 1802-10, 2003.
36. Howell T, Cuzick J, Baum M, et al. Results of the ATAC trial after completion of 5 years adjuvant
treatment for breast cancer. Lancet 365: 60-62, 2005.
37. Goss PE, Ingle J, Martino S, et al. A randomised trial of letrozole in postmenopausal women
after ve years of tamoxifen therapy for early-stage breast cancer. N Engl J Med 349: 1793-802,
2003.
38. Coombes R, Hall E, Gibson L, et al. A randomised trial of exemestane after two to three years of
tamoxifen therapy in postmenopausal women with primary breast cancer. N Engl J Med 350:
1081-92, 2004.
39. Jakez R, Kaumann M, Gnant M, et al. Benets of switching postmenopausal women with
hormone sensitive early breast cncer to anastrozole after 2 years of adjuvant tamoxifen;
combined results from 3,123 women enrolled in the ABCSG trial 8 and the ARNO 95 trial. Breast
Cancer Res Treat 88: 7, 2004.
40. Turliman BJ, Keshaviha A, Mouridsen H, et al. BIG 1-98: Randomized double-blind phase III sudy
to evaluate Letrozole vs Tamoxifen as adjuvant therapy for post,enopausal women with receptor
positive breast cacer. J Clin Oncol 23: 511 (abstract), 2005.
41. Winer E, Hudis C, Burstein H, et al. American Society of Clinical Oncology Assesment on the use
of Aromatase Inhibitors as adjuvant Therapy for postmenopausal women with hormone
receptor positive breast cancer: Status report 2004. J Clin Oncol 23: 619-29, 2005.
42. Goss PE. The rise and current status of aromatase inhibitors in breast cancer treatment. Breast
Cancer Res Treat 88: 1, 2004.
43. Gnant M, Jakez R, Mlineristsch B, et al. Zoledronic Acid eectively counteracts cancer induced
bone loss in premenopausal breast cancer patients receiving adjuvant endocrine therapy with
goserelin plus anastrozole vs goserelin plus tamoxifen bone density sub-protocol results of
a randomised multicenter trial. Breast Cancer Res Treat 88:8, 2004.
44. Hillner BE, Ingle J, Rowan T, et al. ASCO 2003 update on the role of bisphosphonates and bone
health issues in women with breast cancer. J Clin Oncol 21: 4042-57, 2003.
45. Bentzen S, Skoczylas J, Overgaard M, et al. Radiotherapy-related lung brosis enhanced by
tamoxifen. J Natl Cancer Inst 88: 918-22, 1996.
46. Koc M, Polat P, Suma S. Eects of tamoxifen on pulmonary brosis after cobalt-60 radiotherapy
in breast cancer patients. Radiother Oncol 64:171-75, 2002.
47. Wazer D, DiPetrillo T, Schmidt-Ullrich R, et al. Factors inuencing cosmetic outcome and
complication risk after conservative surgery and radiotherpy for early stage breast carcinoma.
J Clin Oncol 10: 356-61, 1992.
48. Azria D, Gourgou S, Sozzi WJ, et al. Concomitant use of tamoxifen and radiotherapy enhances
subcutaneous breast brosis in hypersensitive patients. British J Cancer 91: 1251-1260, 2004.
49. Harris E, Christensen V, Twang W, et al. Impact of concurrent versus sequential tamoxifen with
radiation therapy in early-stage breast cancer patients undergoing breast conservation
treatment. J Clin Oncol 23: 11-16, 2005.
50. Ahn P, Thanh H, Lannin D, et al. Sequence of radiotherapy with tamoxifen in conservatively
managed breast cancer does not aect local relapse rates. J Clin Oncol 23: 17-23, 2005.
51. Pierce L, Hutchins L, Green S, et al. Sequencing of tamoxifen and radiotherapy after breast
conserving surgery in early-stage breast cancer. J Clin Oncol 23: 24-29, 2005.
52. Ficher B, Constantino JP, Wickerham DL, et al. Tamoxifen for prevention of breast cancer: report
of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel project P-1 study. J Natl Cancer Inst 90:
1371-88, 1998.
53. Scottish Cancer Trials Breast Group and ICRF Breast Unit, Guy's Hospital, London. Adjuvant
ovarian ablation versus CMF chemotherapy in premenopausal women with pathological stage
II breast carcinoma: The Scottish Trial. Lancet 341:12938, 1993.
54. Ejlertsen B, Dombernowsky P, Mouridsen HT, et al. Comparable eect of ovarian ablation (OA)
and CMF chemotherapy in premenopausal hormone receptor positive breast cancer patients
(PRP) [abstract]. Proc ASCO 18: 66, 1999.
55. Jonat W. Zoladex (goserelin) vs. CMF as adjuvant therapy in pre/perimenopausal early (node-
positive) breast cancer: preliminary ecacy, QOL, and BMD results from the ZEBRA study
[abstract]. Breast Cancer Res Treat 64: 29, 2000.
56. Boccardo F, Rubagotti A, Amoroso D, et al. Cyclophosphamide, methotrexate, and uorouracil
versus tamoxifen plus ovarian suppression as adjuvant treatment of estrogen receptor-positive
pre-perimenopausal breast cancer patients: results of the Italian Breast Cancer Adjuvant Study
Group 02 randomized trial. J Clin Oncol 18: 271827, 2000.
57. Jakesz R, Hausmaninger H, Samonigg H, et al. Comparison of adjuvant therapy with tamoxifen
and goserelin vs CMF in premenopausal stage I and II hormone-responsive breast cancer
patients: four-year results of Austrian Breast Cancer Study Group (ABCSG) Trial 5 [abstract]. Proc
ASCO 18: 67 (abstract), 1999.
58. Jakesz R, Gnant M, Hausmaninger H, et al. Combination goserelin and tamoxifen is more
eective than CMF in premenopausal patients with hormone-responsive tumors in a
multicenter trial of the Austrian Breast Cancer Study Group (ABCSG) [abstract]. Breast Cancer
Res Treat 57: 25, 1999.
59. Roch H, Mihura J, de Lafontan B, et al. Castration and tamoxifen versus chemotherapy (FAC)
for premenopausal, node and receptor positive breast cancer patients: a randomized trial with
a 7 years median follow-up [abstract]. Proc ASCO 15:117, 1996.
60. Roch HH, Kerbrat P, Bonneterre J, et al. Complete hormonal blockade versus chemotherapy in
premenopausal early-stage breast cancer patients (Pts) with positive hormone-receptor (HR+)
and 13 node-positive (N+) tumor, results of the FASG 06 trial [abstract]. Proc ASCO 19:72a,
2000.
61. Davidson N, O'Neill A, Vukov A, et al. Eect of chemohormonal therapy in premenopausal, node
(+), receptor (+) breast cancer: An Eastern Cooperative Oncology Group Phase III Intergroup
Trial (E5188, INT-0101) (abstract). Proc Am Soc Clin Oncol 18: 67a, 1999.
62. Robert NJ, Wang M, Cella D, et al. Phase III comparison of tamoxifen versus tamoxifen with
ovarian ablation in premenopausal women with axillary node-negative receptor-positive breast
cancer < 3 cm. Proc Am Soc Clin Oncol 22: page 5, (abstr 16), 2003.
63. Arriagada R, Le R, Spielmann M, et al. Randomized trial of adjuvant ovarian suppression in 926
premenopausal patients with early breast cancer treated with adjuvant chemotherapy . Proc
Am Soc Clin Oncol 22: page 4, (abstr 14), 2003.
64. Davidson NE. Ovarian Ablation as adjuvant therapy fro breast cancer. J Natl Cancer Inst Monogr
30: 67-71, 2001.
65. Klijn JG, Blamey RW, Boccardo F, et al. Combined tamoxifen and LHRH agonist versus LHRH
agonist alone in premenopausal advanced breast cancer: a metanalysis of four randomized
trials. J Clin Oncol 19:343, 2001.
66. Goldhirsch A, Gelber RD, Yothers G, et al. Adjuvant Therapy for very young women with breast
cancer: need for tailored treatments. J Natl Cancer Inst Monogr 30:44-51, 2001.
67. Aebi S. Special issues related to the adjuvant therapy in very young women. Breast 14(6): 594-
599, 2005.
68. Pritchard K. Adjuvant endocrine therapies for pre-/perimenopausal women. Breast 14(6), 547-
54, 2005.
69. Dellapasqua S, Colleoni M, Gelber RD, et al. Adjuvant endocrine therapy for premenopausal
women with early breast cancer. J Clin Oncol 23: 1736-1750, 2005.
70. Buzdar AU, Kau SW, Smith TL, Hortobagyi GN. Ten-year results of FAC adjuvant chemotherapy
trial in breast cancer. Am J Clin Oncol 12: 123-128, 1989.
71. Assikis V, Buzdar A, Yang Y, et al: A phase III trial of sequential adjuvant chemotherapy for
operable breast carcinoma: nal analysis with 10-year follow-up. Cancer 97: 2716-23, 2003.
72. Bull JM, Tormey DC, Li SH, et al: A randomized comparative trial of adriamycin versus
methotrexate in combination drug therapy. Cancer 41: 1649-57, 1978.
73. Levine MN, Bramwell VH, Pritchard KI, et al: Randomized trial of intensive cyclophosphamide,
epirubicin, and uorouracil chemotherapy compared with cyclophosphamide, methotrexate,
and uorouracil in premenopausal women with node-positive breast cancer. National Cancer
Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 16: 2651-8, 1998.
74. Fisher B, Brown AM, Dimitrov NV, et al: Two months of doxorubicin-cyclophosphamide with
and without interval reinduction therapy compared with six months of cyclophosphamide,
methotrexate, and uorouracil in positive-node breast cancer patients with tamoxifen-
nonresponsive tumors: Results from NSABP B-15. J Clin Oncol 8: 1483-1496, 1990.
75. Henderson, IC, Berry, DA, Demetri, GD, et al. Improved outcomes from adding sequential
Paclitaxel but not from escalating Doxorubicin dose in an adjuvant chemotherapy regimen for
patients with node-positive primary breast cancer. J Clin Oncol 21: 976-83, 2003.
76. Mamounas, EP. Bryant, J, Lembersky, BC, et al. Paclitaxel following doxorubicin/cyclophosphamide
as adjuvant chemotherapy for node-positive breast cancer: results from NSABP B-28 (abstract).
Proc Am Soc Clin Oncol 22:4a, 2003.
77. Martin M, Pienkowski T, Mackey J, et al. Adjuvant Docetaxel for Node Positive Breast Cancer. N
Engl J Med 352: 2302-13, 2005.
78. Roch H, Fumoleau P, Spielmann M, et al. Five years analysis of the PACS 01 trial: 6 cycles of
FEC100 vs 3 cycles of FEC100 followed by 3 cycles of docetaxel for the adjuvant treatment of
node positive breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 88(suppl 1):S16. Abstract 27, 2004.
79. Citron, ML, Berry, DA, Cirrincione, C, et al. Randomized trial of dose-dense versus conventionally
scheduled and sequential versus concurrent combination chemotherapy as postoperative
adjuvant treatment of node-positive primary breast cancer: rst report of Intergroup Trial
C9741/Cancer and Leukemia Group B Trial 9741. J Clin Oncol 21: 1431-39, 2003.
80. Kimmick GG, Muss HB. Systemic therapy for older women with breast cancer. Oncology
(Huntingt) 15: 280, 2001.
81. Muss H. Special issues related to adjuvant therapy in elderly women. Breast 14:(suppl), S12-
S13, 2005.
82. Saphner T, Tormey DC, Gray R. Annual hazards rates of recurrence for breast cancer after primary
therapy. J Clin Oncol 14: 2738-2746, 1996.
83. Turco RD, MPalli D, Cariddi A, et al. Intensive diagnostic follow-up after treatment of primary
breast cancer- A randomized trial. National Research Council Project on Breast Cancer Follow-
up . JAMA 271:1587-1592, 1994.
84. The GIVIO Investigators: Impact of follow-up testing on survival ans health-related quality of life
in breast cancer patients. JAMA 271: 1587-1582, 1994.
85. Bast RC, Ravdin P, Hayes DF, et al.: 2000 Update of recommendations for the use of tumor
markers in breast and colorectal cancer: clinical practice guidelines of the American Society of
Clinical Oncology. J Clin Oncol 19: 1865-1878, 2001.
86. Pedrazzini A, Gelber R, Isley M, et al.: First repeated bone scan in the observation of patients with
operable breast cancer J Clin Oncol 4: 389-394, 1986.
87. Barakat RR, Gilewski T, Almadrones L, et al. Eect of adjuvant tamoxifen on the endometrium
in women with breast cancer : a prospective study using oce endometrial biopsy. J Clin Oncol
18: 3459-3463, 2000.
88. Gerber B, Krause A, Muller H, et al.: Eects of adjuvant tamoxifen on the endometrium in
postmenopausal women with breast cancer : A prospective long term study using trans-vaginal
ultrasound. J Clin Oncol. 18: 3464-3470, 2000.
89. Smith TJ, Davidson NE, Schapira DV, et al.: American Society of Clinical Oncology 1998 update
of recommended breast cancer surveillance guidelines. J Clin Oncol 17: 1080-1082, 1999.
90. Steering Committee on Clinical Practice Guidelines for the Care and Treatment of Breast Cancer:
Follow-up after treatment for breast cancer. Can Med Assoc J 158 : 565-583 1998 (suppl 3)
91. Source National Breast Centre: Follow up, in Clinical Practice Guidelines for the management of
early breast cancer. Woolloomooloo, NSW, NHMRC NBCC, 97-102, 2001.
92. Winer EP. Standards of follow-up for primary breast cancer. Breast 14 (suppl), S6-S7, 2005.
93. Kaufmann M, Jonat W, Hilfrich J, et al. Improved overall survival in postmenopausal women
with early breast cancer after anastrozole initiated after 2 years of treatment with tamoxifen
compared with continued tamoxifen: The ARNO 95 Study. J Clin Oncol 25: 1-8, 2007
94. Joensuu H, Kellokumpu-Lehtinen PL, Bono P, et al. Adjuvant docetaxel or vinorelbine with or
without trastuzumab for breast cancer. N Engl J Med 354: 809-820, 2006.
95. Slamon D, Eiermann W, Robert N, et al. Phase III randomized trial comparing doxorubicin and
cyclophosphamide followed by docetaxel (AC-T) with doxorubicin and cyclophosphamide
followed by docetaxel and trastuzumab (AC-TH) with docetaxel, carboplatin and trastuzumab
(TCH) in HER2 positive early breast cancer patients: BCIRG006 study. Breast Cancer Res Treat, 94
(suppl 1): S1,2005 (abst).
96. Stephen E. Jones, Michael A. Savin, Frankie Ann Holmes, Phase III trial comparing doxorubicin
plus cyclophosphamide with docetaxel plus cyclophosphamide as adjuvant therapy for
operable breast cancer. J Clin Oncol 24: 5381- 5387, 2006.
97. Mauriac L, Keshaviah A, Debled M, et al. Predictors of early relapse in postmenopausal women
with hormone receptor-positive breast cancer in the BIG 1-98 trial. Annals of Oncology 18: 859-
67, 2007.
98. Buzdar A, Ibrahim N, Francis D, et al. Signicantly higher pathologic complete remission rate
after neoadjuvant therapy with trastuzumab, paclitaxel, and epirubicin chemotherapy: Results
of a randomized trial in human epidermal growth factor receptor 2-positive operable breast
cancer. J Clin Oncol 23: 3676-3685, 2005.
99. Gnant M, Mlineritsch B, Schippinger W, et al. Endocrine therapy plus zoledronic acid in
premenopausal breast cancer. N Engl J Med 360:679-91, 2009.
100. The BIG 1-98 Collaborative Group, Letrozole therapy alone or in sequence with tamoxifen in
women with breast cancer. N Engl J Med 361: 766-76, 2009
101. Sparano JA, Wang M, Martino S, et al. Weekly paclitaxel in the adjuvant treatment of breast
cancer. N Engl J Med 358: 1663-71, 2008.
102. Jones S, Holmes FA, OShaughnessy J, et al. Docetaxel with cyclophosphamide is associated
with overall survival benet compared with doxorrubicin and cyclophosphamide: 7-year follow-
up of US Oncology Trial 9735. J Clin Oncol 27: 1177-83, 2009.
103. Bear HD, Anderson S, Brown A, et al. The eect on tumor response of adding sequential
preoperative docetaxel to preoperative doxorubicin and cyclophosphamide: preliminary results
from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol B-27. J Clin Oncol 21(22):
4165-74, 2003.
104. Sparano JA, Wang M, Martino S, et al. Weekly paclitaxel in the adjuvant treatment of breast
cancer. N Engl J Med 358(16): 1663-71, 2008.
105.De Laurentiis M, Cancello G, D'Agostino D, et al. Taxane-based combinations as adjuvant
chemotherapy of early breast cancer: a meta-analysis of randomized trials. J Clin Oncol 26(1):
44-53, 2008.
106. Martin M, Pienkowski T, Mackey J, et al. Adjuvant docetaxel for node-positive breast cancer. N
Engl J Med 352(22): 2302-13, 2005.
107. Mackey JR, Paterson A, Dirix LY, et al: Final results of the phase III randomized trial comparing
docetaxel, doxorubicin and cyclophosphamide to FAC as rst line chemotherapy for patients
with metastatic breast cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 21:35a, 2002 (abstr 137)
108. Fisher B, Brown AM, Dimitrov NV, et al. Two months of doxorubicin-cyclophosphamide with
and without interval reinduction therapy compared with 6 months of cyclophosphamide,
methotrexate, and uorouracil in positive-node breast cancer patients with tamoxifen-
nonresponsive tumors: results from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-
15. J Clin Oncol 8(9): 1483-96, 1990.
109. Fisher B, Bryant J, Wolmark N, et al. Eect of preoperative chemotherapy on the outcome of
women with operable breast cancer. J Clin Oncol 16(8): 2672-85, 1998.
110. Nabholtz JM, Falkson C, Campos D, et al. Docetaxel and doxorubicin compared with
doxorubicin and cyclophosphamide as rst-line chemotherapy for metastatic breast cancer:
results of a randomized, multicenter, phase III trial. J Clin Oncol 21(6): 968-75, 2003
111. Martin M, Villar A, Sole-Calvo A, et al. Doxorubicin in combination with uorouracil and
cyclophosphamide (i.v. FAC regimen, day 1, 21) versus methotrexate in combination with
uorouracil and cyclophosphamide (i.v. CMF regimen, day 1, 21) as adjuvant chemotherapy
for operable breast cancer: a study by the GEICAM group. Ann Oncol 14(6): 833-42, 2003.
112. Stewart DJ, Evans WK, Shepherd FA, et al. Cyclophosphamide and uorouracil combined with
mitoxantrone versus doxorubicin for breast cancer: superiority of doxorubicin. J Clin Oncol 15(5):
1897-905, 1997.
113. Bonadonna G, Brusamolino E, Valagussa P, et al. Combination chemotherapy as an adjuvant
treatment in operable breast cancer. N Engl J Med 294(8): 405-10, 1976.
114. Pritchard KI, Paterson AH, Fine S, et al. Randomized trial of cyclophosphamide, methotrexate,
and uorouracil chemotherapy added to tamoxifen as adjuvant therapy in postmenopausal
women with node-positive estrogen and/or progesterone receptor-positive breast cancer: a
report of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Breast Cancer Site Group.
J Clin Oncol 15(6): 2302-11, 1997.
115. Jones SE, Savin MA, Holmes FA, et al. Phase III trial comparing doxorubicin plus
cyclophosphamide with docetaxel plus cyclophosphamide as adjuvant therapy for operable
breast cancer. J Clin Oncol 24(34): 5381-7, 2006.
116. Coombes RC, Bliss JM, Wils J, Morvan F, et al. Adjuvant cyclophosphamide, methotrexate, and
uorouracil versus uorouracil, epirubicin, and cyclophosphamide chemotherapy in
premenopausal women with axillary node-positive operable breast cancer: results of a
randomized trial. The International Collaborative Cancer Group. J Clin Oncol. 14(1): 35-45, 1996.
117. French Adjuvant Study Group. Benet of a high-dose epirubicin regimen in adjuvant
chemotherapy for node-positive breast cancer patients with poor prognostic factors: 5-year
follow-up results of French Adjuvant Study Group 05 randomized trial. J Clin Oncol 19(3): 602-
11, 2001.
118. French Epirubicin Study Group. Epirubicin-based chemotherapy in metastatic breast cancer
patients: role of dose-intensity and duration of treatment. J Clin Oncol18(17): 3115-24, 2000.
119. Roch H, Fumoleau P, Spielmann M, et al. Sequential adjuvant epirubicin-based and docetaxel
chemotherapy for node-positive breast cancer patients: the FNCLCC PACS 01 Trial. J Clin Oncol.
2006 ; 24(36): 5664-71.
120. Romond EH, Perez EA, Bryant J, et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable
HER2-positive breast cancer. N Engl J Med. 2005; 353(16): p. 1673-84.
121. Joensuu H, Kellokumpu-Lehtinen PL, Bono P, et al. Adjuvant docetaxel or vinorelbine with or
without trastuzumab for breast cancer. 2006; N Engl J Med 354(8): 809-20, 2006.
122. Mansi JL, Smith IE, Walsh G et al. Primary medical therapy for operable breast cancer. Eur J
Cancer Clin Oncol 1989, 25: 1623-1627.
123. SEMIGLAZOV V. F., SEMIGLAZOV V., IVANOV V., et al. The relative ecacy of neoadjuvant
endocrine therapy vs chemotherapy in post menopausal women with ER-positive breast cancer.
Abstract 519. ASCO 40th Annual meeting, 2004; New Orleans June, 5-8.
124. SMITH I. E., DOWSETT M., EBBS S. R., et al. Neoadjuvant treatment of postmenopausal breast
cancer with anastrozole, tamoxifen or both in combination:The impact multicentre doubl-
blind randomised trial. JCO in press, 2005.
125. Mansi JL, Smith IE, Walsh G et al. Primary medical therapy for operable breast cancer. Eur J
Cancer Clin Oncol 1989, 25: 1623-1627.
126. Ring AE, Smith IE, Jones A, Shannon C, Galani E, Ellis PA. Chemotherapy for breast cancer during
pregnancy: an 18-year experience from ve London teaching hospitals. J Clin Oncol. 2005;
20;23(18):4192-7.
127. Hahn KM, Johnson PH, Gordon N, Kuerer H, Middleton L, Ramirez M, Yang W, Perkins G,
Hortobagyi GN, Theriault RL. Treatment of pregnant breast cancer patients and outcomes of
children exposed to chemotherapy in utero. Cancer. 2006 Sep 15;107(6):1219-26.
128. Mir O, Berveiller P, Gonet F, Treluyer JM, Serreau R, Goldwasser F, Rouzier R. Taxanes for breast
cancer during pregnancy: a systematic review. Ann Oncol. 2010 Feb;21(2):425-6
129. Mir O, Berveiller P, Ropert S, Gonet F, Pons G, Treluyer JM, Goldwasser F. Emerging therapeutic
options for breast cancer chemotherapy during pregnancy. Ann Oncol. 2008 Apr;19(4):607-13.
130. Van Calsteren K, Heyns L, De Smet F, Van Eycken L, Gziri MM, Van Gemert W, Halaska M, Vergote
I, Ottevanger N, Amant F. Cancer during pregnancy: an analysis of 215 patients emphasizing the
obstetrical and the neonatal outcomes. J Clin Oncol. 2010 Feb 1;28(4):683-9.
131. Guidroz JA, Scott-Conner CE, Weigel RJ. Management of pregnant women with breast cancer.
J Surg Oncol. 2011 Mar 15;103(4):337-40. doi: 10.1002/jso.21673.
132. Giordano SH, Cohen DS, Buzdar AU, Perkins G, Hortobagyi GN Breast carcinoma in men: a
population-based study Cancer. 2004;101(1):51.
133. Giordano SH, Buzdar AU, Hortobagyi GN Breast cancer in men Ann Intern Med. 2002;137(8):678
134. Rudlowski C, Friedrichs N, Faridi A, Fzesi L, Moll R, Bastert G, Rath W, Bttner R. Her-2/neu
gene amplication and protein expression in primary male breast cancer. Breast Cancer Res
Treat. 2004;84(3):215-23.
135. Bagley CS, Wesley MN, Young RC, Lippman 2004;84(3):21Adjuvant chemotherapy in males
with cancer of the breast Am J Clin Oncol. 1987;10(1):55.
136. Giordano SH, Perkins GH, Broglio K, Garcia SG, Middleton LP, Buzdar AU, Hortobagyi GN
Adjuvant systemic therapy for male breast carcinoma. Cancer. 2005;104(11):2359.
137. Jemal A, Siegel R, Xu J, Ward E. Cancer statistics, 2010. CA Cancer J Clin 2010; 60:277.
www2.inca.gov.br/wps/wcm/connect/tiposdecancer/site/home/mama.
Captulo 2
Cncer de Mama Metasttico
Editor: Dr. Gilberto Luiz da Silva Amorim
Autores: Dr. Bruno Lemos Ferrari, Dr. Carlos Sampaio, Dr. Daniel Luiz Gimenes, Dr. Gustavo Fernando
Veraldi Ismael, Dr. Jacques Bines, Dr. Jeferson Vinholes, Dra. Leticia Carvalho Neuenschwander,
Dr. Mrio Alberto Dantas, Dr. Srgio Simon
Captulo 2
Cncer de Mama Metasttico
Introduo
H importantes variaes no manejo das pacientes com cncer de mama em diferentes
regies do Brasil. Isto resultado tanto de disparidades nas condies assistenciais quanto de
treinamento e conhecimento heterogneo por parte dos responsveis pelo cuidado das pacientes.
Evidncias na literatura cientca sugerem que o desenvolvimento de diretrizes pode resultar numa
maior consistncia na assistncia oferecida numa determinada situao clnica. neste cenrio
que a Sociedade Brasileira de Oncologia Clnica (SBOC) prope estas diretrizes para o manejo do
cncer de mama metasttico.
Este documento exclusivamente dirigido ao mdico responsvel pelo cuidado e aconselha-
mento de pacientes com um diagnstico de cncer de mama metasttico. Mesmo com suas
limitaes, pretendemos reetir um amplo consenso das diferentes alternativas de conduta
aceitveis de acordo com as evidncias existentes na atualidade. Estas diretrizes procuram facilitar
o processo de discusso compartilhada entre mdico e paciente, o que poder resultar na melhor
recomendao teraputica para cada situao.
Deve ser destacado que estas diretrizes no pretendem denir uma nica alternativa correta
para o manejo de cada caso. Eventualmente, decises fora das aqui recomendadas podero ser
necessrias em situaes clnicas especiais. Entretanto, quando alguma recomendao for feita
fora destes padres, razovel esperar que seja acompanhada de uma slida justicativa.
importante lembrar que entre muitas variveis, a atitude losca frente doena varia de
indivduo para indivduo assim como tambm podem variar os recursos diagnsticos e a disponibi-
lidade de oferecer determinados tratamentos em algumas circunstncias.
Por uma questo meramente prtica o contedo deste documento ser dividido nos
seguintes temas:
1. Introduo: Diagnstico da Doena Metasttica / Fatores Prognsticos e Fatores Preditivos;
2. Terapia Endcrina;
3. Quimioterapia;
4. Tratamento de Pacientes Com Cncer de Mama HER2 Positivo;
5. Durao do Tratamento;
6. Manejo da Doena Mestattica ssea com Bisfosfonatos;
7. Consideraes em Pacientes Geritricas;
8. Metastasectomia / Tratamento Local do Cncer de Mama Avanado.
2.1. Introduo: Diagnstico da Doena Metasttica /

Fatores Prognsticos e Fatores Preditivos
2.1.1. Introduo
O cncer de mama metasttico (CMM) ou recidivado uma entidade heterognea e requer
do oncologista clnico uma abordagem criteriosa. Esta condio j est presente, ao diagnstico,
em cerca de 7-10% das pacientes, mas pode desenvolver-se em at 20% das pacientes com axila
negativa e em 50-85% das pacientes com axila positiva.
Em sua fase metasttica, considera-se como uma doena incurvel e os principais objetivos
so a melhoria da qualidade de vida, a preveno e o controle efetivo dos sintomas, bem como o
aumento, quando possvel, do tempo de sobrevida. A sobrevida mediana destas pacientes de 2
a 3 anos, mas cerca de 3-10% podem sobreviver por 10 ou mais anos. H grande heterogeneidade
de apresentaes clnicas, com pacientes evoluindo de forma fulminante, com rpido desenvol-
vimento de metstases para rgos vitais, resistncia teraputica e bito em alguns meses,
enquanto que outras pacientes apresentam um curso indolente, com longos perodos de resposta
clnica, com longa sobrevida. O progresso no conhecimento da biologia molecular do cncer de
mama levou ao reconhecimento de distintos subgrupos histolgico/moleculares de cncer de mama,
cada qual com uma evoluo caracterstica, e que requerem distintas abordagens teraputicas.
Para que estes objetivos sejam atingidos, necessria uma denio clara do diagnstico, dos
stios de metstases e uma avaliao de fatores prognsticos e preditivos .
2.1.2. Avaliao Diagnstica

A conrmao antomo-patolgica no necessria na maioria dos casos de recidiva, porm
pode ser indicada nos casos de apresentao incomum ou dvida quanto origem da leso, ou
ainda para a realizao de estudos da expresso de receptores hormonais estrgeno (RE) e
progesterona (RPg) e da protena HER2. Recentemente vrias publicaes tm recomendado
sempre que possvel a bipsia da metstase, pois alm da possibilidade de variao da
imunohistoqumica (em at 20% para os RH e at 10% para a protena HER2), existe a possibilidade
de que artefatos pr-analticos, analticos e ps-analticos possam ter prejudicado a anlise do
tumor primrio. Dados de literatura indicam, ainda, que em 10 a 20% dos casos, outro tumor
primrio pode ser identicado no curso da investigao da doena metasttica, com bvias
implicaes clnicas.
Alm da detalhada anamnese e do completo exame fsico, deve-se solicitar exame hematolgico
completo, provas de funo heptica (incluindo bilirrubinas, transaminases, fosfatase alcalina e
desidrogenase lctica), radiograa ou tomograa de trax, cintilograa ssea e avaliao heptica
por tomograa computadorizada ou ultrassonograa1. Em pacientes com tumores triplo negativo
e com hiperexpresso de HER2, alguns autores recomendam a realizao de RNM de crnio, mesmo
em pacientes assintomticas, mas esta conduta questionada por outros estudos2. O uso dos
marcadores biolgicos CA 15-3, CEA, no diagnstico, discutvel e no indicado por todos os
autores, mas pode ser til na monitorizao da resposta clnica, no devendo ser usado de forma
isolada para a determinao de progresso ou no de doena. O PET-CT vem sendo usado
frequentemente em vrios centros nestes casos, mas apesar de sua grande sensibilidade na
deteco de doena metasttica, seu custo e acessibilidade ainda so fatores limitantes para o seu
acesso em nosso meio.
2.1.3. Fatores prognsticos

Os principais fatores independentes so estado geral da paciente mensurado pela
performance status (medidas pelas escalas ECOG ou Karnofsky), o stio de metstase, o nmero de
stios de acometimento metasttico, a presena de receptores hormonais e da hiperexpresso
protena HER2, o intervalo entre o nal da adjuvncia e o diagnstico da doena metasttica, o
uso prvio de quimioterapia adjuvante ou paliativa e o subtipo histolgico/molecular do cncer de
mama. Vale ressaltar que muitas pacientes podem se enquadrar num grupo intermedirio, que
no seria nem favorvel nem desfavorvel. (Tabela 1).
O subtipo histolgico/molecular do tumor outro fator prognstico importante. As pacientes
que apresentam os chamados tumores do tipo Luminal A (caracterizados por forte expresso do
RE e do RPg, ausncia de hiperexpresso da protena HER2 e um Ki-67 abaixo de 15%) possuem

melhor prognstico e se caracterizam, clinicamente, por metstases preferenciais a pele, tecidos
moles, linfonodos e ossos. Os tumores caracterizados como Luminal B (caracterizados por uma
marcao positiva, porm mais fraca, dos receptores hormonais e por um k-i67 mais alto e cerca de
50% das pacientes com hiperexpresso de HER2) tm prognstico signicativamente pior do que
os tumores classicados como Luminal A e, apesar de terem receptores hormonais, frequentemente
causam metstases viscerais. O subtipo dos tumores HER2 positivos (HER2+) (denidos pela
hiperexpresso da protena HER2 na superfcie da clula tumoral e ausncia de receptores
hormonais, geralmente com Ki-67 elevado) so tumores de prognstico mais reservado, por terem
tendncia a rpida disseminao metasttica visceral, sobrevida livre de doena e sobrevida global
inferior aos tumores luminais. Finalmente, os tumores chamados de Triplo Negativos (denidos
pela ausncia de receptores hormonais e de protena HER2, muitas vezes com presena das
citoqueratinas 5 e 14, bem como expresso do EGFR) se constituem num grupo relativamente
heterogneo de tumores, mas geralmente com prognstico mais desfavorvel.
1
Tabela 1 - Fatores prognsticos
Fator Prognstico Favorvel Desfavorvel

performance status bom ruim
stios de doena ossos, partes moles vsceras
nmero de stios de doena poucos mltiplos
receptores hormonais positivos negativos
HER2 negativo positivo
intervalo livre de doena > 2 anos < 2 anos
quimioterapia adjuvante no sim
quimioterapia paliativa no sim
2.1.4. Fatores preditivos para a resposta aos tratamentos

A expresso de RE ou RPg pelas clulas tumorais altamente preditivo de resposta
hormonioterapia (HT). Sua determinao est, portanto, indicada em todas as pacientes. Nas
pacientes do tipo Luminal B, nas quais a marcao geralmente fraca, o tratamento deve ser
individualizado, mas a terapia endcrina no deve ser omitida somente por este motivo.
Recomendaes internacionais recentemente publicadas (ASCO-CAP) indicam que positividade
para receptores hormonais deve ser considerada a partir de >1% de expresso.
A hiperexpresso de HER2 avaliada atravs de imunohistoqumica (IHQ) ou pela tcnica de
FISH fortemente preditiva de resposta ao trastuzumabe. Considera-se que pacientes com escore
3+ pela IHQ ou FISH positivas sejam consideradas como passveis de resposta ao trastuzumabe.
Por outro lado, pacientes com IHQ escores 0 ou 1+ ou teste de FISH negativo so consideradas no
sensveis ao trastuzumabe. Pacientes com escore 2+ na IHQ devem ser submetidas ao teste de FISH
, para conrmao da amplicao do gene HER2.
2.2. Terapia Endcrina

O tratamento hormonal deve ser considerado como primeira opo de tratamento em
pacientes com cncer de mama hormnio dos tipos Luminal A e Luminal B (positivos para RE e
RPg) que apresentam as seguintes caractersticas clnicas:
1. ausncia de crise visceral;
2. longa expectativa de sobrevida;

3. doena metasttica de evoluo indolente (que pode ser difcil de denir);
2.2.1. Tratamento hormonal para paciente na ps-menopausa

O tamoxifeno foi, durante muitos anos, considerado como a primeira opo de tratamento no
tratamento do cncer de mama metasttico responsivo terapia endcrina. Com a emergncia
dos inibidores de aromatase de terceira gerao (anastrozol, letrozol e exemestano) e do
fulvestranto, houve um signicativo incremento no arsenal teraputico para o cncer de mama
metasttico neste cenrio. importante sempre conrmar o diagnstico de menopausa, pois
algumas mulheres em amenorria ainda tm nveis relativamente elevados de estradiol e baixos
nveis de FSH, sugerindo funo ovariana residual, o que torna inadequado o uso dos inibidores de
aromatase e do fulvestranto.
2.2.2. Hormonioterapia de Primeira Linha

Devido superioridade teraputica frente ao tamoxifeno em estudos randomizados, os
inibidores de aromatase de terceira gerao - anastrozol4, letrozol5 ou exemestano6 so recomendados
como primeira opo de terapia endcrina, em pacientes na ps-menopausa. Uma meta-anlise
publicada em 2006 favorece o uso dos inibidores da aromatase em 1 linha, inclusive com melhora
de sobrevida. H ainda que se considerar qual a terapia endcrina utilizada na adjuvncia na
escolha da melhor estratgia de tratamento na recorrncia. Em caso de uso prvio apenas de
tamoxifeno, com intervalo livre de doena inferior a dois anos, os inibidores so a melhor opo de
tratamento. Entretanto um nmero frequente de pacientes j recebeu tamoxifeno seguido de
inibidores da aromatase na adjuvncia, ou mesmo somente um inibidor de aromatase, o que coloca
o fulvestranto como opo em tratamento de primeira linha na doena metasttica. Neste cenrio
tambm h que se considerar a questo da dose de fulvestranto: estudos recentes sugerem que a
dose de 500mg/ms pode estar associada a melhores resultados do que a dose de 250mg/ms,
atualmente aprovada no Brasil. Para pacientes que j tenham recebido letrozol ou anastrozol,
fulvestranto e exemestano apresentaram atividade bastante similar em estudo randomizado. O
tamoxifeno pode tambm ser considerado para as pacientes que usaram somente inibidores da
aromatase na adjuvncia.
2.2.3. Hormonioterapia de Segunda Linha

Aps falha ao tamoxifeno, os inibidores de aromatase de terceira gerao ou o fulvestranto esto
indicados como terapia de segunda linha. Em caso de falha aos inibidores reversveis da aromatase
de terceira gerao (anastrozol e letrozol) pode-se utilizar exemestano ou fulvestranto7. O estudo
EFECT, publicado em 2010, no demonstrou diferena na resposta objetiva, sobrevida global e
tempo livre de progresso entre o uso de exemestano e fulvestranto aps falha aos inibidores de
aromatase no esteroidais. Tamoxifeno8, progestgenos como o acetato de megestrol 160mg/dia
ou dietilestilbestrol (6mg/dia) so outras opes de tratamento em linhas subsequentes.
importante lembrar que as pacientes com tumores com receptores hormonais positivos
mais indolentes, tipo Luminal A, frequentemente respondem a inmeras linhas de hormonioterapia.
Caso no haja urgncia clnica ou rpida evoluo da doena, a hormonioterapia deve ser sempre
sugerida como a melhor opo de tratamento para doena metasttica nestas pacientes,
procurando se esgotar todas as linhas de tratamento possveis.
2.2.4. Tratamento Hormonal na pr-menopusica

Tamoxifeno ou ablao/supresso ovariana competem como a melhor abordagem
teraputica do cncer de mama metasttica em mulheres na pr-menopausa. Estudos randomizados
e uma meta-anlise sugerem que a combinao do tamoxifeno com ablao ovariana resultou em
melhor taxa de resposta, melhor tempo para progresso e maior sobrevida quando comparada
ablao ovariana isolada.
Pode-se, portanto, utilizar o tamoxifeno, supresso da funo ovariana com agonista LHRH
(gosserrelina) ou preferencialmente ambos9. A ooforectomia cirrgica ou actnica tem eccia
semelhante aos agonistas LH-RH, porm com menor custo a longo prazo. Apesar dos dados
insucientes sobre a utilizao de inibidores de aromatase ou fulvestranto neste cenrio, sua
utilizao deve incluir alguma forma de ablao/supresso ovariana, seguindo a lgica das
pacientes menopausadas.
2.3. Quimioterapia
importante lembrar que na doena metasttica devem-se escolher estratgias de
tratamento que tenham como objetivos o controle dos sintomas, a manuteno da qualidade de
vida e, sempre que possvel, o ganho de sobrevida.
2.3.1. Cncer de mama metasttico: agentes isolados versus poliquimioterapia

Estudos recentes evidenciaram que a poliquimioterapia apresenta maior taxa de resposta e
aumento do intervalo at a progresso em relao monoterapia, sem, no entanto, ganho de
sobrevida global e custa de maior toxicidade. Este assunto polmico, mas a deciso deve ser
individualizada e baseada na necessidade de respostas mais rpidas e nas condies clnicas da
paciente: aquelas com necessidade de uma resposta rpida devido gravidade do quadro clnico
devem receber poliquimioterapia, enquanto que pacientes com quadros um pouco mais indolentes
geralmente so tratadas com agentes nicos.
No tratamento paliativo, o estado geral da paciente, a sensibilidade terapia endcrina, a
expresso de HER2/neu e a extenso da doena sistmica, ajudam a determinar qual a melhor
opo de tratamento. Pacientes com pior performance status, devem ser tratadas com esquemas
de menor toxicidade sistmica. Eventualmente, algumas destas pacientes devem ser consideradas
para suporte paliativo exclusivo, devido aos riscos que estas pacientes apresentam quando
expostas quimioterapia.
Existem diferentes cenrios possveis para uma apresentao de doena metasttica, gerando
uma grande variedade de opes teraputicas iniciais e subsequentes. Alguns exemplos podem ser
vistos na Tabela 2. Os esquemas mais utilizados e suas referncias podem ser encontrados no nal
deste captulo (Apndice).
Vrios agentes citotxicos promovem respostas objetivas (reduo de pelo menos 30% na
soma dos maiores dimetros de leses metastticas alvos) entre 20% e 60% em pacientes sem
tratamento prvio para doena metasttica. Os taxanos (paclitaxel, docetaxel e nab-paclitaxel
este ltimo ainda no disponvel no Brasil) e as antraciclinas (doxorrubicina, doxorrubicina
lipossomal e epirrubicina) so considerados os agentes mais ativos e ecazes. Os taxanos produzem
respostas clnicas entre 30% e 50% em pacientes consideradas como resistentes s antraciclinas.
Paclitaxel semanal, docetaxel a cada 21 dias e nab-paclitaxel so superiores ao paclitaxel a
cada 21 dias. A combinao de antraciclinas e taxanos produz uma maior taxa de resposta clnica,
entretanto nenhum estudo randomizado conseguiu demonstrar superioridade da combinao em
sobrevida global quando comparada terapia seqencial com os mesmos agentes. Vale lembrar
que a cardiotoxicidade das antraciclinas cumulativa e o risco de um evento cardaco aumenta
consideravelmente aps 400-450mg/m2 de doxorrubicina. Tambm ressaltamos que a segurana
cardaca maior com o uso de doxorrubicina lipossomal.
Tabela 2 - Tratamento do cncer de mama metasttico
1 Linha 2 Linha > 3 Linha

Doena ssea Terapia endcrina +/- Se mantiver o padro Nova manipulao
ou visceral inibidor da ostelise; sseo, tentar outra endcrina* OU
assintomtica, radioterapia em reas de terapia endcrina. quimioterapia.
em pacientes dor intensa ou risco de
com receptores fratura
hormonais
positivos.
Doena visceral Quimioterapia isolada ou
sintomtica ou associada a Bevacizumabe QT**** QT
extensa ***
Pacientes que Trastuzumabe +/- QT ou Manter supresso do HER2 ** com
superexpressam HT Trastuzumabe/Lapatinibe + QT de 2 linha
HER2/Neu (T+L)*****
* esgotar endcrino antes de iniciar quimioterapia
** Estudos retrospectivos sugerem trocar QT e manter Trastuzumabe
Estudos recentes sugerem a combinao de Lapatinibe com Capecitabina na progresso aps falha de trastuzumabe.
*** Dar preferncia a Paclitaxel semanal quando associado a Bevacizumabe
**** Anlise do RIBBON2 (ASCO 2011) positiva para a adio de Bevacizumabe em 2 linha, mas esta indicao ainda no
consta em bula.
***** Estudo de fase 3 com duplo bloqueio do HER2 positivo
Pacientes com benefcio clnico em tratamentos prvios podem se beneciar de sucessivas

linhas de tratamento, s vezes 4 ou 5 linhas, embora com tendncia ao encurtamento da durao
da resposta. Cabe ao senso crtico do oncologista para julgar a oportunidade de interromper a
quimioterapia e recomendar suporte e cuidados paliativos. Pacientes com boa performance status
podem ser elegveis para participao em estudos clnicos utilizando novas alternativas teraputicas.
2.3.2. Pacientes previamente tratadas com antracclicos e taxanos

O uso de antraciclinas foi durante muito tempo o alicerce do tratamento quimioterpico
adjuvante do cncer de mama. Mais recentemente, os taxanos foram incorporados ao tratamento
quimioterpico adjuvante em maior escala. Em termos gerais, tem sido frequente a abordagem
teraputica de pacientes com recorrncia do cncer de mama aps uma exposio prvia a alguma
antraciclina e/ou algum taxano no seu tratamento adjuvante, o que limita a escolha dos agentes
quimioterpicos para o tratamento da doena metasttica ou recidivada.
As alternativas que podem ser consideradas para o tratamento de pacientes com cncer de
mama metasttico ou recidivado e previamente expostas a antraciclinas e taxanos so as seguintes:
trocar pelo taxano no utilizado (paclitaxel ou docetaxel);
antracclico lipossomal10;
tratamento com outros agentes quimioterpicos: gencitabina +/- cisplatina, capecitabina11,
vinorelbine12,13, quimioterapia metronmica ou cisplatina. A eribulina foi aprovada em 2010 nos
EUA aps demonstrar benefcio em sobrevida global em pacientes previamente tratadas com vrias
linhas de tratamento, porm este agente ainda no est disponvel no Brasil.
combinaes: capecitabina/vinorelbina, gencitabina/vinorelbina, capecitabina/gencitabina,
5-FU infusional +/- vinorelbina ou gencitabina/cisplatina.
importante destacar que a maioria dos tratamentos aqui citados so baseados em estudos
de Fase II, entretanto consagrados pela prtica devido ao evidentes benefcios clnicos observados.
2.3.3. Novas alternativas de tratamento sistmico

Inibidores da PARP: Os inibidores da poli (ADP-ribose) polimerase-1 (PARP-1) so ainda
experimentais esto interessantes principalmente para as pacientes triplo-negativas. Estudo de
fase II publicado no NEJM em 01/2011 utilizou iniparibe em associao com gencitabina e
carboplatina, com dados favorveis ao grupo tratado com o inibidor da PARP. No entanto, o estudo
de fase III apresentado na ASCO 2011 foi negativo. Nas pacientes com mutaes de BRCA 1 e 2,
outra molcula em estudo, com resultados iniciais promissores, o olaparibe. No h indicao
uso destes agentes na prtica clnica no presente momento.
Agentes antiangiognicos: O bevacizumabe foi aprovado em combinao com taxanos no
tratamento de primeira linha metasttica. Esta aprovao baseia-se em 3 estudos fase III (ECOG
2100, AVADO, RIBBON-1) que demonstraram que a adio do bevacizumabe a taxanos (em especial
no estudo ECOG2100, com paclitaxel semanal) aumenta signicativamente a taxa de resposta
assim como o tempo livre de progresso, sem benefcio na sobrevida global. Meta-anlise
apresentada na ASCO 2010 conrmou estes achados, e no conseguiu observar nenhum efeito na
sobrevida global. O uso de Bevacizumabe com quimioterapia pode ser considerado em casos
selecionados na existncia de metstases viscerais e/ou j refratrios ao tratamento endcrino.
Nesta situao, considerar paclitaxel semanal com bevacizumabe. Devemos atentar para o risco
de maior toxicidade quando se associa bevacizumabe (mielotoxicidade, neurotoxicidade,
fenmenos tromboemblicos, sangramento). A agncia reguladora europia (EMEA) aprovou a
associao com paclitaxel semanal e em Maio 2011 ampliou esta indicao tambm para
capecitabina. Mais recentemente (ASCO 2011) foi apresentado o benefcio para aquelas pacientes
que no receberam bevacizumabe em 1 linha, mas o receberam de forma sequencial em
associao com quimioterapia na 2 linha (RIBBON-2). Este estudo demonstrou aumento
signicativo da sobrevida livre de progresso e tendncia para aumento de sobrevida global,
notadamente para pacientes com cncer de mama triplo negativo. At o momento do fechamento
deste captulo (Junho de 2011) ainda aguardamos a deciso acerca da retirada da indicao para
tratamento do cncer de mama metasttico pelo FDA.
2.4. Tratamento de Pacientes com Cncer de Mama Her2 Positivo

Cerca de 20 a 25% das pacientes com cncer de mama apresentam hiperexpresso do proto-
oncogene HER2/neu14. Existe slida evidncia na literatura de que a presena da hiperexpresso da
protena HER2 confere a estes tumores um pior prognstico e interfere na resposta teraputica
quimioterapia e terapia endcrina, funcionando desta forma como fator prognstico.
O trastuzumabe o tratamento padro para as pacientes com cncer de mama metasttico
HER2 positivas15,16. Entretanto, a combinao com quimioterapia ou hormonioterapia assim como
a seqncia ideal ainda no esto estabelecidas. A escolha depende da extenso da doena, do
acometimento visceral e das morbidades associadas, da mesma forma como ocorre com as
pacientes HER2 negativas. Apenas deve ser lembrado que drogas cardiotxicas devem ser evitadas
em funo da possibilidade do uso prolongado do trastuzumabe. O uso concomitante de
antraciclinas e trastuzumabe contra-indicado pela elevada incidncia de cardiotoxicidade, muitas
vezes irreverssvel.
Pode-se escolher uma dose inicial de 4mg/kg seguida de 2mg/kg semanal ou uma dose inicial
de 8 mg/kg seguida de 6mg/kg a cada 3 semanas. O trastuzumabe pode ser administrado
associado quimioterapia com paclitaxel +/- carboplatina, docetaxel, gencitabina +/- cisplatina17,18,
vinorelbina19 ou capecitabina20. Recente estudo demonstrou equivalncia da combinao de
vinorelbina com trastuzumabe quando comparada combinao docetaxel e trastuzumabe, tanto
em resposta clnica como em sobrevida livre de progresso e sobrevida global, com uma grande
vantagem no perl de segurana para o grupo de pacientes que receberam vinorelbina e

trastuzumabe26. Aps a resposta mxima ou estabilizao da doena recomenda-se manter o
trastuzumabe at progresso.
Em pacientes que progridem em tratamento com quimioterapia e trastuzumabe alguns
especialistas recomendam manter o trastuzumabe alm da progresso e acrescentar um novo
quimioterpico como, por exemplo, capecitabina. O estudo GBG26 foi demonstrou benefcio desta
estratgia: a taxa de resposta foi maior, alm de maior tempo at a progresso (embora no se
tenha documentado ganho em sobrevida global). Vale lembrar que este estudo foi interrompido
precocemente, o que levou a um menor nmero de pacientes randomizadas.
A alternativa padro para as pacientes que progridem doena em vigncia de trastuzumabe
a associao de lapatinibe e capecitabina, conforme estudo de fase III no qual pacientes foram
randomizadas para capecitabina com ou sem lapatinibe. Este estudo mostrou aumento signicativo
do tempo livre de progresso no brao de tratamento combinado. Outro estudo neste cenrio foi
feito com a adio de lapatinibe a pacientes que j receberam trastuzumabe ou o inibidor de
tirosina-quinase isolado. O duplo bloqueio foi superior, mas ainda no h aprovao para esta
indicao. Em linhas gerais, a sugesto da literatura que o bloqueio ao sistema HER2 deve ser
continuado, com trastuzumabe, lapatinibe ou a combinao de ambos.
Pacientes com hiperexpresso do HER2 e receptores hormonais positivos podem se beneciar
da combinao de um agente anti-HER2 e uma terapia endcrina. O estudo TAnDEM demonstrou
aumento da sobrevida livre de progresso para pacientes na ps-menopausa que adicionaram
trastuzumabe ao anastrozol no tratamento do cncer de mama com receptor hormonal positivo e
HER2 positivo, quando comparadas terapia isolada com anastrozol. Outro tratamento j aprovado
em pacientes que progrediram ao trastuzumabe e que tm receptores hormonais positivos a
associao de letrozol com lapatinibe, conforme estudo GF 30008. Neste estudo, a adio de
lapatinibe ao letrozol aumentou a sobrevida livre de progresso, a taxa de resposta e o benefcio
clnico, sem benefcio na sobrevida global.
2.5. Durao do Tratamento

O tratamento do CMM baseado em hormonioterapia, seja com tamoxifeno, seja com
inibidores de aromatase ou com qualquer outra abordagem endcrina, pode ser extendida at a
progresso da doena. As pacientes em uso de tamoxifeno devero ser acompanhadas quanto ao
maior risco de eventos tromboemblicos e aquelas pacientes tratadas com inibidores de aromatase
devero ser avaliadas e seguidas quanto para a sua densidade ssea.
Ainda no h um consenso com relao durao do tratamento do CMM com quimioterapia.
Assim, a durao ideal do tratamento na ausncia da progresso de doena no bem denida.
Pequenas vantagens em sobrevida podem representar muito para uma paciente com CMM, porm,
deve-se sempre considerar os riscos e toxicidades associados a um tratamento prolongado com
quimioterapia . No h indicao para manuteno de quimioterapia por mais de 6-8 ciclos, salvo
situaes de pacientes que continuam apresentando resposta ou benefcio clnico na ausncia de
efeitos colaterais limitantes. De forma prtica, tem-se recomendado administrar mais 2 ciclos de
tratamento alm da resposta mxima.
No uso de antraciclinas, deve-se sempre considerar a dose acumulada, respeitando-se a dose
mxima para a reduo dos riscos relacionados cardiotoxicidade. No uso de taxanos, infrequente
a extenso alm de 24 semanas (8 ciclos a cada 21 dias) pela elevada incidncia de eventos
adversos.
Na ASCO de 2007, um estudo de manuteno com doxorrubicina lipossomal demonstrou
aumento do tempo at a progresso mas sem benefcio de sobrevida global. O mesmo j havia
sido tentado com paclitaxel, sem sucesso. Em pacientes com doena responsiva terapia endcrina
pode ser oportuno reintroduzir hormonioterapia aps a interrupo da quimioterapia.
2.6. Manejo da Doena Metasttica ssea com Bisfosfonatos

As diretrizes da ASCO publicadas em 2003 consideram os dados de superioridade do
zoledronato (cido Zoledrnico: 4 mg intravenoso a cada 4 semanas) sobre o pamidronato (90 mg
intravenoso a cada 3 semanas) insucientes e recomendam igualmente os dois agentes22. O
clodronato no aprovado nos Estados Unidos, embora seja aprovado internacionalmente,
inclusive no Brasil. O NCCN (National Comprehensive Cancer Network) de 2011 indica o uso de
zolendronato em pacientes com metstases sseas lticas ou blsticas, com preferncia para as
metstases lticas. No est claro o tempo total de uso destes medicamentos, mas recomenda-se
ateno para o uso alm de 2 anos.
Regularmente devemos checar a funo renal destas pacientes e car atentos para o uso
concomitante com procedimentos invasivos dentrios, pelo risco de osteonecrose de mandbula.
Em pacientes que progrediram com pamidronato, pode ser tentado o zoledronato. Existem
evidncias de que o denosumabe seja superior ao zoledronato na reduo da incidncia de fraturas
e eventos esquelticos, mas esta droga no est disponvel no Brasil at o momento.
2.7. Consideraes em Pacientes Geritricas

O nmero de pacientes diagnosticadas com cncer de mama e idade superior a 65 anos
signicativo e cabem aqui algumas consideraes especiais para estas pacientes. A expectativa de
vida para uma mulher sem morbidades e com 65 anos ca ao redor dos 17,5 anos em pases
ocidentais, enquanto que em mulheres com 80 anos sem morbidades esta expectativa gira em
torno dos 8,5 anos. A idade cronolgica no pode ser um fator determinante na teraputica, sendo
que o oncologista deve considerar as morbidades associadas e as reservas funcionais da paciente
(funo cardaca, renal, heptica e hematolgica). O grau de autonomia para as atividades dirias
e o nvel cognitivo tambm deve ser considerado. Condies de morbidades aumentam com a
idade e usualmente so os maiores fatores limitantes para a sobrevida destas pacientes e para a
tolerncia ao tratamento.
A proporo de pacientes com expresso de receptores hormonais aumenta com a idade, e
a terapia endcrina ferramenta importante para estas pacientes, especialmente quando
consideramos o perl de segurana destes agentes. Combinando com uma maior mortalidade e
morbidade em pacientes idosas, o benefcio absoluto da quimioterapia tende a ser menor quando
comparado ao benefcio em pacientes jovens sem expresso de receptores hormonais.
Alguns eventos adversos da quimioterapia so mais frequentes e de maior gravidade em
pacientes idosas do que em pacientes jovens, especialmente a neurotoxicidade (taxanos, sais de
platina, alcalides da vinca) e toxicidade renal (sais de platina, metotrexate e bisfosfonatos).
Toxicidade cardaca (antraciclinas e trastuzumabe) tambm mais frequente em pacientes idosas,
o que pode direcionar a escolha da teraputica. Na idosa, particularmente importante no se
esquecer de ajustar a dose do quimioterpico para a funo renal e heptica.
2.8. Metastasectomia / Tratamento Local em Pacientes com Cncer

Avanado
Cerca de 6% das pacientes com cncer de mama em nosso pas j se apresentam com doena
metasttica ao diagnstico inicial. Nestas, o tratamento cirrgico do tumor primrio, frequentemente
tem sido deixado de lado, pelo carter irreversvel da doena e pela prioridade do tratamento
sistmico. Entretanto, nos ltimos anos, alguns estudos (em sua maioria srie de casos uni-
institucionais ou estudos retrospectivos de vrios centros) tm destacado que aquelas pacientes
que receberam algum tipo de tratamento local (cirurgia com ou sem radioterapia ou radioterapia
isolada) apresentam benefcio inclusive com maior sobrevida global. Este benefcio parece ser mais
signicativo nas pacientes operadas com margens livres, com toda doena macroscpica ressecada.
Deve-se ponderar a ausncia de estudos prospectivos, mas em pacientes com uma boa evoluo
da doena sistmica, pode-se considerar a discusso sobre o tratamento local.
Outro cenrio polmico o de resseco cirrgica de metstases, a metastasectomia. Em
diferentes cenrios, esta estratgia tem recebido ateno dos pesquisadores. Em pacientes com
bom prognstico e bom controle da doena sistmica, alguns grupos de grandes centros (MDACC
nos EUA, por exemplo) tm apresentado resultados promissores de resseco de metstases
hepticas, sseas (esterno principalmente) e mais raramente pulmonares. H que se reforar o carter
excepcional destas indicaes em casos altamente selecionados e por prossionais experientes
nesta estratgia. Outra alternativa que vem sendo utilizada a ablao por radiofreqncia (ARF),
em especial nos casos extremamente selecionados de metstases hepticas pequenas e isoladas
(de at 3cm), onde a ARF uma alternativa metastasectomia cirrgica, embora o ndice de falha
seja relevante.
Apndice - Esquemas de Tratamento mais Utilizados em Cncer de Mama
Nome Descrio Intervalo referncia

Doxorrubicina 50-75mg/m2 EV D1 21 dias Eur J Cancer 1992;
28:1023-1028
Docetaxel 75 a 100mg/m2 EV D1 21 dias Br J Cancer 2002;
Docetaxel+ 75mg/m2 EV D1 + 87:1210-1215
Capecitabina 1000mg/m2 VO D1-14 21 dias J Clin Oncol 20:2812-
2823, 2002
J Clin Oncol 1996;
Paclitaxel 175mg/m2 EV D1 21 dias 14:1858-1867
80mg/m2 EV D1, D8 e D15 semanal J Clin Oncol 19:4216-
4223, 2001
Vinorelbina 25 a 30mg/m2 EV D1 e D8 semanal J Clin Oncol 1995;
13:2722-2730
Capecitabina 1.000mg/m2 VO 12/12 h por 14 dias 21 dias Ann Oncol 2003;
(dose mais correta) 14:1227-1233
Gencitabina + 1.200mg/m2 EV D1, D8 e D15 28 dias Oncology 2001;
Cisplatina 750mg/m2 EV D1 e D8 + 21 dias 60:303-307
Cis 30mg/m2 EV D1 e D8 J Clin Oncol 2000;
18: 2245-2249
Lapatinibe 1500mg/dia VO contnuo
Lapatinibe+ 1250mg/dia VO contnuo + dirio N Engl J Med, 2006.
capecitabina 2000mg/m2/dia D1-14 VO 355(26): p. 2733-43.
Nome Descrio Intervalo referncia

4mg/kg EV primeira dose, seguido de J Clin Oncol 1999;
Trastuzumabe 2mg/kg EV doses subsequentes semanal 17: 2639-2648
8mg/kg EV primeira dose, seguido de J Clin Oncol 2005;
6mg/kg EV doses subsequentes 21 dias 23:2162-2171
Doxorrubicina 40-50 mg/m2 EV D1 28 dias Ann Oncol 2004;
lipossomal 15:440-449
Ciclofosfamida 600mg/m2 EV D1 Eur J Cancer 1991;
CMF Modicado 5Fluorouracil 600mg/m2 EV D1 21 dias 27:966-970
Metotrexate 40mg/m2 EV D1
Ciclofosfamida 500 mg/m2 EV D1 Cancer 1999;
FAC 5Fluorouracil 500mg/m2 EV D1 21 dias 85:1091-1097
Doxorrubicina 50mg/m2 EV D1
Nav-Gem Vinorebina 25mg/m2 + Gemcitabina 28 dias J Clin Oncol 2002;
100mg/m2 EV D1 e D15 20:37-41
BMC Cancer 2005;
GT Gemcitabina 1.200mg/m2 EV D1 e 21 dias 5:151
D8, com Paclitaxel 175mg/m2 EV D1 Proc Am Soc Clin
Oncol 2004 (abs 510)
Paclitaxel- Paclitaxel 90 mg/m2 EV D1, D8, D15 28 dias N Engl Med
Bevacizumabe Bevacizumabe 10 mg/Kg 14 dias 357:2666, 2007
Ciclofosfamida 500mg/m2 EV D1
FEC 5-Fluorouracil 500mg/m2 EV D1 21 dias vrias
Epirrubicina 75-100mg/m2 EV D1
Ciclofosfamida 50mg/dia contnuo +
Metotrexate 2,5mg/dia D1 e D2 de Contnuo
Metronmica cada semana com hemograma
quinzenal
Mitoxantrona Mitoxantrona 12mg/m2 EV D1 21 dias
CMF modicado em cenrio paliativo tem eccia semelhante ao CMF clssico, embora em adjuvncia este ltimo seja
considerado o padro.
Obs: 5-FU infusional, 5-FU inf + vinorelbina podem ser usados excepcionalmente
Bibliograa Sugerida
1. Beslija S, Boneterre J, Burstein H et al. Second consensus on medical treatment of metastatic
breast cancer. Ann Oncol 2007; 18:215-225.
2. Duchnowska R, Szczylik C. Central nervous system metastases in breast cancer patients
administered trastuzumab. Cancer Treat Rev 2005; 31:312-318.
3. Mass RD, Press RF, Anderson S et al. Evaluation of clinical outcomes according to HER2 detection
by uorescence in situ hybridization in women with metastatic breast cancer treated with
trastuzumab. Clin Breast Cancer 2005; 6:240-246
4. Nabholtz JM, Bonneterre J, Buzdar A et al. Anastrozole (Arimidex) versus tamoxifen as rst-line
therapy for advanced breast cancer in postmenopausal women: survival analysis and updated
safety results. Eur J Cancer 2003; 39:1684-1689.
5. Mouridsen H, Gershanovich M, Sun Y et al. Phase III study of letrozole versus tamoxifen as rst-
line therapy of advanced breast cancer in postmenopausal women: analysis of survival and
update of ecacy from the International Letrozole Breast Cancer Group. J Clin Oncol 2003; 21:
21012109.
6. Paridaens R, Dirix L, Lohrisch C et al. Mature results of a randomized phase II multicenter study
of exemestane versus tamoxifen as rst-line hormone therapy for postmenopausal women with
metastatic breast cancer. Ann Oncol 2003; 14: 13911398.
7. Lonning PE, Bajetta E, Murray R et al. Activity of exemestane in metastatic breast cancer after
8. Thurlimann B, Robertson JF, Nabholtz JM et al. Ecacy of tamoxifen following anastrozole
(Arimidex) compared with anastrozole following tamoxifen as rst-line treatment for advanced
breast cancer in postmenopausal women. Eur J Cancer 2003; 39: 23102317.
9. Klijn JG, Blamey RW, Boccardo F et al. Combined tamoxifen and luteinizing hormone-releasing
hormone (LHRH) agonist versus LHRH agonist alone in premenopausal advanced breast cancer:
a meta-analysis of four randomized trials. J Clin Oncol 2001; 19: 343353.
10. Keller AM, Mennel RG, Vassilis A et al. Randomized Phase III Trial of Pegylated Liposomal
Doxorubicin Versus Vinorelbine or Mitomycin C Plus Vinblastine in Women With Taxane-
Refractory Advanced Breast Cancer. J Clin Oncol 2004; 19:3893-3901.
11. Blum JL, Jones SE, Buzdar AU et al. Multicenter Phase II Study of Capecitabine in Paclitaxel-
Refractory Metastatic Breast Cancer. J Clin Oncol 1999;17:48593.
12. Livingston RB, Ellis GK, Gralow JR et al. Dose-intensive vinorelbine with concurrent granulocyte
colony- stimulating factor support in paclitaxel-refractory metastatic breast cancer. J Clin Oncol
1997; 15:1395-1400.
13. Zelek L, Barthier S, Riofrio M et al. Weekly vinorelbine is an eective palliative regimen after
failure with anthracyclines and taxanes in metastatic breast carcinoma. Cancer 2001;92:2267-2272.
14. Kalioniemi OP, Kallioniemi A, Kurisu W et al. ERBB2 amplication in breast cancer analyzed by
uorescence in situ Hybridization. Proc Natl Acad Sci USA 89:5321-5325,1992.
15. Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody
against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med 2001; 344:783-792.
16. Piccart-Gebhart MJ. Adjuvant trastuzumab therapy for NER2-overexpressing breast cancer:
What we know and what we still nedd to learn. Eur J Cancer 2006; 42:1715-1719.
17. Christodoulou C, Fountzilas G, Razi E et al. Gemcitabine and trastuzumab combination as salvage
treatment in patients with HER 2-positive metastatic breast cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:42.
18. OShaughnessy JA, Vukelja S, Marsland T et al. Phase II study of trastuzumab plus gemcitabine
in chemotherapy-pretreated patients with meta-static breast cancer. Clin Breast Cancer
2004;5:142147.
19. Burstein HJ;Harris LN; Marcom PK et al. Trastuzumab and vinorelbine as rst-line therapy for
HER2-overexpressing metastatic breast cancer. Multicenter phase II trial with clinical outcomes,
analysis fo serum tumor markers as predictive factors, and cardiac surveillance algorithm. JClin
Oncol. 2003;21:2889-2895.
20. Schaller G, Bangemann N, Weber J et al. Ecacy and safety of trastuzumab plus capecitabine
in a German multicentre phase II study of pre-treated metastatic breast cancer. J Clin Oncol
(Meeting Abstracts) 2005;23:57s.
21. Coates A, Gebski V, Wilchen N et al. Controversies in the treatment of metastatic breast cancer:
Optimal duration of chemotherapy. Am Soc Clin Oncol Educ Book 2003: 119-121.
22. Hillner BE, Ingle JN, Chlebowski RT et al. American Society of Clinical Oncology 2003 update on
the role of bisphosphonates and bone health issues in women with breast cancer. J Clin Oncol
21:4042-4057.
24. Klijn JG, Blamey RW, Boccardo F et al. Combined tamoxifen and luteinizing hormone-releasing
hormone (LHRH) agonist versus LHRH agonist alone in premenopausal advanced breast cancer:
a meta-analysis of four randomized trials. J Clin Oncol 2001; 19(2): 343-353.
25. Crown J, OLeary M. The taxanes: an uptodate. Lancet 2000; 355(9210): 1176-1178).
26. Anderson M, Lidbrink E, Bjerre K, et al. Phase III randomized study comparing docetaxel plus
trastuzumab versus vinorelbine and trastuzumab as rst line therapy of metastatic or locally
advanced HER2 postive breast cancer: the HERNATA study. J Clin Oncol Jan 20, 2011: 264-271.
Captulo 3
Cncer de Colo de tero
Editora: Dra. Cristiana de Lima Tavares de Queiroz Marques
Autores: Dr. Eriberto de Queiroz Marques, Dr. Eriberto de Queiroz Marques Jr., Dr. Diego Chaves
Rezende Morais, Dra. Kthia Cristina Abdalla, Dra. Angelina Maia, Dr. Erasto Tenrio Filho, Dra. Carla
Limeira Barreto, Dra. Liliane Massad Duarte Chousinho e Dra. Eliane de Oliveira Trigueiro
Captulo 3
Cncer de Colo de tero
3.1. Consideraes sobre HPV e Vacinas

Atualmente, so identicados mais de 100 tipos de HPV que acometem a espcie humana.
Desses, 40 tipos so responsveis pela infeco do trato anogenital. Aproximadamente 15 tipos
so potencialmente oncognicos. So chamados de Alto Risco e os mais frequentes so os 16, 18,
45, 31, 33, 52, 58 e 35. inegvel a correlao HPV de Alto Risco com NEOPLASIA Intraepitelial
Cervical (NIC)/Cncer do colo do tero, da vagina, e parte dos tumores de vulva e canal anal. A
incidncia de HPV oncognico mais elevada em mulheres jovens, mas o risco de infeco e/ou
reinfeco permanece durante toda a vida. Os subtipos de HPV chamados de Baixo Risco so
aqueles que podem provocar as verrugas genitais e os mais frequentes so 6 e 11, responsveis por
90% dos condilomas. Mais de 80% das infeces por HPV sejam elas por HPV de alto ou de baixo
risco, so transitrias, assintomticas e se resolvem espontaneamente. Os subtipos de HPV 16 e 18
so responsveis por at 70% dos cnceres do colo do tero em todo o mundo e a infeco
persistente por um tipo de HPV oncognico necessria para a formao do cncer de colo de
tero. Condies que diminuem a imunidade favorecem a oncognese, tais como infeco pelo
HIV. O HPV tem uma protena na sua capa chamada L1 e a partir dessa protena foram produzidas
as partculas semelhantes a vrus, as chamadas VLP, que quando utilizadas nas vacinas, induzem
excelente resposta imune, alm de serem seguras porque no possuem o DNA do HPV, dando a
certeza de que no iro causar infeco por este ltimo ou a oncognese. possvel que os altos
e sustentados nveis de anticorpos provocados pela vacinao, sejam o principal fator de proteo
contra os HPV, pois na infeco, de forma natural por este vrus tambm aparecem esses anticorpos,
porm, seus nveis so muito inferiores aos produzidos pela vacina contra HPV. Esta vacina tem
carter preventivo e impede a contaminao pelos subtipos de HPV mais frequentes na gnese
do cncer ano-genital e verrugas. Na bula das vacinas a idade recomendada de 10 a 25 anos para
a da GSK (Glaxo SmithKline) e de 9 a 26 anos para a da MSD (Merck Sharp Dohme). Os estudos
mostraram que nessa faixa etria que se encontra o maior nmero de mulheres sem infeco
pelo HPV. Sem dvida, o ideal vacinar as mulheres mais jovens, antes do contato sexual, ou com
menor nmero de parceiros, porm h estudos evidenciando que essas vacinas so imunognicas
e seguras at os 55 anos de idade. Embora, haja contra-indicao para o uso da vacina na gestao,
os estudos no evidenciaram problemas nem para o feto, nem para a gestante que fez uso da
vacina no incio da gravidez. Contudo, por precauo, se a mulher engravidar durante o esquema
da vacinao o mesmo dever ser interrompido e reiniciado um ms aps o parto a partir da dose
realizada, no sendo necessrio reiniciar o esquema. No recomendada a vacinao com as duas
vacinas de forma sequencial (uma aps a outra). O esquema vacinal completo feito com trs
doses em seis meses. Caso haja descontinuao das doses, ser recomendado continuar o esquema
a partir da dose feita, isto , no precisa reiniciar o esquema. Mesmo aps a vacinao faz-se
necessrio manter os exames preventivos de rotina (citologia e colposcopia). Existem duas vacinas
aprovadas pelos rgos regulatrios:
Vacina contra HPV oncognico (16 e 18, recombinante, com adjuvante AS04) da GSK (Glaxo
Smith Kline). Esquema vacinal: trs doses com 0, 1 e 6 meses, via IM.
Vacina quadrivalente recombinante contra HPV (Tipos 6, 11, 16 e 18) da MSD (Merck Sharp
Dohme). Esquema vacinal: trs doses com 0, 2 e 6 meses, via IM.
3.2. Subtipos Histolgicos

Os carcinomas epidermides representam cerca de 80% dos subtipos histolgicos enquanto
os subtipos restantes so compostos pelos adenocarcinomas e suas variantes (endometriide,
clulas claras, adenoescamoso, adenocstico, adenobasal e carcinoma Glassy Cell) que juntos perfazem
os 20% restantes. H controvrsias em relao agressividade daqueles dois tipos histolgicos,
porm alguns estudos evidenciam agressividade maior nos adenocarcinomas sugerindo que os
adenocarcinomas e os carcinomas adenoescamosos tm prognstico mais reservado quando
comparados aos carcinomas escamosos, particularmente quando h extenso extracervical1. No
h diferena nas opes teraputicas utilizadas em relao aos subtipos histolgicos.
3.3. Estadiamento (FIGO) / TNM (AJCC, 2010)

0: carinoma in situ ou neoplasia intraepitelial grau III. IA/T1a: carcinoma invasivo
diagnosticado somente pela microscopia; invaso do estroma cervical 5mm e a extenso 7mm;
IA1/T1a1: invaso do estroma 3mm e a extenso 7mm; IA2/T1a2: invaso do estroma >3mm
e 5mm e extenso 7mm; IB/T1b: leso clnica connada ao colo uterino ou leso microscpica
maior que a do estdio IA; IB1/T1b1: leso clnica 4cm; IB2/T1b2: leso > 4cm; II/T2: tumor invade
alm do tero, mas no a parede plvica ou o tero inferior da vagina; II/T2a: ausncia de invaso
dos paramtrios; IIA1/T2a1: leso clnica 4cm; IIA2/T2a2: leso clnica > 4cm; IIB/T2b: invaso
de paramtrios; III/T3: extenso do tumor at parede plvica ou envolvimento do1/3 inferior da
vagina sem extenso para a parede plvica; IIIB/T3b: extenso at a parede plvica e/ou
hidronefrose ou rim no funcionante; IIIB/N1: metstases para linfonodos regionais; IV: extenso
alm da pelve verdadeira ou invaso (conrmada por bipsia) da mucosa da bexiga ou reto. Edema
bolhoso vesical apenas no permite que um caso seja alocado no estdio IV; IVA/T4: invaso de
rgos adjacentes; IVB/M1: doena distncia.
I T1N0M0 IA T1aN0M0 IA1 T1a1N0M0 IA2 T1a2N0M0

II T2N0M0 IIA T2aN0M0 IIA1 T2a1N0M0 IIA2 T2a2N0M0 IIB T2bN0M0
III T3N0M0 IIIA T3aN0M0 IIIB T3bN0M0
T1-3N1M0
IV IVA T4N0-1M0 IVB T1-3N0-1M1
3.4. Exames de Estadiamento

Exame fsico e ginecolgico (especular, toque vaginal e retal);
Hemograma completo, creatinina srica, glicemia de jejum, fosfatase alcalina, TGO (AST),
TGP (ALT);
ECG e parecer cardiolgico;
Marcadores virais de hepatite B e C, teste anti-HIV;
Radiograa do trax e Ultrassonograa do abdome total;
TC ou RNM do abdome total devem ser solicitados em casos selecionados objetivando avaliar
o acometimento linfonodal2;
Uretrocistoscopia com ou sem bipsia e Retossigmoidoscopia com e sem bipsia podem ser
solicitados em casos suspeitos de invaso vesical e retal nos estgios IIB, III e IV2;
PET-CT pode adicionar informaes em relao ao acometimento linfonodal para-artico

como fator excludente de cirurgia, porm ainda no h dados que estabelecem sua solicitao de
rotina no estadiamento do cncer cervical 2-3;
3.5. Tratamento
3.5.1. Estgio IA1: tumores microinvasivos
O tratamento de escolha o cirrgico sendo a histerectomia total preconizada se a
profundidade da invaso for menor que 3mm comprovadamente pela conizao com as margens
de resseco cirrgicas livres e ausncia de invaso vascular ou dos canais linfticos. Nestes casos,
a frequncia de metstase linfonodal mnima no justicando a linfadenectomia. Conservam-se
os ovrios em pacientes com idade inferior a 50 anos. A ooforectomia ser indicada na presena
simultnea de patologia prpria do ovrio. A conizao uma opo se a profundidade da invaso
for menor que 3mm, com AUSNCIA de invaso vascular ou dos canais linfticos e as margens de
resseco cirrgica do cone forem NEGATIVAS. Conizao pura apropriada para aquelas pacientes
que querem preservar a fertilidade.4,5,6,7,8,9 Estes tumores apresentam baixo risco de acometimento
parametrial e taxa de comprometimento dos linfonodos plvicos inferior a 1%. Sendo assim,
pacientes inoperveis devido a comorbidades, podem ser tratadas com sucesso com braquiterapia
exclusiva (06 inseres de 7Gy cada de braquiterapia de alta taxa de dose). Os resultados com
braquiterapia isolada para tumores microinvasivos so excelentes, comparveis aos obtidos em
sries cirrgicas, com taxas de sobrevida livre de progresso em 10 anos de 98-100% e com perl
de toxicidade bastante favorvel 10.
3.5.2 . Estgio IA2, IB1 e IIA1: tumores invasivos iniciais no-volumosos
3.5.2.1. Cirurgia
Estgio IA2: a histerectomia radical modicada (Tipo II de PIVER) selecionada em
pacientes com invaso tumoral entre 3mm e 5mm. Tal conduta fundamentada em evidncias de
at 10% de metstase linfonodal. A injeo de 2mL de azul patente no colo uterino durante a
cirurgia traz benefcio ao permitir melhor identicao da rede linftica tumoral.
Estgio IB1: a histerectomia radical com linfadenectomia plvica bilateral (TIPO III de PIVER
ou Wertheim-meigs). Conservao dos ovrios em pacientes at 50 anos. Ooforopexia nas goteiras
parieto-clicas para retirar os ovrios do campo de tratamento radioterpico em caso de
necessidade de radioterapia adjuvante. Castrao cirrgica nas pacientes climatricas ou com
patologias prprias dos ovrios. Como artifcio tcnico para diminuir a incidncia de margens de
resseco cirrgica vaginal exgua ou comprometida recomenda-se uma abordagem via vaginal
para delimitar a margem vaginal adequada no primeiro tempo cirrgico. Faz-se a mensurao
macroscpica ou criomicrotomia, em sala cirrgica para o estudo das margens. A injeo de 2mL
de azul patente no colo uterino durante a cirurgia traz benefcio ao permitir melhor identicao
da rede linftica tumoral. Na ocasio, a linfadenectomia para-artica assertiva para ns de
estadiamento e prognstico e nas mos de um cirurgio oncolgico experiente no aumentar a
morbidade. Outrossim, tal procedimento orientar o rdio-oncologista na sua programao de
tratamento adjuvante em caso de evidncia de metstase na regio para-artica11.
Estdio IB2: a conizao semitica, APS O TRATAMENTO PRIMRIO, em casos tecnicamente
factveis para ns de evidenciar presena de doena residual vivel e neste caso realizar Wertheim-
meigs com linfadenectomia para-artica em pacientes operveis(Salvage Surgery). A injeo de
2mL de azul patente no colo uterino durante a cirurgia traz benefcio ao permitir melhor
identicao da rede linftica tumoral que se encontram modicados pelas reaes actnicas. Como
artifcio tcnico para diminuir a incidncia de margens de resseco cirrgica vaginal exgua ou
comprometida recomenda-se uma abordagem via vaginal para delimitar a margem vaginal
adequada no primeiro tempo cirrgico. Faz-se a mensurao macroscpica ou criomicrotomia, em
sala cirrgica para o estudo das margens 11.
Estdio IIA: Histerectomia radical com linfadenectomia plvica bilateral (Tipo III de PIVER
ou Wertheim-meigs), com colpectomia proximal adequada (margem vaginal mnima dever distar
2,5cm do tumor). Como artifcio tcnico para diminuir a incidncia de margens de resseco
cirrgica vaginal exgua ou comprometida recomenda-se uma abordagem via vaginal para deli-
mitar a margem vaginal adequada no primeiro tempo cirrgico. Faz-se a mensurao macroscpica
ou criomicrotomia, em sala cirrgica para o estudo das margens. Conservao dos ovrios em
pacientes at 50 anos. Ooforopexia nas goteiras parieto-clicas para retirar os ovrios do campo de
tratamento radioterpico em caso de necessidade de radioterapia adjuvante. Castrao cirrgica
nas pacientes climatricas ou com patologias prprias dos ovrios. A injeo de 2mL de azul patente
no colo uterino durante a cirurgia traz benefcio ao permitir melhor identicao da rede linftica
tumoral. Na ocasio, a linfadenectomia para-artica assertiva para ns de estadiamento e
prognstico e nas mos de um cirurgio oncolgico experiente no aumentar a morbidade.
Outrossim, tal procedimento orientar o rdio-oncologista na sua programao de tratamento
adjuvante em caso de evidncia de metstase na regio para-artica11.
3.5.2.1. Radioterapia
Nessas pacientes, os resultados teraputicos so excelentes. A cirurgia ou a radioterapia
proporcionam a mesma chance de cura, devendo o tratamento ser individualizado. Somente um
nico estudo prospectivo de fase III, publicado por Landoni, comparou a cirurgia com a radioterapia
em pacientes com tumores iniciais de colo uterino. Este importante estudo randomizou 343
pacientes com tumores estgio IB e IIA para cirurgia radical ou radioterapia exclusiva. Os resultados
demonstraram no haver diferena entre as duas modalidades de tratamento na sobrevida global
(83% em ambos os grupos), bem como na sobrevida livre de doena (74% em ambos os grupos)12.
Alm disso, a radioterapia esteve associada a um melhor perl de toxicidade, com taxa de
complicaes grau II e III de 28% no grupo da cirurgia e de 12% no grupo da radioterapia
(p=0,0004).12 Com base nos resultados deste estudo, tanto a cirurgia quanto a radioterapia so
consideradas opes de tratamento adequadas para esse grupo de pacientes, devendo a escolha
ser discutida com o paciente e particularizada para cada caso. Nos casos em que se opta pela
radioterapia, recomenda-se o uso de 45-50Gy de radioterapia externa sobre pelve com ou sem
quimioterapia semanal a base de platina e posterior braquiterapia (04 inseres de 7Gy cada ou 05
inseres de 6Gy cada com braquiterapia de alta taxa de dose) 13, 14.
3.5.2.3. Radioterapia e Quimioterapia Adjuvantes

Em pacientes inicialmente tratadas com cirurgia, a radioterapia adjuvante exclusiva deve ser
recomendada se houver pelo menos dois dos critrios abaixo:
presena de invaso linfovascular;
histologia desfavorvel (adenocarcinoma ou adenoescamoso);
tumores grau III;
presena de invaso estromal profunda;
tumores com mais de 4cm.
Tais pacientes apresentam risco intermedirio de recidiva e o uso da radioterapia adjuvante
justicado por estudo randomizado de fase III publicado pelo GOG (GOG 92/RTOG 8706). Este estudo
incluiu 277 pacientes submetidas histerectomia radical e linfadenectomia plvica e que apresentavam
pelo menos dois dos critrios acima. Os resultados, recentemente atualizados, demonstraram que o
uso da radioterapia adjuvante neste contexto proporcionou reduo de 46% no risco de recorrncia
e reduo signicativa no risco de progresso ou morte (hazard ratio 0,58, p=0,007) 15, 16.
A radioterapia adjuvante em concomitncia com a quimioterapia deve ser preferida em

pacientes com critrios de alto risco para recidiva aps cirurgia:
linfonodos positivos;
margem exgua (<3mm) ou positiva;
paramtrios comprometidos.
Em pacientes com tais achados histolgicos, existem evidncias de estudo de fase III, tambm
publicado pelo GOG (GOG 109/SWOG 8797), com 268 pacientes. Este estudo incluiu pacientes
inicialmente tratadas com cirurgia e que apresentavam pelo menos um dos critrios acima, as quais
foram randomizadas para radioterapia adjuvante com ou sem quimioterapia associada (o
tratamento quimioterpico neste estudo baseou-se em cisplatina 70mg/m2 e uorouracil
1000mg/m2 infuso contnua por 4 ciclos). Os resultados demonstraram que a adio da
quimioterapia baseada em platina proporcionou ganho na sobrevida livre de doena em 4 anos
(63% com radioterapia adjuvante versus 80% com radioquimioterapia adjuvante, p=0,003) e na
sobrevida global em 04 anos (71% versus 81%, respectivamente, p=0,007) 17. Estudo fase III
publicado como abstract da ASCO 2010 avaliou a associao de radioterapia quimioterapia
baseada em platina administrada de forma adjuvante em 271 pacientes portadoras de cncer
cervical de alto risco e seu objetivo foi comparar quimioradioterapia com cisplatina 40mg/m2
semanal combinao de paclitaxel 175mg/m2 e carboplatina AUC5 a cada 3 semanas seguido de
radioterapia (50,4Gy). Os critrios de incluso foram histerectomia e disseco linfonodal prvia por
cncer cervical estdios IIB ou IB-IIA e pelo menos um dos seguintes fatores de risco: linfonodo
positivo, invaso vascular, invaso linftica, histologia de adenocarcinoma ou estgio > T1b1. A
sobrevida livre de progresso (objetivo primrio) em dois anos foi de 82,2% (95%IC 75,1 89,3) para
o brao do CDDP versus 88% (95%IC: 82,1 93.9) no brao do taxane (p=0,126) e a sobrevida global
em 5 anos foi 85,8% para o brao do CDDP e 78,9% para o brao do taxane (p=0,251). Toxicidade
hematolgica graus 3/4 foi superior no brao do CDDP e alopecia (p<0,001) e neurotoxicidade
(p<0,001) no brao do taxane 18. Este estudo no evidencia superioridade do brao contendo
taxane e por isso ele pode ser considerado uma alternativa em pacientes no candidatas ao uso da
cisplatina. Atualmente, existem dois estudos em andamento que buscam elucidar melhor o papel
do tratamento adjuvante nos tumores de colo uterino ressecados: GOG 263 e GOG 724. No GOG
263, esto sendo recrutadas pacientes com tumores de colo uterino submetidas histerectomia e
linfadenectomia plvica que apresentam invaso linfovascular associada a pelo menos um dos
seguintes critrios: invaso estromal profunda (tero profundo); penetrao de 2/3 do estroma e
tumor com mais de 2 cm de dimetro; penetrao supercial do estroma e tumor de pelo menos
5cm de dimetro. J as pacientes sem invaso linfovascular devem ter invaso de pelo menos 2/3
do estroma e tumor com pelo menos 4 cm de dimetro. A randomizao entre radioterapia
adjuvante isolada ou radioquimioterapia adjuvante com cisplatina semanal 19. J o estudo GOG
724, est incluindo pacientes tratadas inicialmente com cirurgia com pelo menos um dos seguintes
critrios: linfonodos plvicos positivos, paramtrios comprometidos ou linfonodos para-articos
positivos, complemente ressecados e com PET-CT negativo aps cirurgia. Estas pacientes so
randomizadas para radioquimioterapia adjuvante baseada em cisplatina semanal seguida ou no
por carboplatina e paclitaxel por 04 ciclos 20. Ambos os estudos esto atualmente recrutando pacientes
e seus resultados podem mudar o contexto da adjuvncia nos tumores de colo uterino no futuro.
3.6. Estgio IB2, IIA2: tumores invasivos iniciais volumosos

Com base nos resultados do estudo prospectivo italiano citado anteriormente, a cirurgia no
representa uma boa opo de tratamento para tumores iniciais volumosos. Isso se justica por
dois motivos. Primeiro, porque os resultados da cirurgia, em termos de sobrevida global e controle
local, so equivalentes aos obtidos com radioterapia exclusiva, no havendo diferena entre ambas
as modalidades teraputicas em termos de curabilidade 5. Segundo, porque a maioria das pacientes
com tumores volumosos (60-80%) submetidas cirurgia como tratamento inicial iro necessitar de
tratamento adjuvante com radioterapia, associada ou no quimioterapia, o que resulta em um
perl de toxicidade bastante desfavorvel 5. Sendo assim, pacientes com tumores iniciais volumosos
devem ser preferencialmente tratadas com radioterapia associada quimioterapia (categoria 1 do
NCCN). Os esquemas quimioterpicos utilizados nesse contexto sero os mesmos abordados nos
tumores localmente avanados. As doses recomendadas so semelhantes s utilizadas para
tumores no volumosos: 45-50Gy de radioterapia externa sobre pelve em associao com
quimioterapia semanal a base de platina e posterior braquiterapia (04 inseres de 7Gy cada ou 05
inseres de 6Gy cada com braquiterapia de alta taxa de dose) 6,7.
3.7. Estgio IIB, III e IVA: tumores localmente avanados
3.7.1. Cirurgia
Estdio IIB: a conizao semitica APS O TRATAMENTO PRIMRIO e, em casos
tecnicamente factveis, para ns de evidenciar presena de doena residual vivel e em caso de
RESSECABILIDADE, realizar WERTHEIM-MEIGS AMPLIADA com linfadenectomia para-artica em
pacientes operveis (SALVAGE SURGERY). A injeo de 2mL de azul patente no colo uterino no
transcirrgico no traz benefcios tcnicos uma vez que os canais linfticos se encontram
modicados pelas reaes actnicas. Como artifcio tcnico para diminuir a incidncia de margens
de resseco cirrgica vaginal exgua ou comprometida recomenda-se uma abordagem via vaginal
para delimitar a margem vaginal adequada no primeiro tempo cirrgico. Faz-se a mensurao
macroscpica ou criomicrotomia, em sala cirrgica para o estudo das margens.
Estdio IIIA e IIIB: bipsias vaginais e conizao semitica APS O TRATAMENTO PRIMRIO.
Em caso de doena residual e RESSECABILIDADE realizar WERTHEIM-MEIGS AMPLIADA,
COLPECTOMIA ADEQUADA e linfadenectomia para-artica em pacientes operveis (Salvage
Surgery). Como artifcio tcnico para diminuir a incidncia de margens de resseco cirrgica
vaginal exgua ou comprometida (o que no deve ocorrer, pois no haveria mais terapia adjuvante
disponvel), recomenda-se uma abordagem via vaginal para delimitar a margem vaginal adequada
no primeiro tempo cirrgico. Faz-se a mensurao macroscpica ou criomicrotomia, em sala
cirrgica para o estudo das margens. A injeo de 2mL de azul patente no colo uterino no
transcirrgico no traz benefcios tcnicos uma vez que os canais linfticos se encontram
modicados pelas reaes actnicas.
Estdio IVA: Cirurgias exenterativas com inteno curativa em pacientes operveis
selecionados e em caso de doena residual ressecvel. Cirurgias paliativas para ns de melhorar
qualidade de vida.
3.7.2. radioterapia e Quimioterapia

Nas pacientes com tumores localmente avanados, o tratamento padro a radioterapia
concomitante quimioterapia baseada em platina, cando a cirurgia reservada para os casos de
recidiva ou persistncia de doena. Diversos estudos randomizados 21, 22 bem como meta-anlises24
demonstraram o benefcio em termos de controle local e sobrevida global obtido com a adio da
quimioterapia radioterapia, tornando o tratamento combinado a teraputica padro em tumores
localmente avanados de colo uterino. Estudos prvios demonstraram que 70% dos pacientes com
estdio III e 83% daqueles com estdio II recorriam cerca de 24 meses aps a radioterapia exclusiva.
Estima-se que o benefcio da adio da quimioterapia radioterapia consista na reduo de 36%
no risco de morte 25, 26. As doses de radioterapia recomendadas so as mesmas citadas
anteriormente e mesmo em pacientes com tumores avanados as taxas de sobrevida global em 5

anos so relativamente satisfatrias com o tratamento combinado, sendo de 70-80% para tumores
IIB, 50-60% para tumores IIIB e 15-25% para tumores IVA 27. Estudo fase III do GOG incluiu 526
pacientes randomizando-as em trs braos sendo que o primeiro continha cisplatina em
monoterapia, o segundo cisplatina, uorouracil e hidroxiuria e o terceiro hidroxiuria isolada todos
concomitantes com radioterapia. Com seguimento de 106 meses, evidenciou-se aumento da
sobrevida livre de progresso e da sobrevida global nos braos contendo platina (p< 0,001)
inclusive para os estdios IIB e III (p< 0,025 para cada estgio). O risco relativo de progresso ou
morte foi 0,57 (95% IC, 0,43-0,75) com cisplatina e 0,51 (95% IC, 0,38-0,67) com esquemas
combinados com cisplatina quando comparado com hidroxiuria isolada 28. Estudo apresentado na
ASCO de 2009 com 515 pacientes portadoras de tumor de colo de tero com estdios IIB-IVA, sem
envolvimento em linfonodos para-articos, randomizadas para receber cisplatina e gencitabina
semanais por 6 semanas concomitante radioterapia externa seguida de braquiterapia e dois ciclos
adicionais adjuvantes de cisplatina e gencitabina comparado com cisplatina isolada semanal
durante a radioterapia externa por 6 semanas seguida de braquiterapia. O brao das duas drogas
foi superior em relao sobrevida livre de progresso em 3 anos (74,4 x 65%, HR 0,68, 95% IC
0,370,77, p=0,001) e sobrevida global (HR 0,68, 95%IC 0,490,95, p=0,022). O dado mais
importante neste estudo foi a reduo da incidncia de metstases distncia (8,1 x 16,4%, HR
0,45, 95%IC 0,260,78, p=0,005). O brao das duas drogas apresentou toxicidade considervel
quando comparado ao da monoterapia, muito embora seja uma toxicidade manejvel 29. Apesar
das taxas de respostas apresentadas acima, o esquema com duas drogas ainda no padro e
considerado como nvel de evidncia 2B pelo NCCN. Ainda no h denio quanto quimioterapia
a ser utilizada em pacientes com contra-indicao cisplatina, porm alguns estudos evidenciam
resposta completa ou parcial com capecitabina ou taxol associado carboplatina. O uso das novas
tecnologias na radioterapia deve ser encorajado, principalmente em situaes especiais como em
pacientes com rim plvico ou mltiplas cirrgicas plvicas prvias. Neste contexto, a radioterapia
de intensidade modulada (IMRT) pode reduzir a dose nos rgos de risco, principalmente intestino
delgado e bexiga, preservando a cobertura do volume tumoral 30. As evidncias disponveis na
literatura no demonstram ganho no controle local ou na sobrevida com o uso do IMRT, mas essa
tcnica pode minimizar a toxicidade aguda gastrointestinal e hematolgica 31, 32. importante
ressaltar que quando se opta pelo tratamento combinado com radioterapia, quimioterapia e
braquiterapia, fundamental que o tempo total do mesmo seja o menor possvel e no ultrapasse
08 semanas, pois o aumento na durao do tratamento acarreta piora no controle local e na
sobrevida global 33, 34. Outro aspecto relevante a ser mencionado a importncia prognstica dos
nveis sricos de hemoglobina durante tratamento. bem documentado o impacto adverso da
anemia nas pacientes tratadas com radioterapia 35, sendo recomendada por muitos autores a
manuteno dos nveis de hemoglobina acima de 10 ou 11 g/dL durante o tratamento 36.
Permanece incerto, porm, se o efeito prognstico negativo da anemia representa uma relao
direta de causa e efeito ou se a anemia seria na verdade apenas uma indicao indireta de tumores
mais avanados e volumosos. tambm altamente discutvel o real benefcio do uso da
eritropoetina na correo dos nveis sricos de hemoglobina destas pacientes, em virtude dos
resultados altamente discordantes disponveis na literatura 37. Atualmente, h um estudo em
andamento buscando avaliar o papel da quimioterapia adjuvante ao tratamento combinado
radioquimioterpico. O estudo OUTBACK est recrutando pacientes com tumores localmente
avanados de colo uterino que esto sendo randomizadas para radioquimioterapia concomitante
baseada em cisplatina com ou sem quimioterapia adjuvante (4 ciclos de carboplatina e paclitaxel)38.
Os resultados deste estudo podem trazer novas informaes sobre o possvel benefcio da
quimioterapia adjuvante nestas pacientes.
3.8. recidiva Local

A recidiva local ou sistmica, da neoplasia de colo uterino, est relacionada ao estdio inicial da
doena 39. As taxas de recorrncia local variam de 10% a 20%, aps tratamento da doena precoce,
com histerectomia radical, e em metade destes casos, a recorrncia limitada pelve 40, 41. Nestes
casos de recidiva local da doena, o tratamento a ser empregado depende de qual tratamento
primrio foi realizado inicialmente. Cirurgias exenterativas com inteno curativa podem ser
orientadas em pacientes operveis altamente selecionadas em caso de doena recorrente
ressecvel e cirurgias paliativas tm sua aplicabilidade para ns de melhorar a qualidade de vida,
como colostomias, derivaes urinrias nos casos de fstulas, ligadura das artrias ilacas internas
nos casos de hemorragias incontrolveis pelas modos conservadores.
Pacientes submetidas radioterapia prvia - Pacientes submetidas cirurgia seguida
de radioterapia ou radioterapia exclusiva, so candidatas cirurgia (histerectomia radical,
vaginectomia parcial ou exenterao plvica) com potencial curativo, na ausncia de doena
metasttica e sem xao da parede plvica, dependendo da extenso da leso42. Quando h
xao da parede plvica, as pacientes so consideradas inoperveis, sendo indicada quimioterapia
paliativa, com combinao de agentes: paclitaxel 175mg/m EV, durante 3 horas, seguido de
cisplatina 50mg/m EV, no D1, a cada 3 semanas; ou TIP paclitaxel 175mg/ m EV, em infuso de
3 horas, no D1, cisplatina 70mg/m EV, no D2, e ifosfamida 1,5g/m EV, do D1 ao D3, com suporte
de G-CSF do D7 ao D11, a cada 4 semanas. Alternativas incluem vinorelbina 30mg/m, nos D1 e D8,
com cisplatina, 50mg/m EV, no D1, a cada 3 semanas, ou gencitabina 1.000mg/m, nos D1 e D8,
com cisplatina 50mg/m, no D1, a cada 3 semanas; ou topotecano 0,75mg/m, nos D1, D2 e D3, com
cisplatina 50mg/m, no D1. Em pacientes que apresentam contraindicao cisplatina,
favorecemos carboplatina AUC5 EV, no D1, e paclitaxel 175mg/m EV, em infuso de 3 horas, no D1,
a cada 3 semanas 43, 44, 45. Em pacientes com baixo performance status ou com importantes
comorbidades associadas recomenda-se quimioterapia paliativa com agentes nicos: cisplatina
50mg/m EV, no D1, a cada 3 semanas, caso no haja exposio prvia, exceto se usada como
radiossensibilizante. Outras opes tambm podem ser usadas para paliao aps falha ou contra-
indicao cisplatina: paclitaxel 80mg/m EV, semanalmente; vinorelbina 25-30mg/m EV,
semanalmente; ifosfamida 1,2g/m (com mesna) EV, do D1 ao D5, a cada 3 semanas; irinotecano
350mg/m EV, a cada 3 semanas (ou alternativamente 125mg/m EV, nos D1 e D8, a cada 3
semanas); gencitabina 800 mg/m EV, nos D1, D8 e D15, a cada 4 semanas 46.
Pacientes no submetidas a radioterapia prvia - A radioterapia uma opo curativa, em
mulheres submetidas tratamento primrio cirrgico exclusivo. A dose de irradiao na pelve total,
dependendo do volume tumoral, deve ser de 45-50Gy, podendo ser feito complemento de dose em
paramtrios at 60Gy. A braquiterapia intracavitria, com alta taxa de dose ou baixa taxa de dose, deve
ser considerada para melhor controle de doena em vagina 47, 48. A cisplatina 40mg/m/semana, durante
6 semanas (iniciando no primeiro dia da radioterapia externa), deve ser utilizada como radiosensibilizante 49.
recorrncia isolada em linfonodos para-articos - Aps a irradiao plvica, a taxa de
recorrncia nos linfonodos para-articos de cerca de 3%, devendo ser a paciente tratada de
maneira agressiva com radioterapia externa hiperfracionada, 60Gy com 1,2Gy/frao, duas fraes
ao dia, ou radioterapia com fracionamento convencional (50 Gy em 25 fraes), campo de T12 a L5
(preferencialmente com IMRT), concomitante quimioterapia baseada em cisplatina. 50, 51
3.9. Doena Metasttica

Aquelas pacientes que apresentam doena metasttica distncia, aps tratamento inicial
com quimiorradioterapia, raramente so curveis. Na maioria dessas pacientes, a quimioterapia
paliativa ou suporte bsico com cuidados paliativos ser a melhor opo.

Quimioterapia combinada: a cisplatina considerada o mais efetivo agente para trata-
mento do cncer cervical metasttico. No entanto a maioria dos pacientes que desenvolvem
metstases distancia j tem histria de tratamento prvio a radioquimioterapia com platina, e
estes podem no ser muito sensveis ao tratamento com a platina isolada. Por isso, a maioria dos
estudos realizados para o tratamento da doena metasttica tem sido direcionada para o
tratamento com associaes da platina (cisplatina ou carboplatina) associado a outros tipos de
drogas que possam potencializar o efeito do tratamento e melhorar a sobrevida e qualidade de vida
destes pacientes 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58. Entre estes regimes combinados de quimioterapia as combinaes
de cisplatina + paclitaxel e cisplatina + topotecan tm sido extensivamente estudadas. H alguns
estudos de fase III, como o GOG 169, GOG 179 e o GOG 204, os quais avaliam o tratamento destes
pacientes com regimes de combinaes associadas quimioterapia com cisplatina. O GOG 169 foi
um estudo randomizado, fase III, o qual comparou em 264 pacientes o tratamento com cisplatina
+ paclitaxel versus o tratamento com cisplatina isolada. Neste estudo, houve uma taxa de resposta
de 36% x 19%, aumento na sobrevida livre de progresso de 4,8 x 2.8 meses, no entanto, no houve
aumento na sobrevida global. O tratamento com associao de cisplatina e paclitaxel apresentou
um signicante aumento na qualidade de vida dos pacientes estudados. A associao carboplatina
e paclitaxel ainda no foi estudada em estudos randomizados e prospectivos, mas muitos mdicos
a usam pela melhor facilidade de aplicao e tolerabilidade dos pacientes52. O estudo GOG 179
randomizado, fase III, 294 pacientes foram tratadas com os regimes de cisplatina + topotecano
versus cisplatina isolada. Neste estudo, as pacientes submetidas ao tratamento com topotecano
apresentaram melhores resultados. Foi demonstrada maior taxa de resposta (27x 13%), maior
sobrevida livre de progresso (4,6 x 2,9 meses) e maior sobrevida mediana (9,4 x 6,5 meses). No
entanto, os esquemas com cisplatina/ carbolatina + paclitaxel so regimes muito menos txicos e
com maior facilidade de administrao e manejo dos pacientes do que os esquemas com cisplatina
+ topotecano 53. O estudo do GOG 204 estraticou pacientes com doena metasttica ou recorrente.
Estudo randomizado, fase III, no qual 513 pacientes foram submetidas ao tratamento com
esquemas combinados de quimioterapia associadas cisplatina. Os esquemas continham cisplatina
+ paclitaxel, cisplatina + gencitabina, cisplatina + topotecano ou cisplatina + vinorelbina. Este
estudo foi fechado precocemente porque houve uma superioridade com o esquema de cisplatina
+ paclitaxel e nenhum dos outros braos apresentou superioridade. No houve diferena
signicativa na sobrevida global, no entanto houve uma maior taxa de resposta, sobrevida livre
de progresso e sobrevida global (21,9 x 10 meses) para o regime com cisplatina + paclitaxel, bem
superior aos outros esquemas. Cisplatina + paclitaxel foi associado com menos trombocitopenia
e anemia, mas houve uma maior incidncia de nuseas e vmitos, infeces e alopecia. Cisplatina
+ gencitabina no se mostrou superior, mas se mostrou bastante til em pacientes com
neurotoxicidade importante com algum dos outros esquemas e pode ser indicado em pacientes
com neuropatia no tolervel 54.
Carboplatina x Cisplatina - At o momento muitos mdicos preferem usar carboplatina ao
invs da cisplatina por causa da fcil administrao, tolerabilidade e tambm da melhor preser-
vao da funo renal conferida pela carboplatina. H um estudo retrospectivo que conrma estas
armaes sobre a carboplatina e no mostra diferena em relao sobrevida global. H alguns
estudos que fazem uso da carboplatina + paclitaxel, todos fase II e com pequeno nmero de
pacientes, os quais demonstram boa sobrevida, que vai de 13 a 21 meses. No momento, h um
estudo fase III em andamento, o qual compara o esquema cisplatina + paclitaxel x carbopaltina +
paclitaxel, mas ainda aguardamos o resultado 54,55,56,59,60,61.
Quimioterapia com Agentes Isolados - A cisplatina o agente quimioterpico mais usado
no tratamento da doena recorrente ou metasttica e alm de ser o mais ativo agente, o mais
recomendado para ser usado como primeira linha quimioterpica como agente isolado. O seu uso
isolado tem uma taxa de resposta de ate 20-30%, e com ocasional resposta completa. A sobrevida
global conferida com a cisplatina em torno de 6 a 9 meses. Carboplatina ou paclitaxel tambm
tm sido muito utilizados como agentes isolados. Estas so as principais drogas mais racionalmente
usadas no tratamento de primeira linha como agentes isolados nas pacientes com cncer de colo
uterino, nas quais no haja mais nenhuma proposta cirrgica ou radioterpica de tratamento. H
uma boa resposta com tratamento utilizando o topotecano, inclusive com a apresentao de
respostas completas como no caso do paclitaxel, porm o topotecano apresentou muito maior
toxicidade. H estudos com outros agentes quimioterpicos como bevacizumabe, uorouracil,
gencitabina, ifosfamida, irinotecano, pemetrexede e vinorelbina. Algumas dessas drogas
apresentam boa taxa de resposta e melhora da sobrevida livre de progresso e da qualidade de
vida, mas todos esses estudos no so randomizados, so de fase II e, na maioria, usados em
segunda linha teraputica. As vacinas no tm sido aplicadas como tratamento, mas h alguns
estudos em investigao73,74 e as terapias com drogas alvo (anticorpos monoclonais ou pequenas
molculas) tambm vm sendo estudados 63,75. Nos tumores metastticos, o tratamento deve ser
pautado fundamentalmente na quimioterapia. Porm, a radioterapia pode ser utilizada para
pacientes com tumores plvicos volumosos com inteno anti-lgica e/ou anti-hemorrgica. So
recomendados esquemas curtos, 30Gy em 10 fraes, por exemplo, os quais proporcionam boa
melhora das queixas lgicas, bem como de possveis sangramentos vaginais. Esquemas mais curtos
tais como, duas fraes de 10Gy cada ou 06 fraes (02 fraes dirias) de 3,7Gy cada, podem ser
usados, porm esto associados toxicidade aguda signicativamente maior16.
3.10. Cuidados Paliativos

Pacientes podem ser acompanhados pelo servio de cuidados paliativos, desde o incio do
tratamento da doena metasttica ou recorrente ou desde que sejam refratrios ao tratamento
sistmico ou apresentem muitas comorbidades, estado geral comprometido ou outras
complicaes.
3.11. Consideraes do Cncer Cervical na Paciente HIV +

O HPV e o vrus da imunodecincia humana (HIV) so transmitidos sexualmente. Em
pacientes portadores do HIV, no apenas a infeco pelo HPV mais comum70, como tambm a
presena de subtipos do papilomavrus de alto risco71. Alm disso, h um maior risco de reativao
e recorrncia do HPV 72,73 e de carcinoma invasivo do colo uterino rapidamente progressivo74,75,
principalmente nas pacientes com contagem de CD4 < 200 /mm3.72,76 Aumento de sobrevida e/ou
de sobrevida livre de doena foi encontrado apenas na presena de CD4 > 500/mm3. 75 Com
advento do uso da HAART (Terapia Anti-retroviral Altamente Ativa), embora tenha havido uma
maior taxa de reduo de leses escamosas intraepiteliais, no houve impacto na incidncia do
cncer invasivo do colo do tero77,78,79, nem na ocorrncia de resposta completa 80. A proposta
teraputica oncolgica obedece aos critrios utilizados em pacientes soronegativas, no entanto, em
geral, so vericados piores nveis de resposta 75.
3.12. Seguimento
Exame fsico e ginecolgico (exame especular com coleta de material para citologia, toque
vaginal e retal);
Exames laboratoriais e de imagem (Radiograa do Trax, USG do abdome total e TC da pelve)

de acordo com a indicao clnica da paciente2;
Em casos de histerectomia total abdominal tipos I, II e III (com ou sem radioterapia), o
seguimento deve ser realizado a cada 6 meses durante 2 anos e anual at 5 anos 2;
Em casos de radioterapia exclusiva ou associada quimioterapia deve-se seguir em 3 meses
por 2 anos, em 6 meses por trs anos e anualmente aps 5 anos 2.
Bibliograa Sugerida
1. Hopkins MP, Morley GW: A comparison of adenocarcinoma and squamous cell carcinoma of the
cervix. Obstet Gynecol 77:912- 917, 1991
2. Condutas do INCA /MS .Cancer de Colo de tero. Revista Brasileira de Cancerologia, 46(4): 351-
54, 2000.
3. Park J.Y, Kin E.N, comparison of the validity of magnetic resonance imaging and positron emission
thomography/ computed tomography in the preoperative evaluation patients with uterine
corpus cancer. Gynecol. Oncol. 108,486-492, 2008.
4. Wright TC Jr, Massad LS, Dunton CJ, et al.: 2006 consensus guidelines for the management of
women with cervical intraepithelial neoplasia or adenocarcinoma in situ. Am J Obstet Gynecol
197 (4): 340-5, 2007.
5. Shumsky AG, Stuart GC, Nation J: Carcinoma of the cervix following conservative management
of cervical intraepithelial neoplasia. Gynecol Oncol 53 (1): 50-4, 1994.
6. Wright TC Jr, Gagnon S, Richart RM, et al.: Treatment of cervical intraepithelial neoplasia using the
loop electrosurgical excision procedure. Obstet Gynecol 79 (2): 173-8, 1992. Naumann RW, Bell
MC, Alvarez RD, et al.: LLETZ is an acceptable alternative to diagnostic cold-knife conization.
Gynecol Oncol 55 (2): 224-8, 1994.
7. Widrich T, Kennedy AW, Myers TM, et al.: Adenocarcinoma in situ of the uterine cervix:
management and outcome. Gynecol Oncol 61 (3): 304-8, 1996.
8. Girardi F, Heydarfadai M, Koroschetz F, et al.: Cold-knife conization versus loop excision:
histopathologic and clinical results of a randomized trial. Gynecol Oncol 55 (3 Pt 1): 368-70,
1994.
9. Eddy GL, Spiegel GW, Creasman WT: Adverse eect of electrosurgical loop excision on assignment
of FIGO stage in cervical cancer: report of two cases. Gynecol Oncol 55 (2): 313-7, 1994.
10. Grigsby PW, Perez CA. Radiotherapy alone for medically inoperable carcinoma of the cervix:
stage IA and carcinoma in situ. Int J Radiat Oncol Biol Phys. Jul;21(2):375-8, 1991
11. Cunningham MJ, Dunton CJ, . Gynecol Oncol , 1991
12. Landoni F, Maneo A, Colombo A, Placa F, Milani R, Perego P, Favini G, Ferri L, Mangioni C.
Randomised study of radical surgery versus radiotherapy for stage Ib-IIa cervical cancer. Lancet.
Aug 23;350(9077):535-40, 1997
13. Nag S, Erickson B, Thomadsen B, Orton C, Demanes JD, Petereit D. The American Brachytherapy
Society recommendations for high-dose-rate brachytherapy for carcinoma of the cervix. Int J
Radiat Oncol Biol Phys. Aug 1;48(1):201-11, 2000
14. Novaes, PERS. Colo Uterino. In: Sociedade Brasileira de Radioterapia. Radioterapia Baseada em
Evidncias Recomendaes da Sociedade Brasileira de Radioterapia. 1 edio. So Paulo,
SBRT, 2011.
15. Rotman M, Sedlis A, Piedmonte MR, Bundy B, Lentz SS, Muderspach LI, Zaino RJ. A phase III
randomized trial of postoperative pelvic irradiation in Stage IB cervical carcinoma with poor
prognostic features: follow-up of a gynecologic oncology group study. Int J Radiat Oncol Biol
Phys.May 1;65(1):169-76. Epub 2006 Jan 19, 2006
16. Sedlis A, Bundy BN, Rotman MZ, Lentz SS, Muderspach LI, Zaino RJ. A randomized trial of pelvic
radiation therapy versus no further therapy in selected patients with stage IB carcinoma of the
cervix after radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy: A Gynecologic Oncology Group
Study. Gynecol Oncol. May;73(2):177-83, 1999
17. Peters WA 3rd, Liu PY, Barrett RJ 2nd, Stock RJ, Monk BJ, Berek JS, Souhami L, Grigsby P, Gordon
W Jr, Alberts DS. Concurrent chemotherapy and pelvic radiation therapy compared with pelvic
radiation therapy alone as adjuvant therapy after radical surgery in high-risk early-stage cancer
of the cervix. J Clin Oncol. Apr;18(8):1606-13, 2000
18. Sehouli,J. , Blohmer, J.U. , Randomized phase III adjuvant study in high risk cervical cancer:
simultaneous radiochemotherapy with cisplatin (S-RC) versus systemic paclitaxel and
carboplatin followed by percutaneous radiation (PC-R): A NOGGO-AGO-Intergroup study. J Clin
Oncol 28:abstr5005,2010.
19. Ryu SY. Radiation Therapy With or Without Chemotherapy in Patients With Stage I or Stage II
Cervical Cancer Who Previously Underwent Surgery. Disponvel em: <http://clinicaltrials.gov/ct2/show/
NCT01101451?term=NCT01101451&rank=1>. Acesso em 01 maio. 2011
20. Jhingran A. Chemotherapy and Pelvic Radiation Therapy With or Without Additional
Chemotherapy in Treating Patients With High-Risk Early-Stage Cervical Cancer After Radical
Hysterectomy. Disponvel em: <http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00980954?
term=NCT00980954&recr=Open&rank=1>. Acesso em 01 maio. 2011
21. Eifel PJ, Winter K, Morris M, Levenback C, Grigsby PW, Cooper J, Rotman M, Gershenson D, Mutch
DG. Pelvic irradiation with concurrent chemotherapy versus pelvic and para-aortic irradiation
for high-risk cervical cancer: an update of radiation therapy oncology group trial (RTOG) 90-
01. J Clin Oncol. Mar 1;22(5):872-80, 2004
22. Rose PG, Ali S, Watkins E, Thigpen JT, Deppe G, Clarke-Pearson DL, Insalaco S; Gynecologic
Oncology Group. Long-term follow-up of a randomized trial comparing concurrent single agent
cisplatin, cisplatin-based combination chemotherapy, or hydroxyurea during pelvic irradiation
for locally advanced cervical cancer: a Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol. Jul
1;25(19):2804-10, 2007 Epub May 14, 2007
23. Keys HM, Bundy BN, Stehman FB, Muderspach LI, Chafe WE, Suggs CL 3rd. Cisplatin, radiation,
and adjuvant hysterectomy compared with radiation and adjuvant hysterectomy for bulky
stage IB cervical carcinoma. N Engl J Med. Apr 15;340(15):1154-61, 1999
24. Wang N, Guan QL, Wang K, Zhou X, Gao C, Yang HT, Ni TG. Radiochemotherapy versus
radiotherapy in locally advanced cervical cancer: a meta-analysis. Arch Gynecol Obstet. 2011
Jan;283(1):103-8. Epub Feb 16, 2010
25. Rose PG, Bundy BN. Chemoradiation for locally advanced cervical cancer: does it help? J Clin
Oncol. Feb 15;20(4):891-3, 2002
26. Green JA, Kirwan JM, Tierney JF, Symonds P, Fresco L, Collingwood M, Williams CJ. Survival and
recurrence after concomitant chemotherapy and radiotherapy for cancer of the uterine cervix:
a systematic review and meta-analysis. Lancet. Sep 8;358(9284):781-6, 2001
27. Koh WJ, Moore DH. Cervical Cancer. In: Gunderson LL, Tepper JE. Clinical Radiation Oncology. 2nd
ed. Philadelphia, Elsevier, 2007.
28. Rose, P.G. , Shamshad, A., et al, Long-Term Follow-Up of a Randomized Trial Comparing
Concurrent Single Agent Cisplatin, Cisplatin-Based Combination Chemotherapy, or
Hydroxyurea During Pelvic Irradiation for Locally Advanced Cervical Cancer: A Gynecologic
Oncology Group Study. J Clin Oncol 25:2804-2810. 2007
29. Duenas-Gonzales, A., Zarba, J. J., et al. A phase III Study Companing Concurrent Gencitabine
(Gem) plus Cisplatin (Cis) and radiation followed by adjuvant Gem plus Cis versus Concurrent
Cis and radiation in patients with Stage IIB to IVA Carcinoma of the Cervix. (abstract CRA 5507)
J Clin Oncol 27 (Suppl 18), 2009.
30. Portelance L, Chao KS, Grigsby PW, Bennet H, Low D. Intensity-modulated radiation therapy
(IMRT) reduces small bowel, rectum, and bladder doses in patients with cervical cancer
receiving pelvic and para-aortic irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys. Sep 1;51(1):261-6, 2001
31. Mundt AJ, Lujan AE, Rotmensch J, Waggoner SE, Yamada SD, Fleming G, Roeske JC. Intensity-
modulated whole pelvic radiotherapy in women with gynecologic malignancies. Int J Radiat
Oncol Biol Phys. Apr 1;52(5):1330-7, 2002
32. Brixey CJ, Roeske JC, Lujan AE, Yamada SD, Rotmensch J, Mundt AJ. Impact of intensity-
modulated radiotherapy on acute hematologic toxicity in women with gynecologic
malignancies. Int J Radiat Oncol Biol Phys. Dec 1;54(5):1388-96, 2002
33. Perez CA, Grigsby PW, Castro-Vita H, Lockett MA. Carcinoma of the uterine cervix. Impact of
prolongation of overall treatment time and timing of brachytherapy on outcome of radiation
therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. Jul 30;32(5):1275-88, 1995
34. Petereit DG, Sarkaria JN, Chappell R, Fowler JF, Hartmann TJ, Kinsella TJ, Stitt JA, Thomadsen BR,
Buchler DA. The adverse eect of treatment prolongation in cervical carcinoma. Int J Radiat
Oncol Biol Phys. Jul 30;32(5):1301-7, 1995
35. Grogan M, Thomas GM, Melamed I, Wong FL, Pearcey RG, Joseph PK, Portelance L, Crook J, Jones
KD. The importance of hemoglobin levels during radiotherapy for carcinoma of the cervix.
Cancer. Oct 15;86(8):1528-36, 1999
36. Kapp KS, Poschauko J, Geyer E, Berghold A, Oechs AC, Petru E, Lahousen M, Kapp DS. Evaluation
of the eect of routine packed red blood cell transfusion in anemic cervix cancer patients
treated with radical radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. Sep 1;54(1):58-66, 2002
37. Temkin SM, Hellmann M, Serur E, Lee YC, Abulaa O. Erythropoietin administration during
primary treatment for locally advanced cervical carcinoma is associated with poor response to
radiation. Int J Gynecol Cancer. Sep-Oct;16(5):1855-61, 2006
38. Australia New Zealand Gynaecological Oncology Group. The OUTBACK Trial: a phase III trial of
adjuvant chemotherapy following chemoradiation as primary treatment for locally advanced
cervical cancer compared to chemoradiation alone. Disponvel em: <http://www.anzgog.org.au/
trialdetails.aspx?trialno=15>. Acesso em 01 maio, 2011.
39. Boruta DM, 2nd, Schorge JO, Duska LA, et al: Multimodality therapy in early-stage neuroendrocrine
carcinoma of the uterine cervix. Gynecol Oncol 81:82-7, 2001
40. Chan JK, Loizzi V, Burger RA, et al: Prognostic factors in neuroendocrine small cell cervical
carcinoma: a multivariate analysis. Cancer 97:568-74, 2003
41. Chang TC, Lai CH, Tseng CJ, et al: Prognostic factors in surgically treated small cell cervical
carcinoma followed by adjuvant chemotherapy. Cancer 83:712-8, 1998
42. Fleisch MC, Pantke P, Beckmann MW, et al: Predictors for long-term survival after indisciplinary
salvage surgery for advanced or recurrent gynecologic cancers. J Surg Oncol 95:476-84, 2007
43. Monk BJ, Sill MW, McMeekin DS, et al: Phase III trial of four cisplatin-containing doublet
combinations in stage IVB, recurrent, or persistent cervical carcinoma: a Gynecologic Oncology
Group study. J Clin Oncol 27:4649-55, 2009
44. Mountizios G, Dimopoulos MA, Bamias A, et al: Randomized multicenter phase II trial of cisplatin
and ifosfamide with ou without paclitaxel in recurrent or metastatic carcinoma of the uterine
cervix: a Hellenic Cooperative Oncology Group (HeCOG) study. Ann Oncol 20: 1362-8, 2009.
45. Mabuchi S, Morishige K, Fujita M, et al: The activity of carboplatin and paclitaxel for recurrent
cervical cancer after denitive radiotherapy. Gynecol Oncol 113: 200-4, 2009.
46. Kumar L, Pokharel YH, Kumar S, et al: Single agent versus combination chemotherapy in
recurrent cervical cancer. J Obstet Gynaecol Res 24: 401-9, 1998.
47. Jain P, Hunter RD, Livsey JE, et al: Salvaging locoregional recurrence with radiotherapy after
surgery in early cervical cancer. Clin Oncol 19: 763-8, 2007.
48. Ijaz T, eifel PJ, Burke T, et al: Radiation therapy of pelvic recurrence after radical hysterectomy for
cervical carcinoma. Gynecol Oncol 70: 241-6, 1998.
49. Rose PG, Bundy BN, Watkins EB, et al: Concurrent cisplatin-based radiotherapy and
chemotherapy for locally advanced cervical cancer. N Engl J Med 340: 1144-53, 1999.
50. Chou HH, Wang CC, Lai CH, et al: Isolated paraaortic lymph node recurrence after denitive
irradiation for cervical. Int J Radiat Oncol Biol Phys 51: 442-8, 2001.
51. Niibe Y, Kenjo M, Kazumoto T, et al: Multi-institutional study of radiation therapy for isolated
para-aortic lymph node recurrence in uterine cervical carcinoma: 84 subjects of a population
of more than 5000. . Int J Radiat Oncol Biol Phys 66: 1366-9, 2006.
52. Moore DH, Blessing JA, McQuellon RP, Thaler HT, Cella D, Benda J, Miller DS, Olt G, King S,
Boggess JF, Rocereto TF. Phase III study of cisplatin with or without paclitaxel in stage IVB,
recurrent, or persistent squamous cell carcinoma of the cervix: a gynecologic oncology group
study. J Clin Oncol.Aug 1;22(15):3113-9, 2004.
53. Long HJ 3rd, Bundy BN, Grendys EC Jr, Benda JA, McMeekin DS, Sorosky J, Miller DS, Eaton LA,
Fiorica JV; Gynecologic Oncology Group Study Randomized phase III trial of cisplatin with or
without topotecan in carcinoma of the uterine cervix: a Gynecologic Oncology Group Study. J
Clin Oncol. 2005 Jul 20;23(21):4626-33. Epub May 23, 2005.
54. Thigpen T, Shingleton H, Homesley H, Lagasse L, Blessing J. Cis-platinum in treatment of
advanced or recurrent squamous cell carcinoma of the cervix: a phase II study of the
Gynecologic Oncology Group. Cancer. Aug 15;48(4):899-903, 1981.
55. Moore DH. Chemotherapy for advanced, recurrent, and metastatic cervical cancer. J Natl Compr
Canc Netw. Jan;6(1):53-7, 2008.
56. Tao X, Hu W, Ramirez PT, Kavanagh JJ. Chemotherapy for recurrent and metastatic cervical
cancer. Gynecol Oncol. 2008 Sep;110(3 Suppl 2):S67-71. Epub Jun 3, 2008.
57. Monk BJ, Sill MW, McMeekin DS, Cohn DE, Ramondetta LM, Boardman CH, Benda J, Cella D.
Phase III trial of four cisplatin-containing doublet combinations in stage IVB, recurrent, or
persistent cervical carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol. 2009 Oct
1;27(28):4649-55. Epub Aug 31, 2009.
58. Moore KN, Herzog TJ, Lewin S, Giuntoli RL, Armstrong DK, Rocconi RP, Spannuth WA, Gold MA.
A comparison of cisplatin/paclitaxel and carboplatin/paclitaxel in stage IVB, recurrent or
persistent cervical cancer. Gynecol Oncol. 2007 May;105(2):299-303. Epub Feb 14, 2007
59. Tinker AV, Bhagat K, Swenerton KD, Hoskins PJ. Carboplatin and paclitaxel for advanced and
recurrent cervical carcinoma: the British Columbia Cancer Agency experience. Gynecol Oncol.
Jul;98(1):54-8, 2005.
60. Pectasides D, Fountzilas G, Papaxoinis G, Pectasides E, Xiros N, Sykiotis C, Koumarianou A, Psyrri
A, Panayiotides J, Economopoulos T. Carboplatin and paclitaxel in metastatic or recurrent
cervical cancer. Int J Gynecol Cancer. May;19(4):777-81, 2009.
61. Saito I, Kitagawa R, Fukuda H, Shibata T, Katsumata N, Konishi I, Yoshikawa H, Kamura T. A phase
III trial of paclitaxel plus carboplatin versus paclitaxel plus cisplatin in stage IVB, persistent or
recurrent cervical cancer: Gynecologic Cancer Study Group/Japan Clinical Oncology Group
Study (JCOG0505). Jpn J Clin Oncol. 2010 Jan;40(1):90-3. Epub Oct 12, 2009.
62. Kudelka AP, Winn R, Edwards CL, Downey G, Greenberg H, Dakhil SR, Freedman RS, LoCoco S,
Umbreit J, Delmore JE, Arbuck S, Loyer E, Gacrama P, Fueger R, Kavanagh JJ. An update of a
phase II study of paclitaxel in advanced or recurrent squamous cell cancer of the cervix.
Anticancer Drugs. Aug;8(7):657-61, 1997.
63. Monk BJ, Sill MW, Burger RA, Gray HJ, Buekers TE, Roman LD. Phase II trial of bevacizumab in the
treatment of persistent or recurrent squamous cell carcinoma of the cervix: a gynecologic
oncology group study. J Clin Oncol. 2009 Mar 1;27(7):1069-74. Epub Jan 12, 2009.
64. Garcia AA, Blessing JA, Vaccarello L, Roman LD; Gynecologic Oncology Group Study. Phase II
clinical trial of docetaxel in refractory squamous cell carcinoma of the cervix: a Gynecologic
Oncology Group Study. Am J Clin Oncol. Aug;30(4):428-31, 2007.
65. Look KY, Blessing JA, Gallup DG, Lentz SS.A phase II trial of 5-uorouracil and high-dose
leucovorin in patients with recurrent squamous cell carcinoma of the cervix: a Gynecologic
Oncology Group study. Am J Clin Oncol. Oct;19(5):439-41, 1996.
66. Schilder RJ, Blessing J, Cohn DE.Evaluation of gemcitabine in previously treated patients with
non-squamous cell carcinoma of the cervix: a phase II study of the Gynecologic Oncology
Group. Gynecol Oncol. Jan;96(1):103-7, 2005.
67. Sutton GP, Blessing JA, McGuire WP, Patton T, Look KY. Phase II trial of ifosfamide and mesna in
patients with advanced or recurrent squamous carcinoma of the cervix who had never received
chemotherapy: a Gynecologic Oncology Group study. Am J Obstet Gynecol. Mar;168(3 Pt 1):805-
7, 1993.
68. Verschraegen CF, Levy T, Kudelka AP, Llerena E, Ende K, Freedman RS, Edwards CL, Hord M, Steger
M, Kaplan AL, Kieback D, Fishman A, Kavanagh JJ. Phase II study of irinotecan in prior
chemotherapy-treated squamous cell carcinoma of the cervix. J Clin Oncol. Feb;15(2):625-31,
1997.
69. Wagenaar HC, Pecorelli S, Mangioni C, van der Burg ME, Rotmensz N, Anastasopoulou A, Zola
P, Veenhof CH, Lacave AJ, Neijt JP, van Oosterom AT, Einhorn N, Vermorken JB. Phase II study of
mitomycin-C and cisplatin in disseminated, squamous cell carcinoma of the uterine cervix. A
European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Gynecological Cancer
Group study. Eur J Cancer. Sep;37(13):1624-8, 2001.
70. Risk of invasive cervical cancer among women with, or at risk for, HIV infection. Serraino D -
Int J Cancer. 1999; 82(3): 334-7.
71. Human papillomavirus infection and cervical disease in human immunodeciency virus-1-
infected women. Denny L, Boa R, Williamson AL, Allan B, Hardie D, Stan R, Myer L Obstet
Gynecol. 111(6):1380, 2008.
72. High-risk human papillomavirus reactivation in human immunodeciency virus-infected
women: risk factors for cervical viral shedding. Theiler RN, Farr SL, Karon JM, Paramsothy P, Viscidi
R, Duerr A, Cu-Uvin S, Sobel J, Shah K, Klein RS, Jamieson DJ Obstet Gynecol. ;115(6):1150, 2010.
73. Cervical neoplasia and repeated positivity of human papillomavirus infection in human
immunodeciency virus-seropositive and -seronegative women. - Ahdieh L - Am J Epidemiol.
151(12): 1148-57, 2000.
74. Rapidly progressive squamous cell carcinoma of the cervix coexisting with human
immunodeciency virus infection: clinical opinion. Schwartz LB, Carcangiu ML, Bradham L,
Schwartz PE Gynecol Oncol. 41(3):255, 1991.
75. Human immunodeciency virus infection and invasive cervical carcinoma. Maiman M, Fruchter
RG, Guy L, Cuthill S, Levine P, Serur E Cancer. 71(2):402, 1993.
76. Cervicovaginal human papillomavirus infection in human immunodeciency virus-1 (HIV)-
positive and high-risk HIV-negative women. Palefsky JM, Minko H, Kalish LA, Levine A, Sacks
HS, Garcia P, Young M, Melnick S, Miotti P, Burk R J Natl Cancer Inst. 91(3):226, 1999
77. AIDS-related cancer and severity of immunosuppression in persons with AIDS. - Biggar RJ - J Natl
Cancer Inst. 99(12): 962-72, 2007.
78. Eect of excisional therapy and highly active antiretroviral therapy on cervical intraepithelial
neoplasia in women infected with human immunodeciency virus Am Jl of Obstet Gynecol
538-43, 2001.
79. Highly active antiretroviral therapy and incidence of cancer in human immunodeciency virus-
infected adults. -International Collaboration on HIV and Cancer - J Natl Cancer Inst , 92(22):
1823-30, 2000.
80. Highly active antiretroviral therapy and cervical squamous intraepithelial lesions in human
immunodeciency virus-positive women. - Ahdieh-Grant L - J Natl Cancer Inst, 96(14): 1070-6,
2004.
Captulo 4
Cncer Epitelial de Ovrio
Editor: Dr. Wagner Brant Moreira
Autores: Dra. Clarissa Maria de Cerqueira Mathias, Dr. Eduardo Carvalho Brando, Dr. Leandro Alves
Gomes Ramos e Dra. Stella Sala Soares Lima
Captulo 4
Cncer Epitelial de Ovrio
4. 1. Introduo
O cncer de ovrio representa a quinta causa de morte por cncer em mulheres americanas,
sendo a causa de morte mais comum entre mulheres com tumores ginecolgicos. A estimativa
para 2010 de 21880 novos casos em mulheres nos EUA e, destas, 13850 morrero da doena1.
No Brasil o INCA publicou em 2009, uma estimativa de 3837 casos novos e em 2008 houve
2836 mortes por cncer de ovrio 2.
Parte deste prognstico ruim deve-se ao fato de que aproximadamente 75 % das pacientes ser
diagnosticada com a doena nos estdios III e IV 3. No entanto, Go et al., relataram que cerca de
95 % das pacientes apresentaram sintomas precedendo o diagnstico4. O mais importante que
sintomas estavam presentes em 89 % daquelas posteriormente diagnosticadas como cncer inicial.
Como podemos ver, cncer epitelial de ovrio uma doena complexa, com baixa curabilidade,
o que signica um grande desao para o oncologista.
Neste Manual de Condutas procuramos apresentar, aos oncologistas clnicos, as alternativas
teraputicas mais indicadas, segundo as evidncias cientcas disponveis.
No pretendemos esgotar as situaes possveis na prtica mdica diria, mas, somente,
fornecer um roteiro para a tomada de deciso clnica.
Entendemos que a conduta em cada caso deve ser individualizada e que a deciso do mdico,
responsvel pela paciente, soberana.
4. 2. Estadiamento
O termo estadiamento, em neoplasias de ovrio, aplica-se tanto padronizao anatmica
da extenso da doena quanto ao procedimento cirrgico inicial, que faz parte do tratamento
considerado ideal.
A cirurgia como tratamento inicial da neoplasia de ovrio evoluiu nas ltimas dcadas at
um procedimento complexo, que inclui no somente a resseco da doena visvel, mas tambm,
pesquisa detalhada da extenso da mesma, com nalidade de estabelecer um estadiamento mais
preciso. Assim, a cirurgia inicial possui uma importncia fundamental para o diagnstico, estadia-
mento e tratamento do cncer de ovrio, e deve ser realizada por um especialista em ginecologia
oncolgica sempre que possvel, pois alguns estudos j demonstraram melhoras signicativas no
resultado, quando a paciente operada por tais especialistas5,6.
Os ovrios so rgos de formato oval, com 2 a 4 centmetros de dimetro, conectados por
ligamentos ao peritnio plvico e parede lateral da pelve. A drenagem linftica ocorre pelos
troncos dos ligamentos redondo, infundbulo-plvico e tero-ovariano, ou ainda pela rota acessria
da ilaca externa. A disseminao preferencial pela cavidade abdominal, mais especicamente
pelo peritnio, incluindo a superfcie heptica e o diafragma. O acometimento extra-abdominal
mais comum o pleural7. Uma radiograa simples de trax serve como rastreio de doena
metasttica pleural ou pulmonar.
A tomograa computadorizada (TC) e a ressonncia magntica (RNM) podem delinear a
extenso da doena intra-abdominal, porm no substituem a necessidade de estadiamento
cirrgico. Na presena de doena abdominal extensa ou suspeita de doena distncia, est

justicada a realizao de propedutica adicional tais como TC, RNM ou tomograa por emisso de
psitrons associada a TC (PET-CT) 8.
O estadiamento das neoplasias de ovrio classica as pacientes por prognstico, porm a
ordenao dos estdios tambm descreve o modo de disseminao ascendente da doena a partir
da pelve. O estdio I agrupa os tumores restritos ao ovrio, enquanto o estdio II inclui a doena
restrita pelve, com a extenso de doena extra-plvica descrita no estdio III. Assim como em
outros tumores slidos, o estdio IV inclui os casos de metstases para parnquima do fgado ou
qualquer doena extra-abdominal conrmada (Tabela 1).
Tabela 1 - Estadiamento da Neoplasia de Ovrio(9)
FIGO TNM
O tumor primrio no pode ser localizado. TX
0 Sem evidncia do tumor primrio. T0
I Tumor connado aos ovrios. T1
IA Limitado a um dos ovrios, com cpsula intacta, sem neoplasia na superfcie T1a
do ovrio e sem clulas malignas no lavado peritoneal ou ascite.
IB Doena em ambos os ovrios, com cpsula intacta, sem neoplasia na T1b
superfcie dos ovrios e sem clulas malignas no lavado peritoneal ou ascite.
IC Tumor em um ou ambos os ovrios, incluindo: ruptura da cpsula, tumor T1c
na superfcie do(s) ovrio(s), ascite ou lavado peritoneal positivo para clulas
malignas.
II Tumor em um ou ambos os ovrios, com extenso para a pelve. T2
IIA Extenso e/ou implantes para tero ou tubas uterinas, sem clulas malignas T2a
no lavado peritoneal ou ascite.
IIB Extenso e/ou implantes para outros rgos plvicos, sem clulas malignas T2b
no lavado peritoneal ou ascite.
IIC IIA ou IIB com clulas malignas no lavado peritoneal ou ascite. T2c
III Tumor em um ou ambos os ovrios, com metstases peritoneais extra- T3 e/ou
plvicas histologicamente comprovadas e/ou doena linfonodal regional. N1
IIIA Doena peritoneal extra-plvica microscpica. T3a
IIIB Doena peritoneal extra-plvica macroscpica 2 cm. T3b
IIIC Metstases peritoneais extra-plvicas > 2 cm e/ou metstases linfonodais T3c e/ou
regionais. N1
IV Metstases alm da cavidade abdominal*. M1
*Implantes secundrios na cpsula do fgado so considerados T3 - estdio III, enquanto as leses hepticas parenquimatosas
so includas no estdio IV (M1). O derrame pleural deve ter citologia positiva para ser considerado M1.
Os carcinomas primrios de peritneo so includos juntos com os de ovrio pelo ltimo

estadiamento proposto pela American Joint Comittee on Cancer (AJCC)9.
4. 3. Fatores Prognsticos
O estadiamento o principal fator prognstico no cncer epitelial invasivo do ovrio, conforme
assinalado na Tabela 2, com sobrevida em 5 anos da ordem de 70-100% dos casos no ECI e 3-15%
no ECIV 9,10.
Tabela 2 - Sobrevida por estdios
Estdio Sobrevida em 5 anos (%)

I 70-100
II 55-63
III 10-27
IV 3-15
Adaptado de Stratton 10.
A presena de uma tumorao com caractersticas histolgicas de neoplasia, mas sem invaso
do estroma, dene o tumor borderline ou limtrofe do ovrio com prognstico melhor do que nos
tumores invasivos e que, por se tratar de uma entidade parte, ser estudado em um captulo
especco11.
Uma abordagem deste tema visando facilitar a tomada de deciso mdica envolve a diviso
das pacientes, com tumores invasivos, em dois subgrupos.
4.3.1. Estagio I
Dembo et al., relataram que apenas grau de malignidade, aderncia densa do tumor e a
presena de ascite volumosa (> 300ml) foram fatores independentes de prognstico, sendo que
estdio (IA ou IB), ruptura de cisto, invaso capsular, tamanho do tumor, subtipo histolgico, idade
e terapia ps-operatria, no foram fatores condicionantes do prognstico12.
Vergote et al., em um estudo que incluiu 1545 pacientes com cncer invasivo estdio I
concluram que apenas grau de malignidade, ruptura do cisto antes ou durante a cirurgia, o sub-
estdio (IA ou IB) e a idade foram determinantes independentes do prognstico. Na anlise
multivariada, tipo histolgico, aderncia densa, crescimento extra-capsular, ascite e tamanho do
tumor no foram fatores prognsticos signicativos13. Trop et al. relataram que grau de
malignidade, ploidia do DNA e nveis sricos, pr-operatrio, do CA 125 foram fatores indepen-
dentes de prognstico14. Bondy et al., em um estudo de base populacional que incluiu 1341
pacientes com cncer de ovrio estdios I e II (onde o estdio II era baseado apenas na aderncia),
concluram que, na anlise multivariada, apenas idade, grau de malignidade e o acometimento da
superfcie da cpsula, foram fatores independentes de prognstico15.
Como podemos vericar os fatores mais freqentes associados a prognstico, no estdio I,
so o grau histolgico e o subestdio (que inclui ascite, ruptura de cpsula e neoplasia na superfcie
da cpsula). Baseado neles, usual separar estas pacientes em dois subgrupos16:
Baixo risco: compreende pacientes com doena estdios IA ou IB e grau histolgico I, com
taxa de sobrevida em 5 anos de mais de 90%.
Alto risco: inclui pacientes com estdios IA ou IB associado a graus II ou III de malignidade e
pacientes com doena estdio IC.
Embora vrios autores considerem a histologia de clulas claras como de pior prognstico, isto
parece ser verdade para os estdios mais avanados e no estdio IC. Seu valor prognstico nos
estdios IA e IB controverso17.
De qualquer forma, como veremos mais adiante, os estudos de quimioterapia adjuvante no
estdio I consideraram pacientes com esta histologia como de alto risco, a despeito da falta de
evidncias de alto nvel.
4.3.2. Estdios II a IV
Vrios autores, na era pr-platina, descreveram que os principais fatores prognsticos, neste
subgrupo de pacientes, so a idade, o estgio da neoplasia e o volume da doena residual aps a
cirurgia18.
Recentemente, o GOG publicou um estudo de fatores prognsticos, baseado nos resultados

de 6 protocolos em que se usou quimioterapia baseada em platina e paclitaxel, com um total de
1895 pacientes com EC III de cncer epitelial de ovrio, dos quais 64,8% tinham citorreduo
considerada tima ( 1 cm), sendo 23,1% com resduo microscpico. Na anlise multivariada, idade
mais elevada, pior performance status, histologia de clulas claras ou mucinoso e doena residual
macroscpica foram fatores independentes de predio para pior sobrevida livre de progresso e
global18.
O estudo GOG ICON 5, desenvolvido para avaliar o papel de uma terceira droga associada a
carboplatina e paclitaxel incluiu 4312 pacientes. A avaliao da sobrevida livre de progresso em
relao ao resduo tumoral, aps a cirurgia, revelou que ela foi de 13 e 16 meses respectivamente
para pacientes com resduo tumoral maior que 1 cm e 1 cm, mas de 29 meses para pacientes com
resduo apenas microscpico. Este achado corresponde a uma sobrevida livre de progresso em 48
meses de aproximadamente 7,4%, 12,4% e 34,6%, respectivamente, nos 3 pontos de corte.
Portanto parece que o resduo ideal apenas microscpico e no 1 cm (isto foi alcanado em 25%
dos casos). 19
Concluindo, o principal fator prognstico neste subgrupo de pacientes a dimenso da
doena residual aps a cirurgia primria. Os outros fatores tambm relacionados, como de
importncia prognstica, so a idade, o estdio, o performance status e a histologia sendo que os
tumores mucinosos e de clulas claras esto associadas a pior prognstico18.
Recomendaes
A avaliao dos fatores prognsticos nos permite subdividir os tumores epiteliais de ovrio nos
seguintes grupos:
1. Tumor no invasivo ou bordeline ou limtrofe.
2. Tumor invasivo estdio I:
2.1) Baixo risco
2.2) Alto risco
3. Tumor invasivo avanado (estdios II a IV): os fatores prognsticos no nos autorizam a
uma subdiviso em grupos de risco com nalidade de orientar a deciso teraputica.
4. 4. Abordagem Cirrgica
4.4.1. Introduo
A cirurgia desempenha um papel importante no diagnstico, no estadiamento, e na
teraputica dos tumores malignos do ovrio. O seu emprego deve ser orientado por princpios que
respeitem a histria natural e as caractersticas de disseminao desta neoplasia, assim como as
possibilidades de terapias associadas, em especial, a quimioterapia.
Com o desenvolvimento de uma leso neoplsica expansiva maligna pode ocorrer o
desprendimento de clulas do tumor que tendem a se implantar em outros pontos da superfcie
peritoneal e desenvolver novos focos da doena.
Apesar do comprometimento das superfcies peritoneais, viscerais e parietais, das cavidades
plvica e abdominal, representar uma das caractersticas do cncer ovariano, a disseminao por via
linftica tambm bastante comum, mesmo quando os tumores aparentam estar restritos ao
ovrio.
4.4.2. Cirurgia para os estdios iniciais

Do ponto de vista cirrgico, consideram-se os estdios clnicos I e II como iniciais; ou seja,
queles em que a doena encontra-se restrita aos ovrios ou estruturas peritoneais plvicas.
A indicao de uma interveno cirrgica, nestas situaes, decorre geralmente do

diagnstico de uma massa anexial, ou seja, de formaes csticas complexas, detectadas durante
um exame ultrassonogrco de rotina. Quando estas alteraes ocorrem em uma mulher em
menopausa e esto acompanhadas de nveis elevados de marcadores tumorais (p. ex: CA -125), a
presena de uma neoplasia maligna ovariana deve ser fortemente considerada20.
O procedimento cirrgico ideal deve cumprir trs papis fundamentais que so: primeiro,
obter material adequado para a determinao da origem, tipo e grau histopatolgico da neoplasia;
segundo, estabelecer a extenso da doena na cavidade peritoneal e no espao retroperitoneal
(linfonodos), procedimento conhecido como estadiamento cirrgico; terceiro, proceder ao
tratamento inicial da neoplasia20.
Para uma explorao cirrgica adequada, a realizao de bipsias ou a remoo de focos da
doena no andar superior do abdmen e diafragma, se faz necessria uma inciso abdominal
longitudinal, sucientemente ampla para permitir o acesso do cirurgio a estas regies com
segurana, isto , atravs de uma laparotomia exploradora.
A cirurgia padro deve comear pela coleta de lquido asctico, se houver, ou de lavado
peritoneal aps a instilao de 20 a 40 ml de soro siolgico.
Aps o inventrio meticuloso da cavidade peritoneal e das superfcies viscerais, inicia-se a
resseco da tumorao anexial, evitando a sua ruptura. Todo o anexo removido deve ser enviado
ao patologista para a realizao da bipsia por congelao per-operatria. Em 80-90% dos casos
este procedimento permite denir se estamos frente a uma leso maligna ou benigna, primria ou
secundria.
Conrmando-se o achado de um carcinoma epitelial de ovrio, complementa-se a cirurgia
com a retirada do tero e do anexo contralateral, do omento infraclico, alm de bipsias
sistematizadas do peritneo das reexes vsico e reto-uterinas, goteiras parieto-clicas,
mesentrio, mesoclon e superfcies diafragmticas. reas nodulares ou espessadas e, aderncias
peri-tumorais tambm devem ser removidas. O apndice cecal deve ser removido sempre que
estiver macroscopicamente comprometido por implantes, aderido massa anexial, ou mesmo de
aparncia normal quando tratar-se de tumor ovariano mucinoso; nesta ltima situao, o objetivo
afastar a possibilidade de se tratar de um tumor primrio de apndice com metstase em ovrio.
Concluda a fase dos procedimentos na cavidade peritoneal passa-se para as disseces dos
linfonodos plvicos e para-articos (linfonodectomias).
O relatrio da interveno deve conter a descrio dos achados cirrgicos antes e depois da
resseco, especicando todos os locais biopsiados e incluindo o volume da doena residual. Estas
informaes so fundamentais para a denio do estadiamento correto aps o confronto com os
resultados anatomopatolgicos do exame em parana.
Sijmons et al. estudando os dados do Registro Regional de Cncer da Holanda, no perodo de
1991-1997, encontraram que as pacientes com estdios clnicos iniciais que receberam um
estadiamento qualicado como timo apresentaram uma sobrevida global em 5 anos de 97,6%
versus 68,5% entre as que receberam um estadiamento no-timo21.
Vernooij et al, numa reviso de 19 sries de pacientes operadas a partir de 1990, observaram
que, quando o tratamento cirrgico foi realizado por um oncologista ginecolgico ou em um
hospital especializado, resultou em ganho na sobrevida mediana de 5 a 8 meses para o grupo de
pacientes com doena avanada22.
Estudos recentes, de base populacional, comparando categorias de especializao do
cirurgio ou do hospital, e outros avaliando o efeito da introduo de guias de referncia, tm
justicado e recomendado que pacientes com massas plvicas suspeitas de cncer de ovrio devem
ser encaminhadas para tratamento em centros especializados em oncologia ginecolgica por uma
equipe multidisciplinar5,6, 22.
4.4.3. Cirurgias para os estdios avanados (ECIIIIV) Citorreduo Cirrgica Primria

Diferentemente de outras neoplasias abdominais, nos casos de cncer ovariano, em que a
avaliao intra-operatria criteriosa evidenciar o comprometimento pela doena alm da pelve, o
cirurgio deve se empenhar na remoo de todos os focos identicados da doena. A maioria dos
autores denomina a esta situao como uma citorreduo tima, ou seja, quando ao nal do
procedimento no restam leses maiores que 1,0 ou 2,0 cm de dimetro20,23.
No entanto, conforme dito anteriormente, o estudo GOG 0182-ICON5 demonstrou cabalmente
que o resduo tumoral que realmente muda o prognstico, quase triplicando a sobrevida livre de
progresso em 4 anos, apenas microscpico.19
Contudo, para que este objetivo seja alcanado, pode ser necessrio um esforo cirrgico
mximo, muitas vezes incluindo a resseco de outras estruturas anatmicas e vsceras que se
apresentem inltradas pela doena, como freqentemente ocorre com o retossigmide e o leo
distal24. Intervenes sobre as vias urinrias25, bao26, fgado27, diafragma20,28, tambm esto
indicadas quando o cirurgio avalia a possibilidade objetiva de, com estas resseces, atingir nveis
mnimos de doena residual.
A presena de metstases parenquimatosas hepticas, desde que em nmero reduzido e
passveis de resseco completa com morbidade aceitvel, no devem ser consideradas uma contra
indicao para se prosseguir com a interveno27,29.
Estas so, sem dvida, intervenes cirrgicas de grande porte, complexas e que requerem
equipes treinadas e centros com infra-estrutura adequada para os cuidados do pr, intra, e ps-
operatrios, fundamentais para o sucesso. O ideal que seja feita uma avaliao conjunta com o
oncologista clnico na determinao dos objetivos, oportunidade (timing), intensidade e extenso
dos procedimentos, adequados para cada caso (NIH Consensus, 1994)30.
Portanto, pelo dito acima, recomendamos que o cirurgio faa uma cirurgia extensa apenas
se for conseguir deixar um resduo microscpico, que o objetivo necessrio para realmente tornar
o prognstico melhor.
4.4.4. Situaes especiais
Cirurgias conservadoras
Pacientes jovens com doena aparentemente limitada ao ovrio, ou com tumores de baixo
potencial de malignidade (vide tumores borderline), podem ser submetidas ao estadiamento
cirrgico com a conservao do tero e do anexo sadio, visando manter sua capacidade
reprodutiva. Esta conduta deve ser considerada caso a caso e deve incluir um consentimento
informado da paciente. Preconiza-se um acompanhamento rigoroso, trimestral nos primeiros 2 anos.
Cirurgia de intervalo e QT neoadjuvante

Quando no se atinge uma citorreduo tima na cirurgia inicial, deve ser analisado se este
objetivo no foi alcanado pela inabilidade cirrgica do ginecologista no oncolgico ou apesar da
tcnica adequada, a extenso da doena realmente no permitia uma citorreduo tima.
No primeiro cenrio, a paciente deve ser reencaminhada para o onco-ginecologista. No
segundo cenrio foi proposta, em 1995, a realizao de cirurgia de intervalo aps 3 a 4 ciclos de
quimioterapia, desde que a paciente apresente sinais de resposta clnica e performance que a
permitam31.
Rose et al. usaram quimioterapia com cisplatina e paclitaxel em pacientes com citorreduo
sub-tima (resduo maior do que 1,0 cm) e no encontraram vantagens na cirurgia de intervalo32.
Rosa et al. vericaram que pacientes com cncer de ovrio EC III e IV tratadas com
quimioterapia neoadjuvante com derivados de platina, apresentaram taxas de resposta e de
sobrevida mediana similares, quando comparadas com aquelas submetidas a uma cirurgia
citorredutora primria sub-tima33.
Estudo de fase III recentemente publicado por Vergote et cols comparou quimioterapia
neoadjuvante seguida por cirurgia versus cirurgia inicial em pacientes com estgio IIIC e IV. A
sobrevida mediana foi equivalente nos dois grupos (29 versus 30 meses), mas pacientes que
receberam quimioterapia neoadjuvante seguida por cirurgia tiveram menos complicaes. A
principal crtica a este estudo internacional a sobrevida relatada no brao da cirurgia inicial inferior
aos estudos publicados pelos grupos americanos (em torno de 50 meses)34.
Portanto, apesar dos dados apresentados, o papel da quimioterapia neoadjuvante seguida por
cirurgia de intervalo permanece controverso, e no deve ser considerada conduta padro na prtica
clnica.
Cirurgias de resgate
Cerca da metade das pacientes diagnosticadas com carcinoma epitelial de ovrio (ECI-IV)
poder apresentar recorrncia da doena nos primeiros anos de seguimento, a despeito de resposta
clnica completa aps a cirurgia agressiva e a quimioterapia baseada em platina e taxane35,36.
Um subgrupo destas enfermas parece se beneciar de nova abordagem cirrgica, ou seja, de
citorreduo cirrgica secundria como parte da teraputica multidisciplinar de resgate.
Vrios centros especializados tm, ao longo das ltimas duas dcadas, relatado sries e
anlises retrospectivas com resultados objetivos positivos, isto , com aumento superior a 50% na
sobrevida mediana, a partir da recorrncia31,36. A maioria dos autores destaca a importncia da
seleo criteriosa das pacientes que necessitam de reexplorao cirrgica, e do volume de doena
residual mensurvel ao nal da re-interveno.
H indcios de que apenas as pacientes nas quais se consegue resseco completa se
beneciam desta abordagem35. Deve-se indicar, portanto, a cirurgia de resgate apenas naquelas
onde a chance de resseco completa elevada.
Recomendaes
Cirurgia fundamental para o estadiamento correto e tratamento adequado.
Cirurgia deve ser realizada por um ginecologista oncolgico ou cirurgio oncolgico
especialmente treinado.
Cirurgia radical deve seguir, sempre, os princpios descritos acima;
Quando encaminhar a paciente, o cirurgio deve fornecer um relatrio detalhado do
procedimento realizado.
Cirurgia conservadora admissvel em alguns casos de pacientes jovens com tumor
borderline ou invasivo estgio IA e que desejem engravidar.
Cirurgia na recidiva deve ser realizada apenas se for possvel a exrese total das leses.
4.5. Abordagem no Carcinoma Limtrofe (Borderline)

Os tumores limtrofes de ovrio so denidos pela Organizao Mundial de Sade como
neoplasias que apresentam epitlio com mltiplas camadas, atividade mittica e atipia nuclear,
mas sem invaso do estroma. Tumor ovariano, no invasivo, que apresenta duas ou mais
caractersticas descritas acima envolvendo 10% ou mais da leso, pode ser classicado como
limtrofe.
Os tumores limtrofes de ovrio representam 10-20% de todos os tumores epiteliais de ovrio,
acometendo mulheres jovens com idade mdia de 40 anos. Mulheres infrteis, ou nulparas,
apresentam maior risco, sugerindo que gestaes, assim como o uso de anticoncepcional, reduzem
o risco para neoplasia de ovrio. A taxa de sobrevida para mulheres com tumor limtrofe de ovrio
superior de outros tumores epiteliais ovarianos e a recorrncia, quando ocorre, tardia. No
100 | MA NUA IS D E CO ND UTAS
momento do diagnstico, 70% das pacientes apresentam estdios I e II 37. A sobrevida em 5 anos
para o estdio I encontra-se em torno de 98%; a sobrevida em 5 anos para os estdios mais
avanados varia de 86% a 92%. O estadiamento o fator prognstico mais relevante11.
Os tipos histolgicos mais comuns so os serosos em 50% dos casos, mucinosos em 46% dos
casos e mistos (endometriides, clulas claras e tumores de Brenner) em 3,9% dos casos. Os
tumores serosos so bilaterais em 30% dos casos e so associados com leses extra-ovarianas,
denominadas implantes, em 35% dos casos11. Microscopicamente, estes implantes podem ser
divididos em no-invasivos ou invasivos. Discute-se se so verdadeiros implantes metastticos ou
manifestaes de leses multifocais in situ do peritnio. Gershenson DM et al relataram uma taxa
de recidiva de 18% para tumores que no apresentavam implantes peritoneais invasivos, com uma
mortalidade de 6%, enquanto pacientes com implantes invasivos apresentaram uma taxa de
recidiva de 36% e mortalidade de 25%38.
Os sintomas e os exames necessrios para o diagnstico so semelhantes aos dos demais
tumores epiteliais do ovrio. Vale ressaltar que o CA 125 tem pouco valor no diagnstico e
seguimento destas pacientes.
O estadiamento segue os mesmos princpios utilizados nos demais tumores epiteliais do
ovrio.
O tratamento padro para os tumores limtrofes de ovrio cirrgico, sendo idntico ao das
neoplasias malignas. Em tumores limtrofes mucinosos recomenda-se sistematicamente a
apendicectomia11.
Cirurgia conservadora denida como uma cirurgia com estadiamento completo, conforme
descrito anteriormente, mas com preservao do tero e, pelo menos, de parte do ovrio. O
tratamento cirrgico conservador pode ser considerado, em pacientes jovens, com tumor
connado a um ovrio, estdio I, mas elas devem ser informadas do maior risco de recidiva e da
necessidade de seguimento por longo prazo. Parece seguro no realizar bipsias no ovrio
contralateral, macroscopicamente normal, em pacientes candidatas a cirurgia conservadora
diminuindo, portanto, as aderncias em torno do ovrio e preservando a fertilidade. Um estudo
multi-institucional39 observou uma taxa de gravidez de 32% entre 162 mulheres tratadas com
cirurgia conservadora (cistectomia ou salpingooforectomia unilateral) para tumores limtrofes.
No existem protocolos para terapia adjuvante neste grupo de tumores11. Alguns autores tm
indicado quimioterapia adjuvante baseada em platina para pacientes com implantes peritoniais
invasivos at que estudos futuros consigam denir o papel da quimioterapia de maneira mais
precisa38.
Na recidiva, pode ser utilizada quimioterapia paliativa com protocolos contendo cisplatina,
porm as respostas so pobres e no foram demonstrados benefcios na sobrevida global, mas, na
ausncia de estudos randomizados, prospectivos, existe uma concordncia na recomendao de
cirurgia tima seguida de quimioterapia11,37.
Recomendaes
Cirurgia deve ser semelhante do tumor invasivo de ovrio.
Cirurgia conservadora pode ser realizada em paciente jovem com doena estdio IA que
deseja engravidar.
Tratamento sistmico s recomendado na progresso aps cirurgia.
4.6. Tratamento Oncolgico no Estdio I

Baseados nos fatores prognsticos denidos anteriormente, podemos dividir as pacientes
com cncer epitelial de ovrio estdio I em 2 subgrupos:
MANUAIS D E COND UTAS | 101
1. Baixo risco: compreende as pacientes com doena estdio IA e IB, grau histolgico I;
2 . Alto risco: pacientes com estdio IA e IB graus II ou III ou estdio IC.
4.6.1. Tratamento
Apesar do consenso de que a cirurgia corretamente realizada fundamental para o estadia-
mento e tratamento desta neoplasia, isto ocorre, de incio, em apenas 10-30% das pacientes40.
Outro complicador que o estdio I ocorre em cerca de 20% das pacientes com cncer de
ovrio e a sobrevida em 5 anos da ordem de 50-95%41. As consequncias destes fatos so a baixa
incluso de pacientes e o pequeno nmero de eventos, o que diculta a realizao de estudos
clnicos controlados.
Apesar disto, dois grandes estudos que incluram pacientes com cncer de ovrio nos estdios
iniciais foram realizados na dcada de 1990.
O estudo ACTION incluiu 448 pacientes que foram randomizadas entre quimioterapia (QT)
com esquema contendo platina versus observao; este estudo determinou critrios rgidos para
a abordagem cirrgica. Aps 5 anos de observao, a sobrevida global foi de 85% no grupo QT e de
78% no grupo observao (p=0,10) e a sobrevida livre de doena foi, respectivamente, de 76% e 68%
(p=0,02).42 No entanto, somente 1/3 das pacientes foi operada corretamente; anlise de subgrupo
revelou benefcio nas sobrevidas global e livre de recidiva, com QT, apenas nas pacientes com
cirurgia sub-tima. Atualizao dos resultados, aps 10,1 anos de observao, conrmaram benefcio
da QT adjuvante apenas nas pacientes submetidas a cirurgia considerada no tima. Os autores
recomendam rmemente que, nas pacientes operadas de forma inadequada, nova cirurgia deve
ser indicada e que QT deve ser limitada apenas quelas nas quais tal conduta no for possvel43.
O estudo ICON1 incluiu 477 pacientes, que foram randomizadas para QT com esquema
contendo platina versus observao; no foram estabelecidos critrios para estadiamento cirrgico.
A sobrevida global em 5 anos foi de 79% no grupo QT e de 70% no grupo controle (p=0,03) e a
sobrevida livre de doena foi, respectivamente, de 73% e 62% (p=0,01).44 No entanto, atualizao
dos resultados aps 9,2 anos de observao, revelou benefcio da QT adjuvante apenas nas
pacientes com doena de alto risco45.
O estudo ACTION incluiu pacientes com doena nos estdios IA-B G2-3, IC e IIA ou qualquer
estdio I ou II, mas com histologia de clulas claras; o estudo ICON1 incluiu pacientes com doena
estdios I, II ou III.
Bell et al. compararam o uso de 3 versus 6 ciclos de carboplatina (AUC = 7,5) associada a
paclitaxel (175mg/m2) em pacientes com cncer de ovrio inicial com critrio de elegibilidade
semelhante ao do protocolo ACTION e no encontraram diferena estatisticamente signicativa nas
taxas de recidiva ou bito46.
Portanto, muita controvrsia ainda persiste sobre o melhor tratamento para pacientes com
cncer de ovrio estdio I.
Recomendaes
fundamental que as pacientes sejam operadas adequadamente, pelos critrios estabe-
lecidos acima, mesmo que seja necessria segunda cirurgia.
Pacientes operadas adequadamente com doena estdio IA ou IB e grau histolgico I: mais
de 90% delas estaro vivas aps 5 anos e nenhum tratamento adjuvante recomendado16.
Pacientes com doena estdio I e, que por qualquer motivo, no puderam ser operadas
adequadamente: considerar quimioterapia adjuvante com paclitaxel + cisplatina ou carboplatina
por 3-6 ciclos.
Pacientes com doena estdio IA ou IB graus 2 ou 3 de malignidade ou estdioIC e que foram
operadas adequadamente: o benefcio da QT adjuvante duvidoso e cada caso deve ser analisado
separadamente; quando indicada, usar mesmo esquema acima.
OBS: como vimos anteriormente, o valor prognstico da histologia de clulas claras

controverso nos estdios IA e IB; no entanto, os estudos que avaliaram tratamento na doena inicial
consideraram esta histologia como de pior prognstico.
4.7. Tratamento Oncolgico nos Estdios Avanados (II a IV)

As pacientes com cncer de ovrio avanado apresentam-se ao oncologista em trs cenrios
possveis:
1- paciente foi operada com citorreduo tima;
2- pacientes operada com citorreduo inadequada;
3- paciente com doena volumosa no candidata a citorreduo inicial.
4.7.1. Pacientes operadas adequadamente

O uso de platina rotineiro desde o nal da dcada de setenta e est plenamente substan-
ciado em meta-anlise publicada em 200147. As comparaes entre cisplatina e carboplatina
mostraram resultados teraputicos semelhantes com perl de toxicidade diferente, sendo a
primeira mais emetizante e neurotxica e a segunda mais mielossupressora47.
O estudo do GOG158 consagrou a associao da carboplatina e paclitaxel como to efetiva e
melhor tolerada que a cisplatina e paclitaxel48. A adio do paclitaxel, primeiramente avaliado pelo
estudo GOG111 e depois em outros49, mostrou vantagem sobre a associao de cisplatina e
ciclofosfamida.
Estudo comparando carboplatina com paclitaxel versus carboplatina com docetaxel mostrou
resultados precoces semelhantes, com toxicidades diferentes, concluindo-se que o docetaxel pode
ser uma alternativa ao paclitaxel50.
Katsumata N et al compararam o esquema padro de carboplatina e paclitaxel versus
carboplatina e paclitaxel dose densa (80 mg/m2 dias 1, 8 e 15 em ciclos de 21 dias) e encontraram
maior sobrevida livre de progresso (p=0,0015) e sobrevida global (p=0,03) em 3 anos, com o
esquema de dose densa51. No entanto, o regime de dose densa mais txico, com um ndice de
descontinuidade do tratamento superior ao regime padro.
Concluindo, a quimioterapia de escolha, aceita internacionalmente, para carcinoma de ovrio
a combinao de platina com taxane, sendo a mais difundida o paclitaxel 175mg/m2 em infuso
de 3 horas e carboplatina AUC 5 (5-7), a cada 21 dias, por 6-8 ciclos.
Se o diagnstico histopatolgico de carcinoma mucinoso do ovrio, deve-se pensar na
possibilidade de tratar-se de metstase ovariana de tumores gastrointestinais e investigar-se esta
possibilidade. Embora o carcinoma mucinoso possa se originar primitivamente no ovrio, h relato
de resposta inadequada, desses casos, terapia usual52.
Recentemente foi aventada a hiptese de que os carcinomas de clulas claras responderiam pior
a esquemas baseados em platina, inclusive com proposta de outras opes teraputicas para esta
histologia 17,53. Entretanto, na anlise dos casos do GOG tratados com platina e paclitaxel, o HR foi de
1,37 (p=0,004) em favor da histologia serosa para sobrevida global quando comparado ao de
clulas claras e 2,18 (p<0,001) comparado com o mucinoso ou seja a resposta pior mas no nula18.
4.7.2. Pacientes com abordagem cirrgica inadequada

Os casos devem ser individualizados, mas em nosso meio, onde h escassez de ginecologista
oncolgico, este problema frequente. A primeira opo seria rediscutir o caso com o cirurgio
com vistas a nova abordagem com oncologista ginecolgico para cirurgia adequada.
Quando esta conduta no possvel, uma abordagem prtica freqente separar as pacientes
em dois grupos.
O primeiro, no qual as informaes do cirurgio, os exames clnicos e de imagens no

demonstram haver doena em atividade, ou se h doena, ela pequena; o CA125 pode estar
elevado ou normal. Nestas pacientes esto indicados 6-8 ciclos de quimioterapia com carboplatina
e paclitaxel. No h evidncias cientcas para indicao de cirurgia aps a quimioterapia. Os casos
devem ser individualizados com relao indicao cirrgica.
O segundo subgrupo aquele em que as informaes do cirurgio, o exame clnico e/ou
exames de imagem demonstram doena extensa intra-abdominal ou cujo estadiamento seja IV
(geralmente por derrame pleural neoplsico). Se aps avaliao conjunta com ginecologista
oncolgico, a paciente for considerada sem condies de citorreduo tima, devero ser
submetidas a quimioterapia neoadjuvante com seis a oito ciclos e reavaliadas para serem
abordadas cirurgicamente se a citorreduo tima for possvel54. Como vimos anteriormente, no
h vantagem aparente com quimioterapia neoadjuvante associada a cirurgia de intervalo, com os
esquemas atuais32,33,34.
4.7.3. Paciente no operada, com doena volumosa

A abordagem cirrgica inicial seguida pela quimioterapia sistmica no factvel se houver
doena muito volumosa e/ou morbidade cirrgica proibitiva.
Uma alternativa para essas pacientes a realizao de quimioterapia sistmica neoadjuvante
seguida da citorreduo cirrgica naquelas que obtiveram resposta. Uma possvel vantagem para
esta estratgia selecionar pacientes com doena quimiossensvel e que possam se beneciar da
citorreduo cirrgica e evitar a morbidade desse procedimento nas no respondedoras.
Como vimos anteriormente a quimioterapia neoadjuvante com cirurgia de intervalo ainda
controversa32,33.
A alternativa mais comum a realizao de quimioterapia com carboplatina e paclitaxel por
6 a 8 ciclos, seguida de cirurgia34.
Procedimentos especiais
Alguns procedimentos ainda no padronizados merecem discusso: quimioterapia
intraperitoneal, tratamento de consolidao, quimioterapia de manuteno e uso de anticorpo
monoclonal.
Quimioterapia intraperitoneal
Sendo a disseminao do tumor epitelial de ovrio basicamente intrabdominal, com a
administrao intraperitoneal seria conseguida uma concentrao maior da droga nos locais de
implantao das leses. Como as drogas, geralmente, so absorvidas via peritoneal, no h prejuzo
terico, quanto ao sistmica.
Esta modalidade de tratamento j foi testada algumas vezes, com vantagens nas sobrevidas
livre de progresso e global, mas no foi bem aceita pela comunidade mdica. A discusso foi
avivada aps recente publicao em que a modalidade foi utilizada em pacientes ECIII, com resduo
tumoral <1 cm, comparando-se paclitaxel 135mg/m2 em 24h e cisplatina 75mg/m2 via venosa
versus paclitaxel 135mg/m2/24h EV no D1 seguida de cisplatina 100mg/m2 intraperitoneal no D2
e paclitaxel 60mg/m2 intraperitoneal no D8. Seguimento de mais de 4 anos demonstrou aumento
signicativo da taxa de remisso completa (41% x 57%), da sobrevida livre de progresso mediana
(18,3 x 23,8 meses) e da sobrevida global mediana (49,7 x 65,6 meses), favorecendo o tratamento
intraperitoneal. Entretanto a toxicidade foi muito maior para o tratamento IP e apenas 42% das
pacientes conseguiram complet-lo por esta via55. Embora com maior toxicidade e pior qualidade
de vida, h pelo menos 3 meta-anlises conrmando um aumento de sobrevida da ordem de 8 a
16 meses para as pacientes tratadas com quimioterapia intraperitoneal56,57,58.
Os crticos da quimioterapia intraperitoneal argumentam, com razo, que em todos os
estudos foram utilizadas drogas e doses diferentes em cada brao, alem do que nenhum dos grupos
controle foi tratado com o tratamento hoje considerado padro 59.
Portanto, para esse grupo de pacientes, esta uma opo tentadora, em que se pese a
controvrsia, toxicidade e as diculdades tcnicas inerentes ao procedimento.
Tratamento de consolidao
Vrios estudos no mostraram benefcio com a administrao de quimioterapia alem do
considerado padro. No entanto, foram includos poucos pacientes e com baixo poder de detectar
diferena til. Em 2010 Hess LM et al publicaram meta-anlise avaliando o papel dos tratamentos
de consolidao e manuteno60. Os resultados so, no entanto, passveis de crticas devido
incluso de estudos no randomizados e heterogeneidade entre eles.
At o presente, tratamento de consolidao com quimioterapia ou radioterapia no so
recomendados.
Tratamento de manuteno
Quimioterapia de manuteno, ou seja, fazer uso de um tratamento mais prolongado aps
induo, foi testada pelo SWOG/GOG em pacientes tratadas com 5-6 ciclos de paclitaxel e cisplatina,
sem neurotoxicidade grave, acrescentando-se 3 ou 12 ciclos de paclitaxel (175mg/m2/3h) a cada
28 dias. Na ltima atualizao do estudo, foi demonstrado ganho de sobrevida livre de progresso,
porm, sem ganho de sobrevida global 61. O pequeno nmero de pacientes includos e o tratamento
realizado no momento da recidiva podem ter contribudo para no se observar ganho de sobrevida.
Mei L et al publicaram meta-anlise com incluso de 6 estudos randomizados e no
encontraram benefcio nas sobrevidas livre de doena e global com o uso de quimioterapia de
manuteno62.
Anticorpo monoclonal
Leary A et al avaliaram, recentemente, o papel do bevacizumabe no tratamento do cncer
epitelial de ovrio63. Estudos de fase II na doena recidivada mostraram resposta objetiva em 16-
21% das pacientes, mas perfurao intestinal ocorreu em 11% delas.
Dois estudos de fase III em pacientes com doena estgio I-IIA de alto risco (ICON7) ou estgio
IIB-IV (ICON7) ou estgio III-IV (GOG 218) avaliaram a adio de bevacizumabe ao esquema padro
de quimioterapia com carboplatina e paclitaxel. Foi relatada melhora na sobrevida livre de
progresso no grupo que recebeu o anticorpo monoclonal, mas sem benefcio na sobrevida
global63. Vale lembrar que estes estudos foram apresentados sob a forma de sumrio e o tempo se
seguimento pequeno.
Portanto, no h evidncia slida para a indicao de bevacizumabe.
Recomendaes
1 Doena residual mnima:
Carboplatina AUC 5 ou 6, associado a paclitaxel-175 mg/m2 EV a cada 21dias por 6-8 ciclos
ou
Paclitaxel-135 mg/m2 contnuo por 24 horas EV no D1 associado a cisplatina 100 mg/m2,
intraperitoneal, no D2, seguido de paclitaxel-60 mg/m2,intraperitoneal, no D8, a cada 21 dias por
6 ciclos.
2 Doena residual 1,0 cm:

Carboplatina AUC 5 ou 6 associado a paclitaxel-175 mg/m2 EV, a cada 21dias por 6-8 ciclos
ou
Paclitaxel dose-densa 80mg/m2 IV em 1 hora nos dias 1,8 e 15 e carboplatina AUC 6 em 1
hora no dia 1 a cada 3 semanas por 6 ciclos
3 Doena macia:
Carboplatina AUC 5 ou 6 associado a paclitaxel-175 mg/m2 EV, a cada 21 dias por 6-8 ciclos
Considerar cirurgia aps quimioterapia se houver resposta clnica compatvel com
citorreduo tima.
4. 8. Procedimentos especiais
Carcinoma epitelial de ovrio recidivado considerado doena incurvel e o objetivo do
tratamento paliativo. A durao mediana da sobrevida aps a recidiva de 2 anos, mas pode
variar de meses a mais de 10 anos64.
A seleo do tratamento baseada na sensibilidade da paciente a esquemas contendo
platina. Pacientes que responderam previamente a esquema contendo platina e tm tempo livre
de doena maior que 6 meses, so consideradas sensveis platina. Essas pacientes beneciam-se
da utilizao de esquemas com platina na segunda linha.
Em contraste, as pacientes que recidivam antes de 6 meses aps o nal da quimioterapia de
primeira linha contendo platina, que progridem durante esse tratamento ou que atingem doena
estvel como melhor resposta ao tratamento, so chamadas de resistentes platina. Essas mulheres
no respondero a tratamento contendo derivados de platina. Apresentam um pior prognstico
e devem receber drogas que no apresentem resistncia cruzada platina65.
4.8.1. Quimioterapia intraperitoneal

Como o objetivo da quimioterapia nesse cenrio eminentemente paliativo, questionvel,
o real benefcio do incio imediato do tratamento quando a paciente ainda encontra-se
assintomtica.
O estudo MRC OV05/EORTC 55955 foi desenhado para responder esta questo. Nele 1442
mulheres com doena em remisso completa e nveis sricos de CA-125 normais foram seguidas
com dosagens trimestrais desse marcador. Tanto as pacientes quanto os investigadores
desconheciam os valores do CA-125. As mulheres que apresentavam elevao do CA-125 maior ou
igual a 2 vezes o valor de referncia eram, ento, randomizadas para incio imediato de
quimioterapia ou seguimento cego do CA-125 e tratamento apenas quando surgissem sintomas
ou sinais clnicos de recorrncia. Aps seguimento de 57 meses, a sobrevida foi similar em ambos
os braos, sendo que o grupo de incio imediato de tratamento teve um impacto negativo na
qualidade de vida66.A concluso deste estudo de que no se deve basear apenas na elevao do
CA 125 para se indicar quimioterapia precoce na recidiva.
No estudo de Chi DS et al 35, citado anteriormente, pacientes com recidiva sensvel a platina
e que foram submetidas a cirurgia citorredutora secundria com exrese de todas as leses visveis
seguida de quimioterapia com platina e taxane, tiveram sobrevida mediana de 56 meses.
Como no estudo MRC OVO5/EORTC 55955, a cirurgia de resgate no foi includa no protocolo
e a questo no foi respondida adequadamente.
Recomendamos acompanhamento ps-tratamento primrio conforme denido adiante, com
incluso de dosagem de CA 125. Na eventualidade de elevao de seus nveis sricos, estudos de
imagem devem ser realizados. Se leso anatmica for detectada, e considerada passvel de
resseco completa, cirurgia deve ser indicada, seguida de quimioterapia. Muitas destas pacientes
sobrevivero por muitos anos.
4.8.2. Manejo da doena sensvel a platina

O intervalo livre de tratamento um importante preditor de resposta a terapia na doena
sensvel a platina. A taxa de resposta de 27% quando o intervalo livre de doena de 6-12 meses,
de 33% quando de 13-24 meses e de 59% quando maior do que 24 meses67.
O melhor regime no est estabelecido, porm fundamental a incluso de platina no
esquema teraputico. Estudo fase III avaliou a utilizao de agente nico platina ou outra droga,
demonstrando benefcio na durao de resposta e na mediana da sobrevida (35 x 26 meses) a favor
do brao que incluiu platina68.
4.8.3. Combinao x agente nico

Evidncias sugerem que uma combinao de agentes similares aos usados na primeira linha
possa ser efetivo. Outros acreditam que o tratamento com platina isolada poderia ser considerado
em virtude dos pequenos ganhos em sobrevida e a maior toxicidade observada nos esquemas
combinados68.
Existem 3 estudos fase III que avaliaram o papel da quimioterapia combinada versus
monoterapia neste cenrio64.
O estudo ICON4/AGO OVAR 2,2 a unio de 2 estudos europeus que incluram 802 pacientes,
randomizadas para receberem platina e taxane versus platina isolada. Pacientes que receberam a
combinao apresentaram aumento signicativo na durao mediana da sobrevida livre de
progresso (13 versus 10 meses p=0,0004) e da sobrevida global (29 versus 24 meses p=0,02).64
O estudo AGO OVAR 2,5 incluiu 356 pacientes, randomizadas entre carboplatina mais
gencitabina versus carboplatina isolada. Pacientes que receberam a combinao apresentaram
maior taxa de resposta objetiva (47,2% versus 30,5% - p=0,0016) e maior durao mediana da
sobrevida livre de progresso (8,6 versus 5,8 p=0,003), mas no houve diferena na sobrevida
global64. Estes dados demonstram a superioridade da combinao sobre a monoquimioterapia.
Um nico estudo (CALYPSO), com grande nmero de casos recidivados e sensveis a platina
(976 casos), comparou carboplatina na dose de AUC5 associada a doxorrubicina lipossomal
(30mg/m) a cada 4 semanas ou a paclitaxel 175mg/m a cada 3 semanas, com seguimento
mediano de 22 meses e demonstrou um aumento da sobrevida livre de progresso de 11,3 versus
9,4 meses signicativamente favorvel a doxorrubicina (p=0,005), com um perl de toxicidade
diferente e considerado melhor pelos autores, principalmente por menor neuropatia > grau 2 (4%
versus 27%).69
Recomendaes
- Avaliar cirurgia de resgate:
Indicar cirurgia apenas se for possvel exrese de todas as leses
- Quimioterapia:
- associar platina a paclitaxel:
Carboplatina AUC 5 + Paclitaxel 175 mg/m2 EV a cada 3 semanas
Resposta esperada: 60% de resposta objetiva, com remisso completa em 25%.
- em caso de neurotoxicidade associada ao uso de paclitaxel, considerar:
Carboplatina AUC 5 EV D1 + Gencitabina 1000 mg/m2 EV D1+ D8 a cada 3 semanas ou
Carboplatina AUC5 + doxorrubicina lipossomal 30mg/m2 a cada 3 semanas
4.8.4. Manejo da doena resistente a platina

No existem estudos fase 3 demonstrando benefcio da quimioterapia combinada sobre
monoterapia, neste contexto64. Poucos estudos de fase 3 compararam drogas isoladas, mas
nenhuma delas demonstrou superioridade sobre as demais, em termos de resultados clnicos64.
Portanto, no h droga de escolha baseado na resposta. A deciso depende de fatores tais
como comorbidades, perl toxicolgico e da preferncia do mdico64.
Merece destaque o fato de que os critrios vigentes para avaliao de resposta objetiva so
to rigorosos que podem dar a falsa impresso de que no h benefcio com o tratamento. Por
outro lado, a prtica clnica demonstra que melhora de sintomas ou estabilizao por tempo
signicativo muito freqente, com evidente melhora na qualidade de vida das pacientes.
Preferimos, ento, enunciar as drogas consideradas ativas com as respectivas respostas descritas
como orientao, sem fazer recomendaes explcitas sobre sequncias teraputicas a serem
seguidas.
Vrias drogas so ativas nessa situao:

- Taxanos:
Paclitaxel - 135 a 175 mg/m2 a cada 3 semanas
Paclitaxel - 80 mg/m2/semana por 4 semanas a cada 6 semanas
Resposta esperada em 21-33% das pacientes64.
Docetaxel 100 mg/m2 EV D1 a cada 3 semanas
Resposta esperada semelhante ao paclitaxel64.
- Etoposide:
Etoposide oral 50 mg/m2 por 21 dias a cada 4 semanas
Resposta esperada em 8,3-27% das pacientes64.
- Doxorrubicina lipossomal:
Doxorrubicina lipossomal 35-50 mg/m2 EV a cada 4 semanas
Resposta esperada em 9,0-27,5% das pacientes64.
- Topotecano:
Topotecano 1 mg/m2/dia EV por 5 dias a cada 4 semanas.
- Gencitabina:
Gencitabina 800 mg/m2 EV D1, D8 , D15 a cada 4 semanas
Resposta esperada em cerca de 13-27% das pacientes64.
- Vinorelbina:
Vinorelbina 30 mg/m2 EV D1 + D8 + D15 a cada 4 semanas.
- Ifosfamida:
Ifosfamida 1,0-1,2 g/m2/dia por 5 dias a cada 3 semanas
Resposta esperada em cerca de 10-20% das pacientes64.
- Outros agentes:
- Tamoxifeno:
Tamoxifeno 20 mg de 12/12 horas
O uso de tamoxifeno est associado a resposta objetiva (RO) em 10-20% das pacientes70.
Estudo do GOG que incluiu 105 pacientes revelou RO em 17% delas e doena estvel, com benefcio
clnico, em 38%. Este estudo sugeriu, tambm, que a resposta mais freqente quando o receptor
de estrgeno positivo71.
- Irinotecano:
Irinotecan 250-300 mg/m2 EV 90 min a cada 3 semanas
Resposta esperada em cerca de 16% das pacientes72.
- Oxaliplatina:
Oxaliplatina 100 mg/m2 EV a cada 3 semanas
- Capecitabina:
Capecitabina 1250 mg/m2 2 X /dia por 14 dias em ciclos de 21 dias
Resposta esperada: objetiva em 24% e bioqumica em 7-29 % das pacientes74,75.
- Bevacizumabe:
Bevacizumabe 10 mg/kg de peso a cada 2 semanas
Resposta esperada em 16-21% das pacientes63,64
OBS: perfurao intestinal ocorreu em 0-11% das pacientes64.
Recomendaes
Paclitaxel a droga de escolha (quando no foi usado previamente)
Doxorrubicina lipossomal, topotecano e etoposide oral so as prximas escolhas.
A escolha do agente depende do perl de toxicidade e convenincia de administrao da
droga;
Tamoxifeno uma escolha importante em mulheres que no tolerem a toxicidade da
quimioterapia;
Gencitabina, vinorelbine e ifosfamida tm similares nveis de resposta ao tamoxifeno, em
tumores resistentes a platina, porm, so mais txicos;
Irinotecano, oxaliplatina e capecitabina tm menor atividade em doena resistente a platina,
mas podem ser consideradas em casos selecionados.
4.9. Papel da radioterapia

No tratamento da neoplasia epitelial de ovrio, a radioterapia pode ser empregada em trs
situaes: adjuvante, em casos selecionados com contra-indicao a quimioterapia; de resgate,
naquelas pacientes com doena residual de pequeno volume aps cirurgia e quimioterapia; e
paliativa.
4.9.1. radioterapia adjuvante

Um dos estudos que corrobora o papel da radioterapia adjuvante foi publicado por Dembo
et al., no qual 190 pacientes, estdios IB, II e III assintomticas foram randomizadas para receber
radioterapia plvica versus RT plvica com clorambucil versus radioterapia de abdome total (WART,
do ingls whole-abdominal radiation therapy)76. Naquelas submetidas a resseco completa, WART
apresentou elevao da sobrevida global aos 5 anos (78% versus 51%) e aos 10 anos (64% versus
40%), quando comparado com radioterapia plvica associada a clorambucil. O benefcio no foi
observado naquelas com doena residual extensa.
Vrias outras sries de uso de radioterapia adjuvante, sendo a maioria retrospectiva, foram
publicadas, com resultados e toxicidades semelhantes, com sobrevida global em cinco anos de 55-
61% e em 10 anos de 41-54%, com toxicidade crnica em cerca de 10-21% das pacientes77,78,79.
Meta-anlise publicada em 2003, incluindo 5 estudos e 862 pacientes, comparando

quimioterapia adjuvante (4 estudos com cisplatina e 1 estudo com melfalano) versus radioterapia
(2 estudos com radioterapia abdominal total) versus instilao intraperitoneal de 32P (3 estudos)
no encontrou diferena entre as trs modalidades teraputicas adjuvantes, embora seus
resultados devam ser avaliados com cautela, pela grande heterogeneidade das pacientes80.
Na ausncia de estudos randomizados adequados que comparem esquemas atuais de
quimioterapia versus radioterapia abdominal total com tcnicas mais modernas de radioterapia, a
terapia adjuvante mais empregada a quimioterapia baseada em platina e taxane. No entanto,
radioterapia pode ser empregada naquelas pacientes estdio IB-II e III assintomticas, com contra-
indicao a quimioterapia.
4.9.2. radioterapia de consolidao

Aps cirurgia e quimioterapia, na cirurgia second-look cerca de 50% das pacientes apresentam
resposta completa, embora mesmo nesse subgrupo a persistncia de doena residual subclnica
seja causa de taxa signicantemente alta de recidiva, habitualmente em pelve e abdome.
Na tentativa de se reduzir a taxa de recidiva aps resposta inicial completa ou parcial, baseado
em estudos que demonstram que a WART na adjuvncia efetiva em doena residual <2 cm, a
radioterapia passou a ser avaliada em uma srie de estudos. A maioria deles mostrou que WART no
melhor que esquemas adicionais de quimioterapia, todavia o nmero de pacientes avaliadas foi
pequeno e a maioria de estudos no randomizados.
Dois estudos recentes avaliaram a radioterapia abdominal de consolidao em subgrupo
especco de paciente, sugerindo potencial benefcio em um grupo selecionado de pacientes, sem,
ou com mnima, doena residual microscpica. No primeiro, Pickel et al. randomizaram 64 pacientes
estdio III-IV (maioria III), para WART versus observao aps cirurgia citorredutora seguida de
quimioterapia, sem evidncias de doena residual (embora cirurgia second-look no tenha sido
empregada). WART elevou a sobrevida livre de doena de 26% para 49% (p=0,013) e a sobrevida
global de 33% para 59% (p=0,020), em 5 anos81.
O segundo estudo, publicado por Sorbe em 2003, incluiu exclusivamente pacientes com
doena estdio III. Aquelas com resposta patolgica completa na cirurgia second-look foram
randomizadas para WART versus quimioterapia versus observao. As pacientes com doena
residual microscpica foram randomizadas para WART versus quimioterapia. O benefcio em
sobrevida livre de doena em 5 anos foi observado nas pacientes com remisso patolgica
completa submetidas a radioterapia (56% WART versus 36% para QT versus 35% para observao),
sem diferena estatstica em sobrevida global. Nas pacientes com doena residual microscpica,
no foi observada diferena entre WART e quimioterapia82.
Embora WART de consolidao no tenha sido avaliada aps esquemas atuais de
quimioterapia, essa modalidade de terapia de consolidao pode ser considerada em casos
selecionados, com doena residual mnima83.
4.9.3. radioterapia paliativa

Radioterapia paliativa empregada nos casos de sangramento, dor, sintomas obstrutivos, e
menos freqentemente dispneia, linfedema e metstases cerebrais. Realizada em campos
localizados para paliao dos sintomas, produz benefcio signicante (taxa de resposta de 34% a
73%), com durao mediana de 5 a 11 meses, e deve ser considerada em pacientes selecionados,
especialmente naquelas com doena refratria quimioterapia.
4.9.4. Tcnica e complicaes da radioterapia

A tcnica de radioterapia utilizada na radioterapia abdominal total composta por campos
anterior e posterior em abdome e pelve, da borda superior do diafragma poro inferior do
forame obturador, e lateralmente alm das reexes peritoneais, com dose de 30Gy, seguido de
complementao de dose em regio para-artica at 45Gy e em pelve at 45-50Gy.
Fyles et al. descreveram as toxicidades agudas e tardias em 598 pacientes tratadas com WART
no perodo de 1971 a 198584. As reaes agudas mais freqentes foram diarria (70%), nusea/
vmitos (60%), leucopenia e trombocitopenia (11%), com 23% de interrupo do tratamento por
toxicidade, principalmente hematolgica. As reaes tardias mais frequentes foram alterao da
funo heptica (44%), diarreia crnica (14%), pneumonite basal (4%) e obstruo intestinal grave
(4,2%).
Recomendaes
Radioterapia (RT) ativa no cncer epitelial de ovrio.
RT adjuvante ecaz, porm mais txica do que a quimioterapia (QT), no sendo ento,
considerada como tratamento padro.
RT em pacientes com doena persistente ou recorrente mnima ( 1,0 cm) aps QT parece
prolongar a sobrevida.
RT paliativa, antilgica ou descompressiva, pode ser considerada quando cirurgia ou QT no
forem opes viveis.
4.10. Critrios para Acompanhamento aps o Tratamento

Como vimos anteriormente, cncer epitelial de ovrio recidivado aps tratamento primrio
adequado, doena incurvel e infelizmente, no foi possvel demonstrar benefcio de sobrevida
quando se utiliza um programa de acompanhamento intensivo. Tambm no est denido qual
seria o momento ideal para se iniciar o tratamento de resgate, nas pacientes assintomticas,
baseado na progresso determinada por este seguimento85,86. A seguir detalharemos os
procedimentos mais citados no seguimento do cncer epitelial de ovrio, seguidos das nossas
recomendaes.
4.10.1. Dosagem do CA-125 srico

Nveis sricos elevados de CA-125 podem preceder a recorrncia clinicamente detectvel em
56% a 94% dos casos, com um intervalo de tempo mediano de 3 a 5 meses85,86,87. Valores como o
dobro do limite superior do valor normal, ou o dobro do valor do nadir, nas pacientes em que a
medida nunca atingiu nveis normais, tm um valor preditivo positivo de 98,8% para progresso
da doena.88
Mais recentemente, critrios de progresso baseados na elevao do CA-125 dentro da faixa
normal foram sugeridos. Uma elevao de 100% sobre o nadir ou um aumento absoluto de 5 U/mL
so preditivos de recorrncia89. A taxa mais baixa de CA125, mesmo nas pacientes em que o CA-
125 se normalizou pode ter valor prognstico quanto recidiva90.
Para pacientes com tumores mucinosos e CA-125 normal, outros antgenos, como o CA 19.9,
o CA 72.4 ou o CEA, podem ser teis para sua monitorizao, caso estejam inicialmente elevados85.
4.10.2. Exame fsico

Cerca de 50% das recorrncias do cncer epitelial de ovrio acometem a pelve e, por este
motivo, o exame fsico nas consultas de seguimento deve incluir o exame plvico/ginecolgico85.
O exame fsico combinado dosagem do CA-125 srico, foi capaz de identicar a recorrncia em
98% de 54 pacientes em seguimento de cncer de ovrio91.
4.10.3. Ultrassonograa
A ultra-sonograa abdmino-plvica e transvaginal, com ou sem doppler, pode ser til no
seguimento, porm o exame plvico pode ser mais sensvel, bem como a tomograa computado-
rizada. Est recomendada como complementar ao exame fsico por alguns grupos europeus, porm
nem citada pelo NCCN (National Comprehensive Cancer Network), por exemplo85,92.
4.10.4. Tomograa computadorizada

A tomograa computadorizada (TC) de abdmen e pelve utilizada no diagnstico,
estadiamento, planejamento cirrgico e na determinao da resposta e da recorrncia do cncer
epitelial de ovrio. Sua principal limitao a baixa sensibilidade para pequenos implantes
tumorais. A maioria dos estudos sobre a acurcia do mtodo inclua a cirurgia como padro ouro.
A sensibilidade variou de 40% a 63%, a especicidade de 50% a 94%, o valor preditivo positivo de
67% a 83% e o valor preditivo negativo de 25% a 83%85,93.
A tomograa computadorizada de trax est indicada apenas nas pacientes com elevao
do CA-125 srico e TC de abdmen e pelve normais, uma vez que a recorrncia torcica isolada
rara, variando entre 2,7% e 5%85.
Ressonncia Magntica
A ressonncia magntica pode ser mais sensvel para doena peritoneal, porm menos ecaz
para deteco de doena linfonodal. Alguns autores sugerem que deve ser reservada para os casos
onde existam achados duvidosos na TC, por ter maior custo e ser de realizao mais prolongada.
A sensibilidade para deteco da recorrncia variou de 67% a 91%, a especicidade de 60%
a 100%, o valor preditivo positivo de 65% a 100% e o valor preditivo negativo de 46% a 83%85.
4.10.5. PET-CT
A tomograa por emisso de psitrons particularmente til nas pacientes que apresentam
elevao do CA-125, durante o seguimento, associado a exames de imagem negativos ou
inconclusivos. mais sensvel para a recorrncia linfonodal no retroperitneo que para a recorrncia
peritoneal; sua acurcia, para leses inferiores a 1 cm, baixa. A combinao do PET com a tomograa
computadorizada melhora a localizao anatmica da captao anormal. A sua sensibilidade para
deteco de recorrncia varia entre 73% e 88%, a sua especicidade varia de 40% a 75%, seu valor
preditivo positivo entre 73% e 94% e seu valor preditivo negativo varia entre 40% e 55%85.
Recomendaes
Histria, exame fsico, exame plvico e CA-125 srico (caso elevado inicialmente) a cada 2-4
meses nos 2 primeiros anos, a cada 6 meses por 3 anos e a seguir anualmente. Hemograma e
bioqumica conforme indicao clnica. A tomograa computadorizada de abdmen e pelve, a
radiograa (ou TC) de trax e o PET so realizados quando indicados por sintomas ou sinais, e no
rotineiramente.
4.10.6. Situaes especiais
Cirurgias conservadoras
Nas pacientes submetidas cirurgia conservadora como tratamento de cncer epitelial de
ovrio invasivo ou borderline, o seguimento deve incluir a ultrassonograa abominal e plvica e
transvaginal (nas pacientes sexualmente ativas) e exame fsico/plvico a cada 3 meses nos
primeiros 2 anos e a cada 6 meses a seguir. A dosagem do CA-125 segue os critrios anteriores94.
A possibilidade de gestao aps tratamento conservador em pacientes jovens pode ser
considerada, e um relato francs de ovulao induzida no aumentou o risco de recidiva da
neoplasia95.
Bibliograa Sugerida
1. Jemal A, Siegel R, Xu J, Ward E. Cancer statistics, 2010.CA Cancer J Clin. 2010 Sep-Oct;60(5):277-300.
2. INSTITUTO NACIONAL DO CNCER (INCA). Ovrio. Disponvel em : http://www2.inca.gov.br/
wps/wcm/connect/tiposdecancer/site/home/ovario. Acesso em 01 set 2010.
3. Heintz AP, Odicino F, Maisonneuve P, Beller U, Benedet JL, Creasman WT, Ngan HY, Sideri M,
Pecorelli S. Carcinoma of the ovary.J Epidemiol Biostat. 2001;6(1):107-38
4. Go BA, Mandel L, Muntz HG, Melancon CH. Ovarian carcinoma diagnosis: Results of a national
ovarian cancer survey. Cancer.2000; 89(10):2068-75.
5. Petignat P, Vajda D, Joris F, Obrist R. Surgical management of epithelial ovarian cancer at
community hospitals: A population-based study.J Surg Oncol. 2000 Sep;75(1):19-23.
6. Giede KC, Kieser K, Dodge J, Rosen B. Who should operate on patients with ovarian cancer? An
evidence-based review.Gynecol Oncol. 2005 Nov;99(2):447-61. Review.
7. Benedet JL, Bender H, Jones H 3rd, Ngan HY, Pecorelli S. FIGO staging classications and clinical
practice guidelines in the management of gynecologic cancers. FIGO Committee on
Gynecologic Oncology.Int J Gynaecol Obstet. 2000 Aug;70(2):209-62
8. Risum S, Hgdall C, Loft A, Berthelsen AK, Hgdall E, Nedergaard L, Lundvall L, Engelholm SA.
The diagnostic value of PET/CT for primary ovarian cancer--a prospective study.Gynecol Oncol.
2007 Apr;105(1):145-9.
9. Edge SB, Byrd DR, Compton CC, Fritz AG, Greene FL, Trotti A. (Eds.). AJCC Cancer Staging
Manual.7th ed. 5th Printing. 2010, X, 646 p. 130 illus.
10. Stratton JF, Tidy JA, Paterson ME. The surgical management of ovarian cancer.Cancer Treat Rev.
2001 Apr;27(2):111-8. Review.
11. Cadron I, Leunen K, Van Gorp T, Amant F, Neven P, Vergote I. Management of borderline ovarian
neoplasms.J Clin Oncol. 2007 Jul 10;25(20):2928-37. Review.
12. Dembo AJ, Davy M, Stenwig AE, Berle EJ, Bush RS, Kjorstad K. Prognostic factors in patients
with stage I epithelial ovarian cancer.Obstet Gynecol. 1990 Feb;75(2):263-73.
13. Vergote I, De Brabanter J, Fyles A, Bertelsen K, Einhorn N, Sevelda P, et al. Prognostic importance
of degree of dierentiation and cyst rupture in stage I invasive epithelial ovarian
carcinoma.Lancet. 2001 Jan 20;357(9251):176-82.
14. Trop C, Kaern J, Vergote I, Hagen B, Rosenberg P, Bertelsen K. Randomized trial on adjuvant
carboplatin versus no treatment in stage I high risk ovarian cancer by the Nordic Ovarian Cancer
Study Group (NOCOVA). Proc of ASCO. 1997 ASCO Annual Meeting :16:1260. (abstr.).
15. Bondy S, Elit L, Chen Z, Law C, Paszat L. Prognostic factors for women with Stage 1 ovarian
cancer with or without adhesions.Eur J Gynaecol Oncol. 2006;27(6):585-8
16. Young RC. Early-stage ovarian cancer: to treat or not to treat.J Natl Cancer Inst. 2003 Jan
15;95(2):94-5.
17. Suguyama T, Kamura T, Kigawa J et al. Clinical Characteristics of Clear Cell Carcinoma of the
Ovary: A Distinct Histologic Type with Poor Prognosis and Resistance to Platinum-Based
Chemotherapy. Cancer, 2000;88:2584-2589.
18. Winter WE 3rd, Maxwell GL, Tian C, Carlson JW, Ozols RF, Rose PG, Markman M, Armstrong DK,
Muggia F, McGuire WP; Gynecologic Oncology Group Study. Prognostic factors for stage III
epithelial ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group Study.J Clin Oncol. 2007 Aug
20;25(24):3621-7.
19. Bookman MA, Brady MF, McGuire WP, Harper PG, Alberts DS, Friedlander M, Colombo N, Fowler
JM, Argenta PA, De Geest K, Mutch DG, Burger RA, Swart AM, Trimble EL, Accario-Winslow C,
Roth LM.Evaluation of new platinum-based treatment regimens in advanced-stage ovarian
cancer: a Phase III Trial of the Gynecologic Cancer Intergroup.J Clin Oncol. 2009 Mar
20;27(9):1419-25. Epub 2009 Feb 17. Erratum in: J Clin Oncol. 2009 May 1;27(13):2305.
20 .Morrow CP, Curtin JP. Surgery for ovarian neoplasia. In: Morrow CP, Curtin JP.Gynecologic
Cancer Surgery.New York. Churchill Livingstone Inc.1996:627-716.
21.Sijmons EA, van Lankveld MA, Witteveen PO, et al. Compliance to clinical guidelines for early-
stage epithelial ovarian cancer in relation to patient outcome. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol
2007;131:203-8.
22. Vernooij F, Heintz P, Witteveen E, van der Graaf Y. The outcomes of ovarian cancer treatment are
better when provided by gynecologic oncologists and in specialized hospitals: a systematic
review.Gynecol Oncol. 2007 Jun;105(3):801-12.
23. Heintz APM. Management of advanced ovarian cancer: Surgical aspects. In: Kavanagh JJ,
Singletary SE, Einhorn N, DePetrillo AD, editors. Cancer in Women. Massachusetts. Backwell
Science, Inc.1998:454-70.
24. Takahashi O, Tanaka T. Intestinal surgery in advanced ovarian cancer. Curr Opin Obstet Gynecol
2007;19:10-4.
25. Berek JS, Hacker NF, Lagasse LD, Leuchter RS.Lower urinary tract resection as part of
cytoreductive surgery for ovarian cancer. Gynecol Oncol. 1982 Feb;13(1):87-92.
26. NicklinI JL, Copeland JL, OToole RV. Splenectomy as part of cytoreductive surgery for ovarian
carcinoma. Gynecol Oncol 1995;58:244-7.
27. Bristow RE, Montz FJ, Lagasse LD, Leuchter RS, Karlan BY.Survival impact of surgical
cytoreduction in stage IV epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol 1999; 72:278-87.
28. Aletti GD, Dowdy S, Podratz KC, Cliby WA. Surgical treatment of diaphragm disease correlates
with improved survival in optimally debulked advanced stage ovarian cancer. Gynecol Oncol
2006;100:283-287.
29. Munkarah AR, Hallum AV 3rd, Morris M, Burke TW, Levenback C, Atkinson EN, et al. Prognostic
signicance of residual disease in patients with stage IV epithelial ovarian cancer.Gynecol Oncol.
1997 Jan;64(1):13-7.
30. National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement. Gynecol Oncol
1994;55:S4-S14.
31. van der Burg ME, van Lent M, Buyse M, Kobierska A, Colombo N, Favalli G, et al. The eect of
debulking surgery after induction chemotherapy on the prognosis in advanced epithelial
ovarian cancer. Gynecological Cancer Cooperative Group of the European Organization for
Research and Treatment of Cancer.N Engl J Med. 1995 Mar 9;332(10):629-34.
32. Rose PG, Nerenstone S, Brady MF, Clarke-Pearson D, Olt G, Rubin SC, Moore DH, Small JM;
Gynecologic Oncology Group. Secondary surgical cytoreduction for advanced ovarian
carcinoma.N Engl J Med. 2004 Dec 9;351(24):2489-97.
33. Rosa DD, Ton NC, Clamp A, et al. The neoadjuvant approach in the treatment of patients
with advanced epithelial ovarian cancer. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2007 19:125-8.
34. Vergote I, Trope CG, Amant F et al . Neoadjuvant chemotherapy or primary surgery in stage III
or IV ovarian cancer. N Engl J Med. 2010; 363:943-953.
35. Chi DS, McCaughty K, Diaz JP et al. Guidelines and selection criteria for secondary cytoreductive
surgery in patients with recurrent, platinum-sensitive epithelial ovarian carcinoma. Cancer
2006;106:1933-1939.
36 .Salani R, Santillan A, Zahurak ML et al. Secondary cytoreductive surgery for localized, recurrent
epithelial ovarian cancer. Cancer 2007;109:685-691.
37. Lin PS, Gershenson DM, Bevers MW et al. The current status of surgical staging of ovarian serous
borderline tumors. Cancer 1999; 85: 905-911.
38. Gershenson DM, Silva EG, Levy L et al. Ovarian serous borderline tumors with invasive peritoneal
implants. Cancer 1998; 82: 1096-1103.
39. Fauvet R, Poncelet C, Boccara J, Descamps P, Fondrinier E, Dara E. Fertility after conservative
treatment for borderline ovarian tumors: a French multicenter study.Fertil Steril. 2005
Feb;83(2):284-90; quiz 525-6.
40. Muoz KA, Harlan LC, Trimble EL. Patterns of care for women with ovarian cancer in the United
States.J Clin Oncol. 1997 Nov;15(11):3408-15
41. Young RC, Walton LA, Ellenberg SS, Homesley HD, Wilbanks GD, Decker DG, Miller A, Park R,
Major F Jr. Adjuvant therapy in stage I and stage II epithelial ovarian cancer. Results of two
prospective randomized trials.N Engl J Med. 1990 Apr 12;322(15):1021-7.
42. Trimbos JB, Vergote I, Bolis G, Vermorken JB, Mangioni C, Madronal C, et al; EORTC-ACTION
collaborators. European Organisation for Research and Treatment of Cancer-Adjuvant
ChemoTherapy in Ovarian Neoplasm. Impact of adjuvant chemotherapy and surgical staging
in early-stage ovarian carcinoma: European Organisation for Research and Treatment of Cancer-
Adjuvant ChemoTherapy in Ovarian Neoplasm trial.J Natl Cancer Inst. 2003 Jan 15;95(2):113-25.
43. Trimbos JB, Timmers P. Pecorelli S et al; Surgical Staging and Treatment of Early Ovarian Cancer:
Long-term Analysis from a Randomized Trial. J Natl Cancer Inst, 2010 july 7;102(13):982-987.
44. Colombo N, Guthrie D, Chiari S, Parmar M, Qian W, Swart AM, et al; International Collaborative
Ovarian Neoplasm (ICON) collaborators. International Collaborative Ovarian Neoplasm trial 1:
a randomized trial of adjuvant chemotherapy in women with early-stage ovarian cancer.J Natl
Cancer Inst. 2003 Jan 15;95(2):125-32.
45. Swart AC. Lond-term follow-up of women enrolled in a randomized trial of adjuvant
chemotherapy for early stage ovarian cancer (ICON1).ASCO Annual Meeting Proceedings 2007;
25: 18S.Abst 5509.
46. Bell J, Brady MF, Young RC, Lage J, Walker JL, Look KY, et al; Gynecologic Oncology Group.
Randomized phase III trial of three versus six cycles of adjuvant carboplatin and paclitaxel in
early stage epithelial ovarian carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study.Gynecol Oncol.
2006 Sep;102(3):432-9.
47. Hogberg T, Glimelius B, Nygren P. A systematic overview of chemotherapy eects in ovarian
cancer. Acta Oncol. 2001;40(2-3):340-60. Review.
48. Bookman MA, Greer BE, Ozols RF. Optimal therapy of advanced ovarian cancer: carboplatin and
paclitaxel vs. cisplatin and paclitaxel (GOG 158) and an update on GOG0 182-ICON5.Int J Gynecol
Cancer. 2003 Nov-Dec;13(6):735-40
49. McGuire WP, Ozols RF. Chemotherapy of advanced ovarian cancer. Semin Oncol. 1998;25(3):340-8.
50. Vasey PA, Jayson GC, Gordon A, Gabra H, Coleman R, Atkinson R, et al. Phase III randomized trial
of docetaxel-carboplatin versus paclitaxel-carboplatin as rst-line chemotherapy for ovarian
carcinoma.J Natl Cancer Inst. 2004;96(22):1682-91.
51. Katsumata N, Yasuda M, Takahashi F, Isonishi S, Jobo T, Aoki D, Tsuda H, Sugiyama T, Kodama S,
Kimura E, Ochiai K, Noda K; Japanese Gynecologic Oncology Group. Dose-dense paclitaxel once
a week in combination with carboplatin every 3 weeks for advanced ovarian cancer: a phase 3,
open-label, randomised controlled trial.Lancet. 2009 Oct 17;374(9698):1331-8.
52. Hess V, A'Hern R, Nasiri N, King DM, Blake PR, Barton DP, et al. Mucinous epithelial ovarian cancer:
a separate entity requiring specic treatment.J Clin Oncol. 2004 Mar 15;22(6):1040-4.
53. Sugiyama T, Fugiwara K. Clear cell carcinoma of the ovary. ASCO Educational Book, 2007:318-322.
54. Bristow RE, Eisenhauer EL, Santillan A, Chi DS. Delaying the primary surgical eort for advanced
ovarian cancer: a systematic review of neoadjuvant chemotherapy and interval cytoreduction.
Gynecol Oncol. 2007 Feb;104(2):480-90.
55. Armstrong DK, Bundy B, Wenzel L, Huang HQ, Baergen R, Lele S. et al. Intraperitoneal cisplatin
and paclitaxel in ovarian cancer.N Engl J Med. 2006 Jan 5;354(1):34-43.
56. Elit L, Oliver TK, Covens A, et al. Intraperitoneal chemotherapy in the rst-line treatment of
women with stage III epithelial ovarian cancer: a systematic review with metaanalyses. Cancer
2007;109:692-702.
57. Jaaback K, Johnson N. Intraperitoneal chemotherapy for the inicial management of primary
epithelial ovarian cancer. Cochrane Database Syst Rev, 2006
58. Hess LM, Benham-Hutchins M, Herzog TJ et al. A meta-analysis of the ecacy of peritoneal
cisplatin for the front-line treatment of ovarian cancer. Int J Gynecol Cancer, 2007; 17(3):561-570.
59. Swart AM, Burdett S, Ledermann J, Mook P, Parmar MK. Why i.p. therapy cannot yet be
considered as a standard of care for the rst-line treatment of ovarian cancer: a systematic
review.Ann Oncol. 2008 Apr;19(4):688-95. Review.
60. Hess LM, Rong N, Monahan PO et al Continued Chemotherapy After Complete Response to
Primary Therapy Among Women With Advanced Ovarian Cancer: A Meta-Analysis. Cancer, 2010
Nov 15;116:5251-5260.
61. Markman M, Liu PY, Moon J et al. Impact on survival of 12 versus 3 monthy cycles of paclitaxel
(175 mg/m2) administered to patients with advanced ovarian cancer who attained a complete
response to primary platinum-paclitaxel: follow-up of a Southwest Oncology Group and
Gynecology Oncology Group phase 3 trial. Gynecol Oncol, 2009;114(2):195-198
62. Mei L, Chan H, Wei DM et al Maintenance chemotherapy for ovarian cancer. Cochrane
Database of Systematic Reviews, 2010, Issue 9.
63. Leary A, Gore M Incorporating Bevacizumab into Ovarian Cancer Treatment: Practical
Considerations. Am Soc Clin Oncol Educational Book;2011:198-203
64. Martin LP, Schilder RJ. Management of Recurrent Ovarian Carcinoma: Current Status and Future
Directions. Sem Oncol, 2009;36(2):112-123.
65. Markman M, Markman J, Webster K, Zanotti K, Kulp B, Peterson G, Belinson J. Duration of
Response to Second-Line, Platinum-Based Chemotherapy for Ovarian Cancer: Implications for
Patient Management and Clinical Trial Design.J Clin Oncol 2004;22(15):31205.
66. Rustin GJ, van der Burg ME, Grin CL. Early versus delayed treatment of relapsed ovarian cancer
(MRC OVO5/EORTC 55955): a randomized trial. Lancet, 2010;376:1155-1163
67. Markman M, Rothman R, Hakes T, Reichman B, Hoskins W, Rubin S, et al .Second-line platinum
therapy in patients with ovarian cancer previously treated with cisplatin. J Clin Oncol 1991;
9(3):38993.
68. Cant MG, Buda A, Parma G, Rossi R, Floriani I, Bonazzi C, et al .Randomized Controlled Trial of
Single-Agent Paclitaxel Versus Cyclophosphamide, Doxorubicin, and Cisplatin in Patients With
Recurrent Ovarian Cancer Who Responded to First-Line Platinum-Based Regimens. J Clin Oncol
2002:20(50):123237.
69. Pujade-Lauraine E, Wagner U, Aavall-Lundqvist E et al. Pegylated liposomal Doxorubicin and
Carboplatin compared with Paclitaxel and Carboplatin for patients with platinum-sensitive
ovarian cancer in late relapse.J Clin Oncol. 2010 Jul 10;28(20):3323-9.
70. Cannistra SA .Cancer of the Ovary. N Eng J Md, 2004 351(24):2519-29.
71. Hatch KD, Beechman JB, Blessing JA Creasman WT. Responsiveness of Patients with Advanced
Ovarian Carcinoma to Tamoxifen. Cancer, 1991;68:269-271
72. Bodurka-Bevers D, Levenback C, Wolf J et al. A Phase II Trial of Irinotecan (CPT-11) in Patients with
Metastatic Epithelial Ovarian Cancer (EOC) or Peritoneal Cancer (PC). Proc Am Soc Clin Oncol,
2001;20:abstr 864.
73. Chollet P, Bensmane MA, Brienza S, Deloche C, Cur H, Caillet H, Cvitkovic E. Single agent activity
of oxaliplatin in heavily pretreated advanced epithelial ovarian cancer.Ann Oncol. 1996
Dec;7(10):1065-70.
74. Vasey PA, McMahon L, Paul J, Reed N, Kaye SB. A phase II trial of capecitabine (Xeloda) in
recurrent ovarian cancer.Br J Cancer. 2003 Nov 17;89(10):1843-8.
75. Rischin D, Phillips KA, Friedlander M, Harnett P, Quinn M, Richardson G, Martin A. A phase II trial
of capecitabine in heavily pre-treated platinum-resistant ovarian cancer.Gynecol Oncol. 2004
May;93(2):417-21.
76. Dembo AJ, Bush RS, Beale FA, Bean HA, Pringle JF, Sturgeon J, Reid JG. Ovarian carcinoma:
improved survival following abdominopelvic irradiation in patients with a completed pelvic
operation. Am J Obstet Gynecol 1979;134(7):793-800.
77. Firat S, Murray K, Erickson B. High-dose whole abdominal and pelvic irradiation for treatment
of ovarian carcinoma: long-term toxicity and outcomes. Int J Radiat Oncol Biol Phys
2003;57(1):201-7.
78. Hepp R, Baeza MR, Olfos P, Suarez E. Adjuvant whole abdominal radiotherapy in epithelial cancer
of the ovary. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;53(2):360-5.
79. Skirnisdottir I, Nordqvist S, Sorbe B. Is adjuvant radiotherapy in early stages (FIGO I-II) of
epithelial ovarian cancer a treatment of the past? Oncol Rep 2005;14(2):521-9.
80. Winter-Roach B, Hooper L, Kitchener H. Systematic review of adjuvant Therapy for early stage
(epithelial) ovarian cancer. Int J Gynecol Cancer 2003;13:395-404.
81. Pickel H, Lahousen M, Petru E, et al. Consolidation radiotherapy after carboplatin-based
chemotherapy in radically operated advanced ovarian cncer. Gynecol Oncol 1999;72:215-219.
82. Sorbe B; Swedish-Norgewian Ovarian Cancer Study Group. Consolidation treatment of advanced
(FIGO stage III) ovarian carcinoma in complete surgical remission after induction chemotherapy:
a randomized, controlled, clinical trial comparing whole abdominal radiotherapy,
chemotherapy, and no further treatment. Int J Gynecol Cancer 2003;13(3):278-86.
83. Cardenes H, Randall ME. Integrating radiation therapy in the curative management of ovarian
cncer: current issues and future directions. Semin Radiat Oncol. 2000;10:61-67.
84. Fyles AW, Dembo AJ, Bush RS, et al. Analysis of complications in patients treated with abdomino-
pelvis radiation therapy for ovarian carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1992;22:847-851.
85. Gadducci A, Cosio S, Zola P, Landoni F, Maggino T, Sartori E. Surveillance procedures for patients
treated for epithelial ovarian cancer: a review of the literature.Int J Gynecol Cancer. 2007 Jan-
Feb;17(1):21-31. Review.
86. Guppy AE, Nathan PD, Rustin GJ. Epithelial ovarian cancer: a review of current management.Clin
Oncol (R Coll Radiol). 2005 Sep;17(6):399-411. Review.
87. Rustin GJ, Timmers P, Nelstrop A et al. Comparison of CA-125 and standard denitions of
progression of ovarian cancer in the intergroup trial of cisplatin and paclitaxel versus cisplatin
and cyclophosphamide.J Clin Oncol. 2006 Jan 1;24(1):45-51.
88. Rustin GJ, Marples M, Nelstrop AE, Mahmoudi M, Meyer T. Use of CA-125 to dene progression
of ovarian cancer in patients with persistently elevated levels.J Clin Oncol. 2001 Oct 15;19(20):4054-7.
89. Santillan A, Garg R, Zahurak ML et al. Risk of epithelial ovarian cancer recurrence in patients
with rising serum CA-125 levels within the normal range.J Clin Oncol. 2005 Dec 20;23(36):9338-43.
90. Prat A, Parera M, Peralta S, Perez-Benavente MA, Garcia A, Gil-Moreno A, Martinez-Palones JM,
Roxana I, Baselga J, Del Campo JM. Nadir CA-125 concentration in the normal range as an
independent prognostic factor for optimally treated advanced epithelial ovarian cancer.Ann
Oncol. 2008 Feb;19(2):327-31.
91. Fehm T, Heller F, Krmer S, Jger W, Gebauer G. Evaluation of CA125, physical and radiological
ndings in follow-up of ovarian cancer patients.Anticancer Res. 2005 May-Jun;25(3A):1551-4.
92. Zanetta G, Rota S, Lissoni A, Meni A, Brancatelli G, Buda A. Ultrasound, physical examination, and
CA 125 measurement for the detection of recurrence after conservative surgery for early
borderline ovarian tumors.Gynecol Oncol. 2001 Apr;81(1):63-6.
93. Topuz E, Aydiner A, Saip P et al. Correlations of serum CA-125 level and computerized
tomography (CT) imaging with laparotomic ndings following intraperitoneal chemotherapy
in patients with ovarian cancer. Eur J Gynaecol Oncol 2000;21:599-602.
94. Zanetta G, Rota S, Chiari S, Bonazzi C, Bratina G, Mangioni C. Behavior of borderline tumors with
particular interest to persistence, recurrence, and progression to invasive carcinoma: a
prospective study.J Clin Oncol. 2001 May 15;19(10):2658-64
95. Fortin A, Hazout A, Thoury A,Alves K, Bats AS, Dhainaut C, et al. Assistance mdicale la
procration aprs traitement conservateur dune tumeur de lovaire invasive ou la limite de
la malignit Assisted reproductive technologies after conservative management of borderline
or invasive ovarian tumours. Gynecol obstet Fertil 2005;33(7-8):488-97.
Captulo 5
Cncer de Endomtrio
Editor: Dr. Joo Nunes de Matos Neto
Autores: Dra. Cludia Ottaiano Rogrigues, Dr. Evanius Garcia Wiermann e Dr. Juliano de Pdua
Nakashimas
Captulo 5
Cncer de Endomtrio
5.1. Introduo
O cncer de endomtrio o cncer ginecolgico mais comum nos Estados Unidos com 42160
casos novos anuais e 7780 mortes anuais. 1
No Brasil, segundo dados dos Registros de Cncer de Base Populacional, as maiores taxas
mdias de incidncia anuais, ajustadas por idade por 100 mil mulheres, foram nas cidades de Ja,
Porto Alegre e Goinia, com 10.1, 8.0 e 7.8 respectivamente.2
Embora a incidncia seja maior na raa branca, a mortalidade maior entre as mulheres negras.3
5.2. Fatores de risco

Aproximadamente 80% dos carcinomas de endomtrio so do tipo I, cuja exposio ao
excesso de estrgenos endgenos ou exgenos sem a contraposio de exposio aos progestgenos
o fator de risco determinante 5. Tamoxifeno uma das drogas mais avaliadas neste contexto. (vide
tabela)
Outro fator relacionado a anovulao crnica, como na sndrome do ovrio policstico, em
que o risco pode chegar a 3 vezes mais que na populao geral. Tratamento com anticoncepcionais
e retirada de progesterona regular pode reduzir tal risco.
Sndromes hereditrias, particularmente a de Lynch, podem aumentar o risco cumulativo de
carcinoma endometrial em at 43% durante a vida, bem como de outros tumores como tumores
colorretais, gstricos, biliares, urolgicos e ovarianos.
Fator de risco para Carcinoma Tipo I risco relativo

Terapia estrognica no oposta crnica, por ex., TRH 2-10
Sndrome metablica NA
Obesidade 2-4
Diabetes mellitus 2
Sndrome de ovrio policstico 3
Longo tempo de vida com sangramento menstrual 2
Nuliparidade 2
Infertilidade NA
Histria de cncer de mama NA
Terapia com tamoxifeno 2-4
5.3. Diagnstico
A apresentao mais comum do carcinoma de endomtrio o sangramento vaginal anormal,
que inclui a menorragia, metroragia ou a menometrorragia em pacientes em menacme ou
sangramento ps-menopausal nas que j interromperam seus ciclos h mais de 12 meses, sendo
importante manter o ndice de suspeio naquelas com fatores de risco presentes. Lembrar que
75% dos casos acontecem em mulheres na ps-menopausa.
Quando sintomas presentes, geralmente inicia-se a investigao com a ecograa transvaginal,

mas aps mantida suspeita, deve-se seguir para avaliao histolgica da cavidade endometrial.
Atualmente, a bipsia endometrial ambulatorial tem uma acurcia muito alta, ndices de sensibilidade
de at 82%, mas com valores preditivos negativos baixos, o que implica que em se obtendo um
resultado negativo na persistncia de sintomas, ou com amostra inicial insuciente ou naquelas
pacientes que no toleram o exame ambulatorial por desconforto ou estenose de canal cervical,
deve-se prosseguir com investigao sob viso histeroscpica ou mesmo dilatao e curetagem
de cavidade endometrial.
5.4. Classicao
O cncer de endomtrio classicado em dois subtipos, com prognstico e histria natural
diferentes 4:
Tipo I - Carcinoma de Endomtrio relacionado ao Estmulo Estrognico - estes tumores
tendem a aparecer em mulheres obesas, diabticas, nulparas e hipertensas, com forte fator indicativo
de excesso de estmulo estrognico. Geralmente apresentam-se como tumores endometrioides de
baixo grau, com forte associao com hiperplasia endometrial prvia ou concorrente;
Tipo II - Carcinoma de Endomtrio No-relacionado ao Estmulo Estrognico - Geral-
mente no so estrgeno-dependentes e apresentam-se, via de regra, como tumores agressivos,
de alto grau, do tipo seroso-papilar ou tumores de clulas claras.
5.5. Estadiamento
O carcinoma de endomtrio estadiado cirurgicamente. Avaliao pr-operatria deve incluir um
radiograma torcico para excluir doena extraplvica. A ressonncia nuclear magntica com contraste
o melhor exame de imagem para avaliao de envolvimento cervical e avaliao de invaso
miometrial, mas no oferece nenhuma informao adicional se terapia cirrgica estiver planejada.
Uma ecogra abdominal total pode ser til para descartar obstruo do tratao urinrio, bem como
uma cistoscopia e retoscopia, podem de forma opcional, avaliar envolvimento de estdio IVA.
O estadiamento foi recentemente reavaliado, com nova publicao pela AJCC em 2010, com a
retirada de algumas subclassicaes anteriores, que foram reagrupadas. Houve, concomitantemente,
um novo realinhamento do estadiamento da Federao Internacional de Ginecologia e Obstetrcia,
que seguiu a mesma linha do AJCC6.
Tumor Primrio - Achados Operatrios

TNM FIGO Denio
TX Tumor Primrio no avalivel
T0 Sem evidncia de tumor primrio
Tis* Carcinoma in situ
T1 I Tumor connado ao corpo do tero
T1a IA Tumor limitado ao endomtrio ou que invada menos que metade do miomtrio
T1b IB Tumor invade metade ou mais do miomtrio
T2 II Tumor invade tecido conectivo do crvix uterino mas no se extende atravs do tero
T3a IIIA Tumor envolve serosa ou anexos por invaso direta ou metstase
T3b IIIB Comprometimento vaginal por extenso direta ou metstase OU envolvimento
IVA parametrial
T4 Invaso da mucosa da bexiga ou mucosa intestinal
Estadiamento Linfonodal
TNM FIGO Denio

NX Linfonodos regionais no podem ser avaliados
N0 Sem metstase linfonodal
N1 IIIC1 Metstases em linfonodos plvicos
N2 IIIC2 Metstases em linfonodos para-articos (com ou sem comprometimento
de linfonodos plvicos)
Metstase distncia
TNM FIGO Denio

M0 Sem metstase distncia
M1 IVB Metstase distncia (exclui-se metstase para linfonodos para-articos,
vagina, serosa da pelve ou anexos).
Agrupamento Prognstico
Estdio 0* Tis N0 M0
Estdio I T1 N0 M0
Estdio IA T1a N0 M0
Estdio IB T1b N0 M0
Estdio II T2 N0 M0
Estdio III T3 N0 M0
Estdio IIIA T3a N0 M0
Estdio IIIB T3b N0 M0
Estdio IIIC1 T1-T3 N1 M0
Estdio IIIC2 T1-T3 N2 M0
Estdio IVA T4 qualquer N M0
Estdio IVB qualquer T qualquer N M1
* FIGO no mais inclui Estdio 0 (Tis). Envolvimento endocervical glandular exclusivo considerado estdio I. Citologia
positiva no altera o estadiamento original e deve ser reportada separadamente
Grau 1: 5% de padro de crescimento slido no escamoso ou no morular
Grau 2: 6 a 50% de padro de crescimento slido no escamoso ou no morular
Grau 3: > 50% de padro de crescimento slido no escamoso ou no morular, histologia serosa, clulas claras ou tumor
mesodrmico misto
5.6. Tratamento
Tratamento da Doena Localizada e Locorregionalmente Avanada
5.6.1. Tratamento Cirrgico

A cirurgia o tratamento primrio recomendado. A histerectomia total abdominal com
salpingo-ooforectomia bilateral um procedimento aceito quando presume-se, atravs da
avaliao clnica pr-operatria, o estdio I e, mesmo no trazendo informaes do status linfonodal,
no interfere na sobrevida global e na sobrevida livre de doena7. Em adio, linfadenectomia deve
ser recomendada para pacientes EC I de alto risco e com histologias adversas. O estadiamento
cirrgico padro tradicionalmente inclui citologia peritoneal, histerectomia extrafascial total,
salpingo-ooforectomia bilateral e bipsia de qualquer leso suspeita e tipicamente inclui
amostragem linfonodal retroperitoneal.
Linfadenectomia sistemtica plvica tem sido avaliada para doena extrauterina e alguns
advogam sua utilidade com m teraputico. O estudo ASTEC avaliou se este procedimento poderia
aumentar a sobrevida de pacientes neste cenrio. 26 Aproximadamente 1400 mulheres com doena
clinicamente connada ao tero foram aleatorizadas para tratamento cirrgico padro com ou
sem linfadenectomia, sendo que as pacientes de doena inical de risco intermedirio ou alto
tambm foram posteriormente randomizadas para radioterapia complementar. Aps 37 meses de
seguimento, a diferena absoluta de sobrevida global e de sobrevida livre de recidiva foram de 1%
e de 5%, respectivamente, favorecendo o brao da cirurgia ampliada, o que foi considerado
negativo, mesmo aps ajuste para caractersticas clnicas e patolgicas desbalanceadas.
Outro estudo interessando este assunto aleatorizou pacientes com estdio clnico FIGO I para
associao ou no da linfadenectomia plvica cirurgia padro e notaram taxas de complicaes
ps-operatrias precoces e tardias signicativamente mais altas no brao dos que se submeteram
toalete linfonodal. Embora a linfadenectomia tenha produzido melhora signicativa no
estadiamento cirrgico, este no foi associado a melhora nos parmetros de sobrevida.
Alm disso, assuntos como a extenso para-atica deste procedimento tm sido debatidos.
Uma anlise do GOG demonstrou que na vasta maioria dos pacientes com metstase linfonodal
artica comprovada, pelo menos 1 dos seguintes fatores estava presente: linfonodos plvicos
grosseiramente positivos, metstases anexiais grosseiramente positivas ou invaso de tero externo
miometrial, podendo servir como referncias para o tratamento. Mas, tambm de maneira
retrospectiva, identicou-se que a taxa de linfedema ps-operatrio foi estatisticamente maior
nos pacientes nos quais foram removidos mais de 10 lindonodos regionais. Meta-anlise recente
revela que naqueles com risco elevado para metstases infonodais (pT1b, grau 3), o risco de morte
pode ser reduzido em at 50%, se realizada a linfadenectomia estendida at nvel para-artico,
com benefcio absoluto de sobrevida a 5 anos de 10,6% (HR 0,44; 95% IC 0.300.64; p<0.0001).27
Estudos aleatorizados avaliando o papel da amostragem linfonodal plvica e para-artica
seletivas contra a disseco sistemtica ainda no esto disponveis, mas anlises retrospectivas,
com seus sabidos vises, tm indicado que em pacientes de risco intermedirio e alto (incluindo
aqueles com estdios IB, grau 3; estdio IC e II-IV, de todos os graus), a linfadenectomia est
associada a um ganho de sobrevida doena especca. Para pacientes com estdios IIIC/IV e com
doena linfonodal, a extenso da resseco foi ainda mais impressionante, com sobrevida livre de
doena a 5 anos de 51% para 1 linfonodo ressecado at 72% quando mais de 20 foram avaliados.
Nos estdios mais avanados, o esvaziamento linfonodal plvico e para-artico pode ento trazer
informaes valiosas que podem ser utilizadas na estratgia de tratamento adjuvante denitivo.
J pacientes de baixo risco no demonstraram tal benefcio relacionado ao procedimento.28
O mtodo cirrgico tambm foi avaliado pelo GOG, sendo que pacientes com estdios I-IIA foram
randomizados para laparotomia ou laparoscopia, sendo detectadas taxas de converso de at 23,7%,
especialmente se encontradas diculdades para estadiamento para-artico, mas sem diferenas
nos outros parmetros, tornando a laparoscopia um procedimento razovel nestas mulheres.
5.6.2 . Tratamento radioterpico Adjuvante
5.6.2.1. Doena connada ao tero:

Aps tratamento cirrgico e avaliao patolgica completa, as pacientes devem ser estraticadas
em grupos de risco de recorrncia, que orientaro a indicao de tratamento adjuvante, principalmente
o tratamento adjuvante radioterpico.
O uso da radioterapia no cncer precoce de endomtrio ainda sujeito a debate. Diversos
estudos avaliando este assunto falharam em demonstrar benefcio de sobrevida, mas o zeram
em relao reduo de recorrncia. As questes relevantes e que trazem discusses acaloradas
referem-se indicao do tratamento adjuvante no estdio I, alm da dvida se a braquiterapia
poderia substituir a teleterapia em alguns cenrios especcos.
Alm disso, um grande fator de confuso que a classicao de risco utilizada em todos os
estudos que debatem a questo foi formulada no se levando em considerao o estadiamento da
AJCC de 2010 e sim, sistemas de estadiamentos anteriores, o que pode trazer confuso na
interpretao e transporte dos dados para o estadiamento atual.
Vrios fatores como estadiamento, o grau histolgico, a presena de invaso linftica/vascular,
a idade, os subtipos histolgicos seroso-papilfero e clulas claras interferem na deciso teraputica
quando avaliamos os estudos disponveis, sendo difcil estabelecer um critrio de risco que seja
aceito universalmente.
Inicialmente, um estudo do GOG99 avaliando radioterapia adjuvante de abdome total em
pacientes com adenocarcinoma de qualquer grau e sem envolvimento linfonodal com doena de
risco intermedirio com qualquer grau de invaso miometrial estdios IB, IC e II conseguiu
demonstrar reduo signicativa de recorrncia (12 vs 3%, HR 0.42; P 0,0007) e, em especial, em
pacientes com caractersticas de risco intermedirio alto (grau 2, invaso linfovascular e invaso
miometrial de tero externo) comparado observao, mas sem impacto em sobrevida global.29
J o estudo PORTEC comparou radioterapia plvica (46Gy) contra observao em pacientes
com carcinoma endometrial estdio I classicados como grau 1 com invaso miometrial profunda
(50%), grau 2 com qualquer nvel de ou grau 3 com invaso supercial (50%) e identicou ganho
na sobrevida livre de recidiva locorregional (14 vs 4%, P<0,001) s custas de mais toxicidade, mas
sem ganho de sobrevida global. Os pacientes com estdios IC grau 3 no foram aleatorizados e
receberam todos radioterapia, mas ainda se detectou taxas de metstases distncia de 31% neste
subgrupo, a despeito de 14% de recidiva local, sendo o grau 3 o fator mais importante para risco
de recidiva e morte nesta doena em anlise multivariada.30
O uso de braquiterapia vaginal contra radioterapia externa foi interessado no estudo PORTEC-
2 numa tentativa de melhorar o controle local com qualidade de vida. Pacientes com cncer
endometrial de risco intermedirio operados (estdios IC graus 1-2, IB grau 3, IIA grau 1-2 ou grau
3 com <50% de invaso miometrial) foram aleatorizados para um destes braos. Observou-se que,
a 3 anos de seguimento, as recidivas vaginais foram de 0% e 1,6%, as plvicas de 1,3% e 0,7%, e as
sistmicas de 6,4% e 6,0%, respectivamente para braquiterapia e telerradioterapia, com melhor
qualidade de vida para o tratamento intravaginal.31 Estudos como o GOG 249 atualmente estudam
o papel da incorporao da quimioterapia radioterapia adjuvante nestes pacientes.
Em torno de 20% das pacientes tratadas com radioterapia externa plvica apresentam
sequelas leves tardias e 3% apresentam sequelas severas tardias, sendo que a indicao deste
tratamento adjuvante tem que sobrepor o risco desta estratgia8.
Frente a esta realidade, sugerimos que a classicao de risco siga os critrios de risco que
aparecem listados nos estudos utilizados de substrato para a meta-anlise conduzida por Kong e
colaboradores9:
Alto risco - presena de algum dos fatores infralistados:
- Subtipo seroso-papilar ou de clulas claras, grau III, citologia peritoneal positiva, ou estdio II;
risco Intermedirio:
- IA grau II e invaso linfovascular ou IA grau II e idade >60 anos, IB grau I com invaso
linfovascular ou IB grau I e idade >60 anos e estdio IB grau II
Baixo risco:
- No se encaixa em nenhuma das classicaes acima para o estdio I.
Utilizando-se esta classicao de risco, favorecemos a seguinte estratgia de tratamento

radioterpico (tabela1):
Baixo risco:
- Apenas observao;
risco Intermedirio:
- Braquiterapia endovaginal;
Alto risco:
- Radioterapia externa + braquiterapia endovaginal.
Tabela 1 - recomendaes para radioterapia Adjuvante
Grau Histolgico Estdios

IA IB IC
Grau 1 - BraquiRxT, se LVI ou > + e BraquiRxT-
60 anos
Grau 2 BraquiRxT, se LVI ou > BraquiRxT + e BraquiRxT
60 anos
Grau 3, histologia
adversa, citologia + e BraquiRxT + e BraquiRxT + e BraquiRxT
peritoneal positiva
Aps linfadenectomia completa, considerar braquiterapia sozinha devido a excesso de complicaes
LVI= invaso linfovascular
+= telerradioterapia recomendada
- = telerradioterapia no recommendada
5.6.2.2. Doena No-Connada ao tero:

Estdio III :
. Radioterapia externa associada ou no a braquiterapia endovaginal
. IIIB - incluir toda a vagina no planejamento da braquiterapia endovaginal
. IIIC2 - incluir linfonodos para-articos no planejamento da radioterapia
Estdio IVA:
. Radioterapia externa
5.6.3. Quimioterapia Adjuvante

Vrios estudos prospectivos e casualizados tm avaliado o papel da quimioterapia comparada
radioterapia ou em combinao com a radioterapia no tratamento ps-operatrio do carcinoma
de endomtrio. Em alguns cenrios especcos o papel da quimioterapia est bem determinado.
Pacientes com doena connado ao tero de alto risco

- Hogberg e colaboradores avaliaram a associao de quimioterapia radioterapia.10 A
quimioterapia foi administrada antes ou aps a radioterapia e foram utilizados 4 ciclos de vrios
esquemas de quimioterapia com associao de doxorrubicina e cisplatina (AP), epirrubicina e
cisplatina, carboplatina e epirrubicina, alm da associao de paclitaxel e carboplatina (TC) em 383
pacientes com estdios I-IIIC (a maioria com estdio I). Da anlise destes dados, foi favorecido o
brao multimodal de quimioterapia seguida de radioterapia externa com ou sem braquiterapia;
- Outro estudo tambm avaliou o papel de 3 ciclos de doxorrubicina e cisplatina (AP) em 157
pacientes com doena IIB-IIIC, sendo que a anlise conjunta destes dois trabalhos supracitados
demonstrou um ganho signicativo na sobrevida doena-especca (HR=0,55, IC 95% 0,35-0,88,
p=0,01), na sobrevida livre de doena (HR=0,63, IC 95% 0,44-0,89, p=0,009) e uma tendncia para
aumento da sobrevida global (HR=0,69, IC 95% 0,46-1,03, p=0,07) em favor do brao da
quimioterapia seguida de radioterapia, sendo que o regime AP emerge como a opo mais clara,
podendo-se usar o regime TC naqueles com contraindicaes para antraciclinas.32
Pacientes com estdio III/IVA

- O estudo de fase III GOG 122 11 avaliou a radioterapia abdominal total contra quimioterapia
com regime AP (doxorrubicina 60mg/m2 e cisplatina 50mg/m2 dadas a cada 3 semanas (7 ciclos),
seguida de cisplatina isolada no ltimo ciclo) em pacientes com adenocarcinoma estdios III ou IV
com doena otimamente operada. O Hazard Ratio para progresso ajustada por estdio foi de 0,68
em favor do brao da quimioterapia, com projeo de sobrevida a 5 anos de 50% e 38%,
respectivamente para AP e radioterapia, s custas de maior toxicidade associada. Anlise exploratria
identicou grau 3, idade avanada, histologia serosa e raa negra como fatores de pior prognstico.
- Atualmente, o GOG protocol 258 est recrutando pacientes com carcinoma endometrial
estdios III e IVA, aleatorizando-os para receber cisplatina associada a radioterapia volume-
direcionada seguida por carboplatina e paclitaxel vs carboplatina e paclitaxel isolados sem radiao
e estes resultados so ansiosamente aguardados para se tentar estabelecer um benefcio do
tratamento combinado neste contexto.
Recomendaes:
Terapia Adjuvante do Carcinoma Endometrial baseada em risco (pela classicao antiga)
Aps histerectomia com remoo de anexos bilaterais e linfadenectomia sistemtica (15
linfonodos plvicos e 10 para-articos)
pT1a G1/2, pT1b G1, pN0 - Sem terapia adjuvante
pT1a G3, pT1b G2/3, pT1c, pT2, pN0 - Braquiterapia vaginal Telerradioterapia e/ou quimioterapia
pT3, pT4, pN0 e todos pN1 - Telerradioterapia braquiterapia e/ou quimioterapia
Carcinoma seroso e de clulas claras - Telerradioterapia braquiterapia e/ou quimioterapia
Aps histerectomia com remoo de anexos bilterais mas sem lnfadenectomia sistemtica
pT1a G1/2 e T1b G1 Nx/cN0 - Sem terapia adjuvante
pT1b G2 Nx/cN0 - Braquiterapia vaginal
Se estadiamento cirrgico completo secundrio no for possvel

pT1a G3, pT1b G3 Nx/cN0 - Braquiterapia vaginal; telerradioterapia adicional pode ser considerada
pT1c, pT2 Nx/cN0- Telerradioterapia braquiterapia e/ou quimioterapia
pT3/pT4a Nx/cN0, and all cN1 - Telerradioterapia braquiterapia e/ou quimioterapia
Carcinoma seroso ou de clulas claras- Telerradioterapia braquiterapia e/ou quimioterapia
5.6.4. Doena avanada ou recorrente
5.6.4.1. Citorreduo
Estudos retrospectivos avaliaram a utilidade da cirurgia citorredutora em pacientes com
doena avanada e metasttica. Bristow e colegas identicaram que em pacientes com EC IVB e que se
submeteram a citorreduo tima, denida como doena residual 1cm tiveram a sobrevida
mediana melhorada comparada aos que no atingiram tal nvel de sucesso operatrio (34,3 vs 11.0 meses,
P =0,0001). Da mesma forma, Chi e colegas avaliaram retrospectivamente os pacientes com
adenocarcinoma estdio IV e conseguiram identicar 3 grupos distintos: aqueles com citorreduo
tima (dimetro do maior ndulo 2cm), aqueles com citorreduo subtima e os com carcinomatose
irressecvel e sem cirurgia, com medianas de sobrevida de 31, 12 e 3 meses, respectivamente (P <0,01).
Apesar da ausncia de dados prospectivos que avaliem o papel da citorreduo no cncer de
endomtrio avanado ou recorrente, uma meta-anlise condensou os diversos estudos
retrospectivos a cerca do assunto e deniu benefcio de sobrevida global no grupo de pacientes
submetidos a cirurgia citorredutora sem doena residual grosseira. 12 7
5.6.4.2. Hormonioterapia
So candidatas hormonioterapia as pacientes com cncer de endomtrio grau I e grau II,
com receptores hormonais positivos, com doena indolente e oligossintomtica. A melhor opo
de tratamento hormonal ainda permanece incerta. Os tumores bem diferenciados apresentam

maior taxa de resposta ao tratamento na maioria dos estudos publicados.
- Thigpen e colaboradores 13 avaliaram o papel dos progestgenos (acetato de medroxipro-
gesterona) nos pacientes com este perl e obtiveram taxas de resposta de 25%. Neste estudo,
houve reposta completa em 17% dos pacientes tratados e o tempo at progresso da doena foi
de 3,2 meses.
- Fiorica e colaboradores 14 estudaram a taxa de resposta e a toxicidade envolvida em esquema
com acetato de megestrol 160mg/dia por 3 semanas intercalado com tamoxifeno 20mg/dia por 3
semanas. Ficou demonstrado respostas em 27% dos pacientes, sendo que 53% dos pacientes que
responderam a terapia mantiveram resposta por perodo superior a 20 meses.
5.6.4.3. Quimioterapia de primeira linha

So candidatas quimioterapia sistmica as pacientes com cncer de endomtrio grau III
e/ou ausncia de receptores hormonais positivos e/ou progresso de doena aps hormonioterapia
e/ou pacientes sintomticos e com doena de comportamento agressivo.
Fleming e colaboradores 15, no estudo de fase III do GOG 177, avaliaram o benefcio da adio
dos taxanes ao esquema de Doxorrubicina e Cisplatina (AP) no contexto de pacientes com cncer
de endomtrio avanado ou recorrente. O uso do esquema TAP, que consiste em Doxorrubicina
45mg/m2 (D1), Cisplatina 50mg/m2 (D1) e Paclitaxel 160mg/m2 (D2) a cada 21 dias (associado a
fator estimulador de colnias de granulcitos) e demonstraram taxa de resposta objetiva (57 vs
34%), sobrevida livre de progresso (8.3 vs 5.3 meses) e sobrevida global (15.3 vs 12.3 meses)
signicativamente melhores para o regime trplice (TAP), quando comparado ao regime padro,
mas s custas de maior toxicidade neurolgica.
Um esquema alternativo a utilizao de Carboplatina associada a Paclitaxel, naquelas
pacientes que no apresentam condies clnicas de serem tratados com esquema TAP. Hoskins e
colaboradores 16 demonstraram eccia e segurana deste esquema utilizando Carboplatina (AUC
5 a 7) e Paclitaxel 175mg/m2 em 3 horas a cada 28 dias, em estudo fase II. Um estudo de no
inferioridade (GOG 209) est em andamento, comparando Carboplatina (AUC 6) e Paclitaxel
(175mg/m2) ao esquema TAC 17.
5.6.4.4. Quimioterapia de segunda linha ou pacientes com uso prvio de Taxanes e

Doxorrubicina
Pacientes com doena recorrente ou avanada que tenham utilizado esquemas de
poliquimioterapia no contexto adjuvante ou em primeira linha de tratamento paliativo, baseada
em doxorrubicina e/ou taxanes, devem ser avaliadas quanto a tratamento com os esquemas em
tabela abaixo, com as seguintes taxas de resposta:
referncia n Esquema Taxa de resposta

Sutton 18 52 Ifosfamida 1,2g/m2 D1-D5 (28 d) 15%
Miller 19 22 Topotecano 0,5-1,5mg/m2 D1-D5 (21 d) 9%
Muggia 20 42 Doxorrubicina peguilada 50mg/m2 D1 (28 d) 9%
Lincoln 21 44 Paclitaxel 110 a 200mg/m2 D1 (21 d) 27%
Fracasso 22 54 Oxaliplatina 50mg/m2 D1 (28 d) 13%
Garcia 23 27 Docetaxel 36mg/m2 (semanal) 7%
Dizon 24 50 Ixabepilona 40mg/m2 D1 (21 d) 12%
5.6.4.5. Tratamento de recidiva local isolada

Recorrncia vaginal isolada tradicionalmente tratada com radiao, com taxas de controle
local de moderado a bom reportadas com braquiterapia de baixa taxa de dose na casa de 40 a
100%. Outras publicaes retrospectivas avaliando a braquiterapia de alta taxa de dose obtiveram
taxas de controle mais consistentes do 90 a 100%, com poucas recidivas a 3 anos de seguimento
aliados a sobrevidas livre de doena e doena especica muito altas (96% cada). Um estudo
revisional de Tewari e colegas avaliou retrospectivamente braquiterapia intersticial com ou sem
radioterapia externa para recorrncia vaginal de carcinoma endometrial.33 A populao do estudo
identicou recorrncias vaginais diagnosticadas com uma mediana de 29 meses aps a
histerectomia sem evidncia associada de extenso para parede plvica lateral ou doena
metasttica sincrnica e demonstrou resposta clnica completa em 28 pacientes (93%). Quando
medidos do tempo de recidiva vaginal, os investigadores conseguiram obter mediana de sobrevida
de 60 meses, com taxas de morbidades maiores como proctite em 2 pacientes, fstulas em 2 e
estenose em um quinto.
O estudo PORTEC anteriormente citado documentou prospectivamente as taxas de
salvamento de radioterapia, e os resultados mostraram uma sobrevida actuarial a 3 anos de apenas
51% nas 46 mulheres com recorrncia plvica sem terapia actnica prvia. Portanto, melhores
estratgias tm que ser desenvolvidas. O GOG 238 um estudo de fase II que est tambm
estudando este grupo de pacientes com recidivas connadas vagina ou pelve, sendo estes
pacientes aleatorizados para radioterapia plvica total + braquiterapia ou reforo externo contra
radioterapia plvica total + cisplatina semanal seguida de braquiterapia ou reforo externo, tanto
do ponto de vista de sobrevida livre de progresso, quanto do de sobrevida global e toxicidade.
A cirurgia tambm parece trazer benefcios a pacientes selecionadas, com recidivas vaginais
isoladas em rea irradiada e sem envolvimento de parede plvica e retroperitneo. Um estudo
retrospectivo, com 35 pacientes resgatadas cirurgicamente, reportou sobrevida mediana de 39
meses contra 13 meses das pacientes submetidas cirurgia no completa ou quelas submetidas
ao tratamento no cirrgico (n=26) (p=0,0005) e num seguimento mediano de 40 meses, 54% das
mulheres submetidas cirurgia de salvamento completa continuavam sem evidncia de doena.
5.7. Situaes Especiais

5.7.1. Paciente que no pode ser submetida ao tratamento cirrgico
Existe um pequeno nmero de pacientes que tm contraindicao para a cirurgia, por
apresentarem riscos inacetveis de complicaes, consideradas inoperveis. As pacientes com
estdio I e II podem ser tratadas com radioterapia exclusiva e apresentam boas taxas, tanto de
sobrevida livre de doena como sobrevida global 25. As pacientes com estdio III, podem ser tratadas
com quimioterapia seguida de tratamento denitivo com radioterapia externa e braquiterapia.
5.8. Seguimento
No existem dados que denam que o diagnstico precoce da recidiva tumoral tem impacto
na sobrevida global. Alm disso, no h uma recomendao padro.
Baseados na histria natural da doena, orientamos avaliao clnica e ginecolgica semestral
nos 3 primeiros anos para doena inicialmente connado ao tero e dosagem de CA 125.
Nos pacientes com doena inicial extrauterina, orientamos associao de exames de imagem
do abdome, preferencialmente a tomograa computadorizada de abdome total.
Bibliograa Sugerida
1. Cancer statistics, 2009. Jemal A, Siegel R, Ward E, Hao Y, Xu J, Thun MJ Cancer J Clin. 2009;59(4):225.
2. Cncer no Brasil | Dados dos Registros de Base Populacional - INCA - Brasil 2011.
3. Racial and ethnic disparities in cancers of the uterine corpus.Yap OW, Matthews RPJ Natl Med
Assoc. 2006;98(12):1930.)
4. Two pathogenetic types of endometrial carcinoma.Bokhman JV Gynecol Oncol. 1983;15(1):10.
5. Endometrial cancer: hormonal factors, the perimenopausal "window of risk," and isoavones.
Hale GE, Hughes CL, Cline JM J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(1):3.)
6. AJCC Cancer Staging Manual, Seventh Edition (2010) published by Springer New York, Inc.
7. Kitchener H et , Ecacy of systematic pelvic lymphadenectomy in endometrial cancer ( MRC
ASTEC trial); a randomised study. Lancet. 2009;373:125-36
8. Creutzberg CL, van Putten WL, Koper PC et al. The morbidity of treatment for patients with stage
I endometrial cancer: results from a randomized trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001; 51:
12461255.
9. Kong A. et All. Adjuvant radiotherapy for Stage I Endometrial Cancer. Cochrane Database Syst.
Rev. 2007;(2):CD003916
10. Hogberg T, Signorelli M, de Oliveira CF, et al. Sequential adjuvant chemotherapy and
radiotherapy in endometrial cancer-results from two randomised studies. Eur J Cancer.
2010;46:2422-2431.
11. Randall ME, Filiaci VL, Muss H, et al. Randomized phase III trial of whole-abdominal irradiation
versus doxorubicin and cisplatin chemotherapy in advanced endometrial carcinoma: A
Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol. 2006;24:36-44.
12. Barlin JN, Puri I, Bristow RE. Cytoreductive surgery for advanced or recurrent endometrial
cancer: a meta-analysis. Gynecol Oncol 2010; 118:14.
13. Thigpen JT, Brady MF, Alvarez RD, Adelson MD, Homesley HD, Manetta A, Soper JT, Given FT.
Oral medroxyprogesterone acetate in the treatment of advanced or recurrent endometrial
carcinoma: a dose-response study by the Gynecologic Oncology Group. J Clin Oncol. 1999
Jun;17(6):1736-44.
14. Fiorica JV, Brunetto VL, Hanjani P, Lentz SS, Mannel R, Andersen W; Gynecologic Oncology Group
study. Phase II trial of alternating courses of megestrol acetate and tamoxifen in advanced
endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol. 2004
Jan;92(1):10-4.
15. Fleming GF, Brunetto VL, Cella D, Look KY, Reid GC, Munkarah AR, Kline R, Burger RA, Goodman
A, Burks RT. Phase III trial of doxorubicin plus cisplatin with or without paclitaxel plus lgrastim
in advanced endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol. 2004
Jun 1;22(11):2159-66
16. Hoskins PJ, Swenerton KD, Pike JA, Wong F, Lim P, Acquino-Parsons C, Lee N. Paclitaxel and
carboplatin, alone or with irradiation, in advanced or recurrent endometrial cancer: a phase II
study. J Clin Oncol. 2001 Oct 15;19(20):4048-53.
17. NCT00063999 study synopsis. Combination Chemotherapy in Treating Patients with Stage III,
Stage IV, or Recurrent Endometrial Cancer. (http:// clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00063999)
Updated April 23, 2009. Accessed January 27, 2011.
18. Sutton GP, Blessing JA, Homesley HD, et al. Phase II study of ifosfamide and mesna in refractory
adenocarcinoma of the endometrium. A Gynecologic Oncology Group Study. Cancer.
1994;73:1453-1455.
19. Miller DS, Blessing JA, Lentz SS, et al. A phase II trial of topotecan in patients with advanced,
persistent, or recurrent endometrial carcinoma: A Gynecologic Oncology Group study. Gynecol
Oncol. 2002;87:247-251.
20. Muggia FM, Blessing JA, Sorosky J, et al. Phase II trial of the pegylated liposomal doxorubicin in
previously treated metastatic endometrial cancer: A Gynecologic Oncology Group study. J Clin
Oncol. 2002;20:2360- 2364.
21. Lincoln S, Blessing JA, Lee RB, et al. Activity of paclitaxel as second- line chemotherapy in
endometrial carcinoma: A Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol. 2003;88:277-
281.
22. Fracasso PM, Blessing JA, Molphus KL, et al. Phase II study of oxaliplatin as second-line
chemotherapy in endometrial carcinoma: A Gyne- cologic Oncology Group study. Gynecol
Oncol. 2006;103:523-526.
23. Garcia AA, Blessings JA, Nolte S, et al. A phase II evaluation of weekly docetaxel in the treatment
of recurrent or persistent endometrial carcinoma: A study by the Gynecologic Oncology Group.
Gynecol Oncol. 2008;111:22-26.
24. Dizon DS, Blessing JA, McMeekin DS, et al. Phase II trial of ixabepi- lone as second-line treatment
in advanced endometrial cancer: Gynecologic Oncology group trial 129-P. J Clin Oncol.
2009;27:3104-3108.
25. Grisby PW, Kuske RR, Perex CA et al: Medical inoperable stage I adenocarcinoma of the
endometrium treated with radiotherapy alone. Int Radiat Oncol 1987; 13: 483-488.
26. Benedetti Panici P, Basile S, Maneschi F, et al. Systematic pelvic lymphadenectomy vs.
lymphadenectomy in early-stage endometrial carcinoma: a randomized clinical trial. J Natl
Cancer Inst. 2008;100(23):17071716.
27. Todo Y, Kato H, Kaneuchi M, Watari H, Takeda M, Sakuragi N. Survival eect of para-aortic
lymphadenectomy in endometrial cancer (SEPAL study): a retrospective cohort analysis. Lancet.
2010;375(9721):11651172.
28. Chan JK, Wu H, Cheung MK, et al. The outcomes of 27,063 women with unstaged endometrioid
uterine cancer. Gynecol Oncol. 2007;106:282288.
29. Keys HM, Roberts JA, Brunetto VL, et al. A phase III trial of surgery with or without adjunctive
external pelvic radiation therapy in intermediate risk endometrial adenocarcinoma: a
Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol. 2004;92:744-751.
30. Creutzerg CL, van Putten WL, Warlam-Rodenhuis CC, et al. Outcome of high-risk stage IC, grade
3, compared with stage I endometrial carcinoma patients: the Postoperative Radiation Therapy
in Endometrial Carcinoma Trial. J Clin Oncol. 2004;22:1234-1241.
31. Nout RA, Putter H, Jrgenliemk-Schulz IM, et al. Vaginal brachytherapy versus external beam
pelvic radiotherapy for high-intermediate risk endometrial cancer: results of the randomized
PORTEC-2 trial. Program and abstracts of the 44th Annual Meeting of the American Society of
Clinical Oncology; May 31 - June 2, 2008; Chicago, Illinois. Abstract LBA5503.
32. Hogberg T, Signorelli M, Oliveira CA et al. Sequential adjuvant chemotherapy and radiotherapy
in endometrial cancer Results from two randomised studies. Eur J Cancer 2010; 46:2422-2431
33. Tewari K, Cappuccini F, Brewster WR, et al. Interstitial brachytherapy for vaginal recurrences of
endometrial carcinoma. Gynecol Oncol. 1999a;74:416-422.
Captulo 6
Cncer Testicular Germinativo
Editora: Dra. Ana Luiza Gomes de Morais Wiermann
Autores: Dr. Srgio Lunardon Padilha e Dr. Wagner Brant Moreira

Captulo 6
Cncer Testicular Germinativo
6.1. Introduo e Epidemiologia

O cncer de testculo o tumor maligno mais comum em homens adultos jovens (com idade
entre 15-40 anos) nos Estados Unidos.1 Uma vez que aproximadamente 95% dos tumores
testiculares so tumores de clulas germinativas (TCG), os termos "cncer testicular" e "TCG" so por
vezes utilizados como sinnimos. Entretanto, uma variedade de outros tipos de tumores podem
ocorrer nos testculos (Tabela 1) e 10% dos TCG surgem em localizaes extragonadais.1
A incidncia de cncer testicular tem aumentado nos Estados Unidos e varia signicativamente
em todo o mundo. So mais altas na Escandinvia, Sua, Alemanha e Nova Zelndia (at 10
casos/100000 homens), mais moderado nos Estados Unidos e Reino Unido (5 casos/100000
homens) e menor na frica e sia (1 caso/100000 homens).1
Nos Estados Unidos, o cncer de testculo afeta principalmente homens brancos, com menor
incidncia em hispnicos e americanos de origem asitica, e ainda menor em negros. Historicamente,
essas diferenas raciais so mal compreendidas. No entanto, recentes estudos genmicos tm
demonstrado um polimorsmo de nucleotdeo nico no KITLG (codicao do ligante para a
protena c-KIT), que 4 vezes mais comum em brancos do que em negros e que est associado com
um risco trs vezes maior de desenvolver TCG. 2
A criptorquidia, o nico fator de risco comprovado para TCG testicular, associada com um
aumento de 5 vezes na incidncia.3,4 Ambos os testculos esto em risco, com aproximadamente
10% dos casos ocorridos no testculo tpico. A orquipexia antes da puberdade recomendada e
promove reduo do risco para TCG testicular, bem como o monitoramento para o seu desenvolvi-
mento.5,6 A histria familiar positiva tambm pode aumentar a probabilidade de desenvolver TCG
testicular.7
Os estudos retrospectivos de pacientes com TCG testicular demonstraram taxas de aumento
de 2 a 4 vezes nos pais dos pacientes, 5 a 9 vezes nos irmos, 10 vezes em gmeos dizigticos e de
30 vezes em gmeos monozigticos.8,9 Identicao do loci de susceptibilidade ao KITLG em
estudos de associao ampla de genoma pode fornecer um mecanismo plausvel para uma
predisposio familiar.2
A histria de cncer testicular tambm aumenta o risco de desenvolver um tumor contralateral
primrio de novo. Aproximadamente 2% dos pacientes desenvolvem um segundo tumor testicular.10
Tais tumores so considerados e tratados como segundo tumor primrio, em vez de metstases da
neoplasia anterior.
O cncer de testculo pode tambm ser mais comum em pacientes com subfertilidade,
infertilidade e certas doenas como a feminizao testicular.11
Estudos retrospectivos sugerem que a exposio a pesticidas ou o uso da maconha mais
frequente em pacientes com cncer testicular, mas deve isto ser visto com cuidado, pois no h
dados convincentes mostrando uma associao entre o cncer testicular e qualquer exposio
ambiental.12,13 Finalmente, TCG mediastinal mais comum em pacientes com sndrome de
Klinefelter do que em controles pareados por idade.14
Tabela 1 - Classicao dos tumores do testculo modicada (OMS)
Tumores de clulas germinativas
Leso precursora
Neoplasia de clulas germinativas intratubular (carcinoma in situ)
Tumores de tipo histolgico nico

Seminoma
Variante com sinciciotrofoblasto (anaplsico)
Seminoma espermatoctico
Carcinoma embrionrio
Tumor de saco vitelino
Coriocarcinoma
Teratoma
Maduro (benigno)
Imaturo (maligno)
Variantes monodrmicas (Carcinide e neuroectodrmico)
Tumores mistos
Tumores do estroma gonadal / cordo sexual

Tumor de clulas de Leydig
Tumor de clulas de Sertoli
Tumor de clulas granulosas
Adulto
Juvenil
Tumor de clulas da Teca
Indiferenciados
Mistos
Tumores mistos de clulas germinativas e estroma gonadal

Gonadoblastoma
Miscelnea
Sarcoma
Tumor carcinide
Mesotelioma maligno
Tumores de linhagem linftica
Tumor de ducto coletor e rete testis
Metastticos
6.1.1 Histologia e Patosiologia

Tumores de clulas germinativas (TCG) so derivados de clulas germinativas primordiais.
Consequentemente, estes tumores tm a capacidade de se diferenciar em uma vasta gama de
diferentes tecidos embrionrios e tecidos extraembrionrios.
A Neoplasia intratubular de clulas germinativas a leso precursora no invasiva para TCG.

Ao tornarem-se invasivos, os TCG so separados em duas grandes categorias histolgicas:
seminomas e no seminomas, cada um representando aproximadamente 50% dos casos.
Seminomas so geralmente menos agressivos e tendem a ocorrer em homens com mais
velhos, com um pico de incidncia no nal dos 30 anos. Embora os seminomas j tenham sido
separados nos subtipos clssico e anaplsico, a Organizao Mundial de Sade eliminou essa
distino, uma vez que o prognstico e tratamento so semelhantes.
O pico de incidncia do tipo no seminoma por volta dos 20 anos e inclui quatro diferentes
subtipos histolgicos (Tabela 1): carcinoma embrionrio, coriocarcinoma, tumor de saco vitelino,
e teratoma. A maioria dos no seminomas contm uma mistura de 2 ou mais desses subtipos e
quando um nico subtipo est presente o subtipo mais comum o carcinoma embrionrio.15
Enquanto o seminoma pode ser um componente de um tumor no seminomatoso misto, o
diagnstico de seminoma puro exige que nenhum outro componente no seminomatoso esteja
presente.
O carcinoma embrionrio o subtipo histolgico mais indiferenciado. Este pluripotente e
pode estar associado com elevaes em todos os trs marcadores tumorais sricos (gonadotrona
corinica humana, alfa-fetoprotena, e lactato desidrogenase), e podem se diferenciar em todos os
outros subtipos histolgicos.
O coriocarcinoma representa uma transformao neoplsica do tecido trofoblstico e, por
denio, deve conter sinciciotrofoblastos e citotrofoblastos. A presena de sinciciotrofoblasto por
si s no qualica um tumor como no seminomatoso e ocasionalmente pode ser vista em um
seminoma puro.
O coriocarcinoma puro raro e est associado com altos nveis de gonadotrona corinica
humana, metstases pulmonares difusas e a uma maior incidncia de metstases cerebrais, bem
como a uma propenso hemorragia.
O tumor de saco vitelnico (tambm chamado de carcinoma do seio endodrmico) semelhante
ao saco vitelnico embrionrio e est associado com elevao de alfa-fetoprotena. Os tumores do
saco vitelnico ino puros originam-se mais comumente no mediastino do que no testculo.
O teratoma caracterizado por uma diferenciao em tipos de clulas somticas derivadas de
duas ou mais camadas de clulas germinativas (ectoderma, mesoderma e endoderma) e podem
ser subclassicados como maduros ou imaturos, dependendo de sua aparncia de tecido adulto
ou fetal. Embora histologicamente benigno (sem a capacidade de invadir tecidos adjacentes), o
teratoma pode progredir com crescimento descontrolado local ou se transformar em um tumor
maligno somtico (isto , teratoma com transformao maligna), como por exemplo, um
rabdomiossarcoma embrionrio, tumor neuroectodrmico primitivo ou adenocarcinoma. A
transformao para doenas hematolgicas, como linfoma e leucemia tambm tem sido
observada, embora rara. Leucemia aguda pressagia um prognstico particularmente pobre e tem
principalmente sido relatada com TCG no seminomatosos primrios do mediastino.16
Vrios marcadores imunoistoqumicos ajudam a diferenciar seminoma de no seminoma.16
Ambos, seminoma e no seminoma, expressam os fatores de transcrio OCT-3/4 e NANOG.
Seminomas expressam CD117 (c-KIT), mas no marcadores de diferenciao somtica, como
queratina.17 No seminomas no expressam CD117, mas normalmente expressam citoqueratinas
de baixo peso molecular. CD30 expresso por carcinomas embrionrios, mas no por seminoma.
Dados importantes na anlise do exame histopatolgico
tipo histopatolgico com percentual de cada componente para tumores mistos
extenso do tumor (tnica albugnea, rete testis, cordo espermtico, epiddimo)
invaso vascular e/ou linftica com especicao se no testculo, rete testis, paratesticular ou
cordo espermtico
margem cirrgica
6.1.2. Apresentao Clnica e Formas de Disseminao

Apesar de uma massa testicular indolor ser muito sugestiva de malignidade testicular, mais
comum que os homens relatem dor testicular progressiva, dureza e/ou edema, que pode ser auto-
detectado ou observado por um mdico no exame de rotina. O diagnstico diferencial muitas
vezes entre epiddimo-orquite e malignidade. Se epiddimo-orquite uma suspeita, um tratamento
inicial com antibiticos razovel, com encaminhamento para uma ultrassonograa escrotal dentro
de 2 semanas, se os sintomas no se resolverem.
O benefcio de modalidades adicionais de imagem escrotal, como ressonncia magntica,
no foi comprovado. Os sintomas tambm podem acompanhar a doena metasttica. Padres de
disseminao normalmente acompanham o desenvolvimento embriolgico e a descida dos
testculos atravs do abdome para o escroto. Portanto, o padro mais comum de disseminao
linftica para os gnglios linfticos retroperitoneais. A veia gonadal esquerda se une veia renal
esquerda no nvel do hilo renal. Consequentemente, os linfonodos para-articos (entre o rim
esquerdo e aorta) servem como zona de pouso principal para tumores testiculares esquerda. Por
outro lado, a veia gonadal direita drena diretamente para a veia cava inferior de tal forma que os
linfonodos interaortocavais representam a zona de aterragem natural para tumores do lado direito.
Dor nas costas comumente relatada quando linfonodos retroperitoneais esto aumentados
e exercem efeito de massa sobre os msculos iliopsoas. Pacientes frequentemente descrevem a
dor como uma dor surda que piora com a posio deitada, possivelmente interrompendo o sono.
Raramente, o tumor pode invadir duodeno, causando sangramento gastrointestinal. O sistema
linftico mesentrico coalesce para formar a cisterna do quilo, que superiormente torna-se o ducto
torcico, entrando no trax atravs do hiato artico do diafragma. Depois correndo pelo mediastino
posterior, o ducto torcico surge no pescoo e reentra no sistema vascular na conuncia da veia
jugular interna esquerda e da veia subclvia esquerda. Linfadenopatia pode se desenvolver em
qualquer lugar ao longo deste caminho, sendo os locais mais comuns o mediastino,a regio
retrocrural posterior, e a fossa supraclavicular. Ocasionalmente, os pacientes podem queixar-se de
uma massa cervical esquerda como o seu sintoma inicial como resultado do aumento dos gnglios
linfticos supraclaviculares.
O rgo visceral mais comum de propagao do tumor o pulmo. Quando as metstases
pulmonares so extensas, estas podem levar tosse ou falta de ar, mas podem ser assintomticas.
O coriocarcinoma tem uma predileo especial para metstases de pulmo e hemorragia, podendo
manifestar-se, por vezes, como hemoptise. Metstases supraclaviculares esquerdas e de pulmo
podem ocorrer ocasionalmente, mesmo na ausncia de adenopatia retroperitoneal. Outros stios
de metstases viscerais incluem o fgado, crebro e ossos. Sintomas constitucionais, incluindo perda
de apetite, perda de peso e suores noturnos, tambm podem estar presentes em casos disseminados.
6.1.3. Diagnstico e Estadiamento

Quando o ultrassom conrma uma massa testicular, o procedimento inicial de diagnstico e
tambm a teraputica de escolha a orquiectomia inguinal radical com pinamento e ligadura do
cordo espermtico no anel interno. A orquiectomia transescrotal no recomendada porque a
violao da integridade escrotal pode facilitar um padro incomum de metstases, incluindo a
pele e os linfonodos inguinais.
Aps a orquiectomia, a avaliao deve incluir tomograa computadorizada (TC) do trax,
abdome e pelve. Exame cuidadoso da regio de drenagem linftica testicular, o retroperitnio
recomendado. Linfonodos com mais de 5mm em uma zona de drenagem so suspeitos de doena
metasttica em um paciente com um tumor testicular conhecido. Nos pacientes em que o contraste
iodado contraindicado, a ressonncia magntica (RM) do abdome e da pelve pode substituir a TC.
A RM pode tambm ser til para denir a anatomia vascular antes de tratamento cirrgico de
massas volumosas retroperitoneais.
Cintilograa ssea e imagem cerebral (tomograa computadorizada ou ressonncia

magntica) no fazem parte do estadiamento de rotina. No entanto, se houver suspeita clnica de
metstase ssea (ou seja, dor ssea inexplicada ou fosfatase alcalina elevada) ou cerebral (sinais ou
sintomas de massa intracraniana), estes exames devem ser considerados. Imaginologia cerebral
tambm pode ser indicada para pacientes assintomticos com altos nveis de gonadotrona
corinica humana (HCG) e numerosas metstases pulmonares difusas.
Nenhum benefcio de Tomograa por Emisso de Psitrons (PET-CT) sobre TC foi demons-
trado, e o uso rotineiro de imagem PET-CT no recomendado.18,19 Em particular, pequenas leses
e teratomas no podem ser identicados por este mtodo.18,19 Os marcadores tumorais sricos alfa-
fetoprotena (AFP), HCG, e lactato desidrogenase (DHL) so essenciais para diagnstico,
estadiamento, avaliao, resposta e acompanhamento.
Aumento dos nveis sricos de AFP, HCG, ou ambos podem estar presentes antes da
orquiectomia e no necessariamente esto associados com doena metasttica. importante que
os nveis dos marcadores aps a orquiectomia tambm sejam obtidos uma vez que estes valores
inuenciaro nas decises de tratamento e estimativas de prognstico (Tabela 3). AFP secretado
exclusivamente por tumores no seminomatosos. Nveis sricos aumentados de AFP em um
paciente com diagnstico patolgico de seminoma implica que um componente de no seminoma
est presente. Cerca de 40% a 60% dos pacientes com metstase de tumores no seminomatosos
elevaram AFP no momento do diagnstico. Causas adicionais raras de elevao AFP que precisam
ser consideradas incluem carcinoma hepatocelular, com outras doenas malignas abdominais e
leso heptica. O declnio esperado da meia-vida da AFP de 5 a 7 dias. Aproximadamente 50%
dos pacientes com no seminoma metasttico e 15% daqueles com seminoma metasttico se
apresentam com nveis elevados de HCG. A subunidade alfa de HCG idntica a outros hormnios
hiposrios, incluindo os hormnios luteinizante (LH), folculo estimulante (FSH) e o estimulador
da tireoide (TSH). Por esta razo, o radioimunoensaio para HCG direcionado subunidade beta
(-HCG). No entanto, a reatividade cruzada com o hormnio luteinizante ainda pode ocorrer e levar
a elevaes falsas no HCG srico, quando o LH est elevado (por exemplo, na decincia de
testosterona). Causas adicionais incluem anticorpos heterlos, outros tumores malignos, e
possivelmente, alguns medicamentos. A meia-vida para o declnio HCG de cerca de 1 a 3 dias.
Embora muito menos especco do que o AFP e HCG, a DHL tambm carrega um signicado
prognstico e deve ser includa na avaliao. Lactato desidrogenase elevada em at 80% dos
pacientes com seminoma metasttico e 60% dos pacientes com no seminoma metasttico.20,21
Aps orquiectomia (ou outros procedimentos cirrgicos), marcadores elevados so acompanhados
cuidadosamente no aguardo de seu tempo natural de declnio. Um declnio lento, plat, ou
aumento da AFP ou HCG, mesmo na ausncia de achados radiolgicos, suciente para indicar
doena metasttica e para iniciar a terapia sistmica22. A Tabela 2 mostra o sistema de estadiamento
do American Joint Committee on Cancer para o cncer testicular, seguido pelas tabelas de critrios
prognsticos do International Germ Cell Cancer Collaborative Group Consensus (IGCCCG).23, 24
Tabela 2 - Sistema de estadiamento do cncer de testculo (TNM 2002) do American Joint

Committee on Cancer (AJCC) e da International Union Against Cancer (IUAC)
TUMOr PrIMrIO (T)
pTX Tumor primrio no pode ser avaliado (se no foi realizada orquiectomia radical, usado TX)
pT0 No existe evidncia de tumor primrio (por exemplo, cicatriz histolgica no testculo)
pTis Neoplasia intratubular de clula germinativa (carcinoma in situ)
pT1 Tumor limitado ao testculo e epiddimo, sem invaso vascular/linftica
pT2 Tumor limitado ao testculo e epiddimo, com invaso vascular/linftica, ou tumor
estendendo-se atravs da tnica albugnea com envolvimento da tnica vaginal
pT3 Tumor invade o cordo espermtico com ou sem invaso vascular/linftica
pT4 Tumor invade o escroto, com ou sem invaso vascular/linftica
LINFONODOS rEGIONAIS (N)

Clnico
NX Linfonodo regional no pode ser avaliado
N0 No existe metstase em linfonodo regional
N1 Metstase em linfonodo com massa de at 2cm na sua maior dimenso, ou massas de
linfonodos mltiplos, at 2cm na sua maior dimenso
N2 Metstase com massa de linfonodo >2cm e <5cm em sua maior dimenso ou linfonodos
mltiplos com massa de 2cm e <5cm em sua maior dimenso
N3 Metstase com massa de linfonodos >5cm em sua maior dimenso
Patolgico
pN0 Sem evidncia de tumor em linfonodos
pN1 Massa de linfonodo de 2cm ou menos na maior dimenso e 6 linfonodos positivos,
nenhum >2cm na maior dimenso
pN2 Massa de linfonodo >2cm, mas <5cm na maior dimenso; mais que 5 linfonodos
positivos, nenhum >5cm, ou evidncia de extenso extranodal do tumor
pN3 Massa de linfonodo >5cm na maior dimenso
METSTASE DISTNCIA (M)

M0 Sem evidncia de metstases distncia
M1 Metstase pulmonar ou em linfonodo no regional
M2 Massa visceral no pulmonar
MArCADOrES TUMOrAIS SrICOS (S)

LDH HCG (mil/ml) FP (ng/ml)
SO N N N
S1 < 1,5 X N < 5.000 < 1.000
S2 < 1,5 10 X N 5.000 50.000 < 1.000 10.000
S3 > 10 X N > 50.000 >50.000
ESTADIAMENTO AGrUPADO
Estdio T N M S
0 pTis N0 M0 S0
I T14 N0 M0 SX
Ia T1 N0 M0 S0
Ib T2 N0 M0 S0
T3 N0 M0 S0
T4 N0 M0 S0
Is qualquer T N0 M0 S1 - S3
II qualquer T qualquer N M0 SX
IIa qualquer T N1 M0 S0
qualquer T N1 M0 S1
IIb qualquer T N2 M0 S0
qualquer T N2 M0 S1
IIc qualquer T N3 M0 S0
qualquer T N3 M0 S1
III qualquer T qualquer N M1 SX
IIIa qualquer T qualquer N M1 S0
qualquer T qualquer N M1 S1
IIIb qualquer T qualquer N M0 S2
qualquer T qualquer N M1 S2
IIIc qualquer T qualquer N M0 S3
qualquer T qualquer N M1a S3
qualquer T qualquer N M1b qualquer S
6.2. Tratamento no Estdio I

O tratamento dos tumores germinativos do testculo, estdios clnico I evoluiu muito a partir
do nal da dcada de 1970, principalmente graas ao aparecimento da quimioterapia baseada em
cisplatina, no desenvolvimento do conceito de cirurgia adjuvante e na deteco de marcadores
biolgicos. Nos ltimos anos, a melhoria nos mtodos diagnsticos com a introduo da TC, RM e
o uso do PET-CT aumentaram a capacidade de deteco precoce de metstases e/ou recidivas aps
o tratamento primrio.25 Aps a orquiectomia, tratamento adjuvante com cirurgia (linfadenectomia
retroperitoneal com preservao de nervos), quimioterapia adjuvante ou vigilncia com tratamento
em caso de recidiva so as opes teraputicas disponveis. Independentemente do mtodo
empregado, cerca de 98 a 100% dos pacientes com estdio clnico I obtero a cura da doena.25 Em
uma doena altamente curvel e com vrias opes teraputicas, a deciso nal depender dos
riscos e benefcios, bem como a disponibilidade e ecincia dos centros de tratamento e as
preferncias de cada paciente. Para facilitar a abordagem desta questo, estudaremos separadamente
os tumores seminomatosos e os no seminomatosos.
6.2.1. Tumores Seminomatosos

Classicamente, o tratamento padro para pacientes com seminoma estdio I era orquiectomia
seguida de radioterapia nos linfonodos retroperitoneais com cura em cerca de 100% dos pacientes.
Historicamente, a radiao adjuvante foi o pilar do tratamento,no entanto, cerca de 70% deles
eram curados pela cirurgia e, portanto, recebiam radioterapia desnecessariamente.26 Alm do mais,
a associao relatada entre a radiao e neoplasias secundrias e a ausncia de uma vantagem de
sobrevivncia da radiao sobre a vigilncia tm levado muitos a favorecer a vigilncia.

A taxa de recada de 5 anos com a vigilncia de aproximadamente 15 a 20%. Em uma srie
multi-institucional, envolvimento de rete testis e tumor >4cm foram associados com uma maior
taxa de recada.27 Pacientes sem qualquer fator apresentaram uma probabilidade de 12% de
recorrncia em comparao com 16% para aqueles com 1 fator e 32 % para aqueles com ambos
os fatores.27 No entanto, estes dados devem ser vistos com cautela, pois um estudo de validao
recente no conseguiu identicar o envolvimento de rete testis como fator prognstico, embora
este estudo tenha sido publicado apenas sob a forma de abstract.28 A vigilncia apropriada para
pacientes que iro aderir a um acompanhamento rigoroso, incluindo consultas mdicas frequentes
e tomograa computadorizada peridica. Infelizmente, os estudos sugerem que at 21% dos
pacientes so perdidos de seguimento de 5,5 anos e, se a no aderncia provvel, a terapia
adjuvante deve ser considerada.29
A pacientes aderentes de alto risco podem ser oferecidos tanto a radioterapia adjuvante
quanto a vigilncia. Ensaios clnicos randomizados tm demonstrado que uma dose de 20-25Gy de
radioterapia em 2 a 5 semanas ecaz. Doses mais elevadas aumentam a toxicidade.30 A forma do
campo de radiao tem permanecido um tanto controversa. Um estudo randomizado no
encontrou diferena signicativa nas taxas de recorrncia total (cerca de 4%) entre um campo de
retroperitnio (RP-somente) e apenas um RP mais linfonodo ipsilateral plvico (tambm chamado
de campo dog-leg).39 No entanto, um aumento signicativo de recorrncia plvica foi observado no
brao RP-somente, requerendo o uso de seguimento com tomograa computadorizada plvica. Por
isso, alguns prossionais ainda preferem o campo dog-leg. Consequncias a curto prazo da radiao
incluem nuseas, vmitos, leucopenia e diarria. Consequncias a longo prazo incluem
infertilidade, proctite e neoplasias secundrias31,32. A presena de um "rim em ferradura", doena
inamatria intestinal e/ou radiao abdominoplvica anterior so contra-indicaes.33
Diante deste quadro, vigilncia ativa com tratamento na recidiva passou a ser uma opo
passvel de investigao. Choo et al estudaram 88 pacientes e aps um perodo mediano de
observao de 12,1 anos, descreveram sobrevida livre de recidiva de 83% em 5 anos e de 80% em
10 e 15 anos.34 Todos pacientes que recidivaram foram resgatados por um segundo ou terceiro
tratamento e nenhum paciente faleceu devido ao seminoma.
Vrios estudos revelaram que os fatores preditivos de recidiva so o tamanho do tumor
primrio ( 4,0cm versus > 4,0cm) e a invaso da rete testis (presente versus ausente).43 Em
pacientes tratados apenas com orquiectomia, a taxa de recidiva em 5 anos de 12% em pacientes
sem nenhum fator de risco, de 16% em pacientes com apenas 1 fator de risco e de 32% em
pacientes com os 2 fatores.
Considera-se, ento, uma boa abordagem adjuvante para os pacientes de baixo risco, a
vigilncia ativa; pois isto poupar cerca de 85-90% dos pacientes de receber radioterapia
desnecessria. Para pacientes com alto risco, ou seja, aqueles com os 2 fatores de mau prognstico,
esta abordagem gera mais riscos. No entanto, no estudo de Choo et al, mesmo os pacientes com
risco mais elevado foram resgatados na recidiva, o que favorece a vigilncia como uma alternativa
de menor fardo tambm neste grupo de risco.34
Ateno recente tem incidido sobre o uso de um ciclo de carboplatina, administrado em dose
nica, como tratamento adjuvante. Oliver et al avaliaram num estudo de no inferioridade
aleatorizado,1477 pacientes com seminoma estdio clnico I, que foram randomizados aps
orquiectomia para receber radioterapia em linfonodos pararticos na dose de 20-30Gy ou
quimioterapia adjuvante com 1 ciclo de carboplatina (AUC 7,0).35 Aps perodo mediano de
observao de 4 anos, no houve nenhuma diferena na sobrevida livre de recidiva entre os 2
tratamentos; apenas 1 paciente morreu de seminoma no grupo que recebeu radioterapia e
nenhuma morte ocorreu no grupo de quimioterapia. O perl de toxicidade variou entre as formas
de tratamento, mas ambas foram muito bem toleradas. A maior crtica a este estudo o curto
tempo de observao; em seminoma, h relatos de recidiva tardia e muitos dos efeitos colaterais
de ambos os tratamentos manifestam-se aps muitos anos.
A Sociedade Europia de Oncologia Mdica (ESMO) recomenda vigilncia ativa para todos os
pacientes com seminoma estdio I independente do grupo de risco, com tratamento de resgate na
recidiva.36 Porm, se a vigilncia no for possvel devido diculdade de aderncia do paciente ao
protocolo de acompanhamento, s diculdades geogrcas de acesso ao servio de oncologia,
ausncia de disponibilidade de recursos dos servios de sade para uma vigilncia adequada ou
condio psicolgica do paciente, que expressou no tolerar a incerteza da possibilidade de
recidiva, radioterapia ou quimioterapia adjuvantes podem ser indicadas.
6.2.2. Tumores no Seminomatosos

Cerca de 40% de todos os pacientes com tumor germinativo testicular no seminomatoso
(TGTNS) tm doena no estgio clnico I apresentao e cerca de 99% destes pacientes curam.37
Embora vrios fatores, tais como invaso vascular/linftica (ILV), predominncia de carcinoma
embrionrio, ausncia de componentes do saco vitelino e ausncia de -fetoprotena elevada
antes da orquiectomia, sejam considerados como importantes fatores prognsticos em estudos
isolados, a invaso linfovascular tm sido largamente aceita como o fator mais importante.37,38 Na
ausncia de tratamento adjuvante, este grupo de pacientes com invaso linfo-vascular apresenta
uma taxa de recidiva de 41,7% em 4,7 anos, em contraste com 13,5% naqueles sem a invaso linfo-
vascular.39
O tratamento considerado clssico orquiectomia seguida de linfadenectomia retroperitoneal,
ou disseco linfonodal retroperitoneal (DLNRP), com ndices de sobrevida livre de recidiva a longo
prazo, naqueles pacientes estgio patolgico I, prximo de 100%, com baixssimos ndices de
complicao (2-3%), quando operados por equipe de cirurgies especialmente treinados.40
O principal efeito adverso da DLNRP a ejaculao retrgrada. Com as tcnicas modernas
preservadoras dos nervos do plexo sacral, a incidncia de ejaculao retrgrada diminuiu
consideravelmente para 5% nos centros de excelncia.41
No entanto, mais de 50% dos pacientes sero submetidos a cirurgia desnecessria, o que
estimulou o estudo de outras abordagens.
Tandstad et al publicaram os resultados do estudo SWENOTECA que incluiu 745 pacientes
com TGTNS estdio clnico I no qual queles sem invaso linfovascular era oferecido a escolha entre
vigilncia ativa (N=338) ou 1 ciclo de quimioterapia com BEP (N=157) e queles com invaso
linfovascular 1 ciclo de BEP (N=157) ou 2 ciclos de BEP (N=70).39 Aps um perodo mediano de
observao de cerca de 5 anos, 13,5% dos pacientes sem invaso linfovascular e submetidos a
vigilncia ativa apresentaram recidiva e todos foram resgatados pelo tratamento subseqente.
Entre aqueles sem invaso linfovascular e que receberam 1 ciclo de BEP, 2 recidivaram (1,3%).
No subgrupo de pacientes com invaso linfovascular e que recebeu 1 ciclo de BEP, 5 (3,2%)
recidivaram e naqueles que receberam 2 ciclos de BEP nenhum recidivou. Cerca de 80-90% de
todas as recidivas ocorreram nos primeiros 2 anos aps a orquiectomia e nenhum dos 745 pacientes
morreu de cncer de testculo.
Num estudo realizado na Nova Zelndia com seguimento de 17 anos, 248 pacientes com
estdio I de tumores no-seminomatosos, foram tratados apenas com orquiectomia e seguimento,
com tratamento nas recidivas pela quimioterapia combinada; 28% recidivaram, sendo 46% com
invaso linftica ou vascular e 17% sem esta caracterstica.42
Nguyen et al procederam a uma anlise de deciso usando o modelo de Markov que leva em
considerao alm dos resultados do tratamento, os seus efeitos txicos e as preferncias dos
pacientes.40 Os autores concluram que, para pacientes de baixo risco, a vigilncia ativa oferece a
melhor taxa de sobrevida ajustada qualidade de vida e para os pacientes de alto risco (com
invaso linfovascular) com ndice de recidiva menor do que 46%, a quimioterapia era preferencial
vigilncia ou linfadenectomia retroperitoneal.

Diante destes resultados, nos EEUU a preferncia por vigilncia ativa nos pacientes de baixo
risco e linfadenectomia retroperitoneal com preservao de nervos nos pacientes de alto risco; a
sobrevida cncer-especca da ordem de 99-100% nos centros especializados.43 Na Europa
recomenda-se a vigilncia ativa nos pacientes de baixo risco e quimioterapia com 2 ciclos de BEP
nos pacientes com alto risco podendo em algumas situaes ser aceitvel a vigilncia ativa.43
Em qualquer circunstncia na qual a vigilncia for escolhida necessrio o comprometimento
do paciente e a existncia de condies para a realizao dos exames recomendados (marcadores
biolgicos e tomograa computadorizada) na frequncia adequada. Na impossibilidade de
vigilncia adequada, conduta aceitvel a administrao de 1 a 2 ciclos de BEP aps a orquiectomia.
Com esta abordagem a sobrevida livre de recidiva em 5 anos da ordem de 97-99% com toxicidade
muito baixa.44
A manuteno de nveis elevados dos marcadores no ps-operatrio (estdio IS) indica a
presena de doena sistmica, muitas vezes fora do retroperitnio e requer tratamento com
quimioterapia sistmica.
6.3. Tratamento dos Pacientes Estdio II

Quando os TCG extendem-se alm do stio primrio so considerados como doena metasttica
e a conduta vai depender de alguns fatores que discutiremos em seguida.
6.3.1. Tumores Seminomatosos Estdio II

Pacientes com seminoma estdio II tm doena metasttica de baixo risco. O tratamento
padro aps a orquiectomia em seminomas em estdio IIA a radioterapia com aproximadamente
30Gy de radiao destinadas a um campo dog-leg. Normalmente, uma dose base administrada
a toda a regio, com uma dose adicional para a rea da doena visvel bruta. Um campo de RP-
somente insuciente para o estdio II ou superior da doena. Muitos tumores no estdio IIB,
particularmente tumores solitrios <3 cm, so apropriados para a radiao, usando um campo e
dose similar aos estdios IIA. Leses maiores e multifocais devem ser tratadas com quimioterapia
com o protocolo PEB por 3 ciclos. No geral, as recidivas ocorrem em 5% a 15% dos pacientes com
seminomas estdio II tratados com radioterapia, mas a morte por seminoma continua a ser rara.45
A irradiao proltica do mediastino no mais administrada, porque recadas solitrias do
mediastino so incomuns, e esta prtica tem sido associada a toxicidade cardaca e neoplasias
torcicas secundrias.
6.3.2. Tumores No Seminomatosos Estdio II

Aps a disseco linfonodal retroperitoneal (DLNRP), so encontradas metstases ocultas
em aproximadamente 30% dos pacientes em estdio clnico I no-seminomatosos.
Para os pacientes com estdio patolgico IIA e IIB, as opes so a vigilncia ativa ou 2 ciclos
de quimioterapia adjuvante (BEP). Cerca de 30-50% dos pacientes em vigilncia ativa iro recidivar
e receber 3 a 4 ciclos de BEP. No subgrupo de pacientes que receberam 2 ciclos de BEP na adjuvncia,
o ndice de recidiva de 0-7%.43
Desde que, qualquer que seja a abordagem teraputica, a taxa de cura de cerca de 98% dos
pacientes, a deciso nal depende das preferncias do paciente e das condies ideais para a
realizao da vigilncia ativa.
Para a maioria dos pacientes com estdio clnico IIA com tumor no-seminomatoso, o padro
de manejo consiste em DLNRP bilateral. A abordagem preservadora dos nervos deve ser usada
quando no comprometer a integridade de resseco ou a capacidade de atingir margens
cirrgicas livres. O benefcio de DLNRP neste grupo seria a possibilidade de evitar-se o tratamento
com quimioterapia na maioria dos pacientes, ou de utilizar-se 2 ciclos contra 3 ou 4 ciclos, reduzindo
o risco de toxicidade aguda e crnica.46 Entretanto os pacientes com nveis elevados de alfa-
fetoprotena ou frao beta da gonadotrona corinica humana (HCG) ou linfonodomegalia
contralateral devem receber quimioterapia primria ao invs de DLNRP pelo risco signicativamente
maior de recada aps a cirurgia. O ltimo grupo inclui pacientes nos quais os gnglios contralaterais
so detectados nos exames de imagem, mesmo na ausncia de envolvimento ipsilateral.
A necessidade de quimioterapia adjuvante ditada pela achados patolgicos no momento
da DLNRP. Alm do tamanho, o sistema de estadiamento patolgico nodal tambm incorpora o
nmero de linfonodos envolvidos e a presena ou ausncia de extenso extranodal. Pacientes com
necrose ou brose (N0) e pacientes com doena N1 podem ser observados com vigilncia, pois o
risco de recada de aproximadamente 10% a 20%. A doena N2 apresenta um risco substancial-
mente maior de recada, que pode ser praticamente eliminado com dois ciclos de etoposido e
cisplatina com ou sem bleomicina.46
Embora a sobrevida entre a quimioterapia adjuvante ou a vigilncia sejam equivalentes com
o tratamento de resgate na recidiva, os pacientes tratados com quimioterapia adjuvante no
necessitam de acompanhamento ou exames de imagem to frequentes. Alm disso, os pacientes
que tiveram recada depois do acompanhamento, necessitam de 3 ou 4 ciclos de quimioterapia.
raro encontrar doena N3 nos pacientes em estdio clnico IIA e recomenda-se a quimioterapia
adjuvante.
6.3.3. Demais pacientes

Pacientes com a doena nos estdios IS, II e III que no se enquadrem nos subgrupos acima,
devem ser avaliados de acordo com seu grupo de risco, baseado no modelo prognstico do IGCCCG
para doena avanada, infradescrito.
6.4. Doena avanada (Estdio III)

Aproximadamente 20% dos pacientes com tumores de clulas germinativas (TCG) apresentam
doena avanada como manifestao inicial.
Foram desenvolvidos vrios modelos prognsticos diferentes para distinguir entre grupos de
risco de acordo com o prognstico, no intuito de adequarem-se os regimes de tratamento ao
pacientes, reduzindo a toxicidade e aumentando a eccia. Com dados de mais de 6000 pacientes
em 13 pases, o Grupo Colaborativo Internacional do Cncer de Clulas Germinativas (IGCCCG)
desenvolveu um algoritmo prognstico, baseado na histologia (seminoma contra nonseminoma),
local do tumor primrio (mediastino contra no mediastinal), metstases viscerais no pulmonares
(presente contra ausente) e o nvel de elevao dos marcadores tumorais sricos (tabela anexa).24
Utilizando estes fatores, o modelo separa os pacientes em grupos de risco baixo, intermedirio e
alto, com resultados signicativamente diferentes. O tempo livre de doena de 5 anos e as taxas de
sobrevida global foi de 88% e 91%, respectivamente, para os doentes de baixo risco, 75% e 79%
para pacientes de risco intermedirio e 41% e 48% para os pacientes de alto risco.24
Classicao Prognstica 24:

Tabela IGCCCG - Modelo prognstico para tumores de clulas germinativas no seminomatosos
metastticos, segundo o IGCCCG
Grupo Critrio SLD SG
de risco 5 anos (%) 5 anos (%)
Necessita todos os seguintes: tumor primrio
Baixo gonadal ou retroperitonial, ausncia de MPNV, 88 91
HCG < 5000mIU/dL, AFP < 1000ng/dL, e DHL < 1.5 x
ULN
Necessita tumor primrio gonadal ou retroperitonial,
Intermedirio ausncia de MPNV, e 1 dos seguintes: HCG 5000- 75 79
50,000mIU/dL, AFP 1000-10,000ng/dL, ou DHL 1.5-
10.0 x ULN
Necessita qualquer um dos seguintes: tumor
Alto mediastinal primrio, presena de MPNV, HCG > 41 48
50,000mIU/dL, AFP > 10,000ng/dL, ou DHL > 10 x ULN
Tabela IGCCCG - Modelo prognstico para tumores de clulas germinativas seminomatosos

metastticos, segundo o IGCCCG
Grupo Critrio SLD SG
de risco 5 anos (%) 5 anos (%)
Baixo Ausncia de MPNV 82 86
Intermedirio Presena de MPNV 67 72
*No h risco alto para tumores seminomatosos.
AFP, alfa-fetoprotena; SLD, sobrevida livre de doena; TCG, tumor de clulas germinativas; HCG, gonadotrona humana corinica;
DHL, desidrogenase ltica; MPNV, metstases pulmonares no viscerais; SG, sobrevida global; ALN, acima do limite normal
6.4.1. Tumores Estdio III, Abordagem Baseada no risco (Modelo Prognstico do IGCCCG)
Pacientes com a doena nos estdios IS, II e III que no se enquadrem nos subgrupos acima,
devem ser avaliados de acordo com seu grupo de risco, baseado no modelo prognstico do IGCCCG
para doena avanada ( retira-se a palavra "infradescrito"). Aproximadamente 20% dos pacientes com
tumores de clulas germinativas (TCG) apresentam doena avanada como manifestao inicial.
6.4.1.1. Risco Baixo

A maioria dos pacientes com doena metasttica esto classicados no grupo de baixo risco.
Inicialmente, na dcada de 80, o esquema clssico utilizava as seguintes drogas: vimblastina,
cisplatina, bleomicina, dactinomicina, ciclofosfamida (VAB-6), que foi comparado com a cisplatina
100 mg/m2 e etoposido 100mg/m2 dias 1 a 5 (500mg/m2 por ciclo - PE500) por 4 ciclos. Concluiu-se
que ambos apresentavam eccia comparvel, mas menor toxicidade para o PE500. Vrios estudos
randomizados demonstraram uma taxa de resposta completa elevada neste grupo, utilizando-se
esquemas que incluam cisplatina, etoposido (PE) ou ainda a bleomicina (PEB).47 Einhorn e
colaboradores compararam o esquema PEB por 3 ou 4 ciclos, demonstrando que o quarto ciclo foi
associado com excesso de toxicidade, mas sem aumento na sobrevida especca da doena.48 At
o nal da dcada de 1980, tanto PE500 por 4 ciclos ou BE500P por 3 ciclos foram estabelecidos
como tratamentos padro para os tumores de clulas germinativas de baixo risco. Outros estudos
no conseguiram demonstrar que outros regimes poderiam oferecer melhores resultados.
Com a inteno de reduzir a toxicidade pela cisplatina, quatro estudos compararam a

cisplatina com a carboplatina, mas em todos o regime com base em cisplatina mostrou-se superior
ao brao carboplatina.49
A Universidade de Indiana e o Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) numa atualizao
de um seguimento mais longo comparando BE500P por 3 ciclos ou PE500 por 4 ciclos, mostrou que
a resposta completa, sobrevida livre de doena e sobrevida global foram essencialmente
idnticos.49 Uma vez que os ensaios clnicos randomizados mostram resultados desfavorveis
quando doses mais baixas de cisplatina e etoposido so administradas, a reduo da dose de ambos
deve ser evitada, e recomenda-se a administrao de fator de crescimento em todos os ciclos aps
um episdio de neutropenia febril.
6.4.1.2. Riscos Intermedirio e Alto

A quimioterapia baseada na cisplatina permanece o tratamento padro para a primeira linha
em tumores de clulas germinativas avanado e em torno de 70% so curados com a combinao
de PEB; para os 30% restantes outras opes incluem: regimes de quimioterapia convencionais
contendo a cisplatina, vimblastina e ifosfamida (VIP), ou paclitaxel (TIP) e ainda quimioterapia em
altas doses com suporte de clulas tronco.50,51
Alguns fatores prognsticos tanto para o uso de quimioterapia convencional, quanto para o
tratamento com altas doses, foram identicados para selecionar a melhor abordagem. Pacientes
com tumores gonadais primrios com respostas parciais ou completas e que mantm-se por mais
de 6 meses, possuem mais de 60% de chance de cura com a quimioterapia convencional de resgate;
entretanto, aqueles com doena refratria ou com progresso com menos de 6 meses, possuem
uma chance menor de 10% na sobrevida longa. O tratamento com quimioterapia de altas doses
com resgate de clulas tronco hematopoiticas pode alcanar respostas completas durveis em 30
a 60% nos pacientes de mau prognstico. Num estudo fase II, 107 pacientes com TCG de mau
prognstico ao tratamento de salvamento convencional, receberam o esquema de paclitaxel e
ifosfamida, seguido de alta dose de carboplatina e etoposido (TI-CE) com resgate com clulas
tronco hematopoiticas. Com uma mediana de seguimento de 61 meses 50% mantiveram-se em
remisso completa e 8% parcial com marcadores negativos. A sobrevida livre de doena foi de 47%
e a sobrevida global de 52% em 5 anos. Na anlise multivariada foram preditivos para os eventos
adversos: local primrio mediastinal, 2 linhas de tratamento anterior, gonadotrona corinica de
base 1000U/L e metstases pulmonares.52
Aproximadamente 40% dos pacientes com TCG no seminomatosos classicam-se no risco
intermedirio e alto. Os seminomas nunca so de alto risco e apenas cerca de 10% esto na
categoria de risco intermedirio. O padro de tratamento para ambos os grupos PE500B por 4
ciclos. A sobrevida livre de doena com VIP por 4 ciclos comparvel ao PEB (64% para o VIP contra
60% com o PEB), maior toxicidade hematolgica, mas pode ser til nas situaes onde a bleomicina
est contra-indicada.53
Recentemente, um estudo do EORTC apresentado no congresso da Associao Americana de
Oncologia Clnica (ASCO) em 2011, comparou a eccia de 4 ciclos de T-PEB (paclitaxel 175mg/m2
administrado em 3 horas de infuso contnua no dia 1 antes de iniciar o PEB padro) com PEB nos
pacientes com TCG de risco intermedirio. Foi planejado para 498 pacientes, mas foi fechado
prematuramente pelo recrutamento baixo. Foi mais txico que o PEB, mas demonstrou aumento
da sobrevida livre de progresso em 3 anos de 82,7% para o T-PEB contra 70,1% para o PEB, p=0,03,
entretanto sem impacto signicativo na sobrevida global.64
Os tumores de clulas germinativas com refratariedade cisplatina, representam um
subgrupo de mau prognstico. As quimioterapias com doses convencionais induzem respostas
objetivas em 10 a 20% dos pacientes, com raras remisses completas durveis. Em 3 estudos fase
II, utilizaram-se oxaliplatina 130mg/m2 dia 1 e gencitabina 1000mg/m2 dias 1 e 8, em ciclos de 21
dias, obteve-se respostas entre 32 a 46% com 14% de sobrevidas longas.54,55
Tabela 3 - Quimioterapias mais utilizadas no tratamento do Cncer de Testculo
PEB PE VIP TIP

Cisplatina 20mg/m2 D1-5 20mg/m2 D1-5 20mg/m2 D1-5 25mg/m2 D2-5
Etoposido 100mg/m2 D1-5 100mg/m2 D1-5 75mg/m2 D1-5
Vimblastina - -
Bleomicina 30mg D1,8,15 -
Paclitaxel - - 250mg/m2 D1
2
Ifosfamida - - 1200mg/m D1-5 1500mg/m2 D2-5
120mg/m IV D1 500mg/m2 IV antes,
2
Mesna 1200mg/m2 IC D1-5 4 e 8hs aps IFO,

D2-5
Intervalos 21 21 21 21
(dias)
IFO: Ifosfamida; IC: infuso contnua

6.5.1. Avaliao de Cirurgia Aps Quimioterapia
A indicao de cirurgia aps a quimioterapia depender de fatores como a histologia do
tumor, os nveis sricos de marcadores tumorais e das imagens aps o tratamento. Resseco de
doena residual considerada para os pacientes com tumores no seminomatosos quando os
marcadores normalizam e leses residuais esto presentes na imagem (geralmente numa
tomograa computadorizada). Pacientes com marcadores persistentemente elevados ou crescentes
so geralmente tratados com quimioterapia de resgate ao invs de cirurgia, exceto em casos de no
seminomatoso mediastinal primrio ou casos selecionados de uma massa retroperitoneal solitria.
H um consenso generalizado de que a disseco retroperitoneal linfonodal indicada
quando h leses residuais 1cm no retroperitneo (RP), porque tumor de clulas viveis
germinativas (TCG) e/ou teratoma podem estar presentes. Necrose e brose compem
aproximadamente 45% dos achados patolgicos no RP, teratoma em 40% e GCT vivel em 15%.51
Infelizmente, modelos para prever achados patolgicos tm produzido resultados decepcionantes.
A resseco de outros stios de doena residual (por exemplo, ndulos pulmonares,
adenopatias em pescoo, leses no fgado) tambm recomendada. Os achados histolgicos em
um stio (por exemplo, RP) no prevem a descoberta em outros locais (por exemplo, fgado,
pulmo, linfonodos mediastinais), uma vez que a patologia pode ser comumente discordante. Para
leses <1 cm ou focos residuais relatados como dentro dos limites normais, existe controvrsia sobre
se a resseco deve ser realizada, particularmente no RP.56 Sries retrospectivas demonstraram que
20% a 25% dessas leses contm teratoma, com um adicional de 5% de TCG viveis. Embora
incomum, um TCG vivel acabar progredindo, exigindo quimioterapia. Teratoma residual tambm
pode ocasionalmente ser problemtico por causa do crescimento descontrolado podendo gerar
compresso de estruturas importantes e dor, ou transformao em um tumor maligno somtico.
Considerando que a transformao maligna se comporta como o tipo de clula transformada, ela
mais virulenta e est associada com alta mortalidade, e que um teratoma crescendo normalmente
pode ser curado com a resseco cirrgica, ao se tomar decises quanto resseco, deve-se pesar
a histria natural do teratoma e o potencial de complicaes desta cirurgia. Quando teratoma ou
necrose encontrado, nenhum tratamento adicional recomendado, mas em contrapartida,

quando a patologia demonstra GCT vivel, 2 ciclos adicionais de quimioterapia devem ser
administrados para diminuir a chance de recidiva.57
A avaliao de leses residuais em pacientes com seminoma difere daquela em pacientes
com tumores no seminomatosos. Resseco cirrgica mais difcil por causa de uma reao
desmoplsica que, muitas vezes, ocorre aps a quimioterapia, e que destri os planos do tecido,
podendo levar resseco incompleta e aumento da morbidade. Alm disso, teratoma residual
no precisa ser considerado em pacientes com seminoma. Critrios clnicos podem ajudar a prever
a presena de seminoma vivel residual. Em uma srie, 27% das leses >3cm contidas seminoma
vivel versus 3% de leses 3 cm58.
6.5.2. Quimioterapia de resgate

Cerca de 20% a 30% dos pacientes iro desenvolver doena progressiva aps a quimioterapia
inicial, com ou sem cirurgia e exigiro terapia de resgate. Esta uma populao heterognea, que
inclui pacientes com tumores gonadais e extragonadais; pacientes com doena refratria primria
(resposta incompleta ou progresso da doena dentro de 4 semanas aps a concluso da
quimioterapia inicial) e os reincidentes aps remisso completa (CR) ou remisso parcial (RP) com
marcadores negativos; alm de pacientes reincidentes nos primeiros dois anos da concluso da
quimioterapia, ou aps estes dois anos iniciais. Doses convencionais de cisplatina associada a
vimblastina e ifosfamida ou paclitaxel so os regimes mais comumente usados. Doses
convencionais de ifosfamida resultam em uma taxa de remisso durvel de cerca de 25%. A taxa
de remisso duradoura melhora se apenas os pacientes com caractersticas favorveis forem
includos. Pacientes com caractersticas desfavorveis para quimioterapia em doses convencionais
incluem aqueles com tumores no seminoma e de tumor primrio mediastinal, bem como aqueles
com doena refratria primria. As taxas de remisso duradoura em pacientes com tais esquemas
de dose convencional so menores que 10%, sendo que eles devem ser preferencialmente referidos
para tratamento de resgate inicial com altas doses de quimioterapia ou para protocolos de
pesquisa, se disponveis. Taxas de sobrevida livre de doena de quase 50% foram alcanadas nesta
populao, com o uso de esquemas de altas doses de quimioterapia.59
Um estudo de quimioterapia de altas doses incluiu pacientes com caractersticas prognsticas
ruins, tais como tumores no seminomatosos mediastinais primrios, doena refratria, curto
intervalo de tempo de recidiva (<6 meses), remisso parcial com marcadores negativos, ou
progresso com um esquema de resgate baseado em ifosfamida e cisplatina. Pacientes com
recadas tardias tambm foram elegveis para incluso neste estudo. O tratamento consistiu de
dois ciclos de paclitaxel e ifosfamida dose-densa com a coleta de clulas-tronco, seguido por trs
ciclos de altas doses de carboplatina e etoposido (TI-CE).52 A taxa de resposta favorvel foi de 58%
e com um seguimento mdio de mais de 5 anos, 52% dos pacientes estavam vivos e 48%
continuamente livres de progresso.
Fatores associados com mau resultado da abordagem de altas doses incluem a administrao
desta como terapia de terceira linha ou mais tarde (3 pontos), doena platina-resistente (2 pontos)
e pacientes de alto risco ao diagnstico inicial (2 pontos).As taxas de sobrevida livre de doena
foram de 70% em pacientes com 0 pontos, 60% naqueles com 2-3 pontos, e 40% naqueles com
4 pontos.60
Os pacientes com progresso da doena aps alta doses de quimioterapia so geralmente
consideradas incurveis. As drogas so selecionadas com base na toxicidade, atividade, e falta de
uso em linhas anteriores de tratamento. Agentes freqentemente utilizados incluem oxaliplatina,
paclitaxel, gencitabina e etoposido oral.61 Regimes combinados, tais como paclitaxel mais
gencitabina, gencitabina com oxaliplatina, epirrubicina e cisplatina, tm demonstrado alguma
atividade, mas remisso completa durvel rara. Os princpios que regem as decises sobre a
cirurgia no cenrio de resgate so diferentes do cenrio de primeira linha. At 50% das leses
residuais aps quimioterapia de resgate contero TCG vivel.57 Por esta razo, a resseco de tumor,
mesmo quando <1cm, geralmente necessria. Embora os pacientes com marcadores tumorais
elevados ou crescentes no sejam geralmente considerados para resseco cirrgica, esta pode
ser apropriada em casos selecionados, particularmente quando a leso se resume a uma massa
retroperitoneal solitria. Em contraste com a congurao do tratamento de primeira linha, quando
um TCG vivel removido aps quimioterapia de salvamento, quimioterapia adjuvante adicional
no recomendada.62
6.6. Critrios de Seguimento aps Tratamento

Os critrios para seguimento aps tratamento primrio no foram validados em estudos
prospectivos.44 As recomendaes so, ento, pragmticas e podem variar entre instituies. No
entanto, naqueles pacientes com doena estdio I submetidos vigilncia aps orquiectomia, o
seguimento deve ser bem severo.
Uma sntese das recomendaes da ESMO e do National Comprehensive Cancer Network
(NCCN), podem servir de orientao para a poltica de seguimento.36, 44, 63
1) Seminomas
Marcadores e exame fsico: a cada 2-3 meses nos anos 1 e 2, a cada 4-6 meses nos anos 3, 4
e 5 e anualmente nos anos 6 a 10;
Rx de trax: semestral nos anos 1 e 2 e anual nos anos 3, 4 e 5;
Tc de abdome: semestral nos anos 1 e 2 e anual nos anos 3, 4 e 5.
OBS: em pacientes tratados com quimioterapia ou radioterapia discutvel a realizao de
exames aps o 5 ano de seguimento.
2) No seminomas
2.1. Estdio I em vigilncia:
Marcadores, exame fsico e Rx de trax: mensal no ano 1, a cada 2-3 meses nos anos 2 e 3, a
cada 4-6 meses nos anos 4 e 5 e anualmente em seguida.
Tc de abdome: a cada 3-4 meses no ano 1, a cada 4-6 meses no ano 2, a cada 6-12 meses nos
anos 3, 4 e 5 e de indicao duvidosa, na ausncia de anormalidades, a partir do 6 ano.
2.2. Demais estdios e situaes:

Marcadores, exame fsico e Rx de trax: a cada 2-3 meses nos anos 1 e 2, a cada 4-6 meses
nos anos 3, 4 e 5 e anualmente a partir do ano 6.
Tc de abdome: a cada 6-12 meses nos anos 1 e 2 e anualmente at o ano 5; a partir do ano
6, a indicao duvidosa, na ausncia de anormalidades.
6.7. Manejo das Toxicidades

6.7.1. Toxicidades agudas
Efeitos agudos da quimioterapia para o tumor de clulas germinativas (TCG) so nuseas e
vmitos, diarreia, insucincia renal, neutropenia febril, anemia, trombocitopenia, fadiga, desidratao,
distrbios eletrolticos, ototoxicidade, toxicidade pulmonar e fenmeno de Raynaud. Bleomicina,
etoposido e cisplatina (BEP) e etoposido e cisplatina (EP) so considerados regimes altamente
emetizantes, mas nuseas e vmitos so normalmente bem controlados com o uso de dexametasona,
antagonistas 5-HT3, benzodiazepnicos e antagonistas do receptor neuroquinina-1 (aprepitanto).

Entre 5 a 25% dos pacientes tratados com EP ou BEP desenvolvero neutropenia febril, com
taxas geralmente mais elevadas para BEP. Com regimes com ifosfamida ou de altas doses, essas
taxas aumentam para 50%, e uso de suporte de fator de crescimento proltico recomendado.
Ototoxicidade geralmente se manifesta como zumbido de alta frequncia ou perda de audio,
mas raramente resulta em surdez completa ou necessidade de um aparelho auditivo. Fenmeno
de Raynaud observado quase que exclusivamente aps bleomicina. A toxicidade pulmonar da
bleomicina ocorre em 6 a 8% dos pacientes tratados com BEP por 4 ciclos e pode ser fatal em 1 a
3%. Pode se manifestar durante a quimioterapia, mas pode ser retardada ou precipitada pela
exposio ao oxignio no momento da cirurgia. Fatores de risco para toxicidade pulmonar incluem
maior dose cumulativa de bleomicina, exposio prvia radiao, insucincia renal, idade
superior a 40 anos de idade, e histria de tabagismo.65
6.7.2. Toxicidades crnicas

Neuropatia, ototoxicidade e nefrotoxicidade podem comear de forma aguda, mas podem
tambm tornar-se subaguda ou crnica. Redues na taxa de ltrao glomerular e nveis sricos
de magnsio podem resultar dos efeitos da cisplatina ou carboplatina e, especialmente em regimes
contendo ifosfamida. A maioria dos pacientes com neuropatia e ototoxicidade melhoram ao longo
do tempo, mas os sintomas podem persistir indenidamente. Um aumento 2 vezes na incidncia
de doenas cardiovasculares tem sido observado em pacientes tratados com quimioterapia e pode
ser causado por leso vascular e/ou induo de fatores de risco cardiovascular, como por exemplo,
o tabagismo.66
Mecanismos de leso endotelial podem incluir efeitos diretos vasculares (eg, bleomicina e
fenmeno de Raynaud), decincia de testosterona, a induo de um estado pr-inamatrio ou
estresse oxidativo. Estudos tm demonstrado que a hipertenso, hiperlipidemia, obesidade e
sndrome metablica podem ocorrer com frequncia aumentada em sobreviventes de cncer
testicular tratados com quimioterapia vs aqueles tratados apenas com cirurgia ou vs controles
pareados por idade.68
Infertilidade uma questo de qualidade de vida importante para sobreviventes de cncer
testicular. Muitos pacientes so diagnosticados antes de terem lhos por causa de sua tenra idade
ou h aumento da incidncia de infertilidade ou subfertilidade em pacientes recm-diagnosticados.
Quimioterapia e radiao podem causar infertilidade atravs de danos s clulas germinativas
primordiais nos tbulos seminferos, e cirurgia (disseco retroperitoneal) pode resultar em
infertilidade por ejaculao retrgrada. Aps o tratamento, 30% dos pacientes no pode ser capaz
de gerar um lho naturalmente. Portanto, a criopreservao de esperma recomendada antes de
qualquer interveno de tratamento.
O risco de tumores secundrios no de clulas germinativas tambm aumenta como resultado
do tratamento para o cncer testicular. Terapia de radiao leva a uma taxa de 2 vezes maior de um
segundo cncer vs controles pareados por idade ou sobreviventes de TCG que se submetem a
cirurgia isolada. Um excesso de risco para um segundo cncer tambm tem sido associada com a
quimioterapia, com um risco relativo de 1,5-2,0, semelhante ao risco relativo de tabagismo na
populao em geral. O risco ainda maior para os pacientes tratados com radio e quimioterapia.66
Leucemia, em particular, tem sido associada ao etoposido de forma dose dependente. A exposio
radiao de frequentes tomograas pode aumentar ainda mais os riscos de neoplasia
secundria.67,68 Por razes que no so claras, TCG esto associados com um aumento da incidncia
de sarcoidose, que pode se apresentar antes, durante ou aps o diagnstico de cncer, podendo
imitar metstases para linfonodos mediastinais e hilares ou mesmo pulmonares, podendo ser
considerado como um diagnstico alternativo. Uma bipsia pode ser necessria para distinguir
entre metstase e sarcoidose.
Diretrizes para acompanhamento de pacientes com cncer testicular aps o tratamento ou

durante seguimento foram publicados por vrios grupos.69,70,71 Devido ao potencial de recada,
desenvolvimento tardio de neoplasias malignas secundrias e tumores testiculares primrios
contralateriais, no est bem estabelecido qual o tempo necessrio de acompanhamento. A
transferncia para um mdico generalista aps mais de 5 anos do tratamento representa uma
deciso individualizada a ser feita em conjunto com o paciente e a equipe assistencial.
Bibliograa Sugerida
1. Bosl GJ, Feldman DR, Bajorin DF et al Cancer of the Testis. In DeVita, Hellman, and Rosenbergs
(eds) Cancer: Principles & Practice of Oncology, 9th Edition, Philadelphia, Lippincott Williams &
wilkins, 2011:1280-1301.
2. Kantesky PA, Mitra N, Vardhanabhuti S, Li M, et al. Common variation in KITLG and at 5q31.3
predisposes to testicular germ cell cancer. Nat Genet. 2009;41:811-815.
3. Pottern LM, Brown LM, Hoover RN, et al. Testicular cancer risk among young men: role of
cryptorchidism and inguinal hernia. J Natl Cancer Inst. 1985;74:377-381.
4. Swerdlow AJ, Higgins CD, Pike MC. Risk of testicular cancer in cohort of boys with cryptorchidism.
BMJ. 1997;314:1507-1511.
5. Pettersson A, Richiardi L, Nordenskjold A, Kaijser M, Akre O. Age at surgery for undescended
testis and risk of testicular cancer. N Engl J Med. 2007;356:1835-1841.
6. Walsh TJ, DallEra MA, Croughan MS. Prepubertal orchiopexy for cryptorchidism may be
associated with lower risk of testicular cancer. J Urol. 2007;178:1440-14446.
7. Chia VM, Li Y, Goldin LR, Graubard BI, et al. Risk of cancer in rst- and second-degree relatives of
testicular germ cell tumor cases and controls. Int J Cancer. 2009;124:952-957.
8. Westergaard T, Olsen JH, Frisch M, Kroman N. Cancer risk in fathers and brothers of testicular
cancer patients in Denmark: a population-based study. Int J Cancer. 1996;66:627-631.
9. Swerdlow AJ, De Stavola BL, Swanwick MA. Risk factors for testicular cancer: a case-control study
in twins. Br J Cancer. 1999;80:1098-1102 .
10. Foss SD, Chen J, Schonfeld SJ, et al. Risk of contralateral testicular cancer: a population-based
study of 29,515 US men. J Natl Cancer Inst. 2005;97:1056-1066.
11. Raman JD, Nobert CF, Goldstein M. Increased incidence of testicular cancer in men presenting
with infertility and abnormal semen analysis. J Urol. 2005;174:1819-1822.
12. McGlynn KA, Quraishi SM, Graubard BI, Weber JP, Rubertone MV, Erickson RL. Persistent
organochlorine pesticides and risk of testicular germ cell tumors. J Natl Cancer Inst.
2008;100:663-671.
13. Daling JR, Doody DR, Sun X, et al. Association of marijuana use and the incidence of testicular
germ cell tumors. Cancer. 2009;115:1215-1223.
14. Nichols CR, Heerema NA, Palmer C, Loehrer PJ Sr, Williams SD, Einhorn LH. Klinefelter's syndrome
associated with mediastinal germ cell neoplasms. J Clin Oncol. 1987;5:1290-1294.
15. Biggs ML, Schwartz SM. Cancer of the testis. In: Ries LAG, Young JL, Keel GE, Eisner MP, Lin YD,
Horner MJ, editors. SEER survival monograph: cancer survival among adults: U.S. SEER program,
1988-2001, patient and tumor characteristics, volume 07-06215. Bethesda, Md: National Cancer
Institute; 2007. pp. 165-170.
16. Hartmann JT, Nichols CR, Droz JP, et al. Hematologic disorders associated with primary
mediastinal nonseminomatous germ cell tumors. J Natl Cancer Inst. 2000;92:54-61.
17. Nakamura H, Takeshima H, Makino K, Kuratsu J. C-kit expression in germinoma: an
immunohistochemistry-based study. J Neurooncol. 2005;75:163-167.
18. Oechsle K, Hartmann M, Brenner W, et al. [18F]Fluorodeoxyglucose positron emission

tomography in nonseminomatous germ cell tumors after chemotherapy: the German
multicenter positron emission tomography study group. J Clin Oncol. 2008;26:5930-5935.
19. de Wit M, Brenner W, Hartmann M, et al. [18F]-FDG-PET in clinical stage I/II non-seminomatous
germ cell tumours: results of the German multicentre trial. Ann Oncol. 2008;19:1619-1623.
20. Bosl GJ, Gluckman R, Geller NL, et al. VAB-6: an eective chemotherapy regimen for patients with
germ-cell tumors. J Clin Oncol. 1986;4:1493-1499.
21. Mencel PJ, Motzer RJ, Mazumdar M, Vlamis V, Bajorin DF, Bosl GJ. Advanced seminoma:
treatment results, survival, and prognostic factors in 142 patients. J Clin Oncol. 1994;12:120-126.
22. Toner GC, Geller NL, Tan C, Nisselbaum J, Bosl GJ. Serum tumor marker half-life during
chemotherapy allows early prediction of complete response and survival in nonseminomatous
germ cell tumors. Cancer Res. 1990a;50:5904-5910.
23. Greene FL, Fritz AG, Balch CM, et al, editors. AJCC cancer staging handbook, 6th edition. New
York, NY: Springer-Verlag; 2002.
24. International Germ Cell Cancer Collaborative Group Consensus J Clin Oncol, 1997;15:594-603.
25. Gilligan T, Kanto PW. Testis Cancer.In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF et al (eds) Oncology: An
Evidence Based Approach, New York, Springer, 2006:844-873.
26. Gospodarowicz M., Warde P. Management of Stage I Seminoma: Surveillance and Radiotherapy.
ASCO Educational Book, 2007:273-276.
27. Warde P, Specht L, Horwich A, et al. Prognostic factors for relapse in stage I seminoma managed
by surveillance: a pooled analysis. J Clin Oncol. 2002;20:4448-4452.
28. Chung PW, Daugaard G, Tyldesley S, et al. Prognostic factors for relapse in stage I seminoma
managed with surveillance: a validation study. Program and abstracts of the 46th American
Society of Clinical Oncology Annual Meeting; June 4 - 8, 2010; Chicago, Illinois. Abstract 4535.
29. Alomary I, Samant R, Gallant V. Treatment of stage I seminoma: a 15-year review. Urol Oncol.
2006;24:180-183.
30. Jones WG, Fossa SD, Mead GM, et al. Randomized trial of 30 versus 20 Gy in the adjuvant
treatment of stage I testicular seminoma: a report on Medical Research Council Trial TE18,
European Organisation for the Research and Treatment of Cancer Trial 30942 (ISRCTN18525328).
J Clin Oncol. 2005;23:1200-1208.
31. Foss SD, Horwich A, Russell JM, et al. Optimal planning target volume for stage I testicular
seminoma: a Medical Research Council randomized trial. J Clin Oncol. 1999;17:1146.
32. van den Belt-Dusebout AW, de Wit R, Gietema JA, et al. Treatment-specic risks of second
malignancies and cardiovascular disease in 5-year survivors of testicular cancer. J Clin Oncol.
2007;25:4370-4378.
33. Elyan SA, Reed DH, Ostrowski MJ, Williams MV, Dixon AK. Problems in the management of
testicular seminoma associated with a horseshoe kidney. Clin Oncol (R Coll Radiol). 1990;2:163-167.
34. Choo R, Thomas G, Woo T et al Long-term outcome of postorchiectomy surveillance for stage
I testicular seminoma. Int J Radiat Oncol Biol Phis, 2005;61:736-740.
35. Oliver RTD, Mason MD, Mead GM et al Radiotherapy versus single-doses carboplatina in
adjuvant treatment of stage I seminoma: a randomized trial. Lancet, 2005;366:293-300.
36. Schmoll HJ, Jordan K, Huddart R et al Testicular seminoma: ESMO Clinical Recommendations
for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol, 2010:21(suppl 5):140-146.
37. Krege S, Beyer J, Souchon R et al European Consensus Conference on Diagnosis and Treatment
of Germ Cell Cancer: A Report of the Second Meeting of the European Germ Cell Cancer
Consensus group (EGCCCG): Part I. Eur Urol, 2008;53:478-496.
38. Stephenson AJ, Klein EA Surgical management of low-stage nonseminomatous germ cell
testicular cancer. BJU Int., 2009;104:1362-1368.
39. Tandstad T, Dahl O, CohnCedermark G et al Risk-Adapted Treatment in Clinical Stage I
Nonseminomatous Germ Cell Testicular Cancer: The SWENOTECA Management Program. J Clin
Oncol, 2009;27:2122-2128.
40. Nguyen CT, Fu AZ, Gilligan TD et al Dening the Optimal Treatment for Clinical Stage I
Nonseminomatou Germ Cell Testicular Cancer Using Decision Analysis.J Clin Oncol, 2010;28:119-125.
41. Stephenson AJ, Bosl GJ, Motzer RJ, Bajorin DF, Stasi JP, Sheinfeld J. Nonrandomized comparison
of primary chemotherapy and retroperitoneal lymph node dissection for clinical stage IIA and
IIB nonseminomatous germ cell testicular cancer. J Clin Oncol. 2007;25:5597-5602.
42. Colls BM, Harvey VJ, Skelton L, Frampton CM, et al. Late results of surveillance of clinical stage
I nonseminoma germ cell testicular tumours: 17 years' experience in a national study in New
Zealand. BJU Int. 1999;83:76-82.
43. Krege S, Beyer J, Souchon R et al European Consensus Conference on Diagnosis and Treatment
of Germ Cell Cancer: A Report of the Second Meeting of the European Germ Cell Cancer
Consensus Group (EGCCCG): Part II. Eur Urol, 2008;53:497-513.
44. Schmoll HJ, Jordan K, Huddart R et al Testicular non-seminoma: ESMO Clinical Practice
Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up.Ann Oncol, 2010;21(suppl 5):147-154.
45. Thomas GM, Rider WD, Dembo AJ, et al. Seminoma of the testis: results of treatment and
patterns of failure after radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1982;8:165-174.
46. Kondagunta GV, Sheinfeld J, Mazumdar M, et al. Relapse-free and overall survival in patients
with pathologic stage II nonseminomatous germ cell cancer treated with etoposide and
cisplatin adjuvant chemotherapy. J Clin Oncol. 2004;22:464-467.
47. Culine S, Kerbrat P, Kramar A, et al. Rening the optimal chemotherapy regimen for good-risk
metastatic nonseminomatous germ-cell tumors: a randomized trial of the Genito-Urinary Group
of the French Federation of Cancer Centers (GETUG T93BP). Ann Oncol. 2007;18:917-924.
48. Einhorn LH, Williams SD, Loehrer PJ, et al. Evaluation of optimal duration of chemotherapy in
favorable-prognosis disseminated germ cell tumors: a Southeastern Cancer Study Group
protocol. J Clin Oncol. 1989;7:387-391.
49. Behnia M, Foster R, Einhorn LH, Donohue J, Nichols CR. Adjuvant bleomycin, etoposide and
cisplatin in pathological stage II non-seminomatous testicular cancer. Eur J Cancer. 2000;36:472-475.
50. Loehrer PJ Sr, Gonin R, Nichols CR, Weathers T, Einhorn LH. Vinblastine plus ifosfamide plus
cisplatin as initial salvage therapy in recurrent germ cell tumor. J Clin Oncol. 1998;16:2500-2504.
51. Kondagunta GV, Bacik J, Donadio A, et al. Combination of paclitaxel, ifosfamide, and cisplatin
is an eective second-line therapy for patients with relapsed testicular germ cell tumors. J Clin
Oncol. 2005b;23:6549-6555.
52. Feldman DR, Sheinfeld J, Bajorin DF, et al. TI-CE high-dose chemotherapy for patients with
previously treated germ cell tumors: results and prognostic factor analysis. J Clin Oncol.
2010;28:1706-1713.
53. Nichols CR, Catalano PJ, Crawford ED, Vogelzang NJ, Einhorn LH, Loehrer PJ. Randomized
comparison of cisplatin and etoposide and either bleomycin or ifosfamide in treatment of
advanced disseminated germ cell tumors: an Eastern Cooperative Oncology Group, Southwest
Oncology Group, and Cancer and Leukemia Group B Study. J Clin Oncol. 1998;16:1287-1293.
54. Pectasides D, Pectasides M, Farmakis D, et al. Gemcitabine and oxaliplatin (GEMOX) in patients
with cisplatin-refractory germ cell tumors: a phase II study. Ann Oncol. 2004;15:493-497.
55. Kollmannsberger C, Beyer J, Liersch Ret al. Combination chemotherapy with gemcitabine plus
oxaliplatin in patients with intensively pretreated or refractory germ cell cancer: a study of the
German Testicular Cancer Study Group. J Clin Oncol. 2004;22:108-114.
56. Kollmannsberger C, Daneshmand S, So A, et al. Management of disseminated
nonseminomatous germ cell tumors with risk-based chemotherapy followed by response-
guided postchemotherapy surgery. J Clin Oncol. 2010;28:537-542.
57. Fox EP, Weathers TD, Williams SD, et al. Outcome analysis for patients with persistent
nonteratomatous germ cell tumor in postchemotherapy retroperitoneal lymph node

dissections. J Clin Oncol. 1993;11:1294-1299.
58. Puc HS, Heelan R, Mazumdar M, et al. Management of residual mass in advanced seminoma:
results and recommendations from the Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. J Clin Oncol.
1996;14:454-460.
59. Feldman DR, Bosl GJ, Sheinfeld J, Motzer RJ. Medical treatment of advanced testicular cancer.
JAMA. 2008;299:672-684.
60. Beyer J, Kramar A, Mandanas R, et al. High-dose chemotherapy as salvage treatment in germ
cell tumors: a multivariate analysis of prognostic variables. J Clin Oncol. 1996;14:2638-2645.
61. Porcu P, Bhatia S, Sharma M, Einhorn LH. Results of treatment after relapse from high-dose
chemotherapy in germ cell tumors. J Clin Oncol. 2000;18:1181-1186.
62. Beck SD, Foster RS, Bihrle R, Einhorn LH, Donohue JP. Pathologic ndings and therapeutic
outcome of desperation post-chemotherapy retroperitoneal lymph node dissection in
advanced germ cell cancer. Urol Oncol. 2005;23:423-430.
63. NCCN Practice Guideline in Oncology Testicular Cancer, version 2.2011 http://www.nccn.org
64. R. De Wit, I. A. Skoneczna, K. Gedske Daugaard et al. A randomized phase III study comparing
paclitaxel-BEP (T-BEP) to standard BEP in patients with in intermediate prognosis germ cell
cancer (GCC): An intergroup study of EORTC, German TCSG/AUO, MRC, and Spanish GCC group
(EORTC 30983). J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 4509)
65. OSullivan JM, Huddart RA, Norman AR, Nicholls J, Dearnaley DP, Horwich A. Predicting the risk
of bleomycin lung toxicity in patients with germ-cell tumours. Ann Oncol. 2003;14:91-96.
66. Travis LB, Andersson M, Gospodarowicz M, et al. Treatment-associated leukemia following
testicular cancer. J Natl Cancer Inst. 2000;92:1165-1171.
67. Travis LB, Foss SD, Schonfeld SJ, et al. Second cancers among 40,576 testicular cancer patients:
focus on long-term survivors. J Natl Cancer Inst. 2005;97:1354-1365.
68. van den Belt-Dusebout AW, de Wit R, Gietema JA, et al. Treatment-specic risks of second
malignancies and cardiovascular disease in 5-year survivors of testicular cancer. J Clin Oncol.
2007;25:4370-4378.
69. Sodickson A, Baeyens PF, Andriole KP, et al. Recurrent CT, cumulative radiation exposure, and
associated radiation-induced cancer risks from CT of adults. Radiology. 2009;251:175-184.
70. Schmoll HJ, Jordan K, Huddart R et al. Testicular seminoma: ESMO Clinical Recommendations
for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol, 2010:21(suppl 5):140-146.
71. Schmoll HJ, Jordan K, Huddart R et al. Testicular non-seminoma: ESMO Clinical Practice
Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol, 2010;21(suppl 5):147-154.
Captulo 7
Cncer de Prstata
Editor: Dr. ren Smaletz
Autores: Dra. Ana Lucia Coradazzi, Dr. Daniel Herchenhorn, Dr. Fernando Cotait Maluf, Dr. Jos Luiz
Miranda Guimares, Dr. Marcus Vinicius Sadi, Dr. Milton Rabinowits, Dr. ren Smaletz, Dr. Rodrigo
Hanriot, Dr. Vinicius Carrera Souza e Dr. Volney Soares Lima
Captulo 7
Cncer de Prstata
7.1. Introduo
O cncer de prstata o tumor maligno de maior incidncia nos homens brasileiros, sem
considerar os tumores de pele no melanoma1. Nos ltimos anos, observamos avanos no
tratamento e no conhecimento desta doena: a necessidade do tratamento combinado nos
pacientes com doena localmente avanada, a relevncia da recidiva bioqumica e a histria natural
dos pacientes neste estado clnico, o fato que quimioterapia deixou de ser um tratamento somente
para paliao de sintomas e sim como meio de extender a sobrevida global dos pacientes. Trata-
se de um tumor cuja histria natural pode ser bem diferente entre os diversos pacientes, em todos
os estados clnicos da doena2.
O presente texto tem o objetivo de padronizar o tratamento deste tipo de tumor nos mais
diversos estados clnicos, desde o seu diagnstico na doena localizada at a doena metasttica
resistente a castrao. No desenvolvimento deste texto, houve uma reviso e sntese da literatura
mais recente pelos membros do painel. Mas de suma importncia salientar que tal padronizao
no consegue comportar a variao individual entre os pacientes no devendo portanto, substituir
o julgamento do mdico que assiste o paciente, mas sim servindo de base para a discusso das
condutas e deciso nal do manuseio do paciente.
7.2. Doena Clinicamente Localizada - avaliao inicial e estadiamento

Atualmente, com o advento e o uso mais frequente do antgeno especco prosttico (PSA),
a grande maioria dos pacientes diagnosticada com o cncer de prstata localizado. A classicao
de risco para recidiva para doena localizada de DAmico et cols (Tabela 1) serve para padronizar os
exames de estadiamento e o tratamento destes pacientes que so diagnosticados com doena
localizada3. Tal classicao usa o valor do PSA ao diagnstico, o grau histolgico de Gleason e o
estadiamento clnico atravs do toque retal, parte integrante da anlise clnica inicial do paciente
com cncer da prstata. Tumores diagnosticados pelo toque retal so perifricos e tm volume
maior que 0,24 mm3. Atualmente, um grande nmero de tumores de prstata cursam com PSA
baixo e no so palpavis (estdio T1c). Alm disto, o toque retal no um mtodo preciso de
estadiamento devido a existncia frequente de patologias associadas como a hipertroa, prostatite,
bipsias ou cirurgias prvias contribuem para tornar o exame menos especco.
Na utilizao da classicao de risco de DAmico, um escore de Gleason 7 j considerado
como risco intermedirio, mas se o paciente tiver todos os fatores de risco do grupo de risco
intermedirio, o seu prognstico se assemelha ao dos pacientes com risco alto4. Outros fatores de
risco se mostraram importantes, em especial a cintica do PSA, onde um aumento de mais de
2ng/ml/ano antes do diagnstico de cncer de prstata se traduz num maior risco de morte cncer
especca, mesmo em tumores iniciais5.
Tabela 1 - Classicao de risco Modicada para Doena Localizada3
risco Baixo risco Intermedirio risco Alto

PSA (ng/ml) < 10 > 10 e < 20 > 20
Escore de Gleason <6 7 >8
Estadiamento clnico cT1c ou cT2a cT2b ou cT2c > cT3
Para o estadiamento do paciente recm-diagnosticado com cncer de prstata localizado, os

autores recomendam que para os pacientes de risco baixo no so necessrios exames adicionais.
Por outro lado, no houve um consenso entre os autores quanto aos exames necessrios para os
pacientes de risco intermedirio e de risco alto, contudo a recomendao de realizar nos pacientes
de risco intermedirio o mapeamento sseo (mesmo sabendo da menor sensibilidade deste teste
neste grupo de pacientes) e a tomograa computadorizada ou ressonncia magntica de plvis e
prstata (em especial nos pacientes que esto indecisos quanto ao tratamento denitivo local). J
para os pacientes com cncer de prstata localizado de risco alto, recomenda-se realizar os exames
de mapeamento sseo e a tomograa computadorizada ou ressonncia magntica de plvis e de
prstata. A eccia da ressonncia magntica na deteco de linfonodos plvicos est prxima a
da tomograa computadorizada, com 90% de especicidade e cerca de 70% de sensibilidade para
linfonodos >1cm.6 Quanto ao mapeamento sseo, este exame tambm est indicado para
pacientes com dores sseas ou elevao da fosfatase alcalina7. Recentemente, alguns autores tm
sugerido substitutir o mapeamento sseo pela realizao de ressonncia magntica de bacia e
coluna lombar, sendo este um mtodo mais sensvel/especco na deteco de leses sseas.
7.3. Doena Clinicamente Localizada - tratamento

O tratamento do adenocarcinoma da prstata controvertido e os casos devem ser indivi-
dualizados. A escolha do mtodo teraputico ideal deve levar em considerao no s a
caracterstica do tumor e o seu estadiamento, mas tambm a idade do paciente, a sua expectativa
de vida, o seu estado clnico geral, as suas doenas associadas, as suas expectativas quanto a sua
doena e a qualidade de vida desejada aps o tratamento especco a ser institudo8, 9.
7.3.1. Doena Clinicamente Localizada risco Baixo

Para os pacientes com cncer de prstata localizado de risco baixo, h algumas alternativas
de tratamento, com taxas de sucesso muito parecidas. Devido a inexistncia de estudos comparativos
randomizados de boa qualidade no se pode caracterizar qual a melhor forma de tratamento. Um
grande percentual destes tumores pode ter um comportamento indolente, no apresentar progresso
e, por isso, no alterar a sobrevida do seu portador. Entretanto, at o momento, no existem critrios
bem denidos, clnicos ou moleculares, sobre como selecionar adequadamente os pacientes com
tumores pouco agressivos, evitando-se tratamentos radicais desnecessrios e as complicaes
advindas destes procedimentos, tais como disfuno ertil, incontinncia urinria, sangramento
retal e outras toxicidades gastrointestinais. Baseado na histria natural do cncer da prstata, o
tratamento radical no precisa ser considerado, em geral, para indivduos que apresentem uma
expectativa de vida inferior a 10 anos. A opo mais clssica a prostatectomia radical por via supra-
pbica. Os dados recentes de cirurgia laparoscpica ou robtica sugerem que os resultados sejam
semelhantes. O nomograma de Partin et al. uma ferramenta importante para predizer o estadiamento
patolgico baseado nos dados pr-operatrios de toque retal, PSA e escore de Gleason10.
Se optar por radioterapia externa, os autores recomendam que a tcnica seja pelo menos
conformada tridimensional. Esta tcnica usa um programa de computador para integrar as imagens
de tomograa da anatomia interna do paciente a posio do tratamento, o que permite que o

volume que recebe a maior dose de irradiao se acople melhor ao formato da prstata. Acreditava-
se que doses de 72 a 74Gy eram sucientes, mas recente meta-anlise com mais de 2800 pacientes
mostrou ganhos em controle local com escalonamento de dose acima de 76Gy mesmo no
subgrupo de baixo risco. Assim, sugere-se dose de pelo menos 75,6Gy para este segmento11, 12.
A braquiterapia tem sido utilizada para tratar pacientes com tumores de risco baixo, prstata
com peso estimado <60 gramas, ausncia de sintomas urinrios signicativos e que no tenham
sido sumetidos resseco transuretral prvia, com resultados similares aos obtidos com a cirurgia
radical e radioterapia externa. A hormonioterapia no tem intuito curativo para estes pacientes, e
se usada deve ter o intuito de controle da doena somente.
Uma vez que a histria natural destes tumores pode ser extremamente lenta13, para aqueles
pacientes que optarem por um tratamento no radical, pode-se oferecer ou a observao
expectante ou a monitorizao controlada. A observao expectante, conceito mais antigo, no visa
a cura do paciente, mas somente introduzir o tratamento hormonal poca do aparecimento de
metstases. Pacientes idosos e com comorbidades signicativas podem beneciar-se desta
abordagem teraputica. J um outro conceito, vigilncia ativa, emergiu nos ltimos anos e baseia-
se no fato que para muitos pacientes com tumores pouco agressivos, existe uma janela de tempo
aps o seu diagnstico, sem que haja progresso da doena. A histria natural destes tumores
demonstra que muitos destes pacientes no apresentaro doena clnica evolutiva e podero ser
simplesmente observados, enquanto outros, ao longo do tempo, tero progresso tumoral e
podero ser submetidos ao tratamento radical, sem que tenha se perdido a oportunidade de cur-
los14. Os resultados de longo prazo dos estudos prospectivos com monitorizao controlada e
interveno so de publicao recente15.
As recomendaes atuais para a interrupo da monitorizao e para a introduo do tratamento
curativo radical so: vontade do paciente, progresso clnica local pelo toque retal ou ultrassom
transretal da prstata, tempo de duplicao de PSA (TD-PSA) <3anos, aumento do escore de Gleason
em nova bipsia (aps 12 meses), e presena de grau de Gleason 4 ou 5 na bipsia subsequente.
Alternativas como crioterapia, ultrassom de alta frequncia (HIFU), entre outras modalidades
no esto validados e devem ser considerados como terapias experimentais.
7.3.2. Doena Clinicamente Localizada risco Intermedirio

Para os pacientes com cncer de prstata localizado de risco intermedirio, o conceito de
tratamento multidisciplinar j comea a ser empregado, uma vez que usualmente apresentam um
volume de cncer maior e uma maior possibilidade de doena metasttica oculta e a chance de cura
com uma s modalidade de tratamento menor do que nos pacientes de risco baixo.
A prostatectomia radical pode ser oferecida a este grupo de pacientes, mas muitos iro
requerer terapia adicional, seja por cncer localmente persistente ou recidivado, ou por metstase
distncia, evidenciada pela elevao do PSA logo aps tratamento local. Ainda no h seguimento
longo o suciente para o uso de cirurgia assistida por robtica para estes pacientes e recomenda-
se cirurgia clssica adaptada para cada caso.
A cirurgia curativa em cerca de 50% destes casos. Em um estudo randomizado, a prosta-
tectomia radical foi comparada com vigilncia, demonstrando diminuio signicativa da mortalidade
especca pelo cncer de prstata, e da mortalidade global e menor risco de metstases e de
progresso local, em um perodo de seguimento superior a 8 anos, no grupo operado.16 Portanto,
pacientes com uma estimativa de vida maior que 10 anos no devem permanecer sem tratamento
local. Esforos para melhorar estes resultados, como uso de ablao andrognica, com castrao
cirrgica ou qumica, tentando reduzir o tumor antes da prostatectomia, no obtiveram sucesso17-21
e no se recomenda o uso de hormonioterapia neoadjuvante prostatectomia. O uso de hormonio-
terapia adjuvante pode ser necessrio, caso o paciente tenha linfonodos acometidos durante a
cirurgia22, 23 (veja adiante) e o uso de radioterapia adjuvante deve ser discutido com o paciente em
caso de margens positivas24, 25 (veja adiante).
A radioterapia externa tambm uma tima opo para estes pacientes. No est estabelecido
que a radioterapia externa possa erradicar todas as clulas tumorais connadas na prstata e na
tentativa de produzir melhor controle da doena foram tentadas vrias modicaes da radioterapia,
como aumentar a dose com o uso de radiao conformal, que diminui as toxicidades agudas e
tardias e permite que sejam aplicadas doses maiores com menos efeitos colaterais, o uso combinado
com braquiterapia, ou administrao de prtons. No entanto, nenhum destes procedimentos foram
avaliados em estudos randomizados. Recomendamos que nos pacientes com risco intermedirio que
optarem pela radioterapia externa, que esta seja aplicada por tcnica conformada tridimensional
numa dose maior, de pelo menos 75,6Gy. Alguns estudos mostraram que doses maiores, como
78Gy em comparao a doses de 70Gy conferem um aumento de ganho de sobrevida livre de
recidiva, s custas de uma maior toxicidade retal, principalmente para pacientes com PSA acima de
10ng/ml. Todavia, os estudos no demonstraram ganho de sobrevida global.26, 27
Vrios estudos randomizados sugerem que a combinao de radioterapia externa com
ablao andrognica em pacientes de risco intermedirio possa melhorar o controle do cncer ou
aumentar a sobrevida. Entretanto, o momento ideal do incio da ablao andrognica e a sua
durao so assuntos de grande discusso. Um estudo randomizado mostrou que seis meses de
ablao andrognica neoadjuvante, concomitante e adjuvante com a radioterapia, produziu melhor
sobrevida cncer especca nesta populao28. Mais recentemente, o efeito da hormonioterapia
sobres riscos cardiovasculares (veja adiante) tem levantado a discusso real do uso desta terapia
em pacientes com doena localizada, e aqui se recomenda novamente a ponderao do seu uso
frente s comorbidades do paciente e sua expectativa de vida.
Braquiterapia como monoterapia no recomendada para este grupo de pacientes, pois
apresentou um resultado inferior radioterapia externa ou prostatectomia radical, produzindo
menor sobrevida livre de progresso de PSA3.
Para pacientes com expectativa de vida de menos de 10 anos ou com comorbidades signicativas,
a observao expectante permanece uma opo razovel. Johansson et cols. observaram que
somente 13% destes homens desenvolvem metstases 15 anos aps o diagnstico, e somente
11% morrem de cncer de prstata29.
7.3.3. Doena Clinicamente Localizada risco Alto

O tratamento ideal para este grupo de paciente no est denido, devendo sempre levar em
considerao a idade do paciente, sintomas da doena e comorbidades. Sempre que possvel deve
compreender mais de uma modalidade teraputica, pois se traduz em sobrevida maior para estes
pacientes. Usualmente para os pacientes de alto risco, ou para os pacientes com estadiamento
clnico >T3, recomendamos radioterapia conformada tridimensional com dose mnima de 75,6Gy
juntamente com o uso de hormonioterapia. Somente um estudo randomizado mostrou que a
irradiao plvica superior a irradiao localizada da prstata em termos de sobrevida livre de
progresso30, mas no rotineiramente empregada. O tempo de incio e o tempo total do uso de
hormonioterapia variam de estudo para estudo, mas a recomendao do grupo que a hormonio-
terapia deve ser utilizada em combinao com a radioterapia por, no mnimo, 2-3 anos31 podendo
ser iniciada 2 meses antes do incio da radioterapia 28, 32-36. Mais recentemente, um estudo europeu
comparou tempo curto de hormonioterapia (6 meses) versus 36 meses, sendo que 6 meses foi
inferior a 36 meses para este grupo de pacientes37.
Pacientes que apresentem apenas estdio T3 como fator de alto risco em casos selecionados
so candidatos para terapia cirrgica posto que o estadiamento clnico pode corresponder a um
down staging cirrgico (de T3 clnico para pT2) em at 25% dos pacientes. Nestes casos selecionados,
indica-se de rotina a disseco de linfonodos plvicos associada a prostatectomia. A utilizao de
hormonioterapia pr-operatria no produziu aumento de sobrevida global ou livre de doena,

podendo levar a uma reduo das margens positivas em cerca de 30%, queda de PSA em 90% e
50% de reduo de margens cirrgicas positivas17-20. Mesmo aumentando o tempo de terapia
neoadjuvante para 8 meses, os resultados no foram signicativos21. A utilizao de hormonioterapia
aps a cirurgia, ainda que controversa, apresenta resultados positivos apenas naqueles pacientes com
linfonodos positivos. O estudo de Messing et cols. demonstrou que o uso hormonioterapia imediata
aps a prostatectomia radical, comparada com o seu uso somente aps a progresso clnica, promove
aumento signicante da sobrevida global (HR 1.84; p=0.04) e cncer especca (HR 4.0; p=0.0004)22, 23.
Outra teraputica em pacientes submetidos a prostatectomia radical consiste na utilizao de
radioterapia adjuvante. Estudos randomizados demonstram aumento da sobrevida livre de doena,
aumento do tempo para recada bioqumica, maior proporo de pacientes que no requerem
utilizao de hormonioterapia e tendncia (p=0,06) menor incidncia de metstases distncia.
A atualizao de longo prazo de um dos estudos de maior seguimento 12 anos mostrou ganho
de sobrevida global com uso de radioterapia adjuvante para pacientes operados e com fatores de
risco presentes (cpsula acometida, margem positiva ou vesculas seminais inltradas) com HR
0,72; (IC 95% 0,55 0,96; p=0,023)38 e estes dados devem ser discutidos com o paciente. Deve-
se considerar em pacientes com fatores de risco como margens positivas ou com invaso de cpsula
ou baseado nos dados de nomogramas.
A braquiterapia no recomendada para pacientes de alto risco e a hormonioterapia pode ser
considerada para pacientes com expectativa de vida baixa pela sua idade ou comorbidades,
contudo, dois estudos prospectivos randomizados de fase III apresentados na American Society of
Clinical Oncology (ASCO) em 2010 mostraram ganho de sobrevida global da adio de radioterapia
hormonioterapia quando comparada somente com hormonioterapia para doena localmente
avanada, novamente sugerindo que terapia combinada melhor que monoterapia39, 40.
7.4. Seguimento ps-tratamento da doena localizada

Aps a prostatectomia radical ou radioterapia, recomenda-se que o primeiro PSA seja
realizado em menos de 90 dias aps o procedimento, e depois a cada 3-6 meses, se indetectvel.
Caso iniciar elevao, individualizar para o paciente. Aps 5 anos sem evidncia de doena, pode-
se seguir com controle de PSA anual.
7.5. recidiva Bioqumica ps-prostatectomia e ps-radioterapia

avaliao, estadiamento/risco e tratamento
Cerca de 30 a 40% dos pacientes que se submetem a algum tratamento denitivo para uma
doena localizada, apresentam recidiva bioqumica. Este estado clnico da doena caracterizado
por uma ansiedade imensa sentida pelo paciente e uma indenio do melhor tratamento. Para
ajudar a denir a melhor conduo do paciente, expomos alguns artigos sobre histria natural da
recidiva bioqumica e de possveis tratamentos de resgate.
Aps uma prostatectomia radical, levando-se em conta que todo o tecido prosttico foi
inteiramente removido, a meia vida srica do PSA de 2,6 dias. Assim, dentro de duas a quatro
semanas esperado que o nvel do PSA esteja abaixo de 0,1ng/mL sendo considerado indetectvel.
A recidiva bioqumica pode ser denida como nveis de PSA persistentemente detectveis aps a
prostatectomia radical (PR) ou um aumento do PSA aps um perodo de indeteco. A denio
atual de recidiva bioqumica ps-PR de PSA 0,2 ng/ml seguido de outro aumento de qualquer
valor.
Durante a radioterapia (externa ou braquiterapia) ocorre uma elevao do PSA na fase inicial
do tratamento provocada pelo dano celular e necrose, e aps, observa-se uma evoluo bifsica
caracterizada por uma queda rpida dos nveis de PSA e a seguir um declnio mais lento, porm,
gradual dos seus nveis sricos. A meia-vida do PSA aps a radioterapia externa varia entre 1,9 a 3
meses e o tempo mdio para o nadir do PSA aps essa modalidade de tratamento de 18 meses,
podendo haver utuaes. Segundo o consenso atual, recidiva bioqumica ps-radioterapia externa
(com ou sem hormonioterapia) denida quando o valor do PSA atingir o nadir mais 2ng/ml41.
Os pacientes com diagnstico de recidiva bioqumica constituem um grupo bastante
heterogneo. O estudo original sobre a histria natural dos pacientes com recidiva bioqumica
aps prostatectomia radical seguiu 329 pacientes com diagnstico de recidiva bioqumica de um
total de 3263 pacientes submetidos a PR entre 1982 e 2002 42, 43. Ressalta-se que os pacientes no
zeram uso de hormonioterapia at o diagnstico de doena metasttica e no seguimento
mediano de 10 anos, 44% dos pacientes com recidiva bioqumica desenvolveram metstases. A
mediana do tempo para o desenvolvimento de doena metasttica foi de 7,5 anos e a mediana do
tempo entre o diagnstico de metstase e o bito foi de 6,5 anos. Os principais fatores preditores
de desenvolvimento de doena metasttica foram o escore de Gleason (5-7 vs. 8-10), o tempo para
o diagnstico de recidiva bioqumica (>2 anos vs. <2 anos) e o TD-PSA (>10 meses vs. <10 meses),
conforme apresentado na Tabela 2.
Tabela 2 - Probabilidade de sobrevida livre de metstases aps recidiva bioqumica42, 43
Gleason 5-7 8-10

recidiva aps
quantos anos > 2 anos < 2 anos > 2 anos < 2 anos
da cirurgia
TD-PSA > 10 < 10 > 10 < 10 > 10 < 10 > 10 < 10
meses meses meses meses meses meses meses meses
3 anos 92% 66% 92% 66% 92% 66% 92% 66%
5 anos 92% 34% 92% 34% 92% 34% 92% 34%
7 anos 84% 27% 84% 27% 84% 27% 84% 27%
Outro estudo com o mesmo grupo de pacientes analisou a chance de mortalidade cncer-
especca para os pacientes com recidiva bioqumica ps-protatectomia44. Num seguimento
mediano de 10 anos, os fatores preditivos foram TD-PSA, escore de Gleason e tempo da recidiva
aps a cirurgia. A Tabela 3 mostra como h grupos extremamente favorveis neste estado clnico e
grupos com prognstico desfavorvel.
Tabela 3 - Estimativa de sobrevida cncer-especca em 15 anos aps recidiva bioqumica ps-
prostatectomia radical44
Estimativa de sobrevida em 15 anos em %
recorrncia > 3 anos aps recorrncia < 3 anos aps
prostatectomia prostatectomia
TD-PSA Gleason score < 8 Gleason score > 8 Gleason score < 8 Gleason score > 8
> 15 meses 94 (87 a 100) 87 (79 a 92) 81 (57 a 93) 62 (32 a 85)
9,0 14,9 meses 86 (57 a 97) 72 (35 a 92) 59 (24 a 87) 31 (7 a 72)
3,0 8,9 meses 59 (32 a 81) 30 (10 a 63) 16 (4 a 49) 1 (<1 a 51)
< 3 meses 19 (5 a 51) 2 (<1 a 38) <1(<1 a 26) <1 (<1 a 2)
Num mesmo raciocnio, um outro trabalho mostrou que o TD-PSA tambm capaz de
predizer as chances de metstases aps recidiva bioqumica ps-radioterapia. A incidncia de
metstases a distncia em 3 anos para pacientes com TD-PSA de 0 a 3, 3 a 6, 6 a 12 e mais que 12
meses 49%, 41%, 20%, e 7%, respectivamente (P < 0,001)45.
O objetivo da avaliao inicial do paciente com recidiva bioqumica determinar se essa
traduz recorrncia local isolada da doena ou envolvimento sistmico do cncer de prstata, o que
justicado pela existncia de diferentes modalidades teraputicas em cada uma destas situaes.
A Tabela 4 mostra alguns dados clnicos e patolgicos que podem ajudar na determinao do tipo
de recidiva.
Tabela 4 - Variveis clnicas e patolgicas utilizadas que sugerem local da recidiva tumoral em
pacientes com elevao bioqumica aps prostatectomia radical
recidiva local recidiva Sistmica
Gleason <7 Gleason >7
Margens positivas Margens Negativas
Sem invaso de vesculas seminais Invaso de vesculas seminais
Linfonodos plvicos negativos Linfonodos plvicos comprometidos
PSA detectvel >1 ano aps a prostatectomia PSA detectvel <1 ano aps a prostatectomia
Duplicao do PSA >10 meses Duplicao do PSA <10 meses
A determinao precisa do stio de recidiva difcil e muitas vezes no possvel. O toque

retal, cintilograa ssea, tomograa computadorizada, Prostascint, ressonncia magntica e bipsia
prosttica transretal possuem baixa sensibilidade e especicidade no devendo ser adotados de
rotina, podendo ser utilizados, contudo, quando se considera uma terapia local radical como a
opo de tratamento, para comprovao de ausncia de doena distncia. O valor do PET-CT
com 18FDG pequeno no estado clnico de recidiva bioqumica.
Para pacientes com recidiva bioqumica aps cirurgia, a radioterapia de resgate uma opo
com chance de curabilidade. Recomendamos que seja aplicado o nomograma de Stephenson et
al. como um instrumento para predizer a chance de sucesso da radioterapia de resgate nestes
pacientes46 e para melhor denio da indicao deste tratamento ou de outro tratamento. No
caso de indicar a radioterapia de resgate, deve-se indicar precocemente: Stephenson et cols
mostraram que os melhores resultados foram obtidos com PSA pr-radioterapia de resgate
menores que 1,0ng/ml, porm alguns pacientes com PSA maiores que 1,5ng/ml ainda puderam se
beneciar de tal tratamento.
J para os pacientes com recidiva bioqumica ps-radioterapia, h trabalhos recentes
mostrando que a prostatectomia de resgate pode ser realizada em pacientes selecionados, mas
ainda com muita morbidade (leso retal 6-15%; estenose de colo de bexiga 20-28% e incontinncia
urinria 40-50%). Os melhores resultados so vistos em pacientes com PSA pr-prostatectomia de
resgate <10 ng/mL, estdio clnico T3a ou menor47.
Ainda para os pacientes com recidiva bioqumica ps-prostatectomia ou ps-radioterapia
podemos optar por uma conduta expectante ou a hormonioterapia, com fortes evidncias para o
tratamento intermitente48, embora no h consenso de quando o melhor momento de introduzir
este tipo de tratamento, uma vez que as evidncias so fracas sobre os benefcios do seu uso
precoce na recidiva bioqumica, e devido aos efeitos adversos decorrentes do uso prolongado desta
terapia. Por outro lado, o uso de outras tcnicas de resgate na recidiva bioqumica, como crioterapia,
so consideradas ainda investigacionais.
7.6. Doena metasttica andrognio-dependente

Uma vez que o paciente diagnosticado com doena metasttica, a chance deste paciente
vir a falecer do cncer de prstata passa a ser superior a chance deste paciente vir a falecer de outra
causa. A deprivao andrognica (DA) tem sido o tratamento de escolha para o cncer de prstata
metasttico h vrias dcadas49, embora seus benefcios sejam temporrios e paliativos, j que a
grande maioria dos casos evolui para estado de progresso de doena apesar de nveis baixos de
testosterona.
A DA pode ser obtida por via cirrgica (orquiectomia bilateral) ou medicamentosa (anlogos
do GnRH ou estrognio). A eccia da supresso dos nveis de testosterona, em termos de resposta
e tempo livre de progresso, similar entre os anlogos GnRH , a orquiectomia e o estrognio,
assim como a sobrevida a longo prazo50.
A escolha da via de castrao deve ser individualizada, levando-se em conta o comportamento
clnico da doena, as expectativas do paciente e a disponibilidade dos tratamentos em questo. A
modalidade cirrgica pode ser a melhor opo para pacientes cujo acesso aos anlogos GnRH no
possvel ou para pacientes com pouca aderncia ao tratamento. A orquiectomia tambm uma
boa opo quando h necessidade de supresso imediata dos nveis sricos de testosterona, como
na presena de dor ssea severa, sndrome de compresso medular ou obstruo urinria.
Os anlogos GnRH so a primeira opo para pacientes que recusem a cirurgia denitiva, ou
para os quais o planejamento teraputico envolva a deprivao andrognica intermitente. No
existe aparente superioridade em termos de eccia e toxicidade entre os anlogos GnRH
disponveis (preparaes mensais: Leuprolida 7,5mg, Gosserrelina 3,6mg; ou preparaes bimestrais:
Busserrelina; ou trimestrais: Gosserrelina 10,8mg e Leuprolida 22,5mg). Em pacientes com doena
metasttica extensa, ou em pacientes com doena localmente avanada, com risco de desenvolver
sintomas associados elevao aguda da testosterona aps introduo dos anlogos GnRH (devido
ao fenmeno de flare51), a terapia anti-andrognica perifrica deve ser iniciada 2 a 3 semanas antes
e continuada por 2-4 semanas adicionais aps o incio da administrao do anlogo GnRH. A m
de evitar o flare, pode-se usar a bicalutamida, utamida, nilutamida e a ciproterona. Alm disso,
recomendamos que os pacientes com castrao medicamentosa devam ter os seus nveis de
testosterona checados em caso de progresso, para haver a certicao da castrao.
Por outro lado, o bloqueio andrognico mximo (castrao mdica ou cirrgica combinada a
um antiandrognio perifrico por tempo prolongado) proporciona discreta vantagem em termos
de sobrevida global em 5 anos de cerca de 2-3%, segundo dados de uma meta-anlise de 27
estudos randomizados com mais de 8000 pacientes52. Porm, o grau de incerteza deste real
benefcio de 0-5%. Assim, o bloqueio andrognico mximo no deve ser recomendado de rotina
e se for indicado, por alguma razo especca, no deve ser feito com ciproterona, pois aumenta a
mortalidade no relacionada ao cncer, mas somente com utamida, bicalutamida ou nilutamida.
Em determinadas situaes, pode-se utilizar o cetoconazol em altas doses53 ou o
dietilestilbestrol (estrognio) como mtodos de castrao qumica54. A monoterapia com
antiandrognios perifricos parece ser menos efetiva que a castrao mdica ou cirrgica e no
recomendada como primeira linha teraputica.
O incio da DA deve ser preferencialmente durante a fase assintomtica da doena metasttica,
pois a introduo tardia da DA (no momento do surgimento dos sintomas) mostrou-se
desvantajosa em termos de sobrevida relacionada doena e resulta em maior incidncia de
complicaes sseas e urolgicas associadas progresso da neoplasia55.
Devido aos efeitos adversos da DA, vrios regimes alternativos a DA contnua tm sido
testados. A DA intermitente a abordagem mais estudada, e tem como objetivo retardar os
mecanismos de resistncia supresso hormonal56. At o presente momento no foi observada
diferena em termos de sobrevida livre de progresso entre pacientes em DA contnua ou
intermitente. De qualquer forma, a DA intermitente proporciona menor toxicidade, podendo ser

considerada uma alternativa em pacientes para os quais a preservao da potncia sexual seja
prioritria ou que apresentem efeitos colaterais intensos com a DA contnua. Embora o melhor
esquema de DA intermitente ainda no tenha sido denido, a abordagem mais aceita a
manuteno do anlogo GnRH at o menor nvel de PSA atingvel, procedendo-se ento a
interrupo do tratamento. A DA deve ser reintroduzida quando os nveis de PSA atingem valores
superiores a 10ng/ml,. Outros grupos advogam que a reintroduo da DA deva ser feita quando o
PSA atingir 50% do nvel incial da DA. O tempo de durao do tratamento com anlogo GnRH
bastante varivel (7 a 16 meses), assim como os perodos de intervalo, e durante a evoluo da
doena, o perodo de intervalo tende a se tornar cada vez menor. Resultados preliminares de um
estudo alemo randomizado, apresentado recentemente, mostrou a no-inferioridade do
tratamento intermitente DA contnua usando-se o bloqueio andrognico mximo57.
Os efeitos colaterais associados a DA so o principal empecilho continuidade do tratamento,
devendo portanto serem abordados precocemente e, se possvel, prolaticamente. Os principais
efeitos colaterais e as abordagens teraputicas preconizadas esto descritos na Tabela 5.
Tabela 5 - Sugestes para minimizar os efeitos adversos da DA contnua

Efeitos colaterais associados DA Intervenes recomendadas
Medroxiprogesterona 400mg IM, aplicada de acordo
com a sintomatologia
Fogachos Acetato de megestrol 20mg VO duas vezes ao dia58
Estrgenos (dietilestilbestrol 0,5mg VO ao dia) em
pacientes sem fatores de risco ou histria prvia de
doena cardiovascular
Osteoporose/fraturas Uso de bisfosfonatos VO59ou IV60-62
Perda de massa muscular Prtica regular de exerccios fsicos de resistncia,
associados reposio de clcio e vitamina D63
Alteraes cognitivas Monitoramento das funes cognitivas (memria,
ateno e processamento de informaes complexas)
Ginecomastia dolorosa Irradiao proltica das mamas
Tamoxifeno 20 mg VO/dia64
Diabetes Mellitus, dislipidemia, Monitorizao laboratorial frequente e avaliao
infarto agudo do miocrdio e morte cardiolgica , se necessrio
sbita65, 66
7.7. Doena metasttica resistente a castrao hormonioterapia

O estado clnico de cncer de prstata metasttico resistente a castrao atingido quando
h progresso de doena apesar da orquiectomia ou, no caso, do uso de anlogos de GnRH, apesar
de testosterona srica em nveis de castrao (<50ng/dl). Os termos andrognio-independente,
andrognio-refratrio, hormnio-independente ou hormnio-refratrio so intercambiveis e no
servem ao propsito de classicar o risco de morte do paciente e nem de denir se o paciente pode
se benecar de outras linhas de hormonioterapia ou deva receber quimioterapia.
Como no h estudos randomizados mostrando ganho de sobrevida global com o uso de
hormonioterapia de segunda linha, esta pode ser considerada em situaes na qual o paciente tenha
doena indolente, de preferncia oligossintomtica, e com ausncia de doena visceral. Ferramentas
como os nomogramas de Smaletz et cols67 e de Halabi et cols68 para sobrevida global nos pacientes
com doena metasttica resistente castrao podem ser incorporados na rotina mdica a todos
estes pacientes, pelo seu grau de concordncia prognstica, baseado em parmetros clnicos e
laboratoriais de fcil obteno no dia a dia e por serem teis na deciso de indicar uma segunda ou
terceira linha de hormonioterapia ou na indicao do tratamento quimioterpico. Os fatores de risco
so idade, performance status na escala de Karnofsky, e parmetros laboratoriais prvios ao incio
do tratamento como hemoglobina, PSA, desidrogenase ltica, fosfatase alcalina e albumina srica.
Em geral, os tratamentos hormonais de segunda ou terceira linha no esto associados
reduo de dimetro tumoral, mas apenas melhora sintomtica geral e reduo dos valores do
PSA, porm este controle de doena costuma ser em taxas menores e por perodos mais curtos
quando comparados hormonioterapia de primeira linha (castrao). A primeira manipulao
hormonal sugerida aos pacientes que desenvolvem doena progressiva resistente castrao
adicionar um antiandrognio perifrico para os pacientes orquiectomizados ou para aqueles que
faziam uso de anlogos GnRH somente.
Para os pacientes que desenvolvem progresso durante o bloqueio andrognico mximo, a
retirada do antiandrognio perifrico pode proporcionar taxas de resposta de cerca de 30-40%69, 70.
Para tal, antes de se pensar em trocar a medicao, deve-se suspender a medicao e rechecar o
PSA aps 30 dias, no caso da utamida e de 6 a 8 semanas no caso da bicalutamida, j que suas
meia-vidas so diferentes. Quanto maior o tempo no qual o paciente utilizou o antiandrognio
perifrico com resposta, maior a chance de se obter sucesso na retirada da medicao. Ainda um
aspecto interessante nesta classe de medicao o fato de que os pacientes que responderam
utamida podem ter uma chance de resposta bicalutamida e nilutamida.
No h condutas estabelecidas em relao ao tipo de hormonioterapia de segunda linha a ser
escolhida. Os critrios de escolha se referem mais ao perl de toxicidade, s comorbidades
apresentadas pelo paciente e experincia do mdico. Opes de tratamento hormonal para este
grupo de pacientes incluem: retirada do antiandrognio69, 70, bicalutamida em doses altas (150-
200 mg)71, nilutamida72, dietilestilbestrol73, cetoconazol em altas doses +/- corticoides53,
corticoides74 e megestrol73.
7.8. Doena metasttica resistente castrao quimioterapia

H poucos anos, quimioterapia com docetaxel se tornou o tratamento de escolha para os
pacientes com cncer de prstata resistente castrao que tm a indicao de iniciar o tratamento
com medicao citotxica. Isto se deve a dois estudos randomizados75, 76 que mostraram a
superioridade de quimioterapia base de docetaxel em relao mitoxantrona, no somente na
melhora da paliao dos sintomas e melhora da qualidade de vida, mas tambm na melhora da
sobrevida global deste pacientes, com reduo de risco de morte de 20 a 24%. Reconhecemos que
quimoterapia com mitoxantrona pode ser usada em primeira linha em alguns casos (i.e. contra-
indicao a docetaxel), porm com a ressalva que no h comprovao de ganho de sobrevida77, 78.
Salientamos que o tratamento nos estudos foi at progresso de doena, toxicidade
inaceitvel ou 10 ciclos, e todos os pacientes no orquiectomizados mantiveram a castrao
qumica. Alm disso, quimioterapia no deve ser usada em pacientes com recidiva bioqumica ou
em casos de doena localizada de risco alto fora de um contexto de estudo clnico.
Pacientes que apresentam progresso na vigncia ou aps a quimioterapia com docetaxel
podem ser tratados com cabazitaxel. Cabazitaxel foi avaliado em um estudo randomizado com
755 pacientes que comparou a associao de prednisona com cabazitaxel ou a mitoxantrona. Com
seguimento mediano de 13,7 meses, esse estudo mostrou um aumento signicativo da taxa de
sobrevida global (15,1 versus 12,7 meses, HR=0,70, IC 95% 0,59 a 0,83, P<0,0001) em favor do brao
de cabazitaxel79. Outras medicaes testadas nesta fase ps-docetaxel com ganho de sobrevida
quando comparada a prednisona ou a placebo so a abiraterona e o sipuleucel-T, respectivamente,
ambos ainda no esto disponveis no Brasil quando da redao nal desta padronizao80.
Em qualquer momento do estado de doena metasttica resistente castrao, deve ser

considerado o uso de zoledronato81 para os pacientes com doena ssea para a diminuio de
eventos relacionados ao esqueleto e de radioterapia ssea paliativa, alm de radiofrmacos como
o Samrio-15382. O denosumabe, anticorpo monoclonal humanizado contra o ligante do RANK,
tambm teve sua eccia comprovada frente ao zoledronato neste contexto, com um perl de
tolerncia algo melhor, mas ainda no est disponvel no Brasil at o momento.
Bibliograa Sugerida
1. Estimativa 2006: Incidncia de Cncer no Brasil: Rio de Janeiro: Instituto Nacional do Cncer -
INCA, 2005.
2. Scher HI, Heller G. Clinical states in prostate cancer: towards a dynamic model of disease
progression. Urology 2000; 55:323-327.
3. D'Amico AV, Whittington R, Malkowicz SB, et al. Biochemical Outcome After Radical
Prostatectomy, External Beam Radiation Therapy, or Interstitial Radiation Therapy for Clinically
Localized Prostate Cancer. JAMA 1998; 280:969-974.
4. D'Amico AV, Moul J, Carroll PR, Sun L, Lubeck D, Chen M-H. Cancer-Specic Mortality After Surgery
or Radiation for Patients With Clinically Localized Prostate Cancer Managed During the Prostate-
Specic Antigen Era. J Clin Oncol 2003; 21:2163-2172.
5. D'Amico AV, Chen M-H, Roehl KA, Catalona WJ. Preoperative PSA Velocity and the Risk of Death
from Prostate Cancer after Radical Prostatectomy. N Engl J Med 2004; 351:125-135.
6. Engelbrecht MR, Jager GJ, Laheij RJ, Verbeek AL, van Lier HJ, Barentsz JO. Local staging of prostate
cancer using magnetic resonance imaging: a meta-analysis. Eur Radiol. 2002; Sep;12(9):2294-302.
7. Lorente JA, Morote J, Raventos C, Encabo G, Valenzuela H. Clinical ecacy of bone alkaline
phosphatase and prostate specic antigen in the diagnosis of bone metastasis in prostate
cancer. J Urol. 1996; Apr;155(4):1348-51.
8. Thompson I, Thrasher JB, Aus G, et al. AUA Prostate Cancer Clinical Guideline Update Panel.
Guideline for the management of clinically localized prostate cancer: 2007 update. J Urol. 2007;
177(6):2106-31.
9. Heidenreich A, Aus G, Abbou CC, et al. EAU guidelines on prostate cancer. Update.
http://www.uroweb.org/leadmin/user_upload/Guidelines/07_Prostate_Cancer_2007.pdf 2007.
10. Partin A, Yoo J, Carter HB, et.al. The use of prostate specic antigen, clinical stage and Gleason
score to predict pathological stage in men with localized prostate cancer. J.Urol. 1993; 150:110-
114.
11. Viani GA, Stefano EJ, Afonso SL. Higher-Than-Conventional Radiation Doses in Localized Prostate
Cancer Treatment: A Meta-analysis of Randomized, Controlled Trials. International journal of
radiation oncology, biology, physics 2009; 74:1405-1418.
12. Zelefsky MJ, Yamada Y, Fuks Z, et al. Long-Term Results of Conformal Radiotherapy for Prostate
Cancer: Impact of Dose Escalation on Biochemical Tumor Control and Distant Metastases-Free
Survival Outcomes. International journal of radiation oncology, biology, physics 2008; 71:1028-1033.
13. Albertsen PC, Hanley JA, Stapleton AMF, Wheeler TM, Scardino PT. Competing risk analysis of
men aged 55 to 74 years at diagnosis managed conservatively for clinically localized prostate
cancer. JAMA 1998; 280:975-980.
14. Klotz LH. Active surveillance with selective delayed intervention using PSA doubling time for
good risk prostate cancer. Review. Eur Urol 2005; 47:16-21.
15. Klotz L, Zhang L, Lam A, Nam R, Mamedov A, Loblaw A. Clinical Results of Long-Term Follow-
Up of a Large, Active Surveillance Cohort With Localized Prostate Cancer. Journal of Clinical
Oncology 2010 28 126-131
16. Bill-Axelson A, Holmberg L, Ruutu M, et al. Radical Prostatectomy versus Watchful Waiting in
Early Prostate Cancer. N Engl J Med 2005; 352:1977-1984.
17. Soloway MS, Shari R, Wajsman Z, McCleod D, Wood DP, Puras-Baez A. Randomized prospective
study comparing radical prostatectomy alone versus radical prostatectomy preceded by
androgen blockade in clinical stage B2(T2bNxM0) prostate cancer. J.Urol. 1995; 154:424-428.
18. Goldenberg SL, Klotz LH, Jewett MAS, et al. Randomized controlled study of neoadjuvant
reversible androgen withdrawal therapy with cyproterone acetate in the surgical management
of localized prostate cancer. J Urol. 1995:254A.
19. Fair WR, Cookson MS, Stroumbakis N, et al. The indications, rationale, and results of neoadjuvant
androgen deprivation in the treatment of prostatic cancer: Memorial Sloan-Kettering Cancer
Center results. Urology 1997; 49:46-55.
20. Witjes WP, Schulman CC, Debruyne FM. Preliminary results of a prospective randomized study
comparing radical prostatectomy versus radical prostatectomy associated with neoadjuvant
hormonal combination therapy in T2-3 N0 M0 prostatic carcinoma. The European Study Group
on Neoadjuvant Treatment of Prostate Cancer. Urology 1997; 49:65-69.
21. Gleave ME, Goldenberg SL, Chin JL, et al. Randomized comparative study of 3 versus 8-month
neoadjuvant hormonal therapy before radical prostatectomy: biochemical and pathological
eects. J Urol 2001; 166:500-6; discussion 506-7.
22. Messing EM, Manola J, Sarosdy M, Wilding G, Crawford ED, Trump D. Immediate Hormonal
Therapy Compared with Observation after Radical Prostatectomy and Pelvic Lymphadenectomy
in Men with Node-Positive Prostate Cancer. N Engl J Med 1999; 341:1781-1788.
23. Messing EM, Manola J, Yao J, et al. Immediate versus deferred androgen deprivation treatment
in patients with node-positive prostate cancer after radical prostatectomy and pelvic
lymphadenectomy. Lancet Oncol 2006; Jun;7(6):472-9.
24. Bolla M, van Poppel H, Collette L, et al. Postoperative radiotherapy after radical prostatectomy:
a randomised controlled trial (EORTC trial 22911). Lancet 2005; Aug 13-19;366(9485):572-8.
25. Thompson IM, Jr, Tangen CM, Paradelo J, et al. Adjuvant Radiotherapy for Pathologically
Advanced Prostate Cancer: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2006; 296:2329-2335.
26. Peeters STH, Heemsbergen WD, Koper PCM, et al. Dose-Response in Radiotherapy for Localized
Prostate Cancer: Results of the Dutch Multicenter Randomized Phase III Trial Comparing 68 Gy
of Radiotherapy With 78 Gy. J Clin Oncol 2006; 24:1990-1996.
27. Pollack A, Zagars GK, Starkschall G, et al. Prostate cancer radiation do se response: results of the
M. D. Anderson phase III randomized trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002; Aug 1;53(5):1097-105.
28. D'Amico AV, Manola J, Loredo M, Renshaw AA, DellaCroce A, Kanto PW. 6-Month Androgen
Suppression Plus Radiation Therapy vs Radiation Therapy Alone for Patients With Clinically
Localized Prostate Cancer: A Randomized Controlled Trial. JAMA 2004; 292:821-827.
29. Johansson JE, Holmberg L, Johansson S, Bergstrom R, Adami HO. Fifteen-year survival in prostate
cancer. A prospective, population-based study in Sweden. JAMA 1997; 277:467-471.
30. Roach M, III, DeSilvio M, Lawton C, et al. Phase III Trial Comparing Whole-Pelvic Versus Prostate-
Only Radiotherapy and Neoadjuvant Versus Adjuvant Combined Androgen Suppression:
Radiation Therapy Oncology Group 9413. J Clin Oncol 2003; 21:1904-1911.
31. Bolla M, Van Tienhoven G, Warde P, et al. External irradiation with or without long-term androgen
suppression for prostate cancer with high metastatic risk: 10-year results of an EORTC
randomised study. The Lancet Oncology 2010; 11:1066-1073.
32. Bolla M, Gonzalez D, Warde P, et al. Improved survival in patients with locally advanced prostate
cancer treated with radiotherapy and goserelin. N.Engl.J Med. 1997:295-300.
33. Bolla M, Collette L, Blank L, et al. Long-term results with immediate androgen suppression and
external irradiation in patients with locally advanced prostate cancer (an EORTC study): a phase
III randomised trial. The Lancet 2002; 360:103-108.
34. Pilepich MV, Winter K, Lawton CA, et al. Androgen suppression adjuvant to denitive
radiotherapy in prostate carcinoma--long-term results of phase III RTOG 85-31. Int J Radiat
Oncol Biol Phys 2005; Apr 1;61(5):1285-90.
35. Hanks GE, Pajak TF, Porter A, et al. Phase III Trial of Long-Term Adjuvant Androgen Deprivation
After Neoadjuvant Hormonal Cytoreduction and Radiotherapy in Locally Advanced Carcinoma
of the Prostate: The Radiation Therapy Oncology Group Protocol 92-02. J Clin Oncol 2003;
21:3972-3978.
36. Denham JW, Steigler A, Lamb DS, et al. Short-term androgen deprivation and radiotherapy for
locally advanced prostate cancer: results from the Trans-Tasman Radiation Oncology Group
96.01 randomised controlled trial. Lancet Oncol 2005; Nov;6(11):841-50.
37. Bolla M, de Reijke TM, Van Tienhoven G, et al. Duration of Androgen Suppression in the
Treatment of Prostate Cancer. New England Journal of Medicine 2009; 360:2516-2527.
38. Thompson IM, Tangen CM, Paradelo J, et al. Adjuvant Radiotherapy for Pathological T3N0M0
Prostate Cancer Signicantly Reduces Risk of Metastases and Improves Survival: Long-Term
Followup of a Randomized Clinical Trial. The Journal of urology 2009; 181:956-962.
39. Warde P, Mason M, Sydes M, Gospodarowicz M, Swanson G. Intergroup randomized phase III
study of androgen deprivation therapy (ADT) plus radiation therapy (RT) in locally advanced
prostate cancer (CaP) (NCIC-CTG, SWOG, MRC-UK, INT: T94-0110; NCT00002633). J Clin Oncol
28:18s (suppl; abstr CRA4504) 2010.
40. Mottet N, Peneau M, Mazeron J, Molinie V, Richaud P. Impact of radiotherapy (RT) combined with
androgen deprivation (ADT) versus ADT alone for local control in clinically locally advanced
prostate cancer. J Clin Oncol 28:15s (suppl; abstr 4505) 2010.
41. Roach Mr, Hanks G, Thames HJ, et al. Dening biochemical failure following radiotherapy with
or without hormonal therapy in men with clinically localized prostate cancer: recommendations
of the RTOG-ASTRO Phoenix Consensus Conference. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006; Jul
15;65(4):965-74.
42. Pound CR, Partin AW, Eisenberger MA, Chan DW, Pearson JD, Walsh PC. Natural history of
progression to metastases an death from prostate cancer in men with PSA recurrence following
radical prostatectomy. JAMA 1999; 281:1591-1597.
43. Eisenberger MA, Partin AW, Pound C, Roostelaar CV, Epstein J, Walsh PC. Natural history of
progression of patients with biochemical (PSA) relapse following radical prostatectomy: Update.
Proc Am Soc Clin Oncol 22 (abstr 1527) 2003.
44. Freedland SJ, Humphreys EB, Mangold LA, et al. Risk of Prostate Cancer-Specic Mortality
Following Biochemical Recurrence After Radical Prostatectomy. JAMA 2005; 294:433-439.
45. Zelefsky MJ, Ben-Porat L, Scher HI, et al. Outcome Predictors for the Increasing PSA State After
Denitive External-Beam Radiotherapy for Prostate Cancer. J Clin Oncol 2005; 23:826-831.
46. Stephenson AJ, Scardino PT, Kattan MW, et al. Predicting the Outcome of Salvage Radiation
Therapy for Recurrent Prostate Cancer After Radical Prostatectomy. J Clin Oncol 2007; 25:2035-2041.
47. Stephenson AJ, Eastham JA. Role of Salvage Radical Prostatectomy for Recurrent Prostate Cancer
After Radiation Therapy. J Clin Oncol 2005; 23:8198-8203.
48. Crook J, O'Callaghan C, Ding K, et al. A phase III randomized trial of intermittent versus
continuous androgen suppression for PSA progression after radical therapy (NCIC CTG
PR.7/SWOG JPR.7/CTSU JPR.7/ UK Intercontinental Trial CRUKE/01/013). J Clin Oncol 29 (suppl;
abstr 4514) 2011.
49. Huggins C, Hodges CV. Studies on prostatic cancer, eect of castration, of estrogen and of
androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate. Cancer
Res. 1941; 1:293-297.
50. Loblaw DA, Mendelson DS, Talcott JA, et al. American Society of Clinical Oncology
Recommendations for the Initial Hormonal Management of Androgen-Sensitive Metastatic,
Recurrent, or Progressive Prostate Cancer. J Clin Oncol 2004; 22:2927-2941.

51. Thompson IM, Zeidman EJ, Rodriguez FR. Sudden death due to disease are with luteinizing
hormone-releasing hormone agonist therapy for carcinoma of the prostate. J Urol. 1990;
144:1479-1480.
52. Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer: an overview of the randomised
trials. Prostate Cancer Trialists' Collaborative Group. Lancet 2000; Apr 29;355(9214):1491-8.
53. Trump DL, Havlin KH, Messing EM, Cummings KB, Lange PH, Jordan VC. High-dose ketoconazole
in advanced in hormone-refractory prostate cancer: endocrinologic and clinical eects. Journal
of Clinical Oncology 1989; 7:1093-1098.
54. Byar DP, Corle DK. Hormone therapy for prostate cancer: Results of the Veterans Administration
Cooperative Urological Research Group Studies. NCI.Monogr. 1988; 7:165-170.
55. Immediate versus deferred treatment for advanced prostatic cancer: initial results of the Medical
Research Council Trial. The Medical Research Council Prostate Cancer Working Party
Investigators Group. Br J Urol 1997; 79:235-46.
56. Goldenberg SL, Bruchosky N, Gleave M, Sullivan LD, Akakura K. Intermittent androgen
suppression in the treatment of prostate cancer. J.Urol. 1994; 151(5S):49.
57. Miller K, Steiner U, Lingnau A, et al. Randomised prospective study of intermittent versus
continuous androgen suppression in advanced prostate cancer. J Clin Oncol (Meeting Abstracts)
2007; 25:5015-.
58. Loprinzi CL, Michalak JC, Quella SK, et al. Megestrol Acetate for the Prevention of Hot Flashes.
N Engl J Med 1994; 331:347-352.
59. Greenspan SL, Nelson JB, Trump DL, Resnick NM. Eect of Once-Weekly Oral Alendronate on
Bone Loss in Men Receiving Androgen Deprivation Therapy for Prostate Cancer: A Randomized
Trial. Ann Intern Med 2007; 146:416-424.
60. Smith MR, McGovern FJ, Zietman AL, et al. Pamidronate to prevent bone loss during androgen-
deprivation therapy for prostate cancer. N Engl J Med 2001; 345:948-55.
61. Smith MR, Eastham JA, Gleason DM, Shasha D, Tchekmedyian S, Zinner N. Randomized
Controlled Trial of Zoledronic Acid to Prevent Bone Loss in Men Receiving Androgen Deprivation
Therapy for Nonmetastatic Prostate Cancer. The Journal of Urology 2003; 169:2008-2012.
62. Michaelson MD, Kaufman DS, Lee H, et al. Randomized Controlled Trial of Annual Zoledronic
Acid to Prevent Gonadotropin-Releasing Hormone Agonist-Induced Bone Loss in Men With
Prostate Cancer. J Clin Oncol 2007; 25:1038-1042.
63. Segal RJ, Reid RD, Courneya KS, et al. Resistance Exercise in Men Receiving Androgen
Deprivation Therapy for Prostate Cancer. J Clin Oncol 2003; 21:1653-1659.
64. Boccardo F, Rubagotti A, Battaglia M, et al. Evaluation of Tamoxifen and Anastrozole in the
Prevention of Gynecomastia and Breast Pain Induced by Bicalutamide Monotherapy of Prostate
Cancer. J Clin Oncol 2005; 23:808-815.
65. Keating NL, O'Malley AJ, Smith MR. Diabetes and Cardiovascular Disease During Androgen
Deprivation Therapy for Prostate Cancer. Journal of Clinical Oncology 2006 24 4448-4456
66. Saigal CS, Gore JL, Krupski TL, Hanley J, Schonlau M, Litwin MS. Androgen deprivation therapy
increases cardiovascular morbidity in men with prostate cancer. Cancer 2007; 110:1493-1500.
67. Smaletz O, Scher HI, Small EJ, et al. Nomogram for Overall Survival of Patients With Progressive
Metastatic Prostate Cancer After Castration. J Clin Oncol 2002; 20:3972-3982.
68. Halabi S, Small EJ, Kanto PW, et al. Prognostic Model for Predicting Survival in Men With
Hormone-Refractory Metastatic Prostate Cancer. J Clin Oncol 2003; 21:1232-1237.
69. Kelly WK, Scher HI. Prostate specic antigen decline after antiandrogen withdrawal. J Urol. 1993;
149:607-609.
70. Huan SD, Gerridzen RG, Yau JC, Stewart DJ. Antiandrogen withdrawal syndrome with nilutamide.
Urology 1997; 49:632-4.
71. Scher HI, Liebertz C, Kelly WK, et al. CasodexR (200mg) for advanced prostate cancer: the natural
vs. treated history of disease. J Clin.Oncol. 1997; 15:2928-2938.
72. Eastham JA, Sartor O. Nilutamide response after utamide failure in post-orchiectomy
progressive prostate cancer. J Urol. 1998; 159:990.
73. Pavone Macaluso M, deVoogt HJ, Viggiano G, al. e. Comparison of diethylstilbesterol,
cyproterone acetate, medroxyprogesterone acetate, and esramustine phosphatase used for
the treatment of advanced prostate cancer: Final analysis of a randomized phase III trial of the
EORTC. J Urol 1986; 135:624-631.
74. Patel SR, Kvols LK, Hahn RG, Windschitl H, Levitt R, Therneau T. A phase II randomized trial of
megestrol acetate or dexamethasone in the treatment of hormonally refractory advanced
carcinoma of the prostate. Cancer 1990; 66:655-658.
75. Tannock IF, de Wit R, Berry WR, et al. Docetaxel plus Prednisone or Mitoxantrone plus Prednisone
for Advanced Prostate Cancer. N Engl J Med 2004; 351:1502-1512.
76. Petrylak DP, Tangen CM, Hussain MHA, et al. Docetaxel and Estramustine Compared with
Mitoxantrone and Prednisone for Advanced Refractory Prostate Cancer. N Engl J Med 2004;
351:1513-1520.
77. Tannock IF, Osoba D, Stockler MR, et al. Chemotherapy with mitoxantrone plus prednisone or
prednisone alone for symptomatic hormone-resistant prostate cancer: a Canadian randomized
trial with palliative end points. J Clin.Oncol. 1996; 14:1756-1764.
78. Kanto PW, Halabi S, Conaway M, et al. Hydrocortisone with or without mitoxantrone in men
with hormone-refractory prostate cancer: results of the cancer and leukemia group B 9182
study. J Clin Onc 1999; 18:2506-2513.
79. de Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M, et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for
metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a
randomised open-label trial. The Lancet 2010; 376:1147-1154.
80. de Bono JS, Logothetis CJ, Molina A, et al. Abiraterone and Increased Survival in Metastatic
Prostate Cancer. New England Journal of Medicine 2011; 364:1995-2005.
81. Saad F, Gleason DM, Murray R, et al. A randomized, placebo-controlled trial of zoledronic acid
in patients with hormone-refractory metastatic prostate carcinoma. J Natl Cancer Inst. 2002;
94:1458-68.
82. Collins C, Eary JF, Donaldson G, et al. Samarium-153-EDTMP in bone metastases of hormone
refractory prostate carcinoma: a phase I/II trial. J Nucl Med 1993; 34:1839-1844.
Captulo 8
Cncer da Bexiga
Editor: Dr. Srgio Lunardon Padilha
Autor: Dr. Nils Gunnar Skare

Captulo 8
Cncer da Bexiga
8.1. Introduo e Epidemiologia

O cncer da bexiga uma das neoplasias mais comuns, com uma incidncia anual de cerca
de 16 casos por 100 mil homens por ano e 5 casos por 100.000 mulheres.52 uma doena
predominantemente de homens mais idosos, com uma idade mediana na apresentao de 60-65
anos. H variaes geogrcas na incidncia, com taxas de aumento na regio dos Grandes Lagos
dos Estados Unidos, na bacia do Mediterrneo, e em regies com um aumento da incidncia de
esquistossomose . mais frequente em brancos do que em asiticos ou negros.20
Associa-se o cncer de bexiga mais comumente ao tabagismo, exposio a corantes, alguns
solventes industriais e gases de escape.52,20 Outras associaes incluem tratamento prvio com
ciclofosfamida, dieta rica em gordura, infeco urinria crnica, paraplegia, reduo da ingesto de
lquidos, abuso de analgsicos e radiao prvia nas estruturas plvicas.
8.2. Patologia
O cncer da bexiga consiste predominantemente de carcinoma urotelial (cncer de clulas
transicionais) em aproximadamente 90% dos casos, carcinoma de clulas escamosas em 5 a 10%
e adenocarcinomas em 4 a 5%.10 O carcinoma urotelial pode ocorrer em qualquer lugar ao longo
do trato urinrio, de modo focal ou multifocal. Os outros tipos histolgicos so mais raros:
carcinoma de clulas pequenas, carcinoma anaplsico, sarcomas, linfomas, melanoma ou ainda
tumores secundrios, especialmente do trato gastrointestinal.
O carcinoma de clulas escamosas est associado predominantemente com o tabagismo e a
esquistossomose, enquanto que o adenocarcinoma correlaciona-se com o tabagismo, vestgios de
raco e infeco urinria crnica 52, 20, 10. O cncer de bexiga parece ter origem a partir de uma clula-
tronco, com a capacidade de diferenciar-se em diferentes padres histolgicos.10 Estes tumores
so geralmente associados a um defeito da mucosa urinria, podendo reetir a exposio aos
carcingenos.
O carcinoma urotelial pode apresentar-se como doena no-invasiva ou invasiva. O grupo
no-invasivo consiste em tumores papilares, representando mais de 60% dos casos ou carcinoma
in situ. De acordo com o grau de diferenciao classicado como tumores de baixo grau
(papilomas) e de alto grau. Estes apresentam alto risco de invaso, menor diferenciao e correlacionam-
se com estdios mais avanados e menor sobrevida. Conforme a nomenclatura atual da
Organizao Mundial da Sade, classicam-se em apenas duas graduaes de diferenciao
tumoral: baixo e alto grau. Para os tumores invasivos, classicamente o estdio o fator prognstico
mais importante sendo a classicao mais utilizada a da American Joint Committee on Cancer
(AJCC).
8.3. Caractersticas Clnicas

A apresentao clnica do cncer da bexiga geralmente est correlacionada com o modo de
apresentao e com a extenso da doena.52, 53, 39 Os pacientes com tumores no-invasivos,
tipicamente apresentam-se com hematria assintomtica (diagnosticada em exames de urina de
rotina), sangramento visvel, polaciria, disria, ardncia miccional ou nictria. Os tumores invasivos
tm um padro de apresentao semelhante, embora os mais avanados possam estar associados
reduo do jato urinrio, dor plvica, dispareunia, incontinncia fecal ou mais raramente
pneumatria. Ocasionalmente, os tumores envolvendo o trgono podem obstruir os ureteres,
produzindo dor nos ancos de modo uni ou bilateral.
A doena metasttica geralmente apresenta-se com manifestaes relacionadas ao local de
envolvimento.53, 39 Os lugares mais comuns de metstase no cncer da bexiga incluem os linfonodos
plvicos, pulmo, fgado, ossos e, mais raramente, crebro e pele.
Nas metstases pulmonares, podem produzir sintomas como: tosse, dispneia, hemoptise ou
dor torcica, enquanto que no envolvimento heptico, pode apresentar dor no quadrante superior
direito, dor na extremidade do ombro e ocasionalmente ictercia. As leses sseas frequentemente
associam-se com dor ssea e, menos comumente, com fraturas patolgicas. As metstases cerebrais
podem cursar com cefaleia, confuso mental, alteraes sensitivas, motoras e crises convulsivas.
As leses cutneas so incomuns, mas geralmente se manifestam atravs de um padro inltrativo
ou ndulos subcutneos.
A manifestao paraneoplsica mais comum o desenvolvimento de tromboses, mas podem
ocorrer outras alteraes como: a produo do fator estimulador de colnias de granulcitos e
macrfagos ou outras citocinas, manifestando-se como leucocitose. Os tumores com diferenciao
escamosa podem causar hipercalcemia pelo excesso de produo de paratormnio.
8.4. Investigao e Estadiamento

A cistoscopia o padro ouro, permitindo o diagnstico pela histologia e avaliando a invaso
profunda nas camadas submucosas e muscular, bem como o tratamento pela resseco transuretral
(RTU). O exame bimanual no momento da resseco transuretral permite o estadiamento local e
a presena de doena extravesical pela mobilidade da bexiga. A citologia ps-cistoscopia tambm
pode ser um elemento de utilidade, principalmente no acompanhamento. A anlise molecular
permite a deteco de aneuploidia reetindo mudanas nos cromossomos 3, 7 e 17, que esto
associados com tumores de alto grau, e a perda do 9p21 caracterstica da doena de baixo grau.31
Esses marcadores podem ter maior sensibilidade do que a citologia urinria e alguns foram
aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) americano para o diagnstico de recidiva em
combinao com cistoscopia, mas seu papel no rastreio inicial ainda no foi comprovado.
Os exames de imagem do trato urinrio podem ser realizados antes ou aps cistoscop.53, 39, 32
A urograa excretora pode delinear a anatomia do aparelho urinrio, a presena de tumores no
trato urinrio superior ou hidronefrose. A tomograa computadorizada a mais comumente
utilizada, pois pode avaliar o parnquima renal e a superfcie urotelial. A ressonncia magntica
dene bem a anatomia local e da extenso do tumor invasivo, alm de envolvimento dos gnglios
linfticos locais e distantes, sendo bastante til nos casos de disfuno renal. A cintilograa ssea
est indicada nos casos de dor ssea, elevao da fosfatase alcalina ou alteraes no metabolismo
do clcio.
A tomograa por emisso de psitrons (PET-CT) ainda necessita estudos mais consistentes
para denio do seu papel. Os estudos iniciais eram baseados em estudos retrospectivos e com
limitado nmero de pacientes, entretanto, um estudo prospectivo com 43 pacientes utilizando
esse exame na avaliao de doena msculo-invasiva demonstrou sensibilidade de 70% e

especicidade de 94%, correlacionando-se com a sobrevida e evitando cistectomias desnecessrias
em 7 de 42 pacientes.38 Outro estudo prospectivo no mostrou diferena signicativa entre 18F-
FDG PET-CT e ressonncia magntica para o envolvimento dos linfonodos no cncer da bexiga no
estadiamento pr-operatrio.34 Este mtodo pode ser de utilidade em pacientes com funo renal
comprometida e naqueles onde h necessidade de uma melhor avaliao do comprometimento
linfonodal e metstases distncia.
A classicao mais amplamente utilizada de estadiamento o modelo em conjunto do
American Joint Committee on Cancer (AJCC, 7 edio de 2010).
Tabela 1 - Estadiamento do cncer de bexiga (AJCC 2010)

Estdio T N M Extenso da Doena
Tx Tumor primrio no pode ser acessado
T0 Sem evidncia de tumor primrio
0a Ta N0 M0 Carcinoma papilar no-invasivo
0is Tis N0 M0 Carcinoma in situ (CIS)
I T1 N0 M0 Invade a lmina prpria (tecido conectivo subepitelial)
II T2a N0 M0 Invade a musculatura supercial, metade interna
T2b N0 M0 Invade a musculatura profunda, metade externa
III T3a N0 M0 Invaso microscpica do tecido perivesical
T3b N0 M0 Invaso macroscopica do tecido perivesical (massa externa)
T4a N0 M0 Invade estroma da prstata, tero, vagina
IV T4b N0 M0 Invade parede pelvica, parede abdominal
Qq T N1 M0 Ndulo nico na pelve (hipogstrico, obturadora, ilaca
externa ou pr-sacral)
N2 M0 Ndulos mltiplos na pelve (hipogstrico, obturador, ilaca
externa ou pr-sacral)
N3 M0 Linfonodos da ilaca comum
Qq T Qq N M1 Metstases distncia
8.5. Prognstico
O prognstico do cncer da bexiga reete-se por vrios fatores: estdio, grau do tumor,
multifocalidade, presena de invaso linftica, associao com carcinoma in situ, morfologia, padro de
mutao gentica, presena de anemia ou hidronefrose. O estadiamento do cncer de dexiga pela
AJCC geralmente correlaciona-se bem com a evoluo, conforme a Tabela 1. A taxa de sobrevida em 5
anos para pacientes com estgio I-II maior que 70%, enquanto que para estgio IV, com carcinoma
metasttico urotelial inferior a 20%.
8.6. Tratamento de Cncer de Bexiga

8.6.1. Cncer da bexiga no-invasivo
No planejamento inicial do tratamento importante a avaliao de risco de progresso. Para
os pacientes considerados de baixo risco, todas as caractersticas devem estar presentes: sem invaso
da lmina prpria (Ta); histologia de baixo grau; 3 leses (todas 3 cm); papilfero; de base estreita;
e nos pacientes com cncer urotelial recorrente, deve haver um longo intervalo entre as recorrncias.
Para os tumores de alto risco, pela presena de qualquer um dos fatores: Invaso da lmina prpria
(T1); histologia de alto grau; > de 3 leses ou > 3cm de dimetro; sssil ou com base larga; resseco
incompleta devido ao involvimento difuso da bexiga ou localizao desfavorvel; presena de leses
Tis difusas ou Tis associadas a tumores papilares; mltiplas recorrncias dentro de um curto espao de
tempo. Os tumores no-msculo invasivos so divididos em papilomas, carcinomas papilares no
invasivos (Ta), aqueles que invadem a lmina prpria (T1) e carcinomas in situ (Tis).60 O tratamento
padro para Ta, T1 e Tis a RTU, utilizada como diagnstico, estadiamento e tratamento. A RTU em
associao com o exame bimanual sob anestesia, realizada para ressecar tumores visveis e
amostragem da musculatura profunda para avaliao de possvel invaso.53, 49 Se a citologia urinria for
positiva ou na presena de doena de alto grau, devem ser realizadas mltiplas bipsias aleatrias do
urotlio mesmo que esteja aparentemente normal, para identicar-se leses ocultas. A resseco
endoscpica deve ser repetida dentro de 4-6 semanas da resseco inicial, em pacientes com doena
de alto grau e/ou tumores T1, porque at 50% tero evidncia de invaso da muscular prpria em
amostragens repetidas.
Os pacientes com cncer de bexiga no-invasivo, papilares de baixo grau, apresentam baixo
probabilidade de progresso para doena invasiva, embora o risco de recorrncia local possa ser to
alta quanto 70 a 80%. Os fatores de risco adversos para recorrncia incluem: tumores grandes,
multifocalidade ou histria prvia de recorrncia. Tais tumores so muitas vezes referidos terapia
intravesical adjuvante, geralmente instilaes semanais para 6-8 semanas aps resseco, preferente-
mente com o Bacillus Calmette-Gurin (BCG), reduzindo o risco de recorrncia em at 40%.29
A terapia intravesical est indicada como proltica ou como adjuvante aps a resseco completa
e, raramente, como terapia em pacientes onde h doena residual. Os resultados de ensaios clnicos
randomizados sugerem que a terapia intravesical com o BCG superior aos outros agentes na
preveno de progresso do tumor aps a RTU, e a sua utilizao na preservao da bexiga est
associada a resultados de longo prazo similares cistectomia em tumores iniciais de baixo grau.53, 29
A terapia de manuteno com o BCG tambm promove uma reduo na recorrncia do tumor e
menor necessidade das cistectomias em comparao com um regime de induo nica de 6 semanas,
entretanto, outros estudos no demosntraram impacto na progresso do tumor.51, 1, 60, 61, 69 O maior
estudo de manuteno foi realizado pelo SWOG (Southwest Oncology Group), que demonstrou um benefcio
possvel na manuteno, onde 660 pacientes com doenas de alto risco tratados com 6 semanas de
induo com BCG, seguidos de RTU.40 Aos trs meses, 550 pacientes foram randomizados para receber
BCG adicional semanal por 3 semanas, administradas nos meses 3, 6, 12, 18, 24, 30 e 36, contra a
observao. A manuteno foi associada a uma melhor sobrevida livre de recorrncia (mediana de 77
contra 36 meses sem manuteno) e no houve aumento na sobrevida em cinco anos (83% contra 78%).
A associao americana e europia de urologia recomendam a manuteno com BCG baseadas
em meta-anlises, que demonstram resultados superiores em termos de preveno de recorrncia e
progresso com BCG, principalmente em estudos com manuteno de pelo menos um ano.69, 71, 7,8
Em alguns centros europeus, a quimioterapia citotxica com agentes como: a mitomicina C, a
doxorrubicina ou a gencitabina so as drogas preferidas inicialmente, porque teriam menor
toxicidade.62, 28, 13 Considerando-se os custos, um estudo recente indicou que o tratamento com
mitomicina C intravesical, aps a RTU, menos onerosa para o sistema de sade que a RTU isolada
quando se incorpora a freqncia no seguimento, cistoscopias e a ocorrncia de recadas.19
Tumores Ta baixo grau

A RTU o tratamento padro, mas devido ao alto risco de recidivas, recomenda-se uma nica
dose de quimioterapia intravesical dentro de 24 horas da resseco para reduzir a taxa de recorrncia
em 12%, sendo mais comumente utilizada a mitomicina C, seguida de quimioterapia de induo de 6
semanas,. A imunoterapia geralmente no est recomendada nestes pacientes, mas deve ser levado
em considerao o tamanho tumoral, o nmero de leses, o grau tumoral, a concomitncia de
carcinoma in situ (CIS), a invaso linfo-vascular e o envolvimento da uretra prosttica.70 Estes dados
foram conrmados por meta-anlises.(29) necessrio um acompanhamento atento, inicialmente com

cistoscopias a cada trs meses.
Tumores Ta alto grau

As leses papilares de alto grau apresentam maior invasibilidade e um risco relativamente alto de
recorrncia e progresso. Observou-se que na ausncia da muscular prpria no espcime da RTU, 20%
a 40% apresentaro tumor residual e/ou doena msculo-invasiva, portanto, recomenda-se a repetio
da RTU nestes casos. Aps a RTU, recomenda-se a terapia intravesical com BCG ou mitomicina C,
preferindo-se o BCG conforme meta-anlise de superioridade do BCG intravesical em comparao com
observao25. Recomenda-se o acompanhamento com citologia urinria e cistoscopia a cada 3 a 6
meses de intervalo nos 2 primeiros anos.
Os tumores T1 invadem o tecido conectivo subepitelial (lmina prpria). A maioria so de alto
grau e devem ser considerados com alto risco de recorrncia e progresso. Devem ser tratados com RTU
e a resseco deve ser repetida, se a resseco completa for duvidosa, ou seja, pelo tamanho do tumor,
localizao, no haver o msculo no espcime e a presena de invaso angiolinftica. Em caso de
doena residual aps uma segunda resseco, recomenda-se imunoterapia com o BCG ou a
cistectomia. Em subgrupos de alto risco com leses mltiplas, a presena de invaso angiolinftica ou
leses recorrentes aps o BCG, e/ou leses residuais, indica-se a cistectomia precoce. O acompa-
nhamento semelhante aos T1.
O carcinoma in situ primrio, ou Tis, uma leso de alto grau, que se acredita, precursora do cncer
de bexiga invasivo. A terapia padro a RTU seguida de BCG intravesical, geralmente administrada
por aplicaes semanais durante 6 semanas. Em casos de intolerncia ao BCG, pode-se administrar a
mitomicina C.
8.6.2. recorrncia ps-tratamento ou doena persistente

Nos pacientes em observao com RTU inicial, que mostram recorrncia pela citologia positiva,
devem ser submetidos nova RTU seguida de novo tratamento adjuvante com terapia intravesical
baseado no estdio e grau da leso recorrente. Os pacientes que respondem induo com a terapia
intravesical inicial, podem receber uma segunda induo com o BCG ou a mitomicina C de reinduo,
no mais que 2 cursos e com intervalo de 12 semanas. Para aqueles com resposta completa, a
manuteno com BCG intravesical opcional e a recomendao est baseada em estudos clnicos com
melhores resultados com a manuteno.71 Recomenda-se a cistectomia se a progresso for
documentada.
Os eventos adversos habituais a todos os agentes intravesicais de uso comum incluem: sintomas
irritativos e hematria, sendo com o BCG mais intensos e podendo tambm pode causar sintomas
semelhantes a um sndrome gripal. Como um mycobacterium atenuado pode produzir infeces
locais, regionais e sistmica, semelhantes tuberculose. Podem formar-se granulomas em locais
distantes como a prstata, epiddimo, testculos, rins, fgado e pulmes. A sepse a complicao mais
grave e pode ser fatal nos casos de envolvimento sistmico e deve ser tratada com terapia tripla
antituberculose por 6 meses.
Aps completar o tratamento, os pacientes devem ser monitorados de perto com cistoscopia
peridica, citologia urinria e/ou marcadores tumorais, em intervalos de 3 a 6 meses no intuito de
detectar-se a recorrncia. Os pacientes com cncer de bexiga de alto risco, no-invasivos (alto grau Ta,
T1, ou carcinoma in situ) apresentam pelo menos 50% de chance em desenvolver doena invasiva e
35% de chance de morte por cncer de bexiga. Aqueles com doena persistente ou recorrente de alto
grau aps a terapia intravesical vo desenvolver invaso muscular e progresso em 80% dos casos.
Recomenda-se a cistectomia radical nos pacientes com doena de alto risco recidivada, particularmente
naqueles com longa expectativa de vida.27, 63 As taxas de cura so de 90% para este grupo, entretanto,
a demora no tratamento aps a recorrncia da doena invasiva est associada com pior prognstico.
8.6.3. Cncer de bexiga invasivo

Antes de qualquer tratamento, recomenda-se uma avaliao acurada do estadiamento, para
afastar metstases distncia. Estudos laboratoriais como hemograma completo, perl bioqumico,
cistoscopia, radiograma ou tomograa computadorizada de trax, cintilograa ssea, nos casos de
dor ssea ou elevao da fosfatase alcalina, tomograa computadorizada ou ressonncia magntica
do abdome e pelve.
A cistectomia radical com linfadenectomia plvica bilateral o tratamento padro para cncer de
bexiga invasivo clinicamente localizado.53, 63 Ela requer a remoo em bloco dos rgos plvicos
anteriores, que incluem a bexiga, prstata e vesculas seminais em homens e da bexiga, tero, uretra,
ovrios e manguito vaginal mais parede vaginal anterior em mulheres.63 A derivao urinria realizada
conectando-se os ureteres para um reservatrio intestinal (ureterostomia) ou tambm o emprego de
outras tcnicas como reservatrios continentes (a bolsa de Indiana) e neo-bexigas ortotpicas, so
abordagens que oferecem continncia, melhorando a qualidade de vida.
Os reservatrios continentes so esvaziados por autocateterismo intermitente, enquanto que a
neobexiga ortotpica, envolve a criao de um reservatrio intestinal anexado uretra,permitindo
que o paciente possa urinar normalmente, sem autocateterismo. Esses dispositivos geralmente no
permitem a sensao de "plenitude" da bexiga e deve-se tomar cuidado, especialmente quando o
paciente est recebendo uidos intravenosos.
A cistectomia radical sem terapia adjuvante, curativa em at 60% a 70% dos pacientes com
cncer de bexiga invasivo T2, dependendo dos fatores prognsticos.53, 63, 26 Nos grandes estudos nos
pacientes com tumores T2-T 3, a sobrevida global aos 5 anos est entre 40% e 65%. A recidiva
inuenciada por: estdio AJCC, grau, presena de invaso linfovascular, positividade nodal e expresso
de prognsticos moleculares adversos. A cistectomia radical curativa em 20 a 40% dos pacientes com
metstases linfonodais plvicas, e a evoluo determinada pelos fatores prognsticos.53, 63, 26
Preconiza-se a disseco linfonodal sistemtica extendida, incluindo linfonodos pr-sacrais e ilacos
comuns, principalmente no acometimento de vrios linfonodos e extenso extranodal, com resseco
em bloco.63 Entretanto, outro estudo demonstrou que a extenso extranodal no parece ser um fator
prognstico independente em pacientes com linfonodos positivos aps cistectomia radical, onde 543
pacientes estudados retrospectivamente, no detectou signicncia estatstica quanto sobrevida
livre de recidiva ou sobrevivncia especca de doena.35
A cistectomia laparoscpica radical com ou sem assistncia robtica foi relatada em pequenas
sries de centros com experincia em cirurgia laparoscpica.24 O tempo da cistectomia e a disseco
dos linfonodos so comumente realizados pela laparoscopia e o desvio urinrio na cirurgia
convencional realizado atravs de uma inciso mediana menor do habitual. As desvantagens incluem
a diculdade tcnica, maior tempo de cirurgia, e possveis limitaes em termos de ecincia
oncolgica, alm da maior diculdade de observao dos linfonodos de estruturas plvicas para
evidenciar o envolvimento tumoral. As vantagens potenciais incluem a reduo da perda de sangue,
menor dor ps-operatria e menor tempo de convalescena. No h ensaios clnicos randomizados
para avaliar esta abordagem e os dados publicados so casos selecionados e o seguimento curto.
A disseco linfonodal plvica e cistectomia radical apresentam importncia para estadiamento
e tratamento. Dorin e colegas, numa anlise retrospectiva de 162 pacientes com linfonodos positivos
submetidos a cistectomia radical com disseco linfonodal estendida, onde foram removidos em torno
de 50 linfonodos por paciente (IC 3 a 140 gnglios linfticos), tendo mediana de 3 gnglios positivos,
demonstrou tempo mediano para a sobrevida global de 28%.17 De acordo com anlise multivariada,
os fatores adversos independentes para a sobrevivncia incluiram: o estdio do tumor pT3, >4
linfonodos positivos, no ter recebido quimioterapia adjuvante e linfonodos positivos localizados acima
da bifurcao ilaca (risco relativo de 2,8; P=0,0030), que incluem os ilacos comuns, pr-citicos, para-
articos, pr-sacrais e para-cavais. O acometimento dos linfonodos acima da bifurcao das ilacas so
os de pior prognstico.15
O tratamento primrio para leses T2 e T3 sem envolvimento nodal a cistectomia radical, com
uma forte evidncia para a quimioterapia neoadjuvante em tumores T3.23,57 A cistectomia segmentar
pode ser considerada apenas em tumores T2 nicos e sem a presena de Tis. O acompanhamento
destes tumores deve ser feito a cada 3 meses. Os tumores T2 e T3 com envolvimento nodal pela TC ou
por bipsia devem ser tratados como T4.
Nos pacientes com doena T4 sem envolvimento linfonodal na tomograa computadorizada ou
bipsia, recomenda-se 2 a 3 ciclos de quimioterapia com ou sem radioterapia, seguido de RTU,
cistoscopia e TC de pelve de controle. Aqueles com linfonodos positivos devem receber quimioterapia
com ou sem radioterapia e cistoscopia, e nos casos que no haja tumor residual, pode-se apenas
observar. Outras opes so reforo (boost) tumoral com radioterapia ou cistectomia.
8.6.4. radioterapia
Nos pacientes com cncer de bexiga com invaso muscular, que no apresentam metstases
distncia e que no so candidatos cirurgia, a radiao o tratamento de escolha.22, 47, 9, 11 No h uma
comparao em estudos randomizados entre a radioterapia e a cistectomia radical, embora acredita-
se que a cirurgia tenha resultados superiores. As caractersticas de prognstico favorvel ao uso da
radioterapia so leses pequenas, localizadas, tumores T2, ausncia de hidronefrose, funo renal
normal e ausncia de anemia.52, 22, 47, 9, 11
A dose padro da radioterapia de 65-70Gy ao longo de 6-7semanas, com o principal
componente da dose focada na rea do tumor e regies imediatamente circundantes, denido pela
tomograa computadorizada preferencialmente conformada ou com intensidade modulada de feixe
(IMRT). Os estudos iniciais na dcada de 80 e posteriormente estudos randomizados do RTOG -
Radiation Therapy Oncology Group e do NCIC - National Cancer Institute of Canada na dcada de 90,
demonstraram uma melhora signicativa no controle local, associando-se a quimioterapia radioterapia,
entretanto, o benefcio de sobrevida foi menos evidente.53, 12 Recentemente, melhores resultados com
a associao da quimioterapia com a radioterapia em comparao radiao isolada foram validados
por um estudo prospectivo do Reino Unido, bem como a experincia de 20 anos de acompanhamento
num estudo de um intergrupo internacional.33, 58
As toxicidades da radioterapia incluem inamao cutnea; proctite, podendo-se complicar com
hemorragia e obstruo; cistite ou brose da bexiga; impotncia; incontinncia e desenvolvimento de
neoplasias secundrias nas reas adjacentes ao campo de radiao.
A associao da quimioterapia radioterapia pode ser feita de duas maneiras: quimioterapia
concorrente radioterapia ou quimioterapia neoadjuvante de induo seguida de quimioterapia
concorrente com radioterapia. O RTOG proctocolo 89-03 comparou 2 ciclos de quimioterapia CMV
(cisplatina, metotrexate e vimblastina) de induo seguida de cisplatina e radioterapia concorrentes,
comparada com cicplatina e radioterapia concorrentes sem esquema de induo. No houve diferena
na resposta clnica completa ou sobrevida global em 5 anos.58
A radioterapia concorrente cisplatina a mais estudada, no tratamento do tumor da bexiga
msculo-invasivo. Aps a RTU, a radioterapia administrada na dose de 40Gy com campos externos
associado cisplatina 70mg/m EV, durante 2 h, nos D1 e D22. Aps este procedimento, deve ser feita
uma nova avaliao. Se houver doena ativa, recomenda-se a cistectomia ou aplica-se um reforo de
25Gy com mais uma dose de cisplatina. A associao da quimioterapia radioterapia produz um efeito
sinrgico, com maiores taxas de preservao da bexiga, conforme demonstrado num estudo
randomizado no qual o uso concomitante de cisplatina e radioterapia reduziu signicativamente a
recorrncia comparada radioterapia isolada (P = 0,036).55, 37, 12
Nos pacientes que no so candidatos ao uso da cisplatina, recomenda-se como segunda opo
a mitomicina C 12mg/m2 EV, no D1, e 5-uorouracil (5-FU) 500mg/m2 EV, em 24 horas, por 5 dias, na
primeira e quarta semanas, concomitante RT como radiosensibilizante conforme alguns estudos de
fase II50,75, 33.
8.6.5. Quimioterapia Neoadjuvante

H um aumento crescente no papel da quimioterapia neoadjuvante antecedendo a cistectomia
para tumores T2 e T3. Dois estudos randomizados mostraram benefcio da quimioterapia neoadjuvante
em pacientes com tumores T3.57, 23 A quimioterapia sistmica neoadjuvante pode induzir remisses
em tumores primrios de bexiga, resultando em reduo do estdio inicial, por vezes atingindo
remisses clnica e patolgica completas.53
Os estudos clnicos randomizados iniciais com quimioterapia neoadjuvante, seguidos de
radioterapia denitiva ou cistectomia, no demostraram nenhum benefcio signicativo na sobrevida,
principalmente por agentes nicos, mas com a introduo de regimes adaptados do tratamento da
doena avanada como: MVAC - metotrexato 30mg/m EV, nos D1, D15 e D22, vimblastina 3mg/m EV,
nos D2, D15 e D22, doxorrubicina 30mg/m EV, no D2, e cisplatina 70mg/m EV, no D2 repetido a cada
4 semanas, CMV - metotrexato 30mg/m EV, nos D1, D15 e D22, vimblastina 3mg/m EV, nos D2, D15
e D22, e cisplatina 70mg/m EV, no D2 repetido a cada 3 semanas. Estes protocolos permitiram um
benefcio na sobrevida, como indicado por vrios ensaios clnicos randomizados.41, 46, 57 No estudo do
SWOG-S8710/INT-0080, cistectomia radical comparada com trs ciclos de quimioterapia neoadjuvante
com o esquema MVAC antes da cistectomia, demonstrou aumento na sobrevida global.23
Vrias meta-anlises demonstraram uma reduo signicativa de morte e aumento da sobrevida
global com a utilizao de esquemas base de platina.74, 42 At o momento, nenhum regime citotxico
demonstrou ser superior, aos esquemas MVAC e CMV para a quimioterapia neoadjuvante, no entanto
esquemas menos txicos como CG cisplatina, 70mg/m EV, durante 2 h, no D1, e gencitabina,
1.000mg/m EV, durante 30 minutos, nos D1 e D8 repetido a cada 3 semanas por 4 ciclos, demonstrou
sua popularidade, principalmente em pacientes idosos ou debilitados.
Tabela 2 - Esquemas de quimioterapia mais utilizados no tratamento do cncer da bexiga

CMV MVAC CG PCG
Cisplatina 70mg/m D1 70mg/m D1 70mg/m D1 70mg/m D1
Metotrexato 30mg/m D1,15,22 30mg/m D1,15,22 - -
Vimblastina 3mg/m D2,15,22 3mg/m D2,15,22 - -
Doxorrubicina - 30mg/m2 D2 - -
Gencitabina - - 1000 mg/m D1,8 1000mg/m D1,8
Paclitaxel - - - 80 mg/m D1,8
Intervalos 28 28 21 21
(dias)

A quimioterapia adjuvante administrada aps cistectomia radical para os pacientes com alto
risco: tumores T3-T4 e/ou envolvimento linfonodal, no intuito de melhorar a sobrevida, entretanto,
no foi identicada nenhuma melhora estatisticamente signicativa na sobrevida global.59, 21, 67 Um
estudo conduzido pela EORTC, foi encerrado prematuramente por falta de recrutamento. Dois
estudos randomizados mostraram vantagem na sobrevida com a terapia adjuvante, mas questes
metodolgicas levantam questes com a aplicabilidade destes estudos.43, 44
O momento ideal para a quimioterapia perioperatria foi enfocado no estudo do MD Anderson
Cancer Center, em que 140 pacientes com carcinoma urotelial, foram randomizados para receber
2 cursos pr-operatrios e 3 ps-operatrios de MVAC, ou 5 ciclos ps-operatrios seguidos de
cistectomia e disseco linfonodal. Aps uma mediana de 6,8 anos, no houve diferena na
sobrevida livre de doena entre os dois grupos, 60% contra 56% respectivamente.48
luz da falta de estudos randomizados com poder para a indicao da quimioterapia
adjuvante, uma meta-anlise que comparou a observao quimioterapia adjuvante, aps a
cistectomia radical, demonstrando reduo do risco de morte em 25% em favor do tratamento

adjuvante.72 Numa coorte de 3947 pacientes, 932 (23,6%) receberam quimioterapia adjuvante.
Houve aumento da sobrevida com RR de 0,93 p=0,017, particularmente para o grupo de pacientes
com T3 e envolvimento linfonodal.68
No ASCO 2010, Paz-Ares, em nome do Spanish Oncology Genitourinary Group, apresentou o
estudo 99/01, no qual 142 pacientes com carcinoma urotelial com doena patolgica pT3-4 e/ou
linfonodo positivo cistectomia foram aleatorizados para receber 4 ciclos da combinao de
paclitaxel, cisplatina e gencitabina (PCG) ou observao.76 A quase 30 meses de seguimento, todos
os parmetros avaliados foram signicativamente superiores para o brao de tratamento (SG HR
0,38 95%IC 0.221-0.649; P <0,0004 e SLP HR 0,38 P<0,0001.), com toxicidade geral manejvel.
Apesar do seguimento curto, tal estudo torna esta opo considervel neste contexto.
8.6.7. Cncer de bexiga metasttico

Em torno de 50% dos pacientes recidivam aps a cistectomia, sendo que 10 a 30% so locais,
mas as metstases sistmicas so as mais comuns. Se a recorrncia local ou doena persistente
aps a conservao da bexiga, vrias opes esto disponveis: cistectomia, quimioterapia ou
radioterapia nos casos que no tenha sido irradiado previamente, alm de RTU paliativa.
A quimioterapia o tratamento de escolha para pacientes com cncer de bexiga metasttico.
Sternberg e colaboradores demonstraram pela primeira vez que o regime com metotrexato,
vimblastina, doxorrubicina e cisplatina (MVAC) produziu respostas objetivas em mais de 60% dos
casos, com uma sobrevida mediana de 1 ano.64 A principal limitao deste regime a toxicidade
com muitas vezes efeitos graves: diarreia, estomatite, mielossupresso, disfuno renal e
insucincia cardaca.56, 77
Foram introduzidas algumas tentativas para melhorar seu ndice teraputico, como o estudo
randomizado do EORTC, com uma variante de dose intensa do MVAC, propiciando altas taxas de
resposta e toxicidade reduzida em comparao com o regime original, porm no houve aumento
signicativo na sobrevida.66
O regime especco de quimioterapia recomendado, depende da presena ou no de comor-
bidades como doena cardaca, disfuno renal, classicao do risco e da extenso da doena. Os
pacientes com baixo risco so aqueles com bom ndice de desempenho, sem metstases viscerais
(pulmo e fgado) ou doena ssea, alm de fosfatase alcalina e desidrogenase ltica normais.
Como agentes nicos o paclitaxel, a gencitabina, o docetaxel, a ifosfamida e o pemetrexede
apresentam taxas de resposta de aproximadamente 20 a 30%. A combinao destes agentes com
drogas convencionais ou investigacionais resultou em taxas de resposta de 50 a 80%, e muitas
vezes com menor toxicidade do que o regime clssico MVAC, mas os nmeros sobrevida mediana
permaneceram na faixa de 12-20 meses, e taxas de cura para pacientes com metstases viscerais
no excederam 10 a 15%.37, 78, 3, 30, 4, 73
A combinao de gencitabina e cisplatina, em ensaios clnicos de fase II, demonstrou ser
equivalente ao MVAC em doena metasttica, mas com toxicidade substancialmente menor,
conforme ensaios clnicos randomizados.37, 4, 65 O MRC e o EORTC conduziram um estudo
randomizado de fase III avaliando gemcitabina e cisplatina, com ou sem paclitaxel para o carcinoma
urotelial metasttico (PCG paclitaxel, 80mg/m2 EV, nos D1 e D8, gencitabina, 1.000mg/m2 EV, nos
D1 e D8, e cisplatina, 70mg/m2 EV, no D1 repetido a cada 3 semanas por 4 ciclos).5 A taxa de
resposta foi ligeiramente superior associao com paclitaxel, entretanto, no foi estatisticamente
signicante. Considerando que, a longo prazo, a sobrevida livre de progresso e global foram
similares entre o esquema GC e o MVAC, devendo-se considerar que o GC seja o tratamento padro
para a doena localmente avanada e metasttica do carcinoma urotelial da bexiga.54
Como alternativa cisplatina, a utilizao da carboplatina foi investigada em alguns estudos
particularmente em pacientes idosos e com reduo da funo renal. Em 238 pacientes que no
se adequavam cisplatina foram randomizados para a combinao de gencitabina e carboplatina

ou metotrexate, carboplatina e vimblastina.14 Os pacientes tinham desempenho ECOG 2 e taxa de
ltrao glomerular entre 30 e 60 mL/min. A mediana de idade de 71 anos e a sobrevida global no
foi diferente entre os dois tratamentos (8 e 9 meses, RR de 0,94).
Num estudo de 110 pacientes divididos entre: gencitabina associada carboplatina ou
cisplatina (gencitabina 1250mg/m2 dias 1 e 8 com cisplatina 70mg/m2 no dia 2 cada 3 semanas ou
gencitabina 1250mg/m2 nos dias 1 e 8 com carboplatina AUC 5 no dia 2 cada 3 semanas num
mximo de 6 ciclos. A toxicidade foi similar entre os dois grupos incluindo neutropenia, nusea,
vmitos e nefrotoxicidade. No houve diferena signicativa para a taxa de resposta ou na mediana
de sobrevida. Entretanto, este estudo no tinha poder suciente para demosntrar a diferena de
eccia entre os dois regimes.16
Para a segunda linha de tratamento, no h um tratamento padro, e os painis de consenso
recomendam a participao em ensaios clnicos. As opes de quimioterapia paliativa, so
baseadas no que foi oferecido em primeira linha que incluem: 5-uoruracil, ifosfamida, paclitaxel,
pemetrexede, metotrexato e vimblastina que demosntraram benefcios modestos em estudos fase
II. A nica droga avaliada em estudo de fase III a vinunina, um alcalide da vinca de terceira
gerao, onde os pacientes foram randomizados para vinunina contra terapia de suporte e
observou-se um aumento signicativo no tempo livre de progresso e um aumento na SG.6
8.6.8. Outros tumores da bexiga

Como regra geral, os carcinomas espinocelulares so sensveis a combinaes que incluem um
complexo de platina, paclitaxel e gemcitabina, e as respostas ocasionais foram observadas com o
tratamento utilizando-se o metotrexato, bleomicina e ifosfamida. O MVAC no um regime til
para carcinoma epidermide de bexiga.56 Existem vrios modelos diferentes de prtica como a
uma combinao de cisplatina e gencitabina associados ifosfamida (cisplatina 70mg/m EV, no
D1, paclitaxel 200mg/m EV, durante 3 h, no D1, e ifosfamida, 1.500mg/m EV, do D1 ao D3, a cada
3 semanas, com MESNA 300mg/m EV, 30 minutos antes, 4 e 8 h aps a ifosfamida, com suporte
hematopoitico) ou ao paclitaxel (PCG paclitaxel 80mg/m2 EV, nos D1 e D8, gencitabina
1.000mg/m2 EV, nos D1 e D8 e cisplatina 70mg/m2 EV, no D1 repetido a cada 3 semanas por 4
ciclos).
Nos carcinomas epidermides do trato urotelial, o esquema CG obteve taxas de respostas
completa e parcial de 24 e 30%, respectivamente. Os adenocarcinomas tendem a responder apenas
transitoriamente a regimes utilizados para cnceres do trato gastrointestinal, tais como combinaes
envolvendo oxaliplatina, irinotecano e uoropirimidinas (5-uorouracil ou capecitabina), mas no
h dados bem-estruturados de estudos clnicos de fase II ou de fase III. Recente reviso da literatura
conrmou que as variantes do regime FOLFOX esto associadas com ocasionais remisses
sustentadas, no entanto, toda a experincia parece ser de relatos de caso nico.
Bibliograa Sugerida
1. Alkhateeb SS, Van Rhijn BW, Finelli A, et al. Nonprimary pT1 nonmuscle invasive bladder cancer
treated with bacillus Calmette-Guerin is associated with higher risk of progression compared
to primary T1 tumors. J Urol 2010; 184:81.
2. Bajorin DF, Dodd PM, Mazumdar M, et al. Long-term survival in metastatic transitional-cell
carcinoma prognostic factors predicting outcome of therapy. J Clin Oncol. 1999;17:3173-3181.
[Bajorin 1999]
3. Bajorin DF, McCaery JA, Dodd PM, et al. Ifosfamide, paclitaxel, and cisplatin for patients with
advanced transitional cell carcinoma of the urothelial tract: nal report of a phase II trial
evaluating two dosing schedules. Cancer. 2000;88:1671-1678. [Bajorin 2000]
4. Bellmunt J, Guillem V, Paz-Arez L, et al. Phase I-II study of paclitaxel, cisplatin, and gemcitabine
in advanced transitional-cell carcinoma of the urothelium. Spanish Oncology Genitourinary
Group. J Clin Oncol. 2000;18:3247-3255. [Bellmunt 2000]
5. Bellmunt J, von der Maase H, Mead GM, et al. Randomized phase III study comparing
paclitaxel/cisplatin/gemcitabine (PCG) and gemcitabine/cisplatin (GC) in patients with locally
advanced (LA) or metastatic (M) urothelial cancer without prior systemic therapy: EORTC
30987/Intergroup Study. Program and abstracts of the 43rd American Society of Clinical
Oncology Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, Illinois. Abstract LBA5030.
6. Bellmunt J, Thodore C, Demkov T, Komyakov B, Sengelov L, Daugaard G, Caty A, Carles J, Jagiello-
Gruszfeld A, Karyakin O, Delgado FM, Hurteloup P, Winquist E, Morsli N, Salhi Y, Culine S, von der
Maase H. Phase III trial of vinunine plus best supportive care compared with best supportive
care alone after a platinum-containing regimen in patients with advanced transitional cell
carcinoma of the urothelial tract. J Clin Oncol. 2009 Sep 20;27(27):4454-61. Epub 2009 Aug 17.
7. Bhle A, Jocham D, Bock PR. Intravesical bacillus Calmette-Guerin versus mitomycin C for
supercial bladder cancer: a formal meta-analysis of comparative studies on recurrence and
toxicity. J Urol 2003; 169:90.
8. Bhle A, Bock PR. Intravesical bacille Calmette-Gurin versus mitomycin C in supercial bladder
cancer: formal meta-analysis of comparative studies on tumor progression. Urology 2004;
63:682.
9. Borgaonkar S, Jain A, Bollina P, et al. Radical radiotherapy and salvage cystectomy as the primary
management of transitional cell carcinoma of the bladder: results following the introduction
of a CT planning technique. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2002;14:141-147. [Borgaonkar 2002]
10. Brown JL, Russell PJ, Philips J, Wotherspoon J, Raghavan D. Clonal analysis of a bladder cancer
cell line: an experimental model of tumor heterogeneity. Brit J Cancer. 1990;61:369-376. [Brown
1990]
11. Chung PW, Bristow RB, Milosevic MF, et al. Long-term outcome of radiation-based conservation
therapy for invasive bladder cancer. Urol Oncol. 2007;25:303-309. [Chung 2007]
12. Coppin C, Gospodarowicz M, James K, et al. Improved local control of invasive bladder cancer
by concurrent cisplatin and preoperative or denitive radiation. J Clin Oncol. 1996;14:2901-
2907. [Coppin 1996]
13. Dalbagni G, Russo P, Bochner B, et al. Phase II trial of intravesical gemcitabine in bacille Calmette-
Gurinrefractory transitional cell carcinoma of the bladder. J Clin Oncol. 2006;24:2729-2734.
[Dalbagni 2006]
14. De Santis M, Bellmunt J, Mead G, et al. Randomized phase II/III trial comparing gemcitabine/
carboplatin (CG) and methotrexate/carboplatin/vinblastine (M-CAVI) in patients with advanced
urothelial cancer unt for cisplatin-based chemotherapy: Phase III results of EORTC study 30986
(abstract #4519). J Clin Oncol 2010; 28:951s.
15. Dinney C. Bladder cancer and other cancers. CCO Independent Conference Coverage of the
2010 Genitourinary Cancers Symposium. Available at http://www.clinicaloptions.com/
Oncology/Conference Coverage/GU 2010/Tracks/Bladder Cancer and Other Cancers. Accessed
October 17, 2010.
16. Dogliotti L, CartenG, Siena S, Bertetto O, Martoni A, Bono A, Amadori D, Onat H, Marini L.
Gemcitabine plus cisplatin versus gemcitabine plus carboplatin as rst-line chemotherapy in
advanced transitional cell carcinoma of the urothelium: results of a randomized phase 2 trial.
Eur Urol. 2007;52(1):134.
17. Dorin RP, Eisenberg MS, Cai J, et al. Proximal extent of lymph node metastasis and other
independent prognostic indications in 162 lymph node-positive patients undergoing radical

cystectomy with extended lymph node dissection for bladder cancer. Program and abstracts of
the 2010 American Society of Clinical Oncology Genitourinary Cancers Symposium; March 5-
7, 2010; San Francisco, California. Abstract 299.
18. Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al, editors. AJCC cancer staging manual. 7th ed. New York:
Springer-Verlag; 2009.
19. Feifer A, Xie X, Brophy JM, Segal R, Kassouf W. Contemporary cost analysis of single instillation
of mitomycin C after transurethral resection of bladder tumor in a universal health care system.
Urology 2010;76:652-656. [Feifer 2010]
20. Fleshner N, Kondylis F. Demographics and epidemiology of urothelial cancer of the urinary
bladder. In: Droller M, ed. American Cancer Society atlas of clinical oncology: urothelial tumors.
Hamilton, Ontario, Canada: BC Decker; 2004. p. 1-16.
21. Freiha F, Reese J, Torti FM. A randomized trial of radical cystectomy plus cisplatin, vinblastine and
methotrexate chemotherapy for muscle invasive bladder cancer. J Urol. 1996;155:495-500.
[Freiha 1996]
22. Gospodarowicz MK, Hawkins NV, Rawlings GA, et al. Radical radiotherapy for muscle invasive
transitional cell carcinoma of the bladder: failure analysis. J Urol. 1989;142:1448-1454.
[Gospodarowicz 1989]
23. Grossman HB, Natale RB, Tangen CM, et al. Neoadjuvant chemotherapy plus cystectomy
compared with cystectomy alone for locally advanced bladder cancer. N Engl J Med.
2003;349:859-866. [Grossman 2003]
24. Haber GP, Gill IS. Laparoscopic radical cystectomy for cancer: oncological outcomes at up to 5
years. BJU Int. 2007;100:137-142. [Haber 2007]
25. Han RF, Pan JG. Can intravesical bacillus Calmette-Gurin reduce recurrence in patients with
supercial bladder cancer? A meta-analysis of randomized trials. Urology. 2006 Jun;67(6):1216-
23. [Han 2006]
26. Hautmann RE, Gschwend JE, de Petriconi RC, et al. Cystectomy for transitional cell carcinoma of
the bladder: Results of a surgery only series in the neobladder era. J Urol. 2006;176:486-492.
[Hautmann 2006]
27. Herr HW, Sogani PC. Does early cystectomy improve the survival of patients with high risk
supercial bladder tumors? J Urol. 2001;166:1296-1299. [Herr 2001]
28. Huncharek M, Geschwind JF, Witherspoon B, et al. Intravesical chemotherapy prophylaxis in
primary supercial bladder cancer: a meta-analysis of 3703 patients from 11 randomized trials.
J Clin Epidemiol. 2000;53:676-680. [Huncharek 2000]
29. Huncharek M, McGarry R, Kupelnick B. Impact of intravesical chemotherapy on recurrence rate
of recurrent supercial transitional cell carcinoma of the bladder: results of a meta-analysis.
Anticancer Res. 2001 Jan-Feb;21(1B):765-9. [Huncharek 2001]
30. Hussain M, Vaishampayan U, Du W, Redman B, Smith DC. Combination paclitaxel, carboplatin,
and gemcitabine is an active treatment for advanced urothelial cancer. J Clin Oncol.
2001;19:2527-2533. [Hussain 2001]
31. Ikemoto K, Furuya T, Matsuda K, et al. Multicolor FISH and cytometric analyses allow
classication of urothelial carcinomas into two subtypes, low- and high-grade tumors. Int J
Oncol. 2004;25:893-898. [Ikemoto 2004]
32. Jacques AET, Reznek RH. Radiological investigations in genitourinary cancer. In: Nargund VH,
Raghavan D, Sandler HM, eds. Urological oncology. London, UK: Springer-Verlag; 2008. p. 61-106.
33. James ND, Hussain SA, Hall E, et al. Results of a phase III randomized trial of synchronous
chemoradiotherapy (CRT) compared to radiotherapy (RT) alone in muscle-invasive bladder
cancer (MIBC) (BC2001 CRUK/01/004). Program and abstracts of the 2010 Annual Meeting of the
American Society of Clinical Oncology; June 4 - June 8, 2010; Chicago, Illinois. Abstract 4517.
34. Jensen TK, Holt P, Gerke O, Riehmann M, Svolgaard B, Marcussen N, Bouchelouche K.

Preoperative lymph-node staging of invasive urothelial bladder cancer with 18F-
uorodeoxyglucose positron emission tomography/computed axial tomography and magnetic
resonance imaging: correlation with histopathology. Scand J Urol Nephrol. 2011 Mar;45(2):122-
8. Epub 2011 Jan 13.
35. Jeong IG, Ro JY, Kim SC, et al. Extranodal extension in node-positive bladder cancer: the
continuing controversy. BJU Int. 2010 Nov 11. [Epub ahead of print] [Jeong 2010]
36. Kaufman DS, Shipley WU, Grin PP, et al. Selective bladder preservation by combined modality
treatment of invasive bladder cancer. N Engl J Med. 1993;329:1377-1382.
37. Kaufman DS, Raghavan D, Carducci M, et al: Phase II trial of gemcitabine plus cisplatin in patients
with metastatic urothelial cancer. J Clin Oncol. 2000;18:1921-1927. [Kaufman 2000]
38. Kibel AS, Dehdashti F, Katz MD, Klim AP, Grubb RL, Humphrey PA, Siegel C, Cao D, Gao F, Siegel
BA. Prospective study of [18F]uorodeoxyglucose positron emission tomography/computed
tomography for staging of muscle-invasive bladder carcinoma. J Clin Oncol. 2009 Sep
10;27(26):4314-20. Epub 2009 Aug 3.
39. Lagenstroer P, See W. Clinical pathogenesis and staging of urothelial bladder cancer. In: Droller
MJ, ed. American Cancer Society atlas of clinical oncology: urothelial tumors. Hamilton, Ontario,
Canada: BC Decker; 2004. p. 58-72.
40. Lamm DL, Blumenstein BA, Crissman JD, et al. Maintenance bacillus Calmette-Guerin
immunotherapy for recurrent TA, T1 and carcinoma in situ transitional cell carcinoma of the
bladder: a randomized Southwest Oncology Group Study. J Urol 2000; 163:1124.
41. International Collaboration of Trialists. Neoadjuvant cisplatin, methotrexate, and vinblastine
chemotherapy for muscle-invasive bladder cancer: a randomised controlled trial. Lancet.
1999;354:533-540. [Lancet 1999]
42. Advanced Bladder Cancer Meta-analysis Collaboration. Neo-adjuvant chemotherapy in invasive
bladder cancer: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2003;361:1927-1934. [Lancet 2003]
43. Lehmann J, Retz M, Wiemers C, Beck J, Thro J, Weining C, Albers P, Frohneberg D, Becker T,
Funke PJ, Walz P, Langbein S, Reiher F, Schiller M, Miller K, Roth S, Klble T, Sternberg D, Wellek
S, Stckle M; AUO-AB 05/95. Adjuvant cisplatin plus methotrexate versus methotrexate,
vinblastine, epirubicin, and cisplatin in locally advanced bladder cancer: results of a randomized,
multicenter, phase III trial (AUO-AB 05/95). J Clin Oncol. 2005 Aug 1;23(22):4963-74. Epub 2005
Jun 6. [Lehmann 2005]
44. Lehmann J, Franzaring L, Thro J, Wellek S, Stckle M. Complete long-term survival data from
a trial of adjuvant chemotherapy vs control after radical cystectomy for locally advanced
bladder cancer. BJU Int. 2006 Jan;97(1):42-7. [Lehmann 2006]
45. Mak RH, Zietman AL, Heney NM, Kaufman DS, Shipley WU. Bladder preservation: Optimizing
radiotherapy and integrated treatment strategies. BJU Int. 2008;102:1345-1353. [Mak 2008]
46. Malmstrm PU, Rintala E, Wahlqvist R, et al. Five-year followup of a prospective trial of radical
cystectomy and neoadjuvant chemotherapy: Nordic Cystectomy Trial I. J Urol. 1996;155:1903-
1906. [Malmstrm 1996]
47. Mameghan H, Fisher RJ, Watt WH, et al. The management of invasive transitional cell carcinoma
of the bladder: results of denitive and preoperative radiation therapy in 390 patients treated
at the Prince of Wales Hospital, Sydney, Australia. Cancer. 1992;69:2771-2774. [Mameghan 1992]
48. Millikan R, Dinney C, Swanson D, Sweeney P, Ro JY, Smith TL, Williams D, Logothetis C. Integrated
therapy for locally advanced bladder cancer: nal report of a randomized trial of cystectomy
plus adjuvant M-VAC versus cystectomy with both preoperative and postoperative M-VAC. J
Clin Oncol. 2001;19(20):4005
49. Nieder AM, Brausi M, Lamm D, et al. Management of stage T1 tumors of the bladder:
International Consensus Panel. Urology. 2005;66:108-125. [Nieder 2005]
50. Orsatti M, Curotto A, Canobbio L, Guarneri D, Scarpati D, Venturini M, Franzone P, Giudici S,

Martorana G, Boccardo F, et al. Alternating chemo-radiotherapy in bladder cancer: a
conservative approach. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1995 Aug 30;33(1):173-8.
51. Peyromaure M, Zerbib M. T1G3 transitional cell carcinoma of the bladder: recurrence,
progression and survival. BJU Int 2004; 93:60.
52. Raghavan D, Shipley WU, Garnick MB, Richie JP, Russell PJ. Biology and management of bladder
cancer. N Engl J Med. 1990;322:1129-1138, [Raghavan 1990]
53. Raghavan D, Huben R. Management of bladder cancer. Current Probl Cancer. 1995;19:1-64.
[Raghavan 1995]
54. Roberts JT, von der Maase H, Sengelv L, Conte PF, Dogliotti L, Oliver T, Moore MJ, Zimmermann
A, Arning M. Long-term survival results of a randomized trial comparing gemcitabine/cisplatin
and methotrexate/vinblastine/doxorubicin/cisplatin in patients with locally advanced and
metastatic bladder cancer. Ann Oncol. 2006 May;17 Suppl 5:v118-22. [Roberts 2006]
55. Rdel C, Grabenbauer GG, Kuhn R, et al. Combined-modality treatment and selective organ
preservation in invasive bladder cancer: long-term results. J Clin Oncol. 2002;20:3061-3071.
[Rdel 2002]
56. Saxman SB, Propert K, Einhorn LH, et al. Long-term follow up of phase III intergroup study of
cisplatin alone or in combination with methotrexate, vinblastine, and doxorubicin in patients
with metastatic urothelial carcinoma: a cooperative group study. J Clin Oncol. 1997;15:2564-
2569. [Saxman 1997]
57. Sherif A, Holmberg L, Rintala E, Mestad O, Nilsson J, Nilsson S, Malmstrm PU; Nordic Urothelial
Cancer Group. Neoadjuvant cisplatinum based combination chemotherapy in patients with
invasive bladder cancer: a combined analysis of two Nordic studies. Eur Urol. 2004
Mar;45(3):297-303. [Sherif 2004]
58. Shipley WU, Winter KA, Kaufman DS, et al. Phase III trial of neoadjuvant chemotherapy in
patients with invasive bladder cancer treated with selective bladder preservation by combined
radiation therapy and chemotherapy: initial results of Radiation Therapy Oncology Group 89-
03. J Clin Oncol. 1998;16:3576-3583. [Shipley 1998]
59. Skinner DG, Daniels JR, Russell CA, et al. The role of adjuvant chemotherapy following
cystectomy for invasive bladder cancer: a prospective comparative trial. J Urol. 1991;145:459-
464. [Skinner 1991]
60. Smith JA Jr, Labasky RF, Cockett AT, Fracchia JA, Montie JE, Rowland RG. Bladder cancer clinical
guidelines panel summary report on the management of nonmuscle invasive bladder cancer
(stages Ta, T1 and TIS). The American Urological Association. J Urol. 1999 Nov;162(5):1697-701.
[Smith1999]
61. Soloway MS, Sofer M, Vaidya A. Contemporary management of stage T1 transitional cell
carcinoma of the bladder. J Urol 2002; 167:1573.
62. Solsona E, Iborra I, Ricos JV, et al. Eectiveness of a single immediate mitomycin C instillation
in patients with low risk supercial bladder cancer: short and long-term follow-up. J Urol.
1999;161:1120-1123. [Solsona 1999]
63. Stein JP, Lieskovsky G, Cote R, et al. Radical cystectomy in the treatment of invasive bladder
cancer: long-term results in 1054 patients. J Clin Oncol. 2001;19:666-675.
64. Sternberg CN, Yagoda A, Scher HI, et al. M-VAC (methotrexate, vinblastine, doxorubicin and
cisplatin) for advanced transitional cell carcinoma of the urothelium. J Urol. 1988;139:461-469.
65. Sternberg CN, de Mulder PH, Schornagel JH, Thodore C, Fossa SD, van Oosterom AT, Witjes F,
Spina M, van Groeningen CJ, de Balincourt C, Collette L; European Organization for Research and
Treatment of Cancer Genitourinary Tract Cancer Cooperative Group. Randomized phase III trial
of high-dose-intensity methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin (MVAC)
chemotherapy and recombinant human granulocyte colony-stimulating factor versus classic
MVAC in advanced urothelial tract tumors: European Organization for Research and Treatment
of Cancer Protocol no. 30924. J Clin Oncol. 2001 May 15;19(10):2638-46. [Sternberg 2001]
66. Sternberg CN, DeMulder P, Schornagel JH, et al. Seven year update of an EORTC phase III trial
of high-dose intensity M-VAC chemotherapy and G-CSF versus classic M-VAC in advanced
urothelial tract tumours. Eur J Cancer. 2006;42:50-54
67. Stckle M, Meyenburg W, Wellek S, et al. Advanced bladder cancer (stages pT3b, pT4a, pN1 and
pN2): improved survival after radical cystectomy and 3 adjuvant cycles of chemotherapy: results
of a controlled prospective study. J Urol. 1992;148:302-306. [Stckle 1992]
68. Svatek, R. et al The Eectiveness of O-Protocol Adjuvant Chemotherapy for Patients with
Urothelial Carcinoma of the Urinary Bladder. Clin Cancer Res September 1, 2010 16:4461-4467.
69. Sylvester RJ, van der MEIJDEN AP, Lamm DL. Intravesical bacillus Calmette-Guerin reduces the
risk of progression in patients with supercial bladder cancer: a meta-analysis of the published
results of randomized clinical trials. J Urol 2002; 168:1964.
70. Sylvester RJ, Oosterlinck W, van der Meijden AP. A single immediate postoperative instillation
of chemotherapy decreases the risk of recurrence in patients with stage Ta T1 bladder cancer:
a meta-analysis of published results of randomized clinical trials. J Urol. 2004 Jun;171(6 Pt
1):2186-90. [Sylvester 2004]
71. Sylvester RJ, van der Meijden AP, Witjes JA, Kurth K. Bacillus calmette-guerin versus
chemotherapy for the intravesical treatment of patients with carcinoma in situ of the bladder:
a meta-analysis of the published results of randomized clinical trials. J Urol. 2005 Jul;174(1):86-
91.
72. Vale CL, Advanced Bladder Cancer Meta-analysis Collaboration. Adjuvant chemotherapy for
invasive bladder cancer (individual patient data). Cochrane Database of Systematic Reviews
2006 Art.CD006018
73. von der Maase H, Hansen SW, Roberts JT, et al. Gemcitabine and cisplatin versus methotrexate,
vinblastine, doxorubicin, and cisplatin in advanced or metastatic bladder cancer: results of a
large, randomized, multinational, multicenter phase III study. J Clin Oncol. 2000;17:3068-3077.
74. Winquist E, Kirchner TS, Segal R, Chin J, Lukka H; Genitourinary Cancer Disease Site Group, Cancer
Care Ontario Program in Evidence-based Care Practice Guidelines Initiative. Neoadjuvant
chemotherapy for transitional cell carcinoma of the bladder: a systematic review and meta-
analysis. J Urol. 2004 Feb;171(2 Pt 1):561-9. [Winquist 2004]
75. Zietman AL, Shipley WU, Kaufman DS, Zehr EM, Heney NM, Althausen AF, McGovern FJ. A phase
I/II trial of transurethral surgery combined with concurrent cisplatin, 5-uorouracil and twice
daily radiation followed by selective bladder preservation in operable patients with muscle
invading bladder cancer. J Urol. 1998 Nov;160(5):1673-7.
76. Paz-Ares L, Solsona E, Esteban E, et al. Randomized phase III trial comparing adjuvant
paclitaxel/gemcitabine/cisplatin (PGC) to observation in patients with resected invasive bladder
cancer: results of the Spanish Oncology Genitourinary Group (SOGUG) 99/01 study. Program
and abstracts of the 2010 Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; June
4-8, 2010; Chicago, Illinois. Abstract LBA4518.
77. Logothetis CJ, Dexeus FH, Finn L, et al. A prospective randomized trial comparing MVAC and
CISCA chemotherapy for patients with metastatic urothelial tumors. J Clin Oncol. 1990;8:1050-
1055.
78. Dreicer R, Manola J, Roth BJ, et al. Phase III trial of methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and
cisplatin versus carboplatin and paclitaxel in patients with advanced carcinoma of the
urothelium. Cancer. 2004;100:1639-1645.]
Captulo 9
Cncer de Rim
Editor: Dr. ren Smaletz
Autores: Dra. Ana Lucia Coradazzi, Dr. Daniel Herchenhorn, Dr. Fernando Cotait Maluf, Dr. Jos Luiz
Miranda Guimares, Dr. Marcus Vinicius Sadi, Dr. Milton Rabinovits, Dr. ren Smaletz, Dr. Vinicius
Carrera Souza e Dr. Volney Soares Lima
Captulo 9
Cncer de Rim
9.1. Introduo
O cncer do rim, tambm chamado de carcinoma de clulas renais, um tumor raro. No Brasil,
so diagnosticados cerca de 4200 casos anualmente1, o que corresponde a cerca de 2% dos
cnceres nos adultos. Tal tumor ocorre em duas formas: a forma hereditria, que uma manifes-
tao rara e ocorre predominantemente em pacientes jovens atravs de mutaes autossmicas
dominantes (sndrome de Von Hippel-Lindau) e na forma espordica, que a mais comum.
Podemos dizer que poucos tumores slidos tiveram um reconhecido avano nos ltimos anos
no tratamento da doena metasttica como este tipo de cncer. Para uma doena onde o
tratamento sistmico se limitava a algumas poucas opes de imunoterapia, com resultados bem
modestos e s custas de toxicidades substanciais, drogas com ao dirigida a alvos moleculares
pertinentes ao cncer renal tornaram-se uma nova opo de tratamento para estes pacientes. Com
estas novas opes de tratamento, fez-se necessrio uma interpretao dos resultados dos estudos
recentes e a discusso de padronizao do tratamento, levando-se em conta os custos destas novas
medicaes e as diferenas de disponibilidade de recursos no territrio nacional.
O presente texto tem o objetivo de padronizar o tratamento do cncer de rim. Este documento
resultado de uma anlise crtica da literatura mdica referente ao tratamento dos tumores de
rim e discusso entre os autores sobre os diversos tpicos que compem este documento. Contudo,
salientamos que tal padronizao no consegue comportar a variao individual entre os pacientes
e o texto no deve substituir o julgamento do mdico que assiste o paciente, mas sim pode servir
de base para a discusso das condutas e deciso nal do manuseio do paciente.
9.2. Avaliao da doena inicial e estadiamento

Pacientes com cncer de rim, tipicamente, apresentam uma massa suspeita envolvendo o
rim, visualizada atravs de exame radiolgico, geralmente uma ultrassonograa ou tomograa
computadorizada. Nos ltimos anos, o uso mais frequente de exames de imagem fez com que
muitos destes tumores fossem diagnosticados ainda numa fase mais precoce e assintomtica,
embora cerca de 25% dos pacientes j apresentem metstases ao diagnstico. As metstases mais
frequentes incluem stios como pulmo, linfonodos e ossos.
As queixas mais frequentes podem ser divididas por sintomas locais como hematria, dor em
anco ou por sintomas sistmicos como febre, perda ponderal, anemia, dor ssea ou dispneia.
Uma vez diagnosticado o tumor de rim, recomendamos, alm do exame fsico, realizar exames
complementares como hemograma, funo renal e enzimas hepticas, incluindo desidrogenase
ltica, clcio total, e anlise de urina. Como exames de imagem, h a necessidade de realizar
tomograa de abdome e pelve e uma radiograa ou tomograa de trax. A ressonncia magntica
de abdome usada para avaliao de envolvimento de veia cava ou pode ser utilizada ao invs da
tomograa no estadiamento, quando o uso de contraste estiver contra-indicado. Quando a massa
for de localizao central no rim, deve-se excluir a possibilidade de tumor de pelve renal (tumor
urotelial) e sugere-se citologia urinria e ureteropieloscopia com bipsia para descartar esta
hiptese.
O mapeamento sseo deve ser realizado na presena de dor ssea ou fosfatase alcalina
elevada e a ressonncia de crnio dever ser solicitada na presena de sintomas. O exame de PET-
CT no faz parte dos protocolos de estadiamento, pela sua baixa sensibilidade2.
AJCC 2010 7. ed - Estadiamento dos Tumores de Clulas renais

Tumor (T)
Linfondos regionais (N)
Metstase (M)
TX - tumor primrio no acessado

T0 - sem evidncia de tumor primrio
T1 - Tumor 7cm ou menos, limitado ao rim
T1a - Tumor 4cm ou menos no meior dimetro, limitado ao rim
T1b - Tumor maior que 4cm e menor que 7cm
T2 - Tumor maior que 7cm, limitado ao rim
T2a - Tumor maior que 7cm e menor que 10cm
T2b - Tumor maior que 10cm
T3 - Tumor extende at vasos maiores ou tecidos perirrenais, mas no invade ad-renal
ipsilateral ou no ultrapassa a fscia de Gerota
T3a - Tumor invade diretamente a veia renal ou seus ramos ou tecidos perirenais e/ou
gordura do seio renal, mas no alm da fscia de Gerota
T3b - Tumor se extende grosseiramente at veia cava abaixo do diafragma
T3c - Tumor se extende at a veia cava acima do diafragma ou invade a parede da veia cava
T4 - Tumor invade alm da fscia de Gerota e invaso de ad-renal por contiguidade
NX - Linfonodos regionas no podem ser acessados

N0 - Sem metstase para linfonodos regionais
N1 - Metstases em linfonodo(s) regional(is)
MX - Metstase distncia no pode ser avaliada

M0 - Sem metstase distncia
M1 - Metstase distncia, incluindo ad-renal no por contiguidade
Estgio I - T1 N0 M0
Estgio II - T2 N0 M0
Estgio III - T1ou T2N1M0, T3N0 ou N1M0
Estgio IV - T4 Qualquer N M0, Qualquer T Qualquer N M1
9.3. Princpos de Cirurgia - nefrectomia radical e nefrectomia citorredutora

O nico tratamento curativo para o cncer de rim localizado o tratamento cirrgico. A cirurgia
clssica, neste caso, a nefrectomia radical. Estudos radomizados compararam a nefrectomia radical
realizada pelas vias de acesso aberta e laparoscpica e os resultados demonstraram resultados
oncolgicos similares entre ambas, mas com maior benefcio cosmtico nos casos operados por
via laparoscpica3, 4.
A necessidade de realizao da linfadenectomia controversa, pois a linfadenectomia no
um procedimento teraputico, mas pode fornecer informaes prognsticas5, 6. Quase todos os
pacientes com linfonodos positivos desenvolvem doena sistmica e menos de 1/3 deles sobrevive
5 anos. Por outro lado, a adrenalectomia considerada desnecessria, exceto nos casos de grandes
tumores de polo superior ou quando os exames de imagem documentam anormalidades. At 10%
dos tumores de rim invadem a veia cava inferior e a presena de trombo venoso tumoral no
confere pior prognstico e a indicao cirrugica dever ser mantida.7
A nefrectomia parcial deve ser considerada8, 9 nas situaes descritas na Tabela 1. Este
procedimento poupador de nfrons uma cirurgia mais complexa que apresenta equivalncia
oncolgica com a nefrectomia radical10. Entretanto, estudos recentes demonstram que pacientes
submetidos a nefrectomia radical apresentam maior chance de desenvolver insucincia renal
crnica do que aqueles tratados com a cirurgia parcial. Com o tempo, pacientes submetidos
nefrectomia radical tm menor sobrevida do que aqueles tratados com cirurgia parcial, devido a
um aumento da mortalidade cardiovascular11, 12.
A nefrectomia parcial pode ser realizada por via aberta, laparoscpica ou robtica, mas no
existem estudos prospectivos randomizados que compararam os trs procedimentos13. Contudo,
o tratamento padro ainda realizar a nefrectomia parcial por via aberta.
Tabela 1 - Indicaes de nefrectomia parcial nos tumores renais

Absolutas:
1. Tumor em rim solitrio
2. Tumor bilateral
relativas:
1. Tumor renal unilateral na presena de condies clnicas que comprometem a funo renal
(litase, pielonefrite crnica, reuxo vsico-ureteral, estenose de artria renal, hipertenso
arterial, diabetes)
2. Tumor renal em pacientes com alta probabilidade de apresentarem novos tumores
(portadores da sndrome de von Hippel-Lindau)
Eletivas:
1. Tumor renal <4cm com rim contra-lateral normal (T1a)
2. Tumor renal <7cm com rim contra-lateral normal (T1b) se localizao favorvel
3. Cistos complexos Bosniak IIF ou III
O painel admite que alguns pacientes podem ser monitorizados sem ter o tratamento cirrgico
de imediato quando do diagnstico de uma massa renal, como nos pacientes de idade avanada,
com ms condies clnicas e com tumores pequenos (<3cm). Uma meta-anlise de 9 estudos
contendo 234 leses slidas renais tratadas de forma expectante, cujos tumores tinham o dimetro
mediano de 2,5cm e seguimento de 3 anos, documentou que o crescimento destas neoplasias foi
em mdia de 0.28cm/ano (variao 0-0.86cm/ano), sugerindo que a maior parte destes casos tem
uma evoluo muito lenta. No houve diferena de crescimento entre os oncocitomas e os cnceres
de rim. No entanto, cerca de 1/3 dos casos que eventualmente foram operados eram cncer renal
de alto grau histolgico, demonstrando que alguns destes tumores so muito agressivos, mesmo
quando pequenos, mostrando que no h parmetros prognsticos adequados para se avaliar a
agressividade biolgica dos tumores renais pequenos14.
A crioterapia ou ablao por radiofrequncia so opes alternativas de tratamento para
grupos seletos de pacientes que no podem tolerar um procedimento cirrgico.
Mesmo os pacientes com doena metasttica ao diagnstico podem se beneciar da nefrec-
tomia, neste caso, denominada de nefrectomia citorredutora. Estudos randomizados demonstram
uma vantagem na sobrevida de 3 a 10 meses nos pacientes tratados com cirurgia seguida de
tratamento para a doena sistmica com interferon versus somente tratamento com interferon15,
16. Nestes casos, os pacientes que mais se beneciaram da nefrectomia citorredutora eram
pacientes com bom performance status e com metstases pulmonares. O papel da nefrectomia
citorredutora para o paciente com doena metasttica que iniciar tratamento sistmico com
drogas de alvo molecular no est bem estabelecido e estudos com desenho semelhante esto
em conduo na Europa. A nefrectomia ou embolizao tumoral devem ser sempre consideradas
para pacientes com hematria, dor local ou outros sintomas relacionados com a presena do tumor,
caso a nefrectomia radical no possa ser realizada.
9.4. Seguimento dos pacientes ps-nefrectomia nos estgios I-III

Aps a resseco cirrgica, 20 a 30% dos pacientes com tumores localizados apresentam
recorrncia da neoplasia dentro de trs anos17. Os fatores de risco para recidiva so o estadiamento,
a presena de componente sarcomatoso, grau histolgico de Fuhrman, invaso microvascular,
status de margens, e necrose. Em pacientes submetidos a resseco completa do tumor, no h
indcios de que qualquer estratgia de tratamento adjuvante seja capaz de mudar o prognstico
dos pacientes. Estudos comparando interferon-alfa adjuvante18, 19 ou altas doses de interleucina-
220 versus observao no demonstraram benefcios em termos de sobrevida livre de recidiva ou
sobrevida global para qualquer das estratgias, inclusive demonstrado em meta-anlise recente21.
H estudos clnicos em andamento envolvendo drogas com ao dirigida a alvos moleculares no
tratamento adjuvante do carcinoma renal localizado, incluindo sorafenibe, pazopanibe e sunitinibe,
mas at o momento, no esto indicados na adjuvncia at que se conheam os resultados destes
estudos. A radioterapia no leito cirrgico tambm no indicada aps a nefrectomia. Assim, a
observao clnica permanece como conduta padro para pacientes completamente ressecados.
Para os pacientes com baixo risco de recidiva, recomendamos no seguimento a histria
mdica, o exame fsico, a radiograma de trax e ultrassonograa de abdome. Para os pacientes
com alto risco de recidiva, recomendamos a histria mdica, o exame fsico, radiograa ou
tomograa de trax e tomograa ou ultrassonograa de abdome. A sugesto do painel de que
este seguimento seja feito a cada seis meses nos dois primeiros anos aps a nefrectomia e aps isto,
uma vez por ano.
9.5. Doena metasttica - estadiamento/avaliao de risco

Uma vez constatado que o paciente tem cncer renal metasttico, alguns exames devem
constar como parte de seu estadiamento. Recomendamos que seja obtida uma tomograa
computadorizada de trax. De preferncia, deve-se fazer com contraste iodado no exame inicial,
para uma melhor avaliao dos linfonodos mediastinais, caso de funo renal adequada. Nos
exames de seguimento, no ser necessria a realizao de contraste endovenoso, quando se tratar
de acompanhamento de metstases parenquimatosas pulmonares sem a presena de metstases
linfonodais. O abdome dever ser investigado com tomograa computadorizada ou ressonncia
magntica. Quanto ao estadiamento de doena em sistema nervoso central ou doena ssea,
seguir as recomendaes anteriormente descritas no item 2.
A realizao de exames de rotina dever necessariamente incluir hemograma, funo renal,
enzimas hepticas, bilirrubinas, fosfatase alcalina, clcio total, albumina e desidrogenase ltica.
Para os pacientes com doena metasttica, recomendamos fortemente que estes sejam
classicados conforme o modelo de risco de Motzer et cols.22, para ns de prognstico, de escolha
de tratamento e pela facilidade de aquisio dos dados preditivos. Os fatores de risco do modelo
so: hemoglobina abaixo do limite da normalidade, escala de Karnofsky <80%, desidrogenase
ltica >1,5 vezes o limite superior na normalidade, clcio srico total corrigido >10mg/dl e ausncia
de nefrectomia ao diagnstico. Veja Tabela 2.
Tabela 2 - Classicao de risco para cncer de rim metasttico. Adaptado de Motzer et cols.22
risco Baixo risco Intermedirio risco Alto
Nmero de fatores de risco 0 1-2 3 ou mais
Sobrevida mediana, meses 20 10 4
Sobrevida em 1 ano, % 71 45 31
Sobrevida em 2 anos 42 17 7
Sobrevida em 3 anos 12 3 0
9.6. Doena metasttica - tratamento sistmico

At h poucos anos, o tratamento do cncer de rim metasttico se baseava em imunoterapia,
uma vez que quimioterapia tem atividade em menos de 6% dos pacientes23. A imunoteropia
empregada era interleucina-2 em altas doses intravenosa ou interferon, com baixas taxas de
resposta (5-20%)24, 25. Segundo a literatura, a interleucina-2 em altas doses pode proporcionar
respostas completas duradouras em poucos pacientes, principalmente naqueles com pouca
doena e doena restrita ao pulmo, mas s custas de toxicidades substanciais24. Por outro lado,
vrios estudos utilizando interferon com ou sem interleucina-2 em doses baixas ou intermedirias
demonstraram taxas de resposta global e sobrevida global muito semelhantes, mas com
toxicidades bem mais aceitveis25, 26. Contudo, o advento de novas drogas com ao dirigida a alvos
moleculares mudou o tratamento destes pacientes nos ltimos anos. Recentemente, estudo
prospectivo avaliou a atividade da interleucina-2 intravenosa e alcanou taxas de resposta
superiores as sries histricas (28% resposta objetiva). Neste estudo, o nico subgrupo que no se
beneciou do tratamento foi o de histologia no-clulas claras (ASCO 2010).
Cerca de 75-85% dos tumores de rim so tumores de clulas claras, e tal dado deve ser
considerado quando da leitura de alguns trabalhos recentes com drogas com ao dirigida a alvos
moleculares que recrutaram somente pacientes com esta determinada histologia. Outro detalhe
amplamente discutido foi a validade clnica dos objetivos e dos desfechos de anlise (end points)
dos estudos recentes e como aplic-los. Para os pacientes com tumores de clulas claras, padronizamos
o tratamento sistmico de primeira linha conforme a classicao de risco de Motzer et cols22.
Para os pacientes com risco baixo, h algumas opes de tratamento:

1. Sunitinibe, um inibidor de tirosino-quinase, pode ser oferecido aos pacientes. Em um
estudo prospectivo randomizado para pacientes com tumores de clulas claras metastticos sem
tratamento prvio, a sobrevida mediana livre de progresso foi signicativamente mais longa (11
meses) no grupo tratado com sunitinibe do que no grupo tratado com interferon-alfa (5 meses),
correspondendo a hazard ratio de 0,42 (intervalo de conana [IC] 95%, 0,32-0,54; P<0,001)27.
Dados mais maduros tambm demonstraram vantagem na sobrevida global de sunitinibe frente
ao interferon-alfa (26.4 versus 21.8 meses; HR 0.821; 95% IC 0,67-1,00; P=0.051), mesmo com
cruzamento entre braos do estudo28.
2. Dois estudos randomizados entre interferon-alfa com ou sem bevacizumabe demonstraram
maior sobrevida livre de progresso nos pacientes tratados com a combinao do que os pacientes
tratados com bevacizumabe somente (8,5 meses vs. 5,2 meses p< 0,0001; e 10,2 vs. 5,4 meses, HR
0,63, 95% IC 0,52-0,75; p=0,0001), tornando interferon-alfa com bevacizumabe uma opo para os
pacientes com risco baixo/intermedirio29,30. O efeito sobre a sobrevida global destes pacientes foi
diludo provavelmente por tratamentos subsequentes dos pacientes, mas meta-anlise recente
conrma este ganho.
3. Uma recente opo o pazopanibe: um estudo randomizado para pacientes com tumores
de clulas claras metasttico que eram virgens de tratamento ou que receberam citoquinas
previamente mostrou superioridade em termos de sobrevida livre de progresso (9,2 vs. 4,2 meses;
HR 0,46 95% IC 0,34-0,62; p <0.001) para os pacientes que receberam pazopanibe em relao ao
placebo31. No houve ganho de sobrevida global, muito provavelmente pelo fato de mais da
metade dos pacientes que receberam placebo acabaram recebendo pazopanibe no momento da
progresso e possivelmente por tratamentos subsequentes.
H a recomendao, porm no uniforme entre os autores, de outras alternativas para este

grupo de pacientes, como: a) o uso isolado de interferon-alfa, uma vez que o modelo de risco de
Motzer mostra que os pacientes de baixo risco tem uma sobrevida mediana de mais de 20 meses
com uso de interferon; b) seguimento vigilante dos pacientes assintomticos, uma vez que o estudo
com pazopanibe mostrou que se estes pacientes receberem um inibidor de tirosina-quinase na
progresso, a sobrevida do paciente no ameaada; c) interleucina-2 em altas doses24 ; e d)
sorafenibe (veja adiante).
Para os pacientes com doena metasttica de risco intermedirio, recomendamos o

tratamento com sunitinibe ou com interferon-alfa associado a bevacizumabe, ou com pazopanibe
no tratamento sistmico de primeira linha.
J para os pacientes com doena metasttica de alto risco, os autores recomendam o uso de
tensirolimo, um inibidor de m-TOR (mammalian target of rapamycin) que num estudo randomizado
incluindo 626 pacientes foi associado a vantagem na sobrevida global frente a interferon-alfa
isolado (10.9 versus 7.3 meses; HR para morte 0,73; 95% IC 0,58-0,92; P=0,008)32. Uma outra opo
o sunitinibe, porm salientando que o estudo randomizado teve menos do que 10% deste tipo
de paciente do total recrutado no estudo e a anlise por subgrupo de risco mostrou que o ganho
de sobrevida mediana livre de progresso foi de 4 meses comparada com 1 ms, com HR de 0,53
(95% IC, 0,23-1,23).
Para tumores de histologia outra que no clulas claras, a recomendao mais forte por
tensirolimo, principalmente se o paciente for de alto risco. H uma recomendao no uniforme de
outras opes como sunitinibe ou sorafenibe. Pacientes com tumor com componente sarcomatide,
especialmente se este representar mais de 20% do total de celuridade tumoral, devem ser
submetidos a quimioterapia com doxorrubicina e gencitabina33, pela baixa resposta a terapia
primria com antiangiognicos.
Em qualquer momento do tratamento da doena metasttica, deve-se considerar o uso de
zoledronato para os pacientes com metstases sseas para diminuir a chance de eventos
relacionados ao esqueleto34 e o uso de radioterapia paliativa para metstases sseas e cerebrais
(incluindo irradiao cerebral total, radiocirurgia e/ou radioterapia estereottica fracionada). Em
casos selecionados, com bom estado geral e com leses solitrias ou em stio nico, a metastasectomia
(resseco cirrgica de metstases) pode ser til no manuseio do paciente35, mesmo no paciente
com metstase cerebral. H uma possvel maior incidncia de hemorragia cerebral em pacientes
com cncer de rim com metstases cerebrais tratados com estes novos agentes anti-angiognese
e tal fato deve ser levado em considerao quando do tratamento com estas drogas28.
Quando o paciente apresenta progresso de doena na vigncia do tratamento sistmico de
primeira linha, este paciente pode receber outros tratamentos de segunda linha, se tiver
performance adequada para tal. Sunitinibe mostrou atividade nesta situao antes mesmo de ser
testado em primeira linha36. Sorafenibe mostrou ser uma opo de tratamento para pacientes com
cncer de clulas claras avanado num estudo randomizado como tratamento de segunda linha
contra placebo, aps uso de citoquinas. Os resultados do estudo mostraram que, s custas de
toxicidades tolerveis, o grupo tratado com sorafenibe mostrou um ganho de sobrevida mediana
livre de progresso [5,5 meses vs. 2,8 meses (HR para progresso de doena de 0,44; 95%IC 0,35-
0,55; P<0,01) e uma tendncia a ganho de sobrevida global (HR 0,72; 95%IC 0,54-0,94 P=0,02)37.
Para a atual padronizao, o sorafenibe pode ser considerado em alguns pacientes como primeira
linha, uma vez que neste estudo cerca de 20% dos pacientes nunca haviam sido tratados com
alguma citoquina, tambm torna-se uma opo para pacientes que tenham contra-indicao ao
uso do sunitinibe. Pacientes que receberam algum tipo de inibidor de tirosino-quinase (suninitibe
ou sorafenibe) podem se beneciar da outra medicao da mesma classe, uma vez que estudos
mostram que no h resistncia cruzada, apesar dos estudos prospectivos mostrarem apenas
respostas modestas neste cenrio. Pacientes que progridam aps sunitinibe e/ou sorafenibe podem
ser tratados com everolimo, um inibidor oral de m-TOR e que mostrou, em estudo randomizado,
benefcio de sobrevida livre de progresso frente a placebo em pacientes que j haviam recebido
1 ou mais linhas de tratamento anteriormente (4.0 versus 1.9 meses, HR para progresso 0.30 95%
IC 0.22-0.40, P<0.0001)38.
Bibliograa Sugerida
1. Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, C M, DM P. GLOBOCAN 2008, Cancer Incidence and Mortality
Worldwide: IARC CancerBase No. 10 [Internet]. Lyon, France. International Agency for Research
on Cancer 2010.
2. Majhail NS, Urbain J-L, Albani JM, et al. F-18 Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography
in the Evaluation of Distant Metastases From Renal Cell Carcinoma. J Clin Oncol 2003; 21:3995-
4000.
3. Nambirajan T, Jeschke S, Al-Zahrani H, Vrabec G, Leeb K, Janetschek G. Prospective, randomized
controlled study: transperitoneal laparoscopic versus retroperitoneoscopic radical nephrectomy.
Urology 2004; 64(5):919-24.
4. Abbou C, Cicco A, Gasman D, et al. Retroperitoneal laparoscopic versus open radical nephrectomy.
J Urol 1999; 161:1776-1780.
5. Herrlinger A, Schrott KM, Schott G, Sigel A. What are the benets of extended dissection of the
regional renal lymph nodes in the therapy of renal cell carcinoma. J Urol 1991; 146:1224-7.
6. Blom JH, van Poppel H, Marechal JM, et al. Radical nephrectomy with and without lymph node
dissection: preliminary results of the EORTC randomized phase III protocol 30881. EORTC
Genitourinary Group. Eur Urol 1999; 36(6):570-5.
7. Sadi MV. Cncer renal com invaso da veia renal ou cava. In: Wroclawski ER, Bendhack DA, Damio
R, Ortiz V, editores. Guia Prtico de Urologia. So Paulo: Segmento 2003:349-51.
8. Shuch B, Lam JS, Belldegrun AS. Open partial nephrectomy for the treatment or renal cell
carcinoma. Curr Urol Rep 2006; 7:31-38.
9. Leibovich BC, Blute ML, Cheville JC, Lohse CM, Weaver AL, Zincke H. Nephron sparing surgery for
appropriately selected renal cell carcinoma between 4 and 7 cm results in outcome similar to
radical nephrectomy. J Urol 2004; Mar;171(3):1066-70.
10. Marszalek M, Meixl H, Polajnar M, Rauchenwald M, Jeschke K, Madersbacher S. Laparoscopic and
Open Partial Nephrectomy: A Matched-Pair Comparison of 200 Patients. European Urology
2009; 55:1171-1178.
11. McKiernan J, Simmons R, Katz J, Russo P. Natural history of chronic renal insuciency after
partial and radical nephrectomy. Urology 2002; 59:816-820.
12. Aron M, Koenig P, Kaouk JH, Nguyen MM, Desai MM, Gill IS. Robotic and laparoscopic partial
nephrectomy: a matched-pair comparison from a high-volume centre. BJU International 2008;
102:86-92.
13. Benway BM, Bhayani SB, Rogers CG, et al. Robot Assisted Partial Nephrectomy Versus
Laparoscopic Partial Nephrectomy for Renal Tumors: A Multi-Institutional Analysis of
Perioperative Outcomes. The Journal of urology 2009; 182:866-873.
14. Chawla SN, Crispen PL, Hanlon AL, Greenberg RE, Chen DY, Uzzo RG. The natural history of
observed enhancing renal masses: meta-analysis and review of the world literature. J Urol 2006;
Feb;175(2):425-31.
15. Flanigan RC, Salmon SE, Blumenstein BA, et al. Nephrectomy Followed by Interferon Alfa-2b
Compared with Interferon Alfa-2b Alone for Metastatic Renal-Cell Cancer. N Engl J Med 2001;
345:1655-1659.
16. Mickisch GH, Garin A, van Poppel H, de Prijck L, Sylvester R, Group. EOfRaToCEG. Radical
nephrectomy plus interferon-alfa-based immunotherapy compared with interferon alfa alone
in metastatic renal-cell carcinoma: a randomised trial. Lancet 2001; Sep 22;358(9286):966-70.
17. Zisman A, Pantuck AJ, Dorey F, et al. Improved Prognostication of Renal Cell Carcinoma Using
an Integrated Staging System Journal of Clinical Oncology 2001 19 1649-1657
18. Pizzocaro G, Piva L, Colavita M, et al. Interferon Adjuvant to Radical Nephrectomy in Robson
Stages II and III Renal Cell Carcinoma: A Multicentric Randomized Study. J Clin Oncol 2001;
19:425-431.
19. Messing EM, Manola J, Wilding G, et al. Phase III Study of Interferon Alfa-NL as Adjuvant
Treatment for Resectable Renal Cell Carcinoma: An Eastern Cooperative Oncology
Group/Intergroup Trial. J Clin Oncol 2003; 21:1214-1222.
20. Clark JI, Atkins MB, Urba WJ, et al. Adjuvant High-Dose Bolus Interleukin-2 for Patients With
High-Risk Renal Cell Carcinoma: A Cytokine Working Group Randomized Trial. J Clin Oncol 2003;
21:3133-3140.
21. Scherr A, Lima JP, Sasse E, Lima C, Sasse A. Adjuvant therapy for locally advanced renal cell
cancer: A systematic review with meta-analysis. BMC Cancer 2011; 11:115.
22. Motzer RJ, Mazumdar M, Bacik J, Berg W, Amsterdam A, Ferrara J. Survival and prognostic
stratication of 670 patients with advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 1999; 17:2530-40.
23. Yagoda A, Abi-Rached B, Petrylak D. Chemotherapy for advanced renal-cell carcinoma. Semin
Oncol 1995; 11:368-375.
24. Fisher RI, Rosenberg SA, Fyfe G. Long-term survival update for high-dose recombinant
interleukin-2 in patients with renal cell carcinoma. Cancer J Sci Am. 2000; Feb;6 Suppl 1:S:55-7.
25. Negrier S, Escudier B, Lasset C, et al. Recombinant human interleukin-2, recombinant human
interferon alfa-2a, or both in metastatic renal-cell carcinoma. N Eng.J Med. 1998; 338:1272-
1278.
26. Negrier S, Perol D, Ravaud A, et al. Do cytokines improve survival in patients with metastatic
renal cell carcinoma (MRCC) of intermediate prognosis? Results of the prospective randomized
PERCY Quattro trial. J Clin Oncol (Meeting Abstracts) 2005; 23:LBA4511.
27. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, et al. Sunitinib versus Interferon Alfa in Metastatic Renal-Cell
Carcinoma. N Engl J Med 2007; 356:115-124.
28. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, et al. Overall Survival and Updated Results for Sunitinib
Compared With Interferon Alfa in Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma Journal of
Clinical Oncology 2009 27 3584-3590
29. Rini BI. Metastatic Renal Cell Carcinoma: Many Treatment Options, One Patient. J Clin Oncol
2009; 27:3225-3234.
30. Escudier B, Pluzanska A, Koralewski P, et al. Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment
of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, double-blind phase III trial. LANCET 2007;
370:2103-2111.
31. Sternberg CN, Davis ID, Mardiak J, et al. Pazopanib in Locally Advanced or Metastatic Renal Cell
Carcinoma: Results of a Randomized Phase III Trial. Journal of Clinical Oncology 2010 28 1061-
1068
32. Hudes G, Carducci M, Tomczak P, et al. Temsirolimus, Interferon Alfa, or Both for Advanced Renal-
Cell Carcinoma. N Engl J Med 2007; 356:2271-2281.
33. Haas N, Lin X, Manola J, et al. A phase II trial of doxorubicin and gemcitabine in renal cell
carcinoma with sarcomatoid features: ECOG 8802. Medical Oncology: Humana Press Inc.,
2011:1-7.
34. Rosen LS, Gordon D, Tchekmedyian S, et al. Zoledronic Acid Versus Placebo in the Treatment of
Skeletal Metastases in Patients With Lung Cancer and Other Solid Tumors: A Phase III, Double-
Blind, Randomized Trial--The Zoledronic Acid Lung Cancer and Other Solid Tumors Study Group.
J Clin Oncol 2003; 21:3150-3157.
35. Couillard DR, deVere R. Surgery of renal cell carcinoma. Urol Clin.North Am. 1993; 20:263-275.
36. Motzer RJ, Rini BI, Bukowski RM, et al. Sunitinib in Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma.
JAMA 2006; 295:2516-2524.
37. Escudier B, Eisen T, Stadler WM, et al. Sorafenib in Advanced Clear-Cell Renal-Cell Carcinoma. N
Engl J Med 2007; 356:125-134.
38. Motzer RJ, Escudier B, Oudard S, et al. Ecacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma:
a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial. The Lancet 2008; 372:449-456.
Captulo 10
Cncer de Reto
Editor: Dr. Paulo Marcelo Gehm Ho
Autores: Dr. Paulo Marcelo Gehm Ho, Dra. Anelisa Kruschewsky Coutinho, Dr. Fernando Arruda,
Dr. Benedito Rossi, Dr. Jorge Sabbaga, Dr. Roberto de Almeida Gil, Dr. Frederico Perego Costa,
Dr. Paulo Hermann, Dr. Ren Cludio Gansl e Dr. Gabriel Prolla
Captulo 10
Cncer de Reto
10.1. Denio anatmica

O reto a poro distal do intestino grosso, com uma extenso mdia de 15cm e delimitado
inferiormente pela linha pectnea. Este rgo est dividido em: reto baixo, mdio e alto e apenas
o reto alto peritonizado. A denio da distncia da tumorao em relao a borda anal essencial
para determinao do plano de tratamento clnico e cirrgico e o mtodo mais preciso para
estabelecer esta medida a retossigmoidoscopia rgida.
Tabela 1 - Subdiviso do reto

Localizao Denio
Reto baixo At 5cm da borda anal
Reto mdio Entre 5 e 10cm da borda anal
Reto Alto Entre 10 e 15cm da borda anal
10.2. Estadiamento
*Ver Captulo Clon.
10.3. Mtodos diagnsticos para estadiamento

Tabela 2 - Exames recomendados para estadiamento
Exames laboratoriais : incluindo hemograma, funo renal, heptica e LDH
Marcador tumoral : CEA
Colonoscopia/retossigmoidoscopia
Tomograa de abdome total ou ressonncia nuclear magntica
Ressonncia nuclear magntica da pelve ou ultrassonograa (USG) endorretal
Tomograa de trax
O estadiamento preciso do cncer do reto muito importante para denio de extenso da

doena em nvel locorregional e distncia e com isso determinar o melhor tratamento. O exame
fsico completo com toque retal a primeira etapa desta avaliao. Se o mtodo de endoscopia
baixa utilizado ao diagnstico foi a retossigmoidoscopia, a complementao com colonoscopia
deve ser programada oportunamente, com a nalidade de avaliar toda extenso do intestino grosso
e afastar a presena de tumores sincrnicos. Tanto a USG endorretal quanto a RNM com tcnica de
duplo contraste so ecazes e praticamente se equivalem no estadiamento, quando bem feitos,
com acurcia em torno de 80% para determinar o estdio T, e 60% para o estdio N, entretanto,
ressaltamos que ambos os mtodos so insatisfatrios para reavaliao aps tratamento
neoadjuvante. Em razo da drenagem venosa dos teros mdio e inferior do reto, anatomicamente
para a veia cava, um dos principais stios de metstases neste tumor o pulmo. Por este motivo,
recomenda-se preferencialmente a tomograa do trax para estadiamento ao invs do radiograma

torcico.
10.4. Prognstico e sobrevida em 5 anos

De acordo com anlise de quase 4.000 pacientes includos em estudos clnicos americanos, os
pacientes podem ser divididos em quatro grupos de risco1:
risco Sobrevida em 5anos

- Baixo risco: T1-2 N0 90%
- Risco intermedirio: T1-2N1 e T3N0 65 a 73%
- Risco moderadamente alto: T1-2N2, T3N1 e T4N0 48 a 58%
- Alto risco: T3N2, T4N+ 30 a 36%
10.5. Tratamento
10.5.1. Tratamento cirrgico primrio
Estdios clnicos 0 e I (T1-2 N0)

O tratamento deve ser primariamente cirrgico nos estdios iniciais 0 e I, e a qualidade da
tcnica cirrgica, como resseco total de mesorreto diretamente relacionada com o prognstico2.
Tumores no reto mdio e alto devem ser tratados com resseco anterior baixa, com resseco total
do mesorreto, e preservaao da inervao autonmica plvica, buscando margem proximal de 5 cm
e distal de 2 cm. Vale ressaltar que aps tratamento neoadjuvante com radio e quimioterapia,
margens de at 1cm so aceitas, mesmo nas leses mais inltrativas. Esta tambm a indicao de
tratamento cirrgico padro nos pacientes com tumores no reto baixo, entretanto, pode-se tentar
a preservao do esfncter, com resseco local transanal, considerando, porm, a impossibilidade
de avaliao dos linfonodos com a abordagem cirrgica conservadora. A vericao de negatividade
das margens importante. A incidncia de recidiva local na abordagem local transanal de cerca
de 15%.
Um estudo retrospectivo avaliou 2124 pacientes com tumores pT1-T2 tratados exclusivamente
com cirurgia convencional ou resseco local, e com seguimento mediano de 8 anos, demonstrou
taxa de recorrncia local de 14,3% para resseco local e de 8,5% para resseco convencional,
entretanto, com menor morbidade cirrgica para resseco local. Nos pacientes com T2N0 pode-
se considerar radioterapia adjuvante aps resseco local. O USG endorretal pode ser til na
deteco de recidivas assintomticas no diagnosticadas por toque retal ou exames proctolgicos.
A radioterapia neoadjuvante exclusiva em pacientes com tumor cT2 baixo pode aumentar a
ressecabilidade, com preservao de esfncter em casos muito selecionados.
No h indicao para tratamento adjuvante complementar nestes estdios.
10.5.2. Tratamento neoadjuvante primrio
Estdios II e III (T3N0 ou T1-4N1-2)

O tratamento combinado, incluindo quimioterapia (QT), radioterapia (RT) e cirurgia est bem
estabelecido desde o consenso do NIH (National Institutes of Health) em 19903. A denio do
melhor momento para o tratamento combinado seja pr-operatrio (neoadjuvante) ou ps-
operatrio (adjuvante) foi avaliada em alguns estudos. O estudo alemo CAO/ARO/AIO-94, com
823 pacientes T3-4 ou N+, avaliou a combinao de RT (50,4Gy) e 5-Fluorouracil (5FU) em infuso
continua por cinco dias, na primeira e na quinta semana de RT, no pr-operatrio ou no ps-
operatrio. Este estudo demonstrou reduo da taxa de recidiva local de 13% para 6%,
estatisticamente signicativa, aumento da possibilidade de preservao de esfncter, alm de
menor taxa de toxicidades grau 3 e 4 favorecendo o tratamento pr-operatrio, embora sem
diferena de sobrevida entre os grupos4. Neste estudo, 18% dos pacientes eram T3N0. A nossa
posio de favorecer tambm o tratamento neoadjuvante para pacientes cT3N0, uma vez que os
mtodos clnicos de estadiamento pr-operatrio tm relativa baixa acurcia e no h como
selecionar os pacientes potencialmente subtratados, uma vez que at cerca de 20% dos pacientes
com estdio cT3N0 tero linfonodo positivo na pea ps-operatoriamente aps o tratamento
combinado.
Tambm o estudo MRC CR07 avaliou 1350 pacientes para tratamento com radioterapia pr-
operatria (com 5 fraes de 5Gy) ou radioterapia ps-operatria combinada a 5FU em pacientes
com margem circunferencial positiva (<1mm). Este estudo demonstrou melhores ndices de
recorrncia local, sobrevida livre de progresso e sobrevida global em favor da neoadjuvncia.
Um outro estudo conduzido pelo EORTC, randomizou 1011 pacientes T3qqN ou T4N0 em 4
braos: RT (45Gy) pr-operatria combinada ou no a 5-FU em bolus e LV por 5 dias, na primeira e
na quinta semana de RT, seguido pelo mesmo regime de quimioterapia por 4 ciclos no ps-
operatrio ou observao5. O tratamento combinado pr-operatrio teve maior ndice de reduo
tumoral (p<0,001) e reduo do estadiamento (p<0,001) quando comparado radioterapia
exclusiva. O ndices de ressecabilidade (95,4%) e preservao do esfncter (50,5% vs 52,8%, p=0,47)
foram semelhantes nos dois braos, porm com maior toxicidade G3 no brao combinado. No
houve diferena de sobrevida global nos 4 braos, independente da aplicao ou no de
quimioterapia combinada (p=0,43) ou adjuvante (p=0,50).
Estudos realizados na Sucia e na Holanda, utilizando tratamento radioterpico exclusivo pr-
operatrio, com 5 fraes de 5Gy, demonstraram melhor controle local e aumento de sobrevida,
em tumores de reto em estdios II e III, mesmo nos pacientes submetidos resseco total do
mesorreto em comparao com pacientes apenas operados6. Porm, a RT de curso curto (5 dias)
est associada a maior disfuno sexual, maior tempo para normalizar as funes do intestinais e
aparecimento de abcesso pr-sacral. Com relao ao tratamento neoadjuvante, a combinao de
RT e quimioterapia superior RT ou quimioterapia exclusivas para controle local. recomendado
o incio conjunto de QT e RT combinadas. O tratamento neoadjuvante com regime combinado de
QT com uoropirimidina infusional associada a RT (Tabela 3) e seguido aps oito a doze semanas
de resseco anterior baixa com resseco total de mesorreto com preservao da inervao
autonmica plvica deve ser considerado padro para os estdios clnicos II e III, particularmente
nos tumores localizados em reto baixo e reto mdio. , porm, discutvel a indicao de radioterapia
em tumores de reto alto.
Em relao a quimioterapia, recentemente, alguns estudos de fase III, como o estudo alemo,
demonstraram a no inferioridade da capecitabina comparada ao 5FU infusional, quando
combinado radioterapia7. Por outro lado, conforme resultados negativos dos estudos STAR 01 e
ACCORD 12/0405 Prodige 2, a adio de oxaliplatina quimiorradioterapia baseada em
uoropirimidina no demonstrou benefcio e no deve ser realizada 8,9. Tambm no indicado
incluso do irinotecano nos esquemas de neoadjuvncia. A margem de resseco distal ideal
dever ser de pelo menos 2cm, sendo 1cm o mnimo aceitvel, sempre tentando a preservao do
esfncter anal, se possvel. A indicao de resseco cirrgica aps o tratamento combinado com
inteno curativa fundamental. Em pacientes idosos, considerar reduo de at 25% da dose de
5-FU durante o tratamento quimioterpico adjuvante.
Embora de impacto ainda incerto, o tratamento quimioterpico adjuvante (por 4 meses)
deve ser considerado aps o tratamento combinado, seja com ouropirimidina isolada (5-FU ou
capecitabina) ou esquemas incluindo oxaliplatina como FOLFOX, este ltimo, particularmente em
pacientes pN+ (ver esquemas em Clon).
Tabela 3 - Esquemas de neoadjuvncia em reto: Associaes de radioterapia + quimioterapia

regimes Doses/Drogas/Periodicidade
RT + 5FU IC RT (45Gy + boost de 5,4Gy) + 5FU 225mg/m IV em IC
concomitante a RT por 5 semanas.
RT + Capecitabina RT+ capecitabina 1650mg/m/dia oral, dividido em 2
tomadas, D1-5 , por 5 semanas durante a RT.
RT + 5FU bolus+ LV RT + LV 20mg/m/dia seguido de 5FU 350mg/m/dia IV bolus
D1-5, nas semanas 1 e 5 da RT.
RT- radioterapia, 5FU: Fluorouracil, IV : intravenoso, IC: infuso continua, LV: Leucovorin.
Um aspecto fundamental no tratamento adequado do cncer de reto a realizao de cirurgia

com resseco total do mesorreto, cujo ndice de recidiva local inferior ao da cirurgia convencional
(5 a 10% em estdio II). Os resultados dessa tcnica, porm, so altamente dependentes da
experincia do cirurgio. Vale ressaltar que quando h plano de preservar o esfncter anal,
importante avaliar sua funo durante o planejamento teraputico, pois a aplicao de tratamento
combinado pode levar a uma deteriorao signicativa dessa funo. A presena de invaso
linfovascular e CEA aumentados parecem ser fatores independentes para maior ndice de recidiva
(p=0,006 e p=0,004, respectivamente). A resposta patolgica completa, aps o tratamento
combinado pr-operatrio o melhor fator prognstico, com sobrevida estimada t maior que
90% em 5anos neste grupo de pacientes. Aps o tratamento neoadjuvante, pacientes com ypT0-
2, apresentam maior sobrevida global e menor recidiva local, independente do estadiamento
clnico pr-tratamento, quando comparados a pacientes que no tiveram resposta evidente10.
10.5.3. Tratamento sistmico paliativo
Estdio IV
O controle plvico muito importante e pode ser obtido atravs da resseco cirrgica
completa do tumor primrio, em associao com RT e quimioterapia. Em pacientes com doena
metasttica volumosa e com tumores localizados no reto baixo, em quem uma cirurgia implicaria
em amputao do reto, considerar tratamento exclusivo com RT combinada quimioterapia. A
quimioterapia sistmica indicada conforme os princpios de tratamento paliativo (ver Captulo
de Clon Estdio IV).
10.5.4. Tratamento da recidiva local

As recidivas locais devem ser agressivamente tratadas. As opes so resseco cirrgica
combinada RT intra-operatria, quando possvel, ou uso de quimioterapia neoadjuvante, seguida
de cirurgia. A RT pode ser combinada neoadjuvncia em pacientes que no receberam dose
mxima de RT plvica anteriormente.
Cerca de 10% dos pacientes apresentam recidiva local do tumor de reto aps tratamento
curativo inicial. Esse quadro, se no controlado, em geral evolui para uma situao clnica de difcil
manejo, associada a grande morbidade (dor, secreo ftida e infeco recorrente). O diagnstico
precoce importante. A bipsia guiada por USG endorretal, o PET-CT, a TC helicoidal e a RNM
podem auxiliar no diagnstico dos casos suspeitos de recidiva local. Em pacientes selecionados, o
manejo cirrgico pode proporcionar, alm da melhora dos sintomas, possvel aumento de
sobrevida. A sobrevida aos 5 anos observada em 36% dos casos aps recorrncia local, desde
que seja feita a resseco da doena recorrente. J a RT, como tratamento exclusivo da recidiva
local, proporciona controle local e de sintomas apenas por perodo limitado10. Favorecemos
quimioterapia neoadjuvante no intuito de tentar melhorar o prognstico do paciente.
10.6. Seguimento
Ver Captulo de Clon, item Seguimento sugerido, com a adio de proctoscopia nas visitas de
rotina ao cirurgio e de TC de trax nas avaliaes de imagem.
Bibliograa Sugerida
1. Gunderson LL, Sargent DJ, Tepper JE, et al: Impact of T and N stage and treatment on survival and
relapse in adjuvant rectal cancer: a pooled analysis. J Clin Oncol 22:1785-96, 2004
2. Enker WE: Total mesorectal excision--the new golden standard of surgery for rectal cancer. Annals
of Medicine 29:127-33, 19973 NIH Consensus conference. Adjuvant therapy for patients with
colon and rectal cancer. JAMA 264: 1444-1450, 1990.
4. Sauer R, Becker H, Hohenberger W, et al: Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy
for rectal cancer.[see comment]. New England Journal of Medicine 351:1731-40, 2004
5. Bosset JF, Collette L, Calais G, et al: Chemotherapy with preoperative radiotherapy in rectal cancer.
N Engl J Med 355:1114-23, 2006
6. Kapiteijn E, Marijnen CA, Nagtegaal ID, et al: Preoperative radiotherapy combined with total
mesorectal excision for resectable rectal cancer. N Engl J Med 345:638-46, 2001
7. Hofheinz R et al. Capeciotabine versus 5-uorouracil - based (neo)adjuvant chemoradiotherapy
(CRT) for locallu advanced rectal cancer (LARC) : long term results of a randomized phase III
trial. J Clin Oncol 29: abst 3504, 2011
8. Aschele C, Pinto C, Cordio S et al. Preoperative uorouracil(FU)-based chemoradiation with and
without weekly oxaliplatin in locally advanced rectal cancer: Pathologic response analysis of the
Studio Terapia Adjuvante Retto (STAR)-01 randomized phase III trial. J Clin Oncol 27: abst 4008,
2009.
9. Gerard J-P, Azria D, et al. Comparison of two neoadjuvante chemoradiotherapy regimens for
locally advanced rectal cancer: Results of the phase III trial ACCORD 12/04/04- Prodige 2. J Clin
Oncol 28:1638-1644, 2010
10. Janjan NA, Crane C, Feig BW, et al: Improved overall survival among responders to preoperative
chemoradiation for locally advanced rectal cancer. Am J Clin Oncol 24:107-12, 20018.
11. Crane CH, Janjan NA, Abbruzzese JL, et al: Eective pelvic symptom control using initial
chemoradiation without colostomy in metastatic rectal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys
49:107-116., 2001
Captulo 11
Cncer de Clon
Editor: Dr. Paulo Marcelo Gehm Ho
Autores: Dr. Paulo Marcelo Gehm Ho, Dra. Anelisa Kruschewsky Coutinho, Dr. Gabriel Prolla, Dra.
Clarissa Maria de Cerqueira Mathias, Dr. Ren Cludio Gansl, Dr. Roberto de Almeida Gil, Dr. Marcelo
Collao Paulo, Dr. Frederico Perego Costa e Dr. Jorge Sabbaga
Captulo 11
Cncer de Clon
11.1. Introduo
O cncer do clon o terceiro tumor maligno mais freqente tanto no Brasil, como nos Estados
Unidos. Sintomas como alterao do ritmo intestinal, sangramento nas fezes, dor abdominal e perda
de peso devem chamar ateno para esta possibilidade diagnstica, entretanto, a despeito da ocorrncia
de sintomas, est recomendado a triagem na populao assintomtica a partir dos 50anos. O mtodo
considerado padro ouro para triagem a colonoscopia, porm na indisponibilidade deste exame, pode-
se compor com pesquisa de sangue oculto nas fezes, sigmoidoscopia, teste de DNA nas fezes e/ou enema
baritado. A resseco de plipos, potenciais leses pr-malignas, uma medida efetiva e o diagnstico
precoce do cncer do clon com emprego de adequado tratamento tem elevadas chances de cura.
11.2. Estadiamento
O estadiamento da neoplasia colnica cirrgico e ainda a melhor maneira de estabelecer
o prognstico individual de cada paciente. A classicao de Dukes atualmente em desuso foi
ento substituda pelo estadiamento TNM. A modicao mais importante nos ltimos anos foi o
entendimento que nmero de linfonodos analisados pelo patologista um dos fatores prognsticos
mais importantes. Em pacientes com linfonodos negativos, um mnimo de 12 linfonodos deve ser reportado.
Tabela 1A - Estadiamento AJCC, 2010
TX Tumor no avalivel
Tis Carcinoma in situ: intraepitelial ou com invaso de lmina prpria
T1 Tumor inltra a submucosa
T2 Tumor inltra a muscular prpria
T3 Tumor inltra atravs da muscular prpria at os tecidos pericolorretais
T4a Tumor penetra a superfcie do peritnio visceral
T4b Tumor invade diretamente ou est aderido a outros rgos ou estruturas
N0 Sem envolvimento de linfonodos
N1 Metstase em 1-3 linfonodos regionais
N1a Metstase em 1 linfonodo regional
N1b Metstase em 2 a 3 linfonodos regionais
N1c Depsito de tumor na subserosa, mesentrio ou tecidos periclicos no peritonizados
ou perirretais, sem metstases linfonodais regionais
N2 Metstase em 4 ou mais linfonodos regionais
N2a Metstase em 4 a 6 linfonodos regionais
N2b Metstase em 7 ou mais linfonodos regionais
M0 Sem metstase distncia
M1 Metstase distncia
M1a Metstase connada a 1 rgo ou stio
M1b Metstase em mais de 1 rgo ou stio ou peritnio
Obs: As sinalizaes Ve L devem ser usadas para identicar presena de invaso vascular ou linftica respectivamente e
PN para invaso perineural.
Tabela 1B - Correlao estdio e sobrevida de acordo com dados do SEEr

Estdio TNM Sobrevida 5 anos (%)
I T12, N0, M0 >95%
IIA T3, N0, M0 85%
IIB T4a, N0, M0 79%
IIC T4b, N0, M0 58%
IIIA T12, N1, M0 ou T1,N2a,M0 87 a 68%
IIIB T34a, N1, M0 ou T2-3, N2a, M0 ou T1-2, N2b, M0 68 a 60%
IIIC T4a, N2a, M0 ou T3-4a, N2b, M0 ou T4b, N1-2, M0 34 a 19%
IVA T14, N0-2, M1a
IVB T1-4, N0-2, M1b
11.3. Como Estadiar

O estadiamento bsico deve ser feito com toque retal, colonoscopia, tomograa computadorizada
preferencialmente ou radiograma de trax, tomograa computadorizada preferencialmente ou
ultrassonograa de abdome total e pelve, funo heptica, DHL e CEA. O uso do PET-CT no estadiamento
pr-operatrio controverso, e no est recomendado de rotina. No entanto, esse exame pode
ser til em pacientes com metstases hepticas potencialmente ressecveis para avaliao da
presena ou no de doena extra-heptica. Outros exames de imagem, como mapeamento sseo
e ressonncia nuclear magntica, devem ser realizados apenas quando clinicamente indicados.
Nos pacientes operados em carter de urgncia ou com leses suboclusivas importante a realizao
de colonoscopia completa posteriormente, para afastar a presena de tumores sincrnicos ou de plipos.
11.4. Tratamento
Estdios 0 e I
Pacientes com apresentao inicial em estdios muito precoces devem ser tratados com
resseco cirrgica exclusiva, j que a curabilidade desses pacientes da ordem de 90% . No h
indicao de tratamento adjuvante nestes casos, independente do tumor apresentar ou no
caractersticas de agressividade.
Estdio II
Estes pacientes devem ser tratados com resseco cirrgica, incluindo retirada em bloco de
linfonodos at a origem do vaso que nutre o tumor. A necessidade ou no de tratamento adicional
para pacientes com doena em estdio II determinada conforme o risco do paciente, se alto ou
baixo. So considerados pacientes de alto risco aqueles com pelo menos um dos fatores listados
abaixo (Tabela 2). Pacientes de baixo risco no apresentam nenhum dos fatores de risco.
Tabela 2 - Fatores de alto risco para pacientes estdio II de cncer do clon
T4
Obstruo intestinal
Perfurao intestinal
Tumores pouco diferenciados ou de alto grau / Tumores indiferenciados
Invaso angiovascular ou perineural
Menos de 12 linfonodos avaliados na amostra
A ausncia de um grande estudo prospectivo faz com que o benefcio do tratamento

adjuvante nos pacientes em estdio II seja altamente controverso. H concluses conitantes na
metanlises de Gill, que analisou um pool de 3.302 pacientes estdio II e III incluidos em sete
estudos randomizados e mostrou benecio do tratamento adjuvante em todos os subgrupos de
pacientes,1 do National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) C01 a C042 que comparou
dados de quatro estudos e concluiu por benecio do tratamento adjuvante em pacientes estdio
II, e do IMPACT B23 que analisou 1.016 pacientes incluidos em cinco estudos randomizados e no
identicou benecio signicativo para justicar adjuvncia neste grupo de pacientes. Alm disso,
a atualizao de uma metanlise com 37 estudos avaliando um total de 20.317 pacientes, sendo
4.187 pacientes com estdio II, mostrou reduo relativa do risco de morte de 14% com 5-FU/LV
sistmico em pacientes em estdio II, entretanto, no estatisticamente signicante.4 O estudo
QUASAR, maior estudo randomizado de quimioterapia adjuvante baseada em 5-FU que incluiu
2.963 pacientes estdio II, aps um seguimento mediano de 5,5 anos, mostrou uma reduo
relativa do risco de recorrncia de 22% (p=0,001), e de 18% do risco de morte (p= 0,008 ) para o
grupo que recebeu tratamento. Em termos absolutos, houve ganho de sobrevida de 3,6% no grupo
tratado com quimioterapia adjuvante. 5
Uma outra varivel a ser considerada em pacientes estdio II o status de procincia ou
decincia de mismatch repair (MMR). Pacientes com decincia de MMR, ou seja, portadores de
instabilidade de microssatlite de alta frequncia (MSI-H), tm melhor prognstico. Uma meta-
anlise com mais de 7.642 pacientes mostrou que a presena de MSI resultava em uma reduo do
risco de mortalidade de 35%.6 Uma anlise que incluiu cinco estudos randomizados e 457
pacientes, avaliou status de MMR e tratamento adjuvante. Os resultados mostraram reduo de
sobrevida quando pacientes estdio II, com decincia de MMR, receberam tratamento adjuvante
com 5-FU como droga isolada.7 Portanto, deve-se evitar tratamento adjuvante com monoterapia
baseada em uoropirimidina neste grupo de pacientes.
Nos pacientes de alto risco e com estabilidade de microssatlites, MSS ou MSI-L, a deciso de
tratamento com monoterapia ou esquemas baseados em oxaliplatina deve ser individualizada,
considerando principalmente idade e comorbidades.
H grande nmero de regimes aceitveis na adjuvncia em estdio II. Os regimes combinados
com oxaliplatina, semelhantes aos usados em estdio III, demonstraram benefcio de mais de 7%
em sobrevida livre de doena para o subgrupo estdio II de alto risco, mas este benecio aparentemente
no se converteu em ganho de sobrevida em 6 anos.8 Recentemente foi apresentado uma anlise
do NSABP incluindo 2.009 pacientes estdio II tratados com 5-FU/LV e 991 pacientes tratados com
5-FU/LV/Oxaliplatina. Para SG, o HR de 0,95 (95%IC 0,75-1,21; P= 0,67) e para SLD, o HR de 0,86
(95% IC 0,71-1,04; P= 0,11), com benefcio absoluto em SLD de 3-5% e em SG de 2-3% para adio
da oxaliplatina, o que provavelmente no justica os potenciais efeitos adversos da droga.9 O uso
de monoterapia a opo mais aceitvel no estdio II em geral, e nossa opinio de que o uso da
oxaliplatina no se justica nestes pacientes, com a possvel exceo dos pacientes com menos de
12 linfonodos avaliados. Nos pacientes com estdio II em que se optar por tratamento com
monoterapia, considera-se os regimes que incluem leucovorin e uorouracil, ou os regimes com
uoropirimidinas orais (Tabela 3). Entre todos os regimes apresentados, ressaltamos que o regime
da Clinica Mayo o menos recomendado, por sua toxicidade muito importante.
Tabela 3 - regimes de monoterapia baseados em Fluoropirimidinas

regimes Drogas, doses, periodicidade referncias
Clinica Mayo LV 20mg/m IV seguido de 5FU 425mg/m IV Ref 10
D1-5 cada 4semanas
Roswell Park LV 500mg/m IV em 2h seguido de 5FU 500mg/m IV em 1h, Ref 11
semanal por 6 semanas a cada 8 semanas
LV5FU2 dl- ou l-LV (200 ou 100mg/m respectivamente) IV em 2h Ref 12
seguido de 5FU 400mg/m IV bolus e 600mg/m IV em 22h
IC, a cada duas semanas
X-ACT Capecitabina 1.000mg/m , duas vezes ao dia, via oral, D1-14, Ref 13
modificado a cada 21 dias
C-06 UFT300mg/m /dia , dividido em 3 doses, via oral + LV Ref 14
90mg/dia, via oral , por 4 semanas a cada 5 semanas
QUASAR 5-FU: 370mg/m IV semanal x 4, por 6 meses + L-LV: 25mg . Ref 5
LV- Leucovorin, 5-FU Fluorouracil, IV Intravenoso, IC Infuso continua, UFT uracil e tegafur, QUASAR quick and simple
and reliable.
Relato do Royal Marsden Hospital avaliando tratamento adjuvante para 801 pacientes em
Estdio II e III tratados com 5-FU/LV em bolus (regime da Mayo Clinic) por 6 meses versus 5-FU
administrado por infuso contnua na dose de 300 mg/m2/dia por 3 meses, observou benefcio
semelhante quanto sobrevida livre de recidiva e sobrevida global. Neste estudo, o tratamento
com 5-FU IC por 3 meses foi associado a melhor padro de toxicidade, exceto pela sndrome mo-
p.15 As Fluoropirimidinas orais passaram a ser uma opo ao uso de 5FU/LV. Os resultados do
estudo X-ACT com 1.987 pacientes em estdio III, randomizados entre capecitabina e 5-FU/LV
(regime da Clinica Mayo), ambos por 24 semanas. Com 3,8 anos de seguimento mediano, observou-
se uma forte tendncia de melhor SLD e SG (p < 0,001 e p=0,07, respectivamente) e menor taxa
de recorrncia em favor da capecitabina (p=0,04).13 O estudo do National Surgical Adjuvant Breast
and Bowel Project Protocol C-06 com 1608 pacientes com estdio II e III randomizados entre UFT e
5-FU/LV (regime do Roswell Park) demonstrou aps 62,3 meses de seguimento mediano benefcio
semelhante em sobrevida livre de progresso e sobrevida global.14 Considerando-se as vantagens
de uma droga oral, sempre que indicado monoterapia, favoreceremos o uso da capecitabina no
tratamento adjuvante dos pacientes estdio II, desde que a funo renal esteja em niveis razoveis,
particularmente em pacientes idosos.
Estdio III
Embora apresentem risco considervel de recorrncia, estes pacientes so tratados com
intuito de cura, e a resseco cirrgica fundamental, com retirada em bloco dos linfonodos, seguida
de quimioterapia adjuvante por seis meses. O estudo MOSAIC com 2.246 pacientes comparou
FOLFOX4 com 5-FU infusional em 44horas + LV na adjuvncia, tanto em pacientes em estdio II
como III.16 Com um seguimento mediano de 4 anos, observou-se uma reduo relativa do risco de
recorrncia de 20% em pacientes em estdio II, e de 25% em pacientes em estdio III. Em termos
absolutos, houve um aumento no intervalo livre de doena de 3,8% em pacientes em estdio II, e
de 8,7% em pacientes em estdio III. Aps 6 anos, h um claro benefcio em relao a sobrevida
global para os pacientes com estdio III tratados com FOLFOX, mas no para os pacientes com
estdio II. Embora o estudo MOSAIC tenha usado o FOLFOX4, recomendamos a utilizao do
mFOLFOX6. Tanto os grupos americanos, como os grupos europeus concordam que o uso do
mFOLFOX6 o novo esquema padro, pois apresenta melhor intensidade de dose do 5-FU, com
menor toxicidade do que o FOLFOX4, embora este ainda seja aceitvel. O estudo NSABP C-07 com
2.407 pacientes incluidos, em estdio II (28,8%) e III (71,2%), conrmou os resultados do estudo
MOSAIC. Nesse estudo, alm da dose de oxaliplatina corresponder a 75% da dose total acumulada
no estudo MOSAIC, usou-se um regime com 5-FU em bolus, FLOX. Com seguimento mediano de
42,5 meses, a sobrevida livre de doena em 4 anos foi de 73,2% para o FLOX, e de 67% para o 5-
FU/LV, estatisticamente signicante.17 A atualizao mais recente deste estudo demonstrou
manuteno do benefcio da adio da oxaliplatina, com reduo de 14,7% no risco de morte no
grupo FLOX. 18
H inequvoco ganho de sobrevida com uso dos regimes baseados em oxaliplatina em estdio
III, e regimes monoterpicos devem ser utilizados apenas em situaes especiais.
A combinao de oxaliplatina com capecitabina tambm foi testada na adjuvncia. O estudo
XELOXA N016968, com 1886 pacientes estdio III, randomizados para bolus 5-FU/LV (esquemas da
Clnica Mayo ou Roswell Park Memorial Institute) versus XELOX (capecitabina + oxaliplatina)
demonstrou SLD em 3 anos de 70,9% no grupo XELOX versus 66,5% no grupo que recebeu
uoropirimidina isolada, com HR de 0,80 (p=0,0045).19 Este regime foi considerado seguro, com
toxicidade manejvel e passou a ser uma opo adicional na adjuvncia.
Tabela 4 - Esquemas combinados para adjuvncia em cncer de clon
regimes Drogas, doses, periodicidade referncias
Oxaliplatina 85mg/m2 IV em 2 horas D1, l-leucovorin
200mg/m2 IV no D1 (conjuntamente com a oxaliplatina), e 5-
mFOLFOX 6 FU 400mg/m2 IV bolus no D1 , seguido de 5-FU 2.400mg/m2 Ref 20
IV em infuso contnua por 46 horas , a cada 2 semanas, por
12 ciclos
Oxaliplatina 85mg/m2 IV em 2 horas D1, leucovorin
FOLFOX 4 200mg/m2/dia IV no D1 e D2, e 5-FU 400mg/m2/dia IV bolus,
seguido de 5-FU 600mg/m2/dia IV em infuso contnua por Ref 16
22 horas nos D1 e D2, a cada 2 semanas, por 12 ciclos
XELOX Oxaliplatina 130mg/m2 IV D1 + Capecitabina 2g/m2/dia oral Ref 19
D1-14 a cada 3 semanas por 8 ciclos
Oxaliplatina 85mg/m2 nas semanas 1, 3 e 5 a cada 8 semanas,
FLOX combinada com 5-FU 500mg/m2 e leucovorin, 500 mg/m2 IV Ref 18
em bolus, semanalmente, por 6 semanas, a cada 8 semanas,
por 3 ciclos.
Vale ressaltar a possibilidade de reaes alrgicas com uso de oxaliplatina. Nestes casos, pode-
se optar por manuteno apenas do 5-Fluorouracil associado ao leucovorin apenas, at completar
os 6 meses recomendados de adjuvncia.
Trs estudos de fase III, avaliando irinotecano, 5-FU e leucovorin no mostraram benefcio com
a adio do irinotecano, nem em relao a aumento de sobrevida, nem em relao a aumento da
sobrevida livre de progresso. Dessa forma, irinotecano combinado a 5-FU no deve ser considerado
como tratamento adjuvante.21, 22, 23 Tambm outros estudos como NSABP C08 24,25, AVANT 26 e C 0147 27,
que avaliaram a adio de anticorpos monoclonais, seja bevacizumabe ou cetuximabe a quimioterapia
adjuvante, no mostraram benefcio nesta estratgia. A radioterapia adjuvante em tumores T4,
completamente ressecados, com intuito de melhorar o controle local, controversa e no
recomendada rotineiramente.
O tratamento adjuvante em pacientes idosos tambm um tpico controverso. Uma anlise
de 7 estudos incluindo um total de 3.351 pacientes estdio II ou III, demonstrou benefcio em SG e
SLR para os pacientes idosos ( > 70 anos) que receberam tratamento com Fluorouracil.28 Entretanto,
a anlise do subgrupo de idosos no estudo MOSAIC no demonstrou benefcio com adio da
oxaliplatina29, o mesmo foi observado no ACCENT. 30 Contrariando estes resultados, a anlise do

subgrupo de idosos no estudo N0 16968 mostrou benefcio da incorporao da oxaliplatina no
tratamento adjuvante de pacientes maiores de 70 anos31. Portanto, recomedamos muita cautela na
indicao de adjuvncia com regimes baseados em oxaliplatina em pacientes com idade superior
a 70 anos e preferencialmente favorecemos monoterapia.
Estdio IV
Pacientes com doena irressecvel ou metasttica devem usualmente ter o diagnstico
conrmado por bipsia e receber tratamento com quimioterapia sistmica. A unanimidade de
opinies acaba aqui, j que h uma grande variedade de regimes com atividade nesta doena e as
diferenas entre os mesmos so relativamente modestas. Trataremos da adio de anticorpos
monoclonais mais a frente, discutindo inicialmente apenas os regimes quimioterpicos. As opes
mais utilizadas incluem mFOLFOX6 ou FOLFIRI.
Tabela 5 - regimes de quimioterapia preferenciais

O 85mg/m2 EV em 2 horas no D1, LV 400mg/m2 EV em 2 horas (junto com a
mFOLFOX 6 oxaliplatina no D1), e 5-FU 400mg/m2 EV bolus (logo aps LV), seguido de 5-FU
2.400mg/m2 EV em IC por 46 horas no D1 a cada 2 semanas
I 180mg/m2 EV em 90 min, seguido de LV 400mg/m2 EV em 2 horas ( junto com
FOLFIRI irinotecano), seguido por 5-FU 400mg/m2 EV bolus, e ento 5-FU 2.400mg/m2 EV
em IC por 46 horas a cada 2 semanas
XELOX X 1700mg/m2/dia, divididos em 2 tomadas a cada 12 horas, por 14 dias e O
130mg/m2 EV no D1 repetidos a cada 3 semanas
O: oxaliplatina, LV: leucovorin, 5-FU: uorouracil, IC: infuso contnua, I: irinotecano, X: capecitabina
Tabela 6 - regimes quimioterpicos alternativos

IFL dose I 100mg/m2 EV em 90 min, seguido de LV 20mg/m2 EV bolus e 5-FU 500mg/m2
reduzida EV bolus, semanalmente por 4 semanas, a cada 6 semanas
IFL I 125mg/m2 EV em 90 min, seguido de LV 20mg/m2 EV bolus e 5-FU 500mg/m2
modicado EV bolus, semanalmente por 2 semanas, a cada 3 semanas
bFOL O 85mg/m2 EV em 2 horas no D1e D15, e 5-FU 500mg/m2 EV em bolus e LV
20mg/m2 EV em bolus no D1, D8 e D15, a cada 4 semanas
FLOX Nrdico O 85mg/m2 EV D1, 5-FU 500mg/m2 EV em bolus + LV 60mg/m2 D1 e D2 a cada
2 semanas
O: oxaliplatina, LV: leucovorin, 5-FU: uorouracil, EV: endovenoso, IC: infuso contnua, I: irinotecano
O estudo N9741, avaliando trs diferentes combinaes quimioterpicas, FOLFOX4, IFL e IROX
(oxaliplatina e irinotecano), com cerca de 265 pacientes por brao, demonstrou aumento de
resposta para FOLFOX4 (45% versus 31% versus 35%, respectivamente) e tambm aumento do
tempo livre de progresso comparado com IFL ou IROX (8,7 versus 6,9 versus 6,5 meses, p=0,0014
e p=0,001, respectivamente). Quanto sobrevida, o FOLFOX4 foi signicativamente superior ao
IFL (19,5 versus 15 meses, p=0,0001), mas no em relao ao IROX (19,5 versus 17 meses, p>0,05).32
Entretanto, houve um desequilbrio quanto ao tratamento de resgate no estudo. Apenas 24% dos
pacientes que progrediram com irinotecano receberam oxaliplatina, enquanto 60% dos pacientes
que progrediram com oxaliplatina receberam irinotecano. O grupo GERCOR reportou os resultados
de em estudo de fase III que comparou FOLFIRI versus FOLFOX6 como tratamento de primeira linha,
seguido de cruzamento aps progresso. Os regimes mostraram eccia semelhante em termos
de resposta (57 versus 56%), sobrevida livre de progresso (8,5 versus 8 meses) e sobrevida global
(21,5 versus 20,6 meses). 20 No caso de precisar usar 5-FU em bolus, so opes os regimes como
FLOX, FLOX Nrdico, bFOL, IFL com dose reduzida , ou IFL modicado. Entretanto, deve-se favorecer
regimes com 5-FU infusional ou uoropirimidina oral sempre que possvel. A suspenso da
oxaliplatina (mantendo-se 5-FU e LV) aps 6 ciclos pode ser feita para reduo da toxicidade,
segura e confere os mesmos ndices de sobrevida que o tratamento continuado33.
A grande novidade no tratamento de tumores originados no clon e reto foi o desenvolvi-
mento dos anticorpos monoclonais, embora seja importante a ressalva de que nem todos os
pacientes se beneciem de tratamento com estes anticorpos. A combinao de bevacizumabe
(anticorpo monoclonal anti-VEGF) com IFL em pacientes sem tratamento anterior demonstrou, em
estudo randomizado com 813 pacientes, um aumento signicativo em resposta objetiva (45 versus
35%, p=0,004), tempo livre de progresso (10,6 versus 6,24 meses, p<0,001), e sobrevida global
(20,3 versus 15,6 meses, p<0,001) quando comparada a IFL associado a placebo.34 Dentre os efeitos
adversos mais observados relacionados ao bevacizumabe esto hipertenso arterial, sangramentos
e atraso na cicatrizao. Considerando a meia vida da droga, recomenda-se interrupo da mesma
seis semanas antes de procedimentos cirrgicos de grande porte. Embora rara, a perfurao
gastrintestinal tambm foi bem documentada. Ademais, bevacizumabe aumenta a incidncia de
eventos tromboemblicos arteriais quando combinado quimioterapia de primeira linha, mas
aparentemente no aumenta a de eventos tromboemblicos venosos. No caso de um evento
tromboemblico venoso, a adio de anticoagulao plena concomitante ao uso de bevacizumabe
no aumenta o risco de sangramento. Devido maior toxicidade observada no regime IFL,
comparado aos regimes que usam 5-FU infusional, recomendamos a substituio do IFL por FOLFIRI
em associao ao bevacizumabe. O estudo BICC-C iniciado com trs braos de quimioterapia sofreu
uma emenda que incluiu 117 pacientes randomizados para FOLFIRI ou IFL e adio de bevacizumabe
em ambos os braos. Apesar de pequena amostragem na etapa com anti-VEGF, houve benecio em
SG favorecendo o brao com Folri + bevacizumabe, 28 versus 19 meses (p=0,037)35. A combinao
de bevacizumabe com FOLFOX em primeira linha foi avaliada no estudo NO 16966, comparada
com FOLFOX e placebo, e observado melhora na sobrevida livre de progresso. Entretanto, no
houve impacto signicativo na taxa de resposta (47 versus 49%) ou sobrevida global (21,3 versus
19,9 meses e p=0,077) com esta combinao.36 Baseado no estudo MAX, que mostrou aumento da
SLP para a combinao capecitabina e bevacizumabe quando comparada com capecitabina
isolada, de 8,5 versus 5,7meses, HR 0,63 (p< 0,001), esta mais uma opo de uso combinado do
anticorpo anti-VEGF, com boa tolerabilidade.37 Um segundo anticorpo monoclonal, cetuximabe,
direcionado contra o receptor para o fator de crescimento epitelial (EGFR) teve sua utilizao em
primeira linha avaliada no estudo CRYSTAL, um fase III randomizado com mais de 1200 pacientes
tratados com FOLFIRI com ou sem cetuximabe 38. Nos pacientes com KRAS selvagem houve um
aumento de 17% na taxa de resposta para o grupo recebendo o anticorpo, assim como aumento
estatisticamente signicativo em sobrevida global de 20,0 para 23,5 meses e aumento na sobrevida
livre de progresso, que passou de 8,4 para 9,9 meses.39 O cetuximabe tambm foi testado em
combinao com esquemas baseados em oxaliplatina. O estudo fase II randomizado OPUS avaliou
337 pacientes e demonstrou aumento em taxa de resposta de 37% para 61% (p=0,011)
favorecendo o grupo que usou o anticorpo.40 Em contrapartida, os estudos COIN41,42 e NORDIC VII43
no demonstraram benefcio em sobrevida global ou sobrevida livre de progresso com a adio
do cetuximabe a esquemas com oxaliplatina. O aumento da toxicidade e ausncia de benefcio do
Xelox combinado ao cetuximabe no COIN desestimula esta combinao. Um outro anticorpo anti
EGFR, o panitumumabe tambm foi testado em primeira linha combinado ao esquema Folfox4 no
estudo PRIME com 1183 pacientes. Houve benefcio em SLP nos pacientes KRAS selvagem de 8,0
versus 9,6 meses, favorecendo o grupo que recebeu o anticorpo. 44 Vale relembrar que luz dos
conhecimentos atuais, somente est recomendado o uso dos anticorpos anti-EGFR para os
pacientes com KRAS selvagem sendo este teste indispensvel antes desta deciso teraputica.
Com base em resultados desfavorveis dos estudos CAIRO 2 que combinava bevacizumabe e
CETUXIMABE A CAPOX45 e o estudo PACCE que combinava bevacizumabe e panitumumabe a
Folfox ou Folri 46, no recomendamos o uso conjunto de ambos os anticorpos.
11.4.1. regimes quimioterpicos de resgate

A sobrevida dos pacientes com cncer de colon est relacionada a sua exposio aos agentes
com atividade comprovada, independentemente da sequncia utilizada. Portanto, o tratamento de
resgate depende do regime utilizado em primeira linha, e pacientes anteriormente tratados com
oxaliplatina e 5-FU devem ser tratados com regimes baseados em irinotecano e vice-versa. O
mesmo se aplica para os anticorpos monoclonais, quando foi utilizado bevacizumabe em primeira
linha, o cetuximabe pode ser utilizado em segunda ou terceira linha na dependncia apenas de
ausncia de mutao do KRAS, assim como na situao de cetuximabe ter sido escolhido na
primeira linha, o bevacizumabe pode ser adicionado ao esquema quimioterpico em segunda
linha.
Um estudo randomizado de fase III, E3200, com 880 pacientes anteriormente tratados com
quimioterapia baseada em irinotecano e 5-FU, comparou como tratamento de segunda linha, o
esquema FOLFOX + bevacizumabe (10mg/kg) versus FOLFOX versus bevacizumabe isolado. Esse
estudo mostrou um aumento signicativo em favor da combinao quanto a resposta objetiva
(22,7 vs 8,6%), tempo livre de progresso (7,3 vs 4,7 meses) e sobrevida global (12,9 vs 10,8 meses)
(p= 0,0011)47. Entretanto, o terceiro brao com bevacizumabe isolado, obteve taxa de resposta de
apenas 3,3%, portanto desfavorecendo o uso desta droga isoladamente. O estudo BOND que
avaliou o uso de cetuximabe (anticorpo contra EGFR) somente ou em combinao com irinotecano,
demonstrou aumento signicativo do tempo livre de progresso (HR 0,54, p<0,001) , mas sem
impacto na sobrevida global.49 O estudo EPIC de fase III randomizado com 800 pacientes avaliando
irinotecano +/- cetuximabe demonstrou que o tratamento seguro em segunda linha e aumenta
a taxa resposta e sobrevida livre de progresso, mas no altera a sobrevida global48 .

11.5.1. Peculiaridades e observaes em relao s drogas
A dose de oxaliplatina de 85mg/m2 apresentou os mesmos resultados que 130mg/m2, porm
com menos neurotoxicidade. Oxaliplatina e bevacizumabe nunca devem ser usados como agentes
nicos, pois no apresentam atividade substancial isoladamente. A dose do bevacizumabe de
5mg/kg IV em 10 minutos de infuso, quinzenalmente. O cetuximabe pode ser administrado
semanalmente com 400mg/m2 EV em 120 min (dose de ataque na primeira semana) seguido por
250mg/m2 EV em 60 min, nas semanas subsequentes ou a cada quinze dias na dose de 500mg/m2,
associado a regime de quimioterapia ou at isoladamente na dependncia do performance status
do paciente. A combinao de oxaliplatina e 5-FU deve ser considerada como primeira linha nos
pacientes com ictercia, j que o irinotecano deve ser evitado neste grupo de pacientes. A oxaliplatina
pode ser utilizada sem reduo de dose em pacientes com insucincia renal (clearence de creatinina
> 20 mL/min) e heptica. O esquema IFL bastante txico e, sempre que possvel, deve ser
substitudo pelo regime FOLFIRI. Considerar pr-medicao com atropina, 0,5mg EV ou SC, antes do
irinotecano, para minimizar a incidncia de diarreia aguda durante sua infuso (devido ao efeito
colinrgico do citosttico). A capecitabina, uoropirimidina oral, que apresenta fase metablica
heptica de ativao, tambm pode ser usada em pacientes com insucincia heptica moderada. A
associao de oxaliplatina e raltitrexed apresentou baixos ndices de resposta objetiva em primeira e
segunda linhas (26 e 7%, respectivamente), devendo ser considerado apenas em situaes especiais.
No necessria a pesquisa de hiperexpresso do EGFR na clula tumoral para o uso do

cetuximabe, pois no h relao deste estudo com resposta ao tratamento. Entretanto
mandatrio a pesquisa de KRAS antes do uso dos anticorpos anti-EGFR. Em pacientes recebendo
cetuximabe, recomendamos monitorar o nvel srico de magnsio, pois em aproximadamente 17%
dos pacientes pode haver hipomagnesemia severa.
11.5.2. Toxicidade dermatolgica relacionada aos anti-EGFr

Toxicidade dermatolgica para os anticorpos anti EGFR ocorre em cerca de 80% dos pacientes
tratados. Seu aparecimento se d entre a semana 1 a 3 de tratamento, sendo o melhor indicador
preditivo de benefcio clnico. A presena de reao intensa na pele eleva signicativamente os
ndices de resposta objetiva (6,3 para 33,6%), tempo livre de progresso (3,0 para 10,8 meses) e
sobrevida global (4,1 para 14,9 meses) quando comparada ausncia de reao (p=0,0001).
Pacientes que apresentam reao acneiforme severa ao cetuximabe devem interromper seu
uso por 1 a 2 semanas, at melhora do quadro. Caso o quadro se repita com a reintroduo da
droga, considerar reduo de dose em 20% aps nova suspenso do tratamento. O uso tpico de
gel de clindamicina 1% 2x/dia e vibramicina 100mg VO 2x/dia por 7 dias, seguido de vibramicina
20 mg VO 2x/dia, em uso contnuo, parece ter benefcio no controle dos sintomas.
11.5.3. Interao medicamentosa com warfarina

As uoropirimidinas, particularmente capecitabina, interferem com o metabolismo da warfarina.
Se possvel, pacientes necessitando anticoagulao deveriam ser tratados com heparina de baixo
peso molecular. Se o uso de warfarina for essencial, o tempo de protrombina deve ser seguido
muito de perto.
11.5.4. Decincia de Di-hidropirimidina Desidrogenase (DPD)

Pacientes que apresentam toxicidade inusitada com uso de 5-FU ou outras uoropirimidinas
podem ter decincia de DPD, uma enzima essencial para a metabolizao do 5-FU. A toxicidade
observada usualmente inclui alopecia, pneumonite, mucosite, neutropenia e diarria. Esses
pacientes NO podero ser retratados com 5-FU ou capecitabina, devido ao risco de letalidade. A
incidncia global na populao caucasiana de aproximadamente 1 a 2%. Para esses pacientes, a
melhor opo seria o uso de raltitrexede, um inibidor direto da timidilato sintetase no metabolizado
pela DPD. Sua toxicidade semelhante do 5-FU, mas seu metabolismo no inuenciado pela
DPD. No deve ser utilizado em pacientes com depurao de creatinina inferior a 60 ml/min, devido
aos riscos de toxicidade (at letalidade). O raltitrexede pode ser usado em combinao com a
oxaliplatina e o irinotecano.
11.5.5. Metstases hepticas exclusivas

Pacientes com metastases hepticas exclusivas apresentam doena potencialmente curvel,
desde que sejam ou se tornem tecnicamente operveis 50. A recomendao atual inclui o uso de
tratamento quimioterpico perioperatrio, com discordncia quanto a neoadjuvncia ou
adjuvncia. Em geral, pacientes com doena localizada, de pequeno volume, e com longo intervalo
entre a doena inicial e a recorrncia so recomendados diretamente para cirurgia, com tratamento
adjuvante subsequente. Pacientes com doena sincrnica, ou rapidamente progressiva, podem se
beneciar de quimioterapia neo-adjuvante por 2 a 3 meses, seguida de resseco das metstases
hepticas, seguida de quimioterapia sistmica, completando um total de 6 meses, mesmo quando
as metstases so ressecveis. At o momento, apenas um estudo fase III avaliou tratamento
perioperatrio em pacientes com metstases ressecveis com inteno neoadjuvante. Este estudo
foi o EORTC 40983 que incluiu 364 pacientes com metastases hepticas, randomizados para cirurgia
primria ou 6 ciclos de FOLFOX pr-operatrio e 6 ciclos de FOLFOX ps-operatrio. O estudo
demonstrou ganho em SLP em 3anos de 42,4% versus 33,2% no grupo submetido a tratamento
peri-operatrio, favorecendo esta opo. 51
O uso de quimioterapia tambm particularmente indicado em pacientes com metstases
hepticas cujos tumores foram considerados irressecveis. Quando se adota a estratgia de
quimioterapia pr-operatria, deve-se evitar tratamento at mxima resposta, para no dicultar
a identicao das reas acometidas durante a cirurgia, alm de evitar a hepatotoxicidade por
excesso de quimioterpicos. O uso de um regime com quatro drogas (FOLFOXIRI), contendo
oxaliplatina, 5-FU, irinotecano e leucovorin, em pacientes com doena metasttica sem
quimioterapia anterior, mostrou altas taxas de respostas, da ordem de 60 a 70% e proporcionou
resseco completa (R0) de metstases hepticas anteriormente irressecveis em at 36% dos
pacientes avaliveis, entretanto, deve ser reservado para casos selecionados onde a expectativa
de converso cirrgica for o maior objetivo.52 A adio dos anticorpos monoclonais aos esquemas
de quimioterapia pr-operatoriamente tambm tem demonstrado benefcio em aumento das
taxas de resposta, particularmente com o cetuximabe, aumento das taxas de resseco assim como
das cirurgias R0. Vale ressaltar que quando o anticorpo utilizado tiver sido o bevacizumabe,
recomenda-se a suspenso desta droga 6 semanas antes da interveno cirrgica, para evitar
possveis complicaes de sangramento e atraso na cicatrizao.
11.5.6. Metstases pulmonares exclusivas

Metstases exclusivamente pulmonares so usualmente associadas a tumores originados na
regio do reto, e sua resseco est associada a ndices de cura da ordem de 20% a 40%. Devem
ser tratadas com o mesmo algoritmo utilizado para metstases hepticas exclusivas, incluindo
resseco e tratamento quimioterpico sistmico neo-adjuvante ou adjuvante (ver Metstases
hepticas exclusivas).
11.5.7. Metstases hepticas e pulmonares

At recentemente a presena de metstases em dois orgos diferentes era considerada uma
contraindicao para tratamentos cirrgicos. No entanto, a resseco de metstases pulmonares
e hepticas pode conferir sobrevida longa em uma parcela muito selecionada de pacientes.
Parecem beneciar-se de resseco agressiva, pacientes com nveis normais de CEA pr-toracotomia,
leses pulmonares metacrnicas e metstase pulmonar solitria combinada a pequena quantidade
de leses hepticas. Recomendamos incio de tratamento quimioterpico sistmico neo-adjuvante,
com resseco das metstases pulmonares e hepticas em caso de doena relativamente localizada
e oligovolumtrica, e com boa resposta ao tratamento quimioterpico inicial. Considerar tratamento
adjuvante aps resseco, completando um total de 6 meses de quimioterapia.
11.5.8. recidiva locorregional

A resseco de recidiva intra-abdominal est associada a ndices de cura da ordem de 10 a
20%, mesmo em sries antigas. A disponibilidade de regimes quimioterpicos modernos deve ser
explorada, com uso de tratamento quimioterpico sistmico neo-adjuvante ou adjuvante, dependendo
da situao. Os regimes utilizados seguem aqueles recomendados para pacientes com metstases
hepticas (ver Metstases hepticas exclusivas).
11.5.9. Seguimento durante a quimioterapia

Vale ressaltar que pode ocorrer uma elevao inicial do CEA, chamado CEA surge, que pode
alcanar o pico em at 56 dias aps o primeiro ciclo, e pode ser observada em 15% dos pacientes
tratados que eventualmente alcanam resposta objetiva. Portanto, no recomendamos checar CEA
fora das visitas de reestadiamento, e toda elevao de CEA deve ser conrmada por exames de
imagem.
11.5.10. CEA em elevao, sem doena detectvel por mtodos convencionais

Estudos retrospectivos sugerem que o CEA seja o exame mais custo-efetivo na deteco
precoce de metstases. No entanto, uma elevao do CEA praticamente nunca justicativa
suciente para incio de tratamento quimioterpico em paciente sem comprovao de doena
metasttica. Estes pacientes devem ser completamente avaliados, com exames de imgem,
colonoscopia, e repetio dos exames regularmente, j que a maioria das recorrncias se manifesta
por traduo em imagens at 6 meses aps o aumento inicial do CEA. No considerar incio de
quimioterapia sistmica at que haja prova de recorrncia por conrmao patolgica ou exame
de imagem. O PET/CT ajuda na deteco de metstases ocultas em pacientes com elevaes
consecutivas do CEA e sem evidncia de leso metasttica no exame fsico, na TC de trax, abdome
e pelve e na colonoscopia importante lembrar que o CEA no um exame exclusivo para cncer
de clon e reto, e que sua elevao pode estar associada a outros tumores, bem como a problemas
benignos, como presena de disfuno renal ou heptica.
11.5.11. Carcinomatose exclusiva

Pacientes com carcinomatose apresentam um prognstico muito reservado, e seu tratamento
usual sistmico (ver Estdio IV). Nos pacientes com doena oligometasttica, boa performance,
e que podem ser submetidos resseco completa dos implantes, pode-se considerar peritonectomia
combinada ou no a tratamento quimioterpico intraperitoneal. A peritonectomia um procedimento
com alta morbidade e signicativa mortalidade, devendo ser feita apenas em casos altamente
selecionados e por cirurgies com grande experincia no procedimento, que dura entre 14 e 24
horas, respeitando-se rigidamente as indicaes estabelecidas.
Um estudo holands randomizado de fase III com 105 pacientes apresentando envolvimento
peritoneal comparou quimioterapia sistmica versus quimioterapia sistmica em combinao com
cirurgia de citorreduo e quimioterapia intraperitoneal com mitomicina-C em altas doses
associada a hipertermia. Com um acompanhamento mediano de 21,6 meses, demonstrou um
aumento de sobrevida global de 22,3 versus 12,6 meses (p=0,032), sendo o ganho mais expressivo
em pacientes com citorreduo completa.53 Uma anlise retrospectiva e multicntrica, com 506
pacientes tratados com cirurgia citorredutora (peritonectomia) e quimioterapia hipertrmica,
corroborou o potencial curativo dessa estratgia de tratamento.54 A morbidade e mortalidade
foram, respectivamente, de 22,9 e 4%. Ressecao completa (R0) foi obtida em 54%, e metstases
hepticas foram ressecadas em 12% dos pacientes. A sobrevida mediana de todo o grupo foi de
19,2 meses, sendo de 32,4 meses para pacientes R0, comparado com somente 8,4 meses para
pacientes que no poderam ter citorreduo R0. A sobrevida global em 5 anos foi de 19%, e a
sobrevida livre de doena foi de 10%, indicando potencial curativo para um pequeno grupo seleto
de pacientes. Esse um procedimento de alta complexidade, sendo realizado somente por poucos
hospitais do Brasil.
11.6. Acompanhamento Sugerido

Aproximadamente 80% das recorrncias ocorrem nos primeiros 2 anos aps o diagnstico, e
embora o papel de um seguimento intenso em pacientes com cncer colorretal permanea
controverso, pelo menos uma metanlise com 1.342 pacientes sugere que um seguimento intenso
com exames de imagem e CEA leva a uma reduo da mortalidade de 19% (p=0,007). Essa reduo
foi ainda maior (27%) em pacientes que foram seguidos com tomograas e frequente checagem
do CEA.55
luz destes dados, nos primeiros dois anos sugerimos exame fsico e avaliao laboratorial
incluindo CEA e funo heptica a cada 3 meses, radiogramas de trax e US ou TC de abdome e
pelve a cada 6 meses. Para pacientes selecionados recomendamos tomograa de trax como parte
do acompanhamento. A colonoscopia obrigatria entre o 1 e 2 ano.
Entre o 3 e 5 ano, recomendamos exame fsico e avaliao laboratorial incluindo CEA e
funo hepatica a cada 6 meses, raios X de trax e US ou TC de abdome e pelve anuais. A
colonoscopia deve ser feita ao nal do primeiro ano, e a cada 3 anos, e se nada for encontrado
pode ser espaada.
Aps descartar-se a possibilidade de uma sndrome familiar hereditria, os familiares de
primeiro grau ainda devem ser instrudos quanto necessidade de acompanhamento, com exames
iniciando-se aos 50 anos, ou 10 anos antes da idade do paciente.
Nos ltimos anos, houve um acmulo de dados sugerindo que uma dieta saudvel, baseada
em frutas e verduras associada a um programa de exerccio fsico regular pode ter um impacto no
controle a longo prazo de pacientes tratados para cncer. Trata-se de uma recomendao simples
e que deve ser discutida com os pacientes em acompanhamento aps tratamento.
Bibliograa Sugerida
1. Gill S, Loprinzi CL, Sargent DJ, et al: Pooled analysis of uorouracil-based adjuvant therapy for
stage II and III colon cancer: who benets and by how much? J Clin Oncol 22:1797-806, 2004
2. Mamounas E, Wieand S, Wolmark N, et al: Comparative ecacy of adjuvant chemotherapy in
patients with Dukes' B versus Dukes' C colon cancer: results from four National Surgical Adjuvant
Breast and Bowel Project adjuvant studies (C-01, C-02, C-03, and C-04). J Clin Oncol 17:1349-55,
1999
3. Ecacy of adjuvant uorouracil and folinic acid in B2 colon cancer. International Multicentre
Pooled Analysis of B2 Colon Cancer Trials (IMPACT B2) Investigators. J Clin Oncol 17:1356-63,
1999
4. Figueredo A, Charette ML, Maroun J, et al: Adjuvant therapy for stage II colon cancer: a systematic
review from the Cancer Care Ontario Program in evidence-based care's gastrointestinal cancer
disease site group. J Clin Oncol 22:3395-407, 2004
5. Quasar Collaborative Group: Adjuvant chemotherapy versus observation in patients with
colorectal cancer: a randomised study. The Lancet 370: 2020, 2007
6. Popat S, Hubner R, Houlston RS: Systematic review of microsatellite instability and colorectal
cancer prognosis. J Clin Oncol 23:609-18, 2005
7. Sargent DJ, Marsoni S, Monges G, Thibodeau SN, Labianca R et al: Defective Mismatch Repair
As a Predictive Marker for Lack of Ecacy of Fluorouracil-Based Adjuvant Therapy in Colon
Cancer. J Clin Oncol 28:3219, 2010
8. Andr T, Boni C, Navarro M, Tabernero J, Hickish T, et al: Improved Overall Survival With Oxaliplatin,
Fluorouracil, and Leucovorin As Adjuvant Treatment in Stage II or III Colon Cancer in the MOSAIC
Trial. J Clin Oncol 27:3109-16, 2009
9. Yothers GA, Allegra CJ, OConnell MJ et al. The ecacy of oxaliplatin (Ox) when added to 5-
uorouracil/ leucovorin (FU/L) in stage II colon cancer. J Clin Oncol 29:abst 3507, 2011
10. Poon MA, OConnell MJ, Moertel CG et al: Biochemical modulation of uorouracil: evidence of
signicant improvement of survival and quality of life in patients with advanced colorectal
carcinoma. J Clin Oncol 7: 1407-1418, 1989
11. Petrelli N, Herrera L, Rustum Y et al: A prospective randomized trial of 5-uorouracil versus 5-
uorouracil and high dose leucovorin versus 5-uorouracil and methotrexate in previously
untreated patients with advanced colorectal carcinoma. J Clin Oncol 5: 1559-1565, 1987
12. Andr T, Colin P, Louvet C et al: Semimonthly versus monthly regimen of uorouracil and
leucovorin administered for 24 or 36 weeks as adjuvant therapy in stage II and III colon cancer:
results of a randomized trial. J Clin Oncol 21:2896-2903, 2003.
13. Twelves C, Wong A, Nowacki M, et al: Capecitabine as Adjuvant Treatment for Stage III Colon
Cancer. N Engl J Med 352: 2696-2704, 2005.
14. Lembersky BC, Wieand HS, Petrelli NJ, et al: Oral uracil and tegafur plus leucovorin compared
with intravenous uorouracil and leucovorin in stage II and III carcinoma of the colon: results
from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol C-06. J Clin Oncol 24:2059-
64, 2006
15. Chau I, Norman AR, Cunningham D, et al: A randomised comparison between 6 months of bolus
uorouracil/leucovorin and 12 weeks of protracted venous infusion uorouracil as adjuvant
treatment in colorectal cancer. Ann Oncol 16:549-57, 2005
16. Andre T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L, et al: Oxaliplatin, uorouracil, and leucovorin as adjuvant
treatment for colon cancer. N Engl J Med 350:2343-51, 2004
17.Kuebler JP, Wieand S,, O'Connell MJ et al: Oxaliplatin Combined With Weekly Bolus Fluorouracil
and Leucovorin As Surgical Adjuvant Chemotherapy for Stage II and III Colon Cancer : Results
From NSABP C-07. J Clin Oncol 25: 2198, 2007
18. Wolmark N, Wieand S, Kuebler PJ et al: A phase III Trial comparing FULV to FULV + oxaliplatin in
stage II or III carcinoma of the colon: Survival results of NSABP Protocol C-07. J Clin Oncol 26:
LBA 4005, 2008
19. Haller D, Tabernero J, Maroun J, de Braud F, Price T et al: Capecitabine Plus Oxaliplatin Compared
With Fluorouracil and Folinic Acid As Adjuvant Therapy for Stage III Colon Cancer. J Clin Oncol
29:1465-71, 2011
21. Saltz L, Niedzwiecki D, Hollis D et al: Irinotecan Fluorouracil plus Leucovorin is not superior to
Fluorouracil plus Leucovorin alone as adjuvant treatment for stage III colon cancer: results of
CALGB 89803. J Clin Oncol 25:3456-61, 2007
22. Ychou M, Raoul JL, Douillard JY et al: A phase III trial of LV5FU2 + CPT11 versus LV5FU2 alone in
adjuvant high risk colon cancer. J Clin Oncol 23: abst 3502, 2005
23. Van Cutsen E, Labianca R, Bodoky G et al: Randomized phase III trial comparing biweekly
infusional Fluorouracil/Leucovorin alone or with Irinotecan in the adjuvant treatment of stage
III colon cancer: PETACC-3. J Clin Oncol 27:3117-25, 2009
24. Allegra CJ, Yothers G, OConnell MJ et al. Initial safety reporto f NSABP C08: A randomized phase
III study of modied Folfox6 with or without bevacizumab for the adjuvant treatment of
patients with stage II or III colon cancer. J Clin Oncol 27: 3885-90, 2009
25. Allegra CJ, Yothers G, OConnell MJ et al. Overall survival (OS) and updated disease free survival
(DFS) results of the NSABP C-08 trial assessing bevacizumab in stage II and III colon cancer. J Clin
Oncol 29: abst 3508, 2011 26.Andre T, Van Cutsen E, Schmoll H et al. A multinational, randomized
phase III study of bevacizumab (bev) with Folfox 4 or Xelox versus Folfox4 alone as adjuvant
treatment for colon cancer: subgroup analyses from the AVANT trial. J Clin Oncol 29: abst 3509,
2011
27. Alberts SR, Sargent DJ, Smyrk TC et al. Adjuvant mFolfox6 with or without cetuximab (Cmab) in
KRAS wild type (WT) patients (pts) with resected stage III colon cancer (CC) : Results from NCCTG
Intergroup phase III trial N0147. J Clin Oncol 28: CRA 3507, 2010
28. Sargent DJ, Goldberg RM, Jacobson SD, et al: A pooled analysis of adjuvant chemotherapy for
resected colon cancer in elderly patients. N Engl J Med 345:1091-7, 2001
29. Tournigand C, Andre T, Bachet J et al. Folfox4 as adjuvant therapy in elderly patients (pts) with
colon cancer (CC): subgroup analysis of the MOSAIC trial. J Clin Oncol 28: abst 3522, 2010
30. McCleary NAJ, Meyerhardt J, Green E, et al. Impact of older age on ecacy of newer adjuvant
therapies in > 12.500 patients (pts) with stage II/III colon cancer : Findings from the ACCENT
database. J Clin Oncol 27: abst 4010, 2009
31. Haller DG, Cassidy J, Tabernero J et al. Ecacy ndings from a randomized phase III Trial of
capecitabine plus oxaliplatin versus bolus 5-FU/LV for stage III colon cncer (NO 16968): Impact
of age on disease free survival (DFS). J Clin Oncol 28: abst 3521,2010
32. Goldberg RM, Sargent DJ, Morton RF, et al: A randomized controlled trial of uorouracil plus
leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin combinations in patients with previously untreated
metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 22:23-30, 2004
20. Tournigand C, Andre T, Achille E, et al: FOLFIRI Followed by FOLFOX6 or the Reverse Sequence
in Advanced Colorectal Cancer: A Randomized GERCOR Study. J Clin Oncol 22:229-237 2004
33. Tournigand C, Cervantes A, Figer A et al. OPTIMOX 1: a randomized study of Folfox4 or Folfox
7 with oxaliplatin in a stop-and-go fashion in advanced colorectal cancer: a GERCOR study. J
Clin Oncol 24:394, 2006
34. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al: Bevacizumab plus irinotecan, uorouracil, and
leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 350:2335-42, 2004
35. Fuchs C, Marshall J, Barruecco J et al. Randomized, controled Trial of irinotecan plus infusional,
bolus, or oral uoropyrimidines in rst-line treatment of metastatic colorectal cancer: updated
results from the BICC-C study.. J Clin Oncol 26: 689, 2008
36. Saltz L, Clarke S, Diaz Rubio E et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based
chemotherapy as srt-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study.
J Clin Oncol 26:2013- 2019, 2008
37.Tebbutt NC, Wilson K, Gebski VJ et al. Capecitabine, bevacizumab and mitomycin in rst-line
tretament of metastatic colorectal cancer: results of the Australasian Gastrointestinal Trials
Group randomized phase III Max study. J Clin Oncol 28:3191-3198, 2010.
38.Van Cutsen E, Khne C-H, Hitne E, Zeluski J, Chien C-R, Makhson A , D`Haens G et al. Cetuximab
and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 360:1408-
4017, 2009
39.Van Cutsen E, Khne C-H, Lng I, Folprecht G, Nowacki MP et al. Cetuximab plus Irinotecan,
Fluorouracil and Leucovorin as rst-line treatment for metastatic colorectal cancer: updated
analysis of overall survival according to tumor KRAS and BRAF mutation status. J Clin Oncol
29:2011-2019, 2011
40.Bokemeyer C, Bondarenko I, Makhson A, Hartmann J T, Aparicio J et al. Fluorouracil , Leucovorin
and Oxaliplatin with and without Cetuximab in the rst-line treatment of metastatic colorectal
cancer. J Clin Oncol 27: 663-671, 2009
41.Adams RA, Meade AM, Madi A, Fisher D, Kay E, Kenny S et al. Toxicity associated with
combination oxaliplatin plus uoropyrimidine with or without cetuximab in the MRC COIN Trial
experience. Br J Cancer 100:251-258, 2009
42.Maughan TS, Adams RA, Smith CG, Seymour MT, Wilson AM et al. Identication of potentially
responsive subsets when cetuximab is added to oxaliplatin-uoropyrimidine chemotherapy
(CT) in rst-line advanced colorectal cancer (aCRC): mature results of the MRC COIN Trial. J Clin
Oncol 28: abst 3502, 2010
43. Randomized phase III study of 5-uorouracil, folinate, oxaliplatin given continuously or
intermittently with or without cetuximabe, as rst line treatment of metastatic colorectal
cancer: the NORDIC VII study.Tveit K, Guren T, Glimelius B, Pfeier P, Sorbye H, Pyrhonen S et al.
J Clin Oncol 29:abst 365, 2011
44. Douillard J-Y, Siena S, Cassidy J, Tabernero J, Burkes R, Barugel M et al. Randomized, phase III Trial
of Panitumumab with infusional Fluorouracil, Leucovorin and Oxaliplatin (FOLFOX4) versus
FOLFOX4 alone as rst line treatment in patients with previously untreated metastatic colorectal
cancer: the PRIME study. J Clin Oncol 28:4697-4705, 2010
45.Tol J, Koopman M, Cats A, Rodenburg C, Creemers G, Schrama J,et al. Chemotherapy,
Bevacizumab, and Cetuximab in metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 360:563-572, 2009
46. Hecht JR, Mitchell E, Chidiac T, Scroggin C, Hagenstad C, Spigel D et al. A randomized phase IIIb
Trial of chemotherapy, bevacizumab, and panitumumab compared with bevacizumab and

chemotherapy alone for metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 27:672-680, 2009
47. Giantonio BJ, Catalano PJ, Meropol NJ, et al: Bevacizumab in combination with oxaliplatin,
uorouracil, and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer:
results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200. J Clin Oncol 25:1539-44,
2007
48. Sobrero A, Maurel J, Fehrenbacher L et al. EPIC: Phase III trial of cetuximab plus irinotecan after
uoropyrimidine and oxaliplatin failure in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin
Oncol 26: 2311-2319, 2008.
49. Cunningham D, Humblet Y, Siena S, et al: Cetuximab monotherapy and cetuximab plus
irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 351:337-45, 2004
51. Nordlinger B, Sorbye H, Glimelius B et al. Perioperative chemotherapy with Folfox and surgery
versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer ( EORTC Intergroup
Trial 40983): a randomised controlled trial. Lancet 371: 1007-1016, 2008
52. Falcone A, Ricci S, Brunetti I, et al: Phase III trial of infusional uorouracil, leucovorin, oxaliplatin,
and irinotecan (FOLFOXIRI) compared with infusional uorouracil, leucovorin, and irinotecan
(FOLFIRI) as rst-line treatment for metastatic colorectal cancer: the Gruppo Oncologico Nord
Ovest. J Clin Oncol 25:1670-6, 2007
50. Adam R, Huguet E, Azoulay D, et al: Hepatic resection after down-staging of unresectable
hepatic colorectal metastases. Surg Oncol Clin N Am 12:211-20, xii, 2003
53. Verwaal VJ, van Ruth S, de Bree E, et al: Randomized trial of cytoreduction and hyperthermic
intraperitoneal chemotherapy versus systemic chemotherapy and palliative surgery in patients
with peritoneal carcinomatosis of colorectal cancer. J Clin Oncol 21:3737-43, 2003
54. Glehen O, Kwiatkowski F, Sugarbaker PH, et al: Cytoreductive surgery combined with
perioperative intraperitoneal chemotherapy for the management of peritoneal carcinomatosis
from colorectal cancer: a multi-institutional study. J Clin Oncol 22:3284-92, 2004
55. Renehan AG, Egger M, Saunders MP, et al: Mechanisms of improved survival from intensive
followup in colorectal cancer: a hypothesis. Br J Cancer 92:430-3, 2005
Captulo 12
Cncer de Estmago
Editor: Dr. Roberto de Almeida Gil
Autores: Dra. Anelisa Kruschewsky Coutinho, Dr. Amndio Soares Fernandes Jnior, Dr. Bruno dos
Santos Vilhena Pereira, Dr. Antonio Accetta, Dr. Evanius Garcia Wiermann, Dra. Maria Dirlei Ferreira
de Souza Begnami, Dr. Fernando Meton de Alencar Camara Vieira e Dr. Andr Mrcio Murad
Captulo 12
Cncer de Estmago
12.1. Introduo
No manual de Condutas, lanado previamente pela SBOC em 2007, lembramos do seu carter
temporal e da necessidade constante de sua atualizao. Passados poucos anos da 1 edio nos
vimos obrigados a reescrev-lo e atualiz-lo procurando atender a necessidade dos oncologistas
brasileiros em legitimar sua prtica, incorporando de forma crtica novas tecnologias.
O cncer de estmago inclui-se hoje entre as principais causas de cncer em nosso pas tanto
em homens como em mulheres. Dados divulgados pelo INCA estimam que, em 2010, 13.820 casos
novos entre homens e de 7.680 casos novos entre mulheres foram diagnosticados. Estes valores
correspondem a um risco estimado de 14 novos casos a cada 100mil homens e 8 para cada 100 mil
mulheres 1. Os dados so inferiores aos publicados no manual anterior (2006). Apesar disso, o cncer
de estmago ainda muito signicativo no Brasil. Sua distribuio varivel nas diferentes regies
do pas, mas est sempre entre as cinco neoplasias malignas mais prevalentes e frequentes.
Quadro 1
regio Incidncia
Homens Mulheres
Norte 10/100.000 (2) 6/100.000 (3)
Nordeste 10/100.000 (2) 6/100.111 (4)
Centro Oeste 12/100.000 (3) 6/100.000 (5)
Sudeste 17/100.000 (4) 9/100.000 (5)
Sul 19/100.000 (4) 10/100.000 (5)
Nas ltimas dcadas, o comportamento clnico das neoplasias gstricas tem se modicado de
forma signicativa. Observou-se a diminuio da incidncia dos tumores distais e aumento na
incidncia dos tumores malignos do estmago proximal e juno esofagogstrica. Embora as causas
de tal fenmeno sejam incertas, a obesidade, o reuxo gstrico esofagiano e o uso de tabaco4
parecem estar associados ao aumento do risco de desenvolvimento da doena proximal2. Como
na maior parte das vezes o desenvolvimento do cncer gstrico se faz de forma assintomtica, e
como, no Brasil, alm da inexistncia de programas de rastreamento da doena existem muitos
problemas de mdia complexidade, o diagnstico ocorre, geralmente, em fases avanadas,
aproximando as curvas de incidncia s curvas de mortalidade.
Ao revisarmos os estudos publicados encontramos muitas vezes resultados conitantes em
todos os aspectos envolvidos no tratamento do cncer gstrico, quer na inteno curativa, com
condutas diferentes na abordagem cirrgica e no tratamento sistmico adjuvante ou neoadjuvante,
quer no tratamento paliativo, onde at hoje no existe um esquema de tratamento considerado
como padro. No pretendemos aqui estabelecer diretrizes rgidas, nem que este manual seja
seguido uniformemente. Ele pretende ser apenas uma ferramenta de ajuda aos oncologistas,
apontando para os caminhos mais comumente percorridos, sem restringir o prossional mdico
em seu direito de escolha no processo de deciso individual.
Rearmamos mais uma vez o carter temporal de um manual, pois o constante desenvolvimento
tecnolgico torna obrigatria a exibilidade de conceitos e dinmica de reviso para garantir a
constante atualizao do mesmo. Ressaltamos que a incorporao de tecnologia em sade tema
complexo e controvertido. O processo abrange no s as conseqncias clnicas dos procedimentos,
mas tambm as implicaes econmicas e sociais de sua utilizao.
Assim, este manual no pretende ser um instrumento legitimador de condutas independente
de contextualizao. uma ferramenta auxiliar que a SBOC oferece aos seus associados e
sociedade em geral, na procura de melhorar a assistncia de pacientes com cncer gstrico e
contribuir para a formulao da poltica de ateno oncolgica no Brasil.
12.2. Diagnstico do Cncer Gstrico

Manifestaes clnicas
O cncer gstrico caracteriza-se por sintomas vagos e inespeccos, o que contribui para
o diagnstico da doena geralmente em estgios avanados (quadro 2).
Quadro 2
Sintomas do Cncer Gstrico

Sintomas Percentual
Perda de peso 62%
Dor abdominal 52%
Nuseas 34%
Disfagia 26%
Melena 20%
Plenitude 18%
Alguns sintomas podem sugerir a localizao do tumor. A queixa de disfagia pode indicar um
tumor localizado na regio proximal, inltrando a juno esofagogstrica. Queixa de saciedade
precoce est associado ao cncer gstrico tipo difuso (linite plstica). Vmitos persistentes podem
signicar um tumor de localizao distal com obstruo do piloro. Sangramento gstrico oculto no
incomum, porm sangramento de maior volume (hematmese ou melena) ocorre em apenas
10% a 15% dos pacientes 3.
Apresentaes clnicas menos comuns podem reetir a disseminao da doena e representar
a incurabilidade. Essas manifestaes incluem: ascite, ictercia, massa palpvel, obstruo intestinal,
metstase para linfonodo supraclavicular esquerdo (Nodo de Virchow), metstase para linfonodo
periumbilical (Nodo Irm Mary Joseph), para linfonodo axilar esquerdo (Nodo de Irish), metstase
para ovrio (Tumor de Krukenberg) e metstase para fundo de saco (Prateleira de Blumer) 4.
Eventualmente o cncer de estmago se associa presena de sndromes paraneoplsicas.
No quadro 3 relacionamos as mais frequentemente encontradas.
Quadro 3
Cncer Gstrico Sndromes Paraneoplsicas

Ceratose Seborrica Difusa (sinal de Lesser Trelat)
Acantose Nigricans
Anemia hemoltica microangioptica
Nefropatia membranosa
Sndrome de trousseau (hipercoagulabilidade)
12.3. Avaliao pr-tratamento

indispensvel que se realize minuciosa avaliao da extenso da doena, para que possamos
estabelecer a melhor estratgia de tratamento para cada caso. Anamnese e exame fsico so
essenciais. Devemos utilizar, da melhor maneira possvel, os recursos propeduticos existentes,
estabelecendo avaliao crtica sobre o impacto do exame na deciso de conduta.
A avaliao cuidadosa da invaso tumoral local (avaliao de T no sistema TNM) um dos
maiores preditores de recorrncia e sobrevida nos pacientes com cncer gstrico, podendo ser
determinante na conduta a ser seguida.
A Tomograa computadorizada (TC) de abdome, pelve e de trax , usualmente, indicada no
estadiamento pr-operatrio. Alm de ser um exame amplamente disponvel e pouco invasivo,
mtodo importante para pesquisa de doena metasttica para pulmo, fgado, ovrio, presena de
ascite e disseminao linfonodal distncia. Embora a utilizao de aparelhos mais modernos e
novas tcnicas permitam uma avaliao mais acurada da invaso do tumor na parede do rgo e
do comprometimento de linfonodos regionais, esta avaliao frequentemente subestimada por
este exame. Sua especicidade no estadiamento de (T) de 74% (T1: 46%; T2:53%; T3:86% e
T4:86%) e de (N) de 75% (No:76%, N1 69%, N2:80%) A ressonncia magntica (RNM) na avaliao
pr-operatria dos adenocarcinomas de estmago no apresenta vantagem sobre a TC 3.
A ultrassonograa endoscpica (USE) vem sendo utilizada no mundo desde a dcada de 80,
sendo considerada a modalidade de escolha para estadiamento de T pr-operatrio. A sua acurcia
varia de 65 a 92%, com sensibilidade de comprometimento de serosa gstrica de 78 a 100% . A USE
tem sensibilidade superior tomograa computadorizada (TC) convencional na avaliao da
extenso local do tumor. Entretanto, em relao avaliao de linfonodos regionais (N), esta
diferena parece ser muito discreta, o que torna pouco denido seu papel no estadiamento da
doena. Estudo realizado no MSKCC com 225 pacientes mostrou que a concordncia entre o USE
e a patologia foi bastante inferior esperada (T:57% e N:50%) 6. Alm disso, no nosso meio,
dispendiosa, pouco disponvel e dependente de operador treinado.
A utilizao do PET-CT vem sendo amplamente realizada no estadiamento e acompanhamento
de tumores gastrintestinais. Particularmente no cncer gstrico, metades dos tumores so
negativos para captao de FDG (uoro-2-deoxiglicose), principalmente os tumores com clulas em
anel de sinete. O uso do PET-CT na avaliao inicial do cncer gstrico parece ter papel limitado.
Estudos recentes, incluindo uma grande meta-anlise, mostraram que PET-CT apresenta a mesma
acurcia para avaliao do tumor inicial e acometimento linfonodal quando comparado a outros
exames de estadiamento (tomograa, ressonncia magntica, ultra-som endoscpico) 7. O PET-CT
mostrou superioridade no diagnostico de metstase distncia. A sensibilidade para avaliao de
acometimento peritoneal aproximou-se de 50%. O PET-CT pode ter papel signicativo na avaliao
de resposta em pacientes submetidos a tratamento neoadjuvante. Ott et al. reportaram 90% de
sobrevida em 2 anos em pacientes com resposta ao PET-CT versus 25% naqueles no
respondedores 8. A utilizao do PET-CT permite que, em pacientes sem resposta metablica
precoce, a estratgia teraputica seja redenida utilizando procedimento de resgate.
Como recomendao, vemos que o PET-CT no manejo do cncer gstrico deve ter sua
indicao individualizada, devendo-se reservar para avaliao de resposta ao tratamento e em
alguns casos especcos para avaliao de metstases distncia. A Tabela 4, adaptada de reviso
japonesa sobre o assunto, resume os possveis benefcios do uso de PET scan no manejo do cncer
gstrico 9.
Quadro 4
Utilidade clnica do PET-CT no Cncer Gstrico

Variveis avaliadas Utilidade clnica
Profundidade do tumor Sem utilidade
Metastase linfonodal til para linfonodos a distncia
Metstase distncia Baixa sensibilidade; alta especicidade
Metstase peritoneal Alta especicidade
Recidiva Controverso
Resposta ao tratamento Pode ser til
Rastreamento Sem utilidade
Nenhum exame de estadiamento no invasivo apresenta sensibilidade e especicidade

sucientes para descartar acometimento peritoneal. Vinte a trinta por cento dos pacientes
considerados como doena inicial, apresentam comprometimento do peritnio 10. Por isso, a
laparascopia e a citologia onctica do lavado peritoneal tem importante papel no estadiamento e
denio cirrgica no cncer gstrico.
A citologia peritoneal est indicada em pacientes com tumores primrios localmente
avanados e em presena de linfonodomegalias. Nestes casos, pode ser positiva em 10 a 25% dos
casos, principalmente em tumores pouco diferenciados 11.
Pacientes com citologia positiva tem sobrevida mediana inferior e maior risco de desenvolvimento
de doena peritoneal. Bentram et a.l publicou estudo com 371 pacientes com gastrectomia R0,
com 6,5% dos casos tendo citologia positiva. A sobrevida mediana dos pacientes com citologia
positiva foi de 14,8 meses versus 98,5 meses dos pacientes com citologia negativa. Estes achados
so consistentemente conrmados em diferentes sries 12. Nas diretrizes do NCCN (National
Comprehensive Cancer Network) pacientes com citologia positiva sem evidncia de doena
macroscpica em peritnio so considerados como tendo doena metasttica.
Algumas sries sugerem que pacientes com negativao da citologia aps tratamentos
quimioterpicos, relacionam-se com melhor sobrevida, podendo ser reavaliados quanto
perspectiva cirrgica.
Claramente, nem todos os pacientes devem realizar a laparoscopia, mas isto precisa ser
melhor estabelecido. Priorizamos tal procedimento em pacientes com tumores maiores que T1
(h discusso na incluso de T2 nos pacientes no candidatos do procedimento) e sem diagnstico
de doena distncia pelos exames de imagens 3. Sua realizao pode ser realizada previamente
a cirurgia, como interveno isolada, ou imediatamente antes do procedimento cirrgico. Sua
realizao pode modicar a estratgia de tratamento do cncer gstrico em 6,5 a 52% dos pacientes 3.
Embora marcadores tumorais como CEA, CA 125, CA 19.9, CA 50 e CA 72.4 possam estar
elevados apresentao, eles carecem de sensibilidade e especicidade suciente tanto para
rastreio, como para diagnstico de adenocarcinoma de estmago. Em alguns pacientes, uma
reduo nos nveis sricos destes marcadores podem se relacionar resposta clnica terapia
neoadjuvante, entretanto h estudos que no corroboram esta correlao. Critrios anatmicos
continuam sendo o padro para orientar a ressecabilidade. No h recomendaes para modicar
a conduta cirrgica baseado em resultados de marcadores tumorais, no sendo indicados, inclusive,
na avaliao pr-operatria nas diretrizes do NCCN. Alguns adenocarcinomas gstricos podem
secretar alfa-fetoprotena e apresentar caractersticas histolgicas semelhantes ao carcinoma
hepatocelular. Independente da morfologia, estes tumores so agressivos e tm mau prognstico.
Os marcadores tumorais podem ser utilizados como ferramentas de acompanhamento de resposta
clnica quimioterapia paliativa no adenocarcinoma metasttico, especialmente na ausncia de
doena mensurvel, como nas metstases peritoneais 14.
Quadro 5
Cncer Gstrico: Procedimentos

Mtodo recomendao
Endoscopia digestiva alta Recomendada fortemente
Seriograa Linite plstica (situao particular)
TC torax, abdome e plvica Recomendada
RM abdome No recomendada rotineiramente
Us endoscpico Recomendada com ressalvas
PET-CT Recomendada com restries, em situaes particulares
Laparoscopia Recomendada (seleo)
Marcadores Tumorais Recomendao ocasional
OBS.: Recomendamos realizar bipsias em leses viscerais suspeitas e paracentese com citologia em presena de ascite
12.4. Estadiamento
O estadiamento importante para predizer o prognstico e o resultado dos tratamentos
oferecidos. Atualmente, temos duas classicaes de estadiamento para o cncer gstrico. Uma
a classicao conjunta AJCC/UICC, utilizada no ocidente, e a outra a classicao japonesa.
O estadiamento AJCC/UICC baseado no sistema TNM e foi recentemente modicada 15.
importante chamar a ateno para o fato de que, nesta classicao, a avaliao do N refere-se ao
nmero de linfonodos comprometidos e no sua localizao. Torna-se clara, pois, a importncia
do trabalho conjunto entre o cirurgio e o patologista, para que se consiga um nmero adequado
de linfonodos a serem examinados e, portanto, um estadiamento mais acurado.
Quadro 6 - Estadiamento (AJCC 2010)
Denio do TNM
Tumor primrio (T)
Tis - Carcinoma in situ: tumor intraepitelial sem invaso da lmina prpria, displasia de alto grau
T1 - Tumor inltra a lmina prpria, muscular da mucosa, ou submucosa
T1a - Tumor inltra a lmina prpria ou muscular da mucosa
T1b - Tumor inltra a submucosa
T2 - Tumor inltra a muscular prpria
T3 - Tumor invade a subserosa
T4 - Tumor penetra na serosa ou invade as estruturas adjacentes
T4a - Tumor penetra na serosa
T4b - Tumor invade as estruturas adjacentes

N0 - Sem metstases linfonodais
N1 - Metstases de 1 a 2 linfonodos regionais
N2 - Metstases de 3 a 6 linfonodos regionais
N3 - Metstases em 7 ou mais linfonodos regionais
N3a - Metstases de 7 a 15 linfonodos regionais
N3b - Metstases em 16 ou mais linfonodos regionais
Metstase distncia (M)

M0 - Sem metstases distncia
M1 - Com metstases distncia
Denio do TNM
Estagio
Estgio 0 Tis N0 M0
Estgio IA T1 N0 M0
Estgio IB T2 N0 M0
T1 N01 M0
Estgio II A T3 N0 M0
T2 N1 M0
T1 N2 M0
Estgio IIB T4a N0 M0

T3 N1 M0
T2 N2 M0
T1 N3 M0
Estgio IIIA T 4a N1 M0
T3 N2 M0
T2 N3 M0
Estgio III B T4b N0, N1 M0

T4a N2 M0
T3 N3 M0
Estgio III C T4a N3 M0
T4b N2, N3 M0
Estgio IV Qualquer T Qualquer N M1
A stima edio das diretrizes da AJCC/UICC para o estadiamento do cncer gstrico apresenta
uma diviso mais detalhada de cada estdio mas com tendncia a super estadiamento. Esta edio
vem sendo criticada em avaliaes retrospectivas uni e multi-institucionais por gerar migrao de
estdio sem melhorar a avaliao prognstica. No momento est em debate sua reviso 16,17 .
12.5. Patologia
Os adenocarcinomas representam 90 a 95% dos tumores malignos do estmago e por isso o
enfoque nico deste manual. Foi classicado por Lauren em subtipos intestinal e difuso, misto e
indeterminado. Os dois principais subtipos, intestinal e difuso, comportam-se como entidades
biolgicas individualizadas, com padres epidemiolgicos, etiolgicos, patognicos e clnicos
diferentes.
O adenocarcinoma do tipo intestinal constitudo por glndulas com vrios graus de diferenciao.
mais freqente em homens e faixas etrias mais elevadas, sendo sua prevalncia relacionada a reas
de risco e relacionada a fatores ambientais. Est associado gastrite atrca e metaplasia intestinal.
Sua incidncia vem apresentando declnio em todo o mundo e tambm no Brasil. J o cncer do
tipo difuso ou inltrativo constitudo por clulas pouco diferenciadas, no coesas com freqente
mucina intracelular em aspecto de anel de sinete. Tem incidncia em pacientes mais jovens e de
pior prognstico. Est associada pangastrite no-atrca. Ocorre de igual forma em homens e
mulheres. O declnio de sua incidncia ocorre de forma muito mais gradual que a do tipo intestinal 18.
Recomenda-se que a anlise patolgica da pea retirada inclua sempre: grau de invaso na
parede, tipo histolgico, grau histolgico, invaso vascular e margens cirrgicas. A localizao do
tumor, o nmero e a presena ou no de comprometimento de linfonodos obrigatria na avaliao
de peas de gastrectomia. Em pacientes submetidos a tratamento neoadjuvante recomendamos
que na descrio da patologia da pea ressecada seja analisada a resposta do tumor primrio ao
tratamento efetuado. Embora no haja um modelo uniformemente seguido recomendamos a
adoo do sistema adotado para avaliao do cncer de reto e indicado pelo NCCN 19.
Quadro 7
Grau de regresso do tumor Descrio
0 (resposta completa) Sem clulas malignas
1 (resposta parcial) Clulas isoladas ou com pequenos grupos de clulas malignas
2 (resposta mnima) Tumor residual e brose
3 (resposta pobre) No regresso ou regresso mnima tumor residual extenso
A carcinognese gstrica um processo multifatorial e de mltiplos passos, durante os quais

mltiplas alteraes genticas e epigenticas esto envolvidas. Anormalidades nos fatores de
crescimento e seus receptores tm sido associados ao desenvolvimento e progresso dos
carcinomas gstricos 20.
Nos carcinomas gstricos, a amplicao de HER2 tem sido encontrada numa freqncia de
7 a 34% dos casos. Esta variabilidade decorrente, principalmente, das diferentes metodologias
utilizadas para a pesquisa da expresso e/ou amplicao. A superexpresso de HER2 nos
carcinomas gstricos, semelhante ao observado nos carcinomas da mama, tem sido associada a
pior sobrevida dos pacientes 21. Baseado nestes achados, a combinao do tratamento com
quimioterapia e Trastuzumabe tem sido apontada como uma terapia alternativa para os pacientes
com cncer gstrico avanado. Dados recentes de estudos clnicos em fase III (TOGA, protocolo
BO18255), demonstraram que pacientes com carcinomas gstricos com amplicao de HER2 e
que zeram uso deste esquema teraputico apresentaram reduo do tamanho tumoral,
diminuio das metstases abdominais e maior tempo de sobrevida global e livre de doena 22.
Carcinomas localizados na regio cardaca ou na juno esfagogstrica e do tipo intestinal so
mais frequentemente positivos para HER2 quando comparados aos tumores distais e do subtipo
difuso, contudo a pesquisa do status do HER2 para o tratamento com trastuzumabe obrigatria
em todos os tumores.
A seleo dos pacientes deve ser feita atravs da pesquisa imunoistoqumica da expresso
protica do HER2 nas amostras tumorais provenientes de bipsias endoscpicas ou das peas
cirrgicas, sendo considerados negativos os casos classicados com escore 0 ou escore 1; duvidosos
ou indeterminados os casos com escore 2 e positivos os casos com escore 3. A conrmao da
amplicao gnica de HER2 deve ser feita por hibridizao in situ uorescente (FISH) nos casos
classicados com escore 2. Nas amostras provenientes de bipsias endoscpicas recomenda-se o
envio de 6 a 8 fragmentos representativos de reas distintas do tumor. Os critrios utilizados para
a interpretao da expresso imunoistoqumica de HER2 nos carcinomas gstricos e determinao
dos escores, foram recentemente descritos por Homan e colaboradores e apresentam discretas
diferenas em relao ao tecido de origem do material (bipsia x peas cirrgicas) 23.
Critrios de classicao de HER2 no cncer gstrico por imunoistoqumica:
Quadro 8
Padro IHQ Padro IHQ
Escore resultado (Espcime Cirrgico) (Espcime de Bipsia)
Colorao ausente, ou colorao Colorao ausente, ou colorao
0 Negativo muito fraca de membrana muito fraca de membrana em
observada em menos de 10% qualquer clula tumoral
das clulas tumorais
Colorao fraca de membrana Colorao fraca de membrana ou
ou pouco perceptvel em mais pouco perceptvel em grupo de
1+ Negativo de 10% das clulas tumorais; clulas tumorais independentemente
clulas reativas apenas em parte da porcentagem de clulas tumorais
da membrana marcadas
Colorao fraca a moderada, Colorao fraca a moderada de
completa, basolateral ou lateral membrana, completa, basolateral ou
2+ Duvidoso em mais de 10% das clulas lateral em grupo de clulas tumorais,
tumorais independentemente da porcentagem
de clulas tumorais marcadas
Colorao forte completa, Colorao forte de membrana,
basolateral ou lateral de completa, basolateral ou lateral em
3+ Positivo membrana observada em mais grupo de clulas tumorais,
de 10% das clulas tumorais independentemente da porcentagem
de clulas tumorais marcadas
12.6. Cirurgia
12.6.1. Princpios da cirurgia
A resseco cirrgica permanece como a pedra angular no tratamento dos pacientes com cncer
gstrico, sendo recomendada nos estdios I, II e III da doena. O objetivo principal do tratamento
cirrgico a resseco completa do tumor junto com os seus linfonodos regionais, observando-se
a necessidade de obter margens cirrgicas livres adequadas, ou seja, uma resseco R0.
Antes de indicar o tratamento cirrgico sempre se deve considerar a condio clnica do
paciente, levando-se em considerao dois fatores: performance status e a presena de comorbidades.
A cirurgia com inteno curativa padro a gastrectomia com linfadenectomia D2 24, e deve ser
realizada de rotina nos pacientes que apresentam condies clnicas satisfatrias, ou seja, PS 0 ou
1 e eventuais doenas associadas controladas.
So considerados como tendo critrios de incurabilidade os pacientes com doena M1 ou
aqueles M0 irressecvel. Doena M1 caracterizada por metstase distncia, implantes em
peritnio, citologia peritoneal positiva ou linfonodos no regionais comprometidos. Doena M0
irressecvel aquela caracterizada pela invaso de estruturas vasculares principais (aorta, tronco
celaco ou artria heptica comum) ou rgos adjacentes em pacientes sem condies clnicas de
suportar uma resseco em bloco das estruturas envolvidas.
12.6.2. Extenso da resseco

O tipo de resseco empregada depende da localizao do tumor no estmago. Nos tumores
do tero proximal a resseco padro a gastrectomia total (GT). A gastrectomia subtotal proximal,
tambm pode ser realizada nestes casos, mas ela ocasiona com muita frequncia esofagite de
reuxo severa levando a uma pior qualidade de vida ao paciente, somando-se ao fato de poder
falhar na retirada completa dos linfonodos da pequena curvatura.
A gastrectomia subtotal (GST) a cirurgia de escolha nas leses do tero distal (antro). Ensaios
prospectivos randomizados controlados demonstraram resultados de sobrevida e complicaes
cirrgicas semelhantes quando comparadas GST e GT nos tumores nessa localizao 25. No entanto,
a GT produz uma qualidade de vida inferior ocasionando saciedade precoce, perda de peso e
necessidade de reposio de vitamina B12.
Nos tumores do tero mdio, realiza-se a GT quando a leso situar-se no corpo superior do
estmago. Nas leses do corpo inferior poderemos indicar GT quando essas apresentam grau
pouco diferenciado. Em casos de tumores bem (G1) ou moderadamente diferenciados (G2), a GST
poder ser realizada em caso de margem cirrgica segura. As margens devem ser avaliadas por
exame histopatolgico de congelao (no) intraoperatrio. A Japanese Gastric Cancer Association
(JGCA) recomenda uma margem de 2cm nos tumores T1, 3 cm nos tumores T2 a T4 com padro de
crescimento expansivo (Borrmann 1 e 2) e uma margem de 5 cm nas leses com padro de
crescimento inltrativo (Borrmann 3 e 4) 26.
Nos tumores T4b, ser realizada a resseco em bloco das estruturas adjacentes envolvidas
diretamente pela neoplasia. Nestes casos, esplenectomia, pancreatectomia, colectomia segmentar
do transverso ou resseco do lobo esquerdo do fgado quando realizadas esto associadas a uma
maior morbidade, porm com ganho de sobrevida. Existe consenso de que a esplenectomia deve
ser realizada somente em casos de tumores proximais com invaso direta do bao no devendo,
portanto, ser indicada de rotina na GT com linfadenectomia D2 27.
12.6.3. Extenso da linfadenectomia

A cirurgia padro com inteno curativa a gastrectomia com linfadenectomia D2, realizada
de rotina nos grandes centros de tratamento de cncer gstrico dos pases do Oriente e Ocidente.
A sua execuo resulta em aumento signicativo da morbimortalidade em mos de cirurgies com
pouca experincia com a tcnica ou quando realizada em pacientes no selecionados. A curva de
aprendizado da linfadenectomia D2 de aproximadamente 15 a 25 cirurgias, devendo este
treinamento ser realizado em centro especializado e com adequada superviso, promovendo uma
diminuio das suas complicaes com o tempo e a experincia do cirurgio 28.
O nmero de linfonodos examinados tem inuencia na acurcia do estadiamento e a
recomendao da AJCC que pelo menos 16 deles sejam retirados. Alm do seu papel teraputico,
a D2 permite uma melhor avaliao dos linfonodos, diminuindo a chance de migrao de estgio
denominado fenmeno de Will Rogers, citado, como uma causa potencial das diferenas nos
resultados entre os pacientes japoneses e do oeste 29.
Aps 15 anos de seguimento, o maior ensaio randomizado prospectivo ocidental (Dutch Trial)
mostrou que a linfadenectomia D2 associou-se a menor recidiva locorregional e a menores taxas
de morte relacionadas ao cncer gstrico em comparao a D1, recomendando a D2 como
linfadenectomia padro de tratamento 30.
12.6.4. Videolaparoscopia
A gastrectomia D2 laparoscpica tem sido cada vez mais empregada nos pases do Oriente,
principalmente nos tumores T1. Este mtodo, apesar de tecnicamente difcil e necessitar de uma
curva de aprendizado alargada, pode ser realizado com segurana, sem aumento da morbimortalidade
operatria e com menor perda sangunea, apesar de requerer um maior tempo cirrgico. A
quantidade de linfonodos retirados e a sobrevida a curto prazo so equivalentes cirurgia aberta.
Entretanto, os seus resultados em longo prazo permanecem em aberto devendo ser melhor
avaliado em protocolos de pesquisa clnica 31.
12.6.5. resseco endoscpica

A Resseco Endoscpica da mucosa (REM) denominada Mucosectomia e a Disseco
Endoscpica da submucosa (DES) so mtodos que vem sendo utilizados como alternativa a
cirurgia no tratamento dos pacientes com cncer gstrico precoce. A aplicabilidade da resseco
endoscpica nos pases do ocidente limitada em funo da baixa incidncia do cncer precoce.
A DES tem mostrado ser mais efetiva que a REM na cura do cncer gstrico precoce, no entanto,
necessita de maiores habilidades tcnicas do endoscopista e instrumental sosticado para ser
efetuada. Tambm est associada a maiores taxas de complicaes tais como sangramento e
perfurao 32. O National Comprehensive Cancer Network (NCCN) nos Estados Unidos, pela falta de
estudos randomizados na literatura comparando a REM com a cirurgia, no recomenda este fora
de ensaios clnicos, devendo limitar-se a centros mdicos com vasta experincia no mtodo 33.
12.6.6. Cncer gstrico difuso hereditrio

O cncer gstrico difuso hereditrio (CGDH) uma forma de cncer do causado pela mutao
do gene CDH1, o qual codica a protena E-caderina, responsvel pela adeso celular. A penetrncia
desta mutao alta, tendo seus portadores um risco maior que 80% de desenvolver cncer
gstrico do tipo difuso (CGD) ao longo de sua vida, com uma idade mdia de 40 anos por ocasio
do diagnstico; as mulheres possuem um risco elevado de desenvolver cncer de mama do tipo
lobular. O cncer gstrico do tipo intestinal no est associado a esta sndrome.
A taxa de deteco de mutao do CDH1 de aproximadamente 30% quando temos os
seguintes critrios clnicos:
Famlia com 2 ou mais casos de CGD em parentes de primeiro ou segundo graus, com pelo
menos um deles com diagnstico antes dos 50 anos, ou
3 ou mais casos de CGD em parentes de primeiro ou segundo graus em qualquer idade
Vale ressaltar que menos de 5% dos indivduos com CGD abaixo dos 50 anos de idade e sem
histria familiar de cncer gstrico ou de mama carregam mutao no CDH1.
A todos os portadores de mutao do gene CDH1 deve ser recomendada a gastrectomia total
proltica a partir dos 20 anos de idade, apesar de outros considerarem sua realizao em pessoas
numa idade cinco anos mais nova em relao ao membro mais jovem da famlia que desenvolveu
cncer gstrico. essencial assegurar a resseco completa de toda a mucosa gstrica, devendo ser
realizado exame de congelao intra-operatrio das margens proximal e distal do estmago. No
h necessidade de linfadenectomia radical na gastrectomia proltica.
H necessidade de vigilncia endoscpica nos portadores da mutao que recusaram a
cirurgia proltica e naqueles mais jovens em relao idade em que a cirurgia proltica
recomendada devendo ser realizada anualmente 34. Devido natureza focal das leses, elas so
muito difceis de serem detectadas pela endoscopia no estdio inicial.
12.6.7. Tratamento cirrgico paliativo

O objetivo principal do tratamento cirrgico paliativo oferecer a melhor qualidade de vida
ao paciente atravs de procedimentos que aliviem os sintomas causados pela neoplasia em estgio
avanado tais como dor, sangramento e obstruo. Entre estes procedimentos cirrgicos temos a
gastrectomia paliativa, gastroenteroanastomose, gastrostomia e jejunostomia alimentar.
Nos tumores distais obstrutivos irressecveis, a gastroenteroanastomose o mtodo paliativo
de escolha nos pacientes com performance status 2 e comorbidades controladas, por apresentar
uma menor taxa de recorrncia dos sintomas quando comparada ao stent gastroduodenal 35.
12.7. Tratamento Adjuvante do Cncer Gstrico

Cncer gstrico uma doena comum e altamente fatal com taxas de sobrevida em 5 anos
menores que 20%, mesmo em pases desenvolvidos. Embora a cirurgia seja a nica opo curativa
de tratamento dos carcinomas gstricos, a maioria dos pacientes com doena potencialmente
ressecveis (EC IB IV MO) carregam um alto risco de recorrncia, seja local ou sistmica. Para esses
pacientes devemos recomendar terapia complementar, quer adjuvante ou neoadjuvante, quer
com quimioterapia isolada, quer com radioquimioterapia. A escolha do tratamento a ser efetuado
deve ser tomada de forma multidisciplinar e levando em considerao as condies logsticas para
sua realizao.

Nas ltimas 3 dcadas, vrios estudos de fase III comparando cirurgia isolada com cirurgia e
quimioterapia sistmica adjuvante tm produzido resultados conitantes. Entretanto, a maioria
deles tiveram uma amostra reduzida tornando difcil concluses denitivas. Na tentativa de elucidar
a questo, algumas meta-anlises foram produzidas e publicadas, mas sempre com diculdades
metodolgicas.
A meta-anlise de Janunger et al de estudos de tratamento adjuvante em cncer gstrico
revelou benefcio relativo com quimioterapia adjuvante da ordem de 20-28% na reduo do risco de
recidiva e favorecimento signicativo da reduo do risco de morte para o brao da terapia
combinada (HR 8,84, 95% IC: 0.74-0.96). Entretanto quando os estudos com populao asitica so
separados daqueles com populao ocidental tal benefcio no mais identicado nestes ltimos.36
Recentemente, outra meta-anlise (GASTRIC Global Advanced/Adjuvant Stomach Tumor
Research International Collaboration) incluiu 17 estudos aleatorizados com 3838 pacientes avaliados
individualmente, e demonstrou um benefcio pequeno, mas estatisticamente signicante, para a
quimioterapia adjuvante isolada (sem radioterapia) em termos de SG (HR 0.82, 95% IC 0.75-0.9,
P<0.001), com mais de 7 anos de seguimento mdio. Embora no tenha sido encontrada
heterogeneidade signicativa entre os estudos, eles no foram estraticados para populao
asitica ou ocidental. Entretanto, anlises separadas mostraram manuteno do benefcio com
diferentes regimes de tratamento. Da mesma forma a excluso de um estudo que apresentava
resultados atpicos, com o uso isolado de mitomicina C, em populao ocidental, manteve o
benefcio absoluto at 6% de reduo de mortes por cncer gstrico em pacientes tratados com
quimioterapia ps-operatria 37.
Em estudo de populao japonesa incluindo 1059 pacientes com adenocarcinoma gstrico
estdios II e III, submetidos resseco D2, foram randomizados para observao ou um ano de
terapia oral com S1 em regime adjuvante. Esta droga combina tegafur (pr-droga conversvel em
5FU), gimeracil (inibidor de DPD) e oteracil (inibidor de metabolizao do FU no trato digestrio)
e administrada por 4 semanas seguidas por 2 semanas de descanso. A sobrevida global aos 3
anos foi melhor no grupo tratado (80.1% vs 70.1%, p=0.003). O perl de toxicidade foi favorvel,
com menos de 10% de toxicidade G3/G4 (anorexia, nuseas e diarrias) 38. Este estudo importante
por mostrar benefcio do tratamento complementar em pacientes submetidos cirurgia D2.
Entretanto sua aplicabilidade em populao ocidental questionvel uma vez que o estudo FLAGS,
que utilizou S1 em doena gstrica metasttica em pases do ocidente, teve resultado
desapontador, podendo reetir diferenas biolgicas no metabolismo da droga 39.
Mais recentemente foram apresentados os resultados do estudo de fase III, CLASSIC TRIAL,
que avaliou tratamento adjuvante quimioterpico com XELOX (capecitabina + oxaliplatina) por 8
ciclos versus apenas observao, em um total de 1035 pacientes estdios II e III submetidos
cirurgia D2. Os resultados favoreceram o brao do tratamento adjuvante, com reduo do risco de
recidiva de 46% (HR 0,56, 95%IC 0.44-0.72, P<0,0001) e SLD em 3 anos de 74% versus 60%. Os
eventos adversos graus 3 e 4 mais observados com o esquema foram neutropenia em 22%,
trombocitopenia em 8% e nuseas em 8%) 40. Diferentemente do estudo com S1, xeloda e
oxaliplatina so utilizados tanto em pacientes ocidentais como asiticos, com o mesmo perl de
comportamento validando sua utilizao em nosso meio.
12.7.2. Quimioradioterapia Adjuvante

O estudo Intergroup INT-0116 um estudo de fase III no quais 556 pacientes com
adenocarcinoma gstrico (80%) e de juno esofagogstrica (20%) ressecados, EC IB-IVM0 de alto
risco (85% dos pacientes com acometimento linfonodal e 69% com leses T3/T4), onde foram
aleatorizados para observao ou tratamento quimiorradioterpico combinado, consistindo de
cinco ciclos mensais de Fluorouracil em bolus e cido folnico associado radioterapia na dose de
45 Gy concomitantes aos 2 e 3 ciclos e demonstrou benefcio favorecendo o grupo submetido a
tratamento combinado com sobrevida mediada de 36 vs 27 meses (p=0,005) 41. Dados de
atualizao de dez anos de seguimento mostraram manuteno do benefcio nos principais desfechos:
sobrevida global (HR 1.32, P=0,004) e sobrevida livre de doena (SLD HR 1.51, P<0,001) 42. A
incidncia de efeitos adversos graus 3 e 4 foram de 41% e 32%, respectivamente, no brao da
terapia, denotando a agressividade da mesma, sendo os mais freqentes os hematolgicos (54%)
e os gastrintestinais (33%, em especial nuseas, vmitos e diarria) e que no se mantiveram
cronicamente. Mortalidade foi incomum. Crticas a este estudo referem-se incluso de pacientes
subtratados cirurgicamente, com 54% de pacientes com resseco apenas D0 e apenas 10% tendo
recebido disseco linfonodal D2.
O papel da radioterapia em anlise no planejada de subgrupos deste estudo foi relevante
apenas nos pacientes com resseco linfonodal limitada (D0 e D1), sendo que naqueles com
resseco D2 (apenas 10% dos indivduos), este benefcio no foi detectado. Entretanto, suporte
indireto para o benefcio da estratgia combinada mesmo em pacientes submetidos cirurgia D2
foi identicado em anlise retrospectiva de 990 pacientes coreanos com estdios II e IV (no M1)
operados curativamente com linfadenectomia D2, dos quais 544 receberam tratamento idntico
ao INT-0116 e 446 foram apenas seguidos. Para todos os estgios, a sobrevida livre de recidiva e
global em cinco anos favoreceu signicativamente o grupo de pacientes tratados de forma
combinada43.
Os resultados do CALGB 80101 foram recentemente apresentados. Este estudo comparou
tratamento adjuvante quimioterpico nos moldes do INT-0116 versus um esquema de quimioterapia
potencialmente mais efetivo, ECF (epirrubicina, cisplatina e 5-FU infusional), antes e aps o esquema
combinado RXT + 5 FU infusional. A despeito do esperado, no houve diferena estatisticamente
signicativa em SG ou SLD entre os dois grupos. Surpreendentemente, menor toxicidade foi
apresentada nos paciente do grupo experimental, podendo eventualmente justicar sua utilizao44.
12.7.3. Tratamento Neoadjuvante

As premissas bsicas dos tratamentos pr e perioperatrios residem na reduo do estadiamento
do tumor, permitindo aumento das resseces R0, e tratamento precoce de micro metstases.
Devemos lembrar que a maioria dos pacientes com cncer gstrico tem doena localmente
avanada no momento do diagnstico e que muitas vezes o tempo de recuperao ps-operatrio
pode adiar o incio ao tratamento complementar.
Os resultados de dois estudos, MAGIC TRIAL e ACCORD 07 demonstraram benefcios com esta
estratgia. No primeiro 503 pacientes com adenocarcinoma gstrico potencialmente ressecvel
(estdios II e IV MO) foram alocados em um brao com cirurgia exclusiva ou em um de tratamento
pr-operatrio com 3 ciclos de ECF, seguidos de cirurgia e aps 3 ciclos ps-operatrios com o
mesmo esquema. O brao combinado mostrou-se superior com ganho de SLP (HR 0.66, 95%IC
0,53-0,81, p<0.001) e de sobrevida global (HR:0.75, 95%IC 0.60-0.93, p=0.009). A sobrevida global
em 5 anos foi de 36% vs 23%. A toxicidade grau 3 e 4 foi signicativa, tanto hematolgica como a
no hematolgica (nuseas e vmitos), com um nmero signicativo de pacientes (35%
aproximadamente) no recebendo o tratamento ps-operatrio. Importante assinalar que no
houve diferena na morbidade cirrgica entre os dois braos (45,7 versus 45,3%). Crticas foram
feitas em funo da realizao de cirurgias no padronizadas e estadiamento pr-operatrio
inadequado, devido ausncia de laparoscopia, gerando assim um brao controle com desempenho
muito pobre 45.
Recentemente, pesquisadores franceses apresentaram os resultados do ACCORD 07 FFCD
9703 com resultados semelhantes ao estudo MAGIC. Os pacientes tratados com 2 a 3 ciclos de QT
pr-operatrios, com cisplatina e FU infusional, seguidos de cirurgia e aps 3 ou 4 ciclos do mesmo
esquema de QT, tiveram um aumento de 14% na sobrevida em 5 anos (38% vs 24%, HR 0.69 95%IC
0.5-0.95 p=0.02) e SLP de 34% versus 19% (HR 0.65, 95%IC 0.48-0.89, p=0.003) sobre os pacientes
tratados com cirurgia exclusiva 46.
12.7.4. Concluso
Baseados nos dados apresentados, hoje podemos tratar os pacientes com cncer gstrico
no metasttico com diferentes estratgias de tratamento, isto , de forma neoadjuvante, ou
adjuvante, com quimioterapia isolada ou radioquimioterapia. No existem estudos comparativos
que nos permitam dizer qual melhor escolha. A deciso deve levar em conta as condies logsticas
locais, como qualidade e capacidade de realizao de exames pr-operatrios, capacidade de
realizao de cirurgias adequadas, capacidade de realizao de radioterapia de qualidade e preferncia
dos pacientes e mdicos assistentes. Outros trabalhos em desenvolvimento podero nos auxiliar neste
processo de deciso. Relacionamos no quadro abaixo alguns estudos signicativos em andamento.
Quadro 9 - Estudos de Fase III em Cncer Gstrico

Estudo Desenho Nmero Desfecho
Pacientes
Brao 1: pr-operatrio 3 ECC seguido de
Dutch Colorectal cirurgia D1 seguido por cisplatina +
Cancer Group capecitabina ps-operatria com radiao 788 SG
(CRITICS) 45Gy Brao 2: ECC seguido de cirurgia D1
seguido por mais 3 ECC
Brao 1: 2 cisplatina + 5-FU/LV pr-
EORTC operatrio seguido de cirurgia Brao 2: cirurgia 360 SG
isolada
Universidade Kyoto, Brao 1: cirurgia D2 seguida de S-1 Brao 2: 2
Japo (completo) S-1 + cisplatina pr-operatria seguida por 100 SG
cirurgia seguido de S1
Samsung Medical Brao 1: cirurgia seguida por capecitabine e
Center (ARTIST) cisplatina Brao 2: cirurugia seguida por 490 SLD
Coreia do Sul capecitabina + cisplatina + radiao
Brao 1: cirurgia D2 seguida por cislatina
JCOG9206-2 Japo intraperitoneal intraoperatria seguida por
(serosa-positivo) cisplatina e UFT ps-operatrio Brao 2: 280 SG
(completo) Cirurgia D2 isolada
IC, infuso contnua; SLD, sobrevida livre de doena; ECC, epirrubicina, cisplatina e capecitabina; SG, sobrevida global; UFT,
uracila + tegafur.
12.8. Tratamento do cncer gstrico avanado

Na doena irressecvel, sejam localmente avanadas ou metasttica, diversos esquemas de
quimioterapias j foram avaliados em primeira linha. No existe hoje nenhum esquema de
tratamento que pode ser considerado como sendo o de escolha.
Destacamos 4 importantes estudos, que servem de orientao para deciso quanto ao
tratamento. Os dois primeiros estudos avaliam esquemas de quimioterapia. Os dois ltimos avaliam
a incorporao de agentes biolgicos.
12.8.1. Estudo V325

No estudo V325 de fase III 47, pacientes portadores de adenocarcinoma gstrico avanado
foram alocados para receber DCF (docetaxel 75mg/m2 dia 1; cisplatina 75mg/m2 dia 1 e 5-FU
750mg/m2/dia dias 1 a 5 em infuso contnua) a cada 21 dias ou CF (cisplatina 100mg/m2 dia
1 e 5-FU 1.000mg/m2/dia dias 1 a 5 em infuso contnua) a cada 28 dias. Os resultados favoreceram
ao uso do esquema DCF, no que se refere taxa de respostas, tempo para progresso, sobrevida
global mediana e sobrevida global em 1 e 2 anos (quadro 10).
Quadro 10 - Eccia DCF vs CF

Parmetros DCF (221 pts) CF (224 pts) P valor
Idade mediana, anos 55 55 -
Doena metasttica (%) 96 97 -
TR (%) 37 25 0,01
TPP mediano, meses 5,6 3,7 < 0,001
SG mediana, meses 9,2 8,6 0,02
SG 1 ano (%) 40 32 -
SG 2 ano (%) 18 9 -
TR: taxa de resposta global; TPP: tempo para progresso; SG: sobrevida global
Em relao toxicidade, o esquema DCF apresentou mais eventos adversos graus 3 e 4 em

relao diarreia e neutropenia (quadro 10). Os casos de neutropenia complicada tambm foram
mais frequentes nos pacientes tratados com DCF. O uso de prolaxia secundria com fator
estimulante de crescimento de colnias de granulcitos (GCSF) reduziu o nmero de pacientes com
neutropenia complicada no brao tratado com DCF (27% vs 12%). Os pacientes com idade maior
que 65 anos apresentaram infeces graus 3 e 4 relacionadas ao tratamento de 20% e 9%,
respectivamente, para os braos DCF e CF.
Quadro 11 - Toxicidades DCF vs CF
Eventos Adversos, % DCF (221 pts) CF (224 pts)
Graus 3/4 no hematolgico
Estomatite 21 27
Diarria 19 8
Nuseas 14 17
Vmitos 14 17
Anorexia 10 9
Neurotoxicidade 8 3
Qualquer neutropenia febril e/ou neutropenia com infeco
Eventos Adversos, % DCF (221 pts) CF (224 pts)

Graus 3/4 hematolgico
Anemia 18 26
Trombocitopenia 8 13
Neutropenia 82 57
Neutropenia complicada* 29 12
Morte por toxicidade 3,6 5,4
Qualquer neutropenia febril e/ou neutropenia com infeco
A escolha dos pacientes para receber o regime DCF deve ser cuidadosa e criteriosa,
obviamente dando-se preferncia a pacientes com bom desempenho clnico e funes renal,
nutricional e hematolgica adequadas. A idade dos pacientes deve ser levada em considerao,
bem como o uso de GCSF.
Na tentativa de diminuir a toxicidade e tornar o esquema DCF em regime mais tolervel, vrios
trabalhos com reduo de doses de docetaxel (60mg/m2), uorouracil (500 e 600mg/m2),
diminuio no tempo de infuso de 5 para 4 dias e diminuio da dose de cisplatina ou sua
substituio por oxaliplatina tem sido publicadas. Estas modicaes diminuram a toxicidade sem
reduzir a eccia do esquema 48.
12.8.2. Estudo rEAL-2

No estudo de Fase III REAL-249, foram avaliados 1002 pacientes com diagnstico de adenocarcinoma,
carcinoma de clulas escamosas ou carcinoma indiferenciado do esfago, juno gastroesofgica
ou estmago, como doenas localmente avanadas e inoperveis ou metastticas. A partir do
esquema padro ECF, as substituies de 5-FU por capecitabina e de cisplatina por oxaliplatina
foram avaliadas. Dessa forma, quatro esquemas de quimioterapia foram utilizados neste estudo,
com um desenho de no inferioridade para sobrevida global (quadro 12).
Quadro 12 - Esquemas de quimioterapias utilizadas no estudo rEAL-2

ECF (n=249) ECX (n=241)
Epirrubicina: 50mg/m2 IV a cada 3 semanas Epirrubicina: 50mg/m2 IV a cada 3 semanas
Cisplatina: 60mg/m2 IV a cada 3 semanas Cisplatina: 60mg/m2 IV a cada 3 semanas
2
5-FU: 200mg/m /dia IV continuamente Capacitabina: 625mg/m2 2x/dia VO continuamente
EOF (n=235) EOX (n=239)

Epirrubicina: 50mg/m2 IV a cada 3 semanas Epirrubicina: 50mg/m2 IV a cada 3 semanas
Oxaliplatina: 130mg/m2 IV a cada 3 semanas Oxaliplatina: 130mg/m2 IV a cada 3 semanas
5-FU: 200mg/m2/dia IV continuamente Capacitabina: 625mg/m2 2x/dia VO
continuamente
Neste estudo, o hazard ratio (HR) para bito no corrigido para a comparao de no
inferioridade de capecitabina com 5-FU foi de 0,86 (IC 95% 0,80-0,99); para a comparao entre
oxaliplatina e cisplatina o HR foi de 0,92 (IC 95% 0,80-1,10). Os dois HR apresentaram valores abaixo
de 1,23, conrmado que a capecitabina e a oxaliplatina foram no inferiores, na comparao dois
por dois. O grupo EOX se destacou em relao aos desfechos clnicos, com uma sobrevida global
mediana de 11,2 meses, quando comparada com os 9,9 meses do grupo ECF (quadro 13).
Quadro 13 - Eccia entre os grupos de tratamento

Desfechos ECF (n=263) ECX (n=250) EOF (n=245) EOX (n=244)
TR (%) 40,7 46,4 42,4 47,9
SLP mediana, meses 6,2 6,7 6,5 7,0
SG mediana, meses 9,9 9,9 9,3 11,2
SG 1 ano (%) 37,7 40,8 40,4 46,8
TR: taxa de resposta global; SLP: sobrevida livre de progresso; SG: sobrevida global
Em relao s toxidades, quando comparado com a cisplatina, a oxaliplatina foi associada a

menos eventos de neutropenia graus 3 e 4, bem como alopecia, porm signicativamente mais
diarreia e neurotoxicidade graus 3 e 4. Os pacientes que zeram tratamento com oxaliplatina
apresentaram menor elevao dos nveis de creatinina graus 1 e 2 (p=0,003), bem como menor
nmero de eventos tromboemblicos (p<0,001), quando comparados com os pacientes que
zeram uso de cisplatina.
Quadro 14 - Toxicidades de cada grupo de tratamento

Eventos Adversos, % ECF(n=234) ECX (n=234) EOF (n=225) EOX(n=227)
Graus 3/4 no hematolgico
Estomatite 1,3 1,7 4,4 2,2
Diarria 2,6 5,1 10,7 11,9
Nuseas e vmitos 10,2 7,7 13,8 11,4
Sndrome mo-p 4,3 10,3 2,7 3,1
Alopecia 44,2 47,4 27,7 28,8
Neurotoxicidade 0,4 1,7 8,4 4,4
Graus 3/4 hematolgico
Anemia 13,1 10,5 6,5 8,6
Trombocitopenia 4,7 4,8 4,3 5,2
Neutropenia 41,7 51,1 29,9 27,6
Neutropenai febril 9,3 6,7 8,5 7,8
Morte antes 60 dias 7,2 5,6 5,7 6,1
Dessa forma, a substituio do 5-FU pela capecitabina, bem como da cisplatina pela
oxaliplatina so estratgias interessantes na busca de menores toxicidades, bem como de resolver
diculdades de alguns centros na realizao de tratamentos infusionais.
12.8.3. Estudo AVAGAST

No Congresso da Sociedade Americana de Oncologia (ASCO), em 2010 50, o estudo AVAGAST
foi apresentado. Neste estudo, 774 pacientes com cncer gstrico irressecvel, localmente avanado
ou metasttico, foram submetidos ao tratamento com XP (capecitabina 1000mg/m2 2x/dia por 14
dias; cisplatina 80mg/m2), com ou sem bevacizumabe (7,5mg/m2), em ciclos a cada 3 semanas (XP
ou XPB). Apesar de o grupo XPB ter alcanado maior estimativa da mediana da SG quando
comparado ao grupo XP (12,1 vs 10,1 meses), no se observou diferena estatstica (HR: 0,87;
p=0,1). No obstante, os objetivos secundrios foram alcanados, com um aumento da taxa de
resposta (37 versus 46%, p=0,0315) e sobrevida livre de progresso (5,3 versus 6,7 meses, p=0,0037
HR 0,8) favorecendo o brao XPB.
Na anlise de subgrupos, os autores perceberam que os pacientes do continente americano
apresentaram um grande benefcio em SG (11,5 vs 6,8 meses; HR 0,63; IC 95% 0,43-0,94). O mesmo
foi observado com a SLP (5,9 vs 4,4 meses, HR 0,65; IC95% 0,46-0,93). Os pacientes do continente
americano possuam maior freqncia de tumores da juno gastro-esofgica, bem como maior
proporo de casos com metstase heptica, quando comparado com o subgrupo de pacientes
asiticos. Outra questo importante, para justicar a diferena em SG com diferena estatstica
nesse subgrupo, foi o fato de que apenas 21% dos pacientes foram tratados em segunda linha,
quando comparado com os 66% dos pacientes asiticos. Diferenas genticas tambm podem
estar relacionadas.
Em relao toxicidade, os eventos graus 3 e 4 foram semelhantes, exceto pela diarreia (4%
vs 8%) e hipertenso (<1% vs 6%), mais freqente no grupo XPB. Os demais eventos comuns em
pacientes tratados com bevacizumabe, como proteinria, eventos tromboemblicos, diculdade
de cicatrizao e perfurao possuram freqncias aceitveis. Entretanto, devido falha em se
demonstrar ganho na sobrevida global, a adio de bevacizumabe ainda no deve ser recomendada
fora do escopo de um estudo clnico.
12.8.4. Estudo ToGA

Para avaliao do papel do trastuzumabe no tratamento do cncer gstrico com alta
expresso ou com amplicao de HER-2, o estudo ToGA 22 foi realizado. Neste estudo, 3.803
pacientes foram submetidos pesquisa de HER-2, sendo que apenas 22% dos pacientes puderam
participar do estudo devido anlise dos blocos por imunohistoqumica (IHQ) ou FISH. Destes, 584
pacientes foram submetidos ao tratamento com cisplatina 80mg/m2, uoropirimidina (capecitabina
1000mg/m2 2x/dia por 14 dias ou 5-FU 800mg/m2/dia por 5 dias), associado ou no ao trastuzumabe
(8mg/kg no primeiro ciclo, seguido de 6mg/kg) em ciclos de 3 semanas. Foram considerados
positivos para HER-2, os pacientes que apresentaram 3+ na IHQ ou amplicao por FISH.
Com um seguimento mediano de 18,6 meses para o grupo de trastuzumabe mais quimioterapia
e 17,1 meses para o grupo de quimioterapia isolada, observou-se um aumento na taxa de resposta
objetiva (47 vs 35%, p=0,0017), assim como na SG em favor do brao com trastuzumabe (13,8 vs
11,1 meses, HR 0,74; 95%IC 0,60-0,91 p=0,0046). Na anlise de subgrupos, os pacientes com alta
expresso de HER-2 (IHQ 2+/FISH+ ou IHQ 3+) apresentaram a melhor mediana de SG, de 16 meses,
quando comparado com o grupo de pacientes que zeram quimioterapia isolada, que
apresentaram mediana de SG de 11,8 meses.
Em relao s toxicidades graus 3 e 4, nuseas, vmitos, neutropenia e diarreia foram os
eventos mais freqentes no estudo, porm sem diferena estatstica entre os grupos de tratamento.
As toxicidades esperadas com a adio de trastuzumabe, como reaes infusionais e insucincia
cardaca foram pouco freqentes. Este estudo estabeleceu assim o uso de trastuzumabe em
combinao com quimioterapia (cisplatina e uoropirimidina) como um novo padro em pacientes
com tumor HER-2 positivo.
12.8.5. Outras alternativas de 1 linha

Outros esquemas tm sido utilizados no tratamento paliativo do cncer gstrico avanado. O
esquema FOLFIRI foi comparado com esquema de cisplatina e uorouracil, em estudo fase III, e
mostrou-se no inferior e menos txico. Embora a sobrevida mediana fosse semelhante nos 2
braos (9 meses no brao FOLFIRI vs 8,7 meses no CF), mais pacientes descontinuaram o tratamento
por toxicidade no esquema com cisplatina (CF 21,5% vs 10% FOLFIRI).
Irinotecano tambm foi associado cisplatina (IC), mas estudo fase II mostrou que esta
associao teve menor taxa resposta e tempo para progresso quando comparada ao FOLFIRI.
Crticas foram feitas quanto s doses utilizadas no esquema IC. Esta pode ser alternativa para
pacientes com intolerncia ao uorouracil.
Outro esquema bastante estudado de Fase II o esquema FOLFOX. Estudos mostraram taxas
de resposta de aproximadamente 50%, com tempo para progresso de 5 a 6 meses e sobrevida
mediana de 10 a 12 meses. Esquema associando capacetabina e oxaliplatina tambm pode ser

utilizado em pacientes com capacidade de ingesto de comprimidos 3.
12.8.6. Tratamento de segunda linha

At recentemente, ganhos de sobrevida no haviam sido demonstrados com quimioterapia
aps progresso de doena. O benefcio em sobrevida com quimioterapia de segunda linha foi
demonstrado recentemente em um pequeno estudo de fase III, o qual foi fechado precocemente
devido ao baixo recrutamento de pacientes. Foram randomizados 40 pacientes para o tratamento
com irinotecano em monoterapia ou suporte clnico exclusivo. A sobrevida mediana favoreceu o
uso do irinotecano: 123 dias comparado com 72,5 dias para o tratamento suportivo (HR 2,85, IC
95%IC1,41-5,79 p=0,0027). Tambm houve melhora dos sintomas associados ao tumor em 44% dos
pacientes tratados com irinotecano comparado a 4% dos pacientes em suporte clnico exclusivo (51).
Em 2011, estudo randomizado de fase III comparou tratamento de 2 linha com docetaxel 60mg/m2
a cada 3 semanas ou irinotecano 150mg/m2 a cada 2 semanas contra tratamento de suporte. O
estudo incluiu 202 pacientes com PS 0 ou 1 e demonstrou benefcio de sobrevida (5,1 vs 3,8meses,
HR 0.63 95%IC 0.47-0.86 p=0.004). O benefcio ocorreu independentemente da droga utilizada e
mostrou signicativo em todos os subgrupos analisados. Importante assinalar que 44% dos
pacientes tiveram condies de receber um tratamento de terceira linha 52.
A escolha por uma segunda ou mesmo terceira linha de tratamento deve sempre ser
individualizada e deve se basear na seleo cuidadosa dos casos, levando-se em considerao o
ndice de desempenho, resposta primeira linha, histrico de drogas utilizadas e volume de doena
metasttica. Pacientes com doena pouco responsiva primeira linha, baixo desempenho clnico
e maior volume de doena metasttica tm baixa chance de obter benefcio e podem apresentar
toxicidade cumulativa dos tratamentos.
12.8.7. Tratamento com quimioterapia intraperitoneal

Alguns centros utilizam-se da quimioterapia intraperitoneal, quando do diagnstico de
carcinomatose peritoneal nos pacientes com cncer gstrico, sem doena distncia. A quimioterapia
intraperitoneal pode ser aplicada utilizando-se a tcnica de hipertermoterapia, com o objetivo de
citorreduo pr-operatria. No existem estudos randomizados bem desenhados para responder
se essa modalidade teraputica pode ser utilizada de forma ampla. De qualquer forma, pacientes
selecionados vem sendo tratado em centros mais experientes, com relatos de respostas objetivas.
No recomendamos a utilizao dessa tcnica fora de ensaios clnicos.
12.9. Perspectivas futuras

Dentre os potenciais biomarcadores que poderiam ser avaliados como alvos-moleculares, a
superexpresso de EGFR e de HER-2 parecem ser mais viveis de serem explorados, devido a sua
maior freqncia nos tumores gstricos (quadro 15).
Quadro 15 - Potncias biomarcadores e suas respectivas freqncias em cncer gstrico

Biomarcador Freqncia
Mutao KRAS 5-10%
Mutao BRAF < 5%
Superexpresso de EGFR 50-80%
Mutao de EGFR Muito baixa
Superexpresso de HER-2 10-25%
Dessa forma, estudos explorando o bloqueio combinado das duas vias iniciadas pelos
receptores epidrmicos esto sendo realizados. Dentre os estudos, destacamos o estudo LOGIC,
em que pacientes com adenocarcinoma gstrico, de juno ou de esfago, com superexpresso de
HER-2, esto sendo recrutados para receberem tratamento com quimioterapia (capecitabina e
oxaliplatina) associado ao lapatinibe, que possui ao nos receptores de EGFR e HER-2.
Aguardamos a avaliao de novas drogas com ao antiangiognica, bem como anti-EGFR e
anti-HER-2 com seleo por regio continental, devido s diferenas encontradas entre os pacientes
americanos, europeus e asiticos.
Bibliograa Sugerida
1. Instituto Nacional de Cncer - Estimativa 2010 - Incidncia de cncer no Brasil Disponvel em:
www.inca.gov.br. Acesso em 21.06.2011.
2. Kubo A., Corley DA. Body mass index and adenocarcinoma of the esophagus and gastric: a
systematic review and meta-analysis. Cancer epidemmiol biomarkeas prev 15: 872 888, 2006.
3. Avital I, Pisters P W S, Kelsen D, Willet C, Cancer of Stomach, Principles and Practie of Oncology,
De Vita, 9 Edition 2011, Pg: 924-953.
4. Sorgon I, Van De Velde C. , Difuse Cancer Gastric, Gastrointestinal Oncology, James Z, Jankowski,
Richard Sampliner, David Kerr, 2008, Pg: 146-176.
5. Manseld PF: Clinical Features, Diagnosis and staging of gastric cancer in up to date, version
19.1, acessada em 20.06.2011.
6. Gampathi I S, So J B, Ho KY, Endoscopic ultrasonography for Gastric Cancer does it inuence
treatment? Sur Endosc 20:55, 2006.
7. Kinkel K, Lu Y, Both M, Warren RS, Thoeni RF Detection of hepatic metastases from cancers of the
gastrointestinal tract by using noninvasive imaging methods (US, CT, MR imaging, PET): a meta-
analysis. Radiology. 2002;224(3):748
8. Ott K, Fink U, Becker K, et al. Prediction of response to preoperative chemotherapy in gastric
carcinoma by metabolic imaging: results of a prospective trial. J Clin Oncol 2003;21(24):4604.
9. Shimada H, Okazumi S et al, Japonese gastric cancer association task force for research
promotion: Clinical utility of 18 udo 2 deoxyglucose position emission tomography in gastric
cancer. A systematic review of literature. Gastric Cancer 14 (1) 13-21,2011.
10. Lowy AM, Manseld PF et al: Laparoscopic staging for gastric cancer surgery 1996, 119 (6) 611.
11. La Turre M, Ferri M et al: Peritoneal wash cytology in gastric carcinoma Eur J Surg Oncol 2010;
36:982-986.
12. Conlon K.C. Staging Laparoscopy for gastric cancer Ann Ital Chir 2001; 72 (1):33.
13. Sarela Al, Lefkowitz R, Harpen MS Selection of patients with gastric carcinoma for laparoscopic
staging AM J Surg 2006:191(1) 134-138.
14. Marrelli D, Pinto E, De Stefano A, et al. Clinical utility of CEA, CA 19-9, and CA 72-4 in the follow-
up of patients with resectable gastric cancer. Am J Surg 2001; 181:16
15. Anh HS, Lee HJ, Hahn S, et al. Committee on Cancer/International Union Against Cancer
Classication of gastric adenocarcinoma in comparison with the sixth classication. Cancer
2010; 116:5592-8.
16. Jung H, Lee HH, Song KY, et al. Validation of the seventh edition of the American Joint
Committee on Cancer TNM staging system for gastric cancer, Cancer 2011; 117:2371-8.
17. Werneke VS, Behrens HM, Hartmann JT, et al. Cohort study based on the seventh edition of the
TNM classication for gastric cancer: proposal of a new staging system. J.Clin.Oncol.2011;
29:2364-71.
18. Lauren P. The two histological main types of gastric carcinoma: diuse and so-called intestinal-
type carcinoma. An attempt at a histo-clinical classication. Acta Pathol Microbiol Scand
64:31,1965.
19. Ryan R, Gibbons D, Hayland JMP et al Pathological response following Long Course Neoadjuvant
chemo, radiotherapy, for locally advanced retal cancer. Histopathology 2005, 47:141-146.
20. Yasui, W., N. Oue, et al. Molecular-pathological prognostic factors of gastric cancer: a review.
Gastric Cancer, 8 (2): 86-94. 2005.
21. Allgayer, H., R. Babic, et al. c-erbB-2 is of independent prognostic relevance in gastric cancer and
is associated with the expression of tumor-associated protease systems. J Clin Oncol, 18 (11):
2201-9. 2000.
22. Bang, Y.J., Cutsem, E.V., et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus
chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-esophageal
junction cancer (TOGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet, 376: 687-97,
2010.
23. Hofmann, M., O. Stoss, et al. Assessment of a HER2 scoring system for gastric cancer: results
from a validation study. Histopathology, 52 (7): 797-805. 2008.
24. Schwarz RE, Smith DD. Clinical impact of lymphadenectomy extent in resectable gastric cancer
of advanced stage. Ann Surg Oncol 14(2):317-28, 2007.
25. Bozzetti F, Marubini E, Bonfanti G, et al. Subtotal versus total gastrectomy for gastric cancer:
ve-year survival rates in a multicenter randomized Italian trial. Italian Gastrointestinal Tumor
Study Group. Ann Surg 230(2):170-78, 1999.
26. Japanese Gastric Cancer Association. Japanese gastric cancer treatment guidelines 2010 (ver.3).
Gastric Cancer 14(2): published online 14 May 2011.
27. Kodera Y, Sassako M, Yamamoto S, et al. Identication of risk factors for the development
complications following extended and superextended lymphadenectomies for gastric cancer.
Br J Surg 92 (9):1103-09,2005.
28. Parikh D, Johson M, Chagla L, Lowe D, McCulloch P. D2 gastrectomy: Lessons from a prospective
audit of the learning curve. Br J Surg 83: 1595-99, 1996.
29. Davis P, Sano T. The dierence in gastric cancer between Japan, USA and Europe: what are the
facts? What are the suggestions? Crit Rev Oncol Hematol 40:77-94, 2001.
30. Songun I, Putter H, Kranenbarg EM, et al. Surgical treatment of gastric cancer:15-year follow
up results of the randomized nationwide Dutch D1D2 trial. Lancet Oncol 11:439-49, 2010.
31. Kim H, HyungW, Cho G, et al. Morbidity and mortality of laparoscopic gastrectomy versus open
gastrectomy for gastric cancer: an interim report - a phase III multicenter, prospective,
randomized trial (KLASS Trial). Ann Surg 251:417-20, 2010.
32. Yahagi N, Fujishiro M, Kakushima N, et al. Endoscopic submucosal dissection for early gastric
cancer using the tip of an electrosurgical snare (thin type). Digestive Endoscopy 16:34-3, 2004.
33. National Comprehensive Cancer Network. NCCN GuidelinesTM Version 2.2011 Gastric Cancer.
Disponvel em: http://www.nccn.org Acesso em: 01 de jun. 2011.
34. Fitzgerald RC, Hardwick R, Huntsman D, et al. Hereditary diuse gastric cancer: Updated
consensus guidelines for clinical management and directions for future research. J Med Genet
47:436-44, 2010
35. Jeurnink SM, van Eijck CH, Steyerberg EW, et al. Stent versus gastrojejunostomy for the palliation
of gastric outlet obstruction: a systematic review. BMC Gastroenterol 7:18-27, 2007.
36. Janunger KG, Hafstrom L, Glimelius B. Chemotherapy in gastric cancer: a review and updated
meta-analysis. Eur J Surg 2002; 168:597608.
37. Paoletti X, Oba K, Burzykowski T, et al. Benet of adjuvant chemotherapy for resectable gastric
cancer: a meta-analysis. JAMA 2010; 303:17291737.
38. Sakuramoto S, Sasako M, Yamaguchi T, et al. Adjuvant chemotherapy for gastric cancer with S-
1, an oral uoropyrimidine. N Engl J Med 2007; 357:18101820.
39. Ajani J.A, Rodriguez W, Bodoky G et al. Multicenter phase III comparison of cisplatin/S1 with
cisplatin/infusional uorouracil in advanced gastric or gastroesophageal adenocarcinoma
study: the ags trial. J Clin Oncol 28 (9) 1547-1553, 2010.
40. Bang Y-J, Kim Y, Yang H, Chung HC et al. Adjuvant capecitabine and oxaliplatin for gastric cancer:
results of the phase III CLASSIC trial. J Clin Oncol 29: LBA 4002, 2011.
41. Macdonald JS, Smalley SR, Benedetti J, et al. Chemoradiotherapy after surgery compared with
surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. N Engl J Med
2001; 345:725730.
42. Macdonald JS, Benedetti J, Smalley S, Haller D, et al. Chemoradiotherapy of resected gastric
cancer: A 10 years follow-up of the phase III trial INT 0116 (SWOG 9008). J Clin Oncol 27:4515,
2009.
43. Kim S, Lim DH, Lee J et al: An observational study suggesting clinical benet for adjuvant
postoperative chemoradiation in a population of over 500 cases after gastric resection with D2
Nodal dissection for adenocarcinoma of stomach. Int J Radiation Oncology Biol Phys 63(5) 1279-
1285,2005.
44. Fuchs CS, Tepper JE, Niedzwiecki D et al. Postoperative adjuvant chemoradiation for gastric or
gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma using epirubicin, cisplatin , and infusional
(CI) 5-FU (ECF) before and after CI 5-FU and radiotherapy (CRT) compared with bolus 5-FU/LV
before and after CRT: Intergroup trial CALGB 80101. J Clin Oncol 29: abst 4003, 2011.
45. Cunningham D, Allum WH, Stenning SP, et al. Perioperative chemotherapy versus surgery alone
for resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med 2006; 355:1120.
46. Ychou M, Boige V, Pignon JP et al Perioperative Chemotherapy compare with surgery alone for
ressetable gastroesophageal adenocarcinoma: At FNCLCC and FFCD Multicenter phase III trial.
J Clin Oncol 29 (13) 1715-1721, 2011.
47. Van Cutsem E, Moiseyenko VM, Tjulandin S et al. Phase III study of docetaxel cisplatina plus
uororacil as rst line therapy for advanced gastric cancer. A report of the V325 Study Group. J
Clin Oncol 24 (31) 4991,2006.
48. Shah MA, Stoller R, Shibatha S et al Random assignment multicenter phase II stude of modied
docetaxel, Cisplatin, Fluororacil (mDCF) vc DCF with groups factor support (GCSF) in metastatic
gastroesophageal adenocarcinoma (GE) . Poster Sessions A cancers of esophagus and stomach.
Abstracts: J Clin Oncol Abs 46, 2010.
49. Cunningham D, Okines AF, Ashley S et al: Capecitabina and Oxaliplatina for advanced
esophagogastric cancer. N.Engl J Med 358 (1) 36, 2009.
50. Wang Y, Ohtsu A, Van Cutsem E, et al AVAGAST: A randomized double blind placebo control
phase III study of capecitabina and cisplatina plus bevacizumabe or placebo in patients with
advanced gastric cancer (AGC) . J Clin Oncol 28 (18s) part II 950, Abst LBA 4007, 2010.
51. Thuss-Patience PC, Kretzchmar A, Deist T et al. Irinotecan versus best suportive care (BSC) as
second line in gastric cancer : A randomized phase III study of the Arbeitsgemeinschaft
Internistische Oncologie (AIO). J Clin Oncol 27 (15S) Abst 4540, 2009.
52. Park SH: A multicenter randomized phase III trial comparing second line chemotherapy (SLC)
plus Best Supportive Care (BSC) with BSC alone for pretreated advanced gastric cancer (AGC) J
Clin Oncol 29 (15s) part I, Pg 257 Abst 4004, 2011.
Captulo 13
Cncer de Canal Anal
Editor: Dr. Alexandre Pieri Chiari
Autores: Dr. Henrique de Lins e Horta e Dr. Luiz Flvio Penna Coutinho
Captulo 13
Cncer de Canal Anal
13.1. Introduo
O carcinoma de clulas escamosas de canal anal uma neoplasia maligna incomum e
representa apenas uma pequena percentagem (2%) de todos os cnceres do trato digestivo.
Nas ltimas dcadas, observou-se um aumento da incidncia deste tipo de tumor, especialmente
em mulheres. Esta tendncia acompanha a crescente disseminao das infeces por HPV e HIV,
fatores de risco para a doena. Outros fatores, tais como o coito anal receptivo, nmero elevado
de parceiros sexuais e tabagismo, tambm so considerados fatores de risco para a doena.
O cncer anal um tumor de bom prognstico, sendo geralmente curvel.
Os fatores prognsticos mais importantes so o tamanho, o grau de diferenciao, o local de
ocorrncia (canal anal medial ou lateral, margem anal) e a presena de metstases inguinais
sincrnicas.
13.1.1 Histologia
Gostaramos apenas de ressaltar a importncia da caracterizao histolgica destes tumores.
A regio anal fonte de diversas neoplasias distintas, apesar de raras.
O adenocarcinoma da regio anal um tumor de evoluo similar ao adenocarcinoma de
reto e deve ser tratado como tal.
Outro diagnstico diferencial importante a dos carcinomas de pele da margem anal. Estes
carcinomas espinocelulares da regio perineal so tumores de pele, sendo tratados desta maneira.
Esta diferenciao nem sempre simples.
A doena de Bowen (CEC in situ), doena de Paget (adenocarcinoma intracelular) e o melanoma
so outros tumores mais comuns presentes na regio anal.
13.2. Estadiamento
13.2.1. Como Estadiar
Historicamente, o estadiamento do tumor de canal anal era cirrgico. Com a progressiva
substituio da amputao abdominoperineal pelo tratamento radio e quimioterpicos, a avaliao
clnica ganhou importncia.
Na realizao do estadiamento fundamental exame proctolgico minucioso, incluindo o
exame da regio inguinal. Nas mulheres, indica-se tambm o exame ginecolgico de rotina e
realizao do esfregao cervical. Os exames de imagem incluem tomograa (TC) de abdome e
pelve (ou ressonncia nuclear magntica (RNM), alm de TC de Trax.
No acreditamos que o PET-TC seja exame de rotina no estadiamento. A maior referncia da
literatura com o exame como parte do estadiamento consiste de uma srie de casos de 61
pacientes, onde o PET alterou conduta em apenas 2% dos pacientes e alterou o campo de
radioterapia em 13%. A recomendao do NCCN no inclui o PET como exame de rotina. 2,3
OBS : Metstases distncia so incomuns ao diagnstico inicial (< 15%).

13.2.2. Estadiamento AJCC1
Denio TNM
Tumor primrio (T)
TX: Tumor primrio no pode ser avaliado
T0: Sem evidncia de tumor primrio
Tis: Carcinoma in situ
T1: Tumor at 2cm
T2: Tumor maior que 2cm mais no maior que 5cm
T3: Tumor maior que 5cm
T4: Tumor de qualquer tamanho que invade estruturas adjacentes ex, vagina, uretra, bexiga.

NX: Linfonodos regionais no podem ser avaliados
N0: Sem acometimento linfonodal
N1: Metstases em linfonodos periretais
N2: Metstase(s) em linfonodo(s) unilateral(is) ilaco(s) interno(s) e/ou inguinal(is)
N3: metstase(s) em linfonodo(s) perirretal(is) e inguinal(is) e/ou ilaco(s) interno(s) e/ou
inguinal(is) bilateral(is)
Metstases a distncia (M)

MX: Metstases distncia no pode ser avaliado
M0: Sem metstases distncia
M1: Com metstases distncia
Estdio 0
Tis, N0, M0
Estdio I
T1, N0, M0
Estdio II
T2, N0, M0
T3, N0, M0
Estdio IIIA
T1, N1, M0
T2, N1, M0
T3, N1, M0
T4, N0, M0
Estdio IIIB
T4, N1, M0
Qq T, N2, M0
Qq T, N3, M0
Estdio IV
Qq T, qq N, M1
13.3. Tratamento da Doena inicial

13.3.1. Neoplasia intraepitelial
A tendncia atual da abordagem destas leses segue o racional da abordagem da doena do
colo do tero, devido ligao de ambas com a infeco pelo HPV. H quem preconize hoje o
rastreamento em populaes selecionadas e a diviso destas leses em baixo e alto grau.
As possibilidades de abordagem so variadas, desde a quimioterapia tpica at a coagulao
ou ablao locais.
13.3.2. Tratamento da doena localizada

O objetivo do tratamento nestes casos, alm da resoluo da leso, a preservao do
esfncter anal. O padro de tratamento nestes casos a associao entre radioterapia e quimioterapia.
OBS: as leses muito iniciais (carcinoma in situ e estdio I) podem tambm ser abordadas
cirurgicamente (exciso local). Nestes casos, os tumores no devem acometer mais da metade da
circunferncia anal, visto que nesta situao a preservao esncteriana seria improvvel (os dados
destes estudos incluem tumores da margem anal e tumores escamocelulares de pele da regio perianal).
13.3.3. Esquema de Nigro

O esquema mais utilizado a associao de radioterapia com o uso concomitante de
mitomicina (doses de 10 a 15mg/m2 D1) e uorouracil (1000mg/m2 infuso contnua D1 a D4 e
D29 a 32). Este o esquema preconizado na publicao de Nigro e colaboradores de 1974, que
cou conhecido como o protocolo de Wayne State.4
Dois estudos randomizados subsequentes corroboraram o uso deste esquema quimioterpico.
Um estudo do UKCCCR (585 pacientes aleatorizados para radioterapia isolada ou radioterapia em
combinao com mitomicina 12mg/m2 D1 e uorouracil em infuso contnua 1000mg/m2 D1 ao
D4 ou 750mg/m2 D1 ao D5 na primeira e ltima semana da radioterapia) 5 e outro estudo do EORTC
(110 pacientes randomizados de forma similar com a mitomicina na dose de 15mg/m2) 6 mostraram
sobrevida global semelhante entre os braos, mas com melhora do controle local com a terapia
combinada (houve menor taxa de recorrncia local e melhor taxa de sobrevida livre de colostomia
em favor da quimioterapia). Em um destes estudos, o benefcio do tratamento combinado se
manteve mesmo aps 13 anos de seguimento.7
Devido a toxicidade do tratamento combinado, o NCCN preconiza o esquema de Nigro modicado
com mitomicina 10mg/m2 e uorouracil 1000mg/m2 D1 a D4 como tratamento quimioterpico padro.2
Para pacientes muito idosos, um estudo avaliou o tratamento com uorouracil isolado
600mg/m2 no D1-4 concomitante radioterapia. Em um segmento mediano de 16 meses foi
observada uma taxa de sobrevida doena especca de 86%.21
13.3.4. Papel da Cisplatina

O estudo do RTOG 98-11 comparou diretamente 644 pacientes aleatorizados para radioterapia
associada ao esquema de Nigro (com dose de 10mg/m2 de mitomicina nas semanas 1 e 5 de
radioterapia) ou radioterapia associada a quimioterapia com cisplatina e uorouracil (Cisplatina
75mg/m2 D1 e 5-Fluorouracil 1000mg/m2 D1 a D4 com dois ciclos usuais concomitantes a radioterapia
mais dois ciclos ps tratamento combinado). No houve diferena entre os grupos com relao a
sobrevida livre de doena e sobrevida global (60% x 54% e 75% x70% para brao da mitomicina e
cisplatina respectivamente). O grupo com uso do esquema Nigro apresentou menores taxas de
colostomia (10% x 19%, p=0,02) e maiores taxas de toxicidade hematolgica (p<0,001). 8
Um segundo estudo (ACT - II) est novamente comparando o uso de cisplatina no lugar da
mitomicina na abordagem destes pacientes. Anlise interina apresentada na ASCO de 2009 no
mostrou diferenas signicativas quanto a eccia ou toxicidade entre os dois tratamentos. 9
13.3.5. Tratamento da doena alto risco - localmente avanada (T3-4 N2-3)

O tratamento padro segue as diretrizes dos tumores de baixo risco.
Mas achamos importante destacar um estudo fase II do CALGB onde foi sugerido um benefcio
nos pacientes de doena de alto risco (T3 ou T4 ou N2 volumoso ou N3) com o tratamento de dois
ciclos de induo com cisplatina (100mg/m2 D1 e D29) e uorouracil (1000mg/m2 D1-4 e D29-32),
seguido de dois ciclos de mitomicina (10mg/m2 D29 e D57) + uorouracil (1000mg/m2 D29-33 e
D57-60) concomitantes radioterapia. Na semana 17 ou 18 do tratamento os pacientes eram
restadiados e, nos casos de doena residual clnica ou patolgica no stio primrio ou nos casos
inicialmente N2 volumosos ou N3, o tratamento era seguido de um novo ciclo de cisplatina
100mg/m2 + uorouracil 800mg/m2 D1-5. A taxa de resposta completa foi de 82% e 50% dos casos
permaneceram livres de colostomia.10
Estes resultados contrastam com o do estudo do RTOG 98-11, em que o grupo que recebeu
o tratamento de induo com cisplatina e uorouracil evoluiu com um intervalo livre de colostomia
inferior.8 Atualizao deste estudo na ASCO 2011 demonstra que a quimioterapia com mitomicina
e uoroural superior a cisplatina e uorouracil em termos de sobrevida livre de doena e
sobrevida global ( 67,7% x 57,6% em 5 anos ).
13.4. Tratamento da Doena avanada

13.4.1. Tratamento da doena recorrente e da doena persistente
13.4.1.1. Doena recorrente

As recorrncias locais dos pacientes tratados com quimiorradioterapia podem ser resgatadas
com o tratamento cirrgico. Para os casos tratados inicialmente com cirurgia, as recorrncias podem
ser tratadas com quimiorradioterapia conforme j descrito.
13.4.1.2. Doena persistente

A avaliao da resposta geralmente realizada em aproximadamente 6 a 8 semanas aps a
concluso da quimiorradioterapia, havendo ainda controvrsias se esta avaliao deve ser apenas
clnica ou se acompanhada de bipsias. Como pode haver regresso das leses por at cerca de 3
a 12 meses aps o trmino do esquema combinado, o paciente deve ser examinado a cada 6
semanas desde o trmino da quimiorradioterapia.11
Em caso de leso residual suspeita, deve ser realizada bipsia. No caso de progresso de
doena ou doena persistente, recomenda-se a resseco abdominoperineal.
No estudo RTOG-87-04, em um grupo de pacientes, foi avaliada a radioterapia de resgate
(9Gy) concomitante cisplatina 100mg/m2 + uorouracil 1000mg/m2 D1-4) nos casos de doena
persistente aps o tratamento quimiorradioterpico com mitomicina + uorouracil. Aps este
tratamento, cerca de 50% dos pacientes permaneceram sem cirurgia por um segmento de 3 anos,
indicando que, em alguns pacientes, ainda possvel a realizao de um outro tratamento com
preservao do esfncter.12
Nos casos de ausncia de leso residual, a bipsia para se comprovar doena persistente
controversa. No h dados consistentes na literatura de que a abordagem cirrgica de resgate, se
realizada precocemente, implique em ganho de sobrevida ao paciente. A conduta expectante
nestes casos uma alternativa razovel, desde que o paciente seja seguido adequadamente.
13.4.2. Tratamento da doena metasttica

O esquema com dados mais robustos na literatura o da combinao de cisplatina e uorouracil.
A combinao cisplatina 100mg/m2 no D1 e 5-uorouracil 1000mg/m2 do D1 ao D4 a cada 21 dias
o padro de tratamento na doena metasttica. Sugere-se 4 a 6 ciclos de tratamento at melhor

resposta clnica ou toxicidade inaceitvel.13,14 Uma opo aceitvel o retratamento com
mitomicina + uorouracil.
No h dados prospectivos com o uso de outras combinaes teraputicas. Entretanto, no
nosso entendimento, acreditamos que pacientes com bom performance status e que responderam
ao tratamento inicial podem ser candidatos a um esquema de segunda linha.
Existem pequenos estudos que sugerem alguma atividade com carboplatina15, doxorrubicina16,
cetuximabe (para os pacientes sem mutao do k-ras)17, irinotecano18 e taxanos19. Um pequeno
estudo avaliou a combinao de mitomicina+doxorrubicina+cisplatina seguida de bleomicina
+CCNU, sendo um esquema com uma toxicidade expressiva.20
13.4.2.1. Situaes especiais

Os pacientes com metstases hepticas isoladas ou com recidiva isolada em linfonodos para-
articos constituem desaos teraputicos. Sries de casos sobre estes pacientes indicam possibilidade
de sobrevida a longo prazo com tratamentos mais agressivos.
Tanto no caso de metstases hepticas (cirurgia ou radioablao) ou de recidivas em linfonodos
para-articos (radioterapia local concomitante a quimioterapia), no h critrios de seleo para
indicao dos tratamentos de resgate. A individualizao de conduta na busca de tratamentos
mais agressivos deve ser partilhada com os pacientes.
13.5. Seguimento clnico

No h dados prospectivos que denem a melhor maneira de se conduzir o seguimento destes
pacientes. De acordo com o NCCN, os pacientes com resposta completa ao tratamento inicial devem
ser avaliados a cada 3 a 6 meses por 5 anos. O exame deve incluir toque retal, anuscopia e a palpao
de linfonodos inguinais. Sugere-se imagem anual (trax, abdome e pelve) nos primeiros 3 anos. 2
Para os pacientes que necessitaram da amputao cirrgica de resgate, mantm-se a sugesto
de imagem nos primeiros 3 anos e de exame local inguinal.
Bibliograa Sugerida
1. AJCC - American Joint Committee on Cancer. Cancer Staging Manual, 7th ed, Edge, SB, Byrd, DR,
Compton, CC, et al (Eds), 2010, Chicago IL.
2. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in
Oncology.www.nccn.org.
3. Winton, E, Heriot, AG, Ng, M, et al. The impact of 18-uorodeoxyglucose positron emission
tomography on the staging, management and outcome of anal cancer. Br J Cancer 2009;
100:693.
4. Nigro ND, Vaitkevicius VK, Considine B, Jr. Combined therapy for cancer of the anal canal: a
preliminary report. Dis Colon Rectum. 1974; 17(3): 354.
5. Epidermoid anal cancer: results from the UKCCCR randomised trial of radiotherapy alone versus
radiotherapy, 5-uorouracil, and mitomycin. UKCCCR Anal Cancer Trial Working Party. UK Co-
ordinating Committee on Cancer Research. Lancet. 1996; 348(9034): 1049.
6. Bartelink H, Roelofsen F, Eschwege F, et al. Concomitant radiotherapy and chemotherapy is
superior to radiotherapy alone in the treatment of locally advanced anal cancer: results of a
phase III randomized trial of the European Organization for Research and Treatment of Cancer
Radiotherapy and Gastrointestinal Cooperative Groups. J Clin Oncol. 1997; 15(5): 2040.
7. Northover J, Glynne-Jones R, Sebag-Monteore D, et al. Chemoradiation for the treatment of

epidermoid anal cancer: 13-year follow-up of the rst randomised UKCCCR Anal Cancer Trial
(ACT I). British Journal of Cancer 2010; 102, 1123.
8. Ajani JA, Winter KA, Gunderson LL, et al. Fluorouracil, mitomycin, and radiotherapy vs uorouracil,
cisplatin, and radiotherapy for carcinoma of the anal canal: a randomized controlled trial. JAMA
2008; 299:1914.
9. James, R, Wan, S, Glynne-Jones, R, et al. A randomized trial of chemoradiation using mitomycin
or cisplatin, with or without maintenance cisplatin/5FU in squamous cell carcinoma of the anus
(ACT II) (abstract # LBA4009). J Clin Oncol 2009; 27:797s. (Abstract available online at
http://www.asco.org/ASCOv2/Meetings/Abstracts? & vmview=abst_detail_view & confID=65
& abstractID=30894, accessed July 27, 2009).
10. Meropol NJ, Niedzwiecki D, Shank B, et al. Induction therapy for poor-prognosis anal canal
carcinoma: a phase II study of the cancer and Leukemia Group B (CALGB 9281). J Clin Oncol
2008; 26:3229.
11. Cummings BJ, Keane TJ, O'Sullivan B, et al. Epidermoid anal cancer; treatment by radiation alone
or by radiation and 5-uorouracil with and without mitomycin-C. Int J Radiat Oncol Biol Phys.
1991;21:1115.
12. Flam M, John M, Pajak TF, et al. Role of mitomycin in combination with uorouracil and
radiotherapy, and of salvage chemoradiation in the denitive nonsurgical treatment of
epidermoid carcinoma of the anal canal: results of a phase III randomized intergroup study. J
Clin Oncol. 1996; 14(9): 2527.
13. Faivre C, Rougier P, Ducreux M, et al. [5-uorouracile and cisplatinum combination
chemotherapy for metastatic squamous-cell anal cancer]. Bull Cancer 1999; 86:861.
14. Hung A, Crane CH, Delclos M, et al. Cisplatin-based combined modality therapy for anal
carcinoma. A wider therapeutic index. Cancer. 2003;97:1195.
15. Evans TR, Mansi JL, Glees JP. Response of metastatic anal carcinoma to single agent carboplatin.
Clin Oncol (R Coll Radiol) 1993; 5:57.
16. Fisher WB, Herbst KD, Sims JE, Critcheld CF. Metastatic cloacogenic carcinoma of the anus:
sequential responses to adriamycin and cis-dichlorodiammineplatinum(II). Cancer Treat Rep
1978; 62:91.
17. Lukan N, Strbel P, Willer A, et al. Cetuximab-based treatment of metastatic anal cancer:
correlation of response with KRAS mutational status. Oncology 2009; 77:293.
18. Grifaichi F, Padovani A, Romeo F, et al. Response of metastatic epidermoid anal cancer to single
agent irinotecan: a case report. Tumori 2001; 87:58.
19. Damascelli B, Cantu G, Mattavelli F Intraarterial Chemotherapy with Polyoxyethylated Castor Oil
Free Paclitaxel, Incorporated in Albumin Nanoparticles (ABI-007). Cancer 2001; 92:2592.
20. Jhawer M, Mani S, Lefkopoulou M, et al. Phase II study of mitomycin-C, adriamycin, cisplatin
(MAP) and Bleomycin-CCNU in patients with advanced cancer of the anal canal: An eastern
cooperative oncology group study E7282. Invest New Drugs 2006; 24:447.
21. Charnley N, Choudhury A, Chesser P, et al. Eective treatment of anal cancer in the elderly with
low-dose chemoradiotherapy. British Journal of Cancer 2005;
Captulo 14
Cncer de Esfago e
Juno Esofagogstrica
Editor: Dr. Alexandre Andrade dos Anjos Jcome
Autores: Dr. Alexandre Andrade dos Anjos Jcome, Dr. Antnio Talvane Torres de Oliveira, Dr. Bruno
dos Santos Vilhena Pereira, Dr. Fabiano Hahn Souza, Dr. Gilberto Fava, Dr. Luciano de Souza Viana,
Dr. Marcus Castilho, Dr. Markus Andret Cavalcante Gifoni e Dr. Ricardo Nakamura
Captulo 14
Cncer de Esfago e Juno Esofagogstrica
14.1. Introduo
O cncer de esfago compreende os subtipos histolgicos escamocelular (CEC) e adenocarcinoma.
Por se tratarem de carcinomas com patognese e comportamento biolgico distintos, seria
esperada uma abordagem teraputica individualizada. No entanto, ainda no h uma clara
distino nas recomendaes de tratamento conforme a histologia.
Observa-se, nas ltimas dcadas, uma mudana de paradigma no tratamento do cncer de
esfago. Uma doena de exclusivo tratamento cirrgico passou a ter a quimioradioterapia como
real opo de tratamento. No entanto, a despeito da incorporao de novas estratgias de
tratamento, houve apenas um modesto incremento nas taxas de sobrevida 1. Mas com o crescente
conhecimento acerca da biologia molecular da doena, com a possibilidade do uso de anticorpos
monoclonais, e com a classicao TNM apresentando o estadiamento de acordo com a histologia,
possvel que estejamos iniciando um momento de maior individualizao teraputica.
14.2. Exames de Estadiamento e Avaliao Inicial

A avaliao inicial e estadiamento dos pacientes iniciam-se com endoscopia digestiva alta (EDA)
com bipsia. Aps o diagnstico histolgico, recomenda-se que se realize apenas tomograa
computadorizada (TC) de trax e abdome superior para pesquisa de doena metasttica. Na ausncia
de metstases distncia, deve-se concluir a avaliao com broncoscopia para tumores localizados
acima e ao nvel da carina e ecograa endoscpica, para programao cirrgica 2-4. O PET-CT apresenta-
se como uma opo para o estadiamento, visto que possui maior sensibilidade para a deteco de
doena metasttica, com possvel vantagem sobre a TC para metstases ocultas5. Caso trata-se de
adenocarcinoma de esfago distal ou juno esofagogstrica (JEG) com metstases distncia,
recomenda-se pesquisa de expresso/amplicao de HER2 em espcime cirrgico ou de bipsia.
14.3. Estadiamento TNM6

Tumor primrio (T)
TX: Tumor primrio no pode ser acessado
T0: Sem evidncia de tumor primrio
Tis: Displasia de alto grau
T1: Tumor invade lmina prpria, muscular da mucosa ou submucosa
T1a: Tumor invade lmina prpria ou muscular da mucosa
T1b: Tumor invade submucosa
T2: Tumor invade muscular prpria
T3: Tumor invade adventcia
T4: Tumor invade estruturas adjacentes
T4a: Tumor ressecvel invadindo pleura, pericrdio e diafragma
T4b: Tumor irressecvel invadindo outras estruturas adjacentes, como aorta, corpo vertebral,
traqueia, etc.

NX: Linfonodos regionais no podem ser acessados
N0: Sem evidncia de tumor primrio
N1: Metstases em 1-2 linfonodos regionais
N2: Metstases em 3-6 linfonodos regionais
N3: Metstases em 7 ou mais linfonodos regionais

M0: Sem metstases distncia
M1: Com metstases distncia
Carcinoma de clulas escamosas*

Estdio T N M Grau Localizao**
0 Tis N0 M0 1, X Qualquer
IA T1 N0 M0 1, X Qualquer
IB T1 N0 M0 2-3 Qualquer
T2-3 N0 M0 1, X Inferior, X
IIA T2-3 N0 M0 1, X Superior, Mdio
T2-3 N0 M0 2-3 Inferior, X
IIB T2-3 N0 M0 2-3 Superior, Mdio
T1-2 N1 M0 Qualquer Qualquer
IIIA T1-2 N2 M0 Qualquer Qualquer
T3 N1 M0 Qualquer Qualquer
T4a N0 M0 Qualquer Qualquer
IIIB T3 N2 M0 Qualquer Qualquer
IIIC T4a N1-2 M0 Qualquer Qualquer
T4b Qualquer M0 Qualquer Qualquer
Qualquer N3 M0 Qualquer Qualquer
IV Qualquer Qualquer M1 Qualquer Qualquer
* Ou histologia mista incluindo um componente escamoso

** Localizao do tumor primrio denida como a posio do limite superior (proximal) do tumor no esfago
Adenocarcinoma
Estdio T N M Grau
0 Tis N0 M0 1, X
IA T1 N0 M0 1-2, X
IB T1 N0 M0 3
T2 N0 M0 1-2, X
IIA T2 N0 M0 3
IIB T3 N0 M0 Qualquer
T1-2 N1 M0 Qualquer
IIIA T1-2 N2 M0 Qualquer
T3 N1 M0 Qualquer
T4a N0 M0 Qualquer
IIIB T3 N2 M0 Qualquer
IIIC T4a N1-2 M0 Qualquer
T4b Qualquer M0 Qualquer
Qualquer N3 M0 Qualquer
IV Qualquer Qualquer M1 Qualquer
14.4. Abordagem Teraputica

14.4.1. Estdio 0
Tratamento endoscpico
A resseco mucosa endoscpica (EMR) ou a disseco submucosa endoscpica (ESD) esto
indicadas em leses superciais que invadem at a lmina prpria, com dimetro menor que 3cm,
com envolvimento circunferencial menor que , com at quatro leses e que se localizam em tero
mdio e inferior da parede pstero-lateral do rgo 7. Leses com invaso da muscular da mucosa
e tero superior da submucosa, com dimetro maior que 3cm, com envolvimento circunferencial
maior que , com mais de 4 leses e localizadas em tero superior e poro abdominal da parede
anterior do rgo possuem indicao relativa para o procedimento endoscpico (7). Ainda no h
ensaios clnicos randomizados que compararam resseco endoscpica com esofagectomia em
carcinomas precoces do esfago. Dados retrospectivos demonstram que o tratamento endoscpico
oferece eccia e segurana na abordagem destas leses, devendo ser realizado preferencialmente
em centros de referncia 8. Em casos de resseco endoscpica, recomenda-se vigilncia com EDA
a cada 3 meses no primeiro ano, e aps anualmente.
Tratamento cirrgico
Displasias de alto grau (tumores in situ) devem ser encaminhadas para esofagectomia 9, 10.
Pode-se discutir resseco endoscpica caso disponvel (vide tratamento endoscpico).
No existem recomendaes para o uso de radioterapia externa ou braquiterapia em
displasias de alto grau de esfago.
14.4.2. Estdio I
Tratamento cirrgico
A cirurgia o tratamento padro e a quimioradioterapia deve ser utilizada como opo em
pacientes inelegveis ao tratamento cirrgico.
Tratamento combinado com quimioradioterapia

Excetuando-se as neoplasias localizadas no tero superior do esfago, cuja morbimortalidade
cirrgica maior e cuja indicao do tratamento com quimioradiao deve ser considerada com
maior frequncia, apenas pacientes sem condies clnicas para a esofagectomia ou que no
concordem em aceitar a cirurgia devem ser submetidos ao tratamento conservador com
quimiorradiao. Embora em minoria, os pacientes com estdio I foram includos nos estudos de
fase III RTOG 85-01 e INT 0123, e as evidncias disponveis permitem armar que os resultados so
comparveis aos desfechos do tratamento cirrgico convencional 11, 12. Portanto, a quimioterapia
com cisplatina (100mg/m2 D1) e 5uorouracil (5-FU) (1000mg/m2 em infuso contnua por 4 dias)
nas semanas 1, 5, 8 e 11, concomitante a radioterapia com dose de 50,4 Gy em 25 fraes, o
regime padro para esta indicao. Os resultados de fase II com cisplatina 30 mg/m2 e irinotecano
65 mg/m2 em D1, D8, D22 e D29 concomitante a radioterapia conferem a este regime o status de
opo aceitvel, embora ressalte-se que os dados so restritos a pacientes com histologia
adenocarcinoma 13.
A radioterapia exclusiva apenas deve ser realizada nos pacientes com performance status
desfavorvel ao tratamento sistmico concomitante.
14.4.3. Estdios II e III com doena ressecvel
Tratamento cirrgico isolado

O tratamento cirrgico permanece como tratamento padro na presena de doena ressecvel.
Deve-se discutir tratamento adjuvante conforme a histologia (vide tratamento adjuvante). Pacientes
com adenocarcinomas de esfago distal e JEG podem ser submetidos quimioterapia perioperatria
(vide tratamento adjuvante).
Tratamento adjuvante
Pacientes com tumores de histologia adenocarcinoma oriundos do estmago ou da JEG se
beneciam de tratamento adjuvante com quimiorradioterapia baseada em 5-FU. Estudo
randomizado (INT 0116) demonstrou que h benefcio signicativo em sobrevida global (mediana
de 36 versus 27 meses) para o brao que recebeu quimioterapia com 5 ciclos de 5-FU 425 mg/m2
+ cido folnico 20 mg/m2 D1-D5 com radioterapia concomitantes aos ciclos 2 e 3 do regime
sistmico. No se deve perder de vista o fato que o estudo INT 0116 randomizou pacientes apenas
aps a cirurgia, o que prejudicou bastante a qualidade e a padronizao dos procedimentos
cirrgicos envolvidos (em poucos pacientes, houve uma abordagem linfonodal satisfatria) 14.
Outra estratgia de eccia demonstrada com melhor qualidade dos dados a quimioterapia
perioperatria. Estudo britnico de fase III com 802 pacientes com brao experimental submetido
a dois ciclos neoadjuvantes de cisplatina e 5-FU versus cirurgia isolada demonstrou benefcio da
abordagem sistmica inicial com sobrevida mediana superior (16.8 m versus 13.3 m)15.
Posteriormente, o estudo MAGIC com 503 pacientes com adenocarcinoma gstrico (75%), tero
distal do esfago (14%) e JEG (11%) demonstrou que 3 ciclos de ECF (epirrubicina, cisplatina e 5-
FU) antes e aps a cirurgia reduziram a mortalidade de maneira signicativa em 25% (HR = 0.75),
com taxas de sobrevida em 5 anos de 36% contra 23% no brao com tratamento cirrgico exclusivo16.
Estudo randomizado francs de fase III, com 224 pacientes, demonstrou benefcio semelhante com
reduo do risco de morte de 31% (HR=0,69) com regime de cisplatina e 5-FU em 2-3 ciclos antes
e aps a cirurgia17.
Pacientes com tumores de esfago de histologia escamosa e resseco completa (R0) no
tm benefcio demonstrado da incorporao de estratgias com quimioterapia neoadjuvante ou
adjuvante 15, 18-20. Pode-se discutir quimioradioterapia adjuvante em pacientes com CEC submetidos
resseco com doena residual microscpica (R1).
Quimiorradioterapia neoadjuvante e trimodalidade

No h claras evidncias de que pacientes com neoplasia de esfago de histologia escamosa
se beneciem do tratamento cirrgico ps-quimiorradioterapia. Estudo europeu multicntrico
com 282 pacientes com randomizao para quimioterapia (2 ciclos de cisplatina 80mg/m2) e
radioterapia (37Gy em 10 sesses) seguidos de cirurgia versus cirurgia isolada mostrou equivalncia
em sobrevida global (18,6 meses para ambos os braos) com maior mortalidade com o regime
neoadjuvante 21. Estudo alemo envolvendo 172 pacientes randomizados para quimioterapia de
induo (5-FU, cido folnico, etoposido e cisplatina) seguida de quimiorradiao (cisplatina e
etoposido) envolvendo dose teraputica radical (65Gy) ou dose menor neoadjuvante (40Gy)
seguida de cirurgia tambm fracassou em demonstrar diferena de sobrevida entre os grupos 22.
A opo pelo tratamento cirrgico ps-quimiorradiao em tumores de histologia escamosa se
reserva caso haja doena residual aps a avaliao de resposta ao tratamento.
De outra maneira, para pacientes com histologia adenocarcinoma h evidncias de que o
tratamento com trplice combinao de quimiorradiao seguida de cirurgia oferece os melhores
resultados. Estudo irlands com 113 pacientes portadores de adenocarcinoma de esfago localizado
demonstrou benefcio do tratamento com radioterapia (40Gy em 15 fraes) concomitante a
quimioterapia baseada em cisplatina e 5-FU e cirurgia subsequente versus o tratamento cirrgico

isolado com diferena em sobrevida global mediana (16 versus 11 meses) 23. Outro estudo
randomizado, este multicntrico, CALGB 9781 demonstrou o benefcio do tratamento com a trplice
combinao de quimiorradiao (cisplatina, 5-FU e 50,4Gy) seguida de cirurgia versus a cirurgia
isolada, com diferena signicativa de sobrevida global mediana (4,48 versus 1,79 anos). Vale
ressaltar que o estudo CALGB 9781 foi precocemente fechado por baixo recrutamento, tendo
reunido dados de apenas 56 de um total planejado de 475 pacientes 24. Pacientes com estdios II
e III foram avaliados em estudo de fase III que comparou quimiorradioterapia neoadjuvante versus
cirurgia, com regime composto por carboplatina AUC 2 e paclitaxel 50mg/m2, semanais por 5
semanas consecutivas, concomitante radioterapia (41,4Gy em 23 fraes). Setenta e cinco por
cento dos pacientes possuam histologia adenocarcinoma. Esse estudo demonstra segurana do
regime e eccia superior cirurgia isolada, com ganho em sobrevida 25. No entanto, esse estudo
ainda no foi publicado para anlise mais profunda dos seus dados.
Meta-anlises que compararam estudos randomizados avaliando quimioradioterapia
neoadjuvante versus cirurgia isolada mostram resultados conitantes 8, 19, 25-29. Os dados sugerem um
benefcio do tratamento combinado neoadjuvante em relao sobrevida, mas so variveis em
relao histologia e a modalidade do tratamento neoadjuvante (concomitante versus sequencial).
Da mesma forma, demonstram resultados variveis em relao ao risco de bito ps-operatrio
com a incluso do tratamento combinado.
Conclui-se que o tratamento cirrgico primrio permanece como o tratamento padro do
cncer de esfago ressecvel. Pacientes com histologia adenocarcinoma podem se beneciar do
tratamento de tripla combinao com quimiorradiao e cirurgia subsequente. No h consenso
quanto a qual estdio clnico, subgrupo ou biomarcador poderia predizer um benefcio maior desta
abordagem para uma subpopulao dos pacientes com adenocarcinoma. Sugere-se fortemente a
abordagem cirrgica primria para pacientes com tumores ressecveis de histologia escamosa.
Quimiorradioterapia denitiva
Esta estratgia tem preferncia nos tumores ressecveis de esfago superior, e mostra
resultados mais robustos para neoplasias de histologia escamosa. O estudo randomizado RTOG
85-01 (n = 123 pacientes) incluiu pacientes com ambas as histologias e mostrou a superioridade
do brao de quimiorradioterapia (vide estdio I) 11.
Outro estudo randomizado (INT 0123) demonstrou que a intensicao de dose (64,8Gy) de
radioterapia no acrescentou benefcio em sobrevida mediana (13 meses para o grupo com maior
dose versus 18,1 meses) ou controle local (44 versus 48%) comparado com o grupo com dose padro
de radioterapia, sendo, no entanto, este ltimo regime menos txico12. O regime padro de
radioterapia permanece com dose de 50,4Gy em 5 semanas, apesar de doses mais altas permanecerem
em uso, sobretudo no Japo e alguns pases da Europa.
Estudo randomizado comparando quimiorradioterapia denitiva com cirurgia isolada em CEC
de esfago ressecvel mostra equivalncia dos tratamentos em sobrevida e qualidade de vida,
com menor mortalidade relacionada ao tratamento nos pacientes submetidos ao tratamento
conservador 30, 31. No entanto, esse estudo apresenta limitaes metodolgicas que impedem
concluses denitivas acerca da armao da melhor opo teraputica para os tumores
ressecveis ao diagnstico, mas refora o papel da quimiorradioterapia denitiva como alternativa
ao tratamento cirrgico padro.
14.4.4. Estdios II e III com doena irressecvel
Quimiorradioterapia denitiva
considerado o tratamento padro dos pacientes com cncer de esfago localmente avanado
no candidatos a cirurgia. As recomendaes baseiam-se nos estudos RTOG 85-01 e INT 0123 como
explicitados anteriormente (vide estdios II e III com doena ressecvel) 11, 12. Esses estudos foram
realizados em pacientes com doena ressecvel e o emprego destes regimes de tratamento em
tumores irressecveis consiste em extrapolao de dados. Caso haja converso para doena
ressecvel, pode-se considerar o emprego de cirurgia de resgate.
No h indicao de quimioterapia de induo seguida de quimioradioterapia em tumores de
esfago localmente avanados irressecveis 22, 32.
14.4.5. Avaliao de resposta ps-quimiorradioterapia

A avaliao de resposta tradicional para neoplasia de esfago localizada aps tratamento
com quimioradiao realizada com nova TC de trax com contraste combinada EDA, com
estmulo realizao de bipsias esofgicas no stio anterior da leso. Esta avaliao deve ser
considerada aps perodo no inferior a 5 semanas do m do tratamento combinado, uma vez que
podem haver respostas tardias ao tratamento. Estudo realizado no Instituto do Cncer do Cear
com pacientes de neoplasia de histologia escamosa demonstrou que a bipsia negativa foi capaz
de predizer favoravelmente a sobrevida global nesta populao 33. Entretanto, no h evidncia
denitiva prospectiva da acurcia da avaliao endoscpica com bipsia para pacientes que
receberam o tratamento combinado.
A incorporao da Tomograa por Emisso de Psitrons com 18F-Fluoro-2-deoxiglicose /
Tomograa Computadorizada (PET-CT) no estadiamento e na avaliao de resposta tem modicado
esta realidade para os pacientes com histologia adenocarcinoma. Para pacientes com histologia
escamosa, no se encontra a mesma abundncia de dados sobre o papel do mtodo na avaliao
de resposta. Estudo com 83 pacientes (88% adenocarcinomas) demonstrou que a resposta
metablica medida por um valor de captao padronizado (SUV) <4,0 foi capaz de predizer a
resposta patolgica e a sobrevida 34. Outros estudos reforam a idia de que a avaliao ps-
quimiorradiao por meio do PET/CT se correlaciona com a resposta patolgica e com a sobrevida,
mas deve-se ter cautela em contraindicar a cirurgia nestes pacientes, uma vez que em muitos deles,
os estudos mostram clulas neoplsicas viveis nos achados da pea cirrgica e no h
demonstrao inequvoca de que a conduta conservadora (sem cirurgia ps-quimiorradiao) no
proporcione prejuzo aos pacientes 35, 36.
Para os pacientes com adenocarcinoma de JEG em quimioterapia neoadjuvante, a avaliao
de resposta por PET/CT tem papel estabelecido. Uma srie de estudos alemes de instituio nica
demonstra que a repetio precoce do PET/CT (14 dias) aps o incio do tratamento capaz de predizer
uma melhor taxa de resposta patolgica e de sobrevida com quimioterapia neoadjuvante baseada em
cisplatina e 5-FU 37-39. Mais recentemente, o mesmo grupo apresentou novos dados demonstrando
que a populao de no respondedores avaliao pelo PET-CT no se benecia da associao de
cisplatina e radioterapia nas 12 semanas subsequentes, tendo o prognstico signicativamente
inferior ao grupo considerado de bons respondedores metablicos 40. Assim, apesar de sua
natureza uni-institucional, os dados apontam para a denio do subgrupo que verdadeiramente
se benecia da quimioterapia neoadjuvante a partir da avaliao metablica por PET/CT.
14.4.6. Estdio IV
O cncer de esfago apresenta mediana de sobrevida para a doena metasttica de 6 a 9
meses 41. Nestas condies o tratamento possui nalidade exclusivamente paliativa.
Quimioterapia paliativa
No h comprovao de ganho em sobrevida global com o acrscimo de quimioterapia
paliativa aos cuidados suportivos em cncer de esfago metasttico 42-44. A quimioterapia paliativa
traz benefcio em qualidade de vida 20, 41, 45, 46.
A incluso de pacientes com adenocarcinoma de esfago distal em estudos de adenocarcinoma
gstrico e JEG faz com que os protocolos de conduta dessas trs patologias sejam cada vez mais
semelhantes na abordagem da doena metasttica.
Agentes nicos ou poliquimioterapia

Vrios agentes quimioterpicos isoladamente ou em combinao mostraram atividade
teraputica quando administrados em pacientes com cncer de esfago recidivado ou metasttico
(Tabela 1).
Tabela 1 - Atividade teraputica de agentes nicos em pacientes com cncer de esfago

avanado
Agentes quimioterpicos Taxa de resposta (%)
Bleomicina 47, 48 30
CCNU 49 16
Carboplatina 50 7
Cisplatina 51 19-35
Docetaxel 52 31
Doxorrubicina 53 18
Etoposide 54 0
5-Fluorouracil 46 38
Irinotecano 55 14
Metotrexato 46, 56 36
Mitomicina 57, 58 33
Paclitaxel 59 32
Topotecano 60 2
Vinorelbina 61, 62 7-20
A cisplatina foi amplamente estudada em diferentes regimes e dosagens (50 a 120mg/m2 a

cada trs ou quatro semanas), com taxas de resposta observadas entre 19% a 35% nos pacientes
com doena metasttica ou recorrente. Regimes com doses mais elevadas (>100mg/m2) so
associados a elevadas taxas de complicaes e sem ganho adicional de sobrevida 63, 64.
Pacientes com cncer de esfago avanado elegveis para quimioterapia de primeira linha
devem receber regimes a base de platina, devendo ser considerado experimental associaes de
drogas sem platina (ex: irinotecano + 5-FU + leucovorin 65; docetaxel + gencitabina 52; docetaxel +
irinotecano + 5-FU 66; gencitabina + irinotecano 67; topotecano 60; capecitabina + irinotecano 68).
O parceiro ideal para a cisplatina ainda no est denido, mas a combinao mais estudada e
aceita cisplatina com uoropirimidina (5-FU infusional ou capecitabina) 69. Cisplatina e 5-FU (CF)
o nico regime de combinao que foi avaliado em estudo randomizado 51. No existem estudos
randomizados comparando o melhor regime de quimioterapia de combinao. Vale a pena ressaltar
que outras associaes demonstram taxas de resposta e sobrevida semelhantes ao regime CF, mas
com dados baseados apenas em estudos de fase II no-randomizados, sendo a escolha baseada
no perl de toxicidade e experincia do oncologista (Tabela 2).
Tabela 2 - regimes a base de platina estudados em pacientes com cncer de esfago avanado.
regime Quimioterpico Taxa de resposta (%) Sobrevida global (m)
Cisplatina + 5-FU 51 35 8,5
Cisplatina + irinotecano 70 57 14,6
Cisplatina + paclitaxel 71 48,6 13
Carboplatina +paclitaxel 72 43 9
A fundamentao para o uso da combinao de cisplatina com 5-FU para pacientes com
adenocarcinoma ou CEC de esfago avanado vem dos estudos realizados com doena localizada
e dos resultados de um estudo de fase II randomizado produzido pelo EORTC. Nesse trabalho, 92
pacientes com CEC de esfago localmente avanado ou metasttico foram randomizados para
cisplatina associada a 5-FU (cisplatina 100mg/m2; 5-FU 1000mg/m2, D1-5) ou cisplatina monodroga
(100mg/m2, 21/21 dias). As taxas de resposta observadas no grupo da poliquimioterapia foram
35% contra 19% no grupo da monoquimioterapia, mas sem impacto na mediana de sobrevida (33
versus 28 semanas), alm da mesma taxa de sobrevida em 1 ano (34 versus 27%). A toxicidade foi
muito superior no regime combinado, com sete bitos relacionados terapia combinada, enquanto
que para o regime monodroga no ocorreram bitos por toxicidade 51.
Pacientes com adenocarcinoma de esfago distal ou JEG metasttico so atualmente
includos nos estudos de cncer gstrico. Logo, as diretrizes teraputicas dessas entidades clnicas
seguem aquelas recomendadas no tratamento do cncer gstrico.
Anticorpos monoclonais
O nico anticorpo monoclonal avaliado em estudos randomizados em pacientes com CEC de
esfago foi o cetuximabe, enquanto trastuzumabe e bevacizumabe foram avaliados em
adenocarcinoma de esfago distal e JEG.
Cetuximabe no acrescentou benefcios quando associado CF e seu uso no deve ser
recomendado 73. Trastuzumabe demonstrou ganho em taxa de resposta e sobrevida global quando
associado CF ou cisplatina + capecitabina (CX) em pacientes com adenocarcinoma de esfago
distal, JEG e gstrico com superexpresso imunoistoqumica ou FISH positivo para HER2. A taxa de
resposta foi maior no grupo experimental (47% versus 35%; p = 0,0017) e a sobrevida global
(objetivo primrio) foi superior no grupo que recebeu trastuzumabe (13,8 versus 11,1 meses; p =
0,0048; HR 0,74, IC 0,6-0,91). O perl de toxicidade foi semelhante entre os grupos, mas os pacientes
que receberam trastuzumabe tiveram mais diarria grau 3 ou 4 (9% versus 4%), alm de maiores
taxas de reduo assintomtica da frao de ejeo do ventrculo esquerdo (5% versus 1%) 74.
Bevacizumabe foi avaliado em associao com CX e no foi observado ganho em sobrevida global.
Observou-se aumento da taxa de resposta e da sobrevida livre de progresso, com resultados
variveis em sobrevida de acordo com a regio geogrca, o que demanda estudos adicionais
antes que seu uso seja recomendado na prtica clnica 75.
Quimioterapia de segunda linha

No existem estudos randomizados que compararam quimioterapia de segunda linha versus
cuidados suportivos em cncer de esfago avanado. No h drogas ou regimes considerados
como padro, e os estudos clnicos que avaliam a eccia de novos agentes aps falha de regimes
de primeira linha apresentam baixa taxa de resposta e altas taxas de toxicidade, com benefcio
questionvel na sobrevida global 76-78.
Para pacientes que mantm bom performance status razovel utilizar outro agente
quimioterpico ativo no utilizado na primeira linha 79, 80. O tipo de resposta obtido aps a primeira
linha, o volume de doena metasttica, o intervalo livre de progresso aps o regime de primeira
linha e o performance status inuenciam a escolha do regime de segunda linha. Pacientes com
progresso de doena aps regime de primeira linha com performance status 2 devem receber
cuidados paliativos exclusivamente.

14.5.1. Abordagem do cncer de esfago cervical
A abordagem cirrgica do cncer de esfago cervical caracteriza-se por elevada morbimor-
talidade 81. Portanto, independente do estadiamento, recomenda-se abordagens no-cirrgicas
no tratamento desses tumores. Para as displasias de alto grau e T1a, o tratamento endoscpico
segue as mesmas recomendaes dos tumores esofgicos de outras localizaes. Para os tumores
T1b a T4b, independente do status nodal, recomenda-se quimiorradioterapia denitiva com os
mesmos regimes citados para os tumores de outros segmentos. A cirurgia pode ser discutida como
tratamento de resgate em caso de recidivas locais ressecveis em pacientes com condies clnicas
adequadas para o procedimento.
14.5.2. Abordagem da recidiva local

A abordagem da recidiva local depende basicamente do tratamento prvio e performance
status. Pacientes submetidos esofagectomia previamente devem ser encaminhados quimior-
radioterapia caso apresentem performance status 2. Aqueles submetidos quimiorradioterapia podem
ser encaminhados esofagectomia caso apresentem condies clnicas adequadas para o
procedimento. No entanto, sero raros os pacientes candidatos ao resgate cirrgico tendo em vista
a frequente deteriorao clnica associada recidiva local. Esofagectomia de resgate tende a ser um
procedimento de maior morbimortalidade que a esofagectomia planejada aps quimioradioterapia
e deve ser considerada em pacientes selecionados e em centros especializados 82. Na impossi-
bilidade do tratamento cirrgico, deve-se instituir tratamento paliativo.
14.5.3. Tratamento cirrgico da doena residual ps-quimiorradioterapia

Deve-se considerar esofagectomia para os pacientes com doena residual ressecvel aps
quimioradioterapia. Deve-se atentar ao estado nutricional, comorbidades, performance status do
paciente, alm da extenso do procedimento cirrgico e experincia do centro de tratamento na
deciso de realizar esofagectomia aps quimioradioterapia, considerando a maior morbimortalidade
desta cirurgia.
14.5.4. Paliao da disfagia

Tumores avanados e irressecveis associados disfagia grave podem ser paliados com
radioterapia e a associao de quimioterapia depende do performance status e comorbidades.
Entretanto, necessrio providenciar acesso para alimentao objetivando reverter o catabolismo
instalado (exemplo: via sonda nasoentrica).
Radioterapia externa associada ou no a quimioterapia, ou braquiterapia, promovem melhora
da disfagia em cerca de 70% dos pacientes, sendo que 50% desses mantm essa paliao at o
bito 83, 84. Se o paciente necessita de reverso imediata da disfagia (dentro de poucos dias), uma
alternativa o uso de laser ou insero de stents.
14.5.5. Abordagem do paciente com fstula traqueo-esofgica

Pacientes com cncer de esfago e fstula traqueoesofgica apresentam prognstico
desfavorvel. So pacientes com tumores T4, frequentemente com doena metasttica associada,
com comprometimento nutricional severo comumente presente e com pneumonias recorrentes.
A concepo de que a citorreduo provocada pela quimioterapia e radioterapia possam aumentar
a fstula traqueo-esofgica exclui esses pacientes de receberem tais tratamentos. Existem poucos
estudos direcionados para esse assunto, mas as evidncias disponveis demonstram que esses
pacientes podem se beneciar de quimiorradioterapia, com chance de fechamento da fstula 85-87.
Baseado nestas evidncias, a presena da fstula traqueoesofgica isoladamente no contra-indica
tratamento quimioterpico ou radioterpico. Geralmente esses pacientes no apresentam
performance status favorvel ao tratamento sistmico. Mas, atravs de cuidadosa seleo de
pacientes, pode-se oferecer quimioterapia e/ou radioterapia.
Caso submetam-se a tratamento quimioterpico ou radioterpico, fundamental a presena
de via articial de alimentao, como sonda nasoentrica ou gastrostomia ou jejunostomia. Os
pacientes candidatos a cuidados paliativos exclusivos podem implantar stents metlicos auto-
expansveis, considerados como procedimento de escolha para a abordagem de fstulas
traqueoesofgicas. Em srie publicada, a presena destes dispositivos aumentou em 90% o controle
dos sintomas relacionados presena da fstula 88.
14.5.6. Avaliao e estadiamento inicial na ausncia da ecograa endoscpica

A ecograa endoscpica um mtodo de alta sensibilidade e especicidade para o
estadiamento loco-regional do cncer de esfago, principalmente quando associada aspirao
por agulha na para o adequado estadiamento nodal 89. No entanto, esse exame apresenta-se
muito pouco disponvel na prtica clnica, estando normalmente restrito a centros especializados.
Na sua ausncia, no teremos um estadiamento preciso devido s limitaes da TC e consequen-
temente no poderemos guiar o tratamento de uma maneira estdio-especca, mas podemos
categorizar os pacientes em ressecveis e no-ressecveis. A partir da, recomenda-se as orientaes
discutidas nos tpicos anteriores deste captulo.
14.5.7. As evidncias atuais permitem abordagens teraputicas distintas conforme a

histologia?
H evidncias corroborando que o adenocarcinoma e o carcinoma epidermide de esfago
so entidades distintas no s do ponto de vista de epidemiologia, patogenia e comportamento
biolgico, mas tambm com prognsticos diferentes. Enquanto o carcinoma epidermide evolui
de displasia epitelial at carcinoma in situ e invasivo, o adenocarcinoma se origina da metaplasia
intestinal em reao ao reuxo gastroesofageano 90-92. Cerca de 90% dos adenocarcinomas
relacionados ao esfago de Barrett esto localizados abaixo da bifurcao da traqueia, enquanto
65% dos carcinomas epidermides ocorrem acima desta. Apesar de este ltimo ocorrer, em mdia,
cerca de 10 anos antes, est relacionado a maior mortalidade perioperatria, especialmente aqueles
localizados no tero superior 93, 94. O carcinoma epidermide tende a apresentar recidivas loco-
regionais, enquanto o adenocarcinoma se dissemina mais frequentemente distncia. Apesar
disto, vrias sries sugerem que o prognstico do adenocarcinoma melhor, especialmente em
estdios iniciais, talvez por apresentar acometimento linftico menos freqente 90, 91, 95-98.
Embora alguns autores acreditem que a quimioterapia neoadjuvante possa ser suciente para
o tratamento dos adenocarcinomas, sabe-se que para os carcinomas epidermides mais proximais,
a quimioterapia e radioterapia combinadas relacionam-se a maiores taxas de resposta, possibilitando
resseces curativas. A maioria dos estudos clnicos no diferencia estas duas histologias. Sendo
assim, ainda h poucos dados para respaldar mudanas de conduta dependendo da histologia.
14.6. Seguimento
A maioria das recidivas ocorre no primeiro ano aps o tratamento, com 90% dos casos
compreendidos nos primeiros 3 anos 99.
No h estudos randomizados comparando estratgias de seguimento, ou dados que sugiram

melhora de qualidade de vida ou sobrevida em caso de deteco precoce de recidiva assintomtica.
Desta forma, algumas sociedades americanas e europias recomendam seguimento minimalista
guiado pela sintomatologia do paciente. Recomenda-se histria clnica e exame fsico a cada 3 a 6
meses nos primeiros 3 anos seguido de avaliao semestral at completar 5 anos e da anualmente.
O paciente deve ser acompanhado em equipe multidisciplinar com nutricionista. Exames
laboratoriais como hemograma, bioqumica e marcadores tumorais, se previamente elevados,
assim como exames radiolgicos, devem ser solicitados conforme a clnica. A endoscopia digestiva
alta deve ser utilizada judiciosamente, por exemplo, em pacientes com constrio, persistncia de
disfagia, suspeita de margem positiva ou histria prvia de esfago de Barrett.
14.7. recomendaes Finais

O estadiamento e avaliao inicial devem ser realizados com EDA com bipsia, TC de trax
e abdome superior. Na ausncia de doena metasttica, procede-se ecograa endoscpica e
broncoscopia para programao cirrgica.
O tratamento cirrgico primrio permanece como tratamento padro para os tumores com
estdios 0 a III ressecveis no-cervicais.
Pode-se discutir tratamentos endoscpicos para os pacientes com estdio 0 e estdio I T1a.
Para os pacientes com estdios I a III ressecveis, a quimiorradioterapia como tratamento
primrio uma alternativa teraputica, devendo-se proceder esofagectomia sempre que possvel.
Em pacientes com histologia adenocarcinoma, a quimioterapia perioperatria apresenta-se
tambm como uma opo.
Tratamento adjuvante com quimiorradioterapia ou quimioterapia isolada deve ser
considerado para os pacientes com adenocarcinoma de esfago distal e JEG.
Quimiorradioterapia deve ser oferecida para os pacientes com tumores considerados
irressecveis.
Quimioterapia paliativa deve ser oferecida aos pacientes com performance status 2.
Pacientes com cncer de esfago devem ser acompanhados por equipe multidisciplinar,
com especial ateno aos aspectos nutricionais. A desnutrio associada, se no abordada
adequadamente, inviabiliza qualquer abordagem teraputica.
Bibliograa Sugerida
1. Jemal, A., et al., Cancer statistics, 2010. CA Cancer J Clin, 2010. 60(5): p. 277-300.
2. van Vliet, E.P., et al., Staging investigations for oesophageal cancer: a meta-analysis. Br J Cancer,
2008. 98(3): p. 547-57.
3. Keswani, R.N., et al., Routine positron emission tomography does not alter nodal staging in
patients undergoing EUS-guided FNA for esophageal cancer. Gastrointest Endosc, 2009. 69(7):
p. 1210-7.
4. Riedel, M., et al., Preoperative bronchoscopic assessment of airway invasion by esophageal
cancer: a prospective study. Chest, 1998. 113(3): p. 687-95.
5. Meyers, B.F., et al., The utility of positron emission tomography in staging of potentially operable
carcinoma of the thoracic esophagus: results of the American College of Surgeons Oncology
Group Z0060 trial. J Thorac Cardiovasc Surg, 2007. 133(3): p. 738-45.
6. Edge, S., Byrd, D.R., Comptom, C.C., American Joint Committee on Cancer Cancer Staging Manual.
7 ed. 2010, New York: Springer.
7. Inoue, H., et al., Endoscopic mucosal resection and endoscopic submucosal dissection for
esophageal dysplasia and carcinoma. Gastrointest Endosc Clin N Am, 2010. 20(1): p. 25-34, v-vi.
8. Gebski, V., et al., Survival benets from neoadjuvant chemoradiotherapy or chemotherapy in
oesophageal carcinoma: a meta-analysis. Lancet Oncol, 2007. 8(3): p. 226-34.
9. Heitmiller, R.F., M. Redmond, and S.R. Hamilton, Barrett's esophagus with high-grade dysplasia.
An indication for prophylactic esophagectomy. Ann Surg, 1996. 224(1): p. 66-71.
10. Rusch, V.W., et al., The management of high grade dysplasia and early cancer in Barrett's
esophagus. A multidisciplinary problem. Cancer, 1994. 74(4): p. 1225-9.
11. Cooper, J.S., et al., Chemoradiotherapy of locally advanced esophageal cancer: long-term follow-
up of a prospective randomized trial (RTOG 85-01). Radiation Therapy Oncology Group. JAMA,
1999. 281(17): p. 1623-7.
12. Minsky, B.D., et al., INT 0123 (Radiation Therapy Oncology Group 94-05) phase III trial of
combined-modality therapy for esophageal cancer: high-dose versus standard-dose radiation
therapy. J Clin Oncol, 2002. 20(5): p. 1167-74.
13. Ilson, D.H., Phase II trial of weekly irinotecan/cisplatin in advanced esophageal cancer. Oncology
(Williston Park), 2004. 18(14 Suppl 14): p. 22-5.
14. Macdonald, J.S., et al., Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for
adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. N Engl J Med, 2001. 345(10): p.
725-30.
15. Surgical resection with or without preoperative chemotherapy in oesophageal cancer: a
randomised controlled trial. Lancet, 2002. 359(9319): p. 1727-33.
16. Cunningham, D., et al., Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable
gastroesophageal cancer. N Engl J Med, 2006. 355(1): p. 11-20.
17. Cao, X.F., et al., Eects of neoadjuvant radiochemotherapy on pathological staging and
prognosis for locally advanced esophageal squamous cell carcinoma. Dis Esophagus, 2009.
22(6): p. 477-81.
18. Kelsen, D.P., et al., Chemotherapy followed by surgery compared with surgery alone for localized
esophageal cancer. N Engl J Med, 1998. 339(27): p. 1979-84.
19. Jin, H.L., et al., Neoadjuvant chemoradiotherapy for resectable esophageal carcinoma: a meta-
analysis. World J Gastroenterol, 2009. 15(47): p. 5983-91.
20. Shah, M.A. and G.K. Schwartz, Treatment of metastatic esophagus and gastric cancer. Semin
Oncol, 2004. 31(4): p. 574-87.
21. Bosset, J.F., et al., Chemoradiotherapy followed by surgery compared with surgery alone in
squamous-cell cancer of the esophagus. N Engl J Med, 1997. 337(3): p. 161-7.
22. Stahl, M., et al., Chemoradiation with and without surgery in patients with locally advanced
squamous cell carcinoma of the esophagus. J Clin Oncol, 2005. 23(10): p. 2310-7.
23. Walsh, T.N., et al., A comparison of multimodal therapy and surgery for esophageal
adenocarcinoma. N Engl J Med, 1996. 335(7): p. 462-7.
24. Tepper, J., et al., Phase III trial of trimodality therapy with cisplatin, uorouracil, radiotherapy, and
surgery compared with surgery alone for esophageal cancer: CALGB 9781. J Clin Oncol, 2008.
26(7): p. 1086-92.
25. Lv, J., et al., Eect of neoadjuvant chemoradiotherapy on prognosis and surgery for esophageal
carcinoma. World J Gastroenterol, 2009. 15(39): p. 4962-8.
26. Urschel, J.D. and H. Vasan, A meta-analysis of randomized controlled trials that compared
neoadjuvant chemoradiation and surgery to surgery alone for resectable esophageal cancer.
Am J Surg, 2003. 185(6): p. 538-43.
27. Fiorica, F., et al., Preoperative chemoradiotherapy for oesophageal cancer: a systematic review
and meta-analysis. Gut, 2004. 53(7): p. 925-30.
28. Malthaner, R.A., et al., Neoadjuvant or adjuvant therapy for resectable esophageal cancer: a
systematic review and meta-analysis. BMC Med, 2004. 2: p. 35.

29. Greer, S.E., et al., Neoadjuvant chemoradiotherapy for esophageal carcinoma: a meta-analysis.
Surgery, 2005. 137(2): p. 172-7.
30. Teoh, A.Y., et al., Functional performance and quality of life in patients with squamous
esophageal carcinoma receiving surgery or chemoradiation: results from a randomized trial.
Ann Surg, 2011. 253(1): p. 1-5.
31. Chiu, P.W., et al., Multicenter prospective randomized trial comparing standard esophagectomy
with chemoradiotherapy for treatment of squamous esophageal cancer: early results from the
Chinese University Research Group for Esophageal Cancer (CURE). J Gastrointest Surg, 2005.
9(6): p. 794-802.
32. Ajani, J.A., et al., Phase II randomized trial of two nonoperative regimens of induction
chemotherapy followed by chemoradiation in patients with localized carcinoma of the
esophagus: RTOG 0113. J Clin Oncol, 2008. 26(28): p. 4551-6.
33. Gifoni, M., Outcomes of chemoradiation treatment for epidermoid carcinoma of the esophagus:
A retrospective analysis of a Brazilian centre Experience. Ann Oncol, 2007. 18(Suppl 7): p. 88.
34. Swisher, S.G., et al., 2-Fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography imaging is
predictive of pathologic response and survival after preoperative chemoradiation in patients
with esophageal carcinoma. Cancer, 2004. 101(8): p. 1776-85.
35. Konski, A.A., et al., Correlation of molecular response as measured by 18-FDG positron emission
tomography with outcome after chemoradiotherapy in patients with esophageal carcinoma.
Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2007. 69(2): p. 358-63.
36. Levine, E.A., et al., Predictive value of 18-uoro-deoxy-glucose-positron emission tomography
(18F-FDG-PET) in the identication of responders to chemoradiation therapy for the treatment
of locally advanced esophageal cancer. Ann Surg, 2006. 243(4): p. 472-8.
37. Weber, W.A., et al., Prediction of response to preoperative chemotherapy in adenocarcinomas
of the esophagogastric junction by metabolic imaging. J Clin Oncol, 2001. 19(12): p. 3058-65.
38. Lordick, F., et al., PET to assess early metabolic response and to guide treatment of
adenocarcinoma of the oesophagogastric junction: the MUNICON phase II trial. Lancet Oncol,
2007. 8(9): p. 797-805.
39. Lordick, F., PET-guided treatment in locally advanced adenocarcinoma of the esophagogastric
junction (AEG): The MUNICON-II study. J Clin Oncol (GI Cancers Symposium Proc), 2011. 29(Supp
4): p. 29.
40. Lordick, F., PET-guided treatment in locally advanced adenocarcinoma of the esophagogastric
junction (AEG): The MUNICON-II study. J Clin Oncol (GI Cancers Symposium Proc), 2011. 29(4):
p. 29.
41. Posner, M.C., B.D. Minsky, and D.H. Ilson, Cancer of the Esophagus, in Cancer Principles & Practice
of Oncology, L.W. Wilkins, Editor. 2008, DeVita, V.T. Lawrence, T.S. Rosenberg, S.A.: Philadelphia.
p. 993-1043.
42. Glimelius, B., et al., Randomized comparison between chemotherapy plus best supportive care
with best supportive care in advanced gastric cancer. Ann Oncol, 1997. 8(2): p. 163-8.
43. Homs, M.Y., et al., Chemotherapy for metastatic carcinoma of the esophagus and gastro-
esophageal junction. Cochrane Database Syst Rev, 2006(4): p. CD004063.
44. Homs, M.Y., et al., WITHDRAWN: Chemotherapy for metastatic carcinoma of the esophagus and
gastro-esophageal junction. Cochrane Database Syst Rev, 2010(5): p. CD004063.
45. Ajani, J.A. and G.R. Blumenschein, Clinical aspects and management of metastatic carcinoma
of the esophagus and gastroesophageal junction, in Gastrointestinal Oncology, O.U. Press,
Editor. 2004, Abbruzzese, J.L: New York. p. 227-230.
46. Ezdinli, E.Z., et al., Chemotherapy of advanced esophageal carcinoma: Eastern Cooperative
Oncology Group experience. Cancer, 1980. 46(10): p. 2149-53.
47. Ravry, M., et al., Treatment of advanced squamous cell carcinoma of the gastrointestinal tract
with bleomycin (NSC-125066). Cancer Chemother Rep, 1973. 57(4): p. 493-5.
48. Tancini, G., E. Bajetta, and G. Bonadonna, (Bleomycin alone and in combination with
methotrexate in the treatment of carcinoma of the esophagus (author's transl)). Tumori, 1974.
60(1): p. 65-71.
49. Moertel, C.G., et al., Therapy for gastrointestinal cancer with the nitrosoureas alone and in drug
combination. Cancer Treat Rep, 1976. 60(6): p. 729-32.
50. Sternberg, C., et al., Carboplatin: a new platinum analog in the treatment of epidermoid
carcinoma of the esophagus. Cancer Treat Rep, 1985. 69(11): p. 1305-7.
51. Bleiberg, H., et al., Randomised phase II study of cisplatin and 5-uorouracil (5-FU) versus
cisplatin alone in advanced squamous cell oesophageal cancer. Eur J Cancer, 1997. 33(8): p.
1216-20.
52. Albertsson, M., et al., Phase II studies on docetaxel alone every third week, or weekly in
combination with gemcitabine in patients with primary locally advanced, metastatic, or
recurrent esophageal cancer. Med Oncol, 2007. 24(4): p. 407-12.
53. Kolaric, K., et al., Adriamycin alone and in combination with radiotherapy in the treatment of
inoperable esophageal cancer. Tumori, 1977. 63(5): p. 485-91.
54. Coonley, C.J., et al., Phase II study of etoposide in the treatment of esophageal carcinoma. Cancer
Treat Rep, 1983. 67(4): p. 397-8.
55. Enzinger, P.C., et al., A phase II trial of irinotecan in patients with previously untreated advanced
esophageal and gastric adenocarcinoma. Dig Dis Sci, 2005. 50(12): p. 2218-23.
56. Advani, S.H., et al., Anterior chemotherapy in esophageal cancer. Cancer, 1985. 56(7): p. 1502-6.
57. Whittington, R.M. and H.P. Close, Clinical experience with mitomycin C (NSC-26980). Cancer
Chemother Rep, 1970. 54(3): p. 195-8.
58. Engstrom, P.F., P.T. Lavin, and D.J. Klaassen, Phase II evaluation of mitomycin and cisplatin in
advanced esophageal carcinoma. Cancer Treat Rep, 1983. 67(7-8): p. 713-5.
59. Ajani, J.A., et al., Activity of taxol in patients with squamous cell carcinoma and adenocarcinoma
of the esophagus. J Natl Cancer Inst, 1994. 86(14): p. 1086-91.
60. Macdonald, J.S., et al., A phase II trial of topotecan in esophageal carcinoma: a Southwest
Oncology Group study (SWOG 9339). Invest New Drugs, 2000. 18(2): p. 199-202.
61. Conroy, T., et al., Phase II trial of vinorelbine in metastatic squamous cell esophageal carcinoma.
European Organization for Research and Treatment of Cancer Gastrointestinal Treat Cancer
Cooperative Group. J Clin Oncol, 1996. 14(1): p. 164-70.
62. Kulke, M.H., et al., A Phase II trial of vinorelbine in patients with advanced gastroesophageal
adenocarcinoma. Cancer Invest, 2006. 24(4): p. 346-50.
63. Davis, S., M. Shanmugathasa, and W. Kessler, cis-Dichlorodiammineplatinum(II) in the treatment
of esophageal carcinoma. Cancer Treat Rep, 1980. 64(4-5): p. 709-11.
64. Panettiere, F.J., et al., Chemotherapy for advanced epidermoid carcinoma of the esophagus
with single-agent cisplatin: nal report on a Southwest Oncology Group study. Cancer Treat
Rep, 1984. 68(7-8): p. 1023-4.
65. Wol, K., et al., Weekly high-dose 5-uorouracil as a 24-h infusion and sodium folinic acid (AIO
regimen) plus irinotecan in patients with locally advanced nonresectable and metastatic
adenocarcinoma or squamous cell carcinoma of the oesophagus: a phase II trial. Anticancer
Drugs, 2009. 20(3): p. 165-73.
66. Ajani, J.A., et al., Trimodality therapy without a platinum compound for localized carcinoma of
the esophagus and gastroesophageal junction. Cancer, 2010. 116(7): p. 1656-63.
67. Williamson, S.K., et al., Phase II trial of gemcitabine plus irinotecan in patients with esophageal
cancer: a Southwest Oncology Group (SWOG) trial. Am J Clin Oncol, 2006. 29(2): p. 116-22.
68. Burge, M.E., et al., A phase I and II study of 2-weekly irinotecan with capecitabine in advanced
gastroesophageal adenocarcinoma. Br J Cancer, 2006. 94(9): p. 1281-6.

69. Okines, A.F., et al., Meta-analysis of the REAL-2 and ML17032 trials: evaluating capecitabine-
based combination chemotherapy and infused 5-uorouracil-based combination chemotherapy
for the treatment of advanced oesophago-gastric cancer. Ann Oncol, 2009. 20(9): p. 1529-34.
70. Ilson, D.H., et al., Phase II trial of weekly irinotecan plus cisplatin in advanced esophageal cancer.
J Clin Oncol, 1999. 17(10): p. 3270-5.
71. Zhang, X., et al., A phase II trial of paclitaxel and cisplatin in patients with advanced squamous-
cell carcinoma of the esophagus. Am J Clin Oncol, 2008. 31(1): p. 29-33.
72. El-Rayes, B.F., et al., A phase II study of carboplatin and paclitaxel in esophageal cancer. Ann
Oncol, 2004. 15(6): p. 960-5.
73. Lorenzen, S., et al., Cetuximab plus cisplatin-5-uorouracil versus cisplatin-5-uorouracil alone
in rst-line metastatic squamous cell carcinoma of the esophagus: a randomized phase II study
of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie. Ann Oncol, 2009. 20(10): p. 1667-73.
74. Bang, Y.J., et al., Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone
for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA):
a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet, 2010. 376(9742): p. 687-97.
75. Kang, Y., AVAGAST: A randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III study of rst-line
capecitabine and cisplatin plus bevacizumab or placebo in patients with advanced gastric
cancer (AGC). J Clin Oncol ASCO Annual Meeting Proceedings 2010. 28(18s).
76. Lorenzen, S., et al., Capecitabine plus docetaxel every 3 weeks in rst- and second-line
metastatic oesophageal cancer: nal results of a phase II trial. Br J Cancer, 2005. 92(12): p. 2129-33.
77. Burkart, C., et al., A phase II trial of weekly irinotecan in cisplatin-refractory esophageal cancer.
Anticancer Res, 2007. 27(4C): p. 2845-8.
78. Lordick, F., et al., Phase II trial of irinotecan plus docetaxel in cisplatin-pretreated relapsed or
refractory oesophageal cancer. Br J Cancer, 2003. 89(4): p. 630-3.
79. Imamoto, H., et al., Assessing clinical benet response in the treatment of gastric malignant
ascites with non-measurable lesions: a multicenter phase II trial of paclitaxel for malignant
ascites secondary to advanced/recurrent gastric cancer. Gastric Cancer, 2011.
80. Kato, K., et al., A phase II study of paclitaxel by weekly 1-h infusion for advanced or recurrent
esophageal cancer in patients who had previously received platinum-based chemotherapy.
Cancer Chemother Pharmacol, 2010.
81. Abunasra, H., et al., Predictors of operative death after oesophagectomy for carcinoma. Br J
Surg, 2005. 92(8): p. 1029-33.
82. Swisher, S.G., et al., Salvage esophagectomy for recurrent tumors after denitive chemotherapy
and radiotherapy. J Thorac Cardiovasc Surg, 2002. 123(1): p. 175-83.
83. Taal, B.G., et al., High dose rate brachytherapy before external beam irradiation in inoperable
oesophageal cancer. Br J Cancer, 1996. 74(9): p. 1452-7.
84. Rosenblatt, E., et al., Adding external beam to intra-luminal brachytherapy improves palliation
in obstructive squamous cell oesophageal cancer: a prospective multi-centre randomized trial
of the International Atomic Energy Agency. Radiother Oncol, 2010. 97(3): p. 488-94.
85. Gschossmann, J.M., et al., Malignant tracheoesophageal stula in patients with esophageal
cancer. Cancer, 1993. 72(5): p. 1513-21.
86. Koike, R., et al., Concurrent chemoradiotherapy for esophageal cancer with malignant stula.
Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2008. 70(5): p. 1418-22.
87. Nishimura, Y., et al., Prospective trial of concurrent chemoradiotherapy with protracted infusion
of 5-uorouracil and cisplatin for T4 esophageal cancer with or without stula. Int J Radiat Oncol
Biol Phys, 2002. 53(1): p. 134-9.
88. Ross, W.A., et al., Evolving role of self-expanding metal stents in the treatment of malignant
dysphagia and stulas. Gastrointest Endosc, 2007. 65(1): p. 70-6.
89. Puli, S.R., et al., Staging accuracy of esophageal cancer by endoscopic ultrasound: a meta-
analysis and systematic review. World J Gastroenterol, 2008. 14(10): p. 1479-90.
90. Siewert, J.R. and K. Ott, Are squamous and adenocarcinomas of the esophagus the same
disease? Semin Radiat Oncol, 2007. 17(1): p. 38-44.
91. Mariette, C., et al., Esophageal carcinoma: prognostic dierences between squamous cell
carcinoma and adenocarcinoma. World J Surg, 2005. 29(1): p. 39-45.
92. Alexandrou, A., et al., Squamous cell carcinoma and adenocarcinoma of the lower third of the
esophagus and gastric cardia: similarities and dierences. Dis Esophagus, 2002. 15(4): p. 290-5.
93. Koppert, L.B., et al., Comparison of comorbidity prevalence in oesophageal and gastric
carcinoma patients: a population-based study. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2004. 16(7): p. 681-8.
94. Siewert, J.R., M. Feith, and H.J. Stein, Biologic and clinical variations of adenocarcinoma at the
esophago-gastric junction: relevance of a topographic-anatomic subclassication. J Surg Oncol,
2005. 90(3): p. 139-46; discussion 146.
95. Lieberman, M.D., et al., Carcinoma of the esophagus. Prognostic signicance of histologic type.
J Thorac Cardiovasc Surg, 1995. 109(1): p. 130-8; discussion 139.
96. Siewert, J.R., et al., Histologic tumor type is an independent prognostic parameter in esophageal
cancer: lessons from more than 1,000 consecutive resections at a single center in the Western
world. Ann Surg, 2001. 234(3): p. 360-7; discussion 368-9.
97. Holscher, A.H., et al., Prognosis of early esophageal cancer. Comparison between adeno- and
squamous cell carcinoma. Cancer, 1995. 76(2): p. 178-86.
98. Bollschweiler, E., et al., Histological type of esophageal cancer might aect response to neo-
adjuvant radiochemotherapy and subsequent prognosis. Ann Oncol, 2009. 20(2): p. 231-8.
99. Abate, E., et al., Recurrence after esophagectomy for adenocarcinoma: dening optimal follow-
up intervals and testing. J Am Coll Surg, 2010. 210(4): p. 428-35.
Captulo 15
Cncer de Fgado
(Carcinoma Hepatocelular)
Editora: Dra. Anelisa Kruschewsky Coutinho
Autores: Dra. Anelisa Kruschewsky Coutinho, Dr. Paulo Marcelo Gehm Ho, Dr. Frederico Perego
Costa, Dr. Roberto de Almeida Gil, Dr. Jorge Sabbaga, Dr. Fbio Marinho, Dr. Paulo Herman, Dr. Jorge
Bastos, Dr. Andr Oliveira e Dr. Marcos Menezes
Captulo 15
Cncer de Fgado (Carcinoma Hepatocelular)
15.1. Introduo
O carcinoma hepatocelular (CHC) a 5 neoplasia em incidncia no mundo e a 3 em
mortalidade1. Em 80 a 90% dos casos advm como complicao da cirrose heptica, o que se
congura importante particularidade na abordagem teraputica deste tumor. Sua incidncia
crescente no mundo ocidental2 e se verica, principalmente, pela cirrotizao relacionada infeco
crnica pelos vrus da hepatite C (VHC), ao abuso do etanol e esteatohepatite no alcolica (do
ingls non-alcoholic steatohepatitis ou NASH). Esta ltima encontra-se diretamente relacionada
sndrome metablica, ao sobrepeso/obesidade, ao diabetes mellitus, s dislipidemias, entre outros
fatores3. Na regio asitica e africana subsaariana, h maior prevalncia de infeco crnica por
vrus da hepatite B (VHB), que per se apresenta propriedade oncognica, podendo contribuir para
o desenvolvimento de CHC mesmo na ausncia de cirrose heptica.
H vrias modalidades teraputicas atualmente disponveis para o tratamento do CHC e o
tratamento deve ser multidisciplinar. Vrios parmetros devem ser levados em considerao antes
de se iniciar tratamento desta doena, tais como extenso tumoral e a gravidade da doena
heptica de base, como veremos mais adiante.
O diagnstico precoce do CHC favorece o prognstico, com melhores resultados do tratamento,
e por este motivo recomenda-se rastreamento de pacientes portadores de cirrose heptica de
maneira sistemtica, com efetiva reduo de mortalidade no grupo submetido a esta medida4.
15.2. Classicaes e sistemas de estadiamento

H vrios sistemas de estadiamento e classicao do CHC atualmente em utilizao (calcula-
se em torno de 18). Por ser uma condio heterognea, com mltiplos fatores confundidores, a
avaliao destes pacientes pode ser bastante complexa. Devem ser levadas em considerao as
caractersticas tumorais, a presena de sintomas e de comorbidades, alm da avaliao da funo
heptica remanescente neste paciente. A classicao para avaliao de funo heptica mais
utilizada a de Child-Turcotte desde 19645 e modicada por Pugh em 19736 (Classicao CPT). A
Tabela 1mostra os parmetros avaliados e sua signicao em termos de prognstico. A Tabela 2
nos mostra dados de sobrevida de acordo com os estgios da classicao CPT
Tabela 1
Critrio 1 ponto 2 pontos 3 pontos
Bilirrubina total (mg/dL) <2 2-3 >3
Albumina srica (g/dL) >3,5 2,8-3,5 <2,8
RNI <1,7 1,71-2,20 >2,20
Ascite Nenhuma Leve Severa
Encefalopatia Heptica Nenhuma Grau I-II (ou suprimida Grau III-IV
c/ medicao)
Tabela 2
Pontos Classe Sobrevida (1 ano) Sobrevida (2 anos)
5-6 A 100% 85%
7-9 B 81% 57%
10-15 C 45% 35%
Quando se analisa, por outro lado, as caractersticas relacionadas ao tumor, alguns modelos
de estadiamento foram propostos, entre eles a famosa classicao de Okuda7, proposta em 1985.
Este modelo leva em considerao a massa tumoral (maior ou menor que 50% do fgado) e algumas
caractersticas do paciente relacionadas funo heptica, tais como nvel de albumina srica,
presena de ascite e do nvel de bilirrubina.
A classicao TNM, usualmente adotada para outros tumores slidos no parece
suciente para o estadiamento do paciente com CHC, pois no leva em considerao a funo
heptica, mesmo em sua verso mais recente, a stima, de 2009. H consideraes particulares de
avaliao do paciente com CHC e cirrose que a tornam mais difcil de ser utilizada, como a presena
de linfonodomegalia na regio perihilar, achado frequente na cirrose, mas que pode ser confundida
com invaso regional do tumor, alterando, assim, o real estadiamento do tumor.
Outras classicaes tem sido propostas, como a italiana (Cancer of the Liver Italian Program
[CLIP]), a chinesa (Chinese University Prognostic Index [CUPI]), a francesa (Grupe dEtudeet de
Traitement du Carcinome Hpatocellulaire [GRETCH], a japonesa (Japanese Integrated Staging [JIS])
e a espanhola (Barcelona Clinic Liver Cancer [BCLC]) 8 (gura 1). Esta ltima foi recentemente
endossada pelas sociedades europeia e americana para estudo do fgado (EASL, AASLD) e vem se
tornando a classicao padro no mundo ocidental. Foi proposta em 1999 e desenhada em forma
de algoritmo a partir de dados obtidos de estudos metodologicamente bem desenhados com
seguimentos de pacientes com CHCs ressecveis e irressecveis. Tem-se mostrado superior na
predio prognstica em relao de Okuda, TNM, CLIP, GRETCH, CUPI e JIS. Outra vantagem desta
classicao sobre as demais a sua capacidade de elencar propostas teraputicas para os diversos
estdios de doena, tambm a partir de medicina baseada em evidncias, sendo a nica a
apresentar esta caracterstica.
A classicao BCLC divide os pacientes em quatro categorias: A ou precoce, B ou
intermediria, C ou avanada e D ou estgio nal. So avaliados: estdio do tumor (nmero de
ndulos, tamanho do(s) tumor(es) e presena de invaso de veia porta), funo heptica
(Classicao de Child-Pugh e presena de hipertenso portal), status fsico funcional do paciente
(Baseado no ECOG), e a presena de sintomas relacionados ao CHC.
Os pacientes nos estdios precoces de doena, portanto, sujeitos a tratamentos curativos,
apresentam sobrevida mdia em 5 anos de 70%. Os paciente dos estdios B e C apresentam
sobrevida mdia de 6 a 16 meses, em mdia, enquanto os pacientes com classicao BCLC D
teriam uma sobrevida mdia de apenas 3 meses.
Na prtica, utilizamos preferencialmente as classicaes de BCLC e CPT.
H ainda outra ferramenta utilizada para o estadiamento de pacientes CHC e cirrose com
nalidade de indicao de transplante de fgado, chamado de sistema MELD (Model for End-Stage
Liver Disease). Trata-se de um modelo matemtico disponvel em vrios sites ou programas para
PDAs (por exemplo: http://www.mayoclinic.org/meld/mayomodel6.html). Esta ferramenta eletrnica,
que tem a complexa frmula de MELD = 0,957 x Log e (creatinina mg/dl)+ 0,378 x Log e (bilirrubina
mg/dl) + 1,120 x Log e (INR) + 0,643 x 10 e arredondar para valor inteiro). Esta frmula fornece um
escore crescente de 1 a 40 para estraticar pacientes em estdios de gravidade crescente da doena
heptica de base. O MELD foi inicialmente criado pela clnica Mayo para estabelecer prognstico
de 3 meses aps insero de shunt portossistmico em cirrticos. Hoje, este modelo utilizado em
vrios pases do mundo, incluindo o Brasil, para denio de gravidade de doena heptica e
priorizao dos receptores de fgado na la de espera por um transplante. Os pacientes com CHC
recebem pontos adicionais ao escore calculado primariamente, para evitar a remoo do paciente
de lista por crescimento excessivo do tumor em decorrncia de tempo de espera prolongado,
diferente do que acontece aos outros pacientes cirrticos sem CHC.
FIGUrA 1
Classicao BCLC. RF (ablao por radiofrequncia). TACE (quimioembolizao transarterial). PS (Performance Status)
15.3. Estadiamento
No estadiamento do paciente com CHC deve-se incluir sempre a funo heptica, para
classicao de acordo com a proposio CPT (vista acima). Recomenda-se tambm a dosagem de
alfa-fetoproteina (AFP) que, apesar de estar elevada em apenas 50-60% dos pacientes, pode estar
diretamente relacionada a carga tumoral, alm de ser um parmetro de avaliao de resposta ao
tratamento9.
Sempre se deve diagnosticar a doena de base, como, por exemplo, as hepatites virais.
Neste sentido, a pesquisa do antgeno S da hepatite B (HBsAg) e do anticorpo da hepatite C (anti-
HCV) so fundamentais. Outras doenas hepticas crnicas devem tambm ser rastreadas a
exemplo das doenas metablicas como a esteatohepatite alcolica ou no alcolica.
Por ser o CHC tumor intrinsecamente relacionado cirrose, deve-se ainda avaliar a presena
de hipertenso portal com a realizao de endoscopia digestiva alta buscando identicao de
varizes esfagogstricas.
Na avaliao por mtodo de imagem prefere-se, quando possvel, a realizao de ressonncia
magntica com contraste (Gadolnio) ou a tomograa computadorizada com mltiplos detectores
tambm com a utilizao do contraste e com a anlise das quatro fases (sem contraste, arterial,
portal e de equilbrio). A chave para um diagnstico e estadiamento precisos est na dinmica do
contraste nos exames de imagem, que deve apresentar padro tpico, de captao arterial da leso,
com washout rpido. Outro mtodo possvel, porm menos utilizado, a ultrassonograa
contrastada. A utilizao sistemtica dos mtodos de imagem para diagnstico e estadiamento do
CHC est congurada no chamado Critrio de Barcelona para diagnstico (Figura 2).
Figura 2 - Critrio de Barcelona para diagnstico de CHC

1) Critrio Histolgico
2) Critrio No Invasivo:
RADIOLGICO: Duas Tcnicas de imagem coincidentes - (USG / TC Helicoidal / RNM /
Angiograa) mostrando leso focal <2,0cm com hipercaptao do contraste na fase arterial
COMBINADO: Uma tcnica de imagem mostrando leso focal > 2,0 cm + AFP > 400ng/ml
Na avaliao das metstases rotineiramente utiliza-se a tomograa computadorizada de trax.

A cintilograa ssea deve ser indicada na presena de sintomas sseos ou se houver indicao
para transplante de fgado. O PET-CT no validado para estadiamento do CHC.
Tabela 3
Check-List de Estadiamento CHC recomendado
Hemograma com plaquetas
Provas de Funo Heptica (Child-Pugh-Turcotte)
Provas de funo renal
Alfa-fetoprotena
Sorologias Virais: hepatite B e C
RM ou TC de abdome com contraste
Endoscopia Digestiva Alta
TC de trax
Cintilograa ssea (sempre em candidatos a transplante)
15.4. Prognstico
O prognstico do CHC depende substancialmente do estdio que o paciente apresenta
quando do diagnstico. Os pacientes no-cirrticos submetidos a resseco cirrgica apresentam
excelente prognstico, enquanto que os pacientes com cirrose heptica, hipertenso portal, funo
heptica residual reduzida, grandes massas tumorais e estado geral comprometido tm uma
sobrevida muito diminuda.
O prognstico dos tumores ressecveis de fgado em paciente cirrtico (BCLC A sem hipertenso
portal) muito favorvel, porm, a recorrncia tumoral pode alcanar 70% em 5 anos, pela
manuteno da cirrose heptica. O transplante de fgado mudou a histria natural dos CHCs aps
a publicao dos critrios de Milo em 199610. L, estabeleceu-se que pacientes que apresentem
um nico ndulo de at 5cm de maior dimetro ou at 3 ndulos com o maior apresentando at
3cm podem ser transplantados. A sobrevida mdia destes pacientes em 5 anos de cerca de 70%,
nmero igual ao obtido nos transplantados por outras etiologias no neoplsicas.
O prognstico de CHCs intermedirios e avanados no tratados foi avaliado numa recente
meta-anlise11 que observou pacientes que haviam sido alocados em grupos-placebo de ensaios
clnicos. Vericou-se que a sobrevida em 1 ano foi de 17,5% e em dois anos de 7,3%, raticando o
pssimo prognstico desses grupos.
Alm da AFP, so fatores prognsticos classicao CLIP, trombose portal, volume tumoral e
grau de funo heptica atravs do Child-Pugh.
15.5. Tratamento Cirrgico

Os programas de rastreamento do CHC com o uso rotineiro da ultrassonograa so amplamente
empregados em pacientes considerados de risco, resultando em aumento da deteco de tumores
em fase precoce, onde o tratamento pode ser curativo.
Duas variveis devem ser consideradas no momento da indicao cirrgica para o tratamento
do CHC: o estadiamento do tumor e da doena heptica de base. Apenas 5% a 10% dos carcinomas
hepatocelulares desenvolvem-se em fgados no cirrticos ou apenas com brose 12,13.
O transplante de fgado (TF) a melhor opo terica de tratamento do CHC, pois pode
propiciar cura tanto do tumor quanto da doena heptica subjacente (cirrose), mas esta modalidade
limitada pela pequena disponibilidade de enxertos. Em um contexto de escassez de rgos e
altas taxas de recidiva tumoral, critrios restritivos foram adotados para alocao de rgos de
doadores falecidos para pacientes com CHC. Na maioria dos pases, como no Brasil , para esta
nalidade adota-se os critrios de Milo (Tabela 4). No entanto, o tempo de espera para rgos
tem aumentado signicativamente a um ponto onde a progresso do tumor leva a perda da
indicao do transplante 14,15. A utilizao do score MELD mandatria para determinar a pontuao
como critrio de urgncia para posicionamento na la para obteno de rgo para TF.
Tabela 4 - Critrios para indicao de transplante de fgado

Critrios de Milo
- ndulo nico de at 5cm
- at 3 ndulos, de at 3cm
Portador de doena heptica crnica
Ausncia de metstases a distncia utilizando estadiamento obrigatrio com cintilograa
ssea e TC trax
A resseco heptica (RH) foi o tratamento de escolha por muitos anos, mas era limitada pelas
altas taxas de morbi-mortalidade e de recidiva heptica por doena heptica subjacente16. No
entanto, as limitaes do TF e, especialmente, a melhora dos resultados cirrgicos da RH modicaram
esta realidade17,18,19. Atualmente, a resseco do CHC pode ser realizada em centros especializados,
com mortalidade inferior a 5% e ndices globais de sobrevida em 5 anos comparveis aos do
transplante para tumores iniciais.
Apenas cerca de 10 a 15% dos pacientes com CHC so candidatos resseco cirrgica. A
resseco heptica tem como vantagem ser rapidamente aplicvel, pois ao contrrio do transplante,
no h lista de espera. Alm disto, no h restries absolutas em relao ao tamanho do ndulo a
ser ressecado.
Para indicao de resseco, deve-se considerar dois aspectos: qualidade do fgado ou funo
heptica e quantidade de fgado remanescente ou volume de fgado remanescente. A resseco
heptica o tratamento de escolha nos pacientes com CHC em fgados sem cirrose (cerca de 10% dos
casos), independentemente do tamanho.
Uma questo ainda controversa no tratamento cirrgico do hepatocarcinoma a indicao de
resseco versus transplante nos pacientes portadores de cirrose, com boa funo heptica que se
encontram dentro dos critrios de Milo e na ausncia de hipertenso portal relevante (gradiente
venoso heptico < 10mmHg; ausncia de varizes de esfago; nmero de plaquetas > 100.000/mm3).
Para os que apresentam ndulos mltiplos, h concordncia na literatura que o transplante a
melhor opo teraputica, com taxas de sobrevida de 80% em 5 anos20 . Estes pacientes com mais
de um ndulo podem ser submetidos resseco, no entanto, apresentam inquestionavelmente
um pior prognstico. Trabalhos do leste asitico ressaltam que a resseco s benca quando a
doena oligonodular (at 3 ndulos). Para os pacientes portadores de ndulo nico, a resseco
pode ser indicada, com taxas de sobrevida similares s do transplante, mesmo considerando sua
maior taxa de recidiva. A hepatectomia uma modalidade mais disponvel, e o paciente pode ser
transplantado normalmente em casos de recidiva ou piora da funo heptica em decorrncia do
agravamento da doena de base21,22,23 (Tabela 5). Vale ressaltar que em ndulos menores que 3cm,
a ablao por radiofrequncia tambm uma modalidade teraputica que pode ser contemplada
em alguns casos e tem sido respaldada na literatura.
A resseco pode ser segura mesmo para tumores de grandes dimenses (>10cm), contanto
que a funo heptica esteja preservada (Child A) e o volume remanescente heptico seja maior
que 40%24,25. Pode-se empregar a embolizao portal pr-operatria nas grandes resseces
hepticas (> 60%) para promover a hipertroa do fgado remanescente. A hipertroa torna a
resseco mais segura com menores taxas de morbimortalidade, e pode ser utilizada como uma
prova de avaliao funcional do fgado, pois pode demonstrar indiretamente a capacidade
regenerativa do parnquima heptico. Em outro grupo de pacientes, com doena localmente
avanada, pode-se adotar a estratgia da utilizao de tcnicas de regresso siopatolgica
(downstaging), como quimioembolizao.
Existe controvrsia na literatura sobre as margens ideais de resseco cirrgica, com trabalhos
demonstrando que resseces segmentares de todo o segmento ou setor onde o tumor est
localizado, incluindo-se o seu pedculo portal, apresentam resultados superiores s enucleaes e
trabalhos que no demonstram esta superioridade26,27. Diversos estudos mostram que a obteno
de margens maiores do que 1,0cm de extenso esto associadas com maiores taxas de sobrevida28.
Outro item que deve ser debatido a presena de invaso vascular macroscpica, especialmente
portal. A invaso vascular sabidamente um fator de mau prognstico e est associado a altas taxas
de recidiva tumoral. Nestes casos, a resseco mostra-se muito pouco benca (ndices de sobrevida
global <10%), sendo contra-indicada em muitos servios29,30. A nossa opinio tambm de
desfavorecer esta indicao.
Tabela 5 - Critrios para indicao de resseco heptica

Pacientes sem cirrose
Pacientes com cirrose, porm funo heptica preservada: Child A
Ausncia de hipertenso portal relevante
Qualquer tamanho de tumor, desde que volume remanescente heptico > 40% e Child A.
Preferencialmente que atendam aos critrios de Milo: melhor prognstico
Ausncia de invaso vascular macroscpica (veia porta / veia cava)
Ausncia de invaso de cpsula heptica
Nos ltimos anos, muitos autores tm preconizado a via laparoscpica para a resseco de
tumores de pequenas dimenses (<5cm) localizados em regies perifricas do fgado. Nestes casos
selecionados, o sangramento intra-operatrio e a morbidade ps-operatria, especialmente. a
ocorrncia de ascite, so menores. At o momento, pode-se apenas armar que a resseco laparoscpica
factvel e no fere os princpios oncolgicos31.
Nos pacientes selecionados para a resseco, a sobrevida em 5 anos varia entre 35 e 50%, mas
pode chegar a 70% quando dentro dos critrios de Milo26. Apesar da maioria dos estudos reportarem
taxas de sobrevida tardia superiores para o transplante quando comparado resseco, quando se
analisa a sobrevida tardia em pacientes com tumores dentro dos critrios de Milo submetidos
resseco, esta semelhante sobrevida reportada para pacientes listados para o transplante heptico
(inteno de tratar), especialmente quando se leva em conta os pacientes que faleceram ou tornaram-
se inelegveis ao TF em razo do longo tempo de espera na lista. O ndice de recidiva tumoral aps RH
alto, podendo chegar a 50%. A recidiva pode estar relacionada metstase do tumor ressecado ou
ao surgimento de novos focos de CHC (de novo). Apesar do transplante propiciar menores taxas de
recidiva, isto , maiores taxas de sobrevida livre de doena, cerca de 10% dos pacientes submetidos
ao transplante tambm apresentam recidiva23.
evidente que o parnquima heptico remanescente permanece com a doena, estando
associado a um risco de recidiva com o aparecimento de novos focos de HCC, acarretando em menor
sobrevida livre de doena do que o TF. No entanto, a RH preserva a possibilidade de TF de resgate,
tcnicas de ablao ou novas resseces em casos de recidiva. Finalmente, a avaliao histolgica do
espcime cirrgico da RH tm sido proposta como um guia para a seleo de candidatos ao TF,
considerando-se nestes casos a RH como um procedimento de ponte para o TF.
Em uma poca de escassez de rgos, estudos mostram que a RH apresenta vantagens sobre o
TF em pacientes com CHC solitrio e doena heptica compensada. Algumas vantagens da RH que
podem ser citadas so: (A) imediatamente disponvel quando em centro especializado, (B) carrega
um baixo risco em pacientes bem selecionados, (C) permite uma precisa avaliao histolgica, (D)
propicia taxas de sobrevida global comparveis s da inteno de transplantar, (E) oferece a
possibilidade de TF de resgate em casos de recidiva, desde que os pacientes sejam monitorados de
perto para diagnosticar precocemente as recorrncias e (F) pode propiciar uma diminuio de custos
sobre a economia global do TF.
Recomendaes relacionadas ao tratamento cirrgico:
1. A resseco com margens livres o tratamento de escolha para o CHC em pacientes sem
cirrose e para pacientes selecionados com cirrose (Child A, sem hipertenso portal) com ndulo nico,
independentemente do seu tamanho.
2. O volume do fgado residual tem impacto direto na evoluo ps-operatria.
3. Pacientes altamente selecionados com CHC multifocal ou invaso vascular macroscpica
podem ser candidatos resseco, mas com resultados muito controversos. A eccia da resseco
nestes pacientes ainda necessita ser elucidada.
4. A resseco laparoscpica factvel, mas seu papel ainda no est claro.
5. No momento, no h nenhuma indicao para tratamento adjuvante aps RH. H estudos em
andamento analisando esta questo.
15.6. Terapias ablativas percutneas

15.6.1. Ablao percutnea por radiofrequncia
A ablao por radiofrequncia (ARF) no CHC utilizando a via percutnea guiada por imagem
hoje um procedimento consagrado, j sendo realizado h mais de 15 anos na Europa32 e EUA33. Neste
procedimento, a agulha dirigida at a leso heptica utilizando-se USG e TC como guia. Uma vez que
a posio ideal alcanada, o gerador descarrega uma corrente eltrica alternada rpida (energia de
radiofrequncia) na ponta da agulha. O calor gerado no local pela frico das molculas de gua e
componentes inicos causa necrose de coagulao do tumor quando uma temperatura de 55 a 60C
alcanada no tecido tumoral circunjacente ponta da agulha, o objetivo do tratamento a ablao
do tumor e de uma margem de tecido ao redor do tumor de 1cm, mimetizando uma margem
cirrgica.
O amplo uso dessa nova tecnologia apresentou um impacto signicativo no tratamento do CHC.
Antigamente, a resseco cirrgica constitua a nica opo teraputica curativa para tumores
primrios do fgado. No entanto, a grande maioria dos pacientes com CHC apresenta-se com cirrose
heptica, hipertenso portal e outras comorbidades, de modo que frequentemente no so
candidatos cirrgicos. Nesse cenrio, a ARF percutnea possibilitou o tratamento curativo de pacientes
no-cirrgicos, especialmente em estgios iniciais do hepatocarcinoma. Um estudo coorte sobe
ARF demonstrou que a ablao completa de leses menores que 2cm possvel em mais de 90%
dos pacientes com recorrncia local menor que 1%. No h estudos randomizados comparando ARF
e resseco.
Devido ao alto ndice de recidivas/novos focos de CHC nos pacientes cirrticos na espera para
transplante heptico e tambm pela reserva heptica reduzida destes pacientes, a ARF percutnea
apresenta vantagens estratgicas frente resseco cirrgica.
Estudos controlados e randomizados demonstraram que a ARF mais efetiva que injeo de
etanol para tratamentos de pequenas leses34, com taxa de necrose completa do tumor maior na
ARF e requerendo menor nmero de tratamentos35. Em relao resposta de longo termo, a ARF
tambm se provou melhor que a alcoolizao, com uma melhor resposta completa um ano aps o
tratamento. Tem como desvantagem o custo bem mais elevado que a alcoolizao.
No tratamento do CHC as indicaes so elas:
Estdios iniciais de CHC36- Algumas meta-anlises colocam inclusive as terapias ablativas como
tratamento de escolha para CHC pequenos (at 3,0 cm), devido aos menores ndices de complicaes
quando comparado resseco cirrgica37.
Pacientes com comorbidades severas ou inoperveis. O procedimento, em muitos hospitais,
realizado rotineiramente com sedao consciente, reduzindo dessa forma o risco anestsico para
pacientes debilitados.
Pacientes com CHC nico ou mltiplos, enquanto esperam pelo transplante heptico38, pois o
mtodo minimamente invasivo, impede que esses tumores ultrapassem o nmero e medidas
estabelecidas pelo critrio de Milo e possibilita ao mximo preservar parnquima heptico,
diminuindo o risco de insucincia heptica.
Tabela 6 - Contra-indicaes ArF
Doena extra-heptica
Invaso vascular ou biliar
Cirrose heptica avanada (Child-Pugh C) ou infeco ativa.
Encefalopatia heptica ou insucincia heptica descompensada.
CHC multifocal. Diversos estudos recomendam ARF como mtodo de escolha se menos de
trs leses com at 3,0cm cada39,40.
Leses maiores que 5cm
Leses centrais e em proximidade com ductos biliares principais
A ARF constitui um procedimento de baixo risco, com baixas taxas de morbidade e mortalidade41,42.
As complicaes menores relacionadas ARF ocorrem em menos de 5% dos procedimentos, ao
passo que complicaes graves variam entre 0,9 e 2% em sries de at 3554 leses tratadas43 (Tabela
7). A taxa de mortalidade, na maior srie de casos, foi de 0,3%. Sndrome ps-ablao caracteriza uma
srie de sinais e sintomas que cerca de 40% dos pacientes apresentam aps o procedimento41. Dentre
eles, febre baixa (at 38oC), desconforto, mal estar, nusea, fadiga e prostrao. A sndrome ps-ablao
pode permanecer por at 14 dias aps o procedimento, mas usualmente dura de dois a trs dias.
Tabela 7 - Complicaes relacionadas ArF

Menores Maiores
Dor no ombro. Sangramento peritoneal.
Hematoma subcapsular. Leso de alas intestinais
Derrame pleural/ ascite. Colecistite aguda
Queimadura/celulite na regio dos adesivos Leso biliar, levando a estenose de
que absorvem a energia de radiofrequncia. ductos biliares centrais.
Pequeno hemoperitneo, sem necessidade Hemoperitneo, necessitando de
de transfuso sangunea. interveno.
Pequeno pneumotrax, sem necessidade Pneumotrax, necessitando de
de interveno. interveno.
Infeco/abscesso heptico.
Trombose portal.
Implante tumoral ao longo do trajeto da
agulha.
15.6.2. Injeo percutnea de etanol

A injeo de etanol foi o primeiro mtodo ablativo percutneo descrito. Trata-se de injeo de
lcool absoluto por uma agulha na no interior do tumor frequentemente guiada por ultra-som.
Apesar de menos ecaz que a ARF e, geralmente, necessitar de mltiplas sesses, representa
importante mtodo no nosso meio devido ao baixo custo quando comparado a ARF.
Pode ser indicado em tumores menores de 3cm, sem disseminao extra-heptica ou vascular.
15.6.3. Quimioembolizao arterial heptica

A quimioembolizao intra-arterial atualmente o mtodo mais utilizado e recomendado
como primeira linha de tratamento paliativo para o manejo dos pacientes com CHC44, sendo
tambm empregada para o controle e reduo das leses hepticas nos pacientes que se encontram
na la para transplante heptico. O suprimento de sangue do CHC provido principalmente pelo
sistema arterial e a infuso de drogas citotxicas permite maiores concentraes no tumor, assim
como a interrupo do suprimento sanguneo do tumor pela embolizao induz a isquemia e
necrose.
A comprovao cientca do uso da quimioembolizao como mtodo teraputico nos
pacientes com CHC foi respaldada em meta-anlise publicada em 2003, que incluiu sete estudos
randomizados, onde foi demonstrado aumento mdio de dois anos na sobrevida dos pacientes
com CHC submetidos embolizao45. Alm disso, tambm foi observado que alguns pacientes
foram convertidos de inoperveis para operveis aps a terapia intra-arterial.
As contra-indicaes absolutas e relativas quimioembolizao encontram-se resumidas na
Tabela 8.
Tabela 8 - Contra-indicaes quimioembolizao

Absolutas
Candidatos a resseco ou ablao percutnea
Infeco sistmica intratvel.
Funo heptica comprometida (Child-Pugh C).
Fluxo hepatoportal comprometido.
relativas
Envolvimento tumoral >50% do fgado.
Presena de doena metstatica extra-heptica.
Bilirrubina >2,0 mg/dl.
DHL>425 U/l.
AST>100U/l.
Insucincia renal ou cardaca.
Ascite.
Sangramento recente relacionado a varizes.
Trombocitopenia signicativa.
Fstula arteriovenosa intratvel.
Presena de anastomose portocava.
Trombose portal extensa.
Invaso tumoral da veia cava inferior.
O sucesso da utilizao dessa terapia depende da seleo criteriosa dos pacientes, sendo os
melhores resultados encontrados naqueles com funo heptica preservada e leses assintomticas
sem invaso vascular ou metstases extra-hepticas.
O procedimento pode ser realizado tanto sob sedao consciente ou anestesia geral. Existem
vrios regimes quimioterpicos utilizados, sendo a doxorrubicina (50-100mg) em associao com
microesferas embolizantes (100-300 m) o esquema monoterpico mais indicado atualmente. O
uso da doxorrubicina, associada ou no a cisplatina e/ou mitomicina-C uma alternativa na
indisponibilidade das microesferas. Sugere-se que um novo exame de imagem (TC ou RM) seja
realizado quatro semanas aps o procedimento para a avaliao da resposta teraputica e
planejamento das possveis sesses subsequentes. A falta de resposta ao tratamento aps a
primeira sesso no deve ser encarada como falha teraputica, devendo muitas vezes, os mesmos
segmentos arteriais serem embolizados em diferentes sesses at se obter a resposta desejada,
tornando crtica a participao do radiologista intervencionista no seguimento desses pacientes.
A complicao mais comumente relacionada a qualquer quimioembolizao a chamada
sndrome ps-embolizao. Esse quadro caracterizado pela presena de alteraes clnicas e
laboratoriais como nusea, vmitos, febre, dor abdominal, fadiga, leucocitose e elevao das
transaminases. Virtualmente todos os pacientes submetidos a procedimentos de embolizao/
quimioembolizao iro evoluir com essa sndrome em diferentes graus de manifestao nas
primeiras 48 horas aps o procedimento. Outras complicaes mais raras incluem a formao de
abscessos hepticos, infarto da vescula biliar, sepse, embolizao sistmica do agente
quimioemblico e insucincia heptica irreversvel.
15.7. Tratamento sistmico

Apenas uma minoria de pacientes pode se beneciar de tratamento curativo nesta doena.
Mais de 80% dos casos de CHC j se apresentam em estdios mais avanados ao diagnstico, sendo
inelegveis para tratamentos cirrgicos, seja resseco ou transplante. Adicionalmente, a taxa de
recorrncia aps terapia potencialmente curativa pode chegar a 50% em 2anos, dependendo das
caractersticas da neoplasia.
Os pacientes com CHC avanado apresentam predominantemente doena connada ao
fgado. As metstases extrahepticas ocorrem em aproximadamente 15% dos casos e os linfonodos
abdominais, pulmes e ossos so os principais stios. Embora os pacientes com doena heptica
avanada possam se beneciar de terapias intrahepticas, pacientes com doena extraheptica

tm opes mais limitadas de tratamento. muito importante considerar fatores como funo
heptica, velocidade de progresso da neoplasia e sintomatologia para denio da melhor
estratgia teraputica.
As principais indicaes para tratamento sistmico em hepatocarcinoma so: doena
metasttica extraheptica, progresso de doena na ausncia de indicao de qualquer outra
modalidade de terapia cirrgica ou locoregional, geralmente pacientes classicados com critrio
de Barcelona, BCLC = C. No se recomenda tratamento especco em pacientes Child-Pugh C, j que
a terapia antineoplsica no atribui nenhum benefcio e neste grupo deve-se oferecer a melhor
terapia de suporte.
Por muitos anos, no se dispunha de nenhum tratamento sistmico que tivesse demonstrado
aumento de sobrevida nesta doena e as taxas de resposta sempre foram nmas. Recentemente,
esta perspectiva mudou quando houve aprovao da primeira droga sistmica para o tratamento
do hepatocarcinoma avanado, com benefcio em sobrevida. Trata-se do sorafenibe, uma pequena
molcula, inibidor de tirosina quinases, que atua bloqueando a sinalizao de PDGF, VEGF, c-kit e
RAF tanto nas clulas tumorais quanto nas clulas endoteliais circundantes. No estudo SHARP,
foram randomizados 602 pacientes com HCC avanado e cirrose Child-Pugh A, para uso do
sorafenibe 400mg via oral duas vezes ao dia, ou placebo e os resultados mostraram benefcio
estatisticamente signicativo em SG, de 10,7 versus 7,9 meses e HR: 0,69 e SLP 5,5 versus 2,8meses
e HR 0,58 favorecendo o sorafenibe. Neste estudo, mais de 95% dos pacientes eram Child-Pugh A
e > 80% classicados como BCLC = C. As maiores toxicidades grau 3-4 foram diarria em 8% e
sndrome mos-ps em 8% dos pacientes em uso da droga 46. O estudo do grupo asitico tambm
conrmou o mesmo benefcio relativo, porm numericamente menor, j que a populao tratada
neste estudo era de pior prognstico. Em vista destes dados, sorafenibe tornou-se a principal opo
sistmica de tratamento para pacientes com doena avanada em pacientes com funo heptica
preservada. Embora seja uma droga bem tolerada, o sorafenibe tem taxa de resposta objetiva
muito baixa, cerca de 2%, sem impacto real no controle de sintomas ou qualidade de vida.
Em pacientes com hipertenso portal ou trombose de veia porta, os cuidados preventivos
quanto ao risco de sangramento nos portadores de varizes esofageanas so fundamentais,
especialmente quando se considera o tratamento com drogas antiangiognicas.
Vrias drogas quimioterpicas vm sendo estudadas ao longo dos anos. O uorouracil foi o
primeiro agente testado no tratamento do hepatocarcinoma, entretanto, a droga mais estudada
nesta doena foi a doxorubicina. Os melhores resultados foram de um estudo de fase II, muito
pequeno, com apenas 14 pacientes e taxa de resposta de 78% que no se repetiu em outros
estudos posteriormente47. Subsequentemente, estudos que avaliaram a doxorubicina mostraram
taxas de resposta entre 10-30% (Tabela 9). A doxorubicina tambm foi comparada em estudo de
fase III que incluiu 188 pacientes, com uma combinao de drogas no esquema conhecido como
PIAF, composto de cisplatina, interferon, doxorubicina e uorouracil. Apesar de uma tendncia, as
melhores taxas de resposta no esquema PIAF, no houve diferena signicativa nas taxas de
sobrevida global, e sim maior toxicidade com a combinao48. A capecitabina, tambm foi avaliada
e demonstrou taxa de resposta de 11%, tempo mediano para progresso de 2,9 meses e sobrevida
mediana de 10,1 meses nos 37 pacientes avaliados em um dos estudos49. Diversas outras drogas
isoladas foram testadas ao longo dos anos, infelizmente com mnimas taxas de resposta e sem
benefcio de sobrevida demonstrado, dentre elas, mitoxantrona, epirrubicina, doxorrubicina
lipossomal, mitomicina, etoposido, irinotecano, interferon (Tabela 10).
Algumas combinaes de drogas tm sido estudadas. O esquema GemOx, composto de
gencitabina e oxaliplatina, foi avaliado em estudo de fase II, com apenas 34 pacientes e demonstrou
taxas de resposta de 18%, estabilidade de doena em 58% e uma sobrevida global mediana de
11,5meses, com perl de toxicidade bastante aceitvel50. Recentemente, o esquema FOLFOX,
composto por uorouracil, cido folnico e oxaliplatina, foi comparado com a doxorrubicina isolada.
Este estudo de fase III chamado EACH, incluiu 371 pacientes, predominantemente Child A (87%) e
B, e a maioria (> 80%) portadora de vrus da hepatite B. A anlise apresentada aps 266 eventos
demonstrou sobrevida global mediana superior no grupo Folfox, 6,4 versus 4,97 meses, entretanto,
no estatisticamente signicativa naquele momento 51. Entretanto, os dados de anlise posterior,
aps 305 eventos demonstraram uma diferena estatisticamente signicativa em SG favorecendo
o brao da combinao, com p =0,0425. A sobrevida livre de progresso foi signicativamente
maior no grupo Folfox, 2,93 versus 1,77 meses, assim como a taxa de resposta: 8% versus 3%. O
esquema em estudo foi bem tolerado, tendo como maior toxicidade graus 3 e 4 a neutropenia em
30% dos pacientes. Com o exposto, conclui-se que o esquema Folfox comparvel a doxorrubicina,
com tendncia a alguma superioridade, com perl de toxicidade bastante razovel, porm, com
nmeros ainda muito modestos no que tange a benecio (Tabela 11).
Foi recentemente publicado foi o estudo que comparou doxorrubicina associado a sorafenibe
versus doxorrubicina isolada52. Este estudo randomizou 96 pacientes Child A e demonstrou tempo
mediano para progresso de 6,4 meses versus 2,8 meses; sobrevida global mediana de 13,7 versus
6,5meses, alm de sobrevida livre de progresso de 6,0 versus 2,7 meses, todos os ndices
favorecendo o grupo que recebeu a combinao com sorafenibe. As toxicidades mais importantes
neste esquema foram gastrointestinal e hematolgica, porm manejveis. Estes resultados so
bastante interessantes, porm no conclusivos em relao ao benefcio, devendo-se combinao
ou simplesmente ao do sorafenibe. Com a inteno de esclarecer este ponto, atualmente est
em andamento estudo de fase III comparando doxorrubicina associado a sorafenibe versus
sorafenibe isolado e os resultados so aguardados.
Um estudo de fase II avaliou a combinao de Bevacizumabe e Erlotinibe em 40 pacientes. O
objetivo primrio do estudo foi SLP em 16 semanas e foi de 62,5%. Resposta objetiva foi alcanada
em 25% dos pacientes, assim como SG mediana de 15,65 meses53. Este esquema teve como
principais toxicidades fadiga (20%), hipertenso (15%), diarria (10%), elevao de transaminases
(10%) e hemorragia gastrointestinal (12%). Esta combinao merece avaliao adicional, mas ainda
no recomendada na rotina atual de tratamento. Tambm comparado recentemente em estudo
fase III, Sorafenibe versus Sunitinibe em um grupo de 1.074 pacientes, entretanto, o Sunitinibe no
demonstrou benefcio em nenhum dos parmetros avaliados, SG, SLP ou taxas de resposta, alm
de ter apresentado maior toxicidade54.
Vrias outras drogas biolgicas e associaes vm sendo estudadas nesta doena, entretanto,
ainda so consideradas investigacional no momento (Tabela 12).
Certamente o desao para tratamento sistmico nesta doena ainda grande onde pesam
mltiplas variveis, baixos ndices de resposta das terapias existentes e onde por vezes o melhor
que podemos oferecer terapia de suporte, especialmente nos pacientes com doena tumoral
no volumosa e sem sinais evidentes de progresso.
Tabela 9 - Principais estudos com doxorrubicina em hepatocarcinoma

Autor/ano n Fase rr
Olweny/1975 14 II 78%
Chlebowski/1984 157 II 11%
Lai/1988 106 III 5%
Sciarrino/1985 109 II 10%
Tabela 10 - Quimioterpicos isolados em hepatocarcinoma: taxas de resposta

Drogas rr
Doxorrubicina 0-20%
Mitoxantrona 8-17%
Epirrubicina 10-25%
Doxorrubicina lipossomal 0-10%
Cisplatina 0-15%
Combinaes com Cisplatina 15-27%
Paclitaxel 0
VP-16 18%
Capecitabina 3-25%
Irinotecano 7%
5FU + IFN 18%
5FU + LV 28%
Tabela 11 - Principais esquemas quimioterpicos atuais em hepatocarcinoma

Esquema SG mediana Taxa de resposta Fase
GemOx 11,5 meses 18% II
FOLFOX 6,4 meses 8% III
Capecitabina 10,1 meses 11% II
Doxorrubicina 10,6 semanas 3% III
Tabela 12 - Estudos fase II: associao de quimioterpicos e anticorpos monoclonais

Estudo Fase Pacientes Tx resposta Doena estvel SGm
GemOx + Bmabe II 33 20% 27% 9,6 meses
Cape + Bmabe II 45 16% 10,7 meses
Xelox+ Bmabe II 30 11% 78%
GemOx+ Cmabe II 45 20% 9,5 meses
Bmabe + Erlotinibe II 40 25% 15,6 meses
Tabela 13 - recomendao de modicao de doses do Sorafenibe para toxicidade cutnea

Toxicidade cutnea Ocorrncia Continuar Modicar
Grau 1 Qualquer Sim Tratamento tpico para alvio
sintomtico
Primeira Sim Tratamento tpico para alvio
sintomtico, reavaliar em 7dias
Segunda ou terceira Interromper At resoluo para grau < 1 e
Grau 2 reduzir dose para 400mg/dia ou
em dias alternados.
Quarta
No Descontinuar
Primeira ou Interromper At resoluo para grau < 1 e
Grau 3 segunda reduzir dose para 400mg/dia ou
em dias alternados
Terceira No Descontinuar
15.8. Seguimento
O seguimento de pacientes com CHC tem o objetivo de diagnosticar precocemente as
recidivas em pacientes submetidos a teraputicas potencialmente curativas. Reintervenes
locoregionais so factveis e podem determinar a curabilidade destes pacientes. Alm de exame
fsico bi ou trimestrais, recomenda-se dosagem de AFP a cada 2 ou 3 meses e exames de imagem
a cada 3 ou 6 meses.
15.9. Preveno
A preveno do CHC baseada na preveno da doena heptica crnica, visto que a grande
maioria dos tumores est relacionada cirrose heptica. Assim a vacinao para hepatite B, por
exemplo, j se mostrou de grande efetividade em Taiwan na reduo da incidncia de CHC55. Ainda
no se dispe de vacinao para hepatite C.
A incidncia de carcinoma hepatocelular dramaticamente reduzida aps tratamento exitoso
com erradicao viral na hepatite C crnica e na supresso viral da hepatite B crnica, estando,
nesta ltima, a carga viral diretamente relacionada incidncia de CHC. Surpreendentemente,
apenas o fato de um paciente com hepatite C ter sido tratado, mesmo sem erradicao viral, j
reduz risco de incidncia de CHC de acordo com meta-anlise56.
Para os pacientes tratados cirurgicamente, h meta-anlise57 que evidencia reduo
signicativa de recorrncia do CHC com a instituio de tratamento antiviral, quer para hepatite
crnica B quer para hepatite crnica C.
Por m, o consumo dirio de caf em pacientes com doena heptica crnica parece reduzir
incidncia de CHC de acordo com elegante meta-anlise 58.
Bibliograa Sugerida
1. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. CA Cancer J Clin. 2005;55(2):74-10
2. Pons-Renedo F, Llovet JM. MedGenMed. 2003 Jul 22;5(3):1
3. http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm5917a3.htm acessado em 12/06/2011
4. Bruix J, Sherman M . Management of hepatocellular carcinoma: an update. Hepatology 53 (3):
1020-22, 2011
5. Child CG, Turcotte JG. Surgery and portal hypertension. In: The liver and portal hypertension.
Edited by CG Child. Philadelphia: Saunders 1964:50-64
6. Pugh RN, Murray-Lyon IM, Dawson JL, Pietroni MC, Williams R. The British journal of surgery 1973
60: 646
7. Okuda K, Ohtsuki T, Obata H Cancer 1985;56:918
8. Llovet JM, Br C, Bruix J. Prognosis of hepatocellular carcinoma: The BCLC staging classication.
SeminLiverDis1999;19:329
9. Chan S, Mo F, Johnson P, et al. New utility of an older marker: serial alfa fetoprotein measurement
in predicting radiologic response and survival of patients with hepatocellular carcinoma
undergoing systemic chemotherapy. J Clin Oncol 27:446-52, 2009
10. Mazzaferro V., Regalia E.,Doci R., et al. N Engl J Med 1996; 334:693-699
11. Cabibbo G,Enea M, Attanasio M, Bruix J, Crax A, Camma C Hepatology 2010;51:1274
12. Abrams P., Marsh,W. Current approach to Hepatocelular carcinoma. Surg Clin N Am 90: 803
816; 2010
13. Bryant R., Laurent A., Tayar C., et al. Liver resection of hepatocelular carcinoma. Surg Oncol
Clin N Am 17: 607 611; 2008
14. Llovet JM, Fuster J, Bruix J. Intention-to-treat analysis of surgical treatment for early
hepatocellular carcinoma: resection versus transplantation. Hepatology 30:14341440, 1999.
15. Yao FY, Bass NM, Nikolai B, et al. Liver transplantation for hepatocellular arcinoma: analysis of
survival according to the intention to-treat principle and drop-out from the waiting list. Liver
Transpl8:873883, 2002.
16. Belghiti J, Panis Y, Farges O, et al. Intrahepatic recurrence after resection of hepatocellular
carcinoma complicating cirrhosis. Ann Surg214:114117, 1991.
17. Torzilli G, Makuuchi M, Inoue K, et al. No-mortality liver resection for hepatocellular carcinoma
in cirrhotic and noncirrhotic patients: is there a way? A prospective analysis of our approach.
Arch Surg134:984992, 1999. 17*
18. Poon RT, Fan ST, Lo CM, et al. Improving survival results after resection of hepatocellular
carcinoma: a prospective study of 377 patients over 10 years. Ann Surg234:6370, 2001.18*
19. Grazi GL, Ercolani G, Pierangeli F, et al. Improved results of liver resection for hepatocellular
carcinoma on cirrhosis give the procedure added value. Ann Surg234:7178, 2001.19*
20. Makuuchi, M.; Kokudo, N.: Clinical practice guidelines for hepatocelular carcinoma: The rst
evidence based guidelines from japan. World J Gastroenterol12: 828 829; 2006
21. Takayama, T.: Hepatocelular Carcinoma. In: Malignant Liver Tumors Current and Emerging
Therapies. Clavien, P.A.; 3rd ed. Wiley Blackwell, UK 2010
22. Makuuchi, M.; Kokudo, N; Arii, N.: et al: Development of evidence-based Clinical Guidelines for
the Hepatoculular Carcinoma in Japan Hepatol Res 38: 37 51; 2008
23. Belghiti, J.: Cortes, A.; Abdalla, EK,; et al: Ressection prior to liver transplantation for
Hepatocelular carcinoma. Ann Surg238(6): 885 892; 2003
24. Liau KH, Ruo L, Shia J, Padela A, Gonen M, Jarnagin WR et al Outcome of partial hepatectomy
for large (>10 cm) hepatocellular carcinoma. Cancer 104:19481955, 2005.
25. ang LY, Fang F, Ou DP, Wu W, Zeng ZJ, Wu F. Solitary large hepatocellular carcinoma: a specic
subtype of hepatocellular carcinoma with good outcome after hepatic resection. Ann Surg
249:118123, 2009.
26. Belghiti J, Kianmanesh R. Surgical treatment of hepatocellular carcinoma. HPB (Oxford) 7:42
49, 2005.
27. Poon RT, Fan ST, Ng IO, Wong J. Signicance of resection margin in hepatectomy for
hepatocellular carcinoma: a critical reappraisal. Ann Surg 231:544551, 2000.
28. Shi, M.; Guo, R.; Lin, X.; Chen, M.; Zhang, C.; Lau, W.; Li, J.: Partial hepatectomy with wide versus
narrow resection margin for solitary hepatocelular Carcinoma. A prospective randomized trial.
Ann Surg 245 (1): 36 40; 2007
29. Ng KK, Vauthey JN, Pawlik TM, et al. Is hepatic resection for large or multinodular hepatocellular
carcinoma justied? Results from a multi-institutional database. Ann Surg Oncol 12:364373,
2005.
30. Pawlik TM, Poon RT, Abdalla EK, et al. Hepatectomy for hepatocellular carcinoma with major
portal or hepatic vein invasion: results of a multicenter study. Surgery 137:403410, 2005.
31. Vigano L, Tayar C, Laurent A, Cherqui D. Laparoscopic liver resection: a systematic review. J
Hepatobiliary Pancreat Surg 16:410421, 2009.
32. Buscarini E, Cavanna L, Quaretti P, Squassante E, et al. Percutaneous radiofrequency interstitial
thermal ablation in the treatment of small hepatocellular carcinoma. Cancer J Sci Am. 1995
May-Jun;1(1):73-81.
33. Goldberg SN, Gazelle GS, Dawson SL, Rittman WJ, Mueller PR, Rosenthal DI. Tissue ablation with
radiofrequency: eect of probe size, gauge, duration, and temperature on lesion volume. Acad
Radiol. 1995 May;2(5):399-404.
34. Brunello F, Veltri A, Carucci P, Pagano E, Ciccone G, Moretto P, et al. Radiofrequency ablation
versus ethanol injection for early hepatocellular carcinoma: A randomized controlled trial. Scand
J Gastroenterol. 2008;43(6):727-35.
35. Livraghi T, Goldberg SN, Lazzaroni S, Meloni F, Solbiati L, Gazelle GS. Small hepatocellular
carcinoma: treatment with radio-frequency ablation versus ethanol injection. Radiology. 1999
Mar;210(3):655-61.
36. Crocetti L, Lencioni R. Thermal ablation of hepatocellular carcinoma. Cancer Imaging. 2008;8:19-26.
37. Jansen MC, van Hillegersberg R, Chamuleau RA, van Delden OM, Gouma DJ, van Gulik TM.
Outcome of regional and local ablative therapies for hepatocellular carcinoma: a collective
review. Eur J Surg Oncol. 2005 May;31(4):331-47.
38. Lau WY, Lai EC. The current role of radiofrequency ablation in the management of hepatocellular
carcinoma: a systematic review. Ann Surg. 2009 Jan;249(1):20-5.
39. Lencioni R, Cioni D, Crocetti L, Bartolozzi C. Percutaneous ablation of hepatocellular carcinoma:
state-of-the-art. Liver Transpl. 2004 Feb;10(2 Suppl 1):S91-7.
40. Lencioni R, Della Pina C, Bartolozzi C. Percutaneous image-guided radiofrequency ablation in
the therapeutic management of hepatocellular carcinoma. Abdom Imaging. 2005 Jul-
Aug;30(4):401-8.
41. Carraello G, Lagana D, Ianniello A, Dionigi G, Novario R, Recaldini C, et al. Post-radiofrequency
ablation syndrome after percutaneous radiofrequency of abdominal tumours: one centre
experience and review of published works. Australas Radiol. 2007 Dec;51(6):550-4.
42. Livraghi T, Solbiati L, Meloni MF, Gazelle GS, Halpern EF, Goldberg SN. Treatment of focal liver
tumors with percutaneous radio-frequency ablation: complications encountered in a
multicenter study. Radiology. 2003 Feb;226(2):441-51.
43. Giorgio A, Tarantino L, de Stefano G, Coppola C, Ferraioli G. Complications after percutaneous
saline-enhanced radiofrequency ablation of liver tumors: 3-year experience with 336 patients
at a single center. AJR Am J Roentgenol. 2005 Jan;184(1):207-11.
44. A comparison of lipiodol chemoembolization and conservative treatment for unresectable
hepatocellular carcinoma. Groupe d'Etude et de Traitement du Carcinome Hepatocellulaire. N
Engl J Med. 1995 May 11;332(19):1256-61
45. Llovet JM, Burroughs A, Bruix J. Hepatocellular carcinoma. Lancet. 362(9399):1907-17, 2003.
46. Llouvet JM, Ricci S, Mazzaferro V et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Eng
J Med 2008; 359:378-390
47. Olweny C, Toya T, Katongole-Mbidde E, et al. Treatment of hepatocellular carcinoma with
adriamycin. Cancer 1975; 36 (4): 1250
48. Yeo W, Mok T, Zee B, et al. A randomized phase III study of doxorubicin versus cisplatin/ interferon
-2b/ doxorubicin/uorouracil (PIAF) combination chemotherapy for unresectable
hepatocellular carcinoma. J Natl Cancer Inst 2005; 97(20):1532
49. Patt Y, Hassan M, Aguayo A, et al. Oral Capecitabine for the treatment of hepatocellular
carcinoma, cholangiocarcinoma, and gallbladder carcinoma. Cancer 2004; 101:578-586
50. Loua S, Boige V, Ducreux M, et al. Gemcitabine plus oxaliplatin (GemOx) in patientes with
advanced hepatocellular carcinoma (HCC). Cancer 2007; 109 (7):1384-1390
51. Qin S, Bay Y, Ye S, et al. Phase III study of oxaliplatin plus 5-uorouracil/leucovorin (FOLFOX)
versus doxorubicin as palliative systemic chemotherapy in advanced HCC in Asian patients. J Clin
Oncol 2010; 28:abst 4008
52. Abou-alfa G, Johnson P, Knox J et al. Doxorubicin plus sorafenib versus doxorubicin alone in
patients with advanced hepatocellular carcinoma: a randomized trial. JAMA 304(19):2154, 2010
53. Thomas M, Morris J, Chadha R et al. Phase II trial of the combination bevacizumab and erlotinib
in patients who have advanced hepatpcellular carcinoma. J Clin Oncol 27:843-850, 2009
54. Cheng A-L, Kang Y, Lin D et al. Phase III trial of sunitinib versus sorafenib in advanced
hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol 29:abst 4000 , 2011
55. Chang MH, Chen CJ, Lai MS, Hsu HM, Wu TC, Kong MS, Liang DC, Shau WY, Chen DS.N Engl J Med.
1997 Jun 26;336(26):1855
56. Miyake Y, Iwasaki Y, Yamamoto K Int. J. Cancer: 2010;127:989
57. Miao RY, Zhao HT, Yang HY, Mao YL, Lu X, Zhao Y, Liu CN, Zhong SX, Sang XT, Huang JF. World J
Gastroenterol2010 June 21; 16(23): 2931
58. Bravi F, Bosetti C, Tavani A, Bagnardi V, Gallus S, Negri E, Franceschi S, La Vecchia C. Hepatology.
2007;46(2):430
Captulo 16
Cncer de Pncreas Excrino
Editor: Dr. Carlos Augusto de Mendona Beato
Autores: Dra. Patricia Medeiros Milhomem, Dr. Luciano de Souza Viana, Dr. Anderson Arantes
Silvestrini, Dr. Amndio Soares Fernandes Junior, Dr. Gothardo Peixoto Figueiredo Lima, Dr. Roberto
Magnus Duarte Sales, Dr. Alexandre Pieri Chiari e Dr. Aurelio Julio de Castro Monteiro
Captulo 16
Cncer de Pncreas Excrino
16.1. Epidemiologia1
Aproximadamente 12.7 milhes de casos novos e 7.6 milhes de bitos ocorreram no mundo
em 2008 por tumores malgnos.
Em relao ao cncer de pncreas estima-se que no mundo, em 2015 o nmero de casos
existentes chegar a 92.475 no sexo masculino e 87.275 no sexo feminino.
No Brasil, o cncer de pncreas congura-se como o 12 mais incidente quando consideramos
sexo masculino e feminino juntos. Sua incidncia e mortalidade encontram-se estveis (taxa de
incidncia paralela a taxa de mortalidade), portanto poucos so os pacientes sobreviventes em
virtude de taxa de resposta global tumoral pobre a modalidades de tratamentos combinados e ao
alto ndice de recorrncia aps procedimento cirrgico.
A sobrevida em 1 ano de aproximadamente 21% com tempo mdio de sobrevida de 3-6
meses e 6-10 meses para pacientes com doena metasttica e doena local respectivamente.
16.2. Estadiamento TNM - AJCC, 2010 2

TX: tumor primrio no avalivel;
T0: sem evidncia de leso primria;
Tis: carcinoma in situ; (inclusive neoplasia intraepitelial);
T1: tumor limitado ao pncreas e 2cm;
T2: tumor limitado ao pncreas e > 2cm;
T3: tumor estende-se alm do pncreas, mas no invade o tronco/plexo celaco ou a artria
mesentrica superior;
T4: tumor invade o tronco/plexo celaco ou a artria mesentrica superior, (irressecvel);
NX: linfonodos regionais no avaliveis;
N0: sem metstases em linfonodos regionais;
N1: metstases em linfonodo(s) regional(is).
MX: metstase distncia no avalivel;
M0: sem metstase distncia;
M1: com metstase distncia. Considerar lavado peritoneal positivo.
Agrupamento por estdios, simplicado

0: TisN0M0; IA: T1N0M0; IB: T2N0M0; IIA: T3N0M0; IIB: T1-3N1M0; III: T4qqNM0; IV: qqTqqNM1.
16.2.1. Como estadiar

O estadiamento bsico deve ser realizado com exame fsico completo, raio-x de trax e
tomograas computadorizadas de abdome e pelve, de preferncia helicoidais, coleta de CA19.9 e
CEA, hemograma, plaquetas, funes renal e heptica.
Exames como ultrassonograa endoscpica, ressonncia nuclear magntica e tomograa

computadorizada por emisso de psitrons visam elucidar casos nos quais os demais exames no
conseguiram denir a respeito da ressecabilidade, sendo considerados exames complementares.
O exame anatomopatolgico imprescindvel para o diagnstico, uma vez que cerca de 10%
dos casos so de outras histologias que no adenocarcinomas, com prognstico e tratamento
diferenciados.
16.3.Tratamento
16.3.1. Consideraes Gerais
A resseco com margens microscpicas livres (R0) a modalidade de escolha no tratamento
do cncer de pncreas 3, 4, sendo condio prognstica quanto sobrevida global, assim como a
linfadenectomia com mais de 10 linfonodos examinados e sem doena 5 e o grau de diferenciao
da leso 6.
Avaliao laboratorial do biomarcador CA 19.9 pode encontra-se elevada em at 90% dos
pacientes, sem valor para o diagnstico de tumor pancretico, porm, com valor preditivo de
resposta e sobrevida em pacientes com doena irressecvel que se encontram sob tratamento
quimioterpico 7, 8, 9, 10,11.
16.3.2. Doena Clinicamente ressecvel (T1-3 N0-1 M0)

Recomenda-se avaliao cirrgica adequada, preferencialmente em servio de referncia com
cirurgies experientes, pois alm da resseco cirrgica ser o nico tratamento curativo, a
mortalidade cirrgica inversamente proporcional ao nmero de procedimentos anuais realizados
na instituio em que o paciente operado 12. A abordagem cirrgica diferencia-se para massas
localizadas na cabea, corpo, cauda e processo uncinado do pncreas.
A fundamentao para instituio de tratamentos local e sistmico no cenrio adjuvante
surgiu devido a falha ps cirrgica ser comum (doena recorrente); at 80% dos pacientes
desenvolvem progresso de doena nos primeiros 12 meses ps-operatrios 13, 14 e pelas possveis
progresses local e distncia.
Recomenda-se quimioterapia sistmica adjuvante, instituida at 6 semanas aps a cirurgia,
com gencitabina, 1000mg/m IV, durante 30 minutos, D1, D8 e D15 a cada D28, por 6 ciclos 15. O
estudo alemo randomizado CONKO-001 avaliou o uso de gencitabina por 6 ciclos versus
observao em pacientes submetidos resseco R0, estdios T1-4 com ou sem comprometimento
linfonodal no cenrio adjuvante. A anlise interina demonstrou sobrevida livre de doena mdia
de 13.4 meses para o grupo em uso de gencitabina (n=179; 21.2% censurados) e 6.9 meses para o
grupo em observao (n = 175; 7.4% censurados; P<.001). A Sobrevida Global mdia de 22.8 versus
20.2 meses (n=179; 23.5% censurados vs n=175; 10.9% censurados; P=.005, para gencitabina e
observao, respectivamente).
Na ASCO de 2009, foram apresentados os dados do ESPAC-3, estudo fase III que randomizou
1088 pacientes em cenrio adjuvante com incio aps 8 semanas de cirurgia entre o uso de 5-
FU/LV (leucovorin, 20mg/m2 IV bolus seguido por 5-FU, 425mg/m2 IV bolus D1 a D5 a cada D28) ou
gencitabina (1,000 mg/m2 IV D1, D8, e D15 a cada D28) por 6 meses 16. A anlise no demonstrou
diferena signicativa em sobrevida global e no demonstrou superioridade da gencitabina em
relao ao 5-FU. A sobrevida global mdia foi de 23.0 meses (95% CI: 21.1-25.0 meses) com 5-FU
e 23.6 meses (95%CI: 21.4-26.4 meses) com gencitabina, p=0.56. Este estudo tambm conrmou
fatores prognsticos: grau histolgico, estdio, status nodal e status da resseco. Assim, o perl
de toxicidade favorece o uso de gencitabina, no entanto, estes dados suportam como alternativa
o uso de 5-FU no cenrio adjuvante.
Em casos selecionados (pacientes de alto risco) deve-se considerar a instituio de tratamento

combinado composto de quimioterapia e radioterapia com 5-FU 375mg/m IV, D1 a D5, nas
semanas 1 e 5 de radioterapia ou 5-FU 500mg/m IV, D1 a D3, nas semana 1 e 5 de radioterapia 17
ou gencitabina 1000mg/m IV, durante 30 minutos, D1, D8 e D15 a cada D28, por 1 ciclo, como
induo, seguido de radioterapia com 5-FU 250mg/m/dia infusional IV, seguido por mais 3 ciclos
adicionais de gencitabina 18.
O estudo fase III randomizado, RTOG (9704) que incluiu 451 pacientes, demonstrou em sua
ltima atualizao (2009) no ter ocorrido diferena signicativa em sobrevida global aps 5 anos
entre o grupo que recebeu gencitabina ou 5-FU aps quimioirradiao (22 vs 18 %).
16.3.3. Doena Clinicamente Irressecvel (T3-4 N1 M0)

Recomendamos o uso de gencitabina 1000mg/m IV, durante 30 minutos, D1, D8 e D15 a
cada D28 como agente nico ou em combinao com capecitabina 1660mg/m/dia VO em duas
tomadas, a cada D21. Em casos isolados deve-se avaliar a possibilidade de instituio de
radioterapia local como consolidao (RxT + 5-FU) 19.
Aps reavaliao, caso a doena se torne ressecvel aconselhavel avaliar o paciente em
relao ressecabilidade e se indicado for, submeter o paciente cirurgia.
16.3.4. Doena Metasttica (qqT qqN M1)

Nesta situao o tratamento estritamente paliativo, sendo fundamental a avaliao e
acompanhamento do performance status do paciente (0 ou 1), grau de tolerncia ao tratamento,
controle de toxicidades e progresso.
Recomendamos suporte paliativo ou uso de gencitabina 1000mg/m IV, durante 30 minutos,
D1, D8 e D15 a cada D28 como agente nico ou em combinao com capecitabina 1660mg/m/dia
VO em duas tomadas por 14 dias a cada D21.
Um segundo estudo europeu comparou o uso de gencitabina versus a combinao citotxica
de gencitabina com capecitabina em 533 pacientes com doena localmente avanada ou
metasttica demonstrando uma signicativa taxa de resposta (19 vs 12%) mas sem benefcio em
relao a sobrevida global com a adio da capecitabina (sobrevida global mdia de 7.1 vs 6.2
meses; p = 0.08). Esta combinao resulta em mais neutropenia graus 3 ou 4 (35 vs 22%), e
eritrodisestesia (graus 3 ou 4 em apenas 4%).20
Congura-se como primeira opo no cenrio metasttico, dependendo do performance
status do paciente e dos nveis de bilirrubina (21) a combinao FOLFIRINOX (Oxaliplatina 85 mg/m2
D1 + Irinotecano 180 mg/m2 D1 + LV 400 mg/m2 D1 seguido por 5-FU 400 mg/m2 bolus D1 e 2,400
mg/m2 46h em infuso continua a cada 15 dias). Neste estudo (ACCORD 11) 342 pacientes foram
randomizados para o uso de gencitabina vs FOLFIRINOX; aps anlise interina com a participao
de 250 pacientes ter demonstrado melhora em sobrevida global (objetivo primrio), o estudo foi
interrompido. A taxa de resposta objetiva foi signicantivamente maior com FOLFIRINOX (31 vs
9%) assim como a sobrevida livre de progresso (6.4 vs 3.3 meses) e sobrevida global (11 vs 6.8
meses). A toxicidade relacionada ao tratamento foi signicantivamente maior com FOLFIRINOX,
incluindo graus 3 e 4 de neutropenia (46 vs 19%), neutropenia febril (5.4 vs 0.6%), trombocitopenia
(9.1 vs 2.4%), neuropatia perifrica (9 vs 0%), vmitos (15 vs 5%), fadiga (23 vs 14%) e diarreia (13
vs 1%).
Outra opo a ser considerada para pacientes com performance status 0 ou 1, com
preferencialmente menos de 65 anos a instituio de gencitabina associada a erlotinibe (
gencitabina 1000mg/m IV D1, D8, D15, D22, D29, D36, D43 e descanso no D50 + Erlotinibe 100
mg/dia VO no primeiro ciclo de induo com posterior ajuste da gencitabina para D1, D8 e D15 a
cada 4 semanas). Esta combinao proporcionou aumento de sobrevida global com HR de 0.82
(95%IC,0.69-0.99;p=0.038) representando 18% de reduo no risco de morte e 22% em aumento
de sobrevida global em um estudo fase III randomizado 22. A mdia de sobrevida global com
erlotinibe e gencitabina foi modesta (6.24 vs 5.91 meses) enquanto a taxa de sobrevida em 1 ano
foi de 23% para o brao erlotinibe + gencitabina versus 17% (p=0.023) para o brao placebo +
gencitabina. Melhora em PFS com HR de 0.77 (95%IC,0.64-0.92; p=0.004) suporta o efeito benco
do erlotinibe. importante relembrar que neste caso pacientes que desenvolveram erupo
cutnea obtiveram maior controle da doena e sobreviveram por tempo maior (p=0.037; HR, 0.74;
95% IC, 0.56-0.98). A taxa mdia de sobrevida para pacientes com erupes graus 0, 1 e 2 foram 5.3,
5.8 e 10.5 meses, respectivamente; e as taxas de sobrevida em 1 ano foram 16%, 9% e 43%
(p=0.001).
16.4. Identicao de pacientes de alto risco para recorrncia

Ao se considerar tratamento combinado de quimioterapia e radioterapia deve-se avaliar o
performance status do paciente e a existncia de situaes de risco alto para recidiva local como
margens comprometidas e comprometimento linfonodal. Muitos servios optam por no aplicar
a radioterapia frequentemente por toxicidade e possivel reduo de sobrevida 17.
16.5. Seguimento
Exame fsico e exames laboratoriais ( incluindo CA 19.9 nos pacientes com elevao prvia) e
raio-x de trax a cada 3 meses nos primeiros dois anos e semestralmente at o quinto ano.
Bibliograa Sugerida
1. Globocan 2008 (IARC)
2. AJCC - American Joint Committee on Cancer. Cancer Staging Manual, 7th ed, Edge, SB, Byrd, DR,
Compton, CC, et al (Eds), New York, 2010.
3. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.www.nccn.org.
4 . Yeo CJ, Cameron JL, Lillemoe KD, et al. Pancreaticoduodenectomy for cancer of the head of the
pancreas. 201 patients. Ann Surg 1995; 221:721-31; discussion 31-3.
5 . Pancreas 37:19,2008 SEER.
6 . Luttges J,Schemm S, Vogel I, et al. The grade of pancreatic ductal carcinoma is na independent
prognostic factor and is superior to the immunohistochemical assessment of proliferation. J
Pathol 2000;191:154-61.
7 .Halm U, Schumann T, Schiefke I, Witzigmann H, Mossner J, Keim V. Decreas of Ca 19-9 during
chemotherapy with gemcitabine predicts survival time in pacients with advanced pancreatic
cancer. Br J Cancer 82:1013,2000.
8 . Everardo D. Saad, Marcel C. Machado, Dalia Wajsbrot, Roberto Abramo, Paulo M. Ho, Jacques
Tabacof, Artur Katz, Sergio D. Simon and Ren C. Gansl.Pretreatment CA 19-9 level as a
prognostic factor in patients with advanced pancreatic cancer treated with gemcitabine .Int J
Gastrointest Cancer 32:35,2002.
9. Rocha Lima C, Savarese D, Bruckner H, et al: Irinotecan plus gemcitabine induces both
radiographic and CA 19-9 tumor marker responses in patients with previously untreated
advanced pancreatic cancer. J Clin Oncol 20:1182-1191, 2002.
10 . J Clin Oncol 27:abstr e15545,2009
11 . J Clin Oncol 27:abstr e15637,2009

12 . Kotwall C, Maxwell J, Brinker C, et al. National estimates of mortality rates for radical
pancreaticoduodenectomy in 25,000 patients. Ann Surg Oncol. 2002;9:847854.
13 . Mu DQ, Peng SY, Wang GF. Risk factors inuencing recurrence following resection of pancreatic
head cancer. World J Gastroenterol 2004; 10: 906-909.
14. Shibata K, Matsumoto T, Yada K, Sasaki A, Ohta M, Kitano S. Factors predicting recurrence after
resection of pancreatic ductal carcinoma. Pancreas 2005; 31:69-73.
15. Oettle H, et al. Adjuvant Chemotherapy With Gemcitabine vs Observation in Patients Undergoing
Curative-Intent Resection of Pancreatic Cancer. J Am Med Assoc. 2007;297:267-277.CONKO 001
16. Neoptolemos J, Bchler M, Stocken DD, Ghaneh P, Smith D, C. Bassi C, et al.A multicenter,
international, open-label, randomized, controlled phase III trial of adjuvant 5-uorouracil/folinic
acid (5-FU/FA) versus gemcitabine (GEM) in patients with resected pancreatic ductal
adenocarcinoma.J Clin Oncol 2009; 27(18 Suppl.):Abstract LBA4505
17. Neoptolemos, JP, Stocken, DD, Friess, H, et al. A randomized trial of chemoradiotherapy and
chemotherapy after resection of pancreatic cancer. N Engl J Med 2004; 350:1200.
18 . William F. Regine, MD; Kathryn A. Winter, MS; Ross A. Abrams, MD; Howard Safran, MD; John P.
Homan, MD; Andre Konski, MD; Al B. Benson, MD; John S. Macdonald, MD; Mahesh R.
Kudrimoti, MD; Mitchel L. Fromm, MD; Michael G. Haddock, MD; Paul Schaefer, MD; Christopher
G. Willett, MD; Tyvin A. Rich, MD. Fluorouracil vs Gemcitabine Chemotherapy Before and After
Fluorouracil Based Chemoradiation Following Resection of Pancreatic Adenocarcinoma . A
Randomized Controlled Trial. RTOG 9704. JAMA 2008; 299:1019-26
19 . Huquet F, Andre T, Hammel P, et al: Impact of chemoradiotherapy after disease control with
chemotherapy in locally advanced pancreatic adenocarcinoma in GERCOR phase II and III
studies. J Clin Oncol 25:326-331, 2007.
20. Cunningham, D, Chau, I, Stocken, DD, et al. Phase III randomized comparison of gemcitabine
versus gemcitabine plus capecitabine in patients with advanced pancreatic cancer. J Clin Oncol
2009;27:5513.
21. Conroy, T, Desseigne, F, Ychou, Y, et al. Randomized phase III trial comparing FOLFIRINOX (F:
5FU/leucovorin [LV], irinotecan [I], and oxaliplatin [O]) versus gemcitabine (G) as rst-line
treatment for metastatic pancreatic adenocarcinoma (MPA): Preplanned interim analysis results
of the PRODIGE 4/ACCORD 11 trial (abstract 4010). J Clin Oncol 2010; 28:303s. (abstract available
online at http://www.asco.org/ASCOv2/Meetings/Abstracts?&vmview=abst_detail_view&
confID=74&abstractID=41562).
22. Moore MJ, et al. Erlotinib plus Gemcitabine compared with Gemcitabine alone in pacients with
pancreatic cancer: a Phase III trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials
Group.J Clin Oncol. 2007;25:1960-1966.
Captulo 17
Cncer de pulmo de
pequenas clulas
Editor: Dr. Artur Katz
Autores: Dr. Gustavo Fernando Veraldi Ismael, Dr. Robson Ferrigno, Dra. Aknar Freire de Carvalho
Calabrich, Dra. Clarissa Maria Cerqueira Mathias e Dr. Mauro Zukin
Captulo 17
Cncer de pulmo de pequenas clulas
17.1. Introduo
O Cncer de pulmo pequenas clulas (CPPC) representa de 15% a 20% de todos os casos de
neoplasia de pulmo. mais agressivo que o carcinoma de clulas no-pequenas e o mais
associado ao tabagismo, em torno de 95% dos casos. Outras causas menos comuns podem estar
envolvidas em sua etiologia, tais como exposio ao asbesto, gs radnio, radiao ionizante e a
certos agentes industriais, como arsnico, nquel e cromo 1. Alguns estudos ocidentais apontam
para uma mudana na frequncia dos tipos histolgicos mais frequentes em pacientes com cncer
de pulmo. O CPPC, que chegou a ser responsvel por aproximadamente 20% dos casos de cncer
de pulmo, teve sua a incidncia reduzida com o decorrer do tempo. Alguns estudos Brasileiros apontam
tambm para o declnio deste tipo histolgico no cenrio local ao longo dos ltimos anos 2.
Aproximadamente um tero dos pacientes apresenta doena limitada ao diagnstico e 10 a
15% so diagnosticados com metstase cerebral. A incidncia de metstase cerebral em dois anos
aps radioterapia e quimioterapia varia de 50 a 80% 3.
Clinicamente, apresentam-se como leses centrais, frequentemente na submucosa do
brnquio e mais comumente associados com sndromes paraneoplsicas. Por conta do seu rpido
crescimento e proliferao, o seu curso clnico usualmente mais rpido. O CPPC mais responsivo
quimioterapia e radioterapia, contudo a resistncia teraputica tambm mais frequente.
A classicao histolgica do CPPC modicou-se ao longo dos anos. Atualmente a World
Health Organization (WHO) divide os tumores de origem neuroendcrina em 5 categorias: 1.
Carcinoma de pequenas clulas, 2. Carcinoma de pequenas clulas misto, contendo componente
no pequenas clulas (pelo menos 10% do tumor), 3. Carcinoma neuroendcrino de grandes
clulas (que tem comportamento biolgico similar ao CPPC), 4. Carcinide tpico, 5. Carcinide
atpico. A imunoistoqumica auxilia na identicao da origem neuroendcrina. So tumores
positivos para citoqueratinas, EMA (epithelial membrane antigen), cromogranina A, neuron-specic
enolase, CD56, entre outros.
17.2. Fatores de Deciso Teraputica

Os principais fatores prognsticos para deciso teraputica so o estadiamento clnico da
doena e o estado geral do paciente.
O cncer de pulmo pequenas clulas, para efeito de deciso teraputica, dividido em
doena limitada e doena extensa. A limitada denida como acometimento de doena primria
e linfonodal em um hemitrax e com possibilidade de apenas um campo de radiao englobar
toda a doena sem causar complicaes srias, usualmente limitada a um hemitrax e a linfonodos
regionais, incluindo linfonodos mediastinais e linfonodos supraclaviculares ipsilaterais. Doena
extensa quando no atinge os critrios acima e representa 60 a 70% dos casos recm-
diagnosticados. O envolvimento de linfonodo supraclavicular ipsilateral geralmente considerado
como doena limitada 3. O estadiamento utilizado atualmente o da stima edio da American
Joint Committee on Cancer (AJCC), descrita na Tabela 1. 4
Tabela 1 - Descrio das categorias T, N e M, na 7 edio do estadiamento de cncer de pulmo

da AJCC 3
TX Tumor no pode ser acessado ou diagnosticado pela presena de clulas neoplsicas
nas secrees broncopulmonares ou em lavados broncoalveolares, porm, no
identicado pela radiograa ou broncoscopia.
T0 Sem evidncia de tumor primrio.
Tis Carcinoma in situ.
T1 Tumor com menos de 3 cm no maior dimetro, circundado por pleura ou tecido
pulmonar em toda a sua extenso, sem evidncia de invaso proximal a um brnquio
lobar ao exame endoscpico.
T1a Tumor 2 cm na maior dimenso.
T1b Tumor > 2 cm mas 3 cm na maior dimenso.
T2 Tumor > 3 cm mas 7 cm ou com qualquer das seguintes caractersticas (tumores T2
com essas caractersticas so classicados como T2a se d 5 cm): envolve brnquio
principal mas e 2 cm distalmente carina; invade pleura visceral; associao com
atelectasia ou pneumonite obstrutiva que se estende regio hilar mas no envolve
todo o pulmo.
T2a Tumor > 3 cm mas 5 cm na maior dimenso.
T2b Tumor > 5 cm mas 7 cm na maior dimenso.
Tumor > 7 cm ou que invade diretamente qualquer dos seguintes: Parede torcica
T3 (incluindo tumores do sulco superior), diafragma, nervo frnico, pleura mediastinal,
pericrdio parietal; ou tumor no brnquio principal < 2 cm distal carina, mas sem
envolv-la, ou atelectasia associada ou pneumonite obstrutiva de todo o pulmo ou
ndulo(s) tumoral(is) separado(s) no mesmo lobo.
Tumor de qualquer tamanho que invade qualquer dos seguintes: mediastino, corao,
T4 grandes vasos, carina, traquia, larngeo recorrente, esfago, corpo vertebral;
ndulo(s) tumoral(is) separado(s) em um lobo ipsilateral diferente.
NX Linfonodos regionais no-avaliveis.
N0 Ausncia de metstases linfonodais.
N1 Metstases para linfonodos peribrnquicos e/ou hilares ipsilaterais e intrapulmonares,
incluindo envolvimento por extenso direta.
N2 Metstases para linfonodos mediastinais ipsilaterais e/ou sub-carinal (is).
N3 Metstases para linfonodos mediastinais ou hilares contralaterais, escalenos ipsi ou
contralateral ou supraclavicular.
MX Metstases distncia no-avaliveis.
M0 Ausncia de metstases distncia.
M1 Metstases distncia.
M1a Ndulo separado em lobo contralateral, tumor com ndulo (s) pleural (is) ou derrame
pleural (ou pericrdico) maligno.
M1b Metstases distncia
17.3. Fatores Prognsticos

A sobrevida mediana dos pacientes com CPPC varia signicativamente, dependendo de um
conjunto de fatores e caractersticas. Para pacientes com doena limitada a sobrevida mediana ca
entre 15 e 20 meses, com 20% a 40% dos pacientes sobrevivendo mais de 2 anos aps o
diagnstico. Para pacientes com doena extensa, a sobrevida mediana ca entre 8 e 13 meses, com
menos de 5% dos pacientes vivos no perodo de 2 anos aps o diagnstico. A sobrevida aos 5 anos
desmotivadora, alcanando apenas 1 a 2% dos pacientes com diagnstico de doena extensa

ao diagnstico e 10 a 13% para aqueles pacientes com doena limitada. Fica muito evidente que
o fator prognstico para o paciente com CPPC o seu estadiamento ao diagnstico 5.
O performance status tambm contribui signicativamente para a determinao do
prognstico do paciente com CPPC, sendo que aqueles com bom performance status possuem um
melhor prognstico. Vale lembrar aqui que se a queda da performance consequncia direta da
neoplasia, existe um rpido desaparecimento dos sintomas com o tratamento, com consequente
melhora da qualidade de vida. Por outro lado, se o baixo performance status consequncia direta
de comorbidades, podemos enfrentar uma situao de inelegibilidade para a teraputica 5.
A desidrogenase lctica (DHL) um bom parmetro para a extenso da doena, e,
consequentemente, pode ser considerada como um fator prognstico em pacientes com CPPC.
Hipoalbuminemia e anemia tambm foram apontadas como fatores de pior prognstico.
O gnero tambm considerado como um fator prognstico, com vrios estudos apontando para
um melhor prognstico para as mulheres, mas os motivos para esta vantagem ainda no so claros.
17.4. Avaliao Pr-Tratamento

Stios frequentes de metstases no CPPC so: encfalo, fgado, medula ssea e ossos. Por esta
razo, uma completa avalio pr-tratamento torna-se necessria, com hemograma completo,
funo heptica, funo renal, tomograa computadorizada do trax e do abdome total, alm de
cintilograa ssea e tomograa computadorizada ou ressonncia nuclear magntica (RNM) do
encfalo. Mielograma e/ou bipsia de medula ssea no so necessrios, a no ser em casos de
presena de eritoblastos no sangue perifrico, leucopenia ou trombocitopenia.
Esta completa avaliao na prtica pode no ser realizada, uma vez que, na presena de
qualquer sinal de doena avanada, o completo estadiamento deixa de ser mandatrio. Contudo,
se o paciente um candidato terapia combinada com radioterapia torcica concomitante
radioterapia, deve se prosseguir a avaliao com o intuito de afastar a possibilidade de doena
avanada.
Mais recentemente, o PET-CT tem demonstrado valor no estadiamento, podendo substituir
a cintilograa ssea e agilizar o processo de deteco de doena extensa. Tambm tem valor
prognstico, pois tumores com alta atividades metablica esto relacionados a pior sobrevida.
17.5. Tratamentos recomendados

17.5.1. Doena Limitada
A melhor combinao radioterapia e quimioterapia concomitantes. Os melhores resultados
so obtidos quando a radioterapia realizada durante o primeiro ou segundo ciclo de quimioterapia
com cisplatina e etoposido 6,7. A resseco cirrgica deve ser limitada ao uso diagnstico ou para
estdios precoces (T1-2N0M0), conrmados por PET-CT associado a RNM de crnio, seguida por
quimioterapia sistmica 3.
Radioterapia torcica
A tcnica minimamente recomendada a conformada, ou seja, planejada com tomograa e
sistema computadorizado para assegurar uma adequada e segura distribuio de dose, conforme
recomendao do Manual de Condutas da Sociedade Brasileira de Radioterapia 8.
O campo da radioterapia torcica preconizado deve envolver toda a doena visvel no
momento do planejamento radioterpico (volume ps-quimioterapia) e todas as cadeias
linfonodais envolvidas ao diagnstico (volume pr- quimioterapia). Esta limitao de campos est
relacionada a menor toxicidade e no parece impactar negativamente nas taxas de controle local.
Se houver disponibilidade de estadiamento com PET/CT, os campos devem englobar as reas
inicialmente comprometidas 8.
A dose de radioterapia mais comumente recomendada de 45Gy, em regime hiperfracionado,
ou seja, com duas aplicaes dirias de 1,5Gy, conforme o estudo Intergroup 0096 9. No entanto,
devido aos problemas de logstica da ida do paciente duas vezes ao dia para tratamento, outros
regimes so aceitos, com aplicaes de uma vez ao dia, com doses de 50 70Gy em drenagens
linfticas comprometida e tumor primrio 10 12.
Quimioterapia
Entre os regimes de quimioterapia mais utilizados, usualmente temos a combinao de uma
platina (cisplatina ou carboplatina) com etoposido . O esquema mais usado inclui cisplatina na
dose de 60mg/m2 EV no D1 e etoposido na dose de 100 a 120mg/m2/dia, D1 a D3, ciclos a cada 3
semanas, num total de 4 ciclos. Esse esquema parece ser a melhor combinao para o tratamento
concomitante com a radioterapia e deve ser iniciado precocemente13. A administrao
concomitante destes dois agentes e radioterapia proporciona taxa de sobrevida global em 2 e 5
anos de 50% e 20%, respectivamente.
A toxicidade mais comumente observada a esofagite, algumas vezes grave, com disfagia e
odinofagia, podendo levar o paciente desnutrio e desidratao. Lembramos que a cisplatina
nefrotxica, recomendando-se monitoramento da funo renal e hidratao endovenosa rigorosa.
Radioterapia Proltica Craniana (PCI)

A PCI considerada atualmente como tratamento padro para pacientes portadores de
carcinoma de pequenas clulas de pulmo, inicialmente com doena limitada e que atingiram
remisso completa com radioterapia torcica associada quimioterapia de induo. O emprego da
PCI reduziu o risco de desenvolvimento de metstases cerebrais em 3 anos (59 vs 33%) e aumentou
a sobrevida em trs anos de 15 a 21%, quando comparado com pacientes que no a receberam,
conforme meta-anlise publicada 14.
Mesmo com o emprego da PCI, em torno de um tero dos pacientes ainda desenvolvem
metstases cerebrais e a dose e fracionamento ideais para reduo desse tipo de recada ainda no
esto denitivamente determinados.
Atualmente, a dose padro para PCI 25Gy em 10 fraes dirias de 2,5 Gy, cinco vezes por
semana. Tentativas de aumentar a efetividade biolgica com aumento de dose para 36Gy em 18
fraes dirias de 2Gy, cinco vezes por semana (fracionamento convencional) ou em 24 fraes de
1,5Gy, duas vezes ao dia (regime de hiperfracionamento) no aumentaram a sobrevida ou controle
de doena em sistema nervoso central 15.
Um importante estudo de fase III tambm avaliou o papel da PCI em pacientes com doena
extensa que responderam ao tratamento. Houve reduo na incidncia de metstases cerebrais
assim como aumento na sobrevida global em 1 ano de 13% para 27%. Baseados nestes resultados
positivos, o uso de PCI pode ser discutido no cenrio da doena limitada ou avanada 16.
17.5.2. Doena extensa

O alicerce do tratamento de pacientes com diagnstico de CPPC com doena extensa a
quimioterapia baseada em cisplatina 13. A quimioterapia sistmica tem um papel fundamental
tanto no aumento da sobrevida global, como tambm no controle e paliao dos sintomas,
melhorando a qualidade de vida em comparao a paciente que receberam o melhor cuidado de
suporte e/ou paliativo. O esquema mais usado inclui cisplatina na dose de 60mg/m2 EV no D1 e
etoposido na dose de 100 a 120mg/m2/dia, D1 a D3, ciclos a cada 3 semanas, num total de 4 ciclos.
At recentemente, nenhum regime de tratamento conseguiu agregar benefcio de sobrevida

quando comparado a esta proposta teraputica. Com a terapia padro etoposido combinado
cisplatina ou carboplatina atinge-se uma taxa de resposta clnica entre 75% a 90% e uma taxa
de resposta clnica completa de 50% pode ser antecipada em pacientes com doena limitada. Para
pacientes com doena extensa, pode-se atingir uma taxa de resposta clnica de aproximadamente
50%, alm de 25% de taxa de resposta clnica completa. A resposta usualmente rpida, ocorrendo
dentro dos primeiros 2 ciclos de quimioterapia, com bom controle dos sintomas relacionados doena.
A despeito da rpida e elevada taxa de resposta clnica, a sobrevida mediana permanece
desalentadora, com aproximadamente 14 meses para pacientes com doena limitada e 9 meses
para pacientes com doena extensa. Menos de 5% dos pacientes com doena extensa adquirem
uma sobrevida superior a 2 anos. Apesar de resultados iniciais da combinao de irinotecano e
cisplatina ter despertado uma grande motivao em um estudo com uma populao japonesa 17,
estes resultados no foram conrmados em estudos ocidentais 18. Os motivos para esta diferena
nos resultados no so claros, mas fatores que podem ter contribudo para tal incluem a diferena
na intensidade dos regimes e diferenas farmacogenmicas entre as populaes. No momento,
podemos concluir que cisplatina e irinotecano (cisplatina 60mg/m2 EV no D1 e irinotecano
60mg/m2 EV no D1, D8, D15 a cada 4 semanas, por 4 ciclos ou cisplatina 30mg/m2 EV e irinotecano
65mg/m2 EV, ambos no D1 e D8, ciclos a cada 3 semanas, 4 ciclos) constitui uma combinao
alternativa no tratamento de primeira linha do CPPC com doena extensa.
A combinao de epirrubicina e cisplatina foi avaliada em um estudo fase III no tratamento
de pacientes com CPPC (207 pacientes com doena limitada e 192 pacientes com doena extensa).
Os pacientes foram randomizados a receber epirrubicina (100mg/m2) e cisplatina (100mg/m2)
ambos no D1, a cada 21 dias ou etoposido (100mg/m2 D1 a D3) e cisplatina (100mg/m2 no D1). Os
dois grupos apresentaram resultados similares em resposta global (74% e 69%, respectivamente),
tempo livre de progresso (7,6 meses em ambos os grupos) e sobrevida global (10,9 meses versus
10,1 meses). A toxicidade hematolgica foi discretamente menor no grupo que recebeu
epirrubicina 19. Embora pouco utilizada, este regime tambm pode ser considerado como uma
opo no tratamento de primeira linha do CPPC com doena extensa.
A combinao de trs ou mais drogas no mostrou vantagem em termos de eccia quando
comparada combinao clssica de cisplatina com etoposido e geralmente associada a uma
maior toxicidade.
Estudos clnicos que avaliaram regimes com quimioterapia em dose densa ou altas doses
foram conduzidos em pacientes com CPPC, mas a maioria deles falhou em mostrar algum benefcio
de sobrevida. Em adio a isto, uma meta-anlise que avaliou regimes de quimioterapia intensa
sem a necessidade de resgate com transplante de clulas tronco hematopoiticas mostrou uma
ausncia de correlao entre intensidade da dose de quimioterapia e benefcio clnico 20. Estudos
iniciais que avaliaram regimes de quimioterapia mieloablativos com subsequente infuso de clulas
tronco hematopoiticas mostraram resultados pouco promissores. Em um estudo fase III que
comparou quimioterapia de alta dose com quimioterapia convencional mostrou um benefcio de
sobrevida livre de recorrncia para o grupo de pacientes que recebeu o tratamento experimental,
sem que houvesse extenso deste benefcio para sobrevida global 21.
Apesar do CPPC ser bastante quimiossensvel, dicilmente a doena eliminada, provavelmente
porque h um pequeno clone de clulas refratrias aos agentes quimioterpicos utilizados. Para
minimizar esta resistncia, alguns estudos exploraram o uso de regimes alternados com diferentes
drogas que no apresentam resistncia cruzada ou o uso sequencial de diferentes regimes ativos,
com o objetivo de expor as clulas neoplsica ao maior nmero possvel de agentes citotxicos.
Contudo, os resultados destes estudos no demonstraram nenhum benefcio em sobrevida, no
sendo recomendado a sua utilizao na prtica clnica.
17.5.3. Durao e Manuteno do Tratamento

Os achados da maioria dos estudos randomizados no conseguiram demonstrar um benefcio
de sobrevida para o prolongamento da administrao da quimioterapia ou mesmo para regime de
consolidao. A durao tima da teraputica para pacientes com CPPC permanece entre 4 e 6
ciclos.
17.5.4. Tratamento de Segunda Linha

O tratamento para pacientes com doena recorrente paliativo, no sendo descrito nenhum
regime com perspectiva curativa. A chance de resposta clnica a um tratamento de segunda linha
correlaciona-se diretamente ao perodo em que a recorrncia ocorre aps a teraputica inicial;
pacientes que conhecem uma recorrncia com prazo maior do que 3 meses aps o trmino da
teraputica de primeira linha so muito mais propensos a apresentarem melhores taxas de resposta
clnica do que aqueles pacientes que recidivam num prazo inferior a 3 meses. Usualmente, a
quimioterapia de segunda linha menos efetiva que a quimioterapia de primeira linha e a taxa de
resposta muito varivel, dependendo de uma srie de fatores, sendo entre eles o tempo entre a
ltima quimioterapia e a recorrncia, refratariedade quimioterapia de primeira linha, performance
status do paciente, extenso da doena entre outros.
O irinotecano associado com uma taxa de resposta clnica entre 20 e 40% entre pacientes
sensveis teraputica, com uma sobrevida mediana estimada entre 22 e 27 semanas 22. O regime
mais usado o que administra irinotecano 125mg/m2 semanalmente, por 4 semanas, a cada 6
semanas. Naqueles pacientes com doena refratria teraputica inicial (recorrncia em menos
de 3 meses aps o seu trmino), temos uma desalentadora taxa de reposta que varia entre 3% e
11%, com uma sobrevida global mediana de 20 semanas. Outro inibidor da topoisomerase
estudado no contexto de segunda linha o topotecano que mostrou similar eccia e melhor
toxicidade em estudo de fase III comparativo com CAV (ciclofosfamida, doxorrubicina e
vincristina)23. Uma opo futura, ainda no disponvel comercialmente, ser empregar a
amrrubicina no tratamento das recidivas.
Pacientes que tiveram uma recorrncia mais tardia tambm podem responder a um
retratamento com o regime de primeira linha. Outras drogas que mostram atividade em estudos
de fase II no cenrio de segunda linha de tratamento so: ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristine,
paclitaxel, gencitabina e vinorelbina .
17.5.5. Pacientes Idosos e/ou com Baixa Performance

Assim como no caso de pacientes com CPNPC, pacientes idosos e/ou com baixa performance
trazem grandes desaos para a sua teraputica. Diferentemente dos pacientes com cncer de
pulmo no-pequenas clulas, os pacientes idosos com CPPC no se beneciam de regimes com
monoterapia. Estudos randomizados no qual a monoterapia com etoposido foi comparada com
a terapia padro de combinao do etoposido com uma platina foram interrompidos pelo prejuzo
ocasionado pelo brao experimental na sobrevida mediana e na qualidade de vida dos pacientes
submetidos a este tipo de tratamento 24. Com isso, o tratamento padro para pacientes idosos
elegveis para o tratamento sistmico a quimioterapia combinada.
Bibliograa Sugerida
1. Hansen HH. Lung Cancer Therapy Annual 6th, Inform Healthcare 2009, 7-10
2. Ismael GF, Coradazzi AL, Moraes Neto FA, et al. Aspectos clnicos e histopatolgicos em cncer de
pulmo: anlise dos dados de uma Instituio no interior paulista entre 1997 e 2008. Revista
Brasileira de Oncologia Clnica 2010; 22: 72-78.
3. Chang JY, Bradley JD, Govindan R, et al. In: Halperin EC, Perez CA, Brady LW et al. editors. Principles
and practice of radiation oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2008,
1076 1108.
4. Goldstraw P, Crowley J, Chansky K, et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals for the
Revision of the TNM Stage Groupings in the Forthcoming (Seventh) Edition of the TNM
Classication of Malignant Tumors. J Thor Oncol 2007; 2: 706-14.
5. Paesmans M, Sculier JP, Lecomte J, et al. Prognostic factors for patients with small cell lung
carcinoma: analysis of a series of 763 patients included in 4 consecutive prospective trials with
a minimum follow-up of 5 years. Cancer 2000; 89: 523-533.
6. Pignon JP, Arriagada R, Ihde DC et al. A meta-analysis of thoracic radiotherapy for small-cell lung
cancer. N Engl J Med 1992; 3: 1618-1622.
7. Fried DB, Morris DE, Poole C, et al. Systematic review evaluating the timing of thoracic radiation
therapy in combined modality therapy for limited-stage small-cell lung cancer. J Clin Oncol
2004; 22: 4837 4845.
8. Santos ML e Ferreira WNS. Carcinoma de pequenas clulas de pulmo. In: Sociedade Brasileira
de Radioterapia (SBRT). Editors. Radioterapia baseada em evidncias. Recomendaes da SBRT.
1a ed. So Paulo: Lemar 2010, 185 187.
9. Turrisi AT III, Kim K, Blum R, et al. Twice-daily compared with once-daily thoracic radiotherapy in
limited small-cell lung cancer treated concurrently with cisplatin and etoposide. N Engl J Med
1999; 340: 265 271.
10. Komaki R, Paulus R, Ettinger DS, et al. A phase II study of accelerated high-dose thoracic radiation
therapy (AHTRT) with concurrent chemotherapy for limited small cell lung cancer: RTOG 0239.
J Clin Oncol 2009; 27:7s (suppl; abstr 7527).
11. Miller KL, Marks LB, Sibley GS, et al. Routinely use of approximately 60 Gy once daily thoracic
irradiation for patients with limited-stage small-cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys
2003; 56: 355 359.
12. Roof KS, Fidias P, Lynch TJ, et al. Radiation dose escalation in limited stage small cell lung cancer.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003; 57: 701 708.
13. Mascaux C, Paesmans M, Berghmans T, et al. A systemic review of the role of etoposide and
cisplatin in the chemotherapy of small cell lung cancer with methodology assessment and
meta-analysis. Lung Cancer 2000; 30: 23-36.
14. Ausperin A, Arriagada R. Pignon JP, et al. Prophylactic cranial irradiation for patient with small-
cell lung cancer in complete remission. Prophylactic Cranial Irradiation Overview Collaborative
Group. N Engl J Med 1999; 341: 476 484.
15. Le Pchoux C, Dunant A, Senan S, et al. Standard-dose versus higher-dose prophylactic cranial
irradiation (PCI) in patients with limited-stage small-cell lung cancer in complete remission
after chemotherapy and thoracic radiotherapy (PCI 99-01, EORTC 22003-08004, RTOG 0212,
and IFCT 99-o1): a randomised clinical trial. Lancet Oncol 2009; 10: 467 474.
16. Slotman B, Faivre-Finn C, Kramer G, et al. Prophylactic cranial irradiation in extensive small-cell
lung cancer. N Engl J Med 2007; 357: 664 672.
17. Noda K, Nishiwaki Y, Kawahara M, et al. Irinotecan plus cisplatin compared with etoposide plus
cisplatin for extensive small-cell lung cancer. N Engl J Med 2002; 346(2): 85-91.
18. Hanna N, Bunn PA Jr, Langer C, et al. Randomized phase III trial comparing irinotecan/cisplatin
with etoposide/cisplatin in patients with previously untreated extensive-stage disease small-
cell lung cancer. J Clin Oncol 2006; 24(13): 2038-2043.
19. Artel CA, Gomez CJ, Gonzalez LJL, et al. Prospective randomized phase III trial of
etoposide/cisplatin versus high-dose epirubicin/cisplatin in small cell lung cancer. Clin Lung
Cancer 2004; 6: 175-183.
20. Klasa R, Murray N, Coldman A. Dose-intensity meta-analysis of chemotherapy regimens in small-
cell lung cancer. J Clin Oncol 1991; 9(3): 499-508.

21. Elias AD, Ayash L, Frei E 3rd, et al. Intensive combined modality therapy for limited-stage small-
cell lung cancer. J Natl Cancer Inst 1993; 85(7): 559-566.
22. Masuda N, Fukuoka M, Kusunoki Y, et a. CPT-11: a new derivative of camptothecin for the
treatment of refractory or relapsed small-cell lung cancer. J Clin Oncol 1992; 10(8):1225-1229
23. Von Pawel J, Schiller J, Sheperd F, et al. Topotecan versus CAV for the treatment of recurrent
small cell lung cancer. J Clin Oncol 1999; 17(2): 658-667.
24. Girling DJ. Comparison of oral etoposide and standard intravenous multidrug chemotherapy for
small-cell cancer: a stopped multicentre randomized trial. Medical Research Council Lung
Cancer Working Party. Lancet 1996; 348 (9027): 563-566.
Captulo 18
Cncer de pulmo no
pequenas clulas
Autores: Dra. Aknar Freire de Carvalho Calabrich, Dra. Clarissa Maria de Cerqueira Mathias, Dr. Mauro
Zukin, Dr. Carlos Gil Moreira Ferreira, Dr. Stephen Doral Stefani e Dr. Artur Katz
Captulo 18
Cncer de pulmo no pequenas clulas
18.1. Introduo
Este documento visa atualizar a proposta de padronizao do tratamento do cncer de
pulmo no pequenas clulas (CPNPC) publicados em 2006. Nestes ltimos 5 anos, o entendimento
do cncer de pulmo estendeu-se para o nvel molecular modicando sobremaneira a seleo dos
quimioterpicos e o uso de drogas alvo moleculares.
Os autores reviram cuidadosamente a literatura referente ao assunto e realizaram extensas
discusses sobre o assunto, procurando alcanar consenso com relao a estratgias de tratamento
do CPNPC que pudessem estar embasadas pela literatura. As sugestes de conduta constantes
deste documento so reexo das informaes mdicas atualmente disponveis e consequentemente
necessitam ser vistas, interpretadas e atualizadas a luz dos novos conhecimentos mdicos que
evidentemente ho de surgir. As informaes e recomendaes contidas neste texto procuram
espelhar a prtica mdica atualmente aceita mundialmente em grandes centros oncolgicos.
Reconhecemos que nem todos os recursos mencionados neste documento esto disponveis
rotineiramente em nosso pas, mas procuramos proporcionar uma viso atualizada das condutas
mdicas, as quais podero requerer adaptaes decorrentes das condies regionais. Nosso
objetivo auxiliar o mdico em seu processo de tomada de decises teraputicas, no tendo,
contudo a pretenso de esgotar o assunto, substituir o raciocnio clnico, indispensvel aos cuidados
do paciente oncolgico ou denir um padro nico de conduta frente ao paciente portador de
cncer de pulmo que preferencialmente deve ser individualizada.
18.2. Avaliao Pr-Tratamento

Na suspeita de cncer de pulmo, imperativa a realizao de procedimentos para
diagnstico e avaliao da extenso da doena, a m de que se possa denir o procedimento
teraputico. Alm da anamnese e exame fsico, devem ser realizados exames laboratoriais incluindo
hemograma, clcio, fosfatase alcalina, TGO, TGP, bilirrubinas e creatinina.1 O uso rotineiro de
marcadores tumores ainda no foi estabelecido. Os exames de imagem para avaliar extenso local
ou distncia incluem tomograa computadorizada (TC) de trax e abdome superior e cintilograa
ssea ou, se disponvel, PET-CT, que tem melhor acurcia na avaliao de linfonodos mediastinais
e metstases distncia.2,3 A ressonncia nuclear magntica (RNM) de crnio apresenta maior
sensibilidade do que a tomograa na deteco de metstases cerebrais e deve ser realizada em todo
paciente com sintomas neurolgicos ou doena com envolvimento linfonodal ou metasttico.4
Para pacientes candidatos a cirurgia, devem ser includos uma avaliao da funo cardiopulmonar.
A comprovao histolgica fundamental para o diagnstico e denio teraputica. Em
muitos casos, pode ser feita por procedimentos minimamente invasivos como broncoscopia,
guiados por tomograa ou ultra-som, ou serem realizadas simultaneamente ao processo de
estadiamento como na avaliao de linfonodos mediastinais como descrito abaixo. A localizao,
facilidade, segurana e experincia que vo determinar o melhor mtodo.
A avaliao mediastinal adequada tem importante valor o prognstico (Tabela 1) e no

planejamento teraputico. Linfonodos mediastinais cujo menor dimetro seja superior a 1,3-1,5cm
na tomograa ou que sejam positivos no PET-CT necessitam ser avaliados do ponto de vista
antomopatolgico (bipsia ou citologia). O PET-CT tem um alto valor preditivo negativo, porm
baixo valor preditivo positivo.5 O material linfonodal para patologia pode ser obtido atravs de
diversas tcnicas minimamente invasivas como mediastinoscopia, mediastinotomia, toracoscopia,
bipsia transtorcica guiada por tomograa computadorizada ou puno transesofgica ou
endobrnquica dirigida por ecoendoscopia, broncoscopia ou US endobrnquico.
Importante ressaltar que em 2010 foi publicada a stima edio do estadiamento TNM (Tabela
2). As principais modicaes so a subdiviso do T1 e T2 de acordo com o tamanho da leso e a
reclassicao da efuso pleural maligna como M1a e ndulos satlites no mesmo lobo como T3
ou ndulos em lobos diferentes homolaterais como T4.
Recomendao
O estadiamento do paciente com cncer de pulmo deve incluir histria clnica e exame
fsico, testes laboratoriais, PET-CT ou tomograa de trax e abdomen associado a cintilograa ssea.
Em casos indicados, solicitar RNM de crnio e prova de funo cardio-pulmonar. O diagnstico
histolgico deve ser realizado sempre que possvel.
Linfonodos mediastinais suspeitos pelos exames de imagem devem ser conrmados
patologicamente.
Tabela 1 - Correlao entre envolvimento linfonodal e sobrevida em 5 anos

Envolvimento Linfonodal Sobrevida em 5 anos
N2 microscpico, um nvel comprometido 34%
N2 microscpico, mltiplos nveis comprometidos 11%
N2 clnico, um nvel comprometido 8%
N2 clnico, mltiplos nveis comprometido 3%
Tabela 2 - 7 edio do estadiamento TNM

Tumor primrio (T)
T1 Tumor 3cm de dimetro, circundado por pulmo ou pleura visceral, sem invaso
proximal mais do que brnquio lobar
T1a Tumor 2cm de dimetro
T1b Tumor >2cm mas 3cm de dimetro
T2 Tumor >3cm mas 7cm, ou tumor com qualquer das seguintes caractersticas:
Envolvimento de brnquio principal, 2cm distante da carina
Invade pleura visceral
Associado com atelectasia ou pneumonite obstrutiva que estende para a regio hilar
mas no envolve o pulmo inteiro
T2a Tumor >3cm mas 5cm
T2b Tumor >5cm mas 7cm
T3 Tumor >7cm ou qualquer das seguintes caractersticas:
Invaso direta de: parede torcica, nervo frnico, pleura mediastinal, pericrdio
parietal, brnquio principal a menos de 2cm da carina (sem envolvimento da carina)
Atelectasia ou pneumonite obstrutiva do pulmo inteiro
T4 Ndulos tumorais separados no mesmo lobo
Tumor de qualquer tamanho que invade mediastino, corao, grande vasos, traqueia,
nervo larngeo recorrente, corpo vertebral, carina, ou ndulos separados em lobos
diferentes ipsilaterais

N0 Sem linfonodos regionais metastticos
N1 Metstase em linfonodos peribrnquicos e/ou hilares ipsilaterais, linfonodos
intrapulmonares incluindo envolvimento por extenso direta
N2 Metstases em linfonodos mediastinais ipsilaterais e/ou subcarinais
N3 Metstases em linfonodos contralaterais mediastinais ou hilares, ipslaterais ou contra-
laterais escalenos, ou linfonodos supraclaviculares

M0 Sem metstases distncia
M1 Metstases distncia
M1a Ndulos tumorais separados em lobos contralaterais; ndulos pleurais ou efuso
pleural ou pericrdica maligna
M1b Metstases distncia (em rgos extratorcicos)
Agrupamento
Estdio IA T1a-T1b N0 M0
Estdio IB T2a N0 M0
Estdio IIA T1a,T1b,T2a N1 M0
T2b N0 M0
Estdio IIB T2b N1 M0
T3 N0 M0
Estdio IIIA T1a,T1b,T2a,T2b N2 M0
T3 N1,N2 M0
T4 N0,N1 M0
Estdio IIIB T4 N2 M0
Qualquer T N3 M0
Estdio IV Qualquer T Qualquer N M1a or M1b
18.3. recomendaes Teraputicas

18.3.1. Estdio I
Lobectomia o tratamento padro em pacientes com cncer de pulmo no pequenas clulas
estdio I.6 O estudo ACOSOG Z0030 apresentado no 90 Encontro da AATS (American Association
for Thoracic Surgery) demonstrou que em pacientes T1/T2 e N0/N1 (no hilar) a amostragem
linfonodal das cadeias 2R, 4R, 7 e 10R para tumores direita; e das cadeias 5, 6, 7 e 10L para tumores
esquerda tem resultado semelhante a disseco linfonodal casos os linfonodos sejam negativos.
A toracoscopia vdeoassistida (VATS) apresenta-se como uma modalidade com menor morbidade
e, provavelmente sem impactar negativamente no prognstico;7,8 estudos esto em andamento.
J a resseco segmentar pode ser uma opo para os pacientes que no toleram cirurgias mais
extensas; um nico estudo randomizado, entretanto, sugere maior taxa de recorrncia local e
tendncia a maior mortalidade quando comparada a lobectomia.9 A radioterapia tambm pode ser
uma opo para os pacientes no candidatos ou que recusam a cirurgia. As taxas de sobrevida em
3 anos variam de 17 a 55%.10 Novas modalidades e estratgias radioterpicas como esterotaxia e
radiofrequncia oferecem baixa morbidade.
O benefcio da quimioterapia adjuvante em casos iniciais de pulmo no-pequenas clulas
(estdio I) no est comprovado. Importantes estudos clnicos (IALT11, JBR.1012 e ANITA13)
inicialmente demonstraram benefcio da quimioterapia adjuvante baseada platina em pacientes
portadores de tumores dos estdios IB a IIIA. Entretanto, a publicao do estudo CALGB 963314 e
a atualizao do estudo JBR.1015 sugerem que, entre os pacientes cncer de pulmo estdio IB,
somente aqueles com tumores acima de 4cm que teriam ganho de sobrevida livre de progresso
e sobrevida global com o tratamento adjuvante. Porm, estes dados so extrados de anlises de
subgrupo. Na meta-anlise LACE, a quimioterapia adjuvante confere ganho na sobrevida de apenas
3%, no estatisticamente signicante, no estdio IB e tem efeito deletrio na sobrevida para os
pacientes com estdio IA.16 O emprego da quimioterapia adjuvante poder ser eventualmente
discutido em pacientes considerados de alto risco, como portadores de neoplasia pouco diferenciada,
invaso vascular ou linftica, resseco em cunha, margens mnimas ou disseco linfonodal
inadequada ou no realizada. Estes fatores de risco, embora no possam ser considerados objetos
de consenso na literatura mdica, so adotados por grupos como o National Comprehensive Cancer
Network (NCCN), com base no consenso entre especialistas, o que constitui um baixo nvel de
evidncia cientca.
Recomendao
Lobectomia com avaliao linfonodal (amostragem de pelo menos 3 cadeias N2 ou disseco
mediastinal completa) o tratamento padro para pacientes estdio I.
Cirurgias segmentares ou radioterapia uma opo em pacientes no candidatos a cirurgia.
No h benefcio comprovado de tratamento adjuvante. Em casos selecionados, a depender
dos fatores de risco, a quimioterapia baseada em platina pode ser discutida.
18.3.2. Estdio Cirrgico II

Por muitos anos, a cirurgia era o nico tratamento empregado no CPNPC estdios I-III.
Somente aps a meta-anlise publicada em 1995, demonstrando ganho de sobrevida de 5% com
a quimioterapia adjuvante que est modalidade de tratamento passou a ser considerada em
pacientes com cncer de pulmo ressecado.17 Desde ento, novos estudos foram conduzidos no
intuito de conrmar estes resultados com dados positivos como o IALT11, ANITA13 e JBR.10.12 Na
meta-anlise LACE, a quimioterapia adjuvante baseada em platina capaz de aumentar a sobrevida
global em 5 anos em 5.4%.16 Os ganhos so mais expressivos e estatisticamente positivos somente
em pacientes com estdio II e III, nos quais a reduo de risco de morte de 17%. A mais recente
meta-anlise com dados individuais de pacientes demonstrou um ganho absoluto de 4% na
sobrevida global em 5 anos com a quimioterapia aps a cirurgia.18
Os estudos positivos utilizam cisplatina em doses variadas combinada a diferentes agentes,
dicultando a interpretao dos resultados de qual seria a melhor combinao. A combinao de
carboplatina com paclitaxel foi avaliada em dois estudos (CALGB 963314 e NATCH19 com resultados
negativos. Os dados mais consistentes so com a combinao de cisplatina/vinorelbina por 4 ciclos.
Recomendao
Pacientes com CPNPC estdio II devem ser tratados com lobectomia associada a disseco
linfonodal seguido de quimioterapia adjuvante com duas drogas baseada em cisplatina por 4 ciclos,
na ausncia de contra-indicao ou comorbidades importantes.
18.3.3. Estdio III

O tratamento ideal para os pacientes com CPNPC estdio III motivo de muita controvrsia,
visto tratar-se de um grupo heterogneo de doena. Envolve tumores tanto com crescimento local
(T3N1) quanto metastticos para linfonodos mediastinais (T1-T3 N2). Apesar do prognstico variar
sobremaneira entre os pacientes com doena IIIA ou IIIB, as taxas de cura so baixas com as opes
de tratamento atualmente disponveis.20
O estadiamento preciso dos linfonodos mediastinais indispensvel antes que se proponha
qualquer estratgia teraputica. Devemos enfatizar que so poucos os candidatos a cirurgia nesta
categoria. Dentre eles, esto os pacientes inicialmente classicados clinicamente como estdio I ou
II, porm posteriormente detectados com estdio III na patologia, os pacientes com doena local
volumosa e sem envolvimento mediastinal, porm ressecveis (T3 N0-1) ou aqueles com linfonodo
N2 nico menor do que 3cm.21 Infelizmente, em nosso meio, a avaliao histolgica mediastinal
pr-operatria no rotineiramente realizada na imensa maioria dos pacientes operados o que
acarreta subestadiamento pr-operatrio. Tambm muito importante a realizao de toracocentese
em pacientes portadores de derrame pleural, a m de que seja determinada a natureza do derrame.
Caso seja de origem maligna, estes pacientes so considerados estdio IV pela 7 edio TNM
(Tabela 2).
Em pacientes operados e classicados como IIIA, no h dvidas do benefcio da quimioterapia
adjuvante com reduo de risco de morte entre 17-20%.6 A radioterapia ps-operatria deletria
em pacientes N0 ou N1, porm est associada a aumento de sobrevida livre de progresso e
sobrevida global em pacientes N2.22 A radioterapia adjuvante tambm pode ser considerada em
pacientes com margens positivas, disseco linfonodal inadequada, comprometimento de mltiplas
estaes linfonodais mediastinais ou extravasamento capsular linfonodal apesar de escassez de
estudos nestes cenrios.
De forma geral, os pacientes portadores de estdio III so candidatos a tratamento multidis-
ciplinar. A maior parte destes pacientes dever ser tratada com radioterapia e quimioterapia
concomitantes.23,24 No h benefcio do uso de quimioterapia de consolidao conforme demonstrado
em 2 estudos randomizados.25,26 Pacientes com contra-indicao ou que no toleram tratamento
concomitante, devem ser tratados com radioterapia exclusiva ou quimioterapia e radioterapia
sequenciais.27,28
O papel da cirurgia em estdio III motivo de debate. O estudo de fase III conduzido pelo
EORTC no demonstrou diferena entre a cirurgia ou radioterapia aps 3 ciclos de quimioterapia
de induo baseada em platina.29 Tambm no est claramente estabelecido se a cirurgia deva ser
realizada aps tratamento radioquimioterpico concomitante inicial, devido a suas elevadas taxas
de morbi-mortalidade, sobretudo entre os pacientes cujo procedimento cirrgico potencialmente
necessrio seja a pneumectomia. O estudo do Intergroup 0139 sugere que a cirurgia pode ser
benca em pacientes com doena IIIA (N2) tratados com quimiorradioterapia de induo e
posteriormente submetidos a lobectomia.30 A pneumectomia foi associada a maior mortalidade e
no deve ser realizada.30 Idealmente, antes deste procedimento o paciente deve ser submetido a
pesquisa histolgica dos linfonodos mediastinais, uma vez que pacientes cujos linfonodos
mediastinais permanecem comprometidos por neoplasia aps o tratamento de induo parecem
no se beneciar da cirurgia31,32 e devem completar o tratamento quimiorradioterpico at a dose
de 60Gy. As drogas utilizadas no estudo do Intergroup 0139 foram cisplatina e etoposido. Alguns
estudos tm demonstrado que a combinao de carboplatina e paclitaxel tambm efetiva e com
toxicidade aceitvel.33
Tumores de sulco superior devem ser tratados com esquema multidisciplinar contendo
quimioterapia, radioterapia e cirurgia,34,35 seguindo como modelo o esquema adotado nos estudos
SWOG 880524 e Intergrupo 0139.30
Recomendao
Pacientes com CPNPC estdio IIIA ressecados devem ser tratados com quimioterapia
adjuvante baseada em cisplatina por 4 ciclos. Em casos selecionados, discutir radioterapia ps-
operatria
Quimiorradioterapia com dose de 60Gy o tratamento padro em CPNPC estdio III em
pacientes com boa condio clnica. As drogas sugeridas so a combinao de cisplatina e
etoposido ou carboplatina e paclitaxel
Em pacientes que no toleram o tratamento concomitante, a opo a quimioterapia e
radioterapia sequencial ou radioterapia exclusiva
Lobectomia aps tratamento de induo pode ser considerada em casos selecionados IIIA
18.3.4. Estdio IV - Primeira Linha

A quimioterapia paliativa para cncer de pulmo no-pequenas clulas estdio IV, quando
comparada terapia de suporte clnico, demonstra aumento da sobrevida independente da
histologia, idade ou performance status.17,36,37 A quimioterapia com duas drogas determina
resultados superiores em relao a taxa de resposta e sobrevida quando comparada quimioterapia
com agente nico.38 O uso de uma terceira droga quimioterpica, no entanto, no acrescenta
benefcio.38 Os esquemas baseados em platina (cisplatina ou carboplatina) so considerados
tratamento padro. Algumas evidncias sugerem que o uso da cisplatina proporciona uma taxa de
resposta superior quando comparado a carboplatina, s custas de maior toxicidade.39
Os esquemas de ltima gerao, incluindo platina associada com vinorelbina, gencitabina,
paclitaxel ou docetaxel mostram taxas de respostas superiores aos esquemas da gerao anterior,
alm de menor toxicidade, com benefcio marginal em relao sobrevida. Apesar do grande
nmero de estudos randomizados, nenhum deles foi capaz de mostrar superioridade de um
esquema em especial e nenhuma combinao considerada a melhor escolha isoladamente.40
Entretanto, a histologia pode ter interferncia na atividade da droga. Um grande estudo
randomizado demonstrou que o pemetrexede tem maior atividade contra os adenocarcinomas,
alm bom perl de toxicidade, porm no deve ser utilizado na histologia escamosa.41,42
Gencitabina associado com docetaxel, paclitaxel ou vinorelbina, ou paclitaxel associado vinorelbina
tm demonstrado taxa de resposta, tempo para progresso do tumor e sobrevida semelhantes
aos esquemas que no utilizam platina.43 Todavia, estes esquemas devem ser indicados apenas
quando houver contra indicao ao uso de platina.
O entendimento da biologia molecular do cncer de pulmo tem possibilitado a descoberta
de alteraes genticas prognsticas e preditivas do tratamento. O avano mais importante
recentemente foi a deteco da mutao do Receptor do Fator de Crescimento Epidrmico (EGFR),
presente ao redor de 10-15% dos caucasianos e 50% dos asiticos.44 A incidncia maior na
histologia adenocarcinoma e nunca fumantes. O estudo IPASS randomizou pacientes asiticos
portadores de adenocarcinoma de pulmo estdio IV para getibibe versus quimioterapia com
carboplatina e paclitaxel. Nos pacientes com mutao do EGFR houve importante aumento na taxa
de resposta e sobrevida livre de progresso com o uso do getinibe comparada a quimioterapia.
Entretanto, nos pacientes sem mutao, o getinibe foi associado a pior taxa de resposta e
sobrevida livre de progresso.45 A sobrevida global no diferenciou provavelmente em virtude do
cruzamento entre os braos.46 Outros estudos conrmaram estes resultados e tornaram o inibidor
tirosino-quinase (erlotinibe ou getinibe) como terapia padro de primeira linha em cncer de
pulmo metastticos positivos para mutao do EGFR.47-49 As caracterstcias clnicas como histologia
adenocarcinoma, pouco ou nunca fumantes, sexo feminino e origem asitica esto relacionados a
maior incidncia da mutao do EGFR, porm, somente o teste gentico positivo para mutao que
deve determinar o uso desta classe de drogas em primeira linha. Estas drogas no devem ser
utilizadas em combinao com quimioterapia devido ausncia de benefcio com esta combinao.50,51
O uso de anticorpos monoclonais tambm foi avaliado no tratamento de primeira linha do
CPNPC. A adio de bevacizumabe a quimioterapia foi associado a aumento na taxa de resposta,52,53
aumento na sobrevida libre de progresso52,53 e aumento na sobrevida global.52 Entretanto,
fundamental a seleo do paciente que vai receber este tratamento em virtude dos potenciais
efeitos colaterais como hipertenso, sangramentos, maior incidncia de neutropenia febril e
tromboembolismo. Pacientes com histologia escamosa, histria de hemoptise ou presena de
invaso de grandes vasos no devem ser tratados com bevacizumabe. Presena de metstase
cerebral e terapia de anticoagulao no so consideradas contra-indicaes absolutas ao
tratamento.54 O uso do anticorpo monoclonal cetuximabe, que bloqueia o receptor do EGFR, foi
associado a aumento de taxa de resposta em combinao a quimioterapia em dois estudos

randomizados.55,56 Entretanto, um ganho pouco expressivo de sobrevida global sem ganho na
sobrevida livre de progresso s foi demonstrado com a combinao com cisplatina e vinorelbina55.
Os pacientes includos eram positivos para EGFR na imunoistoqumica, independente da histologia.
Entretanto marcadores biolgicos de resposta ainda esto sendo investigados.
Classicamente, o tempo de tratamento com quimioterapia era restrito a 4 a 6 ciclos devido a
ausncia de impacto na sobrevida com esquemas mais prolongado.57,58 Com o surgimento de novas
drogas, estes paradigmas esto sendo questionados e novos estudos tm sugeridos que a terapia
de manuteno/sequencial pode ter impacto positivo na sobrevida. O tratamento de manuteno
com pemetrexede aps quimioterapia baseada em platina foi associado a aumento de sobrevida
livre de progresso e sobrevida global em pacientes com histologia no escamosa.59 Outra opo
o uso dos inibidores tirosina-quinases que foram capazes de aumentar a sobrevida livre de
progresso60,61 e sobrevida global60 independente da histologia ou presena de mutao do EGFR.
Como at 50% dos pacientes no conseguem receber tratamento na progresso devido condies
clnicas, a terapia precoce oferece a chance destes pacientes receberam um segundo tratamento
efetivo e se beneciarem com isto. Em pacientes que podem ser seguidos de perto, a suspenso
do tratamento e reintroduo na progresso continua sendo uma opo apropriada.
Em pacientes portadores de performance status 2, podemos considerar o emprego de
combinaes no contendo platina ou eventualmente at mesmo o emprego de drogas isoladas.
Pacientes idosos devero ser avaliados predominantemente segundo sua condio clnica
(perfomance status) para que se dena o tratamento quimioterpico a ser empregado. A idade
no dever ser considerada isoladamente como fator decisrio na determinao de conduta.
Embora no exista um limite claro a ser seguido na questo de idade, o emprego de quimioterapia
para indivduos com idade superior a 75 anos dever ser considerado de maneira extremamente
individual e criteriosa. Pacientes com idade inferior a 70 anos e bom estado geral (PS 0 ou 1) e sem
contra-indicaes para platina podero receber esquemas teraputicos semelhantes aos pacientes
mais jovens. Aqueles, com contra-indicao para platina, podero receber quimioterapia com
agente nico (vinorelbina ou gencitabina).
A integrao precoce da terapia de suporte em pacientes com cncer de pulmo impacta
positivamente no s na qualidade de vida, mas na sobrevida global.62 O uso de bisfosfanatos em
pacientes com metstases sseas no CPNPC reduz de forma signicativa a incidncia de fraturas
patolgicas, compresso medular, hipercalcemia e necessidade de cirugia ou radioterapia para
doena ssea.63
Recomendao
Todo paciente com CPNPC estdio com histologia adenocarcinoma deve ser pesquisado
para presena de mutao do EGFR. Caso positivo, o tratamento inicial pode ser com inibidor
tirosina-quinase (ou quimioterapia, com expectativa de menor taxa de resposta, qualidade de vida
inferior, porm com sobrevida igual, desde que se possa oferecer tratamento com inibidor de
tirosina-quinase como tratamento de segunda linha)
Pacientes com EGFR no mutado ou indeterminado, devem ser tratados inicialmente com
quimioterapia baseada em combinao com platina. Pemetrexede no deve ser utilizado em
histologia escamosa, sendo uma opo bem tolerada e ativa em adenocarcinomas
Para pacientes com bom performance status e na ausncia de contra-indicao, o bevacizumabe
deve ser adicionado quimioterapia e mantido at progresso ou toxicidade limitante
Terapia sequencial (manuteno ou segunda linha precoce) com pemetrexede e erlotinibe
pode ser considerada em pacientes que no progrediram aos regimes de primeira linha, limitando
o pemetrexede a histologia no escamosa
18.3.5. Estdio IV - Segunda e Terceira Linhas

Alguns agentes quimioterpicos foram avaliados e demonstraram eccia no tratamento de
segunda linha, proporcionando sobrevida superior ao tratamento de suporte: pemetrexede
(histologia no escamosa),64 docetaxel65 e os inibidores tirosina-quinase, erlotinibe66 e getinibe.67
A comparao direta entre as drogas demonstrou eccia equivalente e diferentes pers de
toxicidade, o que inuencia a escolha do tratamento. No necessria a presena de mutao do
EGFR para ter o benefcio dos inibidores tirosino-quinase em segunda e terceira linha.
Ao contrrio do que ocorre no tratamento quimioterpico de primeira linha, no existem
estudos prospectivos que determinem durao ideal dos tratamentos de segunda linha. A
durao do tratamento ser determinada pela sua eccia e tolerabilidade, muitas vezes
estendendo-se at progresso de doena.
Recomendao
As drogas de escolha no tratamento do CPNPC metasttico que progrediram a primeira
linha so pemetrexede (histologia no escamosa), docetaxel, erlotinibe e getinibe
Bibliograa Sugerida
1. Pretreatment evaluation of non-small-cell lung cancer. The American Thoracic Society and The
European Respiratory Society. Am J Respir Crit Care Med 156:320-32, 1997
2. Fischer B, Lassen U, Mortensen J, et al: Preoperative staging of lung cancer with combined PET-
CT. N Engl J Med 361:32-9, 2009
3. De Wever W, Vankan Y, Stroobants S, et al: Detection of extrapulmonary lesions with integrated
PET/CT in the staging of lung cancer. Eur Respir J 29:995-1002, 2007
4. Schellinger PD, Meinck HM, Thron A: Diagnostic accuracy of MRI compared to CCT in patients
with brain metastases. J Neurooncol 44:275-81, 1999
5. Pozo-Rodriguez F, Martin de Nicolas JL, Sanchez-Nistal MA, et al: Accuracy of helical computed
tomography and [18F] uorodeoxyglucose positron emission tomography for identifying
lymph node mediastinal metastases in potentially resectable non-small-cell lung cancer. J Clin
Oncol 23:8348-56, 2005
6. Crino L, Weder W, van Meerbeeck J, et al: Early stage and locally advanced (non-metastatic) non-
small-cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-
up. Ann Oncol 21 Suppl 5:v103-15, 2010
7. Villamizar NR, Darrabie MD, Burfeind WR, et al: Thoracoscopic lobectomy is associated with lower
morbidity compared with thoracotomy. J Thorac Cardiovasc Surg 138:419-25, 2009
8. Paul S, Altorki NK, Sheng S, et al: Thoracoscopic lobectomy is associated with lower morbidity
than open lobectomy: a propensity-matched analysis from the STS database. J Thorac
Cardiovasc Surg 139:366-78, 2010
9. Ginsberg RJ, Rubinstein LV: Randomized trial of lobectomy versus limited resection for T1 N0
non-small cell lung cancer. Lung Cancer Study Group. Ann Thorac Surg 60:615-22; discussion
622-3, 1995
10. Rowell NP, Williams CJ: Radical radiotherapy for stage I/II non-small cell lung cancer in patients
not suciently t for or declining surgery (medically inoperable): a systematic review. Thorax
56:628-38, 2001
11. Arriagada R, Bergman B, Dunant A, et al: Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients
with completely resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 350:351-60, 2004
12. Winton T, Livingston R, Johnson D, et al: Vinorelbine plus cisplatin vs. observation in resected
non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 352:2589-97, 2005
13. Douillard JY, Rosell R, De Lena M, et al: Adjuvant vinorelbine plus cisplatin versus observation
in patients with completely resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (Adjuvant
Navelbine International Trialist Association [ANITA]): a randomised controlled trial. Lancet Oncol
7:719-27, 2006
14. Strauss GM, Herndon JE, 2nd, Maddaus MA, et al: Adjuvant paclitaxel plus carboplatin compared
with observation in stage IB non-small-cell lung cancer: CALGB 9633 with the Cancer and
Leukemia Group B, Radiation Therapy Oncology Group, and North Central Cancer Treatment
Group Study Groups. J Clin Oncol 26:5043-51, 2008
15. Vincent MD, Butts C, Seymour L, et al: Updated survival analysis of JBR.10: A randomized phase
III trial of vinorelbine/cisplatin versus observation in completely resected stage IB and II non-
small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 27:7501a, 2009
16. Pignon JP, Tribodet H, Scagliotti GV, et al: Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis
by the LACE Collaborative Group. J Clin Oncol 26:3552-9, 2008
17. Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a meta-analysis using updated data on individual
patients from 52 randomised clinical trials. Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group.
Bmj 311:899-909, 1995
18. Arriagada R, Auperin A, Burdett S, et al: Adjuvant chemotherapy, with or without postoperative
radiotherapy, in operable non-small-cell lung cancer: two meta-analyses of individual patient
data. Lancet 375:1267-77, 2010
19. Felip E, Rosell R, Maestre JA, et al: Preoperative chemotherapy plus surgery versus surgery plus
adjuvant chemotherapy versus surgery alone in early-stage non-small-cell lung cancer. J Clin
Oncol 28:3138-45, 2010
20. Mountain CF: Revisions in the International System for Staging Lung Cancer. Chest 111:1710-
7, 1997
21. Cerfolio RJ, Bryant AS: Survival of patients with unsuspected N2 (stage IIIA) nonsmall-cell lung
cancer. Ann Thorac Surg 86:362-6; discussion 366-7, 2008
22. Lally BE, Zelterman D, Colasanto JM, et al: Postoperative radiotherapy for stage II or III non-
small-cell lung cancer using the surveillance, epidemiology, and end results database. J Clin
Oncol 24:2998-3006, 2006
23. Furuse K, Fukuoka M, Kawahara M, et al: Phase III study of concurrent versus sequential thoracic
radiotherapy in combination with mitomycin, vindesine, and cisplatin in unresectable stage III
non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 17:2692-9, 1999
24. Albain KS, Rusch VW, Crowley JJ, et al: Concurrent cisplatin/etoposide plus chest radiotherapy
followed by surgery for stages IIIA (N2) and IIIB non-small-cell lung cancer: mature results of
Southwest Oncology Group phase II study 8805. J Clin Oncol 13:1880-92, 1995
25. Hanna N, Neubauer M, Yiannoutsos C, et al: Phase III study of cisplatin, etoposide, and
concurrent chest radiation with or without consolidation docetaxel in patients with inoperable
stage III non-small-cell lung cancer: the Hoosier Oncology Group and U.S. Oncology. J Clin Oncol
26:5755-60, 2008
26. Kelly K, Chansky K, Gaspar LE, et al: Phase III trial of maintenance getinib or placebo after
concurrent chemoradiotherapy and docetaxel consolidation in inoperable stage III non-small-
cell lung cancer: SWOG S0023. J Clin Oncol 26:2450-6, 2008
27. Dillman RO, Herndon J, Seagren SL, et al: Improved survival in stage III non-small-cell lung
cancer: seven-year follow-up of cancer and leukemia group B (CALGB) 8433 trial. J Natl Cancer
Inst 88:1210-5, 1996
28. Sause WT, Scott C, Taylor S, et al: Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 88-08 and Eastern
Cooperative Oncology Group (ECOG) 4588: preliminary results of a phase III trial in regionally
advanced, unresectable non-small-cell lung cancer. J Natl Cancer Inst 87:198-205, 1995
29. van Meerbeeck JP, Kramer GW, Van Schil PE, et al: Randomized controlled trial of resection versus
radiotherapy after induction chemotherapy in stage IIIA-N2 non-small-cell lung cancer. J Natl
Cancer Inst 99:442-50, 2007
30. Albain KS, Swann RS, Rusch VW, et al: Radiotherapy plus chemotherapy with or without surgical
resection for stage III non-small-cell lung cancer: a phase III randomised controlled trial. Lancet
374:379-86, 2009
31. Decaluwe H, De Leyn P, Vansteenkiste J, et al: Surgical multimodality treatment for baseline
resectable stage IIIA-N2 non-small cell lung cancer. Degree of mediastinal lymph node
involvement and impact on survival. Eur J Cardiothorac Surg 36:433-9, 2009
32. Bueno R, Richards WG, Swanson SJ, et al: Nodal stage after induction therapy for stage IIIA lung
cancer determines patient survival. Ann Thorac Surg 70:1826-31, 2000
33. Belani CP, Choy H, Bonomi P, et al: Combined chemoradiotherapy regimens of paclitaxel and
carboplatin for locally advanced non-small-cell lung cancer: a randomized phase II locally
advanced multi-modality protocol. J Clin Oncol 23:5883-91, 2005
34. Rusch VW, Giroux DJ, Kraut MJ, et al: Induction chemoradiation and surgical resection for non-
small cell lung carcinomas of the superior sulcus: Initial results of Southwest Oncology Group
Trial 9416 (Intergroup Trial 0160). J Thorac Cardiovasc Surg 121:472-83, 2001
35. Rusch VW, Giroux DJ, Kraut MJ, et al: Induction chemoradiation and surgical resection for
superior sulcus non-small-cell lung carcinomas: long-term results of Southwest Oncology Group
Trial 9416 (Intergroup Trial 0160). J Clin Oncol 25:313-8, 2007
36. Spiro SG, Rudd RM, Souhami RL, et al: Chemotherapy versus supportive care in advanced non-
small cell lung cancer: improved survival without detriment to quality of life. Thorax 59:828-36, 2004
37. Chemotherapy in addition to supportive care improves survival in advanced non-small-cell
lung cancer: a systematic review and meta-analysis of individual patient data from 16
randomized controlled trials. J Clin Oncol 26:4617-25, 2008
38. Delbaldo C, Michiels S, Syz N, et al: Benets of adding a drug to a single-agent or a 2-agent
chemotherapy regimen in advanced non-small-cell lung cancer: a meta-analysis. Jama 292:470-
84, 2004
39. Ardizzoni A, Boni L, Tiseo M, et al: Cisplatin- versus carboplatin-based chemotherapy in rst-line
treatment of advanced non-small-cell lung cancer: an individual patient data meta-analysis. J
Natl Cancer Inst 99:847-57, 2007
40. Schiller JH, Harrington D, Belani CP, et al: Comparison of four chemotherapy regimens for
advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 346:92-8, 2002
41. Scagliotti GV, Parikh P, von Pawel J, et al: Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine
with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-
small-cell lung cancer. J Clin Oncol 26:3543-51, 2008
42. Syrigos KN, Vansteenkiste J, Parikh P, et al: Prognostic and predictive factors in a randomized
phase III trial comparing cisplatin-pemetrexed versus cisplatin-gemcitabine in advanced non-
small-cell lung cancer. Ann Oncol 21:556-61, 2010
43. Rajeswaran A, Trojan A, Burnand B, et al: Ecacy and side eects of cisplatin- and carboplatin-
based doublet chemotherapeutic regimens versus non-platinum-based doublet
chemotherapeutic regimens as rst line treatment of metastatic non-small cell lung carcinoma:
a systematic review of randomized controlled trials. Lung Cancer 59:1-11, 2008
44. Hirsch FR, Bunn PA, Jr.: EGFR testing in lung cancer is ready for prime time. Lancet Oncol 10:432-
3, 2009
45. Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al: Getinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary
adenocarcinoma. N Engl J Med 361:947-57, 2009
46. Yang C-H, Fukuoka M, Mok TS, et al: Final result overall survival (OS) results from a phase III,
randomised, open-label, rst-line study of Getinib (G) V Carboplatin/Paclitaxel (C/P) in clinically
selected patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) in Asia (IPASS). Ann Oncol
21:viii1, 2010
47. Mitsudomi T, Morita S, Yatabe Y, et al: Getinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with
non-small-cell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor
(WJTOG3405): an open label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 11:121-8, 2010
48. Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, et al: Getinib or chemotherapy for non-small-cell lung
cancer with mutated EGFR. N Engl J Med 362:2380-8, 2010
49. Zhou C, Wu Y-L, Chen G, et al: Ecacy results from the randomized phase III OPTIMAL (CTONG
0802) study comparing rst-line Erlotinib versus Carboplatina (CBDCA) plus Gemcitabine (GEM),
in chinese advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) patients (PTS) with EGFR activating
mutations Ann Oncol 21:viii6, 2010
50. Gatzemeier U, Pluzanska A, Szczesna A, et al: Phase III study of erlotinib in combination with
cisplatin and gemcitabine in advanced non-small-cell lung cancer: the Tarceva Lung Cancer
Investigation Trial. J Clin Oncol 25:1545-52, 2007
51. Giaccone G, Herbst RS, Manegold C, et al: Getinib in combination with gemcitabine and
cisplatin in advanced non-small-cell lung cancer: a phase III trial--INTACT 1. J Clin Oncol 22:777-
84, 2004
52. Sandler A, Gray R, Perry MC, et al: Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-
small-cell lung cancer. N Engl J Med 355:2542-50, 2006
53. Reck M, von Pawel J, Zatloukal P, et al: Phase III trial of cisplatin plus gemcitabine with either
placebo or bevacizumab as rst-line therapy for nonsquamous non-small-cell lung cancer:
AVAil. J Clin Oncol 27:1227-34, 2009
54. Crino L, Dansin E, Garrido P, et al: Safety and ecacy of rst-line bevacizumab-based therapy
in advanced non-squamous non-small-cell lung cancer (SAiL, MO19390): a phase 4 study.
Lancet Oncol 11:733-40, 2010
55. Pirker R, Pereira JR, Szczesna A, et al: Cetuximab plus chemotherapy in patients with advanced
non-small-cell lung cancer (FLEX): an open-label randomised phase III trial. Lancet 373:1525-31, 2009
56. Lynch TJ, Patel T, Dreisbach L, et al: Cetuximab and rst-line taxane/carboplatin chemotherapy
in advanced non-small-cell lung cancer: results of the randomized multicenter phase III trial
BMS099. J Clin Oncol 28:911-7, 2010
57. von Plessen C, Bergman B, Andresen O, et al: Palliative chemotherapy beyond three courses
conveys no survival or consistent quality-of-life benets in advanced non-small-cell lung cancer.
Br J Cancer 95:966-73, 2006
58. Socinski MA, Schell MJ, Peterman A, et al: Phase III trial comparing a dened duration of therapy
versus continuous therapy followed by second-line therapy in advanced-stage IIIB/IV non-small-
cell lung cancer. J Clin Oncol 20:1335-43, 2002
59. Ciuleanu T, Brodowicz T, Zielinski C, et al: Maintenance pemetrexed plus best supportive care
versus placebo plus best supportive care for non-small-cell lung cancer: a randomised, double-
blind, phase 3 study. Lancet 374:1432-40, 2009
60. Cappuzzo F, Ciuleanu T, Stelmakh L, et al: Erlotinib as maintenance treatment in advanced non-
small-cell lung cancer: a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 study. Lancet
Oncol 11:521-9, 2010
61. Takeda K, Hida T, Sato T, et al: Randomized phase III trial of platinum-doublet chemotherapy
followed by getinib compared with continued platinum-doublet chemotherapy in Japanese
patients with advanced non-small-cell lung cancer: results of a west Japan thoracic oncology
group trial (WJTOG0203). J Clin Oncol 28:753-60, 2010
62. Temel JS, Greer JA, Muzikansky A, et al: Early palliative care for patients with metastatic non-
small-cell lung cancer. N Engl J Med 363:733-42, 2010
63. Rosen LS, Gordon D, Tchekmedyian S, et al: Zoledronic acid versus placebo in the treatment of
skeletal metastases in patients with lung cancer and other solid tumors: a phase III, double-
blind, randomized trial--the Zoledronic Acid Lung Cancer and Other Solid Tumors Study Group.
J Clin Oncol 21:3150-7, 2003
64. Hanna N, Shepherd FA, Fossella FV, et al: Randomized phase III trial of pemetrexed versus
docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with chemotherapy. J
Clin Oncol 22:1589-97, 2004
65. Shepherd FA, Dancey J, Ramlau R, et al: Prospective randomized trial of docetaxel versus best
supportive care in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with platinum-
based chemotherapy. J Clin Oncol 18:2095-103, 2000
66. Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T, et al: Erlotinib in previously treated non-small-
cell lung cancer. N Engl J Med 353:123-32, 2005
67. Kim ES, Hirsh V, Mok T, et al: Getinib versus docetaxel in previously treated non-small-cell lung
cancer (INTEREST): a randomised phase III trial. Lancet 372:1809-18, 2008
Captulo 19
Cncer de Cabea e Pescoo
Editora: Dra. Aline Lauda Freitas Chaves
Autores: Dra. Aline Lauda Freitas Chaves; Dr. Christian Domenge, Dr. Daniel Herchenhorn, Dr. Diego
Chaves Rezende Morais, Dr. Fernando Luiz Dias, Dr. Gilberto de Castro Junior, Dr. Joo Marcos Arantes
Soares, Dr. Luiz Paulo Kowalski e Dr. Raphael Abreu Sepulcri
Captulo 19
Cncer de Cabea e Pescoo
19.1. Abordagem Geral do paciente portador de Cncer de cabea e

pescoo
19.1.1. Introduo
O termo cncer de cabea e pescoo (CCP) refere-se s neoplasias malignas com stio primrio
no trato aerodigestivo superior, sendo o carcinoma epidermoide a histologia mais comum, que
ser o foco deste manual. Apesar de muitas vezes ser tratado como entidade nica, possui
comportamento clnico diferente para cada substio, sendo fundamental para seu tratamento
diferenciar o substio anatmico do tumor, seja cavidade oral, orofaringe, laringe, hipofaringe e
nasofaringe. Alm desses, ainda so relativamente frequentes os tumores primrios nasosinusais,
de glndulas salivares e de tireide, que no sero aqui abordados. No global, sua taxa de cura gira
em torno de 50%. Nos estadiamentos iniciais (I e II), o tratamento cirrgico e/ou radioterpico a
modalidade de escolha, proporcionando sobrevida em 5 anos em torno de 80%. Para pacientes
com doena localmente avanada (estadiamentos III e IV), que correspondem a maioria dos
pacientes ao diagnstico, a sobrevida em 5 anos menor, variando de 10 a 50%, mesmo utilizando
o tratamento multimodal, isto , combinaes de cirurgia, quimioterapia e radioterapia.
Os principais fatores de risco so tabagismo e etilismo. O Papiloma Vrus Humano (HPV) tem
se revelado como importante fator de risco, estando envolvido principalmente, mas no
exclusivamente, na carcinognese dos tumores da orofaringe. Outros fatores incluem o uso de
maconha, histria familiar e infeco pelo vrus de Epstein-Barr, no caso de tumores de nasofaringe.
Alguns fatores de risco identicados em estudos caso-controle com menor evidncia estatstica
so: higiene oral precria, fatores ocupacionais, dieta rica em gorduras e pobre em verduras e frutas.
Identicar estes fatores e abord-los na prtica clnica fundamental para o controle adequado do
tumor, pois a reexposio aos mesmos pode aumentar a chance de recidiva, diminuir o controle
local da doena e aumentar a chance de surgimento de segunda neoplasia primria, alm de estar
relacionada maior toxicidade de tratamento, como no caso da m higiene oral. Estima-se que 15
a 25% dos pacientes portadores de cncer de cabea e pescoo (CCP) desenvolvero uma segunda
neoplasia primria, a maioria nas vias aerodigestivas superiores, pulmo ou esfago.
importante salientarmos aqui que est ocorrendo uma mudana no perl do paciente
portador de CCP. Em sua maioria so pacientes tabagistas e etilistas, na faixa acima de 50 anos. A
infeco pelo HPV tem aumentado a incidncia dos tumores de orofaringe em pacientes jovens.
Esse dado importante para trabalharmos estratgias de tratamento e preveno.
Os fatores prognsticos podem ser relacionados ao tumor (como substio anatmico,
estadiamento clnico, margem comprometida, grau de diferenciao, extravasamento extracapsular,
invaso angiolinftica e perineural) ou relacionados ao paciente (performance status, idade,
comorbidades). Fatores moleculares, como superexpresso do receptor do fator de crescimento
epidrmico (EGFR), conferem pior prognstico, porm sua pesquisa no utilizada na prtica
clnica. O principal fator prognstico entre os mencionados a presena de linfonodos cervicais
metastticos (principalmente com extravasamento extracapsular), que diminui em 50% a sobrevida
dos pacientes.
19.2. Diagnstico e Estadiamento

O diagnstico inicial realizado pelo exame clnico e endoscpico (videonasofaringolaringoscopia).
Recomenda-se que o estadiamento inicial seja realizado pelo cirurgio de cabea e pescoo ou
otorrinolaringologista com experincia em avaliar tumores da cabea e pescoo. O diagnstico
denitivo s rmado aps a anlise histolgica de material obtido por bipsia do tumor primrio
ou do linfonodo cervical metasttico se o stio primrio no for encontrado. Quanto aos exames de
imagem, a tomograa de pescoo e/ou de face o exame de escolha, pois permite a avaliao da
extenso da invaso ssea e cartilaginosa e avaliao dos linfonodos cervicais. Ressonncia nuclear
magntica o exame que oferece melhor avaliao da extenso do tumor para partes moles,
sistema nervoso central e base do crnio. Para estadiamento adequado, todos os pacientes devero
ser submetidos a exame completo da cabea e pescoo (para afastar tumores sincrnicos) e
radiograa de trax. Considerar tomograa de trax nos tumores com metstases cervicais
estadiados como N2-N3. Outros exames de estadiamento devero ser solicitados de acordo com
a clnica do paciente. PET-CT no indicado para estadiamento (exceto para nasofaringe), mas tem
sido considerado na avaliao da resposta aps tratamento combinado, principalmente na
avaliao da resposta dos linfonodos, para selecionar os candidatos a esvaziamento cervical. Porm,
em estudo prospectivo apresentado pelo Grupo de Oncologia Clnica de Ontrio no congresso da
ASCO em 2011, o valor do PET-CT no contexto de avaliao de resposta linfonodal ao tratamento
foi questionado devido a baixa sensibilidade e especicidade. Portanto, no h concluses
denitivas sobre o PET-CT neste contexto.
O estadiamento feito pelo AJCC 7. Edio (2010). O estadiamento T varia de acordo com o
stio primrio da doena (vide adiante). O estadiamento linfonodal (N) o mesmo para os tumores
da cavidade oral, laringe, hipofaringe e orofaringe, assim como o estdio agrupado.
T: descrito em cada substio;

Nx: Linfonodos regionais no podem ser avaliados;
N0: Sem metstases em linfonodos regionais;
N1: Linfonodo regional nico, ipsilateral ao tumor e com 3cm nas maiores dimenses;
N2a: Linfonodo regional nico, ipsilateral ao tumor com tamanho entre 3cm e 6cm;
N2b: Mltiplos linfonodos regionais comprometidos, ipsilaterais ao tumor, nenhum com mais
de 6cm nas suas maiores dimenses;
N2c: Linfonodos regionais bilaterais ou contralaterais comprometidos, nenhum maior que 6cm
em sua maior dimenso;
N3: Linfonodo regional comprometido com mais de 6cm em sua maior dimenso;
M0: Ausncia de metstases distncia;
M1: Presena de metstases distncia.
Estdio Clnico TNM

0 Tis N0 M0
I T1 N0 M0
II T2 N0 M0
III T3 N0 M0, T1-3 N1 M0
IVA T4a N0-2 M0, T1-3 N2 M0
IVB Tqquer N3 M0, T4b Nqquer M0
IVC Tqquer Nqquer M1
As modalidades teraputicas disponveis so:

Cirurgia: a modalidade padro para controle locorregional com inteno curativa e inclui
desde cirurgias com preservao de rgo at procedimentos radicais extensos, envolvendo a
execuo concomitante de resseco e reconstruo, muitas vezes realizadas por equipes cirrgicas
diferentes. O principio bsico da cirurgia com inteno curativa a resseco do tumor primrio
com margens de segurana, tratamento das cadeias linfticas cervicais e reconstruo imediata.
Considera-se tumor irressecvel quando h envolvimento circular de cartida, invaso de fscia
pr-vertebral e invaso de base de crnio.
radioterapia: pode ser utilizada como modalidade de tratamento curativo de forma isolada
nos tumores iniciais ou em associao quimioterapia em tumores localmente avanados.
Desempenha tambm papel importante no tratamento adjuvante de tumores localmente
avanados submetidos cirurgia (tumores T3, T4 ou com linfonodos positivos) ou como tratamento
paliativo para alvio de sintomas locais (sangramento, dor ou obstruo de vias reas e/ou
alimentar). O fracionamento habitual da radioterapia consiste em uma nica frao diria, embora
em alguns casos se possa utilizar o hiperfracionamento (mais de uma aplicao ao dia). O
tratamento utilizando modulao da intensidade do feixe de radiao (IMRT) oferece menor
toxicidade.
Quimioterapia: inicialmente usada para os tumores metastticos, aos poucos foi sendo
incorporada ao arsenal teraputico da doena localmente avanada. Seu papel foi melhor denido
a partir da meta-anlise publicada por Pignon et al em 2000 e atualizada em 2009. Nela se
demonstrou ganho absoluto de 4,5% na sobrevida global com a adio da quimioterapia
radioterapia, sendo o ganho principalmente visto nos casos em que a quimioterapia e a
radioterapia foram feitas de forma concomitante, com ganho absoluto de 6,5%. A indicao de
quimioterapia atualmente incluiu os seguintes cenrios: 1) quimioterapia na doena recidivada
e/ou metasttica, 2) quimioterapia concomitante radioterapia, 3) quimioterapia neoadjuvante.
No h papel atualmente para a quimioterapia adjuvante, como modalidade exclusiva, com
exceo da nasofaringe. A principal droga estudada/utilizada a cisplatina, sendo que sua eccia
parece ser superior da carboplatina. A dose de cisplatina utilizada parece ser importante no
controle de doena, sendo a dose cumulativa de 300mg/m2 considerada padro atualmente (ou
100mg/m2 no D1, D22 e D43). Os taxanes tm papel no tratamento neoadjuvante. Cetuximabe
um inibidor de EGFR includo no arsenal teraputico nos ltimos anos, na doena localmente
avanada e irressecvel, para pacientes com contra-indicao cisplatina ou na doena metasttica.
Os protocolos de quimioterapia sero discutidos em cada substio da doena.
Os pacientes portadores de CCP podem estar debilitados, com estado nutricional comprometido,
dentio precria e socialmente restritos. Associa-se a estas caractersticas o fato de o tratamento
ser txico e muitas vezes mutilante. Por isso, fundamental a abordagem multidisciplinar. A
integrao entre os prossionais mdicos que abordam estes pacientes, cirurgio de cabea e
pescoo, radioterapeuta e oncologista indispensvel assim como o trabalho interdisciplinar com
odontologia, fonoaudiologia, nutrio, sioterapia, servio social e psicologia. Desde o incio do
tratamento, deve-se proporcionar ao paciente suporte clnico, nutricional, psicolgico e de
enfermagem. Frequentemente, eles necessitam de fonoterapia e sioterapia para reabilitao
funcional. Um captulo especial a preveno e o manejo das mucosites durante quimio e/ou
radioterapia, que so abordados por odontlogos. Importante ressaltar tambm a integrao com
radiologistas e patologistas para melhor denio dos casos.
Pelo exposto, a conduo do tratamento complexa, sendo que deve ser considerado sempre
um equilbrio entre a eccia e as sequelas, principalmente funcionais, que o tratamento pode
causar ao paciente. A deciso teraputica nal deve sempre envolver o paciente, que deve estar
ciente de todas as variveis (eccia, toxicidade, sequelas funcionais e estticas, agudas e tardias)
envolvidas no seu tratamento.
19.2.1. recomendaes gerais para abordagem do paciente com CCP
Diagnstico: Exame clnico completo das vias aerodigestivas superiores incluindo exame visual
da cavidade oral e orofaringe associado a palpao de todas essas regies assim como uma
avaliao endoscpica (laringe/hipofaringe/nasofaringe) e palpao das cadeias linfticas
cervicais e submentonianas. O exame fundamental obrigatrio para conrmao diagnstica
a bipsia do tumor primrio (se no localizado, bipsia de linfonodo cervical metasttico).
Estadiamento: Importante avaliao e estadiamento clnico pelo cirurgio de cabea e
pescoo ou otorrinolaringologista. TC de face e/ou pescoo deve ser sempre solicitada, assim
como radiograa de trax. TC de trax sugerida para pacientes com metstases cervicais
estadiadas como N2-N3. Outros exames: baseados na sintomatologia do paciente.
Tratamento por equipe multidisciplinar: cirurgio de cabea e pescoo, radioterapeuta,
oncologista, odontologista, nutricionista, fonoaudiloga, enfermeiro, assistente social,
sioterapeuta e psiclogo.
Seguimento: histria clnica e exame fsico da cabea e pescoo, incluindo nasofaringolarin-
goscopia. No primeiro ano deve ser feito a cada trs meses. No segundo ano a cada quatro
meses. Do terceiro ao quinto ano a cada seis meses. A partir de cinco anos, a reviso passa a ser
anual. Em casos de sintomas novos no intervalo entre consultas de seguimento programadas,
recomenda-se que o paciente retorne para avaliao e deve-se iniciar a investigao pertinente.
Em casos de pacientes que tiveram o pescoo irradiado, deve ser solicitado TSH (hormnio
tireoestimulante) anualmente devido ao risco de hipotireoidismo. Em todos os casos, solicita-
se radiograa de trax anualmente. Outros exames devem ser solicitados de acordo com a
queixa clnica do paciente ou se o exame fsico estiver alterado. Sugerimos tomograa
computadorizada de face e pescoo anualmente pelo menos nos primeiros 2-3 anos de
seguimento.
19.3. Cncer de cavidade oral

19.3.1. Introduo
A boca compreende os substios: lbio (inferior, superior e comissuras), regies jugais,
gengivas (superior e inferior), rea retromolar, palato duro, lngua e soalho bucal. Os tumores labiais
apresentam fatores de risco, histria natural, tratamento e prognstico diferentes, e por isso, no
so estudados em conjunto com as neoplasias bucais. Embora o palato mole seja anatomicamente
parte da boca, os tumores a localizados apresentam comportamento semelhante aos da orofaringe
e oncologicamente so classicados entre os tumores desta regio. De um modo geral, os tumores
mais frequentes da boca, os carcinomas epidermoides, so mais frequentemente observados na
lngua e no soalho bucal. Tumores destas duas regies e os localizados na gengiva inferior, rea
retromolar e regies jugais apresentam risco de metstases linfonodais maiores que os localizados
no palato duro. Outros tumores so menos frequentes, entre eles os tumores de glndulas salivares
menores, melanomas de mucosa, sarcomas, linfomas e metstases de outros stios.
A maioria (>70%) dos carcinomas epidermoides da cavidade oral se origina no soalho da boca
ou na lngua e predominam em homens na faixa etria acima dos 50 anos. No entanto, a incidncia
tem aumentado em mulheres e nas faixas etrias mais jovens. Os principais fatores de risco so o
tabagismo e o etilismo. Os carcinomas de lbio esto associados ao tabagismo e exposio ao sol.
Apesar de se originarem em localizao de fcil acesso ao exame clnico, em nosso meio mais de
75% dos pacientes ainda so diagnosticados com tumores nos estdios III e IV, localmente
avanados.
19.3.2. Diagnstico
O quadro clnico dos tumores da cavidade oral depende da localizao e da extenso da leso
primria. Poucas vezes o carcinoma precedido de leses cancerizveis (queilite actnica, leucoplasia,
eritroplasia ou lquen plano). importante atentar para alteraes sutis na cor (mucosa avermelhada
ou esbranquiada) e na textura (eroso, ssuras, granulao ou ndulos) da mucosa especialmente
quando os fatores de risco acima mencionados esto presentes. Os tumores desta regio podem
se apresentar acima da superfcie da mucosa (leses exofticas), inltrar profundamente os tecidos
adjacentes (leses endofticas) ou mesmo se apresentar como lceras (leses ulceradas).
A sintomatologia inicial quase inexistente. Com a progresso da doena, os sinais e sintomas
que aparecem esto relacionados regio acometida pelo tumor, caracterizando-se pela
persistncia e progresso de: dor, odinofagia, disfagia, sensao de corpo estranho, sangramento,
diculdade para ajustar prteses dentrias, perda dentria, aumento no volume da lngua ou
alterao na sua mobilidade, trismo, otalgia e adenopatia cervical. Em casos mais avanados, perda
de peso, caquexia, anemia e adenomegalia cervical volumosa podem estar presentes.
O diagnstico feito aps exame fsico e bipsia incisional da leso suspeita. A avaliao da
extenso locorregional do tumor deve ser realizada com exame clnico detalhado (oroscopia,
laringoscopia e palpao da cavidade oral, base da lngua e do pescoo) e tomograa computadorizada
ou ressonncia nuclear magntica de face e pescoo, que permite avaliar adequadamente a
extenso em partes moles, invaso ssea e de estruturas vasculares, alm do acometimento
linfonodal. A faringolaringoscopia exvel empregada para avaliar reas de difcil visualizao
(como base da lngua) alm de permitir melhor delimitao da extenso tumoral para a faringe. s
vezes, exame sob narcose da base da lngua necessrio.
Todas as leses suspeitas para malignidade devem ser biopsiadas e material enviado para
exame anatomopatolgico. No caso de conrmada a neoplasia maligna, carcinoma epidermoide
na maioria absoluta das vezes, completa-se o estadiamento com radiograa de trax (ou mesmo
tomograa de trax, nos casos de estdios N2-N3). Endoscopia digestiva alta, esofagoscopia e
broncoscopia na busca de eventual segundo tumor primrio podem ser indicados, particularmente
nos pacientes com tumores iniciais
19.3.3. Estadiamento
Tx: Tumor primrio no pode ser avaliado; T0: Sem evidncias do tumor primrio; Tis:
Carcinoma in situ; T1: Tumor 2cm nas maiores dimenses; T2: Tumor > 2cm e 4cm nas maiores
dimenses; T3: Tumor > 4cm nas maiores dimenses; T4a: Tumor invade somente as estruturas
adjacentes (ex., atravs do osso cortical da mandbula ou da maxila at musculatura profunda
extrnseca da lngua, como msculos genioglosso, hioglosso, palatoglosso e estiloglosso, ou seios
maxilares, ou pele da face); T4b: Tumor invade espao mastigatrio, placas pterigoideas ou base do
crnio ou envolve circunferencialmente a artria cartida interna.
Estadiamento linfonodal e agrupamento: vide diagnstico e estadiamento
19.3.4. Tratamento
Tratamento da doena localizada inicial

Os carcinomas da cavidade oral nos estdios iniciais (T1-T2) so tratados com cirurgia,
preferencialmente, ou radioterapia isolada. Esvaziamento linfonodal cervical est indicado naqueles
casos onde h linfonodos comprometidos pela neoplasia (N1-N3) ou mesmo nos pacientes com
pescoo negativo com leso primria considerada de alto risco para acometimento linfonodal,
como tumores do andar inferior da boca medindo mais de 2 cm de extenso ou 4 mm de espessura.
A pesquisa de linfonodo sentinela ainda procedimento experimental. Associa-se radioterapia
adjuvante nos casos com inltrao perineural, embolizao vascular ou metstases cervicais sem
comprometimento extracapsular, ou quimiorradioterapia adjuvante nos casos onde haja margens
positivas ou extravasamento extracapsular da doena nodal (vide protocolo abaixo).
Tratamento da doena loco-regional avanada

Nos casos mais avanados (T3-T4, N+), quando ressecveis e com paciente clinicamente apto
e concordante com a resseco, indica-se a cirurgia radical (sempre acompanhada de esvaziamento
cervical uni- ou bilateral e frequentemente de reconstruo imediata com retalhos locais,
miocutneos ou transplante microcirrgico) seguida de radioterapia ou quimiorradioterapia
adjuvante, onde so tratados o leito do tumor primrio e as drenagens cervicais na dose mnima
de 60-66Gy. Cabe enfatizar que na presena de fatores de alto risco para recidiva, como
extravasamento extracapsular da doena nodal e no caso de margens comprometidas, devemos
associar a quimioterapia (cisplatina 100mg/m2, dias 1, 22 e 43) de modo concomitante
radioterapia adjuvante, o que diminuiu o risco de recada locorregional e aumentou a sobrevida
livre de doena e a sobrevida global em estudos prospectivos randomizados.
O tratamento padro da doena localmente avanada irressecvel a quimiorradioterapia
concomitante nos pacientes que se apresentam com bom performance status que no so
candidatos cirurgia radical com inteno curativa (devido invaso circular de cartida interna ou
fscia pr-vertebral). A quimiorradioterapia concomitante oferece um ganho de 8% em termos de
sobrevida global em cinco anos, com uma diminuio de 19% do risco relativo de morte, em
comparao com a radioterapia exclusiva [hazard ratio (HR) 0,81; p<0,0001]. A magnitude deste
benefcio foi maior para os esquemas baseados em platina (HR 0,75 vs. 0,86; p<0,01).
Sugere-se radioterapia na dose de 70Gy aplicados ao tumor primrio e doena macroscpica
cervical, e de 50Gy em reas de doena subclnica, administrada de modo concomitante cisplatina
(100mg/m2, dias 1, 22 e 43) naqueles pacientes com performance status ECOG 0 ou 1, idade inferior
a 70 anos, adequadas funes orgnicas e motivados para o tratamento. A toxicidade associada a
este regime elevada, na forma de disfagia, mucosite, dermatite, vmitos, infeco e/ou anemia
de graus 3 e 4 na maioria dos pacientes. Equipe multidisciplinar experiente na conduo destes
casos e preveno, diagnstico precoce e tratamento agressivo destas toxicidades so essenciais.
Nos casos no elegveis para quimiorradioterapia concomitante, uma alternativa a
biorradioterapia, administrando-se o anticorpo monoclonal quimrico cetuximabe, direcionado
poro extracelular do EGFR, concomitante radioterapia. importante ressaltar que o principal
estudo sobre a adio de cetuximabe radioterapia (Bonner trial) no incluiu tumores da cavidade
oral. A indicao de cetuximabe neste contexto, portanto, uma extrapolao de dados e deve
ser individualizada.
Uma opo ainda considerada investigacional o uso de quimioterapia neoadjuvante. Neste
cenrio, estudos clnicos aleatorizados de fase III mostraram que o uso de quimioterapia
neoadjuvante, contendo trs drogas esquema TPF (docetaxel, cisplatina e 5-uorouracil) - seguida
por radioterapia ou quimiorradioterapia, superior ao esquema com cisplatina e 5-uorouracil
(PF) neoadjuvante. Naqueles pacientes com grande volume tumoral e/ou acometimento cervical,
a quimioterapia neoadjuvante pode ser especialmente til, precedendo a (quimio-)radioterapia.
importante ressaltar que este um tratamento txico e deve ser indicado a pacientes com bom
performance status e que nenhum dos trabalhos disponveis atualmente comparou tal esquema ao
tratamento ainda considerado padro com radioquimioterapia concomitante baseada em platina.
19.3.5. Tumores de cavidade oral: recomendaes
Diagnstico: baseia-se nos achados de exame clnico, podendo incluir endoscopia. Sempre h
necessidade de conrmao histopatolgica de material obtido por bipsia incisional.
Estadiamento: baseia-se nos achados de exame clnico detalhado e exames de imagem (CT
ou ressonncia magntica de face e pescoo), radiograa ou tomograa de trax.
Tratamento da doena inicial: cirurgia ou radioterapia, com preferncia pela primeira pela
menor morbidade e menor custo (alm de melhor avaliao isto , avaliao patolgica - do
tumor e dos linfonodos). Realiza-se a resseco local com margens de segurana e em casos
selecionados indica-se esvaziamento cervical eletivo e ocasionalmente radioterapia ou
radioquimioterapia ps-operatria.
Tratamento da doena avanada: o tratamento de escolha para pacientes em boas condies
clnicas e com doena ressecvel a cirurgia (sempre realizando-se esvaziamento cervical uni
ou bilateral), reconstruo imediata e radioterapia ou radioquimioterapia ps-operatria.
Nesses casos utiliza-se geralmente a cisplatina. Para pacientes com tumores avanados
irressecveis indica-se a associao de radioterapia com quimioterapia concomitante.
Quimioterapia de induo seguida de radioterapia (associada ou no a quimioterapia) pode ser
opo para pacientes com tumores irressecveis com bom estado geral.
19.4. Cncer de laringe

19.4.1. Introduo
O carcinoma epidermoide de laringe o segundo tumor mais frequente da cabea e pescoo.
Anualmente, estimam-se 151.000 novos casos em todo mundo. Este rgo possui caractersticas
funcionais que so extremamente relevantes na tomada de deciso teraputica, isto , fonao,
respirao e deglutio, contribuindo tambm para paladar e olfato.
Anatomicamente a laringe dividida em supraglote, glote e subglote. Esta diviso apresenta
relevncia para o tratamento, tendo em vista que o comportamento clnico dos tumores de cada
substio diferente, assim como suas vias de disseminao local, regional e sistmica, o que tem
implicao no planejamento teraputico. A regio supragltica (40% dos casos) rica em vasos
linfticos, o que resulta em altas taxas de metstases cervicais (variando entre 25 e 75% para todos
os estadiamentos). Diferentemente, a regio gltica (59% dos casos) pobre em vasos linfticos,
sendo a disseminao tumoral principalmente por invasibilidade local. Os tumores de subglote
so muito raros (1%) e seu tratamento habitualmente ser cirrgico.
A denio exata da extenso da doena na laringe fundamental para o planejamento
teraputico. No apenas o substio da laringe, mas tambm o comprometimento de cada regio
da supraglote ou glote. Dados relevantes, como invaso da comissura anterior nos tumores glticos,
indicam maior propenso ao tratamento cirrgico ou a necessidade de planejamento da radioterapia
levando-se em conta estes achados. O comprometimento do espao interaritenoideo signica que
no existe modalidade de tratamento conservador com a cirurgia.
Alm do substio anatmico da laringe, o tratamento baseado no estadiamento clnico do
tumor. Podemos dividir, em termos prticos, como nos demais substios de cabea e pescoo, o
tratamento em: tratamento da doena inicial (T1 ou T2N0M0) e da doena avanada (T3 ou T4 e/ou N+).
19.4.2. Diagnstico
Para diagnstico e estadiamento indicado o exame clnico e endoscpico da laringe sendo
importante observar a mobilidade da corda vocal, permeabilidade da via area e extenso local da
doena. Deve ser feito inicialmente pelo cirurgio de cabea e pescoo ou otorrinolaringologista
para melhor estadiamento da doena local. O pescoo deve ser palpado a procura de linfonodos
metastticos, com muita ateno s cadeias de drenagem linftica (cadeias jugulares altas, mdia
e baixa, respectivamente nveis II, III e IV do pescoo). O diagnstico denitivo estabelecido pelo
estudo histolgico de material de bipsia obtido por nasofaringolaringoscopia ou laringoscopia
direta (sob sedao ou anestesia geral). A laringoscopia direta pode ser recomendada para
estadiamento de leses de difcil avaliao ao exame endoscpico ambulatorial.
Carcinoma in situ;
Supraglote:
T1: Tumor limitado a um substio da supraglote com mobilidade de corda vocal normal; T2:
Tumor invade a mucosa de mais de um substio da supraglote ou glote ou alguma regio fora da
supraglote (mucosa da base da lngua, valcula, parede medial do seio piriforme) sem xao da
laringe; T3: Tumor limitado laringe com xao da corda vocal e/ou invaso de uma das seguintes
estruturas: rea ps-cricoide, espao pr-epigltico, espao paragltico e/ou crtex interna da
cartilagem tireoidiana; T4a: Tumor invade a cartilagem tireide e/ou estruturas alm da laringe,
como traqueia, partes moles do pescoo incluindo musculatura extrnseca profunda da base da
lngua, ala muscular, tireide ou esfago; T4b: Tumor invade espao pr-vertebral, engloba a
artria cartida ou estruturas mediastinais.
Glote:
T1: Tumor limitado a corda vocal com mobilidade normal da mesma (pode envolver comissura
anterior ou posterior); T1a: tumor limitado a uma corda vocal; T1b: tumor envolve ambas as cordas
vocais; T2: Tumor invade a supraglote e/ou subglote e/ou com mobilidade diminuda da corda
vocal; T3: Tumor limitado laringe com xao da corda vocal e/ou invaso do espao paragltico
e/ou invaso da crtex interna da cartilagem tireoidiana; T4a: Tumor invade alm da crtex interna
da cartilagem tireidea e/ou estruturas alm da laringe, como traquia, partes moles do pescoo
incluindo musculatura extrnseca profunda da base da lngua, ala muscular, tireoide ou esfago;
T4b: Tumor invade espao pr-vertebral, engloba a artria cartida ou estruturas mediastinais.
Subglote:
T1: Tumor limitado a subglote; T2: Tumor se estende corda vocal, com mobilidade normal
ou diminuda; T3: Tumor limitado laringe com xao da corda vocal; T4a: Tumor invade a
cartilagem tireide ou cricoide e/ou invade tecidos alm da laringe (traqueia, partes moles do
pescoo incluindo musculatura extrnseca profunda da base da lngua, ala muscular, tireoide ou
esfago); T4b: Tumor invade espao pr-vertebral, engloba a artria cartida ou estruturas
mediastinais.
Estadiamento linfonodal e agrupamento: vide diagnstico e estadiamento
19.4.4. Tratamento
Tratamento da doena inicial

O objetivo primrio do tratamento a cura do paciente. Como citado anteriormente, estadiamento
e substio assim como estado geral (performance status) e idade do paciente so variveis a serem
consideradas na escolha da modalidade de tratamento. As duas opes aceitas so: cirurgia local
ou radioterapia. Foge do escopo deste manual discorrer sobre as vrias formas de cirurgia e
radioterapia. Porm importante considerar:
Cirurgia: indicada, preferencialmente, cirurgia para preservao de rgo. Fundamental:

margens cirrgicas livres. Elas podem ser realizadas pelas tcnicas clssicas de laringectomias
verticais, horizontais ou subtotal com cricohioidopexia, ou por meio de acessos endoscpicos com
o sem a utilizao de laser de CO2. Para tumores glticos iniciais no se indica esvaziamento
cervical, mas para tumores supraglticos indicam-se esvaziamentos cervicais seletivos uni ou
bilaterais.
radioterapia: independente da modalidade adotada fundamental a dose total na laringe,
pois h uma relao direta entre dose total e taxa de controle de doena. Nos tumores de laringe
glticos iniciais (T1-T2) a chance de acometimento linfonodal muito baixa, pois a glote possui
somente uma drenagem linftica reduzida. Sendo assim, estamos autorizados a utilizar campos
pequenos, restritos ao estojo larngeo, sem haver a necessidade de irradiao eletiva das cadeias
de drenagem. Nestes casos, podem ser utilizadas doses superiores a 2Gy/dia, havendo evidncias
na literatura, a partir de trabalhos retrospectivos, que o uso de fracionamento superior a 2Gy/dia
proporcionaria melhor controle local. So assim recomendadas doses em torno de 63Gy em 28
fraes de 2,25Gy/dia para tumores glticos T1 e doses em torno de 65,25Gy em 29 fraes de
2,25Gy/dia para tumores glticos T2. Em todos os outros casos de tumores iniciais (tumores de
hipofaringe, laringe supragltica ou laringe subgltica), h risco de acometimento linfonodal que
no deve ser desprezado, principalmente em tumores T2 e, como consequncia, o campo de
tratamento deve ser maior incluindo pelo menos o primeiro escalo de drenagem (nveis II, III e IV).
Sendo assim, o uso de um fracionamento superior a 2Gy/dia se torna difcil pelo risco de toxicidade
aguda e tardia. A dose padro 70Gy em 35 fraes (2Gy/dia).
Embora haja vrios estudos retrospectivos e alguns prospectivos no controlados mostrando
a igualdade de eccia entre cirurgia e radioterapia, at o momento no h nenhum estudo
denitivo, prospectivo, randomizado e controlado comparando as duas modalidades de tratamento.
Porm, este estudo de difcil realizao tendo em vista a alta taxa de cura e a necessidade de grande
nmero de casos para se detectar uma possvel diferena estatisticamente signicativa. Considera-
se, portanto, baseado nos vrios estudos publicados at o momento, a igualdade entre os
tratamentos, sendo fundamental avaliar as possveis sequelas funcionais decorrentes dos mesmos.
Quimioterapia adjuvante (ps-cirurgia e concomitante radioterapia) no est indicada nos
casos de tumores iniciais de laringe.
Tumores glticos
T1: cirurgia conservadora, endoscpica ou no, ou radioterapia
T2: cirurgia conservadora, endoscpica ou no, ou radioterapia.
Tratamento do pescoo: no indicada disseco linfonodal, nem radioterapia cervical nos
casos de tumores glticos iniciais.
Comissura anterior: Tumores glticos com envolvimento da comissura anterior (cerca de
20% dos casos) tm pior prognstico, com menor resposta radioterapia (devido ao risco de
subdosagem se planejamento inadequado) e cirurgia microinvasiva. Deve-se considerar resseco
cirrgica por cervicotomia.
Se optado por cirurgia, indicar radioterapia adjuvante se margens comprometidas.
Pacientes idosos podem ter pior reabilitao funcional com cirurgias parciais de laringe. A
indicao cirrgica nesse grupo deve ser feita somente em pacientes com poucas comorbidades
e com boas condies pulmonares.
Tumores supraglticos
Tratamento do pescoo: Nos casos de tratamento cirrgico, incluir esvaziamento cervical
dos nveis II, III e IV. Unilateral ou bilateral de acordo com localizao do tumor primrio. Nos ltimos
anos, o esvaziamento tem se restringido aos nveis IIa e III dado o baixo risco de metstases nas
cadeias IIb e IV em tumores supraglticos puros, sem metstases clinicamente detectadas. No caso
da radioterapia, o campo de radiao dever incluir os linfonodos dos nveis citados anteriormente.
Radioterapia adjuvante deve ser indicada nos casos submetidos cirurgia com margens
comprometidas ou com linfonodos patologicamente comprometidos.
Tratamento da doena avanada

Considera-se tumor avanado de laringe aqueles estadiados como T3 ou T4 e/ou com linfonodos
positivos. Dos tumores da laringe, este subgrupo de doena avanada o que mais tem sido
discutido nos ltimos anos, principalmente pela possibilidade de preservao do rgo, seja pela
cirurgia conservadora, seja pelos protocolos de radioterapia associada quimioterapia. Para
preservao de rgo, o principal pr-requisito que a laringe esteja funcionante: no se justica
manter um rgo no funcionante. importante tambm excluir invaso grosseira da cartilagem
tireoidiana e casos em que foi realizada traqueostomia devido insucincia respiratria. Outro
aspecto a ser considerado na indicao de preservao de rgo a possibilidade por parte do
paciente e do mdico de realizarem seguimento ativo, para assegurar resgate cirrgico imediato
ao caso de recidiva a m de no comprometer a chance de cura do paciente. O tratamento ideal
para os tumores avanados de laringe deve promover a cura com a menor morbidade possvel, ou
seja, menores sequelas a curto, mdio e longo prazo.
Nos casos em que se indica a cirurgia conservadora, importante considerar a melhor tcnica
cirrgica para cada substio (glote/supraglote). Para os casos de preservao de rgo atravs da
quimioterapia associada radioterapia, no h diferenciao entre os tumores glticos e
supraglticos.
Tumores glticos e supraglticos

T3: paciente com laringe funcionante no qual a cirurgia indicada a laringectomia total, ou
seja, no candidato a tratamento cirrgico conservador: radioterapia (35 fraes de 2Gy/dia)
associada quimioterapia (cisplatina 100mg/m2 D1, D22 e D43). Para pacientes inaptos a usar
cisplatina (por exemplo: baixo performance status, funo renal comprometida) indicada a
associao da radioterapia com cetuximabe na dose de 400mg/m2 na semana zero de tratamento
(uma semana antes de iniciar a radioterapia) seguido por doses semanais de 250mg/m2 durante a
radioterapia (total de 7 doses). O benefcio da radioterapia concomitante quimioterapia ou
cetuximabe diminui com a idade. Nos pacientes acima de 70 anos, os resultados dos estudos so
negativos e, portanto, no se recomenda essa associao nessa faixa etria. Indica-se laringectomia
total ou ento radioterapia isolada.
T4 ressecvel: laringectomia total seguida de radioterapia ou radioquimioteapia adjuvante.
Tumores irressecveis: se paciente com performance status 0 ou 1: radioterapia concomitante
cisplatina nas doses citadas acima. Se paciente com performance status comprometido ou inapto
ao uso de cisplatina, considerar cetuximabe associado radioterapia. Se cetuximabe no disponvel,
indicada radioterapia isolada preferencialmente hiperfracionada.
Tratamento do pescoo positivo: radioterapia adjuvante. Indicada quimioterapia
adjuvante concomitante radioterapia nos casos com margens positivas e/ou linfonodos positivos
com extravasamento extracapsular. Protocolo de adjuvncia nestes casos: radioterapia (60Gy
dose total, com ou sem boost) associada cisplatina 100mg/m2 D1, 22 e D43. Pacientes com
linfonodos cervicais comprometidos (N2 ou N3) submetidos quimio e radioterapia concomitantes
para preservao de rgo devem ser avaliados para esvaziamento cervical. Se PET-CT disponvel:
considerar esvaziar se doena residual ao PET-CT. Se no disponvel, considerar esvaziamento
cervical programado aps o trmino do tratamento.
A quimioterapia neoadjuvante uma modalidade estudada h vrios anos que voltou a ser
discutida nos ltimos tempos, principalmente pela incluso de taxanes nos protocolos quimioterpicos.
Apesar de ainda ser considerada investigacional, pode ser considerada nos casos de pacientes com
bom performance status e com tumores irressecveis. O protocolo padro docetaxel 75mg/m2
D1 seguido por cisplatina 75mg/m2 D1 e uorouracil 750mg/m2 em infuso contnua, D1 a D5
seguido de radioterapia associada ou no quimioterapia.
importante pontuar neste momento a indicao precisa do tratamento. Considerar
tratamentos menos radicais, incorporar tecnologias, diminuir sequelas nos pacientes so questes
fundamentais. Mas esses benefcios no podem competir com a ecincia teraputica, isto , a
cura do paciente. Dentro os tumores avaliados pelo SEER (Surveillance Epidemiology and End Results
Program), o cncer de laringe o nico cuja mortalidade no diminuiu nos ltimos anos. Esse dado
de extrema importncia e nos faz reetir sobre a indicao precisa de cada tratamento.
19.4.5. Tumor de laringe: recomendaes
Diagnstico: baseia-se na histria clnica, achados de exame fsico, endoscpico e sempre

deve ser conrmado por bipsia.
Estadiamento: exame fsico, endoscopia, tomograa computadorizada e radiograa de trax
so exames obrigatrios para estadiamento pr-tratamento.
Tumores iniciais: cirurgia conservadora ou radioterapia exclusiva.
Tumores avanados: tumores T3 no candidatos a cirurgias conservadoras devem ser
considerados para quimiorradioterapia visando preservao de rgo. Tumores T4 ressecveis
devem ser submetidos laringectomia total com esvaziamento cervical seguida de radioterapia
com ou sem quimioterapia adjuvante. Tumores T4 irressecveis indicada quimiorradioterapia
concomitante. Quimioterapia de induo seguida de radioterapia (concomitante ou no
quimioterapia) uma opo para estes casos.
19.5. Cncer de Hipofaringe

19.5.1. Introduo
A hipofaringe anatomicamente dividida em seios piriformes, parede posterior e rea
retrocricoidea. Mais de 90% dos tumores da hipofaringe esto localizados nos seios piriformes. Os
tumores de hipofaringe so tratados como os tumores de laringe porque em muitas vezes os
tumores da supraglote se estendem para a hipofaringe assim como tumores da hipofaringe
acometem a laringe, sendo algumas vezes difcil diferenciar o local de origem do tumor. Como na
laringe, a denio dos substios comprometidos tambm ter inuncia direta na escolha do
tratamento. Tumores com extenso para rea retrocricoidea no so candidatos a procedimentos
cirrgicos conservadores. Tumores de qualquer localizao na hipofaringe esto associados a alto
risco de metstases linfonodais dada rica rede linftica desta regio.
T1: tumor limitado a um substio da hipofaringe e/ou menor que 2cm em sua maior dimenso;
T2: Tumor invade mais de um substio ou stios adjacentes ou mede entre 2 e 4cm, sem xao da
hemilaringe; T3: Tumor com mais de 4cm na sua maior dimenso ou com xao da hemilaringe
ou extenso para o esfago; T4a: Tumor invade cartilagem tireide ou cricoide, osso hioideo,
glndula tireide ou tecidos de partes moles do compartimento central; T4b: Tumor invade espao
pr-vertebral, engloba a artria cartida ou estruturas mediastinais.
Estadiamento linfonodal e agrupamento: vide captulo 1

19.5.3. Tratamento
Tratamento da doena inicial

Os tumores iniciais de hipofaringe so raros e podem ser tratados tanto por faringectomias
parciais abertas ou endoscpicas, sempre associadas a esvaziamento cervical uni ou bilateral.
T1: cirurgia conservadora, aberta ou endoscpica a laser ou radioterapia
T2: cirurgia conservadora, aberta ou endoscpica a laser ou radioterapia
Tratamento do pescoo: Nos casos de tratamento cirrgico, incluir esvaziamento cervical
dos nveis II, III e IV. Unilateral ou bilateral de acordo com localizao do tumor primrio. No caso
de radioterapia, o campo de radiao dever incluir os linfonodos dos nveis citados anteriormente.
Radioterapia adjuvante deve ser indicada nos casos submetidos cirurgia com margens
comprometidas ou com linfonodos patologicamente comprometidos.
Tratamento da doena avanada

Para pacientes com tumores T3 ressecvel, mas com indicao de laringectomia indica-se
quimioterapia concomitante radioterapia. Porm, importante ressaltar que tumores T3 da
hipofaringe so difceis de serem denidos como tal e, na maior parte das vezes, acabam sendo
operados. Para tumores T4, a resseco cirrgica est indicada com reconstruo do trnsito
farngeo primariamente, por meio de fechamento primrio ou uso de retalhos. Pacientes com
tumores irressecveis: o tratamento padro a quimioterapia concomitante radioterapia.
Quimioterapia de induo com taxane associado a 5-uorouracil e cisplatina uma opo.
Pacientes com contraindicao ao uso da cisplatina associada radioterapia: considerar cetuximabe
concomitante radioterapia.
19.5.4. Tumores de Hipofaringe: recomendaes
Diagnstico: baseia-se na histria clnica, achados de exame fsico, endoscpico e sempre

deve ser conrmado por bipsia.
Estadiamento: exame fsico, endoscopia, tomograa computadorizada e radiograa de trax
so exames obrigatrios para estadiamento pr-tratamento.
Tumores iniciais: cirurgia conservadora ou radioterapia exclusiva.
Tumores avanados: tumores T3 no candidatos a cirurgias conservadoras devem ser
considerados para quimioradioterapia visando preservao de rgo. Tumores T4 ressecveis
devem ser submetidos laringectomia total com esvaziamento cervical seguido de
radioterapia (associar quimioterapia se extravasamento extracapsular e/ou margem positiva).
Tumores T4 irressecveis indicada quimiorradioterapia concomitante. Quimioterapia de induo
seguida de radioterapia (concomitante ou no quimioterapia) uma opo para estes casos.
Pacientes com contra-indicao ao uso de cisplatina considerar cetuximabe concomitante
radioterapia.
19.6. Cncer de Orofaringe

19.6.1. Introduo
Nos Estados Unidos so diagnosticados anualmente cerca de 5.000 novos casos de cncer de
orofaringe, dos quais 85-90% so carcinomas de clulas escamosas (CCE). A incidncia dessa
neoplasia est intimamente associada ao consumo do tabaco e ao uso excessivo de bebidas
alcolicas. A inuncia desses fatores sobre a gnese do carcinoma de orofaringe , geralmente,
dose dependente de acordo com a maioria das publicaes. Embora o CCE de orofaringe seja
diagnosticado predominantemente em indivduos acima dos 45 anos, recentes publicaes
europias e norte americanas tm observado um aumento na incidncia dessa neoplasia em
indivduos com menos de 45 anos, nos ltimos 20-30 anos. Novos achados epidemiolgicos
associados ao conhecimento de novos fatores de risco, modicaram o entendimento a cerca dos
tumores de orofaringe. Em parte, a observao de que 15-20% dos carcinomas escamosos de
cabea e pescoo ocorrem em indivduos que no consomem tabaco e/ou lcool, sugeria a
existncia de outros fatores de risco, como a presena de infeco por HPV, evidenciada pelo
tropismo deste vrus e s similaridades morfolgicas entre os epitlios genital e orofarngeo. O HPV
o vrus mais transmitido sexualmente e tem grande importncia na etiopatogenia do cncer do
colo uterino, enquanto na mucosa oral seu papel etiolgico no est completamente esclarecido.
Atualmente, a prtica do sexo oral e a variao de parceiros contriburam muito para elevar a
transmisso do HPV na mucosa oral. A importncia do conhecimento a cerca da infeco por HPV
reforada por estudos sugerindo fortemente que os carcinomas de orofaringe HPV positivos e
HPV negativos se comportam como entidades distintas no que diz respeito a caractersticas
moleculares, histopatolgicas e principalmente prognsticas, sendo os carcinomas HPV positivos,
mais indiferenciados e basaloides, e com evoluo mais favorvel com tratamentos quimio e/ou
radioterpicos. Pacientes com tumores HPV positivos apresentam mortalidade em 05 anos
aproximadamente 60% menor quando comparado a pacientes com tumores HPV negativos e
probabilidade 51% menor de recidiva da doena. Pacientes HPV positivos, porm tabagistas, tm
pior prognstico do que os pacientes HPV positivos no tabagistas. Com o objetivo de melhor
avaliar o comportamento biolgico dos tumores da orofaringe e, consequentemente, analisar as
opes teraputicas disponveis dividimos essa regio em quatro substios: parede posterior da
orofaringe, palato mole, lojas amigdalianas (amgdalas e pilares anteriores e posteriores) e base
de lngua. Existem dois importantes espaos potenciais adjacentes orofaringe cujo comprometimento
pelo tumor pode alterar a estratgia teraputica: posteriormente, o risco de invaso do espao
retrofarngeo (atrs dos msculos constrictores), e lateralmente, o risco de invaso do espao
parafarngeo (pirmide invertida lateral aos msculos constrictores que contm os msculos
pterigides, ramos do nervo trigmeo e artria maxilar interna). A extenso da doena para o
espao retrofarngeo aumenta a possibilidade de metstases regionais contralaterais e a invaso
do espao parafarngeo torna mandatria a indicao de radioterapia adjuvante em tumores de
palato mole estdio T2. A orofaringe ricamente drenada por linfticos que, habitualmente,
drenam para os nveis cervicais mais altos (nveis II e III). Seus tumores apresentam alta
probabilidade de disseminao linftica, mesmo nos casos iniciais, fazendo com que o tratamento
das cadeias linfticas regionais seja uma preocupao nesse cenrio
19.6.2. Diagnstico
Anamnese minuciosa associada a exame fsico com nfase no segmento anatmico da cabea
e pescoo. Essa avaliao preliminar seguida de pan-endoscopia com colheita de bipsias de
todas as reas suspeitas. Alguns pontos importantes na colheita da histria da doena atual pelo
paciente so: presena/ausncia de trismo, disfagia, odinofagia, alterao da mobilidade lingual,
otalgia ou uma associao desses sinais e sintomas. A identicao dessas queixas/sinais durante
a anamnese chamar a ateno para a possvel extenso da neoplasia para reas anatmicas
adjacentes ou, em ltima anlise, para o comprometimento de estruturas profundas na regio
estudada. No exame fsico e na avaliao endoscpica, o tamanho e o aspecto (ulcerado,
inltrante,...) das leses, assim como sua localizao de acordo com os diversos substios da
orofaringe, devero ser cuidadosamente documentados. Da mesma forma, o exame clnico
(palpao) minucioso das cadeias linfticas regionais mandatrio para o estadiamento adequado
da doena. Tomograa computadorizada (idealmente com contraste endovenoso) ou ressonncia
magntica so mtodos de imagem adequados para avaliao locorregional no cncer de
orofaringe. A avaliao do comprometimento de stios distantes feita atravs de radiograa de
trax nos casos assintomticos.
Carcinoma in situ; T1: Tumor 2cm nas maiores dimenses; T2: Tumor > 2cm e 4cm nas maiores
dimenses; T3: Tumor > 4cm nas maiores dimenses; T4a: Tumor invade a laringe, musculatura
extrnseca da lngua, pterigoide medial, palato duro ou mandbula (extenso mucosa para
superfcie lingual da epiglote a partir do tumor primrio da base da lngua e valcula no constitui
invaso de laringe); T4b: tumor invade musculatura pterigoide lateral, placas pterigoideas,
nasofaringe lateral ou base de crnio ou encarcera a artria cartida.
Estadiamento linfonodal e agrupamento: vide introduo e diagnstico
19.6.4. Tratamento da doena locorregional avanada

fundamental destacar que os pacientes devero sofrer uma seleo em que pese o estado
geral (performance status), as comorbidades associadas, a idade e expectativa de vida, alm de
outros critrios a serem melhor estudados, como: fatores prognsticos moleculares ou fatores
preditivos de melhor resposta terapia combinada, especialmente no que diz respeito a adio da
terapia alvo-molecular.
Os tumores iniciais da orofaringe (T1 2) so, habitualmente, tratados efetivamente tanto
por cirurgia quanto por radioterapia exclusiva. Nesse contexto, um planejamento para o manejo das
cadeias linfticas regionais tambm dever ser feito. Tumores avanados (T3 4, N > 2 ou ambos),
por outro lado, vo requerer uma abordagem multimodal que consistir em cirurgia radical com
radioterapia com ou sem quimioterapia adjuvante ou radioquimioterapia concomitante com a
cirurgia cando como opo de resgate (se necessrio).
A possibilidade da resseco do tumor pela via peroral (sem necessidade de acesso cirrgico
transfacial ou cervical), assim como a possibilidade de reconstruo satisfatria ps-resseco
tumoral (manuteno da fala e da alimentao siolgicas) devero ser avaliadas na deciso
teraputica dos tumores iniciais. Quanto aos tumores avanados, avaliao cuidadosa das sequelas
(estticas e funcionais) associadas s grandes resseces combinadas (cirurgias de comando)
dever ser feita para a escolha da estratgia teraputica mais adequada.
19.6.4.1. Tratamento da doena inicial

Tumores da parede posterior da orofaringe: Pela localizao prxima linha mdia, esses
tumores frequentemente metastatizam para as cadeias linfticas cervicais bilaterais. A extenso
lateral pouco frequente, porm a invaso do espao retrofarngeo e, posteriormente, dos espaos
pr-vertebrais so vistas com frequncia. A associao de TC e RNM uma ferramenta importante
na avaliao do comprometimento dos corpos vertebrais e do espao intraespinhal. Tumores
iniciais sem linfadenomegalias so tratados habitualmente por radioterapia exclusiva.
Tumores da base da lngua: So, habitualmente, mais agressivos em comparao com os
outros substios da orofaringe. Nessa localizao as variantes pouco diferenciadas so mais
frequentemente encontradas. Da mesma forma, a disseminao linftica regional frequente e
bilateral mesmo em tumores iniciais (T12). Cerca de 30% - 50% dos CCE de base de lngua no
controlados locorregionalmente evoluem para o desenvolvimento de metstases a distancia. A
RNM com o gadolnio oferece a melhor forma de avaliao da extenso dos tumores nessa
localizao. Tanto a cirurgia quanto a radioterapia oferecem condies semelhantes para o controle
regional de tumores T12. O papel do esvaziamento cervical controverso nesses casos. Na
associao de tumores primrios iniciais, pouco invasivos, porm associados a metstases linfticas
cervicais volumosas, a utilizao da cirurgia para o controle da doena cervical (esvaziamento
cervical radical modicado) seguida por radioterapia para o controle do tumor primrio e
complementarmente cirurgia cervical, continua sendo uma opo vivel.
Tumores do palato mole: Embora diagnosticados em fase precoce, sua extenso alm do
sitio primrio de importncia critica. Uma vez que no existem barreiras naturais para sua
extenso medial ou lateral, a invaso do hemipalato contralateral ou da loja amigdaliana ipsilateral
frequente. A avaliao por imagem com utilizao da RNM com gadolnio de particular
importncia na identicao dessa extenso. Mais uma vez, tanto a cirurgia quanto a radioterapia
oferecem condies semelhantes de controle locorregional em tumores iniciais (T1-2).
Tumores da loja amigdaliana: O tratamento dos tumores nesse substio anatmico da
orofaringe baseado no estdio clnico, fatores individuais do paciente (associao com HPV,
comorbidades, preferncias do paciente) alm da experincia da instituio que abriga o paciente.
Metstases linfticas clinicamente detectveis so observadas em 60-76% dos tumores nessa
localizao. Metstases linfticas contralaterais tm sido observadas em at 22% dos pacientes
quando o pilar posterior se mostra invadido pelo tumor. Tumores iniciais (T12) podem ser tratados
por cirurgia ou radioterapia, com controle locorregional semelhante. Nesses casos, a indicao de
radioterapia exclusiva parece prevalecer pela possibilidade de tratamento conjunto das cadeias
linfticas cervicais assim como pelo risco considervel de morbidade (funcional e esttica) associada
ao ato cirrgico. A cirurgia tem sido relegada aos casos de doena persistente ou recidivada aps
radioterapia.
19.6.4.2. Tratamento da doena avanada

Para os pacientes portadores de tumores T3 ou T4 e/ou linfonodo positivo, a teraputica
multimodal fundamental. A denio entre cirurgia ou quimiorradioterapia para a abordagem
dos tumores localmente avanados complexa e desperta a polmica sobre a possibilidade de
preservao do rgo. O verdadeiro objetivo da preservao de rgo a manuteno de sua
funo e no nica, nem simplesmente, evitar a perda anatmica. Deve-se salientar que o
tratamento inicial com quimiorradioterapia pode resultar em disfunes farngeas e larngeas com
episdios repetidos de aspirao, alm de estenose esofagiana e outros distrbios na deglutio
e na fala. Diante de tais complicaes, a cirurgia de resgate, e principalmente, o suporte com
reabilitao apropriada, tornam-se obrigatrios, assim como nos casos de doena residual ou
recidiva aps a terapia primria no cirrgica. A abordagem cirrgica eletiva do pescoo em
pacientes que se apresentam com doena cervical inicial N2 ou N3, apesar de ainda controversa,
tem sido amplamente utilizada de rotina na maioria dos estudos de fase III, e certamente
empregada em todos os pacientes com doena residual ou recidiva cervical aps o tratamento
quimiorradioterpico ou naqueles que apresentem PET-CT positivo aps 12 semanas da radioterapia.
Se a opo teraputica para o caso for cirurgia radical, deve ser considerada obrigatria
radioterapia adjuvante. Est indicado associar quimioterapia radioterapia adjuvante nos casos
com margens positivas ou extravasamento extracapsular.
Para pacientes com tumores avanados nos quais se indica a preservao de rgo est indicada
radioterapia concomitante quimioterapia. Diversos estudos prospectivos e randomizados conrmam
a superioridade dos esquemas envolvendo administrao concomitante de quimioterapia e
radioterapia, frente radioterapia isolada. Houve benefcio signicativo em sobrevida global e em
preservao de rgo com a associao de cisplatina em altas doses (100mg/m2) no D1, D22, D43
e radioterapia externa conformacional na dose de 70Gy (2Gy/frao). Apesar do sucesso da terapia
concomitante, os resultados a longo prazo ainda so limitados e desanimadores quanto sobrevida
global, alm de se observar um aumento nas taxas de recidiva distncia.
Em relao quimioterapia de induo, Hitt et al estudaram 382 pacientes portadores de
cncer de cabea e pescoo, estdios III ou IV. Um grupo foi submetido combinao de cisplatina
e uorouracil neoadjuvante e o outro cisplatina, uorouracil e paclitaxel na induo. Aqueles que
apresentaram resposta completa ou resposta parcial superior a 80% foram conduzidos ao
tratamento de radioterapia. Os resultados de taxa de resposta completa e tempo mediano para
progresso foram superiores no grupo que se submeteu induo com trs drogas (14 vs 33%,
p<0,001; 12 vs 20 meses, p=0,006, respectivamente). Em relao anlise de sobrevida, com
seguimento mediano de 23,2 meses, observou-se tendncia favorvel ao grupo submetido
induo com trs drogas (37 vs 43 meses, p=0,06). Em pacientes com doena irressecvel, a
sobrevida mdia foi de 26 meses para duas drogas contra 36 meses para trs drogas (p=0,04). Em
relao s toxicidades, observou-se maior incidncia de mucosite graus 2 a 4 no grupo que fez
somente cisplatina e uorouracil (53 vs 16%, p<0,001), possivelmente pela dose maior de
uorouracil neste grupo. Estes dados foram reforados pelo estudo do EORTC, no qual a adio de
docetaxel cisplatina e uorouracil aumentou signicativamente o tempo para progresso e a
sobrevida global, com reduo de risco de morte em 27%, sendo que todos os pacientes foram
submetidos posteriormente radioterapia exclusiva ao invs de quimiorradioterapia.
Alguns outros estudos foram recentemente apresentados e demonstram o potencial benefcio
da terapia de induo com trs drogas, seguida de terapia local (radioterapia exclusiva ou
quimioterapia e radioterapia combinadas). Baseado nos resultados positivos em termos de resposta
e sobrevida, de diversos estudos de fase III, a incorporao da terapia de induo passa a ser mais
uma opo, seguida obrigatoriamente de tratamento radioterpico (combinado ou no
quimioterapia), tendo esta estratgia benefcio adicional de reduzir o tumor, a dor e desconforto
associados, e permitir o melhor preparo nutricional do paciente antes do incio da terapia
combinada. Porm, no foi feita at o momento comparao com o tratamento considerado padro
com radioquimioterapia concomitante, o que limita o valor dos dados at o momento publicados
Para pacientes com contra-indicao ao uso da cisplatina, pode ser indicado o uso de
radioterapia associada cetuximabe conforme estudo de Bonner et al, nas doses de cetuximabe
400mg/m2 EV uma semana antes do incio da radioterapia, seguido por cetuximabe 250mg/m2 EV
semanal, por 7 semanas durante a radioterapia.
Em concluso, os tumores de orofaringe devem ser abordados por equipes multidisciplinares
com experincia no manejo dessas neoplasias. No caso de tratamento no cirrgico, optar pela
associao de cisplatina e radioterapia ou cetuximabe e radioterapia em pacientes no candidatos
quimioterapia. A identicao da presena de HPV em parcela considervel de pacientes capaz
de identicar subgrupo importante de pacientes com prognstico mais favorvel.
19.6.5. Tumores de orofaringe: recomendaes
Diagnstico: exame fsico associado nasofaringolaringoscopia com colheita de bipsia de

locais suspeitos. TC de face/pescoo.
Estadiamento: radiograa de trax. Se paciente com estadiamento N2 ou N3, considerar TC
de trax.
Tratamento da doena inicial: cirurgia ou radioterapia. Considerar radioterapia adjuvante se
linfonodo positivo na patologia. Se extravasamento extracapsular ou margem positiva,
considerar radioterapia adjuvante concomitante quimioterapia.
Tratamento da doena avanada: cirurgia radical se ressecvel ou radioterapia concomitante
quimioterapia (preferencialmente). Se cirurgia, indicar radioterapia ps-operatria. Se
extravasamento extracapsular ou margem positiva considerar radioterapia adjuvante
concomitante quimioterapia. Se tumor irressecvel, considerar radioquimioterapia
concomitante (tratamento padro) ou quimioterapia de induo seguida de radioterapia
concomitante ou no quimioterapia. Se paciente com N2 ou N3 considerar esvaziamento
cervical aps tratamento combinado. Se paciente com contra-indicao ao uso de cisplatina,
considerar cetuximabe concomitante radioterapia, se disponvel.
19.7. Cncer de Nasofaringe

19.7.1. Introduo
O cncer de nasofaringe (tambm chamada de rinofaringe) um tumor epitelial maligno da
cabea e pescoo. Representa entidade clnica, biolgica e histolgica diferente dos outros tumores
de cabea e pescoo pela sua relao com o vrus Epstein-Barr, sua histria natural, sua distribuio
geogrca e sua radiossensibilidade. Pouco frequente nos pases no-endmicos (incidncia de
0,5 a 2 casos/100.000 habitantes por ano), nos pases endmicos apresenta incidncia de 30 a 80
casos/100.000 habitantes por ano como acontece no sudeste da sia, particularmente na regio
do Canto, assim como em Taiwan, Vietn, Malsia, norte da frica, Alasca, Groenlndia e nas
populaes de esquims. A distribuio geogrca dos tumores da nasofaringe est relacionada
com uma interao complexa de fatores etiolgicos genticos, ambientais, dietticos (exposio
nitrosaminas presentes em defumados) e virais.
O EBV (vrus Epstein-Barr) membro da famlia do herpes vrus e representa o agente causal
da mononucleose infecciosa. O EBV apresenta dois alvos celulares in vivo que so as clulas linfides
B e as clulas epiteliais farngeas. Como os outros herpes vrus, o EBV tem a caracterstica de persistir
durante toda a vida do ser humano e est associado aos tumores da nasofaringe (NPC) e outros
tipos de cncer como linfoma de Burkitt, doena de Hodgkin, bem como a outras sndromes
linfoproliferativas associadas a dcit imune congnito ou adquirido. A elevao consistente dos
ttulos do anticorpo contra o EBV um fator de risco bem estabelecido para o desenvolvimento do
NPC. O vrus Epstein-Barr est associado em 100% dos casos s formas menos diferenciadas do
NPC. Fatores genticos, como a observao de casos familiares de carcinoma indiferenciado de
nasofaringe, sugerem uma possvel predisposio gentica.
19.7.2. Diagnstico
Os tumores da nasofaringe acometem principalmente adultos jovens. Tm elevada incidncia
de metstases linfonodais e viscerais e crescem invadindo a mucosa e submucosa de regies
adjacentes tais como fossas nasais, orofaringe, espao parafarngeo e base do crnio. A extenso
para a base do crnio est presente ao diagnstico em quase 30% dos casos, podendo ser associada
inltrao dos nervos cranianos IX, X e XI no caso de invaso do formen jugular; III, IV e V no
caso de invaso das paredes laterais do seio cavernoso e terceiro ramo do trigmeo no caso de
inltrao do formen oval. Cerca de 80% dos pacientes tm linfonodos comprometidos ao
diagnstico devido rica rede linftica na submucosa da nasofaringe e aproximadamente 10%
tm metstases viscerais, sendo mais frequentes as metstases sseas, seguidas de metstases
pulmonares e hepticas. Quanto histologia, os tumores epiteliais malignos (ou carcinomas da
nasofaringe, NPC ou carcinoma epidermoide) representam mais de 90% dos casos. A classicao
utilizada pela OMS (Organizao Mundial de Sade) baseada no grau de diferenciao:
OMS tipo 1: carcinoma epidermoide queratinizante
OMS tipo 2: carcinoma epidermoide no queratinizante
OMS tipo 3: carcinoma indiferenciado do tipo nasofaringe, anteriormente denominado
linfoepitelioma de Regault-Schmincke (descrio de 1921). Essa denominao no deve de ser
mais usada.
Outros tipos histolgicos podem ser encontrados como o linfoma no-Hodgkin, que
representa 15% dos tumores malignos da nasofaringe nas zonas no-endmicas.
Exame clnico: inclui o exame locorregional da nasofaringe com bronasolaringoscopia e

bipsia. O exame geral dos pares cranianos, assim como, a palpao de todas as reas ganglionares
cervicais so obrigatrios; exame da cavidade oral indispensvel antes do tratamento com
radioterapia.
Exames complementares indispensveis para o estadiamento:

Para todos os pacientes: pelo menos tomograa de face em incidncia axial e frontal para
precisar a sede e, sobretudo, a extenso do tumor para os espaos parafarngeos e base do crnio,
a extenso lateral e anterior para os msculos pterigoidianos medial e lateral e a extenso para as
rbitas. Se possvel, RNM em incidncia axial, frontal e sagital permite apreciar melhor o volume
tumoral, porque diferencia o tumor do tecido inamatrio reacional e avalia com mais preciso
possvel extenso intracraniana. Audiometria tonal com timpanometria pr e ps-radioterapia.
Para os pacientes T3, T4 ou N1, N2, N3: cintilograa ssea, radiograa do trax ou
tomograa se radiograa anormal, alm ultrassonograa abdominal. PET-CT pode substituir esses
exames para a deteco de metstases distncia. Foi provado que um exame mais sensvel e
mais especco do que a cintilograa
Carcinoma in situ; T1: Tumor connado nasofaringe com ou sem extenso para orofaringe, fossa
nasal, mas sem extenso parafarngea*; T2: Tumor com extenso parafarngea*, T3: Tumor que
invade estruturas sseas do crnio e/ou seios paranasais; T4: Tumor com extenso intracraniana e/ou
envolvimento de nervos cranianos, fossa infratemporal, hipofaringe, rbita ou espao mastigador.
Nota: * A extenso parafarngea indica inltrao psterolateral do tumor alm da fscia faringobasilar.
NX: Os linfonodos regionais no podem ser avaliados; N0: Ausncia de metstases em

linfonodos regionais; N1: Metstase cervical unilateral, com 6 cm ou menos em sua maior dimenso,
acima da fossa supraclavicular ou linfonodo(s) retrofarngeo(s), unilateral ou bilateral, com menos
de 6 cm em sua maior dimenso; N2: Metstases em linfonodos cervicais bilaterais, com 6 cm ou
menos em sua maior dimenso, acima da fossa supraclavicular, N3: Metstase em linfonodo(s) com
mais de 6 cm em sua maior dimenso ou em fossa supraclavicular; N3a: linfonodo(s) com mais de
6 cm em sua maior dimenso; N3b: linfonodo(s) na fossa supraclavicular
Nota: Os linfonodos de linha mdia so considerados linfonodos homolaterais.
MX: A presena de metstase distncia no pode ser avaliada; M0: Ausncia de metstase
distncia; M1: Metstase distncia
Estdio 0 Tis N0 M0
Estdio I T1 N0 M0
Estdio II T1 N1 M0, T2 N0-1 M0
Estdio III T1-2 N2 M0, T3 N0-2 M0
Estdio IVA T4 N0-2 M0
Estdio IVB qualquer T N3 M0
Estdio IVC qualquer T qualquer N M1
19.7.4. Tratamento
19.7.4.1. Tratamento da doena inicial

A radioterapia o tratamento de escolha dos tumores no disseminados, justicada pela
grande radiossensibilidade dos mesmos. A topograa profunda e prxima das estruturas nobres
torna estes tumores habitualmente inacessveis cirurgia.
Estdios I: radioterapia exclusiva
Estdios II: radioterapia exclusiva, ou com quimioterapia concomitante para tumores T2N1
A radioterapia externa pode ser clssica conformacional ou idealmente com modulao de
intensidade do feixe (IMRT) a qual oferece melhor controle local e diminuio da xerostomia
radioinduzida. O volume de tratamento deve incluir o volume tumoral, assim como as regies
adjacentes consideradas de risco para propagao microscpica do tumor. necessrio tratar com
ecincia o tumor, porm minimizar o risco de toxicidade a longo prazo, particularmente
relacionada s estruturas neurolgicas adjacentes.
Campo de tratamento:
o volume do tumor primrio deve ser denido pela TC ou RNM, e, no mnimo, devem ser
includos:
superiormente, a metade inferior do seio esfenoidal e o andar mdio da base do crnio;
inferiormente, o volume inclui as extenses da mucosa farngea e posteriormente os
linfonodos retrofarngeos;
lateralmente, espaos farngeos e carotdeos;
anteriormente, dois teros posteriores das fossas nasais, tero superior do seio maxilar e
fossas ptrigomaxilares.
posteriormente, o clivo
os linfonodos bilaterais: a nasofaringe tem uma situao mediana e apresenta rica drenagem
linftica. Por isso, so sistematicamente inclusas as reas jugulocarotdeas II, III e IV assim como as
reas espinhais posteriores (nvel V) e parafarngeas no volume de irradiao proltica. A fossa
supraclavicular tambm deve ser includa quando existe invaso linfonodal.
19.7.4.2. Tratamento para os tumores localmente avanados

A integrao da quimioterapia com a radioterapia est bem estabelecida devido aos resultados
de trs meta-anlises que mostram benefcio da associao da quimioterapia com radioterapia na
sobrevida livre de doena e na sobrevida global. A primeira foi realizada com dados individuais
incluindo oito estudos randomizados e demonstra o benefcio da quimioterapia dentro do tratamento
do cncer da nasofaringe, HR para bito de 0,82 (IC 0,71-0,94; p=0,006), que corresponde a ganho
na sobrevida em cinco anos de 6% (56 vs 62%) e benefcio de 10% na sobrevida livre de doena (42
vs 52%), sendo que o maior benefcio ocorreu com associao quimiorradioterapia concomitante.
Na segunda meta-anlise, com dados da literatura de 18 estudos que comparam radioterapia
exclusiva com quimiorradioterapia concomitante, a sobrevida global em trs anos em favor da
quimiorradioterapia foi de 68,47 vs 56,38%, e em cinco anos, de 51,91 vs 41,09%. O estudo tambm
demonstrou reduo de 12% na incidncia de metstases distncia. E a terceira meta-anlise,
que incluiu sete estudos randomizados realizados em zonas endmicas para cncer da nasofaringe,
mostrou HR para bito de 0,74 (IC 0,62-0,89) em cinco anos em favor da quimiorradioterapia.
Quimiorradioterapia concomitante
Est bem estabelecido que o maior benefcio da quimioterapia obtido com a associao de
quimioterapia concomitante radioterapia. O protocolo indicado cisplatina na dose de 100mg/m2
a cada 3 semanas durante a radioterapia, por 3 ciclos.
Quimioterapia adjuvante
No h dados para seu uso exclusivo, mas a associao quimiorradioterapia concomitante,
seguida de quimioterapia adjuvante trouxe benefcio na sobrevida livre de doena e na sobrevida
global. Indicado trs ciclos adjuvantes de cisplatina (80mg/m2 D1) associada uorouracil em
infuso contnua (1000mg/m2 EV D1 a D4)
Quimioterapia neoadjuvante
Apesar de trazer benefcio na sobrevida livre de doena, ela no considerada como um
tratamento padro. Os dados recentemente publicados com a associao de cisplatina, docetaxel
e uorouracil no podem ser considerados como conduta padro.
19.7.4.3. Tratamento da doena recidivada

Recidiva local: vrias opes podem ser escolhidas em funo do tamanho do tumor, da
extenso, do intervalo livre de doena e do tratamento inicial.
Se recidiva de pequeno volume, pode ser indicada braquiterapia. Eventualmente pode ser
feita nasofaringectomia ou radiocirurgia estereotxica
Se recidiva de maior volume, pode ser feita cirurgia seguida de nova radioterapia exclusiva
ou associada quimioterapia. Tambm radioquimioterapia exclusiva pode ser uma opo
Recidiva linfonodal tratada por cirurgia com esvaziamento cervical radical, se possvel
Recidiva metasttica, recomendamos para os pacientes com bom estado geral quimioterapia
paliativa exclusiva.
Na primeira linha de tratamento, a escolha recai sobre os protocolos incluindo combinaes
de quimioterapia baseadas em platina. A mais usada a associao de platina e 5-FU.
A combinao de trs drogas no superior em termos de resposta ao uso de duas drogas,
mas aumenta signicativamente a toxicidade.
A combinao de quimioterapia com cisplatina e gencitabina ou paclitaxel mostrou boas
taxas de respostas.
Para os pacientes que j receberam quimioterapia com cisplatina, podem ser usados
docetaxel, paclitaxel, gencitabina, vinorelbina ou ifosfamida.
No h indicaes de terapia alvo fora de estudos clnicos.
Suporte clnico uma opo para pacientes com baixo performance status.
19.7.5. Tumores de Nasofaringe: recomendaes
Diagnstico: exame clnico associado bronasolaringoscopia e bipsia.

Estadiamento: TC ou RNM de face. Pacientes com linfonodos comprometidos: Cintilograa
ssea e ultrassom abdominal.
Tratamento da doena inicial: radioterapia exclusiva.
Tratamento da doena avanada: quimioterapia concomitante radioterapia seguida de
quimioterapia adjuvante.
19.8. Tratamento da Doena Metasttica ou recidivada

Locorregionalmente
19.8.1. recidiva local ou regional
Recidiva local a principal causa de falha teraputica nos pacientes portadores de cncer de
cabea e pescoo. O tratamento de escolha, se factvel, a cirurgia de resgate, sendo as taxas de
controle diretamente dependentes do stio primrio da doena. Se irressecvel, a opo teraputica
deve ser personalizada, sendo possvel: reirradiao para casos selecionados, quimioterapia paliativa
ou cuidados paliativos. O diagnstico da recidiva ou doena residual feito atravs do exame clnico,
endoscpico ou por imagem, de acordo com as queixas do paciente.
Cirurgia de resgate
No caso de recidiva aps tratamento cirrgico prvio, deve-se sempre considerar a
possibilidade de resgate cirrgico, pois cerca de 30 a 60% destes pacientes permanecem vivos e sem
evidncias de recidiva a longo prazo aps este resgate. Aps quimiorradiao, tambm se deve
sempre considerar a possibilidade de resgate cirrgico.
Recidiva cervical
O paciente que inicialmente apresentava linfonodos clinicamente negativos e foi submetido
radioterapia no pescoo possui taxas de recidivas cervicais em torno de 2%. Portanto, dicilmente
ir precisar de abordagem cirrgica. Nos pacientes com linfonodos positivos prvios a qualquer
tipo de tratamento, h um maior risco de recidiva cervical. Para estes pacientes, recomendado o
esvaziamento cervical radical de resgate, ou mesmo esvaziamento cervical seletivo em casos
especcos.
Recidiva local
A extenso da cirurgia depende da localizao e do estadiamento da recorrncia.
Reirradiao
Nos pacientes com recidiva local aps radioterapia, a cirurgia de resgate deve ser considerada
o tratamento de escolha. Entretanto, nos casos de doena inopervel ou irressecvel, a reirradiao
pode ser utilizada, em associao ou no quimioterapia, podendo oferecer controle local, a longo
prazo, em casos bem selecionados. Dois grandes problemas so importantes e evidentes dentro do
contexto da reirradiao. O primeiro seria o risco no desprezvel de toxicidade aguda e tardia,
uma vez que a maioria dos rgos j ter recebido, durante o primeiro tratamento, a dose plena de
radioterapia tolerada por eles. Entre as principais toxicidades podem ser citadas lceras de difcil
cicatrizao, osteorradionecrose, leses medula espinhal, entre outras. Sendo assim, fundamental
que sejam utilizadas tcnicas modernas de tratamento nos casos de reirradiao dos tumores de
cabea e pescoo, buscando proteger ao mximo os rgos adjacentes ao tumor e, dessa forma,
minimizar os riscos de sequelas decorrentes do tratamento. O segundo problema seria a provvel
existncia de clones tumorais radiorresistentes uma vez que a recidiva ocorre em regio previamente
irradiada. Esse fato restringe a chance de sucesso da reirradiao, tornando o prognstico destes
pacientes ainda mais reservado. Sendo assim, consideramos muitas vezes que pacientes com recidiva
tumoral antes dos seis primeiros meses aps o primeiro tratamento, teriam tumores radiorresistentes
e, portanto, no iriam desfrutar de grandes benefcios com a reirradiao. Essas recidivas precoces
(isto , no primeiro ano aps o tratamento) no so consideradas recidivas propriamente ditas,
mas no esterilizao da doena. Por isso, o benefcio da reirradiao muito limitado.
Em suma, importante que os pacientes encaminhados para reirradiao sejam bem
selecionados, a m de que desfrutem dos possveis benefcios do retratamento com riscos de
toxicidade aceitveis. Entre os fatores que indicam melhor prognstico e, portanto, maior chance
de sucesso nos casos de reirradiao teramos: tumor de pequeno volume, ausncia de doena em
mucosas com recidiva isolada em regio cervical, longo intervalo entre o primeiro tratamento e a
recidiva, uso de novas tecnologias e de doses mais altas de radioterapia.
Outro contexto no qual a reirradiao pode ser empregada nos casos de tumores recidivados
submetidos cirurgia com critrios de alto risco para nova recidiva. Resultado de estudo
prospectivo randomizado de fase III demonstra que o uso da reirradiao adjuvante em concomitncia
com a quimioterapia proporcionaria ganho na sobrevida livre de doena com HR 1,68 (IC 1,13-2,5;
p=0,01), sem alterar a sobrevida global e com aumento da toxicidade aguda e crnica (39 vs 10%
de toxicidade tardia grau III e IV em 02 anos). Entre os critrios para se considerar o uso da
reirradiao adjuvante podem ser citados: margens positivas, invaso perineural e/ou linfovascular
e extenso extranodal.
19.8.2. Doena metasttica

Cerca de 20 a 30% dos pacientes desenvolvero doena metasttica ao longo do curso de
sua doena. A escolha do melhor tratamento para o paciente deve ser baseado no seu performance
status, idade, comorbidades, tratamentos anteriores e preferncia do paciente. Os objetivos do
tratamento nesta circunstncia o controle de sintomas, melhorar a qualidade de vida e se possvel
aumentar a sobrevida global e a sobrevida livre de doena. A sobrevida mediana para os pacientes
submetidos quimioterapia paliativa gira em torno de 7,8 meses, sendo a sobrevida em 1, 2, 3 e 5
anos de 32%, 12%, 7% e 3,6% respectivamente. A taxa de resposta global de aproximadamente
30%. Os fatores prognsticos so: grau de diferenciao tumoral, performance status, perda de
peso, localizao do tumor primrio, radioterapia prvia e resposta quimioterapia paliativa.
Quimioterapia
Drogas ativas no cncer de cabea e pescoo so aquelas que produzem taxa de resposta
maior que 15% quando usadas isoladamente. Neste contexto, temos as seguintes drogas ativas:
uorouracil bleomicina, cisplatina e metotrexato como drogas clssicas no tratamento do CCP e
mais recentemente incorporadas: taxanes (paclitaxel e docetaxel), capecitabina, vinorelbina,
pemetrexato e irinotecano. Em geral, a taxa de resposta gira em torno de 15 a 30%, com curta
durao (cerca de 3 a 5 meses) Os taxanes so as drogas mais ativas isoladamente com taxas de
respostas que variam entre 20 e 43%. H poucos estudos prospectivos randomizados no contexto
de doena metasttica com o uso de drogas isoladas. O que se conclui com a escassa literatura
disponvel que nenhum dos tratamentos acima mostrou superioridade (relativa sobrevida)
quando comparado ao metotrexato em baixa dose administrado semanalmente por via
intramuscular. Tambm escassa a literatura comparando droga isolada versus melhor cuidado
suportivo. Em pequeno estudo randomizado, cisplatina mostrou sobrevida superior quando
comparada ao melhor cuidado suportivo.
Em relao aos esquemas de poliquimioterapia, o mais usado e estudado o esquema com
uorouracil infusional combinado platina. Este esquema demonstra maior taxa de resposta
quando comparado com droga isolada, porm a sobrevida no superior, com o custo de maior
toxicidade. importante ressaltar que a carboplatina tem resposta inferior cisplatina neste
contexto. O estudo do ECOG E1395 comparou paclitaxel associado cisplatina versus uorouracil
infusional associado cisplatina: as taxas de resposta e sobrevida foram semelhantes entre os dois
esquemas (em torno de 27% e 8 meses, respectivamente), assim como o perl de toxicidade.
Esquemas trplex, incluindo ao tradicional uorouracil e cisplatina o docetaxel, ou docetaxel
associado ifosfamida e cisplatina, produzem a maior taxa de resposta entre os esquemas de
quimioterapia (60 a 95% de resposta global), porm com alta toxicidade hematolgica e outras
complicaes.
Em 2008, foi publicado por Vermoken et al os resultados do estudo prospectivo randomizado
EXTREME, que associava ou no ao esquema tradicional de uorouracil infusional e platina o
inibidor de EGFR cetuximabe para pacientes com doena metasttica ou recidivada, em primeira
linha paliativa. A adio de cetuximabe prolongou a sobrevida mediana de 7,4 para 10,1 meses
(HR 0,80, p=0,04). A sobrevida livre de progresso tambm foi estatisticamente maior no grupo que
usou cetuximabe (3,3 x 5,6 meses (HR 0,54, p<0,0001) assim como a taxa de resposta (20 x 36%,
p<0,0001).
Esquemas de poliquimioterapia somente devero ser indicados para pacientes com PS 0 ou
1, e com doena sintomtica. Para pacientes com baixo performance status, a indicao de
monoquimioterapia ou cuidados paliativos exclusivos deve ser a primeira escolha.
Cuidados Paliativos
Para pacientes com baixo performance status, idosos, apresentando comorbidades signicativas,
melhor cuidado suportivo (ou cuidados paliativos) pode ser a escolha em relao quimioterapia
ou radioterapia paliativas. Isso signica dar conforto fsico, emocional e espiritual ao paciente.
Alvio de sintomas como analgesia adequada o mnimo que deve ser oferecido. Se necessrio,
considerar sedao para sintomas refratrios.
19.8.3. Doena Metasttica ou recidivada: recomendaes
recidiva loco-regional opervel: resgate cirrgico.

recidiva loco-regional inopervel: reirradiao, se possvel, associada ou no quimioterapia
(se platino sensvel considerar esquema padro de cisplatina a cada 21 dias).
Doena metasttica ou recidiva loco-regional no apta a tratamentos locais: quimioterapia
sistmica:
Se paciente jovem e PS 0 ou 1: poliquimioterapia. Incluir cetuximabe se disponvel.
Se pacientes idosos ou com PS 2: monoquimioterapia ou cuidados paliativos exclusivos
19.9. Esquemas de Tratamento

Cisplatina concomitante a radioterapia
Cisplatina 100mg/m2 EV D1, D22, D43
Cetuximabe concomitante a radioterapia

Cetuximabe 400mg/m2 EV semana 0, seguido por cetuximabe 250mg/m2 EV semana 1 a 7
PF
Cisplatina 100mg/m2 EV D1
Fluorouracil 1000mg/m2 EV D1 a D5
A cada 3 semanas
PCF
Paclitaxel 175mg/m2 EV D1
Fluorouracil 1000mg/m2 EV D1 a D5, em infuso contnua.
A cada 3 semanas
DCF
Docetaxel: 75mg/m2 EV D1
Fluorouracil 1000mg/m2 EV D1 a D4, infuso contnua
A cada 3 semanas
DCF
Docetaxel 75mg/m2 EV D1
Fluorouracil 750mg/m2 EV D1 a D5, infuso contnua
A cada 3 semanas
Paclitaxel semanal
Paclitaxel 100mg/m2 EV
Methotrexate semanal
Methotrexate 30 a 50mg/m2 EV ou IM
CFC
Cisplatina 100mg/m2 EV D1 (ou carboplatina AUC 5 EV D1)
Fluorouracil 1000mg/m2 EV D1 a D5 por infuso contnua

Cetuximabe 400mg/m2 EV na semana 1, seguido por 250mg/m2 EV semanalmente.
A cada 3 semanas
Bibliograa Sugerida
Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al. AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York: Springer; 2010
Bernier J, Domenge C, Ozsahin M, et al. Postoperative irradiation with or without concomitant
chemotherapy for locally advanced head and neck cancer. N Engl J Med. 2004;350:1945-1952.
Cooper JS, Pajak TF, Forastiere AA, et al. Postoperative concurrent radiotherapy and chemotherapy
for high-risk squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med. 2004;350:1937-1944.
Pignon JP, le Matre A, Maillard E, et al. Meta-analysis of chemotherapy in head and neck cancer
(MACH-HN): an update on 93 randomised trials and 17,346 patients. Radiother Oncol. 2009;92:4-14.
Bonner JA, Harari PM, Giralt J, et al. Radiotherapy plus cetuximab for locoregionally advanced head
and neck cancer: 5-year survival data from a phase 3 randomised trial, and relation between
cetuximab-induced rash and survival. Lancet Oncol. 2010;11:21-28.
Vermorken JB, Remenar E, van Herpen C, et al. Cisplatin, uorouracil, and docetaxel in unresectable
head and neck cancer. N Engl J Med. 2007;357:1695-1704.
Posner MR, Hershock DM, Blajman CR, et al. Cisplatin and uoruracil alone or with docetaxel in
head and neck cancer. N Engl J Med. 2007;357:1705-1715.
Forastiere AA, Metch B, Schuller DE, et al. Randomized comparison of cisplatin plus uorouracil
and carboplatin plus uorouracil versus methotrexate in advanced squamous-cell carcinoma of
the head and neck: a Southwest Oncology Group study. J Clin Oncol. 1992;10:1245-1251.
Gibson MK, Li Y, Murphy B, et al. Randomized phase III evaluation of cisplatin plus uorouracil versus
cisplatin plus paclitaxel in advanced head and neck cancer (E1395): an intergroup trial of the
Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol. 2005;23:3562-3567.
Vermorken JB, Mesia R, Rivera F, et al. Platinum-based chemotherapy plus cetuximab in head and
neck cancer. N Engl J Med. 2008;359:1116-1127.
Lin DT, Cohen SM, Coppit GL, Burkey BB. Squamous cell carcinoma of the oropharynx and
hipopharynx. Otolaryngol Clin North Am 2005; 38: 59-74.
Gillison ML. Current topics in the epidemiology of oral cavity and oropharyngeal cancers. Head
Neck 2007; 29: 779-792.
Shah KV, Westra WH. Genital HPVs in the aerodigestive tract: etiologic association with a subset of
oropharyngeal/tonsilar cancers and recurrent respiratory papillomatosis. Dis Markers 2007; 23:
235-245.
Fakhry K, Gillison ML. Clinical implications of HPV in head and neck cancers. J Clin Oncol 2006; 24:
2606-2611.
Cohan DM, Popat S, Kaplan SE et al. Oropharyngeal cancer: current understanding and
management. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg 2009; 17: 88-94.
Scully C, Bagan JV. Recent advances in oral oncology 2007: imaging, treatment and treatment
outcomes. Oral Oncol 2008; 44: 211-215.
Osborne RF, Brown JJ. Carcinoma of the oral pharynx: analysis of subsite treatment heterogeneity.
Surg Oncol Clin North Am 2004; 13: 71-80.
Douglas WG, Rigual NR, Giesse W, et al. Advanced soft palate cancer: the clinical importance of the
parapharyngeal space. Otolaryngol Head Neck Surg 2005; 133: 66-69.
Moyer JS, Wolf GT, Bradford CR. Current thoughts on the role of chemotherapy and radiation in
advanced head and neck cancer. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg 2004; 12: 82-87.
Weber AL, Romo L, Hashimi S. Malignant tumors of the oral cavity and oropharynx: clinical,
patrhologic, and radiologicevaluation. Neuroimaging Clin N Am 2003; 13: 443-464.

Hicks WL Jr., Kuriakose MA, Loree TR, et al. Surgery versus radiation therapy as single-modality
treatment of tonsilar fossa carcinoma: the Rowell Park Cancer Institute experience (1971-1991).
Laryngoscope 1998; 108: 1014-1019.
Pster DG, Laurie SA, Weinstein GS, et al. American Society of Clinical Oncology clinical practice
guideline for the use of larynx-preservation strategies in the treatment of laryngeal cancer. J Clin
Oncol. 2006;24(22):3693-704.
Brizel DM, Esclamado R. Concurrent chemoradiotherapy for locally advanced, nonmetastatic,
squamous carcinoma of the head and neck: consensus, controversy, and conundrum. J Clin
Oncol. 2006;24(17):2612-7.
Cohen EE, Lingen MW, Vokes EE. The expanding role of systemic therapy in head and neck cancer.
J Clin Oncol. 2004;22(9):1743-52.
Herchenhorn D, Dias FL. Advances in radiochemotherapy in the treatment of head and neck cancer.
Rev Hosp Clin Fac Med Sao Paulo. 2004 ;59(1):39-46
The Department of Veterans Aairs Laryngeal Cancer Study Group. Induction chemotherapy plus
radiation compared with surgery plus radiation in patients with advanced laryngeal cancer. N
Engl J Med. 1991;324(24):1685-90.
Lefebvre JL, Chevalier D, Luboinski B, et al. Larynx preservation in pyriform sinus cancer: preliminary
results of a European Organization for Research and Treatment of Cancer phase III trial. EORTC
Head and Neck Cancer Cooperative Group. J Natl Cancer Inst. 1996;88(13):890-9
Paccagnella A, Orlando A, Marchiori C, et al. Phase III trial of initial chemotherapy in stage III or IV
head and neck cancers: a study by the Gruppo di Studio sui Tumori della Testa e del Collo. J Natl
Cancer Inst. 1994;86(4):265-72.
Zorat PL, Paccagnella A, Cavaniglia G, et al. Randomized phase III trial of neoadjuvant chemotherapy
in head and neck cancer: 10-year follow-up. J Natl Cancer Inst. 2004;96(22):1714-7.
Domenge C, Hill C, Lefebvre JL, De Raucourt D, et al. French Groupe d'Etude des Tumeurs de la Tete
et du Cou (GETTEC). Randomized trial of neoadjuvant chemotherapy in oropharyngeal carcinoma.
French Groupe d'Etude des Tumeurs de la Tete et du Cou (GETTEC). Br J Cancer. 2000;83(12):1594-8
Calais G, Alfonsi M, Bardet E, et al. Randomized trial of radiation therapy versus concomitant
chemotherapy and radiation therapy for advanced-stage oropharynx carcinoma.J Natl Cancer
Inst. 1999;91(24):2081-6.
Brizel DM, Albers ME, Fisher SR, et al. Hyperfractionated irradiation with or without concurrent
chemotherapy for locally advanced head and neck cancer; N Engl J Med. 1998;338(25):1798-804
Wendt TG, Grabenbauer GG, Rodel CM, et al. Simultaneous radiochemotherapy versus radiotherapy
alone in advanced head and neck cancer: a randomized multicenter study. J Clin Oncol.
1998;16(4):1318-24.
Hitt R, Lopez-Pousa A, Martinez-Trufero J, et al. Phase III study comparing cisplatin plus uorouracil
to paclitaxel, cisplatin,and uorouracil induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy
in locally advanced head and neck cancer; J Clin Oncol. 2005;23(34):8636-45.
Liebowitz D. Nasopharyngeal carcinoma: the Epstein-Barr virus association. Semin Oncol. 1994
Jun;21(3):376-81.
Muir CS, Waterhouse J, Mack T. Cancer incidence in ne continent. JARC Scientic publication 88.
Lyon : JARC, 1987.
Anthony T.C. Chan,a Peter M.L. et al. Pathogenesis and Treatment of Nasopharyngeal Carcinoma.
Semin Oncol 2004; 31:794-801.
Nasopharyngeal carcinoma. Vokes EE, Liebowitz DN, Weichselbaum RR. Lancet. 1997 Oct
11;350(9084):1087-91.
Barnes L, Eveson JW, Reichart P, Sidransky D. World Health Organization Classication of Tumours.
Pathology and Genetics of Head and Neck Tumours.Lyon: IARC Press 2005.
Gasmi J, Bachouchi M, Cvitkovic E et al. Nasopharyngeal carcinoma: a medical oncology viewpoint.
The Gustave Roussy experience. Ann Oncol. 1990 Jul;1(4):245-53.

Braun IF. MRI of the nasopharynx. Radiol Clin North Am. 1989 Mar;27(2):315-30.
Guigay J. Advances in nasopharyngeal carcinoma. Curr Opin Oncol. 2008 May; 20(3):264-9.
Marcy PY, Zhu Y, Bensadoun RJ. Target volumes in radiotherapy - head and neck tumors intensity -
modulated radiation therapy (IMRT) of nasopharyngeal carcinoma: practical aspects in the
delineation of target volumes and organs at risk].Cancer Radiother. 2005 Jun;9(4):240-50.
Tham IW, Hee SW, Yeo RM, et al Treatment of nasopharyngeal carcinoma using intensity-modulated
radiotherapy-the national cancer centre singapore experience.. Int J Radiat Oncol Biol Phys.
2009 Dec 1;75(5):1481-6. Epub 2009 Apr 20.
Baujat B, Audry H, Bourhis J, et al ; Chemotherapy in locally advanced nasopharyngeal carcinoma:
an individual patient data meta-analysis of eight randomized trials and 1753 patients. MAC-
NPC Collaborative Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006 Jan 1;64(1):47-56.
Yang AK, Liu TR, Guo X, et al. Concurrent chemoradiotherapy versus radiotherapy alone for
locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma: a meta-analysis]. Zhonghua Er Bi Yan Hou
Tou Jing Wai Ke Za Zhi. 2008 Mar;43(3):218-23.
Zhang L, Zhao C, Ghimire B, et al The role of concurrent chemoradiotherapy in the treatment of
locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma among endemic population: a meta-
analysis of the phase III randomized trials. BMC Cancer. 2010 Oct 15;10:558.
Wee J, Tan EH, Tai BC et al. Randomized trial of radiotherapy versus concurrent chemoradiotherapy
followed by adjuvant chemotherapy in patients with American Joint Committee on
Cancer/International Union against cancer stage III and IV nasopharyngeal cancer of the
endemic variety. J Clin Oncol 2005; 23: 67306738
Al-Sarraf M, LeBlanc M, Giri PG, et al Chemoradiotherapy versus radiotherapy in patients with
advanced nasopharyngeal cancer: phase III randomized Intergroup study 0099. J Clin Oncol.
1998 Apr;16(4):1310-7.
Bossi P, Orlandi E, Bergamini C, et al Docetaxel, cisplatin and 5-uorouracil-based induction
chemotherapy followed by intensity-modulated radiotherapy concurrent with cisplatin in
locally advanced EBV-related nasopharyngeal cancer.. Ann Oncol. 2011 Mar 11.
Kong L, Zhang YW, Hu CS, Guo Y. Neoadjuvant chemotherapy followed by concurrent chemoradiation
for locally advanced nasopharyngeal carcinoma. Chin J Cancer. 2010 May;29(5):551-5.
Choy D, Sham JST, Wei WI, Ho CM, Wu PM (1993) Transpalatal insertion of radioactivegold grain for
the treatment of persistent and recurrent nasopharyngeal carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol
Phys 25:505512.
Fee W Jr, Moir M, Choi EC, GoYnet D Nasopharyngectomy for recurrent nasopharyngeal cancer: a
2- to 17-year follow-up. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2002;128:280284.
Shu CH, Cheng H, Lirng JF, Chang FC, Chao Y, Chi KH, Yen SH. Salvage surgery for recurrent
nasopharyngeal carcinoma. Laryngoscope. 2000; 110:14831488.
Hsu MM, Ko JY, Sheen TS, Chang YL. Salvage surgery for recurrent nasopharyngeal carcinoma. Arch
Otolaryngol Head Neck Surg 1997; 123:305309.
Tu GY, Hu YH, Xu GZ, Ye M. Salvage surgery for nasopharyngeal carcinoma. Arch Otolaryngol Head
Neck Surg 1988 ;114:328329.
Chua DT, Sham JS, Hung KN, et al. Predictive factors of tumor control and survival after
radiosurgery for local failures of nasopharyngeal carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;
66:14151421.
Lee AW, Foo W, Law SC, et al Reirradiation for recurrent nasopharyngeal carcinoma: factors a Vecting
the therapeutic ratio and ways for improvement.Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1997 38:4352
De Crevoisier R, Bourhis J, Domenge C, et al. Full-dose reirradiation for unresectable head and neck
carcinoma: experience at the Gustave-Roussy Institute in a series of 169 patients. J Clin Oncol.
1998 Nov; 16(11):3556-62.
Vermorken J B, Specenir P. Optimal treatment for recurrent/metastatic head and neck cancer.
Annals of Oncology 21 (Supplement 7): vii252vii261, 2010.
Captulo 20
Cncer do Sistema Nervoso
Central (Gliomas em adultos)
Autores: Dr. Olavo Feher, Dra. Aknar Freire de Carvalho Calabrich, Dr. Aurlio Julio de Castro
Monteiro, Dr. Stephen Doral Stefani, Dr. Sebastio Correia, Dr. Marcos Augusto Stavale Joaquim e
Dr. Artur Katz
Captulo 20
Cncer do Sistema Nervoso Central
(Gliomas em adultos)
20.1. Introduo
Gliomas constituem o tipo mais comum de tumores primrio cerebrais, com cerca de 12.500
casos novos diagnosticados anualmente nos EUA1. Sob denominao genrica de gliomas,
inclumos diversas entidades clnico-patolgicas que apresentam marcadores de diferenciao
glial e que podem surgir em qualquer localizao do sistema nervoso central. Fazem parte deste
conjunto de neoplasias os astrocitomas, oligodendrogliomas, gliomas mistos (que combinam
elementos astrocticos e de oligodendrogliais), e ependimomas. Uma vez que os ependimomas
tm comportamento biolgico e teraputico muito distinto dos demais gliomas, eles no sero
includos neste documento.
De acordo com a classicao da Organizao Mundial da Sade (WHO), os gliomas so
classicados em graus distintos de acordo com seu grau de diferenciao e anaplasia (Tabela 1 e
2 ). Esta classicao tem importantes implicaes prognsticas e teraputicas. Os gliomas grau I
so tipicamente localizados e no inltrativos, ocorrendo predominantemente em crianas. Entre
adultos, mais de 50% dos casos so constitudos de gliomas de alto grau, tambm denominados
frequentemente na literatura como gliomas malignos. Fazem parte deste grupo os glioblastoma
multiformes (grau IV pela classicao da WHO), os astrocitomas anaplsicos (grau III pela
classicao da WHO), os oligodendrogliomas anaplsicos (grau III pela classicao da WHO) e os
oligoastrocitomas anaplsicos (grau III pela classicao da WHO). Os gliomas de alto grau tendem
a ocorrer em indivduos de 40 a 65 anos de idade. Os gliomas de baixo grau (grau I e II pela
classicao da WHO), por sua vez, tendem a ocorrer em indivduos mais jovens, tm melhor
evoluo, com histria natural mais indolente, porm tendem, com o tempo, a sofrer transformao
para um glioma de alto grau.
O tratamento dos gliomas envolve obrigatoriamente uma estratgia multidisciplinar, da qual
participam o neurologista, o neurocirurgio, o radioterapeuta e o oncologista clnico. A natureza
inltrativa destes tumores, bem como a eloquncia do tecido cerebral normal so fatores que impem
importantes restries ao manejo cirrgico e radioterpico destes tumores. Por outro lado, o edema
(levando ao aumento da presso intersticial e consequentemente dicultando a difuso de drogas),
a presena de uma rede microvascular extensa e desorganizada, bem como a barreira hemato-
enceflica, constituem obstculos que limitam sobremaneira o acesso dos agentes antineoplsicos
a estes tumores. Diculdades adicionais no tratamento dos gliomas incluem ainda a toxicidade
sobre o tecido cerebral normal, e a freqente resistncia intrnseca destes tumores quimioterapia.
Tabela 1 - Classicao de Gliomas

Grau % Gliomas
I/II Astrocitomas bem diferenciados 15-20
III Astrocitomas anaplsicos 30-35
IV Glioblastoma multiforme 40-50
Tabela 2 - Prognstico dos Gliomas

Tumor Sobrevida Mediana
Oligodendroglioma 10 a 16 anos
Astrocitoma grau II 5 anos
Oligodendroglioma anaplsico
Perda de 1p e 19q > 6 a 7 anos
Sem perda de 1p e 19q 2 a 3 anos
Astrocitoma anaplsico (G III) 2 a 3 anos
Glioblastoma multiforme (G IV) 6 a 19 meses
20.2. Gliomas de Alto Grau

20.2.1. Tratamento primrio
Princpios do tratamento cirrgico

Habitualmente, a primeira etapa do tratamento dos glioma envolve um procedimento
cirrgico. Entretanto, poucos estudos clnicos prospectivos abordam a questo da extenso da
resseco cirrgica dos gliomas2. Por serem habitualmente tumores inltrativos, que se extendem
muito alm de suas margens macroscpicas, os gliomas so tradicionalmente considerados
cirurgicamente incurveis. H evidente necessidade de contrabalanar-se a extenso da resseco
com a necessidade de preservar o status funcional neurolgico do paciente 3,4,5.
Dados retrospectivos sugerem um benefcio em termos de sobrevida para pacientes submetidos
resseco cirrgica macroscpica completa6.
Fatores que afetam a ressecabilidade de um tumor incluem a proximidade de rea eloqente,
a idade e performance status do paciente e o efeito de massa e desvio da linha mdia presentes em
cada caso. A cirurgia ecaz em reduzir a massa tumoral, proporcionando um menor volume
remanescente de doena a ser tratada pelas outras modalidades teraputicas. Alm disto, a
resseco tumoral permite uma denio diagnstica mais precisa do que aquela proporcionada
por bipsias estereotxicas. Um estudo recente mostra que o diagnstico histolgico pode mudar
em at 40% dos casos quando a cirurgia realizada aps uma bipsia7.
A despeito da ausncia de estudos prospectivos e aleatorizados, procura-se realizar uma
resseco cirrgica mxima no tratamento dos gliomas de alto grau, sendo este procedimento
habitualmente proposto aos pacientes com bom performance status, sintomticos, portadores de
tumores acessveis cirurgicamente e distantes de reas eloquentes. Uma RNM. ps-operatria
dever ser realizada at 48 horas aps a cirurgia a m de documentar o grau de resseco cirrgica
e avaliar a extenso de doena residual ps neurocirurgia. O papel da cirurgia nos gliomas de baixo
grau ser discutido adiante. Quando um tumor considerado inopervel, seja pela sua localizao,
seja pelo seu volume, uma bipsia esterotxica pode ser utilizada para que se possa estabelecer um
diagnstico histolgico. Uma possvel exceo a esta regra se aplica aos gliomas difusos de tronco
cerebral. Nestes casos, os achados de imagem, proporcionados pela RNM, associados histria
clnica so sucientes para o estabelecimento do diagnstico. Resseco cirrgica no possvel
nestes casos e o diagnstico histolgico, acaba por no ter inuncia prognostica ou teraputica,
visto que os gliomas difusos de tronco cerebral, independentemente de sua histologia, exibem
histria natural agressiva, compatvel com a evoluo de um glioma maligno. Por outro lado, os
tumores localizados (no difusos), especialmente os csticos so cirurgicamente acessveis com o
emprego de tcnicas neurocirrgicas modernas. A resseco de gliomas dorsais exofticos do tronco
cerebral podem tambm proporcionar sobrevida longa livre de doena. 8
Princpios do tratamento Radioterpico

O benefcio do tratamento radioterpico ps-operatrio foi inicialmente demonstrado j no
nal da dcada de 70 9. O conhecimento de que as recidivas tumorais tendem na maioria das vezes
a ser locorregionais levou adoo de tratamento cerebral parcial, tambm conhecido como de
campo envolvido, como padro de tratamento10,11. O prognstico dos pacientes portadores de
gliomas malignos pode ser previsto atravs de variveis clnicas que foram avaliadas atravs da
metodologia de Recursive Partioning Analysis, conhecida como RPA 12 (Tabela 3). O grupo de
melhor prognstico (sobrevida mediana de aproximadamente 5 anos) inclui pacientes portadores
de astrocitoma anaplsico com idade inferior a 50 anos, bom performance status e boa condio
neurolgica. J os pacientes portadores de glioblastoma multiforme, com idade superior a 50
anos, com estado geral comprometido e submetidos apenas a procedimento de bipsia tm
sobrevida mediana inferior a cinco meses.
Radioterapia ps-operatria rotineiramente oferecida aos pacientes com melhor condio
clnica e melhor prognstico. O tratamento habitualmente inclui a administrao de 60Gy de
radioterapia externa administrados em fraes de 1,8 a 2,0Gy , 5 vezes por semana. O volume de
tratamento baseado nas alteraes visualizadas na RNM, incluindo a rea ocupada pelo tumor no
T2 ou FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery) acrescido de 1 a 2cm de margem, algumas vezes
seguido de reforo (boost) na rea contrastante. Um estudo prospectivo randomizado recente
demonstrou que mesmo indivduos idosos, com idade igual ou superior a 70 anos alcanam ganho
de sobrevida signicante quando submetidos a radioterapia ps-operatria 13. Por outro lado,
pacientes mais idosos esto sujeitos a apresentarem maior toxidade aguda ao tratamento
radioterpico 14.
A utilizao de tcnicas modernas de radioterapia, com planejamento tridimensional
utilizando CT/RM/PET-CT permite melhor homogeneizao de dose, diminuio de reas de
sobreposio de dose e proteo de tecidos sadios. Tcnicas como a IMRT (radioterapia com
intensidade modulada de feixe) so teis para melhorar proteo de estruturas crticas prximas
do campo (ex. quiasma, tronco cerebral no caso sem inltrao tumoral) permitindo alcanar
um aumento de dose no centro do tumor (rea hipxica).
O planejamento radioterpico dever obrigatoriamente levar em considerao a tolerncia
dos tecidos sadios irradiao, conforme descrito abaixo:
Crebro total 50Gy
Volume parcial crebro 60Gy
Tronco cerebral 54 Gy
Medula espinhal 45 Gy
Quiasma 50 - 54 Gy
Retina 45 Gy
Cristalino 10 Gy
Epilao 20 30 Gy
Possveis complicaes do tratamento radioterpico incluem:

Agudas: alopecia, fadiga, sndrome hipertenso endocraniana pelo edema (mais comum em
tratamentos dirigidos ao tronco cerebral e fossa posterior), otite externa, sonolncia.
Mucosite, esofagite, mielosupresso (mais frequentemente associada irradiao do
neuroeixo ou uso concomitante de quimioterapia).
Tardias: radionecrose, leucoencefalopatia (pode manifestar-se de 3 meses a 3 anos aps
radioterapia) especialmente quando associado quimioterapia, retinopatia, alteraes endcrinas,
alterao de memria recente.
Tabela 3 - Grupos prognsticos propostos pelo rTOG (Radiation Therapy Oncology Group) com
base no RPA (Recurssive Partitioning Analysis) 12
Classe rTOG Fatores Prognsticos Sobrevida Mediana (meses)
I Idade <50, AA, status mental normal. 58,6
Idade>50, AA, KPS >70 com pelo menos 3
II meses entre incio dos sintomas e 37,4
tratamento.
III Idade <50, GBM, KPS >90 OU Classe I com 17,9
status mental alterado
Idade <50, GBM, KPS <90 OU Classe II com
IV sintomas <3 meses OU Classe V com 11,1
resseco e capaz de trabalhar
Idade >50, GBM, KPS >70, seja com
Classe V resseco, mas incapaz de trabalhar seja 8,9
submetido bipsia apenas seguido de RT
com pelo menos 54,4Gy OU Idade >50, KPS
<70, status mental normal.
Idade >50, GBM, KPS >70, submetido a
Classe V bipsia apenas, menos de 54,4Gy OU Idade 4,6
> 50, KPS <70 e status mental anormal
AA: astrocitoma anaplsico; GBM: glioblastoma multiforme; KPS: Karnofsky performance status.
Princpios da Quimioterapia
Glioblastoma Multiforme
Vrios estudos prospectivos e aleatorizados foram conduzidos ao longo da dcada de 80 e
incio da dcada de 90, buscando avaliar o papel da quimioterapia adjuvante no tratamento dos
gliomas de alto grau. Nestes estudos, as drogas mais frequentemente utilizadas foram as
nitrosurias (carmustina ou BCNU e lomustina ou CCNU). Estas drogas foram selecionadas pela sua
lipossolubilidade e pela sua capacidade de atravessarem a barreira hemato-enceflica. Estes
estudos sugeriam que a adio de quimioterapia adjuvante cirurgia e radioterapia pudesse
proporcionar um modesto ganho de sobrevida aos pacientes 15,16.
Posteriormente, duas meta-anlises foram publicadas, respectivamente nos anos de 1994 e
2002, conrmando a informao de que o emprego da quimioterapia adjuvante est associado a
um ganho absoluto de sobrevida de um ano de 6 a 10% 17,18. Com base nestes resultados, muitos
grupos passaram a adotar rotineiramente a quimioterapia adjuvante como parte da estratgia
teraputica inicial dos gliomas malignos. Um estudo conduzido em conjunto pelo EORTC e NCI-C
avaliou prospectivamente o emprego da temozolomida adjuvante no tratamento inicial dos
glioblastomas multiformes 19. Temozolomida um agente alquilante metilante com excelente
biodisponibilidade oral e que atravessa com facilidade a barreira hemato-enceflica. A
temozolomida foi administrada inicialmente na dose de 75mg/m2/dia, sem interrupo, do
primeiro ao ltimo dia da radioterapia, ou seja, por 6 semanas. Aps quatro semanas de intervalo,
os pacientes voltaram a receber temozolomida na dose de 150 a 200mg/m2/dia por 5 dias,
repetindo o tratamento a cada 28 dias, num total de 6 ciclos. Este tratamento determinou um
aumento signicativo de sobrevida mediana (12,1 versus 14,6 meses), alm de aumentar a
sobrevida de 2 anos de 10,4% para 26,5% (P < 0,001), tornando este tratamento um novo padro
no tratamento dos glioblastomas. Dos pacientes alocados para receber temozolomida concomitante
radioterapia, 50% continuava livre de progresso ao cabo dos 6 ciclos de tratamento, razo pela
qual nos novos estudos prospectivos que esto em andamento, a durao do tratamento adjuvante
de 12 a 24 meses. Da mesma forma, importantes centros neuro-oncolgicos ao redor do mundo
adotam at 24 meses de tratamento, para os pacientes que permanecem livres de progresso 20. De
maneira geral, este tratamento foi bem tolerado, com mielotoxicidade graus 3 e 4 ocorrendo em
apenas 7% dos pacientes. Outros efeitos colaterais incluem nusea e vmito, fadiga e anorexia.
Entretanto, a administrao diria contnua da temozolomida pode determinar a ocorrncia de
linfopenia importante, razo pela qual imperioso administrar prolaxia com trimetoprim/
sulfametoxazol (80 mg de trimetoprim associado a 400mg de sulfametoxazol duas vezes ao dia, trs
vezes por semana) ou pentamidina inalatria para pacientes alrgicos a sulfa, a m de reduzir o
risco de pneumonia por Pneumocystis jerovecii . Esta prolaxia dever ser iniciada ao iniciarmos a
temozolomida diria concomitante radioterapia, devendo ser mantida at que ocorra resoluo
da linfopenia. A temozolomida dever ser administrada longe de refeies, com estmago vazio
preferencialmente ao deitar e precedida de um anti-emtico oral. A presena de metilao do
promotor do MGMT (methyl guanine methyl transferase) foi um grande fator prognstico para
aumento de sobrevida e preditor de resposta a quimioterapia. Porm este teste ainda no est
disponvel e validado em nosso meio e no deve ser utilizado para decises teraputicas.
Pacientes idosos (idade superior a 70 anos) portadores de glioblastoma multiforme, tendem
a tolerar pior o tratamento combinado nas doses citadas acima. Alm disto, estes pacientes no
foram includos no estudo EORTC/ NCIC, sendo, portanto sua aplicao neste contexto uma
extrapolao dos resultados. Assim consideramos que a melhor conduta teraputica nestes
pacientes ainda seja motivo de intensa controvrsia e que no h um padro ouro denido.
Portanto, sugerimos que as decises de tratamento destes pacientes sejam individualizadas. Em
casos selecionados, podemos optar por evitar a radioterapia, em situaes nas quais seja desejvel
evitar efeitos colaterais da irradiao, tais como fadiga e possvel piora de dcits neurolgicos ou
ainda em condies nas quais, por seja problemtico realizar o deslocamento do paciente para
tratamento radioterpico dirio. Em tais ocasies, podemos utilizar a temozolomida no esquema
convencional (150 a 200mg/m2 por 5 dias a cada 28) de forma isolada 21. Alternativamente, a
radioterapia isolada em esquema hipofracionado ou convencional seguida de quimioterapia
adjuvante com temozolomida nas doses convencionais uma opo para pacientes idosos em
condies para a radioterapia 22,23. Por outro lado, devemos salientar que em pacientes idosos em
bom status de desempenho, o tratamento recomendado continua sendo a associao radioterapia
e temozolamida 24,25.
Outra opo quimioterpica consiste na administrao quimioterapia intersticial intra-
operatria, com a aplicao de um polmero biodegradvel de BCNU na cavidade cirrgica, aps a
resseco do tumor. Esta estratgia utiliza polmeros biodegradveis contendo carmustina
(Gliadel), aprovado pelo FDA para esta indicao (no disponvel comercialmente no Brasil, exceto
caso seja importado para um paciente individual). Um estudo prospectivo e aleatorizado incluiu
240 pacientes portadores de gliomas malignos tratados com radioterapia externa, randomizados
para a introduo intra-operatria de um wafer contendo carmustina ou placebo 26. O grupo tratado
com o polmero de BCNU alcanou aumento signicativo de sobrevida mediana (13,9 meses versus
11,6 meses). Vale ressaltar que esta estratgia mais indicada para os glioblastomas, uma vez que
os gliomas anaplsicos constituam apenas aproximadamente dez por cento de toda a populao
deste estudo. Esta estratgia muito raramente empregada em nosso pas devido diculdade
na obteno do Gliadel e nos resultados alcanados com a utilizao de temozolomida.
Astrocitomas anaplsicos, oligodendrogliomas anaplsicos e oligoastrocitomas anaplsicos

O grupo dos gliomas anaplsicos (WHO Grau 3) composto pelos astrocitomas (AA), os
oligodendrogliomas (AO) e os oligoastrocitomas anaplsicos (OAA). A denio do melhor tratamento
para os astrocitomas anaplsicos ainda matria bastante controversa. O papel da radioterapia

certamente importante e considerada como padro-ouro. J o papel da quimioterapia no se
encontra to bem denido. Questes como o papel do tratamento concomitante com a
radioterapia, bem como qual o melhor esquema quimioterpico ainda esto em aberto. No
tratamento ps- operatrio dos gliomas anaplsicos, o regime PCV (procarbazina, CCNU e
vincristina), foi o regime mais frequentemente estudado. Um estudo fase III comparando pacientes
tratados com BCNU ou PCV mostrou benefcio de sobrevida para pacientes tratados com PCV 27.
Entretanto, uma anlise retrospectiva dos estudos do RTOG utilizando BCNU ou PCV vericou que
a diferena entre o BCNU e o esquema PCV no parecia ser muito relevante 28. Ainda no h
resultados de estudos especcos em pacientes portadores de astrocitoma anaplsico que
justiquem o tratamento com temozolomida em detrimento aos regimes baseados em nitrosurias.
Estudo conduzido pelo RTOG (RTOG 98-13) compara tratamento baseado em nitrosurias com o
mesmo utilizando temozolomida, porm os resultados ainda no foram divulgados.
Com base no perl de toxicidade favorvel temozolomida em relao s nitrosurias e nos
resultados alcanados no estudo conduzido em pacientes portadores de glioblastoma multiforme,
muitos centros adotam este mesmo esquema teraputico em pacientes portadores de astrocitomas
anaplsicos puros. Os tumores anaplsicos que apresentam componente oligodendroglial
representam um subgrupo que merece ser avaliado de maneira individual. De forma geral estes
tumores tendem a ser mais sensveis quimioterapia 29,30. Alguns estudos sugerem que a presena
de perdas allicas concomitantes (codeleo) dos cromossomos 1p e 19q ocorrem em 61% a 89%
dos OA e 13 a 20% dos OAA31, 32. e esto associadas a um melhor prognstico e tambm maior
responsividade a quimio e radioterapia 33. A perda cromossmica de 1p, isolada ou associada
perda de 19q est signicativamente associada resposta ao tratamento com PCV e a aumento
signicativo de sobrevida livre de recorrncia e sobrevida global 34. A perda de material
cromossmico combinado de 1p e 19q constitui tambm um importante fator prognstico em
leses de baixo grau 35. Por outro lado, pacientes cujos tumores no exibem perdas nestes
cromossomos apresentam tumores de pior prognstico e provavelmente menos sensveis
quimioterapia 36. A temozolomida ativa em pacientes portadores de OA 37, proporcionado
respostas radiolgicas objetivas em 53% dos pacientes participantes em um estudo europeu, com
tempo mediano para progresso de 13 meses.
Dois grandes estudos prospectivos randomizados avaliaram a eccia da associao de
quimioterapia com o esquema PCV (adjuvante ou neoadjuvante) radioterapia como tratamento
ps operatrio nos tumores oligodendrogliais anaplsicos. O primeiro destes estudos, RTOG 940238
randomizou pacientes para receber quatro ciclos de PCV (intensicado) seguido de radioterapia
dose de 60 Gy ou radioterapia isolada. O segundo estudo (EORTC 26951) 39 randomizou pacientes
para radioterapia na dose de 60 Gy seguida de PCV adjuvante por seis ciclos ou radioterapia isolada.
Ambos os estudos mostraram um prolongamento na sobrevida livre de progresso, mas no na
sobrevida global, o que talvez se explique pelo fato de que a maioria dos pacientes tratados
inicialmente com radioterapia veio a receber posteriormente quimioterapia com PCV. Tampouco
o subgrupo de pacientes portadores de deleo cromossmica conjunta 1p19q apresentou
benefcios em prolongamento da sobrevida global com a quimioterapia neo ou adjuvante, quando
comparados com os portadores da codeleo no brao controle. Portanto, a concluso de ambos
os estudos de que a quimioterapia com PCV administrada precocemente no prolonga a
sobrevida destes pacientes, o que sugere que a administrao sequencial de rdio e quimioterapia
poderia ser uma estratgia apropriada para tratamento de gliomas anaplsicos. Esta foi testada
no estudo NOA-04 40, que um estudo de fase III no qual foram includos pacientes portadores de
gliomas anaplsicos (astrocitomas anaplsicos (AA), oligoastrocitomas (OAA) e oligodendrogliomas
(OA), sem tratamento prvio. Estes foram randomizados para radioterapia (60 Gy) ou quimioterapia,
sendo que no brao de quimioterapia os pacientes foram por sua vez randomizados entre o
esquema PCV ou temozolomida administrado de forma convencional. O desenho do estudo inclua

cruzamento entre os braos progresso tumoral. Os resultados mostraram que nem o tipo de
tratamento inicial (radio versus quimioterapia), nem o esquema quimioterpico tiveram impacto
na sobrevida global. Este estudo inclua anlise de biomarcadores (presena de codeleo 1p19q
ou alteraes cromossmicas isoladas 1p ou 19q; metilao do promotor da MGMT e mutao nos
genes IDH1 e IDH2) no seu desenho. A codeleo 1p19q foi encontrada em 40,9% dos pacientes
avaliveis, sendo em 14,9% dos AA, 58,7% dos OAA e em 77,4% dos OA. Deleo parcial ou
completa de 1p e 19q isoladas foi encontrada respectivamente em 26,5% e 20,4% dos pacientes
avaliveis. A metilao do promotor da MGMT foi encontrada em 60,9% dos tumores avaliveis,
sendo em 50% dos AA, 70,7% dos OAA e 71% dos AO. Mutaes no gene IDH1 foram detectadas
em 65,6% dos tumores avaliveis e tinham a seguinte distribuio: AA 57%, OAA 73% e AO 71%.
Mutao de IDH2 foi encontrada em apenas 3% dos pacientes avaliveis. Na anlise multivariada
de fatores prognsticos associados aos desfechos principais (SLP e TFT) foram identicados:
extenso da resseco, idade (< 50 anos), histologia (OA e OAA vs. AA), mutao do gene IDH1 e
metilao do promotor da MGMT. A presena da codeleo 1p19q foi fator prognstico apenas
para a SLP. Interessante foi o achado de que apesar de todas as evidncias em contrrio, os
oligodendrogliomas e os oligoastrocitomas apresentaram um curso clnico indistinguvel.
Assim, em relao aos gliomas anaplsicos, conclumos que at o momento no existem
evidncias que justiquem a adoo de tratamento combinado quimio e radioterpico, mesmo
em se tratando do astrocitoma anaplsico puro. Recomendamos, portanto o emprego da rdio e
da quimioterapia de forma sequencial na medida em que se observa progresso do tumor. O
tratamento inicial (quimio ou radioterapia) deve ser adotado em bases individuais. Ressaltamos
que no parece haver diferena de eccia entre a temozolomida e o regime PCV, embora a
primeira seja mais bem tolerada.
20.2.2. Tratamento de recidiva

Infelizmente, as estratgias teraputicas atuais no impedem que a imensa maioria destes
pacientes desenvolva progresso de doena aps seu tratamento inicial. A estratgia teraputica
a ser utilizada envolve a realizao de novas cirurgias, realizao de radioterapia focal e o emprego
de tratamento sistmico. O prognstico destes pacientes infelizmente muito reservado e poucos
sobrevivem mais do que alguns poucos meses.
A cirurgia dos gliomas recorrentes de alto grau pode ser considerada no caso de recidivas
focais especialmente quando o cirurgio considera haver a possibilidade de uma resseco
citorredutiva signicativa do tumor. Alm disto, h outras situaes em que se pode considerar
reabordagem cirrgica como, por exemplo, quando h dvida diagnstica entre recidiva tumoral
ou radionecrose, ou ainda para promover alvio de efeito de massa. Os pacientes que alcanam
maior benefcio so aqueles que apresentam grande efeito de massa. Neste sentido, a cirurgia
pode permitir que se ganhe tempo a m de instituir outras formas de tratamento. Uma alternativa
interessante a possibilidade de colocao de polmeros biodegradveis embebidos em
carmustina, associados a um incremento na sobrevida global nos gliomas de alto grau recorrentes,
aps a resseco mxima do tumor 41. importante estar atento para o fenmeno da pseudo-
progresso (PsP), que em geral ocorre aps o trmino da rdio e quimioterapia. Trata-se de um
tipo de toxicidade subaguda relacionada terapia que consiste em alteraes da RNM (aparecimento
ou aumento da captao de contraste e edema no stio do tumor primrio), acompanhado ou no
de deteriorao clnica. O tempo de aparecimento para a PsP de em geral at trs meses do
trmino da radioterapia e no deve ser confundido com radionecrose que tende a ser mais tardio.
A despeito do quadro clnico ou radiolgico sugerir progresso, estes pacientes se recuperam ou
estabilizam espontaneamente, em geral sem novos dcits neurolgicos permanentes 42.
O emprego da radioterapia ca limitado pelo fato de que virtualmente todos os pacientes
portadores de gliomas de alto grau j devero ter sido submetidos radioterapia no passado. A
reirradiao mais complexa e potencialmente muito mais txica do que um tratamento inicial,
porm pode beneciar pacientes selecionados.
Aps a publicao do estudo de Stupp e colaboradores 19, praticamente todos os pacientes
recebem tratamento com temozolomida logo aps o diagnstico inicial de um glioblastoma. Do
ponto de vista do tratamento sistmico, no h consenso ou evidncias de nvel I que denam a
estratgia ideal a ser adotada para paciente s nesta condio.
Quimioterapia com nitrosurias produz taxas de respostas entre 8 a 27%. A temozolomida
mostrou-se superiora procarbazina em estudo de fase II randomizado 43 em pacientes
previamente no expostos. Muito embora, a temozolomida no tenha se mostrado superiora ao
esquema PCV, em estudo de fase III 44, deve-se ressaltar que o grupo tratado com o esquema
convencional mostrou SLP superior ao PCV (5,0 versus 3,6 meses).
Em pacientes previamente expostos, Wick e colaboradores reportaram sua experincia
baseada na reintroduo da temozolomida como agente isolado em pacientes que j haviam
interrompido o tratamento h pelo menos oito semanas, com 57,9% dos pacientes portadores de
gliomas anaplsicos e 28,6% dos pacientes com glioblastoma cando livres de progresso tumoral
em 6 meses 45. Outra estratgia que vem sendo estudada a utilizao da temozolomida em
regimes denominados de dose densa, ou seja, em esquemas protrados com doses menores
dirias mantidas por perodos de tempo mais prolongados. Estudo canadense 46 utilizando esta
estratgia em gliomas malignos, observou atividade signicativa gliomas anaplsicos e nos
glioblastomas recorrentes, naqueles pacientes que apresentavam progresso precocemente
(antes do trmino dos 6 meses iniciais), nos pacientes que progrediram aps o trmino e
descontinuao do tratamento adjuvante. O esquema utilizado neste estudo foi 50 mg/m2 ao dia
continuamente.
Mais recentemente, a utilizao de bevacizumabe isolado ou associado ao irinotecano
mostrou atividade importante principalmente em principalmente em glioblastomas47,48.
Vredenburgh et cols reportaram taxas de resposta tumoral de 57% e ausncia de progresso
tumoral em 6 meses em 46%. Para este estudo a taxa de sobrevida global foi de 42 semanas.
Apenas um episdio de hemorragia intracraniana foi observado; fenmenos tromboemblicos
ocorreram em quatro pacientes. Apesar da atividade marcante observada com a combinao, ainda
no est clara qual a importncia da associao com o irinotecano, que possui atividade bastante
discreta como agente isolado . Um estudo de fase II randomizado no comparativo utilizando o
bevacizumabe como agente isolado ou em associao ao irinotecano 49, mostrou taxas de sobrevida
livre de progresso (42,6 e 50,3%) e taxas de resposta tumoral (28.2% e 37.8%), ligeiramente
superiores com a combinao, mas taxas de sobrevida global similares (9,2 e 8,7 meses). Outro
estudo de fase II utilizando bevacizumabe como agente isolado mostrou que progresso, a adio
do irinotecano no parece agregar benefcio 50. Outras terapias alvo especcas tm sido estudadas
nestes ltimos anos sem alcanar grande sucesso. O imatinibe, um inibidor de tirosina quinase
com atividade anti bcl, PDGFR e c-kit entre outros, foi utilizado em diferentes dosagens, associado
ou no a hidroxiuria em diversos estudos. O resultado vericado nos estudosde fase III demonstrou
que a adio do imatinibe hidroxiuria no adiciona benefcio 51. Avaliado em conjunto com estudos
de fase II, os resultados parecem sugerir que a droga talvez seja proporcione maior chance de
resposta aos pacientes mais jovens ou que estejam em uso de anticonvulsivantes, sugerindo que
talvez, a droga possa ser mais ecaz entre pacientes portadores de gliomas malignos secundrios
que evoluram a partir de um glioma de baixo grau, nos quais talvez em alguns subgrupos, a
ativao da via do PDGFR pode ter papel mais relevante tanto na gnese como na progresso da
doena 52,53,54.
Em concluso, embora a escassez de evidncias de melhor nvel no permita emitir
recomendaes melhor embasadas, nos parece razovel recomendar para os gliomas recorrentes,
especialmente os glioblastomas:
Resseco cirrgica nas situaes supracitadas.

Temozolomida no esquema clssico ou alternativamente em esquemas doses densos ou
metronmicos em pacientes que no foram expostos previamente droga ou para pacientes que
progrediram precocemente e tiveram a medicao descontinuada, ou ainda para pacientes que
concluiram o esquema padro e tieveram um perodo livre de tratamento antes da progresso.
Associao de bevacizumabe e irinotecano para pacientes com glioblastomas recorrentes ou
progressivos durante ou aps o tratamento padro e nos quais a expectativa de benefcio ao
retratamento com a temozolomida ou outras drogas seja muito baixa.
Esquemas baseados em nitrosurias (lomustina, carmustina ou a associao lomustina,
procarbazina e vincristina) em situaes nas quais no haja disponibilidade dos esquemas citados
acima.
A deciso de se reirradiar deve ser individualizada e decidida de preferncia em contexto
multidisciplinar, envolvendo tambm o cirurgio e o oncologista ou neuro-oncologista envolvidos
no caso.
A incluso de pacientes portadores de gliomas malignos graus III e IV em estudos clnicos,
quando disponveis atualmente parece ser a melhor alternativa.
20.3. Gliomas de Baixo Grau

Os gliomas de baixo grau mais comuns so os astrocitomas difusos, oligodendrogliomas e
oligoastrocitomas. Juntos, estes gliomas, que so classicados pela OMS como de grau II,
representam aproximadamente 20% dos gliomas. Tm comportamento indolente, porm, com o
passar do tempo tendem a progredir, transformando-se em gliomas de alto grau, os quais, por sua
vez, so uniformemente fatais. A maior parte dos pacientes apresenta histria de convulses,
cefalia e ocasionalmente sintomas localizatrios. Habitualmente os sintomas esto presentes por
6 a 18 meses, antecedendo o diagnstico denitivo. Caracteristicamente, estes tumores no
apresentam contrastao e tm aparncia hipoatenuante tanto no exame de CT quanto de RNM.
Caractersticas clnicas associadas a pior prognstico incluem idade superior a 40 anos, grande
extenso e presena de dcits neurolgicos antecedendo a cirurgia. Pacientes que no
apresentam estas caractersticas podem chegar a ter sobrevida mediana prxima de 10 anos, ao
passo que pacientes portadores de caractersticas adversas podem ter sobrevida mediana
semelhante de um glioma de alto grau de malignidade 55.
Princpios da cirurgia
Muito embora a cirurgia constitua parte integrante da estratgia de manejo dos pacientes
portadores de gliomas de baixo grau, existe considervel controvrsia envolvendo a determinao
do momento ideal de sua realizao, bem como de sua extenso, discutindo-se qual o impacto da
cirurgia na histria natural destas neoplasias.
A cirurgia essencial para a determinao do diagnstico histolgico destes tumores,
devendo proporcionar material adequado correta determinao do tipo histolgico e grau do
tumor. A obteno de pequena quantidade de tecido, ocasionalmente inevitvel, especialmente
em leses localizadas profundamente ou em reas eloquentes pode levar a um diagnstico
incorreto, pois estes tumores frequentemente so heterogneos, com reas distintas exibindo
graus distintos de celularidade, mitoses ou necrose que podem induzir o patologista a um
diagnstico equivocado 7.
A extenso ideal da resseco dos gliomas de baixo grau constitui ainda hoje um tpico sujeito
a considervel controvrsia. A maior parte dos estudos que discute esta questo de natureza
retrospectiva e sugere um benefcio de sobrevida associado resseco agressiva. Entretanto, a
natureza inltrativa destas leses, assim como a possibilidade de proximidade ou presena do

tumor junto rea cerebral eloqente limita a possibilidade de resseces extensas. Consequen-
temente, alguns neurocirurgies defendem a simples realizao de bipsia esterotxica. No h
dados de estudos prospectivos e aleatorizados que permitam a resoluo desta controvrsia.
Por outro lado, o desenvolvimento tecnolgico ligado neurocirurgia vem permitindo
frequentemente a resseco segura destes tumores. Consequentemente, grande parte dos
neurocirurgies limita a utilizao de bipsias estereotxicas a leses difusas com extenso para
o tronco cerebral ou connada a reas cerebrais eloqentes. H evidncias sugerindo que as
resseces radicais colaboram para melhor controle sintomtico, especialmente das crises
convulsivas 7, 56.
Diversas sries retrospectivas discutem a importncia da extenso da resseco tumoral e
sua relao com a evoluo dos pacientes. Reviso extensa da literatura neurocirrgica 57 mostra
existir uma tendncia, entre as sries mais recentes, a dar suporte s resseces mais extensas.
Consequentemente, grande parte dos especialistas acredita que sempre que possvel e segura, as
resseces extensas devem ter preferncia sobre as bipsias estereotxicas, especialmente em
pacientes portadores de massas grandes que determinem dcits funcionais.
Princpios da radioterapia
No h consenso quanto ao momento ideal de utilizar-se radioterapia no tratamento dos
gliomas de baixo grau. Trs estudos randomizado trazem informaes importantes a respeito de
questes envolvendo o tratamento radioterpico:
Dose da radioterapia:
Os estudos EORTC 22844 58 e NCCTG/RTOG/ECOG 59 compararam, em estudos prospectivos e
aleatorizados, doses distintas de radioterapia. Nos dois estudos no se vericou benefcio em
utilizar doses mais elevadas de irradiao, ocorrendo inclusive maior incidncia de neurotoxicidade
ente os pacientes tratados com doses mais elevadas de irradiao. Consequentemente, as doses
consideradas padro atualmente variam de 50 a 54Gy, administradas em fraes de 1,8Gy.
Momento ideal de iniciar o tratamento radioterpico:

Existe considervel controvrsia quanto ao momento ideal de utilizarmos a radioterapia.
Alguns especialistas advogam a indicao do tratamento no momento do diagnstico enquanto
outros sugerem que se deva aguardar at a progresso da doena. O EORTC conduziu um estudo
avaliando esta questo. Neste estudo os pacientes foram alocados para receberem radioterapia
ps-operatria imediata (54Gy administrados dentro das primeiras 8 semanas da cirurgia) ou
apenas na progresso de doena 60. Com um seguimento mediano de cinco anos, a proporo de
pacientes livres de progresso em cinco anos favoreceu o grupo que recebeu radioterapia imediata
(44% versus 37%, P=0,02). Entretanto a sobrevida global em cinco anos foi idntica nos dois grupos
(63% versus 66%), indicando que a radioterapia ps-operatria imediata pode no ser necessria
para todos os pacientes. Crticas a este estudo incluem o fato de que grande parte os pacientes foi
acompanhada exclusivamente com tomograas e no com RNM, alm da ausncia de avaliao
neurocognitiva ou de qualidade de vida.
Por outro lado, ao contrrio do que se esperava, a radioterapia precoce no contribuiu para
o aumento de transformao para glioma de alto grau. O controle de crises convulsivas foi superior
entre os pacientes que receberam tratamento radioterpico. Com base no resultado deste estudo,
os autores sugerem que a radioterapia ps-operatria imediata deva ser considerada para
pacientes sintomticos e portadores de leses residuais volumosas.
Por outro lado, a preocupao ligada possvel deteriorao neurocognitiva ligada ao
emprego da radioterapia e ao fato de que o adiamento da radioterapia no afetou a sobrevida dos
pacientes vem estimulando os radioterapeutas a adotarem conduta expectante em pacientes mais

jovens, com idade inferior a 40 anos ou que tenham submetidos resseco tumoral mxima.
Quando administrada, a radioterapia deve incluir o tumor acrescido de uma margem de 2
centmetros, administrando 54Gy com fraes dirias de 1,8Gy.
Princpios da Quimioterapia
Atualmente, a quimioterapia no utilizada no tratamento inicial dos pacientes portadores
de gliomas de baixo grau, sobretudo quando se consegue realizar resseco mxima. A quimioterapia
ca reservada para os casos de recorrncia, progresso radiolgica ou transformao para glioma
de alto grau. Entretanto, pacientes portadores de oligodendrogliomas portado a codeleo de
1p/19q podem constituir uma exceo a esta regra. Entretanto deve-se frisar que a codeleo
um marcador prognstico, porm seu valor preditivo ainda motivo de controvrsia. Diversos
estudos retrospectivos de fase II sugerem que pacientes portadores de oligodendrogliomas podem
responder bem a quimioterapia. Entretanto, estes estudos devem ser vistos com cautela em funo
da heterogeneidade dos pacientes includos nestas anlises 61,62,63,64. O estudo de fase III RTOG 9802,
cuja anlise nal foi apresentada recentemente, sugere nos pacientes considerados de alto risco,
que a adio do esquema PCV aps a radioterapia pode incrementar a sobrevida global nos
pacientes que se mantiveram vivos aps dois anos do tratamento. Aguarda-se ansiosamente a
publicao do estudo 65.
Estudos de fase II publicados procuraram avaliar o papel da temozolomida no tratamento
dos gliomas de baixo grau 66,67,68,69,70. Analisados em conjunto, embora apresentem importantes
diferenas no que diz respeito aos critrios de incluso utilizados em cada um deles, torna-se claro
que a temozolomida ativa no tratamento destes tumores, podendo ser empregada nos casos em
que ocorre progresso clnica ou radiolgica do tumor
Bibliograa Sugerida
1. Homan, S., J.M. Propp, and B.J. McCarthy, Temporal trends in incidence of primary brain tumors
in the United States, 1985-1999. Neuro Oncol, 2006. 8: 27-37.
2. Metcalfe, S.E. and R. Grant, Biopsy versus resection for malignant glioma. Cochrane Database
Syst Rev, 200:CD002034.
3. Black, P.M., Brain tumors. Part 1. N Engl J Med, 1991. 324:1471-1476.
4. Black, K.L., J.C. Mazziotta, and D.P. Becker, Brain tumors. West J Med, 1991. 154:186-197.
5. Salcman, M., Surgical resection of malignant brain tumors: who benets? Oncology (Williston
Park), 1988. 2:47-56, 59-60, 63.
6. Lacroix, M., et al., A multivariate analysis of 416 patients with glioblastoma multiforme: prognosis,
extent of resection, and survival. J Neurosurg, 2001. 95:190-198.
7. Jackson, R.J., et al., Limitations of stereotactic biopsy in the initial management of gliomas. Neuro
Oncol, 2001. 3:193-200.
8. Donaldson, S.S., F. Laningham, and P.G. Fisher, Advances Toward an Understanding of Brainstem
Gliomas. J Clin Oncol, 2006. 24:1266-1272.
9. Walker, M.D., et al., Evaluation of BCNU and/or radiotherapy in the treatment of anaplastic
gliomas. A cooperative clinical trial. J Neurosurg, 1978. 49:333-343.
10. Fiveash, J.B. and S.A. Spencer, Role of radiation therapy and radiosurgery in glioblastoma
multiforme. Cancer J, 2003. 9:222-229.
11. Shapiro, W.R., et al., Randomized trial of three chemotherapy regimens and two radiotherapy
regimens and two radiotherapy regimens in postoperative treatment of malignant glioma.
Brain Tumor Cooperative Group Trial 8001. J Neurosurg, 1989. 71:1-9.
12. Curran, W.J., Jr., et al., Recursive partitioning analysis of prognostic factors in three Radiation
Therapy Oncology Group malignant glioma trials. J Natl Cancer Inst, 1993. 85:704-710.
13. Keime-Guibert, F., et al., Radiotherapy for Glioblastoma in the Elderly. N Engl J Med, 2007.
356:1527-1535.
14. Davies, E., C. Clarke, and A. Hopkins, Malignant cerebral glioma--I: Survival, disability, and
morbidity after radiotherapy. BMJ, 1996. 313:1507-12.
15. Walker, M.D., et al., Randomized comparisons of radiotherapy and nitrosoureas for the treatment
of malignant glioma after surgery. N Engl J Med, 1980. 303:1323-1329.
16. Hildebrand, J., et al., Adjuvant therapy with dibromodulcitol and BCNU increases survival of
adults with malignant gliomas. EORTC Brain Tumor Group. Neurology, 1994. 44:1479-1483.
17. Fine, H.A., et al., Meta-analysis of radiation therapy with and without adjuvant chemotherapy
for malignant gliomas in adults. Cancer, 1993. 71:2585-2597.
18. Stewart, L.A., Chemotherapy in adult high-grade glioma: a systematic review and meta-analysis
of individual patient data from 12 randomised trials. Lancet, 2002. 359:1011-1018.
19. Stupp, R., et al., Radiotherapy plus Concomitant and Adjuvant Temozolomide for Glioblastoma.
N Engl J Med, 2005. 352:987-996.
20. Norden, A.D. and P.Y. Wen, Glioma therapy in adults. Neurologist, 2006. 12:279-292.
21. Malmstrom A. H., Grnberg B. H., Stupp R et al; Glioblastoma (GBM) in elderly patients: A
randomized phase III trial comparing survival in patients treated with 6-week radiotherapy (RT)
versus hypofractionated RT over 2 weeks versus temozolomide single-agent chemotherapy
(TMZ). J Clin Oncol 28:18s, 2010 (suppl; abstr LBA2002).
22. Giuseppe Minniti, V. De Sanctis, R. Muni et al; Hypofractionated radiotherapy followed by
adjuvant chemotherapy with temozolomide in elderly patients with glioblastoma; J Neurooncol
2009, 91:95100.
23. Brandes, A.A.,Vastola F., Basso U., et al; A prospective study on Glioblastoma in the elderly;
Cancer 2003;97:657662.
24. Brandes A. A., Franceschi E., Tosoni A., et al; Temozolomide concomitant with and adjuvant to
radiotherapyin elderly patients with glioblastoma- correlation with MGMT promoter
methylation status. Cancer 2009; 115: 3512-3518.
25. Minniti G, De Sanctis V, Muni R. et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant
temozolomide for glioblastoma in elderly patients. J. Neurooncol 2008; 88:97-100.
26. Westphal, M., et al., A phase 3 trial of local chemotherapy with biodegradable carmustine
(BCNU) wafers (Gliadel wafers) in patients with primary malignant glioma. Neuro Oncol, 2003.
5:79-88.
27. Levin, V.A., et al., Superiority of post-radiotherapy adjuvant chemotherapy with CCNU,
procarbazine, and vincristine (PCV) over BCNU for anaplastic gliomas: NCOG 6G61 nal report.
Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1990. 18:321-324.
28. Prados, M.D., et al., Procarbazine, lomustine, and vincristine (PCV) chemotherapy for anaplastic
astrocytoma: A retrospective review of radiation therapy oncology group protocols comparing
survival with carmustine or PCV adjuvant chemotherapy. J Clin Oncol, 1999. 17:3389-3395.
29. van den Bent, M.J., New perspectives for the diagnosis and treatment of oligodendroglioma.
Expert Rev Anticancer Ther, 2001. 1:348-56.
30. Cairncross, G., et al., Chemotherapy for anaplastic oligodendroglioma. National Cancer Institute
of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol, 1994. 12:2013-2021.
31. Miller CR, Dunham CP, Scheithauer BW, et al.,Signicance of necrosis in grading of
oligodendroglial neoplasms: A clinicopathologic and genetric study of newly diagnosed high-
grade gliomas. J Clin Oncol 2006; 24:5419-5426.
32. MCDonald JM, See SJ, Tremont JW, et al. The prognostic impact of histology and 1p19q status
in anaplastic oligodedroglial tumors. Cancer , 2005. 104:. 1468-1477.
33. Bromberg JEC, van den Bent MJ. Oligodendrogliomas: molecular biology and treatment. The
Oncologist 2009; 14:155 -163.
34. Cairncross, J.G., et al., Specic genetic predictors of chemotherapeutic response and survival in
patients with anaplastic oligodendrogliomas. J Natl Cancer Inst, 1998. 90:1473-1479.
35. Smith, J.S., et al., Alterations of chromosome arms 1p and 19q as predictors of survival in
oligodendrogliomas, astrocytomas, and mixed oligoastrocytomas. J Clin Oncol, 2000. 18:636-645.
36. Ino, Y., et al., Molecular subtypes of anaplastic oligodendroglioma: implications for patient
management at diagnosis. Clin Cancer Res, 2001. 7: 839-845.
37. van den Bent, M.J., et al., Phase II study of rst-line chemotherapy with temozolomide in
recurrent oligodendroglial tumors: the European Organization for Research and Treatment of
Cancer Brain Tumor Group Study 26971. J Clin Oncol, 2003. 21:2525-8.
38. Cairncross JG, Berkeley B, Shaw E et al. Phase III trial os chemotherapy plus radiotherapy
compared with radiotherapy alone for pure and mixed anaolastic oligodendroglioma:
Intergroup Radiation Therapy Oncology Group Trial 9402. J Clin Oncol 2006; 24: 2707 - 2714.
39. Van den Bent MJ, Carpenter AF, Brandes AA et al. Adjuvant procarbazine, lomustine and
vincristine improves progression-free but not overall survivalin newly diagnosed anaplastic
oligodendrogliomas and oligoastrocytomas: A randomized European Organisation for Research
and treatment of Cancer phase III trial. J Clin Oncol 2006; 24: 2715 - 2722.
40. Wick W, Hartmann C, Engel C, et al. NOA-04 Randomized phase III trial of sequential
radiochemotherapy of anaplastic glioma with procarbazine, lomustine, and vincristine or
temozolomide.J Clin Oncol 2009; 27: 5874 - 5880.
41. Brem H, Piantadosi S, Burger PC, et al. Placebo-controlled trial of safety and eurolchemotherapy
for recurrent gliomas. Lancet 1995; 345: 1008 - 1012.
42. Brandsma D., Stalpers L., Taal W., Sminia P, van den Bent M.J. Clinical features, mechanisms, and
management of pseudoprogression in malignant gliomas. Lancet Oncol 2008; 9: 453461.
43. Yung WKA, Albright RE, Olson J, et al. A phase II study of temozolomide vs. procarbazine in
patients with glioblastoma multiforme at rst relapse. British Journal of Cancer (2000) 83(5):
588593
44. Brada M, Stenning S, Gabe R, et al. Temozolomide versus procarbazine, lomustine and vincristine
in recurrent high-grade glioma. J Clin Oncol, 28(30): 4601 - 4608.
45. Wick A, Pascher C, Wick W, et al. Rechallenge with temozolomide in patients with recurrent
gliomas. J Neurol 2009; 256:734 - 741.
46. Perry JR, Belanger K, Mason W.P, et al. Phase II trial of continuous dose-intense temozolomide
in recurrent malignant glioma: RESCUE study. J Clin Oncol 2010, 28: 2051 - 2057.
47. Vredenburgh, J.J., Desjardins A, Herndon J.E.II, et al. Bevacizumab plus irinotecan in recurrent
glioblastoma multiforme. J Clin Oncol 2007, 25:4722 - 4729.
48. Vredenburgh, J.J., Desjardins A, Herndon J.E.II, et al., Phase II trial of bevacizumab and irinotecan
in recurrent malignant glioma. Clin Cancer Res, 2007. 13: 1253-9.
49. Friedman H.S., Prados M.D., Wen P.Y, et al. Bevacizumab alone and in combination with
irinotecan in recurrent glioblastoma. J Clin Oncol 2009, 27:4733 - 4740.
50. Kreisl T.N., Kim L, Moore K, et al. Phase II trial of single-agent bevacizumab followed by
bevacizumab plus irinotecan at tumor progression in recurrent glioblastoma. J Clin Oncol 2009,
27:740 - 745.
51. Dresemann G, Weller M, Rosenthal MA, et al. Imatinib in combination with hydroxyurea versus
hydroxyurea alone as oral therapy in patients with progressive pretreated glioblastoma resistant
to standard dose temozolomide. J Neurooncol. 2010, 96:393-402.
52. Desjardins, A., Quinn J.A., Vredenburgh J.J., et al., Phase II study of imatinib mesylate and
hydroxyurea for recurrent grade III malignant gliomas. J Neurooncol, 2007. 83:53-60.
53. Reardon, D.A., Dresermann G, Taillibert S et al., Multicentre phase II studies evaluating imatinib
plus hydroxyurea in patients with progressive glioblastoma multiforme. Br J Cancer, 2009. 101:
1995 - 2004.
54. A Katz, C.B., R Abramo et al, Imatinib (STI 571) is active in patients (PTS) with high-grade
gliomas progressing on standard therapy. ASCO Meeting Abstracts Jul 15 2004: 1542.
55. Pignatti, F., et al., Prognostic factors for survival in adult patients with cerebral low-grade glioma.
J Clin Oncol, 2002. 20:2076-2084.
56. Keles, G.E., et al., Volumetric extent of resection and residual contrast enhancement on initial
surgery as predictors of outcome in adult patients with hemispheric anaplastic astrocytoma. J
Neurosurg, 2006. 105:34-40.
57. Keles, G.E., K.R. Lamborn, and M.S. Berger, Low-grade hemispheric gliomas in adults: a critical
review of extent of resection as a factor inuencing outcome. J Neurosurg, 2001. 95:735-745.
58. Karim, A.B., et al., A randomized trial on dose-response in radiation therapy of low-grade
cerebral glioma: European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Study
22844. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1996. 36:549-556.
59. Shaw, E., et al., Prospective randomized trial of low- versus high-dose radiation therapy in adults
with supratentorial low-grade glioma: initial report of a North Central Cancer Treatment
Group/Radiation Therapy Oncology Group/Eastern Cooperative Oncology Group study. J Clin
Oncol, 2002. 20:2267-2276.
60. Van den Bent, M.J., et al., Long-term ecacy of early versus delayed radiotherapy for low-grade
astrocytoma and oligodendroglioma in adults: the EORTC 22845 randomised trial. Lancet, 2005.
366:985-990.
61. Buckner, J.C., et al., Phase II trial of procarbazine, lomustine, and vincristine as initial therapy for
patients with low-grade oligodendroglioma or oligoastrocytoma: ecacy and associations
with chromosomal abnormalities. J Clin Oncol, 2003. 21:251-255.
62. Stege, E.M., et al., Successful treatment of low-grade oligodendroglial tumors with a chemotherapy
regimen of procarbazine, lomustine, and vincristine. Cancer, 2005. 103:802-809.
63. Mason, W.P., G.S. Krol, and L.M. DeAngelis, Low-grade oligodendroglioma responds to
chemotherapy. Neurology, 1996. 46:203-207.
64. Soetti, R., et al., PCV chemotherapy for recurrent oligodendrogliomas and oligoastrocytomas.
Neurosurgery, 1998. 43:1066-1073.
65. Shaw E.G., Wang M., Coons S., et al. Final report of Radiation Therapy Oncology Group (RTOG)
protocol 9802: Radiation therapy (RT) versus RT + procarbazine, CCNU, and vincristine (PCV)
chemotherapy for adult low-grade gliomas (LGG). J Clin Oncol 26: 2008 (May 20 suppl.; abstr.
2006).
66. Quinn, J.A., et al., Phase II trial of temozolomide in patients with progressive low-grade glioma.
J Clin Oncol, 2003. 21:646-651.
67. Pace, A., et al., Temozolomide chemotherapy for progressive low-grade glioma: clinical benets
and radiological response. Ann Oncol, 2003. 14: 1722-1726.
68. Brada, M., et al., Phase II study of primary temozolomide chemotherapy in patients with WHO
grade II gliomas. Ann Oncol, 2003. 14:1715-1721.
69. Hoang-Xuan, K., et al., Temozolomide as initial treatment for adults with low-grade
oligodendrogliomas or oligoastrocytomas and correlation with chromosome 1p deletions. J
Clin Oncol, 2004. 22: 3133-3138.
70. Van den Bent, M.J., et al., Temozolomide chemotherapy in recurrent oligodendroglioma.
Neurology, 2001. 57: . 340-342.
Captulo 21
Tumores Neuroendcrinos
Editora: Dra. Rachel Simes Pimenta Riechelmann
Autores:
Tumores Neuroendcrinos - Dra. Rachel Simes Pimenta Riechelmann
Tumores Neuroendcrinos Pancreticos - Dra. Aline Chaves Andrade e Dra. Rachel Simes
Pimenta Riechelmann
Tumores Carcinoides - Dr. Bruno dos Santos Vilhena Pereira e Dr. Riad Younes
Carcinomas neuroendcrinos pouco diferenciados extrapulmonares - Dr. Rui Fernando
Weschenfelder
Carcinoma Medular de Tireoide Espordico - Dr. Dulio Reis da Rocha Filho e Dra. Ana Amlia
Oliveira Ho
Carcinoma da Adrenal, Feocromocitoma e Paraganglioma - Dra. Ana Carolina Guimares de Castro
Captulo 21
Tumores Neuroendcrinos
21.1.Introduo
Os tumores neuroendcrinos (TNE) so neoplasias raras, que se originam de clulas
endcrinas localizadas em diferentes rgos. Constituem uma famlia grande de tumores, que,
apesar de terem vrias caractersticas morfolgicas, imunoistoqumicas (IHQ) e laboratoriais
semelhantes, tambm diferem quanto a sua biologia e comportamento clnico. A famlia TNE inclui
os tumores carcinoides (gastrointestinais e pulmonares), TNE pancreticos, carcinoma adrenal,
feocromocitoma e paraganglioma, tumores hiposrios e carcinoma medular da tireoide (produtor
de calcitonina). Ainda que a maioria seja espordica, os TNE podem estar associados a sndromes
hereditrias como a Neoplasias Endcrinas Mltiplas (tipos 1 e 2), Sndrome de Von-Hippel Lindau,
Neurobromatose e Sndrome da Esclerose Tuberosa. Os TNE mais comuns so representados pelos
tumores carcinoides (gastrointestinais) e TNE pancreticos.
Existem vrios sistemas de classicao distintos, podendo agrupar os TNE em: TNE funcionantes
ou no-funcionantes (dependendo da produo de aminas e hormnios que causem sintomas); de
acordo com origem embriolgica do stio primrio (intestino anterior, mdio e posterior) e quanto
ao grau de diferenciao. Esta ltima uma das mais relevantes clinicamente porque o grau de
diferenciao parece predizer o tratamento e o prognstico dos pacientes com TNE. A classicao
histopatolgica permite subdividir a doena em graus baixo, intermedirio e alto.
De maneira geral, o estadiamento TNM segue aquele do rgo de origem, em analogia aos
adenocarcinomas ou carcinomas, levando-se em conta o grau de diferenciao. No h uma
padronizao de estadiamento, podendo-se utilizar a classicao da Organizao Mundial de
Sude (OMS), o American Joint Committee on Cancer (AJCC), em associao com a do grupo europeu de
TNE (ENETS). Ainda que no saibamos o real impacto prognstico destes estadiamentos, recomenda-
se a classicao do pacientes com TNE em trs grupos de acordo com a histopatologia (OMS).
Grupo de risco Grau de diferenciao

Baixo risco <10 mitoses por campo ou ki-67 <3%
Tumor neuroendcrino bem diferenciado
Intermedirio 10 a 20 mitoses por campo ou ki-67 3 a 20%
Carcinoma neuroendcrino bem diferenciado
Alto risco >20 mitoses por campo ou ki-67 >20%
Carcinoma neuroendcrino pouco diferenciado (clulas pequenas ou grandes)
De maneira geral, quanto maior o grau histolgico e ki-67 (avaliado pela percentagem de
clulas tumorais que expressam este marcador em imunoistoqumica), pior o prognstico.
Muito provavelmente, devido ao maior acesso sade e qualidade das tcnicas diagnsticas,
temos observado um aumento da incidncia de TNE no mundo. No Brasil, no temos dados
epidemiolgicos precisos. Dados de outras populaes mostram que boa parte dos TNE
diagnosticada tardiamente, e comumente, vrios anos aps incio dos sintomas. Nesta situao,
muitos pacientes apresentam doena avanada, no sendo mais passveis de cura. Portanto, a
suspeita clnica fundamental para o diagnstico precoce. Uma vez feito o diagnstico, o tratamento
dos TNE em centros especializados e com equipe multidisciplinar altamente recomendado.
A seguir, descrevemos os grupos de TNE que fazem parte da populao sob os cuidados do
oncologista clnico.
21.2. Tumores Neuroendcrinos Pancreticos

Tumores neuroendcrinos pancreticos (pTNE) so pouco frequentes com cerca 200 a 1.000
novos casos ano e somente 1,5% de achados de necropsia, segundo literatura internacional. Podem
se manifestar como sndromes clssicas secundrias a liberao hormonal, como o insulinoma,
gastrinoma (os dois mais comuns), Vipoma ou glucagonoma. Porm, cerca de metade do tipo
no-funcionante, ou seja, no secretam peptdeos que causem sintomas. Nestes casos, os sintomas
so relacionados ao volume tumoral local ou disseminao. Cerca de 50% a 60% j se apresenta
doena metasttica ao diagnostico inicial. Os pTNE podem ser espordicos ou podem estar
associados a sndromes genticas como a neoplasia endcrina tipo I, Von Hippel-Lindau,
neurobromatose tipo 1 e sndrome da esclerose tuberosa .
Os pNET tambm podem ser classicados quanto a diferenciao (proposta pela Organizao
Mundial de Sade), em tumores G1, G2 ou G3, sendo G1 tumores bem diferenciados e G3, pouco
diferenciados. O prognstico depende principalmente do estdio inicial e grau de diferenciao/ki-
67, onde a sobrevida mediana de pacientes com doena metasttica variando de aproximadamente
24 a 30 meses para os tumores G1 e G2, at 8 a 10 meses, para os tumores G3. Neste captulo,
focaremos nos tumores G1 e G2 apenas.
21.2.1. Diagnstico
Clnico-Laboratorial
O diagnstico dos pTNE costuma ser tardio, especialmente no tipo no-funcionante, devido
a evoluo relativamente indolente destes tumores, quando comparados com os adenocarcinomas
de pncreas. Nos casos de tumores funcionantes, o quadro clnico depende do tipo hormonal
secretado pelo tumor. Os gastrinomas ou a sndrome de Zollinger-Ellison (TNE produtores de
gastrina) caracterizamse pela hipersecreo gstrica cida associada a aumento da incidncia de
ulceras gstricas, duodenais e jejunais. Diarreia pode ser secndaria a hipergastrinemia que acelera
o trnsito intestinal, ou tambm pela baixa ativao das enzimas pancreticas, cuja ao enzimtica
depende do pH bsico. A Tabela 1 resume as principais caractersticas clnicas dos pNET.
O diagnstico laboratorial pode ser feito pela dosagem dos hormnios especcos (Tabela 1)
e cromogranina A, se disponvel. A cromoganina A uma importante ferramenta para o diagnstico,
principalmente em tumores no-funcionantes, com sensibilidade de 85% e especicidade de 96%
para diagnstico dos tumores neuroendcrinos. Deve-se car atento possibilidade de falsos
positivos nos pacientes que fazem uso dos inibidores de bomba de prtons, portadores de gastrite
crnica e disfuno renal. Na propedutica dos insulinomas, incluir glicemia e dosagem srica de
insulina, peptdeo C e pr-insulina; para os gastrinomas gastrina srica e teste da secretina.
Tabela 1 - Caractersticas clnicas dos Tumores neuroendcrinos pancreticos

Tipo de Tumor Hormnio secretado Quadro Clnico
Insulinoma Insulina/pr-insulina Hipoglicemia, perda de peso
( 5-15% malignos)
Gastrinoma Gastrina Dor abdominal, lcera pptica, diarria,
( 60-90% malignos hipersecreo gstrica
VIP (Peptdeo vaso ativo) Diarreia secretria, hipocalemia,
VIPoma ( 80% malignos) acloridria, acidose metablica, rubor
facial, perda de peso
Glucagonoma Glucagon Diabetes, eritema necroltico
( 60% malignos) migratrio, depresso, fenmenos
tromboemblicos
Somatostatinoma Somatostatina Diabetes, colelitase, perda de peso,
( 60-90% malignos) esteatorreia
Histopatologia
Quanto ao diagnstico histolgico, a imunoistoqumica essencial e o painel padro deve
contemplar a cromoganina-A e sinaptosina, alm de marcadores de proliferao celular, como
Ki-67 (descrito como a proporo de clulas que o expressam). Opcionalmente, de acordo com o
subtipo de TNE, incluir insulina, gastrina, serotonina, entre outros marcadores. Quando h inteno
de uso dos anlogos da somatostatina, no caso dos insulinomas, torna-se mandatrio a incluso
da pesquisa de insulina no painel, visto que o uso destes agentes pode piorar o quadro clnico,
como visto adiante.
Mtodos de Imagem
Os mtodos de imagem de eleio para o diagnstico topogrco so a tomograa computa-
dorizada ou ressonncia nuclear magntica de abdmen que identicam as leses para bipsia
ou resseco cirrgica. Na propedutica clnica, incluir a dosagem srica de cromogranina A, se
disponvel. A cromogranina A pode auxiliar no diagnstico, seguimento e tambm estima a carga
tumoral, pois sua dosagem se correlaciona positivamente com volume de doena. J no caso dos
pancreticos, outros peptdeos especcos esto melhor relacionados com alguns subtipos, como
gastrina, insulina,VIP, glucagon e polipeptdeo pancretico, este ltimo, aplicvel aos no-funcionais.
Na propedutica dos insulinomas, incluir dosagem srica de glicose, insulina, peptdeo C e pr-
insulina e para os gastrinomas, incluir gastrina srica e teste da secretina (em casos duvidosos).
Ultrassom endoscpico particularmente til nos casos de insulinomas pequenos, de localizao
intrapancretica , os quais so frequentemente negligenciados pelos mtodos de imagem
convencionais; nestes casos, ele permite a identicao dos tumores intrapancreticos em at
90% dos casos. Outra indicao til na avaliao de gatrinomas pancreticos ou duodenais em
pacientes com neoplasia endcrina mltipla.
Octreoscan, como denominada a cintilograa com octreotide marcado com In-111 ou
MIBGI-123, pode ser utilizado para deteco tanto do tumor primrio quanto das metstases,
com sensibilidade de 50-70% e 90%, respectivamente. Sua acurcia menor para os insulinomas,
que expressam menor quantidade de receptores de somatostatina SSTR2. Outra vantagem do uso
do octreoscan o rastreamento da expresso de SSTR2, auxiliando na deciso teraputica quanto
ao uso dos anlogos da somatostatina, ou terapia com radioistopos ligados a estes anlogos.
Contudo, a utilizao o octreoscan no est disponvel no Sistema nico de Sade, e devido ao seu
alto custo, deve se limitar a sua disponibilidade.
O 18-FDG tomograa por emisso de psitrons (PET-CT) ainda no tem seu papel bem
denido na abordagem dos tumores bem diferenciados.
21.2.2. Estadiamento e prognstico

O sistema TNM referente aos ptTNE utiliza o mesmo TNM dos adenocarcinomas de pncreas.
Contudo, importante classicar os tumores de acordo grau histolgico (G1, G2 e G3) e tipo
tumoral (bem diferenciado e pouco diferenciado). A determinao do grau histolgico (vide
Introduo do captulo) pelos patologistas fundamental para estraticar os pacientes em grupos
prognsticos. Os tumores G1 e G2 apresentam boa evoluo e so frequentemente curados com
resseco cirrgica isolada. Na doena metasttica, apresentam curso mais indolente do que o
adenocarcinoma de pncreas, com sobrevida mediana estimada entre 24 e 30 meses. Os tumores
G3 so tratados em analogia aos tumores de clulas pequenas de pulmo e so discutidos em
outro captulo.
21.2.3. Abordagem teraputica

O tratamento dos pTNE G1 e G2 depende basicamente de sua extenso, ressecabilidade, grau
de diferenciao histopatolgico e sintomas associados.
Doena Inicial
A nica modalidade teraputica curativa para pTNE a resseco cirrgica. Para tumores
maiores que 2cm, cujo potencial malignos maior, as modalidades cirrgicas recomendadas so
a pancreatoduodenectomia (Whipple) seguida de disseco linfonodal peripancretica ou a
resseco simples do tumor tambm associada a linfadenectomia peripancretica.
Doena Avanada/Recidivada
Os pacientes com doena avanada, mas passveis de resseco, devem ser operados, de
preferncia com margens livres. Contudo, a citorreduo mxima tambm pode oferecer benefcio
em termos de controle de sintomas naqueles pacientes cuja doena no completamente
ressecada. A associao de ablao por radiofrequncia para tratamento de leses no
completamente ressecadas e/ou margens comprometidas pode ser considerada na tentativa de
controle de doena.
Para os pacientes inoperveis, as alternativas disponveis, so na maioria das vezes, baseadas
em estudos pequenos ou sries de casos. Ablao por radiofrequncia isolada pode ser utilizada
como uma alternativa segura a resseco cirrgica, ainda que sem dados de fase III que comprovem
isso. Pacientes sintomticos com doena predominantemente heptica podem ser tratados por
terapias locorregionais como a embolizao heptica, com ou sem quimioterapia associada, o que
oferece alvio sintomtico em 40-50% dos casos com resposta objetiva varivel. Alguns estudos
pequenos sugerem que a quimioembolizao parece oferecer maior taxa de resposta do que a
embolizao em pNET, ainda que custa de mais toxicidade. A quimioembolizao comumente
utiliza doxorrubicina, cisplatina ou mitomicina-C. Recomenda-se a embolizao de um lobo por
vez e apenas em pacientes com boa funo heptica. Contraindicaes da quimioembolizao
heptica incluem baixa reserva de funo heptica, obstruo de veia porta e reconstruo cirrgica
biliar (pelo risco de infeco/ abscesso).
Para pacientes no candidatos a terapia locorregional, recomendamos a terapia sistmica,
cujas opes incluem:
Everolimo: Um estudo de fase III comparou everolimo 10mg VO uma vez versus placebo,
com cruzamento na progresso para o everolimo, em pacientes com pTNE bem ou moderadamente
diferenciados avanados, refratrios a outros tratamentos e com doena em progresso. A
sobrevida livre de progresso mediana foi 4.6 meses versus 11 meses (HR: 0,35; p<0,0001) em favor
do everolimo.
Sunitinibe: Um outro estudo de fase III comparou o inibidor de mltiplas tirosino quinases,
sunitinibe, na dose de 37.5 mg VO ao dia versus placebo em pacientes com pTNE avanados,
inoperveis, bem diferenciados e com documentao radiolgica de progresso dentro de 12
meses. Foi demonstrado resultado semelhante ao everolimo: sobrevida livre de progresso
mediana de 11.4 versus 5.5 meses (HR: 0.41; 95%IC 0.26-0.66; p=0,0001), em favor do sunitinibe.
Quimioterapia sistmica: Ainda que no haja dados de fase III para quimioterapia sistmica
em pTNE, vrios estudos de fase II mostram taxa de resposta objetiva em aproximadamente 30%
dos pacientes. Os esquemas mais ativos incluem a estreptozotocina, temozolamida e
uoropirimidinas. Devido indisponibilidade da estreptozotocina no Brasil, outros regimes ativos
podem ser utilizados: capecitabina e oxaliplatina, temozolamida e capecitabina, e monoterapia
com dacarbazina. Em locais onde a capecitabina no disponvel, pode-se substituir por 5FU
infusional, ainda que sem estudo denitivos.
Terapia com radioistopos: Pequenos estudos mostram atividade da terapia com ltecio
(octreotato-177Lu), com taxa de resposta em torno de 20% e toxicidade manejvel. Esta
modalidade tem disponibilidade restrita no Brasil.
Terapia com anlogo da somatostatina no existe estudos que comprovem a atividade
antitumoral quanto a ao antineoplsica dos AS em pNET.
Conduta expectante: alguns pacientes com tumores G1 podem permanecer com doena
estvel por perodos variveis, s vezes meses, sem nenhuma interveno. Portanto, em casos
individualizados, principalmente em pacientes com baixo performance e mltiplas comorbidades,
a conduta expectante pode ser instituda.
Tumores Funcionantes
Os anlogos de somatostatina oferecem grande alvio sintomtico atravs do bloqueio dos
receptores de somatostatina SSTR 2 e 5, com consequente inibio da secreo hormonal.
Aproximadamente 80% dos pacientes apresentam melhora sintomtica. Recomenda-se iniciar
com octreotida de ao rpida na dose de 100mcg SC 3x/dia (dose mxima de 1.5 mg SC ao dia),
ajustando de acordo com sintomas por 2 semanas. Neste momento, iniciar octreotida LAR (de ao
prolongada) na dose de 20mg IM 1x/ms, mantendo a octreotida de ao curta por mais 2 semanas
para que esta atinja nvel srico. Outro anlogo de somatostatina, a lanreotida autogel, pode ser
considerada na dose inicial de 60mg SC mensal. Com a lanreotida no necessrio o uso dose de
ao curta antes da substituio para anlogo de depsito, pois sua apresentao de depsito tem
ao farmacolgica rpida, com pico srico de aproximadamente 6h. As doses disponveis de
lanreotida no Brasil so 60, 90 e 120mg SC ou IM mensais.
21.2.4. Situaes Especiais

Pacientes com gastrinoma devem receber inibidores da bomba de prton em alta dose,
devido ao risco de lcera pptica e hemorragia digestiva alta.
Alm do uso de anlogo de somatostatina, a hiperglicemia induzida pelos glucagonomas
deve ser estabilizada com dieta, hipoglicemiantes e insulina, se necessrio.
O uso de crnico de anlogos de somatostatina pode estar associado a clculo de vias
biliares.
Anlogos de somatostatina devem ser evitados em insulinomas, pois podem bloquear a
secreo dos hormnios contra-reguladores hiperglicemiantes (GH, glucagon) e piorar a hipoglicemia
induzida pelo tumor; os sintomas destes pacientes devem ser tratados com diazxido e dieta.
Pacientes com VIPomas, devem receber hidratao vigorosa e monitorizao de eletrlitos.
Sunitinibe pode causar efeitos adversos cardiovasculares graves, como disfuno cardaca,
hipertenso arterial e acidente vascular cerebral. Monitorar presso arterial e administrar com
cautela em pacientes cardiopatas.
Everolimo pode causar pneumonite intersticial grave. Atentar para queixa de dispneia e
tosse seca. Outros sintomas comuns incluem: estomatite, erupo cutneo, diarreia, fadiga e
anorexia.
21.2.5. Orientaes para seguimento

No h padro ouro para o seguimento dos TNE. A tomograa computadorizada de abdmen
e pelve pode ser realizada a cada 4 a 6 meses, nos primeiros 2 anos aps a resseco cirrgica, e
anual aps este prazo. No se sabe por tempo devamos seguir estes pacientes e os casos devem
individualizamos. A dosagem de cromogranina A, se disponvel, pode ser realizada, seguindo os
tempos das tomograas. O seguimento para monitorar resposta ao tratamento tambm no est
estabelecido.
Bibliograa Sugerida
1.Oberg K Eendocrine tumors of the pancreas, Best pratice Res Gastroenterol.2005;19(5):753-81
2.Massironi S,Neuroendocrine tumors of the gastroenteropancreatic system.W Gastroenterol.
2008:14(35): 5377-84
3.Metz DC, Jensen RT. Gastrointestinal neuroendocrine tumors: pancreatic endocrine tumors.
Gastroenterology 2008; 135:1469.
4.Ramage JK,Guidelines for management of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. GTU
2005;54 ( supl 4)
5.Campana D, Nori F, Piscitelli L, et al. J Clin Oncol. 2007;25(15):1967-1973
6. Arnold R, Chen YJ, Costa F, Falconi M, Gross D, Grossman AB, Hyrdel R, Kos-Kuda B, Salazar R,
Plckinger U; Mallorca Consensus Conference participants; European Neuroendocrine Tumor
Society. ENETS Guidelines Neuroendocrinology 2009;90:162166
7. NANETS Consensus Guidelines for the Diagnosis of Neuroendocrine Tumor Pancreas & Volume
39, Number 6, August 2010
8. Yao JC, Shah MH, Ito T, Bohas CL, Wolin EM, Van Cutsem E, Hobday TJ, Okusaka T, Capdevila J, de
Vries EG, Tomassetti P, Pavel ME, Hoosen S, Haas T, Lincy J, Lebwohl D, berg Everolimus for
advanced pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med. 2011 Feb 10;364(6):514-23.,
9. Raymond E, Dahan L, Raoul JL, Bang YJ, Borbath I, Lombard-Bohas C, Valle J, Metrakos P, Smith
D, Vinik A, Chen JS, Hrsch D, Hammel P, Wiedenmann B, Van Cutsem E, Patyna S, Lu DR,
Blanckmeister C, Chao R, Ruszniewski P. Sunitinib malate for the treatment of pancreatic
neuroendocrine tumors. N Engl J Med. 2011 Feb 10;364(6):501-13.
10. Chan JA, Kulke et al. New treatment options for patients with advanced neuroendocrine tumors.
Curr Treat Options Oncol. 2011 Jun;12(2):136-48.
21.3. Tumores Carcinoides

21.3.1. Introduo
Os tumores carcinoides so tumores neuroendcrinos, que embora mais frequentemente
associados a evoluo indolente, compreendem um amplo espectro de diferenciao que inclui
doenas agressivas.
A maioria dos tumores carcinoides localiza-se no trato gastrointestinal (67%), com cerca de
25% dos primrios em intestino delgado, 12% em apndice e 14% no reto. Os primrios de traqueia,
brnquios e pulmo correspondem a 25% do total. Os tumores carcinoides correspondem a dois
teros dos tumores neuroendcrinos gastrointestinais. Especicamente para os carcinoides de

pulmo, os carcinoides tpicos ocorrem em pessoas mais jovens (<45 anos) que carcinoides atpicos.
Estes tumores podem ter relao com tabagismo (mais comum em carcinoides atpicos e
carcinomas neuroendcrinos de grandes e pequenas clulas), ou associao com Neoplasias
Endcrinas Mltiplas tipo 1(MEN-1).
A classicao histopatolgica permite subdividir a doena em graus baixo, intermedirio e
alto, com suas respectivas implicaes prognsticas e teraputicas. Este captulo abordar os
tumores bem e moderadamente diferenciados.
21.3.2. Epidemiologia
A incidncia de tumores carcinoides de cerca de 2,5 a 5,0 casos por 100000 pessoas por ano.
Sries de necropsia revelam taxas de incidncia mais altas (8,4/100000/ano). Houve aumento de
incidncia e prevalncia nas ltimas dcadas, em grande parte por conta de melhores tecnologias
de imagem e diagnstico. O pico de incidncia ocorre da quinta dcada de vida em diante, exceto
pelos primrios de apndice que ocorrem antes dos 30 anos.
21.3.3. Clnica e Diagnstico
Diagnstico
Tumores localizados podem ser diagnosticados incidentalmente ou por conta de sintomas
obstrutivos e hemorragia. A maioria dos pacientes com carcinoides gastrointestinais apresenta
doena metasttica apresentao e sintomas relacionados a efeito de massa, emagrecimento,
queda de estado geral e, ocasionalmente, sndrome carcinoide. J entre os pulmonares, aqueles
bem diferenciados (carcinoides tpicos), geralmente se apresentam como massas mais centrais,
hlares, com crescimento lento e indolente. Sintomas respiratrios como chiado, tosse, hemoptise
ou pneumonias recorrentes so comuns. Por vezes, estes tumores produzem sndromes endcrinas
(Cushing, p.e.), mas raramente cursam com sndrome carcinoide. Mais de 90% dos pacientes com
carcinoide tpico tratados cirurgicamente sobrevivem mais de cinco anos. Os carcinomas neuroendcrinos
bem diferenciados (carcinoides atpicos) so menos frequentes. Originam-se na periferia dos
pulmes e so mais agressivos que os carcinoides tpicos. Metstases linfonodais regionais ou
distncia so encontrados em mais de 50% dos pacientes. A sobrevida em cinco anos geralmente
alcana 40% a 60%. A suspeita clnica fundamental para o diagnstico precoce.
Embora constituam um grupo heterogneo de neoplasias, os tumores carcinoides tm
caractersticas imunoistoqumicas comuns como expresso de cromogranina A, sinaptosina e/ou
enolase neurnio especca.
Sndrome carcinoide
A sndrome carcinoide ocorre pela secreo de aminas vasoativas (serotonina, bradicinina,
histamina e prostaglandinas). Sua forma clssica ocorre em menos de 10% dos casos e
caracterizada por ush cutneo e hipermotilidade intestinal. Manifestaes menos comuns so:
broncoespasmo, miopatia, artropatia, edema, hiperpigmentao cutnea, esclerodermia, doena
valvular cardaca, brose mesentrica e pulmonar. Os sintomas costumam ter intensidade varivel
e ocorrer em paroxismos desencadeados por lcool, caf, exerccios e alimentos ricos em serotonina.
A frequncia dos sintomas tambm varia conforme o stio primrio.
Marcadores moleculares
A cromogranina A (acesso restrito no Brasil) uma glicoprotena cida armazenada nas
vesculas secretrias de clulas neuroendcrinas, precursora de peptdeos com atividades
biolgicas diversas. Est presente constitutivamente na maioria dos tumores neuroendcrinos
servindo como marcador tumoral tanto para tumores funcionantes como no-funcionantes. O
valor da cromogranina A tem relao direta com a carga tumoral e pode ser utilizado para rastreio
e acompanhamento. Deve-se observar que diversas condies podem levar a falso-positivos na
dosagem de cromogranina A como: insucincia renal, hipertenso, gravidez, doena de Parkinson,
gastrite atrca, hipercortisolismo, insucincia heptica, doena inamatria intestinal,
corticoesterides e bloqueadores de acidez gstrica, principalmente bloqueadores de bomba de
prtons. Se disponvel, recomendamos o uso de cromogranina A para diagnstico, seguimento e
monitorizao do tratamento.
O cido 5-hidroxindolactico (5HIAA) um metablito da serotonina que pode ser dosado em
urina de 24 horas uma ferramenta diagnstica valiosa, uma vez que a secreo de aminas
vasoativas e seus sintomas associados ocorrem de forma paroxstica. Sua sensibilidade e
especicidade so de 70% e 90% em vigncia de sndrome carcinoide. H correlao entre os nveis
de 5HIAA e volume tumoral. Sndromes disabsortivas relacionam-se a valores elevados, enquanto
insucincia renal e hemodilise a valores falsamente baixos. Certos alimentos so ricos em
triptofano podendo gerar resultados falso positivos, logo no devem ser consumidos 3 dias antes
da coleta. Alguns exemplos so: ameixa, abacaxi, banana, tomate, abacate, kiwi, nozes, berinjela.
Tambm recomenda-se evitar caf, lcool e tabaco neste perodo. Algumas medicaes aumentam
os valores de 5HIAA (por aumento de sua excreo) como: acetaminofeno, efedrina, diazepam,
nicotina, fenobarbital, reserpina, cisplatina, uorouracil, melfalan e guaiacolato (presente em
xaropes); enquanto outras reduzem o 5HIAA como: clorpromazina, heparina, isoniazida, levodopa,
antidepressivos tricclicos, inibidores de monoamina oxidase, prometazina, metildopa, fenotiazina
e octreotide. Portanto, seu resultado deve ser avaliado cuidadosamente em cada contexto.
Imagem
Os exames de imagem so teis para o estadiamento e rastreio do tumor primrio. As
tomograas computadorizadas de trax, abdome e pelve devem fazer parte da avaliao inicial
podendo ser realizada ressonncia magntica de abdome superior para avaliao de doena
heptica. Broncoscopia, endoscopia digestiva alta, colonoscopia, enteroscopia e ultrassonograa
endoscpica auxiliam na avaliao do tumor primrio.
A cintilograa com anlogo de somatostatina marcada com ndio (octreoscan), se disponvel,
uma ferramenta til no estadiamento de tumores neuroendcrinos bem diferenciados, com
sensibilidade de 80 a 90%, e capacidade de detectar metstases e tumores primrios melhor que
os exames convencionais. Alm disso, um exame preditivo para as modernas tcnicas de
radioterapia guiada por anlogos de somatostatina. A cintilograa ssea com tecncio ainda o
padro para avaliao de comprometimento sseo. Embora a cintilograa com metaiodobenzilguanidina
(123I-MIBG) tenha capacidade semelhante de deteco de metstases, o octreoscan superior na
avaliao de tumores primrios. Como a maioria dos pacientes com tumores carcinoides bem
diferenciados tem baixa captao de glicose, o PET-CT no deve ser utilizado neste contexto.
Entretanto, novas molculas ligadas a anlogos de somatostatina e triptofano, vm sendo avaliadas
como testes experimentais com resultados promissores.
21.3.4. Tratamento
Cirurgia do tumor primrio

No caso de tumores localizados a resseco do tumor primrio a proposta curativa padro,
com sobrevida em 5 anos de 80 a 100%. A extenso da cirurgia depende da localizao, tamanho
do primrio e comprometimento linfonodal. No h evidncia de benefcio de tratamento
adjuvante neste contexto.
Os tumores carcinoides gstricos associados a hipergastrinemia so mais comuns, ocorrendo
em 80% dos casos, e tm evoluo mais benigna. Tumores menores que 2 cm solitrios ou mltiplos
podem ser observados ou submetidos a resseco endoscpica. Tumores de mais de 2 cm devem

ser submetidos a resseco endoscpica, se possvel, ou cirrgica. Tumores carcinoides de estmago
com gastrina normal (tipo III) devem ser submetidos a gastrectomia parcial ou total com disseco
linfonodal regional em analogia ao adenocarcinoma gstrico, devido ao seu pior prognstico
quando comparado aos carcinoides gstricos associados a hipergastrinemia (tipos I e II).
Casos selecionados de carcinoides de duodeno de menos de 2cm podem ser submetidos a
resseco endoscpica, mas a gastroduodenopancreatectomia a proposta usualmente mais
indicada. Carcinoides de jejuno e leo devem ser abordados com enterectomia e disseco
linfonodal regional.
Tumores carcinoides de apndice com menos de 2cm e em sua extremidade podem ser
submetidos a apendicectomia apenas. Tumores com mais de 2cm, localizados na base do apndice,
com margens positivas, invaso angiolinftica, perineural, ou de mesoapndice, devem ser
submetidos a hemicolectomia direita.
Os carcinoides de clon frequentemente so maiores de 2 cm e invadem a camada muscular
devendo ser submetidos a colectomia. Os tumores primrios de reto com menos de 1cm so
candidatos resseco endoscpica ou cirurgias transanais. Leses entre 1 e 2cm devem ser
examinadas sob anestesia e submetidos a cirurgia radical em caso de envolvimento linfonodal ou
invaso de camada muscular. Tumores com mais de 2cm so abordados com resseco anterior
de reto ou resseco abdominoperineal, conforme sua localizao.
O papel da resseco do tumor primrio em pacientes com doena metasttica assunto
controverso. Entretanto consenso que deva ser realizada em pacientes com sintomas obstrutivos.
A resseco cirrgica dos tumores neuroendcrinos de pulmo considerada o tratamento
padro, sempre que possvel (condies clnicas e reserva pulmonar). Pacientes com tumores bem
diferenciados, pequenos (<2cm) podem ser tratados de forma localizada, com resseces
conservadoras e limitadas (segmentectomia, resseco em cunha), enquanto que tumores maiores,
centrais ou atpicos so preferencialmente tratados semelhana dos carcinomas de pulmo
(lobectomia ou pneumectomia com disseco linfonodal mediastinal).
Como a quimioterapia e a radioterapia convencionais apresentam resultados limitados em
carcinoides bem diferenciados pulmonares, ainda no existem evidncias cientcas ou recomendaes
claras de tratamentos adjuvantes aps resseco completa de tumores neuroendcrinos pulmonares.
As recomendaes atuais para o manejo dos tumores neuroendcrinos pulmonares (excluindo
os carcinomas indiferenciados de clulas pequenas, includos nos captulos de carcinomas de
pulmo) esto apresentadas de forma simplicada no diagrama seguinte
Tumor neuroendcrino de pulmo
Carcinide Tpico Carcinide Atpico Carcinoma neuroendcrino

Tumor neuroendcrino Carcinoma neuroendcrino de grandes clulas bem
de pulmo bem diferenciado diferenciado
Resseco cirrgica Resseco cirrgica Resseco cirrgica

preservao de radical semelhante ao carcinoma radical semelhante ao carcinoma
parnquima de pulmo no pequenas clulas de pulmo no pequenas clulas
Linfadenectomia Linfadenectomia Linfadenectomia

mediastinal controversa mediastinal recomendada mediastinal recomendada
Tratamento adjuvante Tratamento adjuvante Tratamento adjuvante

no recomendado no recomendado controverso
Cirurgia paliativa
O fgado o rgo mais frequentemente acometido por doena metasttica, ocorrendo em
50 a 75% nos primrios de intestino delgado. A resseco completa possvel em apenas 7 a 15%
dos casos. A cirurgia citorredutora e outras terapias ablativas tm importante papel neste contexto
com impacto na sobrevida global. A combinao de terapias ablativas e embolizao portal podem
ser necessrias a m de viabilizar melhores resultados cirrgicos, margens negativas e maior
quantidade de tecido heptico sadio remanescente. Hepatectomia, segmentectomia e enucleao
so abordagens possveis, sendo, em casos selecionados, necessrias cirurgias em dois tempos.
Considera-se razovel avaliar colecistectomia concomitante em pacientes com perspectiva de uso
de anlogos de somatostatina como forma de preveno de formao de clculos biliares e colecistite.
Transplante heptico
Em pacientes selecionados, com metstases localizadas apenas no fgado e tumores primrios
ressecveis ou previamente ressecados, o transplante heptico uma alternativa a ser considerada
somente em centros com experincia neste procedimento.
Terapias ablativas
A ablao por radiofrequncia podem ser utilizada em pacientes com metstases hepticas
irressecveis isoladamente ou em complementao cirurgia. Pode ser realizada no ato operatrio
guiada por ultrassonograa ou percutnea guiada por tomograa computadorizada ou ressonncia
magntica. O tamanho, nmero e localizao das metstases podem comprometer a factibilidade
e eccia do procedimento, sendo necessria seleo de pacientes. importante salientar o risco
de infeco em pacientes com derivao bliodigestiva. H relatos em sries menores de eccia
de outras terapias ablativas utilizando laser, crioablao e alcoolizao. Estas alternativas, no
entanto devem ser consideradas investigacionais.
Embolizao heptica
As metstases hepticas so irrigadas pelas artrias hepticas, enquanto o parnquima sadio
recebe vascularizao predominantemente pela veia porta. A embolizao seletiva de ramos das
artrias hepticas permite cortar o suprimento de oxignio para o tumor, resultando em isquemia,
reduo da secreo hormonal e necrose. O procedimento deve ser realizado em um lobo de cada
vez e contraindicado em caso de obstruo de veia porta, reconstruo biliar e insucincia
heptica. No h benefcio no acrscimo de quimioterapia embolizao em tumores carcinoides
e no h evidncias concretas de superioridade entre tipos de partculas de embolizao diferentes.
A sobrevida em 5 anos de cerca de 50 a 60%, com resposta sintomtica em 40 a 80% e resposta
bioqumica em 50 a 60%. A mortalidade ocorre em 4 a 6% com complicaes em 10 a 17%. A
sndrome ps-embolizao, com nusea, dor abdominal e febre, o efeito colateral mais comum.
Radioterapia
Se disponvel, a terapia com radioistopos uma alternativa para pacientes sintomticos com
metstases irressecveis, no exclusivamente hepticas. No h estudos comparando sua eccia
comparada a outras intervenes. A terapia est indicada em pacientes com tumores captantes
do radiofrmaco empregado (131I-MIBG, 90Y-DOTATOC e 177Lu-DOTA-octreotato). O 131I-MIBG pode
proporcionar melhora de sintomas em 80% dos pacientes e relaciona-se a sobrevida em 5 anos de
60%, com a mielossupresso cumulativa como sua principal complicao. A taxa de resposta
radiolgica do 177Lu-DOTA-octreotato de aproximadamente 20% com sobrevida livre de
progresso de 36 meses. Os melhores resultados ocorrem em pacientes com menor volume de
doena, PS 0 a 1 e maior captao pr-tratamento. As principais contra-indicaes so: insucincia
renal com clearance de creatinina 40mL/min, mielossupresso, gravidez e amamentao.
A radioterapia externa paliativa empregada em casos de metstases sseas ou leses

linfonodais sintomticas.
Terapia sistmica
Anti-hormnios
Os anlogos da somatostatina tm maior estabilidade e meia-vida que o hormnio original,
mas sua maior atividade restringe-se aos receptores tipo 2 e 5. A medicao inibe a secreo
hormonal e metabolismo celular, sendo fundamental no tratamento de pacientes com sndrome
carcinoide. Sua eccia deve ser avaliada inicialmente com doses da formulao regular de 0,1 a
0,5mg SC 3 vezes por dia. Havendo melhora de sintomas, utiliza-se formas de liberao prolongada
como octreotide LAR a cada 4 semanas. A dose inicial de octreotide LAR deve ser de 20mg IM, se
os sintomas so controlados com 0,2 a 0,6 mg SC de octreotide regular dirio, e de 30mg IM, se
doses de 0,7 a 1,5mg SC dirio. Como a formulao de liberao prolongada s atinge nvel srico
estvel aps 2 semanas, recomenda-se manter a formulao regular neste perodo. O lanreotide
autogel, outro anlogo de somatostatina de liberao prolongada, tambm pode ser utilizado nas
doses de 60, 90 e 120mg SC a cada 4 semanas. A vantagem deste anlogo que o pico
farmacocintico mais rpido do que o octreotide LAR, em geral 6 horas, aps uma nica dose.
Anlogos de somatostatina devem ser utilizados como prolaxia de crise carcinoide
ocasionada por procedimentos invasivos como bipsia, cirurgia, terapias ablativas e embolizao.
Em pacientes com sintomas controlados deve-se utilizar 0,25 a 0,5mg SC de octreotide regular 1 a
2 horas antes do procedimento, enquanto pacientes virgens de tratamento devem utilizar 0,5mg
SC 1 a 2 horas antes ou 0,5 a 1,0mg IV em bolus imediatamente antes do procedimento. Em caso
de crise carcinoide durante o procedimento deve-se administrar octreotide regular 0,5 a 1,0mg IV
em bolus a cada 5 minutos at resoluo dos sintomas, podendo-se utilizar infuso contnua de 0,05
a 0,2 mg/h nas 24 horas seguintes antes de retornar dose convencional. No caso de
broncoespasmo ou hipotenso deve-se evitar drogas com atividade adrenrgica pelo risco de
precipitar piora da crise carcinoide, favorecendo-se o uso de octreotide e expanso volmica.
O octreotide LAR na dose de 30mg possui atividade antiproliferativa em pacientes com
pacientes com tumores jejunoileais metastticos, bem diferenciados, com baixo ndice proliferativo
(Ki-67 <2%), independente de presena de sndrome carcinoide. Em estudo de fase III com
pacientes virgens de tratamento houve diferena de 8,3 meses no tempo livre de progresso de
doena comparado com placebo, em grande parte por estabilizao de doena, uma vez que as
respostas parciais ocorreram em menos de 5%. O benefcio maior no subgrupo de pacientes com
pouco volume tumoral heptico (<10% de comprometimento) e primrio ressecado, com mediana
de 29 meses. Portanto, o uso de octreotide em pacientes com doena no manejvel por terapias
locorregionais pode trazer melhor controle de doena. Contudo, no est claro qual o melhor
momento de iniciar a droga, se esperamos a doena progredir ou se j iniciamos em pacientes
com doena estvel, visto que progresso de doena no foi critrio de incluso neste estudo.
Quimioterapia e biomoduladores
A quimioterapia sistmica mais ecaz em tumores pouco diferenciados, oferecendo pouco
benefcio em pacientes com tumores de graus baixo ou moderado. O interferon- 2b, nas doses de
3 a 5 milhes de unidades 3 a 5 vezes por semana, relaciona-se a resposta bioqumica de 40 a 60%,
sintomtica de 40 a 70% e radiolgica de 10 a 15%, podendo ser utilizado isoladamente ou em
adio a anlogos de somatostatina. Uma alternativa aceita, se disponvel, de administrao o uso
de interferon- 2b peguilado que permite administrao em dose semanal.
Terapia de alvo molecular

Os estudos com novas drogas de alvo molecular tm focado na angiognese e na via da mTOR.
Embora agentes como bevacizumabe, sunitinibe, pazopanibe, talidomida e everolimo tenham
atividade biolgica modesta neste contexto, no h estudos que conrmem sua eccia nesta
indicao. Um estudo de fase III recente comparando everolimo e placebo associados a octreotide
LAR, com possibilidade de cruzamento para o brao do everolimo, mostrou diferena na sobrevida
livre de progresso de doena de 5,1 meses, sem signicncia estatstica. So necessrios estudos
com populaes selecionadas a m de denir se tais propostas teraputicas so ecazes.
Conduta expectante
Pacientes com doena avanada, oligometstatica e assintomticos podem ser seguidos sem
interveno teraputica, j que sem tratamento, muitos permanecem com doena estvel por
longo perodo. O melhor seguimento para avaliar progresso no est claro, mas recomendamos
exames de imagem se cromogranina A, se disponvel, a cada 3 meses.
21.3.5. Seguimento
No h estudos denindo uma estratgia de seguimento para pacientes com doena inicial
completamente ressecada. Seguindo as recomendaes internacionais, consideramos reavaliar
com anamnese, exame fsico, tomograa computadorizada ou ressonncia magntica de abdome
aps 3 a 12 meses da resseco e anualmente em diante. Tumores carcinoides de apndice com
menos de 2 cm ou de reto com menos de 1 cm no requerem seguimento. Carcinoides de reto
entre 1 a 2 cm devem ser avaliados com proctoscopia 6 a 12 meses aps tratamento local e depois
apenas quando clinicamente indicado. Pacientes com carcinoides gstricos e hipergastrinemia
devem ser avaliados com endoscopia digestiva alta semestralmente por 3 anos e anualmente em
diante. A cromogranina A e octreoscan devem ser considerados em caso de suspeita de recidiva de
doena, mas no h dados que respaldem sua utilizao no seguimento desta doena.
Pacientes com doena metasttica devem ser acompanhados com histria, exame fsico,
cromogranina A (se disponvel) e exames de imagem peridicos como tomograa computadorizada
ou ressonncia magntica a cada 3 meses.
Bibliograa Sugerida
Boudreaux JP, Klimstra DS, Hassan MM, et al. The NANETS consensus guideline ofr the diagnosis
and management of neuroendocrine tumors: well-dierentiated neuroendocrine tumors of
the jejunum, ileum, apndix and cecum. Pancreas 2010; 39: 753-66.
NCCN Practice Guidelines in Oncology Neuroendocrine tumors v.2.2010 in www.nccn.org.
Eriksson B, Klpel G, Krenning E, et al. Consensus Guidelines for the Management of Patients with
Digestive Neuroendocrine Tumors Well-Dierentiated Jejunal-Ileal Tumor/Carcinoma.
Neuroendocrinology 2008; 87: 8-19.
Steinmller T, Kianmanash R, Falconi M, et al. Consensus Guidelines for the Management of
Patients with Liver Metastases from Digestive (Neuro)endocrine Tumors: Foregut, Midgut,
Hindgut, and Unknown Primary. Neuroendocrinology 2008; 87: 47-62.
Ramage JK, Goretzki PE, Manfredi R, et al. Consensus Guidelines for the Management of Patients
with Digestive Neuroendocrine Tumours: Well-Dierentiated Colon and Rectum
Tumour/Carcinoma. Neuroendocrinology 2008; 87: 31-39.
Plckinger U, Couvelard A, Falconi M. et al. Consensus Guidelines for the Management of Patients
with Digestive Neuroendocrine Tumours: Well-Dierentiated Tumour/Carcinoma of the
Appendix and Goblet Cell Carcinoma. Neuroendocrinology 2008; 87: 20-30.
Modlin IM, Oberg K, Chung DC, et al. Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Lancet
Oncol. 2008; 9: 61-72.
berg K, Kvols L, Caplin M, et al. Consensus report on the use of somatostatin analogs for the
management of neuroendocrine tumors of the gastroenteropancreatic system. Ann Oncol
2004; 15: 966-973.
Rinke A, Mller H, Schade-Brittinger C, et al. Placebo-controlled, double-blind, prospective,
randomized study on the eect of octrotide LAR in the control of tumor growth in patients
with metastatic neuroendocrine midgut tumors: a report from the PROMID study group. J Clin
Oncol 2009; 27: 4656-63.
Klppel G, Couvelard A, Perren A, et al. ENETS consensus guidelines forfor the standards of care
in neuroendocrine tumors: towards a standardized approach to the diagnosis of
gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors and their prognostic stratication.
Neuroendocrinology 2009; 90: 162-66.
Cardillo G, Sera F, Di Martino M, Graziano P, Giunti R, Carbone L,Facciolo F, Martelli M. Bronchial
carcinoid tumors: nodal status and long-term survival after resection. Ann Thorac Surg
2004;77:17811785.
Ferolla P, Daddi N, Urbani M, Semeraro A, Ribacchi R, Giovenali P, Ascani S, Angelis VD, Crino L,
Puma F, Daddi G. Tumorlets, multicentric carcinoids, lymph-nodal metastases, and long-term
behavior in bronchic carcinoids. J Thorac Oncol 2009;4:383387.
Gustafsson BI, Kidd M, Chan A, Malfertheiner MV, Modlin IM. Bronchopulmonary neuroendocrine
tumors. Cancer 2008;11:521.
Machuca TN, Cardoso PF, Camargo SM, Signori L, Andrade CF, Moreira AL, Moreira JdaS, Felicetti
JC, Camargo JJ. Surgical treatment of bronchial carcinoid tumors: a single-center experience.
Lung Cancer 2010;70:158162.
Thomas CF Jr, Tazelaar HD, Jett JR. Typical and atypical pulmonary carcinoids: outcome in patients
presenting with regional lymph node involvement. Chest 2001;119:11431150.
Ruszniewski P, Ish-Shalom S, Wymenga M, et al. Rapid and sustained relief from the symptoms of
carcinoid syndrome: results from an open 6-month study of the 28-day prolonged-release
formulation of lanreotide. Neuroendocrinology 2004; 80(4): 244-51.
21.4. Carcinomas neuroendcrinos pouco diferenciados

extrapulmonares
21.4.1. Introduo
A Classicao 2010 da Organizao Mundial da Sade (OMS) dene como carcinomas
neuroendcrinos pouco diferenciados:
a) carcinomas neuroendcrinos grau 3* de pequenas clulas;
b) carcinomas neuroendcrinos grau 3* de grandes clulas.
Neste cenrio, morfologia celular (pouco diferenciado) e atividade proliferativa (grau 3) so
sinnimos: todo carcinoma neuroendcrino grau 3 pouco diferenciado.
Os stios extrapulmonares incluem o trato gastrintestinal, bexiga, colo uterino e prstata.
*Grau 3: ki-67 >20%1 ou >20 mitoses por 10 CGA2 .
21.4.2. Diagnstico
So tumores de alto ndice proliferativo (50%-90%) e com extensa necrose.
1
% de 2.000 clulas tumorais nas reas de maior intensidade.
2
10 CGA: campos de grande aumento = 2 mm2. Mnimo de 40 campos (com aumento de 40x) avaliados nas reas com maior
densidade de clulas com ndice mittico alto.
Na imunoistoqumica, sinaptosina positiva na maioria dos casos, enquanto a positividade

para cromogranina A menos frequente ou apresenta apenas expresso focal. Em at 40% dos
casos, h componente de adenocarcinoma ou carcinoma epidermoide associado.
Por raramente expressarem receptores de somatostatina, a cintilograa com anlogo da
somatostatina (Octreoscan) pouco til. A avaliao sistmica feita por tomograa computadorizada,
ressonncia magntica e, se disponvel, o uso de PET-CT com 18F-FDG pode ser considerado para
adicionar informaes sobre extenso da doena.
Ao diagnstico, 50% dos casos so metastticos, fazendo com que a mediana de sobrevida
para todo o grupo seja de 10 meses.
O agrupamento TNM comum a todos os stios, sendo a extenso local (T) denida para cada
rgo. Entretanto, as avaliaes teraputicas e prognsticas so baseadas em 3 grupos:
doena localizada (restrita ao rgo): mediana de sobrevida de 34 meses;
doena regional (linfonodo positivo): mediana de sobrevida de 14 meses;
doena metasttica: mediana de sobrevida de 5 meses.
Doena metasttica
O tratamento de primeira linha com cisplatina e etoposido baseado em 2 estudos que
demonstraram taxas de resposta de 67% e 42% e medianas de sobrevida de 19 e 15 meses. A
durao de resposta de 8 a 9 meses. Substituies de cisplatina por carboplatina e de etoposido
por irinotecano so alternativas ecientes. Os regimes de segunda linha tendem a ser muito pouco
efetivos, com taxas de resposta que raramente atingem 20%. Drogas com atividade neste cenrio
incluem topotecano, paclitaxel, docetaxel, gencitabina, vinorelbina e dacarbazina.
Doena locorregional
Em virtude do alto ndice proliferativo e dos dados sobre tratamento do carcinoma de
pequenas clulas de pulmo, terapias combinadas envolvendo quimioterapia, radioterapia e/ou
cirurgia so a melhor alternativa para sobrevida de longo prazo.
Pacientes que atingem resposta clnica completa com quimioterapia ou quimioterapia e
radioterapia no tm benefcio claro de cirurgia sequencial, podendo ser individualizada para
pacientes jovens e com boa performance.
Para pacientes submetidos a cirurgia como tratamento inicial, a alta agressividade desta
histologia determina a indicao de quimioterapia (etoposido e cisplatina) com ou sem radioterapia
(concomitante ou sequencial) na maioria dos casos, apesar da inexistncia de ensaios clnicos
randomizados para adjuvncia.
Ao contrrio do carcinoma de pequenas clulas de pulmo, o ndice de metstases em sistema
nervoso central baixo para carcinomas neuroendcrinos pouco diferenciados extrapulmonares.
Desta forma, a radioterapia proltica do crnio no indicada de rotina, podendo ser considerada
em tumores de cabea e pescoo e nos de stio primrio oculto.

No h evidncia disponvel na literatura que demonstre benefcio em realizar exames
especcos aps o tratamento. Entretanto, por tratar-se de neoplasias de alto ndice proliferativo,
com recidivas precoces e sobrevida curta, o acompanhamento dos stios mais comuns de
metstases com exames de imagem (TC/RM) a cada 60-90 dias desejvel.
Cromogranina A srica expressa numa minoria dos casos.
Bibliograa Sugerida
Bosman F, Carneiro F, Hruban R, Theise N, eds. WHO Classication of Tumours of the Digestive
System. Lyon, France: IARC Press; 2010.
Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. One hundred years after Carcinoid: epidemiology of and
prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 cases in the United States. J Clin Oncol.
2008;26(18):3063-3072.
Moertel CG, Kvols LK, OConnell MJ, et al. Treatment of neuroendocrine carcinomas with combined
etoposide and cisplatin. Evidence of major therapeutic activity in the anaplastic variants of
these neoplasms. Cancer. 1991;68(2):227-232.
Mitry E, Baudin E, Ducreux M, et al. Treatment of poorly dierentiated neuroendocrine tumours
with etoposide and cisplatin. Br J Cancer. 1999;81(8):1351-1355.
Kulke MH, Wu B, Ryan DP et al. A phase II trial of irinotecan and cisplatin in patients with metastatic
neuroendocrine tumors. Dig Dis Sci. 2006;51(6):1033-1038.
Brenner B, Shah MA, Gonen M, et al. Small-cell carcinoma of the gastrointestinal tract: a
retrospective study of 64 cases. Br J Cancer. 2004;90(9):1720-1726.
Cicin I, Karagol H, Uzunoglu S, et al. Extrapulmonary small-cell carcinoma compared with small-cell
lung carcinoma: a retrospective single-center study. Cancer. 2007;110(5):1068
Strosberg JR, Coppola D, Klimstra DS et al. The NANETS Consensus Guidelines for the Diagnosis
and Management of Poorly Dierentiated (High-Grade) Extrapulmonary Neuroendocrine
Carcinomas. Pancreas 2010;39: 799-800.
Modlin IM, Gustafsson BI, Moss SF, et al. Chromogranin A biological function and clinical utility
in neuro endocrine tumor disease. Ann Surg Oncol. 2010;17:2427-2443.
21.5. Carcinoma Medular de Tireoide Espordico

21.5.1. Introduo
O carcinoma medular de tireide (CMT) corresponde a 5% do total de neoplasias tireoideanas.
Constitui-se em uma neoplasia neuroendcrina das clulas C da tireide (parafoliculares),
associadas produo de calcitonina e CEA. Habitualmente tem evoluo indolente, embora o
curso clnico seja heterogneo. Cerca de 75% dos CMT do tipo espordico. Neste subgrupo de
pacientes, mutaes somticas do gene RET esto presentes em at 40% dos casos, enquanto 95%
dos doentes com neoplasia endcrina mltipla tipo 2 (MEN2) apresentam uma mutao
germinativa do gene .
Os exames de investigao inicial incluem a pesquisa de marcadores tumorais (calcitonina e
CEA); imagens do pescoo e do trax, especialmente se calcitonina superior a 400pg/mL ou
metstase cervical; e estudo das condies associadas MEN2 (hiperparatireoidismo e
feocromocitoma). Ainda que haja controvrsia entre especialistas, recomendamos a anlise
gentica do gene RET como parte da abordagem inicial de pacientes com CMT espordico, uma vez
que mutaes germinativas de RET podem ser detectadas em uma frao desses pacientes.
Estadiamento do Carcinoma Medular de Tireoide
Tumor Primrio (T)
T1a - Tumor 1cm, limitado tireide
T1b - Tumor > 1cm e 2cm, limitado tireide
T2 - Tumor >2 cm e 4cm, limitado tireide
T3 - Tumor >4cm limitado tireoide ou extenso extratireoideana mnima
T4a - Extenso alm da cpsula com invaso de partes moles subcutneas, laringe, traqueia,
esfago ou nervo larngeo recorrente
T4b - Invaso da fscia pr-vertebral ou envolvimento da artria cartida ou de vaso
mediastinal
Linfonodos Regionais (N)

N0 Ausncia de metstases linfonodais regionais
N1a Metstase em linfonodo no nvel VI (pr-traqueal, paratraqueal ou pr-larngeo)
N1b Metstase em linfonodo cervical, retrofarngeo ou mediastinal superior
Metstases Distncia (M)

M0 Ausncia de metstase distncia
M1 Presena de metstase distncia
Estdio TNM
I T1 N0 M0
II T2-3 N0 M0
III T1-3 N1a M0
IVA T4a N0-1a M0
T1-4a N1b M0
IVB T4b N qualquer M0
IVC T qualquer N qualquer M1
Doena Inicial
Tireoidectomia total com esvaziamento cervical central bilateral (nvel VI). No caso de
metstases linfonodais cervicais em nvel II a V ou doena volumosa em nvel VI, recomenda-se
ainda esvaziamento cervical ipsilateral ou bilateral total. Sugere-se radioterapia adjuvante caso se
verique doena T4 ou com margens positivas. O esvaziamento cervical central pode ser
dispensado em pacientes com neoplasia T1a unilateral.
Doena Avanada/Recidivada
No caso de deteco de recidiva locorregional isolada, prope-se nova resseco cirrgica e,
em seguida, considera-se radioterapia adjuvante. Radioterapia paliativa pode ser empregada se
houver doena localmente avanada e irressecvel.
Pacientes com doena metasttica devem ser avaliados quanto indicao de terapia
sistmica. A histria natural do CMT comumente indolente, de forma que um perodo de
observao exclusiva recomendado em boa parte dos pacientes. Caso se documente progresso
clinicamente signicativa da doena, duplicao dos marcadores tumorais em intervalo inferior a

dois anos, sintomas clnicos atribudos s metstases ou grande volume tumoral, a terapia sistmica
ser considerada. As opes teraputicas so:
1. Vandetanibe 300mg/dia. nica droga cuja eccia foi documentada em estudo de fase III.
Em comparao com placebo, mostrou aumento signicativo da sobrevida livre de progresso
(19,3 meses vs. mediana no atingida; HR 0,46 [95%IC 0,31-0,69]), da taxa de resposta (13 vs. 45%)
e da resposta bioqumica (3 vs. 69%). Droga aprovada pelo FDA, mas ainda no disponvel no Brasil.
2. Quimioterapia sistmica: os estudos que sustentam tal indicao so pequenos e
heterogneos, com taxas de resposta em torno de 20% e de benefcio clnico em torno de 40%.
Maioria dos estudos avaliou esquemas baseada em dacarbazina (DTIC), semelhana da utilizada
em outras neoplasias neuroendcrinas bem diferenciadas, especialmente nas neoplasias de
crescimento rpido. So regimes estudados: DTIC 850mg/m2 D1 a cada 4 semanas; DTIC 250 mg/m2
D1-5 e 5FU 450mg/m2 D1-5 a cada 28 dias; 5FU 250-500mg/m2 D1-3, epirrubicina 25-30 mg/m2 D1-
3 e DTIC 200mg/m2 D1-3 a cada 21 dias; ciclofosfamida 750mg/m2 D1, vincristina 1,4mg/m2 D1 e
DTIC 600 mg/m2 D1 e D2 a cada 21 dias; e monoterapia com doxorrubicina 60mg/m2 a cada 21 dias.
2. Outros inibidores de tirosina-quinase, como sunitinibe e sorafenibe, esto associados a
taxa de resposta de at 35% e benefcio clnico em at 92% dos pacientes em estudos de fase II.
4. Terapia com radioistopos. Pequenos estudos mostram atividade da terapia com trio (90Y-
DOTATOC) ou com MIBG, com taxa de resposta em torno de 25% e baixa morbidade.
5. Terapia de suporte com anlogo da somatostatina (octreotida de depsito 20-30mg a cada
28 dias) em pacientes com sintomas hormonais da doena, como diarreia e rubor facial, e com
bisfosfonatos se metstases sseas.
21.5.4. Situaes Especiais

No caso de elevao de CEA ou calcitonina no seguimento ps-operatrio, recomenda-se a
realizao de tomograas de pescoo, trax e abdome (especialmente se calcitonina 150 pg/mL).
No h evidencias fortes para o uso de PET-CT. Caso a investigao no mostre evidncia de
neoplasia em atividade, sugere-se monitorizao semestral dos marcadores, com reduo do
intervalo dos exames e repetio das tomograas no caso de ascenso signicativa. Avaliar
reabordagem do pescoo se a primeira interveno tiver sido incompleta.

Calcitonina e CEA 2-3 meses aps a cirurgia, depois semestral por dois anos, e a partir de
ento anual; considerar ultrassonograa cervical em cada visita. Rastreamento de feocromocitoma
e hiperparatireoidismo se evidncia de MEN2.
Bibliograa Sugerida
American Thyroid Association Guidelines Task Force, Kloos RT, Eng C, Evans DB et al. Medullary
thyroid cancer: management guidelines of the American Thyroid Association. Thyroid 2009;
19(6):565-612
Chen H, Sippel RS, O'Dorisio MS et al. The North American Neuroendocrine Tumor Society consensus
guideline for the diagnosis and management of neuroendocrine tumors: pheochromocytoma,
paraganglioma, and medullary thyroid cancer. Pancreas 2010; 39(6):775-83.
Pitt SC, Moley JF. Medullary, anaplastic, and metastatic cancers of the thyroid. Semin Oncol 2010;
37(6):567-79.
Puxeddu E, Romagnoli S, Dottorini ME. Targeted therapies for advanced thyroid cancer. Curr Opin
Oncol 2011; 23(1):13-21.
Tuttle RM, Ball DW, Byrd D et al. NCCN clinical practice guidelines in oncology: thyroid carcinoma.
J Natl Compr Cancer Netw 2010; 8:51230.
Wells SA, Robinson BG, Gagel RF et al. Vandetanib (VAN) in locally advanced or metastatic medullary
thyroid cancer (MTC): A randomized, double-blind phase III trial (ZETA). J Clin Oncol 28:15s,
2010 (suppl; abstr 5503).
Wu LS, Roman SA, Sosa JA. Medullary thyroid cancer: an update of new guidelines and recent
developments. Curr Opin Oncol 2011; 23(1):22-7.
21.6. Carcinoma da Adrenal, Feocromocitoma e Paraganglioma

21.6.1. Carcinoma do Crtex da Adrenal
Os carcinomas do crtex da adrenal (CCA) so tumores raros e agressivos, incidncia de 1-2
casos/milho de indivduos ao ano. A incidncia 10 vezes maior em crianas do sul do Brasil, onde
fatores de risco ambientais e genticos (mutaes especcas no gene p53) foram identicados.
Incidncia com distribuio bimodal, primeiro pico antes dos cinco anos de idade e o segundo, na
quarta e quinta dcada de vida. Frequentemente, so agressivos e podem ser funcionantes,
causando sndrome de Cushing, hiperaldosteronismo, virilizao ou no- funcionantes, se
apresentando como massa abdominal ou achado incidental em exame de imagem.
Diagnstico
Histria clnica, exame fsico so essenciais. A avaliao metablica para pesquisa de Sndrome
de Cushing feita atravs da dosagem de ACTH, cortisol srico e cortisol livre na urina de 24 horas.
A virilizao indica a dosagem de testosterona, androstenediona e sulfato de dehidroepiandrosterona
(DHEA) no sangue. O hipoaldosteronismo primrio se manifesta com hipertenso arterial,
hipopotassemia, elevao da aldosterona com atividade de renina suprimida. Tomograa ou
ressonncia magntica abdominal est indicada. Ainda no est claro se o PET-CT tem acurcia
suciente para substituir os outros mtodos de imagem.
Estadiamento
Inclui tomograas de trax, abdome e pelve, cintilograa ssea. A ressonncia magntica
pode acrescentar maior especicidade em relao tomograa na avaliao da massa adrenal. Os
stios mais comumente acometidos por metstases so fgado, pulmes, linfonodos, ossos.
Sistemas de Estadiamento para Carcinoma do Crtex da Adrenal
Estadiamento -MacFarlane Modicado por Sullivan

I T1 (tumor 5cm), N0, M0 T1 (tumor 5cm) N0, M0
II T2 (tumor >5 cm), N0, M0 T2 (tumor > 5cm), N0, M0
T3(tumor de qualquer tamanho T3 (invaso gordura adrenal), N0, M0
III com invaso local), N0, M0 ou T1,2, N1 (linfonodos positivos), M0
T1-2, N1linfonodos regionais
mveis
T4 (tumor qualquer tamanho com T4(invaso macroscpica de rgos
IV invaso macroscopica de rgos adjacentes), N0, M0ou T3, N1, M0 ou
adjacentes) or linfonodos xos, M1, qualquer T/N
N2, ou M1 metstases distncia
Abordagem Teraputica
Doena Inicial
O nico tratamento curativo para o carcinoma adrenocortical a resseco cirrgica. Embora
este tratamento seja possvel na grande maioria dos pacientes dos estdios I a III, h presena de
doena micrometasttica em grande parte destes pacientes j ao diagnstico. Apesar do
tratamento agressivo, 70 a 85% dos pacientes evoluem com recidiva local ou metstases distncia,
resultando em sobrevida em cinco anos de 16 a 35% nos pacientes com resseco completa e
menos de um ano em pacientes com resseco incompleta. A incidncia de metstases linfonodais
na maioria das sries entre 10% e 15%, mas, quando identicadas, uma disseco nodal regional
dos gnglios linfticos e periarticocavais deve ser realizada.
Tratamento Sistmico adjuvante para estdios I, II e III

Mitotano a droga de escolha na dose de 1 a 3 gramas/dia, via oral, por 2 a 5 anos. Estudo
multicntrico retrospectivo com 177 pacientes demonstrou aumento na sobrevida livre de
recorrencia signicativamente maior no grupo do mitotano adjuvante em comparao com os
pacientes do grupo observao: mediana da sobrevida livre de recorrncia de 42 meses no primeiro
grupo controle (pacientes italianos) e 25 meses no segundo grupo controle (pacientes alemes)
versus 10 meses no grupo observao, com Hazard ratios para recorrncia de 2.91 (95%IC, 1.77 to
4.78; P<0.001) e 1.97 (95%IC, 1.21 to 3.20; P=0.005), respectivamente, ainda que a diferena em
sobrevida global no tenha sido observada.
Por ser de baixa tolerncia, o mitotano deve ser iniciado em baixas doses como 500mg ao dia
e a dose aumentada progressivamente (500mg/dia a cada uma a duas semanas) de acordo com
a tolerncia. Para atingir o efeito teraputico do mitotano, recomenda-se dosar o seu nvel srico,
que deve estar entre 14 a 20mcg/ml. Efeitos colaterais so nuseas, vmitos, diarria, erupo
cutnea, fraqueza muscular, depresso entre outros.
Doena Avanada ou recidivada

A exciso cirrgica do tumor deve ser o mais ampla possvel. Nos tumores da adrenal direita
pode incluir uma lobectomia heptica direita combinada, nefrectomia direita, e, potencialmente,
uma resseco do trombo tumoral da veia inferior cava e/ou resseco de parte da parede da veia
cava inferior. A resseco em monobloco para o tumor da adrenal esquerda geralmente incluem a
pancreatectomia distal, esplenectomia, a nefrectomia esquerda, e em leses muito grandes,
potencialmente, uma hemicolectomia esquerda ou a gastrectomia parcial da curvatura maior do
estmago. Mais uma vez, por causa da eccia limitada de agentes sistmicos, os pacientes que
apresentam com doena metasttica limitada especialmente ao fgado tambm devem ser
considerados como potenciais candidatos cirurgia, com a remoo do tumor primrio e toda a
doena metasttica mensurvel, se tecnicamente possvel.
Tratamento Sistmico na doena avanada ou recidiva

A droga especca para o CCA o mitotano. As taxas de resposta parcial variam de 19 a 34%
e so de durao curta. A cisplatina pode ser usada em combinao com mitotano com taxas de
resposta de 30%. O uso de cisplatina, etoposido e mitotano demonstrou taxas de resposta de 33%.
E as taxas de resposta da combinao cisplatina 40mg/m2 (EV) no D1 e D9, doxorrubicina 20mg/m2
(EV) no D1 e D8, etoposido 100mg/m2 (EV) do D5 ao D7 e mitotano 1 a 4g/dia (VO) a cada 28 dias
de 48,6%.
Nao h evidncias sobre o uso de drogas de alvos moleculares nesta doena.
Consideraoes especiais
A funo da adrenal deve ser monitorizada, pois pode ocorrer insuciencia adrenal causada
pela cirurgia ou pelo mitotano. Devese associar o mitotano a doses siolgicas de glicocorticides
e mineralocorticoides. Pode tambem ocorrer excesso de produo do cortisol causada por tumor
persistente ou recorrente. Quando associado Sindrome de Cushing, deve-se normalizar os niveis
do cortisol. Drogas que inibem a sintese do cortisol incluem cetoconazol, metirapona (no
disponvel no Brasil) e o prprio mitotano. Como estas drogas suprimem a funo adrenal, associar
prednisona 5mg/dia para suprir a produo basal do cortisol e , se necessrio, udrocortisona 0.1
a 0.2mg/dia.
Orientaes para o seguimento

Exames de imagem a cada 3 a 6 meses, alm da dosagem dos biomarcadores, se tumor
inicialmente funcional.
21.6.2. Feocromocitoma e Paraganglioma

um tumor raro, que pode originar-se nas clulas cromans da medula da adrenal ou em
outros locais intra-abdominais e intratorcicos gnglios simpticos. Nestas localizaes extra-
adrenais, o feocromocitoma tambm chamado de paraganglioma. O feocromocitoma benigno
e unilateral em 90% dos casos. Pode estar associado a sndromes genticas como von Hippel-
Lindau, MEN-2, neurobromatose ou sndrome do paraganglioma familiar. Os paragangliomas se
originam das clulas cromans tambm da crista neural e so distribudos pelo sistema nervoso
autnomo do pescoo pelve. Cerca de 10% dos feocromocitomas so malignos, 10% bilaterais,
10% familiares, 10% so extra-adrenais.
Diagnstico
Os sinais e sintomas so devido ao excesso de catecolaminas, como hipertenso arterial
persistente ou paroxstica, tremores, sudorese, cefalia, palpitaes, ansiedade. A dosagem de
metanefrinas fracionadas plasmticas, metanefrinas e catecolaminas em urina de 24 horas so
importantes no diagnostico. A dosagem do cido vanilmandlico (VMA) tem menor sensibilidade
que as metanefrinas fracionadas em urina de 24 horas. A cromogranina A est aumentada em 80%
dos feocromocitomas, mas no especica e pode estar elevada em qualquer tumor neuroendcrino.
Tomograa computadorizada ou ressonncia magntica devem ser realizadas para diagnstico.
Se os mtodos de imagem descritos so negativos e h evidencia clinica e bioqumica de
feocromocitoma, deve ser realizado o I123MIBG metaiodobenzilguanidina ( MIBG). O I123 MIBG
pode detectar tumores no visibilizados TC ou RM.
Tratamento
O bloqueio com fenoxibenzamina 10 mg a cada 8 horas, associado ou no ao propranolol
para controle da taquicardia obrigatrio antes da resseco cirrgica. O bloqueio adrenrgico
tambm pode ser obtido com prazosina ou doxazosina. A cirurgia laparoscpica pode ser utilizada
quando no h suspeita de feocromocitoma maligno. A cirurgia pode ser utilizada na resseco de
metstases. No caso de doena irressecvel, o tratamento sistmico mais ecaz realizado com I131
MIBG, em doses teraputicas, que pode ser repetido a cada 90 dias. O paciente deve estar
devidamente bloqueado com drogas antiadrenrgicas antes do tratamento com I 131MIBG para
que no ocorra crise hipertensiva. O papel da quimioterapia pequeno e pouco estudado, sendo
os regimes mais utilizados a combinao de ciclofosfamida 750mg/m2 no D1, vincristina 1,4mg/m2
no D1 e dacarbazina 600mg/m2 no D1 e D2 a cada 21 dias, ou outros regimes baseados em platinas.
Orientaes para o seguimento

Feocromocitomas/paragangliomas: dosagem de metanefrinas (plasma e urina), catecolaminas
(urina), dopamina urinria (esta opcional) se tumor completamente ressecado, a cada seis meses
nos primeiros trs anos e anualmente aps o quarto ano. Exames de imagem quando clinicamente
indicado.
Se irressecvel dosagem dos metablitos descritos acima a cada 3-4 meses e exames de
imagem.
Bibliograa Sugerida
1. Devita, Hellman & Rosenberg's Cancer: Principles & Practice of Oncology
2. Terzolo M, Angeli A, Fassnacht M, et al. Adjuvant mitotane treatment for adrenocortical carcinoma
N Engl J Med 2007 Jun 7;356(23):2372-80.
3. Veytsman I, Nieman L, Fojo T. Management of endocrine manifestations and the use of mitotane
as a chemotherapeutic agent for adrenocortical carcinoma.J Clin Oncol 2009;27(27):4619-29.
4. Berruti A, Terzolo M, Sperone P, et al. Etoposide, doxorubicin and cisplatin plus mitotane in the
treatment of advanced adrenocortical carcinoma: a large prospective phase II trial. Endocr Relat
Cancer. 2005 Sep;12(3):657-66.
5. Huang H, Abraham J, Hung E, et al. Treatment of malignant pheochromocytoma/paraganglioma
with cyclophosphamide, vincristine, and dacarbazine: recommendation from a 22-year follow-
up of 18 patients. Cancer. 2008 Oct 15;113(8):2020-8.
6. Allolio B, Hahner S, Weismann D, Fassnacht M 2004 Management of adrenocortical carcinoma.
Clin Endocrinol (Oxf) 60:2732874
7. Bonacci, R., Gigliotti, A., Baudin, E., et al I. & Schlumberger, M. (1998) Cytotoxic therapy with
etoposide and cisplatin in advanced adrenocortical carcinoma.Reseau Comete INSERM. British
Journal of Cancer, 78, 546549.
8. Kulke M, Clark OH, Benson AB, et al. Neuroendocrine tumors, Adrenal Gland Tumors &
Pheochromocitoma National Comprehensive Cancer Network Guidelines (NCCN), 2011
9. Gonias S, Goldsby R, Matthay KK, et al. Phase II study of high-dose [131I]metaiodobenzylguanidine
therapy for patients with metastatic pheochromocytoma and paraganglioma. J Clin Oncol.
2009 Sep 1; 27(25):4162-8
Captulo 22
Sarcoma de Partes Moles
e GIST
Editor: Dr. Rafael Aron Schmerling
Autores: Dra. Rene Zon Filippi, Dr. Alexandre Sakano, Dr. Fbio de Oliveira Ferreira, Dr. Eduardo
Tagawa, Dra. Lucilda Cerqueira Lima e Dra. Veridiana Pires de Camargo
Captulo 22
Sarcoma de Partes Moles e GIST
22.1. Introduo
Os sarcomas de partes moles (SPM) so tumores raros derivados das clulas mesenquimais
podendo acometer qualquer regio do corpo humano. So diagnosticados aproximadamente
13000 casos novos nos Estados Unidos por ano, constituindo menos de 1% das neoplasias
malignas.1 As clulas mesenquimais embrionrias tm a capacidade de se diferenciar em msculo
esqueltico, liso, tecido adiposo, sseo, cartilaginoso, sendo descritos mais de 50 subtipos
histolgicos de sarcomas sseos e de partes moles (Tabela 1). A distino dos subtipos importante
pelo distinto comportamento biolgico destas neoplasias, variando desde a faixa etria mais
comumente atingida como a resposta teraputica e at o perl de sensibilidade s drogas
antineoplsicas. A maior parte dos sarcomas no tem etiologia denida, ainda que alguns fatores
etiolgicos sejam descritos, como: radioterapia, predisposio gentica, quimioterapia, linfedema
crnico e infeco pelo HIV e HSV 8.
Tabela 1 - Classicao da OMS

Origem broblstica Fibrossarcoma
Origem brohistioctica Sarcoma pleomrco indiferenciado
Diferenciao Lipomatosa Lipossarcoma
Diferenciao m. liso Leiomiossarcoma
Diferenciao m. esqueltico Rabdomiossarcoma
Origem Vascular Angiossarcoma e Hemagioendotelioma Epiteliide
Origem Perivascular Tumor de glomus
Diferenciao ssea Osteossarcoma
Diferenciao cartlaginosa Condrossarcoma
Origem nervo perifrico Tumor maligno bainha neural perifrico
Histognese incerta Sarcoma Sinovial, Sarcoma Epiteliide
Sarcoma Alveolar, Sarcoma Clulas Claras
22.2. Conceitos diagnsticos

Diversas neoplasias de comportamentos distintos so agrupadas sob a nomenclatura de
sarcomas de partes moles. Em virtude da relativa baixa frequncia destas neoplasias (cerca de 1%
das neoplasias malignas), o diagnstico clnico e antomopatolgico se torna mais complexo e
depende da experincia do mdico patologista. O oncologista clnico, ao receber um paciente com
este diagnstico, dever estar atento para qualidade desta anlise, no sentido de garantir que todo
esforo foi feito para que se tenha o diagnstico mais preciso.
O relatrio anatomopatolgico deve conter dados da avaliao macroscpica, essenciais para
o correto estadiamento das neoplasias malignas (tamanho, localizao, extenso de inltrao) e
classicar o tipo histolgico do sarcoma conforme a classicao da Organizao Mundial de Sade
(OMS). ainda essencial a meno nos dados microscpicos da contagem mittica e presena de
necrose (parmetros importantes para a denio do grau histolgico).2-5 Em diversas ocasies,

no possvel uma classicao histolgica denitiva que permita estimar o prognstico determinar
um tratamento especco. Assim, a graduao histolgica pode ser um ponto importante para
estas decises.
Para denio do grau histolgico de sarcomas, h dois sistemas mais utilizados e reprodutveis
so o FNCLCC (French Fdration Nationale des Centres de Lutte contre le Cancer) e o NCI (United
States National Cancer Institute). O sistema FNCLCC utiliza como parmetros a diferenciao da
neoplasia (grau de diferenciao do sarcoma), a contagem mittica e a necrose tumoral (Tabela 2).
O NCI usa uma combinao de tipo histolgico, celularidade, pleomorsmo celular e contagem
mittica. Ambos dividem-se em 3 graus de malignidade. O sistema utilizado para gradao
histolgica do sarcoma deve ser especicado no relatrio anatomopatolgico.4, 5
A graduao histolgica somente deve ser feita em sarcomas sem tratamento prvio e em
amostras adequadas (representativas da neoplasia e processadas adequadamente). H ainda tipos
histolgicos de sarcomas em que a gradao histolgica no se aplica ou no est indicada, j que
fatores no histolgicos e clnicos tm papel mais importante na predio do comportamento
biolgico do que a gradao. Entre estes esto o tumor maligno de bainha neural perifrica,
angiossarcoma, condrossarcoma mixide, sarcoma alveolar de partes moles, sarcoma de clulas
claras e sarcoma epitelioide .4, 5
Invaso vascular, margens cirrgicas (somente nos espcimes de resseco) e estudos
adicionais realizados (imunoistoqumica, estudos de biologia molecular) tambm devem constar
do relatrio. A realizao de tratamento neoadjuvante deve ser informada ao patologista para
quanticao de seu efeito.4, 5
O estadiamento dos sarcomas de partes moles baseado em dados clnicos e histolgicos. O
sistema TNM (UICC/AJCC) utiliza, para obter a melhor acurcia clnica, informaes como: grau
histolgico, tamanho e profundidade da neoplasia (relao com a fscia), envolvimento linfonodal
regional e metstases distncia. A gradao histolgica, com sua importncia prognstica
tambm participa da classicao do estgio da neoplasia, dividida em duas categorias (alto e
baixo grau). Para os sistemas que utilizam 3 graus histolgicos, os tumores de baixo grau so
aqueles com grau 1 histolgico e os de alto grau aqueles com grau 2 e grau 3 histolgico. 6, 7
Tabela 2 - Sistema FNCLCC de gradao de sarcomas [2]

Parmetros Score 1 Score 2 Score 3
Sarcomas lembrando Sarcomas em que o tipo Sarcomas
Diferenciao tecido mesenquimal histolgico certo indiferenciados,
normal adulto embrionrios, e de
tipo histolgico
duvidoso
Contagem mittica 0-9 mitose por 10 CGA 10-19 mitoses por 20 ou mais mitoses
10 CGA por 10 CGA
Necrose Ausente Menos que 50% Mais que 50%
Grau histolgico Score total

Grau 1 2,3
Grau 2 4,5
Grau 3 6, 7, 8, 9
CGA campos de grande aumento
22.3. Estadiamento
Como diagnstico de sarcoma conrmado, deve-se denir o estdio em que a doena se
encontra. A classicao segue a padronizao da AJCC (Tabela 3 e 4).6 Os procedimentos
diagnsticos envolvidos demandam uma avaliao local, preferencialmente com ressonncia
magntica do stio primrio (ainda que leses torcicas e retroperitoneais possam ser avaliadas
com TC, somente) e uma TC de trax. Alguns subtipos histolgicos podem demandar menos
exames, como no caso do tumor desmide e o dermatobrossarcoma protuberans que no
necessitam de uma TC de Trax. Lipossarcoma mixoide, pela maior chance de acometimento sseo8,
deve ser avaliado com RNM de coluna de rastreamento9 e independentemente do stio de
acometimento, incluir uma TC de abdome e pelve. Em relao ao sarcoma alveolar, recomenda-se
uma imagem do crnio, devido o acometimento mais frequente do SNC. O sarcoma de Kaposi
ainda demanda a avaliao com endoscopia, broncoscopia e eventualmente colonoscopia pelo
risco de acometimento de mucosas e complicaes decorrentes destas.
Tabela 3 - Estadiamento AJCC ( 7a edio)[6]
Tumor primrio (T)
pTx - tumor primrio no avaliado
pT0 - sem evidncia de tumor primrio
pT1 - tumor menor ou igual a 5 cm
pT1a - tumor supercial
pT1b - tumor profundo
pT2 - tumor maior do que 5 cm
pT2a - tumor supercial
pT2b - tumor profundo
Linfonodos regionais (L)

Nx - linfonodos regionais no acessados
N0 - sem metstases em linfonodos regionais
N1 - Metstases em linfonodos regionais
Metstases distncia (M)

M0 - ausncia de metstases distncia
M1 - presena de metstases distncia
Grau (G)
G1 grau 1
G2 grau 2
G3 grau 3
Tabela 4 - Agrupamento TNM

Estdio T N M G
EC IA T1a,T1b N0 M0 G1,Gx
EC IB T2a,T2b N0 M0 G1,Gx
EC IIA T1a,T1b N0 M0 G2,G3
EC IIB T2a,T2b N0 M0 G2
EC III T2a,T2b N0 M0 G3
Qualquer T N1 M0 qualquer G
EC IV Qualquer T qualquer N M1 qualquer G
22.4. Princpios tcnicos em cirurgia de sarcomas de partes moles

A obedincia aos princpios de cirurgia oncolgica em sarcomas de partes moles (SPM) de
fundamental importncia para a obteno de resultados estticos e funcionais satisfatrios, sem
prejuzo das taxas de controle locorregional. Na suspeita de SPM, ao se traar uma estratgia de
diagnstico e tratamento, desde a realizao de bipsias at a idealizao da operao denitiva,
deve-se respeitar alguns aspectos tcnicos a m de minimizar as taxas de recorrncia local e no
prejudicar o tratamento cirrgico denitivo.
22.4.1. Bipsias
O local da bipsia deve ser planejado de acordo com a proposta de cirurgia denitiva e seu
trajeto dever ser completamente removido nesta ocasio. A puno aspirativa por agulha na
(PAAF) pouco utilizada na investigao de leses primrias, pois no permite anlise histolgica
satisfatria. A bipsia por agulha tipo "tru cut" tem sido cada vez mais utilizada. Deve-se ter o
cuidado de utilizar agulhas de grosso calibre para obteno de um "cilindro" de material que
permita anlise histolgica adequada. As mesmas podem ser orientadas por mtodos de imagem,
sendo prtica mais habitual o uso da TC ou USG o que permite escolher reas distintas da leso,
otimizar a coleta e evitar reas sugestivas de necrose o que melhora a chance de resultados
conclusivos. As bipsias excisionais consistem na remoo completa da leso e so reservadas para
os casos de tumores pequenos e superciais. No se deve realizar bipsia excisional em tumores
maiores, mesmo que estes nos paream completamente ressecveis, pois a operao denitiva
implica na remoo completa do tumor em monobloco com as partes moles que o envolvem. As
bipsias incisionais so feitas por via aberta, com remoo de material suciente para permitir
exame anatomopatolgico convencional e imunoistoqumica. Rigor tcnico deve ser exigido na
realizao de bipsias excisionais e incisionais, evitando-se o descolamento de retalhos e
realizando-se hemostasia rigorosa. Nas leses localizadas em membros, o sentido da inciso deve
ser o mesmo do maior eixo de membro, isto , deve-se evitar incises transversas, sendo este um
erro relativamente comum que diculta a abordagem denitiva e leva, muitas vezes, necessidade
de reconstrues elaboradas, com prejuzo esttico e funcional.
22.4.2. Aspectos tcnicos das operaes em sarcomas de partes moles

A resseco com margens tridimensionais adequadas e a conrmao anatomopatolgica
de margens livres so aspectos essenciais para minimizar o risco de recorrncias locais. Com a
evoluo do tratamento de SPM de adultos, as indicaes de associaes teraputicas, incluindo
radioterapia e/ou quimioterapia, tornaram-se frequentes, o que contribuiu para o aumento das
taxas de preservao de membros. Entretanto, os princpios da resseco oncolgica com margens
amplas continua sendo um aspecto fundamental. Quando possvel obedecer o princpio da
resseco tridimensional com margens macroscpicas amplas e as margens microscpicas
estiverem livres, o procedimento classicado como adequado (R0). Quando a resseco
completa, com margens microscpicas livres, porm sem margens tridimensionais amplas, a
resseco dita marginal. Na vigncia de margem microscpica comprometida (R1) ou tumor
residual macroscpico (R2), as resseces so consideradas inadequadas e devem ser evitadas.
Alguns aspectos so importantes para o planejamento cirrgico: tamanho, localizao, relao
com estruturas adjacentes e existncia de cirurgia prvia. A cirurgia pode, portanto, compreender
desde as resseces locais ampliadas, at amputaes e desarticulaes. Segundo o princpio de
resseco tridimensional, deve-se ressecar o tumor em monobloco com as partes moles que o
envolvem, contendo tecido normal no seu contorno, e uma margem cirrgica mnima de 2 cm em
todas as direes. Frequentemente, no entanto, no possvel conseguir margens mnimas ideais
em todos os sentidos em funo da proximidade com feixes vsculonervosos. Nos casos onde a
margem mnima ideal no factvel, geralmente h necessidade de estratgias complementares

de tratamento. Na maioria das vezes, o feixe vsculonervoso principal deslocado pelo tumor e no
est inltrado. Porm, se houver sinal de invaso de artria ou veia, deve-se considerar a resseco
vascular em monobloco com o tumor e a revascularizao do membro, desde que seja possvel a
resseco R0. Da mesma forma, quando h amplo envolvimento de nervos e de partes sseas, a
resseco em monobloco deve ser considerada, situaes nas quais podem ser necessrias
reconstrues elaboradas e cuidados especcos de reabilitao, alem da possibilidade de
amputaes.
22.5. radioterapia Adjuvante

O objetivo fundamental da radioterapia no tratamento de sarcomas de partes moles operados
a preveno de recidivas locais, j que esta modalidade de terapia no tem impacto na sobrevida
global.
O risco de recidiva depende das caractersticas do sarcoma. Os fatores de risco para recidiva
local descritos so: comprometimento de margem (ou a falta desta informao), regio acometida
(pior em cabea, pescoo ou tumores profundos do tronco), histologia (sarcomas indiferenciados,
epitelioides ou neurognicos), tamanho (maior que 10cm), alto grau e idade avanada.10
No h denio da melhor modalidade de radioterapia a se utilizar (teleterapia, braquiterapia,
intra, pr ou ps-operatria) e os dados mais consistentes apontam no sentido de benefcio
similares.11-15
A recomendao geral de que se recomende radioterapia adjuvante em sarcomas de alto
grau, com comprometimento de margens ou com tamanho superior a 10cm. Tumores profundos
com mais de 5cm tambm merecem considerao neste sentido.
O planejamento de radioterapia em sarcomas operveis deve ser feito individualmente j que
a morbidade e o benefcio de cada modalidade de radioterapia so distintos a depender do stio
de acometimento. Mesmo o momento da radioterapia (pr- ou ps-operatrio) merece uma
discusso individualizada com o cirurgio envolvido, j que as questes de reconstruo ps-
operatria demandaro tambm individualizao.
22.6. Tratamento Adjuvante Sistmico

O uso de quimioterapia adjuvante permanece um tema controverso no tratamento dos SPM.
A principal diculdade na denio do benefcio desta o perl dos diversos estudos de tratamento
adjuvante: a maioria inclui uma grande variedade de subtipos histolgicos e em diversos casos,
mesmo sarcomas de baixo grau so permitidos pelos critrios de incluso. Na tentativa de um dado
mais amplo, as meta-anlises apresentam resultados distintos a depender de quais estudos so
includos, que alm do perl variado de pacientes, no tm uniformidade nos regimes teraputicos.
Diferentemente de uma meta-anlise de 1997, que no apresentou qualquer benefcio de
sobrevida global,16 uma meta-anlise mais recente, incluiu quatro estudos com a combinao de
antraciclina com ifosfamida. Nesta, se vericou reduo do risco de recorrncia local (HR 0.73; IC
95% 0.56- 0.94) e recorrncia distncia (HR 0.67; 95% IC 0,56-0,92). Com relao sobrevida, a
adio de ifosfamida doxorrubicina levou a um aumento de sobrevida global com um HR 0,56
(95%IC 0,36 a 0,85) e um diminuio de risco absoluto de 11% na mortalidade.17
H ainda diversos exemplos de contradies quanto ao benefcio da quimioterapia adjuvante:
em uma avaliao conjunta de dois estudos do EORTC, no houve benefcio em sobrevida global
com a quimioterapia adjuvante, o que pode ser explicado pelo uso do regime CYVADIC que usa
dose baixa de doxorrubicina e no inclui ifosfamida.18 Um estudo italiano, que incluiu ifosfamida
em dose elevada (9g/m2) e epirrubicina (120mg/m2), foi interrompido em uma anlise interina
devido o benefcio de sobrevida observado precocemente.19 Em uma anlise retrospectiva de uma
srie francesa, que usou regimes de quimioterapia similares ao CYVADIC, observou o benefcio de
controle de doena metasttica e incremento de sobrevida, porm estes foram restritos a pacientes
com sarcomas de grau 3.20
A recomendao de quimioterapia adjuvante deve, portanto, ser discutida individualmente
favorecendo-se o tratamento para pacientes jovens, com boa condio clnica e sem comorbidades,
j que em nosso entendimento, esquemas mais amenos, com doses reduzidas de doxorrubicina e
ifosfamida no tero qualquer impacto. ainda essencial que se restrinja o tratamento a pacientes
com sarcomas que tenham grau histolgico elevado e histologia sensvel a quimioterapia, tais
como o sarcoma pleomrco, sarcoma sinovial e lipossarcoma mixoide e de clulas redondas.
Em pacientes com doena localmente avanada, em que no sem tem a expectativa de
resseco completa com margens livres, ou que esta seja atingida somente s custas de mutilao
importante, deve-se considerar a quimioterapia neoadjuvante baseada em antraciclina associada
a ifosfamida. Aps dois ciclos, deve-se reavaliar a resposta e a possibilidade de resseco da leso.
Esquema de quimioterapia adjuvante ou neoadjuvante:

Doxorrubicina 25mg/m2 d1 a d3 ou Epirrubicina 60mg/m2 d1 e d2
+ Ifosfamida 1,8g/m2 d1 a d5 com Mesna 900mg/m2 pr e ps Ifosfamida d1 a d5 por at 6
ciclos.
22.7. Tratamento da doena recorrente/metasttica

O tratamento do SPM metasttico tem intuito paliativo. No h estudos randomizados que
demonstrem um aumento de sobrevida global com a quimioterapia paliativa. Logo, nos casos em
que a doena tem comportamento indolente, a observao pode ser considerada, sem malefcio
para o paciente.
A doxorrubicina a principal droga na maior parte dos sarcomas de partes mole. Estudos
comparando-a com outras drogas e mesmo avaliando o benefcio da combinao de outros
agentes, nunca mostraram um benefcio claro,21-23 mas com evidente piora da toxicidade. Do ponto
de vista de toxicidade, a doxorrubicina pode ser substituda pela epirrubicina, ou pela doxorrubicina
lipossomal peguilada,24 sem prejuzo de eccia e com um potencial de maior proteo
cardiovascular.
A ifosfamida pode ser considerada como substituta da doxorrubicina, em pacientes que
tenham contraindicao a esta, como sugeriu o estudo do EORTC que comparou as duas drogas e
vericou taxas de resposta, sobrevida global e sobrevida livre de progresso similares.25
Ainda que a combinao da ifosfamida com antracclicos no tenha claro embasamento em
estudos randomizados, esta uma alternativa considerada, em especial em pacientes com boa
condio clnica, sem limitao por toxicidade e que tenham necessidade de resposta mais rpida.
Uma anlise retrospectiva francesa, avaliou os pacientes com potencial de maior benefcio de sua
utilizao em pacientes com sarcomas sinoviais e um menor benefcio em pacientes com
leiomiossarcoma e lipossarcoma.26
Aps progresso de doena com quimioterapia na primeira linha, poucas so as alternativas
ativas de tratamento. Entre os regimes estudados, pode-se considerar a combinao de
gencitabiana e docetaxel que, na comparao com a gencitabina isolada vericou uma taxa de
resposta de 16% da combinao versus 8% da gencitabina isolada, alm de incrementos de
sobrevida livre de progresso (6,2 versus 3 meses) e a sobrevida global (17,9 versus 11,5 meses). 27
O maior benefcio ocorreu nos pacientes com sarcoma pleomrco e leiomiossarcoma. Uma outra
alternativa seria a combinao de gencitabina e vinorelbina 28 ou com dacarbazina.28 Todos estes
esquemas so baseados em sries pequenas mas so reconhecidos por um potencial benefcio.
Ainda no disponvel no Brasil, a trabectedina tem seu registro na Europa, para o uso
lipossarcomas e leiomiossarcomas, aps a falha ao tratamento com antracclicos. O maior benefcio
observado foi em lipossarcomas mixoides.29
A melhor recomendao na doena metasttica a participao em estudos clnicos com
novas drogas.
Esquemas de quimioterapia na doena metasttica :

Doxorrubicina 75mg/m2 d1 a cada 21 dias ou
Epirrubicina 60mg/m2 d1 e d2 a cada 21 dias.
Ifosfamida 2g/m2 d1 a d5 a cada 21 dias, associado a Mesna. Pode ser combinado com
doxorrubicina ou epirrubicina. (*)
Gencitabina 1000mg/m2 d1 e d8 a cada 21 dias com ou sem
Docetaxel 75mg/m2 d8 (*)
Gencitabina 1000mg/m2 d1 e d8 a cada 21 dias com ou sem
Vinorelbine 25mg/m2 d1 e d8 (*)
Gencitabina 1800mg/m2 d1
Dacarbazina 500mg/m2 d1 combinados, a cada 15 dias
Trabectedina 1,5mg/m2 em BIC em 24 horas a cada 21 dias.
(*) demandam o uso de fator de crescimento de colnia proltico
22.7.1. resseco de Metstases

Pacientes selecionados com poucas metstases podem ser considerados para a resseco.
No devem ser considerados aqueles com doena em franca progresso e mltiplos stios
comprometidos. O grupo preferencial de pacientes o de acometimento pulmonar restrito, com
histria de recidiva tardia (maior que 2,5 anos), tumor primrio ressecado com margens livres, e
baixo grau histolgico.30 Uma outra forma de seleo de pacientes a observao da doena
metasttica por perodo de no mnimo trs meses, o que permite evitar resseces desnecessrias
com recidiva precoce.
22.8. Sarcomas especiais

Dentro das doenas agrupadas sob a nomenclatura dos sarcomas, h diversas neoplasias com
suas peculiaridades diagnsticas e com implicaes na sua teraputica. Devido a baixa frequncia
de algumas entidades, no possvel realizar estudos randomizados e as melhores estratgias
teraputicas so baseadas em pequenas sries de grupos cooperativos ou de instituies de
referncia. Em diversas destas situaes, as agncias regulatrias podem no compreender em
seus procedimentos as terapias que discutiremos a seguir. Entretanto julgamos que a apresentao
destas alternativas importante e atende o melhor interesse dos pacientes.
No h dados a respeito de terapia adjuvante para estas entidades de tal forma que no a
recomendamos de forma rotineira. Qualquer discusso neste sentido dever levar em considerao
o risco de recidiva baseado na histologia, grau e qualidade da cirurgia, alem da perspectiva de
resposta ao tratamento.
Angiossarcoma: a classe de drogas com maior atividade a dos taxanos.31-33 As principais

sries usam o paclitaxel, ainda que haja dados com docetaxel e dados da combinao de taxanos
com gencitabina.34 Outra droga tambm ativa a doxorrubicina lipossomal peguilada.35 Com dados
menos estabelecidos, o bevacizumabe e sorafenibe j foram estudados, com evidncia de resposta
mesmo em pacientes refratrios a tratamentos prvios.36, 37
Sarcoma de Kaposi: a variante clssica, que acomete principalmente idosos em membros
inferiores pode ser tratada com elevado sucesso com o uso de radioterapia. Nos raros casos de
recidiva, no h estudos dedicados e o tratamento feito da mesma maneira do Sarcoma de Kaposi
associado a SIDA, refratrio a terapia antiretroviral.
Pacientes infectados com HIV e com sarcoma de Kaposi tm caracterizada a SIDA e o
tratamento inicial da neoplasia deve ser a terapia antiretroviral. Em pacientes com acometimento
mucocutneo exclusivo, apenas a minoria necessitar de quimioterapia, j que a taxa de resposta
elevada, ainda que seja atingida de forma lenta e gradual.38 A quimioterapia deve ser reservada
pata pacientes sintomticos e que necessitam rpida reduo de doena para o controle dos
sintomas. Duas alternativas que aparentam ter eccia similar so doxorrubicina lipossomal
peguilada e o paclitaxel semanal.39 Esquemas mais antigos como o ABV (doxorrubicina, bleomicina
e vincristina) so menos ativos e mais txicos.40
Sarcoma Alveolar: entidade rara, cujo nico dado com droga disponvel o sunitinibe
(37,5mg/d contnuo), que se mostrou ativo em uma pequena srie.41 Medicaes de uso
experimental com alvos similares tambm j mostraram atividade nesta entidade.
Dermatobrosarcoma protuberans: uma doena passvel de cura com cirurgia e no
tem potencial metasttico. Entretanto, recidivas locais so frequentes e podem se tornar
inoperveis. O uso de radioterapia adjuvante pode contribuir para reduzir o risco de recidiva,
sobretudo em pacientes com margens exguas ou comprometidas.42, 43 No cenrio da doena
inopervel, no existe benefcio com quimioterapia. A nica droga que se mostrou ativa o
imatinibe (400mg 12/12h), que obteve aprovao para o seu uso baseado em pequenas sries.44-46
Tumor desmide (bromatose agressiva): tambm de carter locorregional agressivo,
esta entidade tem duas apresentaes: a forma espordica e a associada a Sndrome de Gardner.
A forma espordica, que acomete em especial partes moles e extremidades tende a ser mais
resistente a tratamentos sistmicos. Dentre as alternativas para o tratamento do tumor desmide,
pode-se considerar o uso de tamoxifeno em alta dose (120mg/d) associado a anti-inamatrio no
hormonal (sulindaco),47 quimioterapia com doxorrubicina lipossomal peguilada,48 doxorrubicina
associada a dacarbazina e anti-inamatrio,49 metotrexato com vimblastina50 e ainda sorafenibe51
ou imatinibe.52 No existe uma clara preferncia por qual droga utilizar e, ainda que haja descrio
de respostas, a cirurgia deve ser priorizada mesmo como estratgia de resgate.
Em pacientes com tumor desmoide operado, mas com margens comprometidas ou exguas,
deve-se considerar a possibilidade de radioterapia. Esta pode tambm ser utilizada, mesmo em
recidivas locais com limitao para novas resseces, como estratgia isolada.53-55
PEComa maligno: trata-se de um entidade bastante rara e de descrio relativamente
recente. A via do mTOR foi identicada como importante na constituio desta neoplasia e uma
srie com o uso de sirolimo vericou resposta objetiva na maioria dos pacientes tratados.56 Assim,
favorecemos o uso de um inibidor de mTOR (sirolimo, everolimo ou tensirolimo).
22.9. Tumor Estromal Gastrointestinal - GIST

22.9.1. Introduo
Tumores estromais gastrointestinais (GIST) so neoplasias mesenquimais que acometem o
trato digestivo. Originalmente, esta entidade era tida apenas como um sarcoma do trato digestivo
refratrio a quimioterapia. Entretanto, o reconhecimento da mutao do gene c-KIT como passo

fundamental em sua formao57 levou ao desenvolvimento de um inibidor de tirosina-quinase,
direcionado contra o gene mutado, que mudou o paradigma desta neoplasia.
A biologia do GIST vem sendo cada vez melhor compreendida, com a identicao de padres
distintos de resistncia a teraputica conforme o stio de mutao. Mais frequentemente, o c-KIT
tem sua mutao no exon 11, mas esta pode ocorrer em outros stios como o exon 9, 13 ou 17 alm
de estar ausente (GIST wild type).58 Mesmo o perl da mutao (pontual ou deleo) pode levar
a um comportamento biolgico distinto.
A incorporao destas informaes na prtica medica nem sempre imediata e deve ser feita
com parcimnia.
22.9.2. Tratamento cirrgico

Por diversas vezes, o diagnstico do GIST incidental em que se detecta leses de tamanho
pequeno e assintomticas. Quando presentes, os sintomas mais comuns encontrados so dores
abdominais e sangramento. Eventualmente, em casos de tumores volumosos, pode-se observar
tambm massas abdominais palpveis, emagrecimento e astenia, sempre relacionados aos
tumores mais volumosos. O planejamento cirrgico dever variar conforme a apresentao clnica
do tumor.
O diagnstico denitivo dos tumores estromais determinado por estudo histolgico e
imunoistoqumico.57 O material analisado pode ser derivado de bipsia ou o produto de resseco.
Para deciso de realizar uma bipsia prvia a resseco, deve ser considerada sua necessidade
frente apresentao clnica e ao risco de perfurao, condio que piora de forma importante o
prognstico do paciente. Devido localizao dos tumores na camada muscular da parede do
rgo, no possvel o acesso do tumor por bipsias endoscpicas superciais, j que a mucosa
no ter representatividade do tumor. A realizao de bipsias profundas com pinas endoscpicas
convencionais torna o risco de perfurao elevado. Deve-se considerar o uso de ecoendoscopia
para o diagnstico e o planejamento de eventual bipsia por via endoscpica.
O tratamento de escolha para o GIST o cirrgico, e a resseco completa do tumor a nica
forma de cura da doena, portanto a cirurgia deve ser indicada sempre que possvel.
Os principais fatores prognsticos esto relacionados com o comportamento biolgico do
tumor, inferido por seu tamanho, taxa de mitoses e stio primrio.59, 60 Ainda assim, a ocorrncia de
rotura ou resseces incompletas levam a um resultado pior.61-63
Em pacientes com tumores gstricos com menos de 2cm, considera-se que o grau de
agressividade desta entidade baixo o suciente para permitir que se mantenha o paciente em
seguimento exclusivo, reservando a cirurgia para o caso de crescimento da leso. O controle deve
ser realizado com endoscopias a cada 3 meses.64
A cirurgia preconizada para o GIST, portanto, limita-se resseco do tumor com margens
livres, sem a necessidade linfadenectomias amplas como preconizado para os adenocarcinomas,
visto que no h comprometimento linfonodal observado na grande maioria dos pacientes.65 A
resseco segmentar do estmago o tratamento de escolha para os tumores gstricos pequenos,
e a resseco segmentar do intestino delgado suciente para um tratamento satisfatrio dos
tumores estromais intestinais.66 No clon e reto, a cirurgia tambm pode ser restrita ao tumor, e no
h necessidade de resseces extensas, como amputao de reto ou grandes mutilaes, a no
ser nos casos de tumores muito volumosos. A resseco local do GIST no reto atualmente pode ser
feita com timos resultados, com preservao total da funo intestinal e esncteriana.66
Resseces endoscpicas podem ser consideradas em tumores pequenos e sob os cuidados
de equipes com grande experincia, j que o baixo risco de um tumor pode ser elevado por uma
eventual rotura.67
22.9.3. Tratamento Adjuvante

Ainda que a cirurgia seja a nica terapia com possibilidade de cura do GIST, o risco de recidiva
pode variar de menos de 5% a mais de 85%.60 Diversas sries vm descrevendo os principais fatores
de risco com a formatao de alguns sistemas de classicao. Os critrios de risco inicialmente
descritos e que faziam parte do sistema de graduao do NIH (National Institute of Health) so o
tamanho do tumor e o numero de mitoses em 50 CGA (campos de grande aumento).59 A seguir, o
AFIP (Armed Forces Institute of Pathology) desenvolveu uma classicao em que alm do tamanho
e contagem mittica, o stio do tumor primrio era considerado tambm.60 Mais recentemente,
Joensuu et al. adaptaram a classicao do NIH, incorporando o sitio do tumor primrio em duas
categorias (gstrico e no-gstrico) e incluiu entre os fatores de risco a descrio de rotura do tumor.61
No claro se uma classicao mais acurada que as demais, mas a classicao do NIH
modicada inclui mais fatores de risco de maneira mais prtica.
Tabela 5 - Classicao de risco para GIST[61]

Categoria Tamanho do ndice de Mitoses Stio do Tumor
de risco Tumor (cm) (por 50 CGA) Primrio
Muito Baixo < 2cm <5 Qualquer
Baixo 2,1 a 5,0 <5 Qualquer
2,1 a 5,0 >5 Gstrico
Intermedirio < 5,0 6 a 10 Qualquer
5,1 a 10,0 <5 Gstrico
Qualquer Qualquer Tumor com rotura
> 10,0cm Qualquer Qualquer
Elevado Qualquer > 10 Qualquer
> 5,0 cm >5 Qualquer
2,1 a 5,0 cm >5 No-Gstrico
5,1 a 10,0cm <5 No-Gstrico
O primeiro estudo randomizado de tratamento adjuvante considerou em sua incluso,

pacientes com tumores maiores que 3cm e como fator de estraticao, o tamanho em categorias.
A droga utilizada foi imatinibe na dose 400mg/dia no grupo experimental que foi comparado com
a observao. O uso da droga proporcionou somente benefcio de sobrevida livre de recidiva j que
recidiva, os pacientes recebiam o prprio imatinibe que oferece elevado controle de doena.68
Recentemente, foi apresentado um estudo escandinavo que selecionou somente pacientes de risco
elevado (segundo os critrios do NIH modicado). O estudo mostrou benefcio de sobrevida para
os pacientes que utilizaram imatinibe por 3 anos em comparao com os pacientes que receberam
somente por um ano (HR 0,45).69
A deciso do uso de tratamento adjuvante com imatinibe dever ser feita com base na
expectativa de risco. Apesar do primeiro estudo incluir pacientes com tumores maiores de 3cm,
independente do stio de origem, nossa recomendao que sejam selecionados pacientes de
maior risco, a exemplo do estudo escandinavo. Ainda que o perl molecular permita uma estimativa
de risco, este no tem validao prospectiva e no deve ser considerado rotineiramente.
22.9.4. Doena Avanada

Com a identicao do c-KIT e seu papel no desenvolvimento do GIST, pode-se desenvolver
uma molcula dirigida que permitiu um elevado controle desta neoplasia: o imatinibe.
Na dose de 400mg/dia, o imatinibe representa a principal teraputica inicial do GIST e deve
ser utilizado at progresso de doena ou intolerncia.70 Redues de dose podem ser necessrias,
mas devem ser realizadas com cuidado j que a dose-intensidade da droga tem impacto direto
em seu controle.71
Os dois principais mecanismos de resistncia ao imatinibe so a reduo do nvel srico por
caracterstica metabolismo e resistncia intrnseca pelo perl de mutao do c-KIT. Em sries que
pesquisaram o nvel srico de imatinibe, notou-se que a reduo da concentrao srica estava
associada a um menor tempo at progresso.71 Para tal, o incremento da dose diria para 600mg
ou 800mg pode restabelecer o controle da neoplasia.
Nos estudos que exploraram doses mais elevadas de imatinibe, vericou-se que pacientes
com mutao no exon 9 tinham melhor controle do GIST com o uso de 800mg/dia. No Brasil, a
pesquisa de mutao disponvel, mas no universalmente acessvel. Em pacientes com doena
progresso, pode-se tentar tambm um novo controle da neoplasia com o aumento da dose de
400mg para 800mg/dia.58 Est em andamento um estudo multicntrico cuja questo a denio
da melhor estratgia: incremento da dose do imatinibe ou troca por outro inibidor de tirosina-
quinase. At que esta resposta seja denida, a mudana da dose uma alternativa a se considerar.
Aps a progresso com o uso de imatinibe, o nico estudo randomizado foi com sunitinibe
que utilizou a dose de 50mg/dia por quatro semanas consecutivas com duas de descanso.72 Outras
formas de utilizao do sunitinibe so aceitveis, com especial ateno para o uso contnuo de
37,5mg por melhor perl de toxicidade e maior exposio droga, o que aparenta interferir no
controle da doena.
Outras drogas, disponveis, mas sem registro especco j demonstraram atividade e
possibilidade de controle do GIST previamente tratado. Entre estas, o nilotinibe e o sorafenibe so
alternativas possivelmente considerveis.73
O papel da cirurgia no GIST avanado no claro e para responder esta questo. Dois estudos
randomizados cooperativos esto em andamento. O que, entretanto, se sabe que a cirurgia no
tem impacto no resgate de pacientes com doena em progresso generalizada. Este eventual
benefcio restrito a pacientes com doena controlada ou progresso limitada.74
Bibliograa Sugerida
1. Jemal, A., et al., Cancer statistics, 2010, in CA Cancer J Clin2010. p. 277-300.
2. Fletcher CDM, U.K., Mertens F, Pathology and Genetics of Tumours of Soft Tissue and Bone2002,
Lyon: IARC.
3. van de Rijn, M. and J.A. Fletcher, Genetics of soft tissue tumors. Annual review of pathology,
2006. 1: p. 435-66.
4. Weiss, S.W., J.R. Goldblum, and F.M. Enzinger, Enzinger and Weiss's soft tissue tumors. 5th ed2008,
St. Louis: Mosby Elsevier.
5. Recommendations for the reporting of soft tissue sarcomas. Association of Directors of Anatomic
and Surgical Pathology. Mod Pathol, 1998. 11(12): p. 1257-61.
6. Sobin LH, G.M., Wittekind Ch, TNM classication of malignant tumours. 7th ed2009, Singapore:
Macmillan.
7. Edge, S.B. and American Joint Committee on Cancer., AJCC cancer staging manual. 7th ed2010,
New York: Springer. xiv, 648 p.
8. Pearlstone, D.B., et al., Patterns of recurrence in extremity liposarcoma: implications for staging
and follow-up. Cancer, 1999. 85(1): p. 85-92.
9. Schwab, J.H., et al., Spinal metastases from myxoid liposarcoma warrant screening with magnetic
resonance imaging. Cancer, 2007. 110(8): p. 1815-22.
10. Zagars, G.K., et al., Prognostic factors for patients with localized soft-tissue sarcoma treated
with conservation surgery and radiation therapy: an analysis of 1225 patients. Cancer, 2003.
97(10): p. 2530-43.
11. Pisters, P.W., et al., Analysis of prognostic factors in 1,041 patients with localized soft tissue
sarcomas of the extremities. J Clin Oncol, 1996. 14(5): p. 1679-89.
12. Pisters, P.W., et al., Long-term results of a prospective randomized trial of adjuvant
brachytherapy in soft tissue sarcoma. J Clin Oncol, 1996. 14(3): p. 859-68.
13. Yang, J.C., et al., Randomized prospective study of the benet of adjuvant radiation therapy in
the treatment of soft tissue sarcomas of the extremity. J Clin Oncol, 1998. 16(1): p. 197-203.
14. O'Sullivan, B., et al., Preoperative versus postoperative radiotherapy in soft-tissue sarcoma of the
limbs: a randomised trial. Lancet, 2002. 359(9325): p. 2235-41.
15. Niewald, M., et al., Intraoperative radiotherapy (IORT) combined with external beam
radiotherapy (EBRT) for soft-tissue sarcomas--a retrospective evaluation of the Homburg
experience in the years 1995-2007. Radiation oncology, 2009. 4: p. 32.
16. Adjuvant chemotherapy for localised resectable soft-tissue sarcoma of adults: meta-analysis
of individual data. Sarcoma Meta-analysis Collaboration. Lancet, 1997. 350(9092): p. 1647-54.
17. Pervaiz, N., et al., A systematic meta-analysis of randomized controlled trials of adjuvant
chemotherapy for localized resectable soft-tissue sarcoma. Cancer, 2008. 113(3): p. 573-81.
18. Le Cesne A, V.G.M., Woll PJ, Bramwell VH, Casali PG, Hoekstra HJ, Reichardt P, Hogendoorn PC,
Hohenberger P, Blay JY, The end of adjuvant chemotherapy era with doxorubicin-based regimen
in resected high-grade soft tissue sarcoma: Pooled analysis of the two STBSG-EORTC phase III
clinical trials J Clin Oncol, 2008. 26(suppl): p. abstr 10525.
19. Frustaci, S., et al., Adjuvant chemotherapy for adult soft tissue sarcomas of the extremities and
girdles: results of the Italian randomized cooperative trial. J Clin Oncol, 2001. 19(5): p. 1238-47.
20. Italiano, A., et al., Eect of adjuvant chemotherapy on survival in FNCLCC grade 3 soft tissue
sarcomas: a multivariate analysis of the French Sarcoma Group Database, in Ann Oncol2010. p.
2436-41.
21. Santoro, A., et al., Doxorubicin versus CYVADIC versus doxorubicin plus ifosfamide in rst-line
treatment of advanced soft tissue sarcomas: a randomized study of the European Organization
for Research and Treatment of Cancer Soft Tissue and Bone Sarcoma Group, in J Clin Oncol1995.
p. 1537-45.
22. Mouridsen, H.T., et al., Adriamycin versus epirubicin in advanced soft tissue sarcomas. A
randomized phase II/phase III study of the EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group. Eur J
Cancer Clin Oncol, 1987. 23(10): p. 1477-83.
23. Lorigan, P., et al., Phase III trial of two investigational schedules of ifosfamide compared with
standard-dose doxorubicin in advanced or metastatic soft tissue sarcoma: a European
Organisation for Research and Treatment of Cancer Soft Tissue and Bone Sarcoma Group Study,
in J Clin Oncol2007. p. 3144-50.
24. Judson, I., et al., Randomised phase II trial of pegylated liposomal doxorubicin (DOXIL/CAELYX)
versus doxorubicin in the treatment of advanced or metastatic soft tissue sarcoma: a study by
the EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group, in Eur J Cancer2001. p. 870-7.
25. van Oosterom, A.T., et al., Results of randomised studies of the EORTC Soft Tissue and Bone
Sarcoma Group (STBSG) with two dierent ifosfamide regimens in rst- and second-line
chemotherapy in advanced soft tissue sarcoma patients. Eur J Cancer, 2002. 38(18): p. 2397-406.
26. Sleijfer, S., et al., Prognostic and predictive factors for outcome to rst-line ifosfamide-containing
chemotherapy for adult patients with advanced soft tissue sarcomas: an exploratory,
retrospective analysis on large series from the European Organization for Research and
Treatment of Cancer-Soft Tissue and Bone Sarcoma Group (EORTC-STBSG). Eur J Cancer, 2010.
46(1): p. 72-83.
27. Maki, R.G., et al., Randomized phase II study of gemcitabine and docetaxel compared with
gemcitabine alone in patients with metastatic soft tissue sarcomas: results of sarcoma alliance
for research through collaboration study 002 (corrected). J Clin Oncol, 2007. 25(19): p. 2755-63.
28. Dileo, P., et al., Gemcitabine and vinorelbine combination chemotherapy for patients with
advanced soft tissue sarcomas: results of a phase II trial. Cancer, 2007. 109(9): p. 1863-9.
29. Demetri, G.D., et al., Ecacy and safety of trabectedin in patients with advanced or metastatic
liposarcoma or leiomyosarcoma after failure of prior anthracyclines and ifosfamide: results of
a randomized phase II study of two dierent schedules. J Clin Oncol, 2009. 27(25): p. 4188-96.
30. van Geel, A.N., et al., Surgical treatment of lung metastases: The European Organization for
Research and Treatment of Cancer-Soft Tissue and Bone Sarcoma Group study of 255 patients.
Cancer, 1996. 77(4): p. 675-82.
31. Fata, F., et al., Paclitaxel in the treatment of patients with angiosarcoma of the scalp or face.
Cancer, 1999. 86(10): p. 2034-7.
32. Nagano, T., et al., Docetaxel: a therapeutic option in the treatment of cutaneous angiosarcoma:
report of 9 patients. Cancer, 2007. 110(3): p. 648-51.
33. Penel, N., et al., Phase II trial of weekly paclitaxel for unresectable angiosarcoma: the ANGIOTAX
Study, in J Clin Oncol2008. p. 5269-74.
34. Schlemmer, M., et al., Paclitaxel in patients with advanced angiosarcomas of soft tissue: a
retrospective study of the EORTC soft tissue and bone sarcoma group, in Eur J Cancer2008. p.
2433-6.
35. Skubitz, K.M. and P.A. Haddad, Paclitaxel and pegylated-liposomal doxorubicin are both active
in angiosarcoma. Cancer, 2005. 104(2): p. 361-6.
36. Agulnik M, O.S., Von Mehren M, Jovanovic B, Brockstein B, Benjamin RS, Evens AM. , An open-
label multicenter phase II study of bevacizumab for the treatment of angiosarcoma. . J Clin
Oncol, 2009. 27(15s).
37. Penel N, R.-C.I., Cio A, Bompas E, Chevreau C, Italiano A, Bay J, Isambert N, Clisant S, Blay J., A
stratied phase II trial investigating sorafenib (SORA) in patients (pts) with metastatic or locally
advanced angiosarcoma (AS). J Clin Oncol, 2010. 28(15s).
38. Bower, M., et al., The eect of HAART in 254 consecutive patients with AIDS-related Kaposi's
sarcoma. AIDS, 2009. 23(13): p. 1701-6.
39. Cianfrocca, M., et al., Randomized trial of paclitaxel versus pegylated liposomal doxorubicin for
advanced human immunodeciency virus-associated Kaposi sarcoma: evidence of symptom
palliation from chemotherapy. Cancer, 2010. 116(16): p. 3969-77.
40. Stewart, S., et al., Randomized comparative trial of pegylated liposomal doxorubicin versus
bleomycin and vincristine in the treatment of AIDS-related Kaposi's sarcoma. International
Pegylated Liposomal Doxorubicin Study Group. J Clin Oncol, 1998. 16(2): p. 683-91.
41. Palassini E, S.S., Negri T, Brich S, Marrari A, Morosi C, Crippa F, Gronchi A, Pilotti S, Casali PG. ,
Sunitinib malate (SM) in alveolar soft part sarcoma (ASPS). . J Clin Oncol, 2010. 28(15s).
42. Suit, H., et al., Radiation in management of patients with dermatobrosarcoma protuberans. J
Clin Oncol, 1996. 14(8): p. 2365-9.
43. Ballo, M.T., et al., The role of radiation therapy in the management of dermatobrosarcoma
protuberans. International journal of radiation oncology, biology, physics, 1998. 40(4): p. 823-
7.
44. Kerob D, P.R., Verola O, Dalle S, Maubec E, Servant JM, Calvo F, Berthaud P, Mathieu-Boue A,
Pedeutour F, Lebbe C. , Imatinib mesylate as a preoperative therapy in dermatobrosarcoma:
Preliminary results of a multicentric phase II study. J Clin Oncol, 2006. 24(18s).
45. Ugurel S, U.J., Mohr P, Helmbold P, Pfoehler C, Schiller M, Kellner I, Schadendorf D. , Imatinib in
locally advanced dermatobrosarcoma protuberans (DFSP): A phase II trial of the Dermatologic
Cooperative Oncology Group (DeCOG). J Clin Oncol, 2006. 24(18s).
46. Schuetze SM, R.C., Rubin BP, Butrynski JE, Borden EC. , SWOG0345: Prospective phase II trial of
imatinib in dermatobrosarcoma protuberans (DFSP). J Clin Oncol, 2008. 26.
47. Hansmann, A., et al., High-dose tamoxifen and sulindac as rst-line treatment for desmoid
tumors. Cancer, 2004. 100(3): p. 612-20.
48. Constantinidou A, S.M., Jones R, Al-Muderis O, Judson I. , Treatment of aggressive bromatosis
with pegylated liposomal doxorubicin: The Royal Marsden Hospital experience. J Clin Oncol,
2009. 27(15s).
49. Gega, M., et al., Successful chemotherapeutic modality of doxorubicin plus dacarbazine for the
treatment of desmoid tumors in association with familial adenomatous polyposis. J Clin Oncol,
2006. 24(1): p. 102-5.
50. Azzarelli, A., et al., Low-dose chemotherapy with methotrexate and vinblastine for patients
with advanced aggressive bromatosis. Cancer, 2001. 92(5): p. 1259-64.
51. Gounder MM, A.C., Hameed MR, D'Adamo DR, Keohan M, Singer S, Brennan MF, Ahn LS, Maki
RG. , Activity of sorafenib against desmoid tumor/deep bromatosis (DT/DF). J Clin Oncol, 2010.
28(15s).
52. de Camargo, V.P., et al., Clinical outcomes of systemic therapy for patients with deep bromatosis
(desmoid tumor). Cancer, 2010. 116(9): p. 2258-65.
53. Jabbari, S., et al., Successful treatment of high risk and recurrent pediatric desmoids using
radiation as a component of multimodality therapy. International journal of radiation oncology,
biology, physics, 2009. 75(1): p. 177-82.
54. Rudiger, H.A., et al., Radiation therapy in the treatment of desmoid tumours reduces surgical
indications. European journal of surgical oncology : the journal of the European Society of
Surgical Oncology and the British Association of Surgical Oncology, 2010. 36(1): p. 84-8.
55. Gluck, I., et al., Role of radiotherapy in the management of desmoid tumors. International
journal of radiation oncology, biology, physics, 2011. 80(3): p. 787-92.
56. Wagner, A.J., et al., Clinical activity of mTOR inhibition with sirolimus in malignant perivascular
epithelioid cell tumors: targeting the pathogenic activation of mTORC1 in tumors. J Clin Oncol,
2010. 28(5): p. 835-40.
57. Hirota, S., et al., Gain-of-function mutations of c-kit in human gastrointestinal stromal tumors,
in Science1998. p. 577-80.
58. Heinrich, M.C., et al., Molecular correlates of imatinib resistance in gastrointestinal stromal
tumors. J Clin Oncol, 2006. 24(29): p. 4764-74.
59. Fletcher, C.D.M., et al., Diagnosis of gastrointestinal stromal tumors: A consensus approach, in
Hum Pathol2002. p. 459-65.
60. Miettinen, M. and J. Lasota, Gastrointestinal stromal tumors: pathology and prognosis at
dierent sites. Semin Diagn Pathol, 2006. 23(2): p. 70-83.
61. Joensuu, H., Risk stratication of patients diagnosed with gastrointestinal stromal tumor, in
Hum Pathol2008. p. 1411-9.
62. DeMatteo, R.P., et al., Two hundred gastrointestinal stromal tumors: recurrence patterns and
prognostic factors for survival, in Ann Surg2000. p. 51-8.
63. Rutkowski, P., et al., Risk criteria and prognostic factors for predicting recurrences after resection
of primary gastrointestinal stromal tumor, in Ann Surg Oncol2007. p. 2018-27.
64. Iwahashi, M., et al., Surgical management of small gastrointestinal stromal tumors of the
stomach. World journal of surgery, 2006. 30(1): p. 28-35.
65. Sakano A, B.C., Gama-Rodrigues JJ, Habr-Gama A, Alves V, Aspectos gerais e epidemiologia dos
tumores estromais. Cncer de Estmago: Aspectos atuais do siagnstico e tratamento, ed. J.L.
Gama Rodrigues, FP; Del Grande, JC; Safatle, NF; Bresciani, CJC; Loureno, LG; Kassab P2002,
So Paulo: Andrei Editora.
66. Blay, J.Y., et al., Consensus meeting for the management of gastrointestinal stromal tumors.
Report of the GIST Consensus Conference of 20-21 March 2004, under the auspices of ESMO.
Ann Oncol, 2005. 16(4): p. 566-78.
67. Catena, F., et al., Laparoscopic treatment of gastric GIST: report of 21 cases and literature's review,
in J Gastrointest Surg2008. p. 561-8.
68. Dematteo, R.P., et al., Adjuvant imatinib mesylate after resection of localised, primary
gastrointestinal stromal tumour: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial, in
Lancet2009. p. 1097-104.
69. Joensuu H, E.M., Hatrmann J, Sundby Hall K, Schutte J, Reichardt A, Schlemmer M, Wardelmann
E, Ramadori G, Al-Batran S, Nilsson BE, Monge O, Kallio R, Sarlomo-Rikala M, Bono P, Leinonen
M, Hohenberger P, Alvegard T, Reichardt P, Twelve versus 36 months of adjuvant imatinib (IM)
as treatment of operable GIST with a high risk of recurrence: Final results of a randomized trial
(SSGXVIII/AIO). J Clin Oncol, 2011. 29(suppl).
70. Blanke, C.D., et al., Long-term results from a randomized phase II trial of standard- versus higher-
dose imatinib mesylate for patients with unresectable or metastatic gastrointestinal stromal
tumors expressing KIT. J Clin Oncol, 2008. 26(4): p. 620-5.
71. Demetri, G.D., et al., Imatinib plasma levels are correlated with clinical benet in patients with
unresectable/metastatic gastrointestinal stromal tumors, in J Clin Oncol2009. p. 3141-7.
72. Demetri, G.D., et al., Ecacy and safety of sunitinib in patients with advanced gastrointestinal
stromal tumour after failure of imatinib: a randomised controlled trial, in Lancet2006. p. 1329-38.
73. Demetri, G.D., Dierential properties of current tyrosine kinase inhibitors in gastrointestinal
stromal tumors, in Semin Oncol2011. p. S10-9.
74. Raut, C.P., et al., Surgical management of advanced gastrointestinal stromal tumors after
treatment with targeted systemic therapy using kinase inhibitors, in J Clin Oncol2006. p. 2325-31.
Captulo 23
Melanoma e Cncer de Pele
Editor: Dr. Rafael Aron Schmerling
Autores: Dr. Miguel ngelo Brando, Dr. Francisco Aparecido Belfort, Dr. Eduardo Tagawa, Dra.
Vanessa Dybal Bertoni, Dr. Jos Augusto Rinck Jr., Dr. Jos Getlio Martins Segalla e Dr. Antnio
Carlos Buzaid
Captulo 23
Melanoma e Cncer de Pele
23.1. Melanoma
23.1.1. Introduo
Melanoma neoplasia maligna da pele com maior potencial de mortalidade. Sua incidncia
vem crescendo em todo mundo 1-5 e com esta a preocupao com o manejo desta entidade, cuja
perspectiva de cura elevada em pacientes com diagnstico precoce, mas de prognstico
reservado na doena avanada.6
23.1.2. Consideraes diagnsticas

Uma vez levantada a hiptese clnica, a conrmao histolgica dever ser feita a partir do
exame anatomopatolgico. A bipsia deve ser excisional, o que pode ser feito na maioria dos casos
(exceo feita s leses associadas a nevos gigantes ou leses na face, por exemplo). A cicatriz, nos
membros, deve ainda ter orientao longitudinal, o que facilita sua remoo na ampliao da
margem e preserva a circulao linftica para manter a acurcia da pesquisa do linfonodo sentinela.
Alm de prover o diagnstico, o relato da patologia prover importantes informaes prognsticas
que devero inclusive participar do estadiamento. Desta forma, o mdico que assiste o paciente no
poder prescindir das informaes prognsticas: tipo de melanoma (com ou sem nevo melnico
pr-existente); padro de crescimento (vertical ou radial); presena de ulcerao; nvel de Clark;
espessura segundo Breslow; ndice mittico por mm2 (em 10 campos de grande aumento);
inltrado inamatrio peritumoral; reas de regresso; invaso vascular linftica e/ou sangunea;
presena de ndulos satlites; neurotropismo e a avaliao das margens de resseces cirrgicas.7
A principal ferramenta para determinar quais os procedimentos diagnsticos na determinao
do estdio do melanoma o exame anatomopatolgico.
Pacientes com melanoma com Breslow com at 1mm no necessitam exames diagnsticos
complementares e aps a ampliao de margem, bastar o seguimento clnico. Nesta situao,
no se recomenda sequer a pesquisa de linfonodo sentinela. Leses com espessura com 1mm ou
mais, merecem a pesquisa do linfonodo sentinela. Diversas entidades, e entre elas o Grupo
Brasileiro de Melanoma (GBM) recomendam que a pesquisa de linfonodo sentinela seja feita com
Breslow a partir de 0,76mm ou se houver a presena de outros fatores de risco como regresso,
ulcerao ou ndice mittico maior que 1. No h, entretanto, uma clara correlao entre o
incremento do risco destas caractersticas e a acurcia da pesquisa de sentinela em pacientes com
melanomas nos. Ainda assim, acredita-se que esta abordagem possa renar o estadiamento. Caso
no haja comprometimento linfonodal, bastar a realizao de radiograa de trax para o
estadiamento, ainda que de indicao discutvel. Em pacientes com linfonodos comprometidos,
deve-se considerar a avaliao com TC de Trax e Abdome total. A probabilidade de deteco de
metstases com tomograas maior com linfonodos com comprometimento macroscpico. O uso
do PET-CT no estadiamento deve ser restrito a pacientes com linfonodos com envolvimento
macroscpico. Os pacientes com metstases detectadas necessitam ter uma avaliao do crebro
(preferencialmente com RNM) alm da medida de DHL srico.
Tabela 1 - Estadiamento AJCC 2009 [6]

T - Tumor Primrio
TX Tumor primrio no pode ser avaliado
T0 Sem evidncia de tumor primrio (primrio desconhecido)
Tis Melanoma in situ (hiperplasia melanoctica atpica, displasia melanoctica severa),
sem ser invasivo.
T1 Tumor < 1 mm de espessura
T1a < 1mitose/mm2
T1b > 1mitose/mm2 ou ulcerao
T2 Tumor > 1mm e < 2mm espessura
T2a sem ulcerao
T2b com ulcerao
T3 Tumor > 2mm mas < 4mm espessura
T3a sem ulcerao
T3b com ulcerao
T4 Tumor > 4mm espessura
T4a sem ulcerao
T4b com ulcerao
N - Linfonodos Regionais
NX Linfonodos regionais no podem ser avaliados
N0 Linfonodos regionais negativos clnico e patolgico
N1 Metstases para um linfonodo regional
A: micrometstases
B: macrometstases
N2 Metstases para dois ou trs linfonodos regionais
A: micrometstases
B: macrometstases
C: metstases em trnsito / satelitoses / sem metstases linfonodais
N3 Metstases para quatro ou mais linfonodos regionais ou presena de extenso extra
nodal, no importando o nmero de linfonodos positivos, ou envolvimento bilateral
para leses primrias com drenagem ambgua.
M - Metstases Distncia
MX A presena de metstases distncia no pode ser avaliada
M0 Sem metstases distncia
M1 Metstases distncia
M1a Metstases para pele ou subcutneo ou linfonodos no regionais
M1b Metstases pulmonares
M1c Metstases viscerais (extrapulmonares) ou desidrogenase ltica (LDH) srica elevada
Tabela 2
Estadiamento Clnico* Estadiamento Patolgico+
T N M T N M
0 Tis N0 M0 0 Tis N0 M0
IA T1a N0 M0 IA T1a N0 M0
IB T1b N0 M0 IB T1b N0 M0
T2a T2a
IIA T2b N0 M0 IIA T2b N0 M0
T3a T3a
IIB T3b N0 M0 IIB T3b N0 M0
T4a T4a
IIC T4b N0 M0 IIC T4b N0 M0
qqT N1 M0 III
III N2 IIIA T1-4a N1a M0
N3 N2a
IIIA T1-4b N1a
IIIB N2a
IIIC IIIB T1-4a N1b M0
IV qqT qQn qqM N2b
T1-4a/b N2c
T1-4b N1c
IIIC N2b M0
qqT N3
IV qqT qqN qqM
23.1.4. Cirurgia
A ampliao de margens o procedimento teraputico, enquanto a exciso inicial um
procedimento apenas diagnstico. A orientao do tamanho das margens laterais depender do
estadiamento. Quanto margem profunda, a resseco deve incluir o tecido subcutneo, at a
fscia, sem a necessidade de remoo desta. Margens laterais de 2 cm devem ser garantidas na
ampliao. Leses com menos de 1mm de profundidade podem ter margens de 1cm, caso a
margem mais ampla seja demasiadamente prejudicial. A reconstruo do defeito cirrgico pode
ser feita com retalho ou enxerto, a depender de questes tcnicas e tticas cirrgicas.8-10
O comprometimento linfonodal regional clinicamente detectvel implica em linfadenectomia
teraputica. O comprometimento linfonodal distante caracteriza doena metasttica e o papel de
sua abordagem secundrio. Pacientes que tiveram o diagnstico de comprometimento linfonodal
por pesquisa de sentinela tm atualmente a recomendao de esvaziamento linfonodal. O impacto
no risco de mortalidade ainda no foi denido e, para tal, aguardamos a concluso do estudo MSLT-
2 que randomiza pacientes com comprometimento nodal microscpico para esvaziamento
linfonodal, ou observao. De qualquer modo, a impresso que o procedimento, ao menos reduz
o risco de recidiva locorregional e deve ser abordado.11
O sucesso e a acurcia da pesquisa do linfonodo depende em grande parte da experincia do
cirurgio, do mdico nuclear e do patologista. Ainda que possa se realizar o procedimento com
azul patente, preferencialmente deve-se realizar a linfocintilograa com Tecncio (Tc). A padronizao
dos cortes do linfonodo sentinela deve ser respeitada ou pode-se incorrer em piora da sensibilidade
do mtodo.
O comprometimento in transito deve ser encarado como uma importante disseminao
linftica locorregional e a resseco das leses no suciente para o seu tratamento. A tcnica
preferencial para o tratamento destas leses a perfuso isolada de membro, tcnica complexa e
restrita a aplicao nas extremidades e executadas poucos centros do mundo. Alm da
complexidade, as drogas utilizadas so o melfalano e o TNF, este ltimo indisponvel no Brasil. Uma
alternativa a infuso isolada do membro, que tem uma eccia aparentemente menor, mas
tecnicamente mais simples.12
23.1.5. Tratamento adjuvante
radioterapia
O tratamento com radioterapia, aps a resseco no tem impacto no ganho de tempo de
vida. Entretanto, deve ser considerado em situaes especiais para melhoria do controle local e
prevenir complicaes futuras.
1. Radioterapia do sitio primrio: Raramente utilizada e seu uso ca reservado para situaes
de exceo como tratamento do lentigo maligna melanoma na face, leses com margens positivas
ou exguas em stios de difcil ampliao (particularmente os de cabea e pescoo); satelitose ou
doena recorrente no sitio primrio no candidatas a nova resseco local. O subtipo histolgico
desmoplsico tem maior risco de recidiva local (20 a 50%) devido a um maior neurotropismo,
recebe radioterapia adjuvante em algumas instituies. Sua utilizao rotineira no consensual. 13, 14
2. Radioterapia no sitio linfonodal ressecado: a radioterapia adjuvante em stios com alto
risco de recidiva melhor o controle regional em at 90%.15 So fatores de risco que indicam
radioterapia no sitio da linfadenectomia: mltiplos linfonodos comprometidos (>3), tamanho maior
que 3cm, extravasamento capsular ou doena com recidiva local operada. Devem-se considerar os
riscos inerentes irradiao da rea de drenagem, principalmente o de linfedema. A regio inguinal
tem o maior risco de linfedema ps-radioterapia, em especial nos pacientes obesos.16-18 Em um
estudo randomizado que avaliou o uso de radioterapia adjuvante em pacientes com melanoma que
apresentavam comrpometimento nodal (intraparotdeo >1; axilar >2; cervical >2; inguinal >3),
observou-se reduo do risco de recidiva, sem impacto na sobrevida global.19
Tratamento sistmico
A nica droga com atividade no tratamento adjuvante de melanoma o interferon alfa-2b.
O seu benefcio restrito e o tratamento, a depender da dose e durao, tem toxicidade limitante.
Duas meta-anlises concordam que o uso de interferon benecia pacientes com melanoma de
alto risco (linfonodo comprometido ou Breslow maior que 4mm). O que no claro qual o regime
ideal e nem a durao do tratamento.20, 21 Cabe ainda reforar que aceitvel a observao exclusiva
de pacientes operados, o que denotado na realizao de estudos de tratamento adjuvante com
brao controle com observao, somente.
O regime desenvolvido pelo ECOG, no estudo 1864, foi nico a demonstrar incremento de
sobrevida livre de recidiva e sobrevida global, ainda que com o seguimento tardio, manteve-se
somente o benecio de sobrevida livre de recidiva. Neste regime, o paciente recebe uma induo
com Interferon alfa-2b (20 MUI/m2 D1 a D5 IV por 4 semanas), seguido de manuteno (10 MUI/m2
SC, trs vezes por semana por 11 meses). 22 Outros estudos realizados pelo prprio ECOG (1690 e
1694) tiveram resultados cuja interpretao cou limitada. Mesmo assim, em ambos houve o
benefcio de sobrevida livre de recidiva. No E1690, a ausncia de ganho de sobrevida pode ser
atribuda a uma expectativa subestimada da necessidade de eventos, devido a comprometimentos
nodais menos importantes, que no E1684, sobretudo pela introduo da pesquisa de linfonodo
sentinela.23 O estudo E1694 comparou o esquema de alta dose com uma vacina de gangliosdeo.
Ainda que tivesse sido observado o ganho de sobrevida global, este foi questionado quanto a um
potencial efeito detrimental da vacina.24 Esta impresso foi reforada quando o EORTC comparou
uma vacina similar conta observao em um estudo interrompido precocemente pela maior taxa
de recidiva observada durante o estudo.25
Na tentativa de identicar outros regimes de menor toxicidade, foram realizados diversos

estudos com interferon em doses menores (3MUI SC, trs vezes por semana). Dentre estes, um
estudo francs obteve melhora do tempo at recidiva e uma tendncia de incremento de sobrevida.
Outros no observaram qualquer benefcio.26, 27
O EORTC ainda realizou um estudo (EORTC 18952) com o interferon em dose intermediria em
pacientes com melanoma de Breslow >4mm ou comprometimento linfonodal. Neste, o brao de
maior benefcio (10 MUI SC D1-5 por 4 semanas, seguido de 5 MUI SC por dois anos), proporcionou
aos pacientes um melhor tempo at recidiva sem que se observasse maior tempo de vida. Em uma
anlise retrospectiva, vericou-se que os pacientes com maior benefcio para o uso do interferon
foi o grupo de comprometimento nodal microscpico e com leso primria ulcerada.28
No estudo subsequente (EORTC18991), em que se uso interferon peguilado por cinco anos,
a randomizao dos pacientes foi estraticada conforme a presena de ulcerao e o padro de
comprometimento nodal. Assim, ainda que o estudo no tenha observado benefcio de sobrevida
na populao geral, o subgrupo de pacientes com comprometimento nodal microscpico e
ulcerao do tumor primrio tiveram benefcio de sobrevida global com HR 0,56, no seguimento
com mais de sete anos. Esta estratgia ainda no foi aprovada no Brasil pelas agncias regulatrias,
mas o FDA j concedeu a licena para o seu uso.29, 30
Concluses Adjuvncia
Ainda que o tratamento adjuvante de melanoma seja controverso, h suporte para seu uso.
Pacientes com comprometimento nodal grosseiro s tiveram benefcio nos regimes de alta dose.
A supresso da manuteno do regime de alta dose, como sugerida pelo estudo grego, no
apropriada. Aquele estudo no tinha o poder estatstico para caracterizar equivalncia e a
apresentao recente do estudo do ECOG (E1697) que comparou a induo exclusiva com
observao, no vericou qualquer benefcio desta estratgia. Qualquer outra estratgia deve ser
comparada com a observao ou em um estudo com poder estatstico suciente.31, 32
O regime de dose intermediria por dois anos aceitvel em pacientes com comprometimento
nodal microscpico ou Breslow >4mm e aparentemente mais ecaz em pacientes com melanomas
ulcerados. No Brasil, ainda no h registro para o interferon peguilado nesta indicao, mas esta
promissora apesar do uso por cinco anos.
Tabela 3 - Alternativas de tratamento adjuvante do melanoma com interferon
Terapia Esquema Comentrios
3MUI SC 3x/semana por Com benefcio de sobrevida livre de recidiva e
Baixa Dose 18meses tendncia a sobrevida global, o regime mais
comumente utilizado na Europa.
Induo:10MUI SC D1-5, Com benefcio de sobrevida livre de recidiva, em
Dose 4 semanas anlise combinada com os dados de Peg-
Intermediria Manuteno: 5 MUI SC interferon, vericou-se maior benefcio no grupo
3x/sem, por 2 anos com comprometimento linfonodal microscpico
e ulcerao presente no tumor primrio.
Induo: 20MUI/m2 IV D1-5, Regime aprovado pelo FDA por ter apresentado
Alta Dose 4 semanas benefcio de sobrevida. Elevada toxicidade e com
Manuteno: 10MUI/m2 SC frequente necessidade de reduo de doses, que
3x/semanas, por 48 semanas deve seguir os parmetros denidos pelo estudo.
Induo: 6mcg/kg/sem, 8 Ainda no aprovado no Brasil, esta estratgia
Peg- semanas mostrou-se mais eciente no grupo de tumores
Interferon Manuteno: 3mcg/kg/sem ulcerados com comprometimento microscpico
at 5o ano 4 dos linfonodos. Neste grupo, houve ganho de
sobrevida global.
23.1.6. Doena Metasttica

A avaliao do paciente com melanoma metasttico deve levar em considerao a expectativa
de benefcio do paciente em questo, o que depende da extenso de sua doena e sua condio
clnica. Alm de exames de imagem para denir o acometimento sistmico, todo paciente com
doena metasttica deve ter uma avaliao do crebro (ainda que assintomtico), preferencialmente
com ressonncia magntica, devido o elevado risco de acometimento deste no curso de sua
doena.
Pacientes sem comprometimento cerebral

A principal droga utilizada para o tratamento do melanoma tem sido a dacarbazina. Com
uma taxa de resposta inferior a 15%, tempo at progresso inferior a trs meses e sobrevida global
menor que oito meses, a dacarbazina na dose de 750 a 1000mg/m2, utilizada ainda como
teraputica principal do melanoma metasttico e serve de brao controle para diversos estudos.33-36
A tentativa de combinaes de quimioterpicos vem sendo testada, porm com resultados
limitados. Os esquemas CVD (cisplatina, vimblastina e dacarbazina) e Dartmouth (cisplatina,
dacarbazina, BCNU e tamoxifeno) aparentavam maior eccia em estudos preliminares, mas no
mostraram-se mais ecazes que a dacarbazina em estudos subsequentes.37-40
Observaes que sugeriam um potencial de interferncia do sistema imune na evoluo do
melanoma levaram o desenvolvimento da imunoterapia nesta rea. A primeira droga aprovada
nesta linha foi a interleucina-2. Dois grandes grupos observaram que um grupo restrito de
pacientes obtinha resposta e dentre os que atingiam resposta completa, observa-se uma
consistente taxa de pacientes livres de doena por perodos prolongados, chegando a consider-
los curados.41, 42 Alm do benefcio restrito a uma pequena parcela dos pacientes, outra questo
a elevada toxicidade e necessidade de equipes mdica de enfermagem treinadas.
Uma outra estratgia a combinao de agentes quimioterpicos com imunoterpicos,
conhecida por bioquimioterapia. Esta modalidade de tratamento tem em diversas sries a melhor
taxa de resposta descrita alm do benefcio de pacientes com controle duradouro, sem evidncia
de doena.43-45 Entretanto, o estudo randomizado multicntrico realizado nos EUA no observou
maior benefcio que a quimioterapia. Em parte esta discrepncia pode ser atribuda pela falta de
seleo de pacientes e pela falta de prtica com a toxicidade do regime, o que ca evidente pela
baixa dose-intensidade do grupo tratado com bioquimioterapia.46
At 2010, no havia uma droga que houvesse demonstrado benefcio de sobrevida em um
estudo randomizado. Para pacientes que tivessem progredido primeira linha de tratamento
sistmico, a diculdade de um consenso era maior. Os regimes que vinham sendo usados, inclusive
como brao controles de estudos internacionais (com participao do Brasil), eram baseados em
paclitaxel, isolado ou em combinao com carboplatina.47, 48 Ainda que tenha atividade modesta,
similar aos regimes de primeira linha, esta pode ser uma alternativa.
Pacientes com comprometimento cerebral

Pacientes com metstases cerebrais tm prognstico ruim, na maioria das vezes, por
diculdade do controle das leses cerebrais, muitas vezes resistentes radioterapia.
H algumas tentativas de otimizar a atividade da radioterapia com a utilizao de temozolamida
concomitante ou com o uso de fotemustina. Ambas as drogas se caracterizam pela capacidade de
atravessar a barreira hematoenceflica e tm sido as drogas de eleio neste cenrio.49, 50
Avanos recentes
Entre 2010 e 2011, duas drogas tiveram resultados importantes no tratamento do melanoma
metasttico. O Ipilimumabe, um anticorpo monoclonal dirigido contra o receptor CTLA-4 do
linfcito B produz um estimulo inespecco na imunidade que proporciona melhor controle do
melanoma, com benefcio de sobrevida. Este benefcio foi observado em pacientes previamente
tratados, ou na primeira linha, com a droga combinada com dacarbazina.35, 51 O manejo desta droga
implica em cuidados com fenmenos auto-imunes, com potencial de complicaes graves.
Numa outra frente, pacientes que tm a mutao V600e do gene BRAF (presente entre 40 e
60% dos melanomas cutneos), podem ser tratados com a droga vemurafenibe: um inibidor
especco da quinase do BRAF. Quando comparado com dacarbazina, a droga tambm
proporcionou benefcio de sobrevida global aos pacientes alm do incremento de sobrevida livre
de progresso e melhora da taxa de resposta.36
Nenhuma destas drogas ainda disponvel comercialmente no Brasil (at o momento desta
publicao). Assim, sero alternativas de tratamento quando houver sua aprovao ou atravs de
estudos clnico ou programas de uso compassionado.
Tabela 4 - Alternativas de tratamento do melanoma metasttico

Primeira draga utilizada com aprovao pelo
Dacarbazina 750-1000mg/m2 cada 21 d FDA. Tem baixa taxa de resposta e curto tempo
de durao de resposta. At 2011, foi o principal
agente utilizado como brao controle.
Utilizado predominantemente em segunda linha,
175-200mg/m2 cada 21dias isolado ou em combinao com carboplatina.
Paclitaxel ou No h estudo randomizado que mostre seu
80mg/m2 D1,8,15 benefcio, mas foi considerado como brao
controle em diversos estudos internacionais.
Cisplatina 20mg/m2
D1,2,3,4 Maior taxa de resposta que a dacarbazina
CVD Dacarbazina 800mg/m2 D1 isolada, o que deve ser favorecido em pacientes
Vimblastina 1,2mg/m2 sintomticos, mas sem um claro benefcio
D1,2,3,4 baseado em estudos randomizados.
cada 21dias
BCNU 150mg/m2 cada Com aparente maior taxa de resposta que a
42dias Dacarbazina isolada, este regime tambm no
Dartmouth DTIC 220mg/m2 D1,2,3 se mostrou consistentemente mais ecaz. O uso
cada 21dias do tamoxifeno, descrito nos estudos iniciais foi
CDDP 25mg/m2 D1,2,3 abandonado aps estudo randomizado.
cada 21dias
O principal benefcio deste regime est na
possibilidade de cura. Os pacientes devem ser
IL-2 600.000 UI/kg 8/8h, no selecionados tanto quanto a capacidade de
mximo por 14 doses tolerar a toxicidade como do perl de doena.
O grupo de maior benefcio o de comprome-
timento metasttico cutneo e linfonodal.
Cisplatina 25mg/m2 D1,2,3 Ainda que haja controvrsia pela falta de benefcio
Dacarbazina 800mg/m2 D1 em estudo randomizado, este o regime com
BioQT Vimblastina 2mg/m2 D1,2,3 taxa de resposta e benefcio mais consistente
Interferon 5MUI/m2 SC D1-5 entre sries de centros com experincia.
IL-2 9MUI/m2 IV contnuo
D1-4 cada 21dias
Tabela 4 - Alternativas de tratamento do melanoma metasttico

100mg/m2 D1,8,15 (induo) Globalmente com atividade modesta, a droga
Fotemustina 100mg/m2 cada 21dias tem a possibilidade de oferecer controle de
(aps 5 semanas de leses cerebrais por sua capacidade de
intervalo) penetrao liqurica.
Sem benefcio superior a dacarbazina, pode
150mg/m2 D1-7 cada oferecer maior controle de leses cerebrais,
Temozolamida 14dias ainda que sem uma conrmao clara deste
benefcio. Pode assim ser associada a
radioterapia para otimizao desta.
Ainda indisponvel no Brasil. Regime estudado
em segunda linha com benefcio de sobrevida.
Ipilimumabe 2a linha, 3mg/kg cada Pacientes com leses cerebrais no tm claro
21dias x 4 benefcio, sobretudo se com doena no
controlada. O uso de corticoesteroide uma
contra-indicao para o uso deste.
Ipilimumabe 1a linha, DTIC 850mg/m2 em primeira linha com benefcio de sobrevida.
+ IPI 10mg/kg cada 3 Pacientes com leses cerebrais no tm claro
Dacarbazina semanas x4 (induo) e benefcio, sobretudo se com doena no
10mg/kg cada 12 semanas controlada. O uso de corticoesteroide uma
(manuteno) contra-indicao para o uso deste.
Vemurafenibe 960mg VO 12/12h em primeira linha com benefcio de sobrevida.
Pacientes com leses cerebrais no tm claro
benefcio, sobretudo se com doena no
controlada. O uso desta droga restrito a
identicao da mutao V600e do BRAF)
23.2. Carcinomas de Pele

23.2.1. Introduo
Os tumores malignos de pele so os mais frequentes no ser humano, correspondendo 30%
de todos os casos de cncer no Brasil (INCA). Dentre eles o mais frequente o carcinoma basocelular
(CBC) (60%), seguido do carcinoma espinocelular (22%), melanoma (12%) e outros(6%), entre eles
o carcinoma de Merkel (0,2%).52
A etiologia dos carcinomas baso e espinocelular est relacionada a exposio solar ou a
traumas freqentes, sendo por isso preponderante em face, pescoo, ombros e membros. Seu
tratamento de escolha sempre o cirrgico, cando a radioterapia e a quimioterapia limitadas a
indicaes especiais de localizao anatmica, estado clinico e comorbidades, margens comprometidas
ou presena de metstases sistmicas.
23.2.2. Carcinoma Baso Celular

A cirurgia o principal tratamento para o carcinoma basocelular (CBC), com possibilidade de
cura na maioria dos casos.53 Ainda que o prognstico geral desta neoplasia seja muito bom e a
cirurgia tenha elevada resolutividade, cada paciente deve ter uma avaliao clnica objetiva e
individualizada.
Condies clnicas do paciente: Normalmente, os procedimentos cirrgicos para o tratamento

do CBC so de pequeno porte e baixo risco. Entretanto, a condio clnica do paciente, suas
comorbidades (cardiopatias, arritmias, uso de anticoagulantes, etc) e sua expectativa de vida (por
idade avanada ou outras condies clnicas) devem ser consideradas, j que em tumores de
pequeno tamanho, pode-se eventualmente considerar procedimentos no cirrgicos.
Localizao anatmica do tumor:

Alm da questo esttica, a cirurgia pode implicar em dcit funcional, o que implica em uma
deciso sobre qual o procedimento ideal e a eventual necessidade de reconstruo.
- leses nas regies de sulcos naturais tais como sulco nasogeniano, comissuras labiais e ou
orbitrias, devem receber margens mais amplas por serem passveis de maior nmero de recidivas;
- nariz e orelha so reas em que a proximidade entre a pele e a cartilagem subjacente
favorece a disseminao tumoral;
- tumores em regio palpebral podem ser tratados com margens menores que os de regio
geniana.
Subtipo histolgico:
- o tipo nodular permite margens mais precisas e menores do que os subtipos mais agressivos,
tais como esclerodermiforme, metatpicos ou micronodulares;
- tumores recidivados devem ser analisados para margens cirrgicas maiores do que a inicial.
Tratamento:
Em tumores com at 20mm de dimetro, o objetivo uma resseco com margens tridimensionais
de 4 a 6mm nos subtipos menos agressivos e de 10mm nos mais agressivos.
A experincia do cirurgio ser essencial no sucesso do tratamento que implica, alm da cura
do tumor, no melhor resultado esttico e funcional.
Outras modalidades teraputicas usadas so: crioterapia, eletrocirurgia (curetagem e eletrodis-
seco), cirurgia microgrca de MOHS, mas sua utilizao demanda uma avaliao por
dermatologista e ou cirurgio com ampla experincia nas tcnicas consideradas. Mesmo a
radioterapia exclusiva pode ser utilizada como tratamento primrio.53, 54
Comprometimento linfonodal raro nos paciente com CBC e no se considera qualquer
abordagem adjuvante rotineira. No h tambm a necessidade de exames diagnsticos rotineiros,
mas em casos em que o comprometimento nodal diagnosticado a linfadenectomia est indicada.
23.2.3. Carcinoma Espino Celular

As mesmas consideraes feitas para a cirurgia do CBC se aplicam no carcinoma espinocelular
(CEC).
Exciso cirrgica, com margens tridimensionais de 5 a 10mm, o mtodo de escolha, devendo
tambm se ter a perspectiva de reconstruo mais simples possvel. Tumores com mais de 20mm
de dimetro, indiferenciados, situados em locais de alto risco de recidiva ou que invadem tecido
subcutneo ou apresentem invaso perineural, requerem maiores margens de segurana.55
As reparaes cirrgicas devem obedecer ao princpio de efetuar tcnicas de maneira
evolutiva, do mais simples para o mais complexo, evitando-se reconstrues trabalhosas, o que
pode dicultar a anlise de eventuais recidivas locais ou locorregionais.
O comprometimento linfonodal regional, ainda que incomum, pode ocorrer em pacientes
com CEC. A avaliao clnica (e eventualmente por imagem) importante em todos os pacientes
com planejamento de cirurgia de CEC, com especial ateno em grupos de maior risco, como:
- grandes leses, negligenciadas por longo tempo;
- pacientes imunossuprimidos, tais como transplantados renais;

- tumores originados em lceras crnicas ou cicatrizes de cirurgia.
O comprometimento nodal deve ser abordado com esvaziamento linfonodal e, a depender

da anlise desta, pode-se (ainda que seja pouco comum) considerar radioterapia adjuvante.
Pacientes com leses crnicas podem ter adenomegalias secundrias de etiologia inamatria/
infecciosa, devido ao risco de infeco do leito tumoral. Uma avaliao cuidadosa com a discusso
de tratamento clnico prvio (com antibioticoterapia) pode diminuir a morbidade do tratamento
destes pacientes.
Em leses de baixo risco (pequenas, superciais, bem diferenciadas, em pacientes sem
imunossupresso) pode-se considerar o uso de radioterapia, em especial nos pacientes de condio
clnica limitada.
23.2.4. Carcinoma de Merkel

Os princpios cirrgicos para o tratamento do Carcinoma de Merkel (CM) so os mesmos que
os dos demais carcinoma de pele. Entretanto, sua agressividade demanda uma ativa avaliao
locorregional. A leso primria deve ser removida com margens amplas, de 10 a 20mm, considerando-
se a situao anatmica compatvel.
No h um consenso quanto a forma de estadiamento do CM. O componente biolgico
agressivo motiva alguns ao uso do PET-CT e, ainda que discutvel, a pesquisa do linfonodo sentinela
pode ser muito til devido o freqente comprometimento linfonodal regional; nesta situao,
deve-se proceder a uma linfadenectomia complementar.
Da mesma forma, pacientes com comprometimento linfonodal clinicamente detectvel
devem ser abordados com linfadenectomia na cadeia envolvida.
23.2.5. Tratamento adjuvante

Raras so as situaes que demandam tratamento adjuvante em pacientes com carcinoma
basocelular e espinocelular de pele. Ainda assim algumas situaes podem se beneciar desta
estratgia.56
- Margens positivas. Uma vez operado e constatado o comprometimento de margens, a
melhor alternativa submeter o paciente a um novo procedimento cirrgico at que se obtenha
a margem livre. Quando isso no for possvel, a radioterapia pode ser considerada como tratamento
adjuvante.
- Comprometimento linfonodal. Ainda que raro, sobretudo no carcinoma basocelular,
pacientes que apresentam comprometimento linfonodal locorregional devem ser submetidos a
esvaziamento linfonodal, nos mesmos moldes de carcinomas espinocelulares de cabea e pescoo.
Neste sentido, tende-se a utilizar os mesmos critrios de gravidade para recomendar radioterapia
adjuvante (comprometimento de mais de trs linfonodos e extravasamento capsular).57
No existe base para tratamento adjuvante sistmico em carcinoma baso e espinocelular de
pele. O que deve ser recomendado de forma enftica que os pacientes pratiquem medidas
preventivas para evitar novas leses, sobretudo as medidas gerais de fotoproteo.
O tratamento adjuvante com radioterapia em CM tambm discutvel, devido falta de dados
denitivos. Ainda assim, uma meta-anlise, bem como outras sries sugerem que pacientes
submetidos a tratamento adjuvante com radioterapia tm menor risco de recidiva local.58-60 A base
para esta deciso no clara e a indicao da radioterapia, bem como a tcnica e dose empregadas
devero ser discutidas a luz do comprometimento neoplsico (micro ou macroscpico), regio a ser
irradiada e risco de complicaes actnicas locais.
O uso de terapia sistmica no cenrio adjuvante tem menos embasamento.60, 61 H sries que
avaliaram o uso de radioterapia com quimioterapia combinada. 62, 63 Em virtude do elevado risco de
recidiva, alguns centros consideram o uso de combinaes de cisplatina (ou carboplatina) com
etoposido. 64
23.2.6. Doena Metasttica

A disseminao metasttica a distncia do carcinoma basocelular rara, bem como a do
carcinoma espinocelular de pele. Recidivas locorregionais inoperveis so mais frequentes, e
eventualmente so abordadas como doena sistmica, da mesma forma. Pela falta de dados, estas
situaes devem ser avaliadas individualmente e o tratamento denido luz das peculiaridades de
cada pacientes.
Os regimes de quimioterapia considerados como potencialmente ativos, em pequenas sries
em geral contem cisplatina combinada com outra droga dentre as quais considera-se taxanos,
antracclicos e uoropirimidinas.65-67 H ainda um grupo que merece destaque, o dos pacientes
imunossuprimidos, por transplante. Nesta situao, o ajuste da imunossupresso, com a eventual
modicao para um regime baseado em inibidor de mTOR pode ter importante resposta
teraputica.68
O carcinoma de Merkel, ainda que potencialmente responsivo a quimioterapia baseada em
cisplatina, tem pouca perspectiva de resposta duradoura. No h um regime com claro destaque
e combinaes baseadas em cisplatina com etoposido, entre outros, so os regimes mais comumente
escolhidos.69, 70
Bibliograa Sugerida
1. Wallingford, S.C., et al., Increases in invasive melanoma in England, 1979-2006, by anatomic site.
The British journal of dermatology, 2011.
2. Hollestein, L.M., et al., Trends of cutaneous melanoma in The Netherlands: increasing incidence
rates among all Breslow thickness categories and rising mortality rates since 1989. Annals of
oncology : ocial journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO, 2011.
3. Balzi, D., et al., Cutaneous melanoma in the Florentine area, Italy: incidence, survival and mortality
between 1985 and 1994. European journal of cancer prevention : the ocial journal of the
European Cancer Prevention Organisation, 2003. 12(1): p. 43-8.
4. Ulmer, M.J., J.M. Tonita, and P.R. Hull, Trends in invasive cutaneous melanoma in Saskatchewan
1970-1999. Journal of cutaneous medicine and surgery, 2003. 7(6): p. 433-42.
5. Rouhani, P., et al., Increasing rates of melanoma among nonwhites in Florida compared with the
United States. Archives of dermatology, 2010. 146(7): p. 741-6.
6. Balch, C.M., et al., Final version of 2009 AJCC melanoma staging and classication, in J Clin
Oncol2009. p. 6199-206.
7. Cochran, A.J., et al., Recommendations for the reporting of tissues removed as part of the surgical
treatment of cutaneous melanoma. The Association of Directors of Anatomic and Surgical
Pathology. American journal of clinical pathology, 1998. 110(6): p. 719-22.
8. Zitelli, J.A., C.D. Brown, and B.H. Hanusa, Surgical margins for excision of primary cutaneous
melanoma. Journal of the American Academy of Dermatology, 1997. 37(3 Pt 1): p. 422-9.
9. Balch, C.M., et al., Ecacy of 2-cm surgical margins for intermediate-thickness melanomas (1 to
4 mm). Results of a multi-institutional randomized surgical trial. Annals of surgery, 1993. 218(3):
p. 262-7; discussion 267-9.
10. Balch, C.M., et al., Long-term results of a prospective surgical trial comparing 2 cm vs. 4 cm
excision margins for 740 patients with 1-4 mm melanomas. Annals of surgical oncology, 2001.
8(2): p. 101-8.
11. Morton, D.L., et al., Sentinel-node biopsy or nodal observation in melanoma, in N Engl J
Med2006. p. 1307-17.
12. Thompson, J.F., et al., Isolated limb infusion with cytotoxic agents: a simple alternative to
isolated limb perfusion, in Semin Surg Oncol1998. p. 238-47.
13. Vongtama, R., et al., Ecacy of radiation therapy in the local control of desmoplastic malignant
melanoma. Head & neck, 2003. 25(6): p. 423-8.
14. Chen, J.Y., et al., Desmoplastic neurotropic melanoma: a clinicopathologic analysis of 128 cases.
Cancer, 2008. 113(10): p. 2770-8.
15. Agrawal, S., et al., The benets of adjuvant radiation therapy after therapeutic lymphadenectomy
for clinically advanced, high-risk, lymph node-metastatic melanoma. Cancer, 2009. 115(24): p.
5836-44.
16. Guadagnolo, B.A. and G.K. Zagars, Adjuvant radiation therapy for high-risk nodal metastases
from cutaneous melanoma. The lancet oncology, 2009. 10(4): p. 409-16.
17. Bibault, J.E., et al., Adjuvant radiation therapy in metastatic lymph nodes from melanoma.
Radiation oncology, 2011. 6: p. 12.
18. Gonzalez, R.J., et al., Adjuvant Immunotherapy and Radiation in the Management of High-risk
Resected Melanoma. The Ochsner journal, 2010. 10(2): p. 108-16.
19. Henderson MA, B.B., Thompson JF, Di Iulio J, Fisher R, Hong A, Scolyer R, Shannon K, Hoesktra
H, Ainslie J, Adjuvant radiotherapy and regional lymph node eld control in melanoma patients
after lymphadenectomy: Results of an intergroup randomized trial (ANZMTG 01.02/TROG
02.01). J Clin Oncol, 2009. 27(18s).
20. Mocellin, S., et al., Interferon alpha adjuvant therapy in patients with high-risk melanoma: a
systematic review and meta-analysis, in J Natl Cancer Inst2010. p. 493-501.
21. Wheatley K, I.N., Eggermont A, Kirkwood J, Cascinelli N, Markovic SN, Hancock B, Lee S, Suciu S,
Interferon- as adjuvant therapy for melanoma: An individual patient data meta-analysis of
randomised trials. J Clin Oncol, 2007. 25(18s).
22. Kirkwood, J.M., et al., Interferon alfa-2b adjuvant therapy of high-risk resected cutaneous
melanoma: the Eastern Cooperative Oncology Group Trial EST 1684, in J Clin Oncol1996. p. 7-17.
23. Kirkwood, J.M., et al., High- and low-dose interferon alfa-2b in high-risk melanoma: rst analysis
of intergroup trial E1690/S9111/C9190, in J Clin Oncol2000. p. 2444-58.
24. Kirkwood, J.M., et al., High-dose interferon alfa-2b signicantly prolongs relapse-free and overall
survival compared with the GM2-KLH/QS-21 vaccine in patients with resected stage IIB-III
melanoma: results of intergroup trial E1694/S9512/C509801, in J Clin Oncol2001. p. 2370-80.
25. Eggermont, A.M., Immunotherapy: Vaccine trials in melanoma -- time for reection. Nature
reviews. Clinical oncology, 2009. 6(5): p. 256-8.
26. Grob, J.J., et al., Randomised trial of interferon alpha-2a as adjuvant therapy in resected primary
melanoma thicker than 1.5 mm without clinically detectable node metastases. French
Cooperative Group on Melanoma, in Lancet1998. p. 1905-10.
27. Hancock, B.W., et al., Adjuvant interferon in high-risk melanoma: the AIM HIGH Study--United
Kingdom Coordinating Committee on Cancer Research randomized study of adjuvant low-dose
extended-duration interferon Alfa-2a in high-risk resected malignant melanoma, in J Clin
Oncol2004. p. 53-61.
28. Eggermont, A.M.M., et al., Post-surgery adjuvant therapy with intermediate doses of interferon
alfa 2b versus observation in patients with stage IIb/III melanoma (EORTC 18952): randomised
controlled trial, in Lancet2005. p. 1189-96.
29. Eggermont, A.M.M., et al., Adjuvant therapy with pegylated interferon alfa-2b versus
observation alone in resected stage III melanoma: nal results of EORTC 18991, a randomised
phase III trial, in Lancet2008. p. 117-26.
30. Eggermont AM, S.A., Santinami M, Kruit W, Testori A, Marsden J, Punt C, Gore ME, MacKie R,
Dummer R, Schadendorf D, Patel P, Spatz A, Keilholz U., EORTC 18991 phase III trial: Long-term
adjuvant pegylated interferon-2b (PEG-IFN) versus observation in resected stage III melanoma:
Long-term results at 7.6-years follow-up. J Clin Oncol, 2011. 29(supple).
31. Pectasides, D., et al., Randomized phase III study of 1 month versus 1 year of adjuvant high-
dose interferon alfa-2b in patients with resected high-risk melanoma. Journal of clinical
oncology: ocial journal of the American Society of Clinical Oncology, 2009. 27(6): p. 939-44.
32. Agarwala SS, L.S., Flaherty LE, Smylie M, Keord RF, CArson WE, Cohen G, Kirkwood JM,
Randomized phase III trial of high-dose interferon alfa-2b (HDI) for 4 weeks induction only in
patients with intermediate- and high-risk melanoma (Intergroup trial E 1697) . J Clin Oncol,
2011. 29(suppl).
33. Middleton, M.R., et al., Randomized phase III study of temozolomide versus dacarbazine in the
treatment of patients with advanced metastatic malignant melanoma, in J Clin Oncol2000. p.
158-66.
34. McDermott, D.F., et al., Double-blind randomized phase II study of the combination of sorafenib
and dacarbazine in patients with advanced melanoma: a report from the 11715 Study Group,
in J Clin Oncol2008. p. 2178-85.
35. Robert, C., et al., Ipilimumab plus Dacarbazine for Previously Untreated Metastatic Melanoma.
The New England journal of medicine, 2011.
36. Chapman, P.B., et al., Improved Survival with Vemurafenib in Melanoma with BRAF V600E
Mutation. The New England journal of medicine, 2011.
37. Legha, S.S., et al., A prospective evaluation of a triple-drug regimen containing cisplatin,
vinblastine, and dacarbazine (CVD) for metastatic melanoma. Cancer, 1989. 64(10): p. 2024-9.
38. Del Prete, S.A., et al., Combination chemotherapy with cisplatin, carmustine, dacarbazine, and
tamoxifen in metastatic melanoma. Cancer treatment reports, 1984. 68(11): p. 1403-5.
39. Margolin, K.A., et al., Phase II study of carmustine, dacarbazine, cisplatin, and tamoxifen in
advanced melanoma: a Southwest Oncology Group study, in J Clin Oncol1998. p. 664-9.
40. Rusthoven, J.J., et al., Randomized, double-blind, placebo-controlled trial comparing the
response rates of carmustine, dacarbazine, and cisplatin with and without tamoxifen in patients
with metastatic melanoma. National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Journal of
clinical oncology : ocial journal of the American Society of Clinical Oncology, 1996. 14(7): p.
2083-90.
41. Rosenberg, S.A., et al., Durability of complete responses in patients with metastatic cancer
treated with high-dose interleukin-2: identication of the antigens mediating response, in Ann
Surg1998. p. 307-19.
42. Atkins, M.B., et al., High-dose recombinant interleukin 2 therapy for patients with metastatic
melanoma: analysis of 270 patients treated between 1985 and 1993, in J Clin Oncol1999. p. 2105-16.
43. Bedikian, A.Y., et al., Systemic therapy for unresectable metastatic melanoma: impact of
biochemotherapy on long-term survival, in J Immunotoxicol2008. p. 201-7.
44. Legha, S.S., et al., Development of a biochemotherapy regimen with concurrent administration
of cisplatin, vinblastine, dacarbazine, interferon alfa, and interleukin-2 for patients with
metastatic melanoma. Journal of clinical oncology : ocial journal of the American Society of
Clinical Oncology, 1998. 16(5): p. 1752-9.
45. Hess, V., et al., Interleukin-2-based biochemotherapy for patients with stage IV melanoma: long-
term survivors outside a clinical trial setting. Oncology, 2007. 73(1-2): p. 33-40.
46. Atkins, M.B., et al., Phase III trial comparing concurrent biochemotherapy with cisplatin,
vinblastine, dacarbazine, interleukin-2, and interferon alfa-2b with cisplatin, vinblastine, and
dacarbazine alone in patients with metastatic malignant melanoma (E3695): a trial coordinated
by the Eastern Cooperative Oncology Group, in J Clin Oncol2008. p. 5748-54.
47. Hodi, F.S., et al., Phase II study of paclitaxel and carboplatin for malignant melanoma. American
journal of clinical oncology, 2002. 25(3): p. 283-6.
48. Hauschild, A., et al., Results of a phase III, randomized, placebo-controlled study of sorafenib in
combination with carboplatin and paclitaxel as second-line treatment in patients with
unresectable stage III or stage IV melanoma, in J Clin Oncol2009. p. 2823-30.
49. Jacquillat, C., et al., Final report of the French multicenter phase II study of the nitrosourea
fotemustine in 153 evaluable patients with disseminated malignant melanoma including
patients with cerebral metastases. Cancer, 1990. 66(9): p. 1873-8.
50. Agarwala, S.S., et al., Temozolomide for the treatment of brain metastases associated with
metastatic melanoma: a phase II study. Journal of clinical oncology : ocial journal of the
American Society of Clinical Oncology, 2004. 22(11): p. 2101-7.
51. Hodi, F.S., et al., Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma, in
N Engl J Med2010. p. 711-23.
52. INCA, Estimativas 2010: Incidncia de Cncer no Brasil, ed. M.d. Sade2009, Rio de Janeiro.
53. Bath-Hextall, F.J., et al., Interventions for basal cell carcinoma of the skin. Cochrane database of
systematic reviews, 2007(1): p. CD003412.
54. Neville, J.A., E. Welch, and D.J. Leell, Management of nonmelanoma skin cancer in 2007. Nature
clinical practice. Oncology, 2007. 4(8): p. 462-9.
55. Brodland, D.G. and J.A. Zitelli, Surgical margins for excision of primary cutaneous squamous
cell carcinoma. Journal of the American Academy of Dermatology, 1992. 27(2 Pt 1): p. 241-8.
56. Wilder, R.B., J.M. Kittelson, and D.S. Shimm, Basal cell carcinoma treated with radiation therapy.
Cancer, 1991. 68(10): p. 2134-7.
57. Veness, M.J., et al., Surgery and adjuvant radiotherapy in patients with cutaneous head and
neck squamous cell carcinoma metastatic to lymph nodes: combined treatment should be
considered best practice. The Laryngoscope, 2005. 115(5): p. 870-5.
58. Lewis, K.G., et al., Adjuvant local irradiation for Merkel cell carcinoma. Archives of dermatology,
2006. 142(6): p. 693-700.
59. Veness, M., et al., The role of radiotherapy alone in patients with merkel cell carcinoma: reporting
the Australian experience of 43 patients. International journal of radiation oncology, biology,
physics, 2010. 78(3): p. 703-9.
60. Garneski, K.M. and P. Nghiem, Merkel cell carcinoma adjuvant therapy: current data support
radiation but not chemotherapy. Journal of the American Academy of Dermatology, 2007. 57(1):
p. 166-9.
61. Poulsen, M.G., et al., Does chemotherapy improve survival in high-risk stage I and II Merkel cell
carcinoma of the skin? International journal of radiation oncology, biology, physics, 2006. 64(1):
p. 114-9.
62. Tai, P.T., et al., Chemotherapy in neuroendocrine/Merkel cell carcinoma of the skin: case series
and review of 204 cases. Journal of clinical oncology : ocial journal of the American Society
of Clinical Oncology, 2000. 18(12): p. 2493-9.
63. Poulsen, M., et al., High-risk Merkel cell carcinoma of the skin treated with synchronous
carboplatin/etoposide and radiation: a Trans-Tasman Radiation Oncology Group Study--TROG
96:07. Journal of clinical oncology : ocial journal of the American Society of Clinical Oncology,
2003. 21(23): p. 4371-6.
64. Pectasides, D., et al., Cisplatin-based chemotherapy for merkel cell carcinoma of the skin. Cancer
investigation, 2006. 24(8): p. 780-5.
65. Guthrie, T.H., Jr., et al., Cisplatin-based chemotherapy in advanced basal and squamous cell
carcinomas of the skin: results in 28 patients including 13 patients receiving multimodality
therapy. Journal of clinical oncology : ocial journal of the American Society of Clinical
Oncology, 1990. 8(2): p. 342-6.
66. Jeord, M., et al., Metastatic basal cell carcinoma: rapid symptomatic response to cisplatin and
paclitaxel. ANZ journal of surgery, 2004. 74(8): p. 704-5.
67. Weinberg, A.S., C.A. Ogle, and E.K. Shim, Metastatic cutaneous squamous cell carcinoma: an
update. Dermatologic surgery : ocial publication for American Society for Dermatologic
Surgery [et al.], 2007. 33(8): p. 885-99.
68. Neuburg, M., Transplant-associated skin cancer: role of reducing immunosuppression. Journal
of the National Comprehensive Cancer Network : JNCCN, 2007. 5(5): p. 541-9.
69. Voog, E., et al., Chemotherapy for patients with locally advanced or metastatic Merkel cell
carcinoma. Cancer, 1999. 85(12): p. 2589-95.
70. McAfee, W.J., et al., Merkel cell carcinoma: treatment and outcomes. Cancer, 2005. 104(8): p.
1761-4.
Captulo 24
Linfoma No-Hodgkin
Editor: Dr. Daniel Goldberg Tabak
Autores: Dra. Adriana Alves de Souza Scheliga, Dr. Jacques Tabacof, Dr. Renato Nogueira Costa, Dr.
Alexandre de Mendona Palladino, Dra. Mair Pedro de Souza, Dr. Jairo Sobrinho e Dr. Jorge Sabbaga
Captulo 24
Linfoma No-Hodgkin
24.1. Introduo
Os Linfomas No-Hodgkin (LNH) constituem um grupo de doenas linfoproliferativas
extremamente heterogneo, tanto do ponto de vista biolgico como clnico e reetem a grande
diversidade celular que abrange o nosso sistema imunolgico. Estas neoplasias representam
expanses clonais de linfcitos transformados de origem B, T, clulas NK ou, mais raramente,
histicitos. O tratamento dos LNH deve ser individualizado: o diagnstico histolgico deve ser bem
caracterizado e o estabelecimento de fatores prognsticos clnicos e laboratoriais so crticos para
a seleo da abordagem teraputica.
24.2. Diagnstico
A maioria dos pacientes diagnosticados com LNH avaliada inicialmente devido a sinais ou
sintomas relacionados presena de linfadenomegalias. O aumento dos linfonodos frequentemente
assintomtico. O diagnstico diferencial inclui diversas patologias infecciosas, processos inamatrios
benignos no tumorais e outras neoplasias. Portanto, o diagnstico denitivo depende sempre da
avaliao do tecido obtido por uma bipsia. Uma bipsia excisional deve ser preferencialmente
realizada, pois o diagnstico de linfoma depende de uma avaliao cuidadosa da arquitetura do
linfonodo e no apenas do inltrado celular linfomatoso.
A bipsia aspirativa por agulha na habitualmente no adequada para estabelecer o
diagnstico. A sua acurcia e utilidade no diagnstico dos linfomas representa uma questo
controvertida, pois ela pode variar de 12 a 82% em diversos estudos, mesmo com a utilizao
concomitante da citometria de uxo. Este procedimento, extremamente til e simples, estabelece
com facilidade o diagnstico dos carcinomas metastticos, porm, inadequado para a denio
histolgica dos linfomas. A bipsia por agulha na apresenta uma taxa elevada de resultados falso-
negativos e incapaz de distinguir entre os subtipos histolgicos nodulares ou difusos, reconhecer
a presena ou no de brose e denir os casos nos quais o involvimento do linfonodo apenas
parcial. Este problema particularmente importante no diagnstico dos LNH do tipo T e do Linfoma
de Hodgkin, quando as populaes celulares crticas representam uma pequena poro do tecido
e podem ser mascaradas pela heterogeneidade celular. Tambm a chamada core-biopsy apresenta
um papel limitado no diagnstico dos LNH, devido quantidade limitada de tecido obtido. Como
mencionado, uma bipsia excisional, bem processada em hematoxilina e eosina, representa o
caminho ideal para o diagnstico patolgico. Desta forma, a quantidade de tecido fundamental
para a distino e a graduao dos diversos linfomas do centro germinativo, nos quais a arquitetura
fundamental.
Embora uma bipsia excisional seja o procedimento ideal, o material obtido atravs de uma
core biopsy pode ser suciente para o diagnstico. Por vezes, este o procedimento recomendado
quando os linfonodos mais acessveis encontram-se em localizaes mais profundas, como no
retroperitnio ou no mediastino. A bipsia por agulha pode estabelecer o diagnstico e evitar
procedimentos mais invasivos, como uma laparotomia. Desta forma, sempre que possvel e quando
diagnstico de linfoma for a suspeita mais provvel, uma bipsia excisional deve ser realizada.
24.3. Classicao dos Linfomas No Hodgkin

A heterogeneidade dos LNH sempre representou um desao para os patologistas e para os
clnicos involvidos no manuseio destes pacientes. Em 1982, o Instituto Nacional de Cncer nos EUA
estabeleceu a chamada Working Formulation para facilitar a comunicao entre os investigadores,
embora na Europa a classicao de Kiel ainda fosse amplamente utilizada. Em 1994, a classicao
REAL (Revised European American Lymphoma Classification) passou a ser utilizada para distinguir os
LNH utilizando caractersticas morfolgicas, imunofenotpicas e clnicas. A Organizao Mundial da
Sade (OMS-WHO) revisou estes critrios em 1999 e os atualizou em 2008. Embora a classicao
hoje reconhecida como OMS/2008 (Tabela 1) seja universalmente adotada, algumas questes
permanecem ainda sem uma resoluo denitiva como, por exemplo, o papel que certas alteraes
genticas e moleculares apresentam na denio de tumores especcos. Algumas doenas ainda
no possuem critrios bem denidos para serem reconhecidas como entidades independentes e
estes critrios esto sendo revisados.
Tabela 1 - Classicao dos Linfomas No Hodgkin (OMS 2008 modicada)
Neoplasias de Clulas B
1. Neoplasias de Clulas B Primitivas
Leucemia Linfoblstica Aguda de clulas B precursoras
Linfoma-Leucemia de Burkitt
2. Neoplasias de Clulas B Maduras
Leucemia Linfoctica Crnica de Clulas B-Linfoma Linfoctico de Pequenas Clulas
Leucemia Prolinfoctica de Clulas B
Linfoma Linfoplasmactico
Linfoma Esplnico da Zona Marginal (com ou sem linfcitos vilosos)
Tricoleucemia
Mieloma Mltiplo/Plasmocitoma
Linfoma Extranodal da Zona Marginal (Linfoma de zona marginal B associado a tecido
linfide de mucosa-Linfoma MALT)
Linfoma Nodal da Zona Marginal
Linfoma Folicular
Linfoma da Zona do Manto
Linfoma difuso de Grandes Clulas B
Linfoma B de Grandes Clulas Mediastinal
Linfoma Primrio Efusional
Neoplasias de Precursores de Clulas T e Clulas NK

1. Neoplasias de Clulas T Primitivas
Leucemia Linfoblstica Aguda de Clulas T
2. Neoplasias de Clulas T Maduras
Leucemia Prolinfoctica T Linfoma Anaplsico de Grandes
Leucemia Linfoctica de Clulas Granulares Clulas T/Null tipo cutneo
Leucemia de Clulas NK Linfoma Anaplsico de Grandes
Leucemia Linfoma de Clulas T do Adulto (HTLV1+) Clulas T/Null tipo sistmico
Linfoma Nasal de Clulas T/NK Linfoma de Clulas T perifrico no
Linfoma Enteroptico de Clulas T especicado
Linfoma Hepato-Esplnico Gama-Delta Linfoma de Clulas T
Linfoma de Clulas T tipo paniculite subcutnea Angioimunoblstico
Micose fungide/ Sndrome de Szary
24.4. Conceitos Gerais sobre o Estadiamento dos LNH

O estadiamento dene a extenso anatmica da doena e inclui um exame fsico detalhado
para estabelecer a presena de adenomegalias; tomograa computadorizada de pescoo, trax,
abdome e pelve e bipsia unilateral de medula ssea. A anlise do lquor est indicada em
pacientes portadores de linfoma de Burkitt e linfoma linfoblstico e deve ser considerada em
pacientes que apresentam histologia agressiva compromendo a medula ssea, a regio paraespinhal,
seios nasais ou os testculos. O sistema de estadiamento de Ann Arbor (Tabela 2) identica
pacientes de estdio I (doena localizada) a estdio IV (doena disseminada) e foi originalmente
desenvolvido para classicar pacientes portadores de Linfoma de Hodgkin. Posteriormente
adotado tambm em portadores de LNH, estratica os pacientes de acordo com a ausncia (A) ou
presena (B) de sintomas: febre, sudorese noturna e perda de peso superior a 10% da massa
corprea no perodo de 6 meses que antecede o diagnstico.
O sistema de Ann Arbor apresenta diversas limitaes. Diferentemente do Linfoma de
Hodgkin, que apresenta um padro de disseminao contgua, os LNHs possuem uma tendncia
de disseminao hematognica e comprometem os linfonodos de uma forma no contgua. A
classicao de Ann Arbor tambm no reete a histria natural dos diferentes subtipos ou as
consequncias do envolvimento linfomatoso de certos stios extranodais (seios da face, sistema
nervosa central (SNC), testculos). Fatores importantes que reetem a carga tumoral (desidrogenase
ltica, nmero de stios nodais e extranodais comprometidos, volume tumoral (doena bulky),
2-microglobulina, e reserva siolgica do paciente (idade, performance status) no esto includos
no sistema convencional. A relevncia destes fatores prognsticos foi identicada e includa em
sistemas de estadiamento desenvolvidos mais recentemente e aplicados especicamente. Eles
sero apresentados quando as particularidades de cada subtipo forem abordadas.
Tabela 2 - Sistema de Estadiamento de Ann Arbor

Estdio Envolvimento
1 Uma regio nodal ou um stio extranodal (1E).
2 Duas ou mais regies nodais, do mesmo lado do diafragma ou extenso
local extranodal + uma ou mais regies nodais do mesmo lado do
diafragma(2E).
3 Linfonodos em ambos os lados do diafragma que pode estar
acompanhado por extenso extranodal (3E).
4 Envolvimento difuso de uma ou mais regies extranodais ou rgos
extranodais
A = sem sintomas B
B = presena de pelo menos um dos seguintes sintomas
1) Perda inexplicada de peso de >10% do peso basal dos ltimos seis meses
2) Febre inexplicada recorrente de >38oC
3) Sudorese noturna recorrente
* Doena Volumosa (Bulky)

Quando a relao entre a massa do mediastino e o maior dimetro torcico >1/3
Massa mediastinal maior do que 35% do dimetro torcico ao nvel de T5-T6
Qualquer outra massa 10 cm na TC
24.5. Linfomas Foliculares

24.5.1. Introduo
O Linfoma Folicular (LF) compreende 25 a 30% de todos os linfomas em adultos, sendo o tipo mais
comum (75%) dos LNH de baixo grau. Ocorre com uma discreta predominncia em mulheres, com
idade mediana de 60 anos. Ao diagnstico, uma grande proporo se apresenta com doena avanada,
sendo que 40 a 50% se apresentam com envolvimento hepatoesplnico, e 55 a 70% com envolvimento
da medula ssea. Porm, apenas 20% apresentam-se com sintomas B (febre, sudorese noturna
e/ou perda ponderal) ou elevao da enzima desidrogenase ltica (DHL). A evoluo da doena
geralmente caracterizada por um curso indolente, sobrevida relativamente longa (8 a 10 anos),
com resposta inicial ao tratamento que seguida porm, de vrias recidivas, e que em 20 a 60%
dos casos podem ser acompanhadas de transformao do LF para histologias mais agressivas. O
LF permanece como uma doena caracteristicamente incurvel, apesar da revoluo teraputica
observada com a a introduo do anticorpo monoclonal quimrico anti-CD20 rituximabe em 1997.
A teraputica do LF pode variar desde a observao (watchful waiting) at quimioterapia em altas
doses seguida de resgate com clulas tronco perifricas, ou at mesmo em casos muito selecionados,
transplante de medula alognico. Um consenso sobre como devemos tratar os pacientes com LF
ainda no esta plenamente estabelecido. Desta forma vrios ndices prognsticos clnicos foram descritos
e publicados com a nalidade de se traar um algoritmo fcil, simples e validado, semelhante aos
j estabelecidos para linfomas agressivos, para auxiliar na melhor abordagem teraputica dos LF.
24.5.2. Diagnstico
A classicao atual da OMS, reconhece trs graus histolgicos (I-III) de LF. Vrios estudos tm
sugerido uma correlao entre o grau histolgico e a sobrevida dos LF. Embora no haja diferena
na sobrevida global (SG) entre pacientes com LF grau I ou II, ainda h controvrsia sobre a SG
inferior em pacientes LF grau III. Porm, a teraputica baseada em antraciclinas nestes pacientes
parece, apesar de ainda controverso, ter um potencial de cura.
Linfoma Folicular Graus I e II (2/3 de todos os Linfomas Indolentes ou de Baixo Grau)
Os Linfomas Foliculares Grau III (IIIa com centrcitos presentes e IIIb ausncia de centrcitos
residuais) devem ser avaliados e tratados como linfomas de alto grau
Alm do diagnstico histolgico, recomendado que se faa avaliao imunofenotpica para
determinar o diagnstico nal. Caractersticamente, o linfoma folicular apresenta o seguinte
fentipo: CD5-, CD23+/-, CD43-, CD10+/-, CD19+, CD20+, ciclina d1-, bcl-2+, bcl6+. Esta avaliao
imprescindvel para a distino do linfoma follicular do Linfoma do Manto, Linfoma T Perifrico,
Linfoma/Leucemia de clulas T (ATL), Linfoma Nasal NK/T, Linfoma T Angioimunoblstico, Linfoma
de Burkitt, Linfoma Linfoblstico, Linfoma Difuso de Pequenas Clulas (Tipo LLC), nos quais a
abordagem teraputica distinta (Tabela 3).
Tabela 3 - Classicao Imunofenotpica dos Linfomas No-Hodgkin
Tipo Histolgico Marcao Imunofenotpica
Linfoma difuso pequenas clulas CD5+, CD23+, CD43+/-, CD10-,CD19+,CD20+, ciclina d1-
Linfoma Folicular CD5-, CD23+/-, CD43-,CD10+/-,CD19+, CD20+, ciclina d1-,
bcl-2+
Linfoma MALT CD5-, CD23-/+, CD43-/+,CD10-, CD20+, ciclina d1-, bcl-2-
Linfoma de clulas do Manto CD5+, CD23-/+, CD10-/+, CD19+, CD20+, ciclina d1+
Linfoma difuso grandes clulas B CD3-, CD45+, CD20+
Linfoma de Burkitt sIg+, CD10+, CD20+, TdT-, Ki67+ (100%), bcl-2-
Linfoma Linfoblstico B CD10+, sIg-, CD19+, CD20-/+, TdT+
Linfoma Linfoblstico T CD10-, sIg-, CD19-, CD20-, CD3-/+, CD4/8+/+, TdT+, CD2+, CD7+
Exames de Imagem e Laboratrio

Hemograma + plaquetas
Bioqumica completa incluindo: ureia, creatinina, sdio, potssio, glicose, DHL, cido rico,
clcio, 2-microglobulina, TGO, TGP, bilirrubinas totais e fraes, protenas totais e fraes,
fosfatase alcalina, gama-GT, eletroforese de protenas sricas com dosagens de IgG, IgM e
IgA, teste de Coombs Direto e Indireto (para afastar anemia hemoltica comum em alguns
casos)
-HCG em mulheres jovens no perodo frtil
Sorologias para HIV e HTLV-I e II, Hepatite B e C
Ecocardiograma bidimensional com Doppler colorido
ECG quando indicado (principalmente em pacientes acima de 50 anos e com comorbidades)
Bipsia de medula ssea e aspirado unilateral
TC de pescoo, trax, abdome e pelve
PET-CT de corpo inteiro NO EST RECOMENDADO DE ROTINA
Em 2004, o FLIPI (Follicular Lymphoma International Prognostic Index), foi publicado com o
intuito de facilitar um algoritmo teraputico, baseado em um ndex prognstico prprio para o LF.
Na anlise retrospectiva de uma srie de casos de LF, de um grupo cooperativo internacional, vrias
caractersticas foram associadas com o prognstico clnico, tais como idade avanada, sexo
masculino, doena disseminada de acordo com a classicao de Ann Arbor, nmero elevado de
stios nodais e/ou envolvimento extranodal. (Tabela 4) No FLIPI, cinco parmetros signicantes
foram considerados fatores prognsticos de risco para sobrevida global:
idade <60 anos versus >60 anos
DHL (normal versus anormal)
Nivel de hemoglobina < ou > 12g/dl
estadiamento (I e II versus III e IV)
nmero de stios nodais < ou >4
O nmero de stios nodais foi denido como no modelo apresentado na gura 1. Cada rea
assinalada com um quadrado representa uma regio nodal. Exemplo: duas axilas com um linfonodo
cada igual a duas regies nodais; enquanto que um linfonodo pr-auricular e supraclavicular do
mesmo lado considerado uma regio nodal. Em 2009, com o objetivo de vericar se uma coleta
prospectiva de dados permitiria o desenvolvimento de um ndice prognstico mais preciso para LF,
foi publicado o FLIPI2; utilizando parmetros que no puderam ser estudados retrospectivamente,
e escolhendo a sobrevida livre de progresso (SLP) como principal objetivo. As variveis utilizadas
para denio do escore- 2-microglobulina acima do normal, hemoglobina <12g/dl, medula
ssea inltrada, idade acima de 60 anos e o maior linfonodo com >6cm de dimetro - representaram
fatores independes e preditivos de SLP. Os autores concluram neste estudo que esse novo ndice,
baseado em dados clnicos facilmente disponveis, pode representar uma nova e promissora
ferramenta, na identicao de pacientes com LF, com prognstico distinto na era da imunoterapia.
Tabela 4 - Anlise de sobrevida Global Segundo o FLIPI em Linfoma Folicular

Flipi Sobrevida em 5 anos
Baixo 0 ou 1 88%
Intermedirio-baixo 2 71%
Intermedirio alto 3 58%
Alto 4 ou 5 44%
Figura 1 - regies Nodais Denidas no FLIPI
24.5.4.Tratamento
Estdios I e II no-volumosos- O tratamento dever incluir radioterapia regional exclusiva
na dose de 30 a 36Gy. Este um tratamento que em at 50% pode se curativo. Quimioterapia
intravenosa ou oral constitui uma alternativa aceitvel. Pacientes com doena volumosa em
estdios iniciais devem ser tratados como doena avanada, principalmente quando abdominal.
Estdios III e IV idosos e assintomticos - watchful waiting ou observao
Estdios III e IV idosos e sintomticos - quimioterapia oral ou venosa com ou sem
rituximabe
Estdios III e IV em jovens assintomticos e sintomticos - A quimioterapia intravenosa
sempre desejvel, com uma maior sobrevida livre de recorrncia resultando em prolongamento do
tempo para novo tratamento. Dever incluir, sempre que possvel, o rituximabe em primeira linha,
seguido de tratamento de manuteno com o anticorpo monoclonal. O tratamento deve ser
considerado em pacientes assintomticos, diante da presena de massas linfonodais que ameaem
a integridade de determinados sistemas, citopenias secundrias ao linfoma ou por opo pessoal
do paciente aps discusso sobre as alternativas teraputicas.
Recidivas - O tratamento dever incluir quimioterapia com rituximabe seguida de
manuteno com o anticorpo monoclonal. A manuteno com rituximabe no tratamento das
recidivas dever ser inuenciado pelos resultados recentes do estudo PRIMA, que demonstraram
um aumento da sobrevida livre de progresso para pacientes que receberam o tratamento de

manuteno em primeira linha. O valor da manuteno no tratamento das recidivas dever ser
avaliado, caso a recidiva ocorra durante, ou em um intervalo inferior a 6 meses apos o trmino do
tratamento.
Protocolos de Quimioterapia oral

Clorambucil +/ Prednisona - vrios esquemas.
Ciclofosfamida +/ Prednisona
Fludarabina +/ Prednisona
Protocolos de Quimioterapia de 1 linha para pacientes com Linfomas de Baixo Grau de origem
B sintomticos e idosos que no possam fazer Doxorrubicina
COP-R ou CVP-Rituximabe - total de 6 a 8 ciclos
Protocolos de Quimioterapia de 1 linha para pacientes com Linfomas de Baixo Grau de origem
B sintomticos e jovens que possam fazer Doxorrubicina
CHOP-R ou CHOP-Rituximabe total de 6 a 8 ciclos
Outras opes teraputicas para Primeira Linha

Rituximabe Isolado
Fludarabina + Rituximabe
FND (Fludarabina + Mitoxantrona+ Dexametasona) + Rituximabe
Outras opes teraputicas para Segunda Linha

Rituximabe isolado seguido de manuteno com Rituximabe
Fludarabina + Rituximabe seguido de manuteno com Rituximabe
FND (Fludarabina + Mitoxantrona+ Dexametasona) + Rituximabe seguido de manuteno
com Rituximabe
Observaes
No primeiro tratamento com Rituximabe, fazer a infuso desta em 4 a 6 horas, conforme a
orientao da bula. Se no houver intercorrncias na primeira infuso, fazer as demais em 90
minutos.
Nos pacientes com Doena volumosa, em resposta completa independente do estdio e
risco considerar a radioterapia locorregional
Reativao da Hepatite B: todos os pacientes portadores de Linfomas, devem ser testados
para o HbsAg e para o Anti-HbC. Em caso de positividade, os pacientes devero ser tratados com
Lamivudina 100mg VO por dia, durante todo o perodo da quimioterapia e por mais 6 meses aps
seu trmino. Estes pacientes devero ser tambm monitorados com testes de funo heptica e
pesquisa do DNA viral para a Hepatite B a cada dois meses. Caso seja observada elevao da carga
viral do vrus da hepatite B durante a monitorizao, a suspenso do tratamento quimioterpico
dever ser considerada aps reviso com hepatologista.
Pacientes com suspeita de transformao (doena mais agressiva, sintomas sistmicos mais
pronunciados) devem ser submetidos bipsia de um linfonodo e/ou MO, para conrmao. Caso
seja conrmada a evoluo histolgica em pacientes jovens (<60 anos), ele dever ser tratado
agressivamente e considerado para o transplante autlogo de medula ssea (TMO).
Abordagens teraputicas como a imunorradioterapia com Ibritumomabe e Tositumomabe,
assim como novas drogas como a bendamustina e lenalidomida, hoje aprovados e utilizados nos
EUA e Europa, para pacientes com LF, ainda no esto disponveis no Brasil.
A manuteno com rituximabe feita com uma infuso da droga uma vez a cada 2 ou 3
meses, por um total de at 24 meses.
Alguns estudos em pacientes portadores de LF demonstraram aumento de sobrevida livre
de progresso e aumento de sobrevida global para pacientes que apresentam uma primeira
recidiva aps o tratamento inicial quando submetidos ao TMO. A maioria destes estudos foi realizada
na era pr-rituximabe. A indicao do TMO para uma primeira recidiva na era do rituximabe no
pode ser denida com clareza. Pacientes jovens, que apresentam uma recidiva precoce, tambm
podem ser considerados para o transplante alognico, utilizando-se regimes no mieloablativos,
quando a opo de um tratamento potencialmente curativo, porm txico, for considerada.
24.6. Linfoma No Hodgkin Difuso de Grandes Clulas B (LDGCB)

24.6.1. Introduo
Os linfomas difusos de grandes Celulas B representam a neoplasia linfide mais comum do
adulto. Estudos moleculares recentes revelaram grande heterogeneidade na denio destes
linfomas, determinando alteraes signicativas na sua classicao anatomopatolgica. Os
marcadores imunohistoqumicos CD10, bcl6 e IRF4/MUM1 possibilitaram, em alguns estudos, a
identicao do padro celular oriundo do centro germinativo. Entretanto, a incorporao destas
informaes nos algoritmos de tratamento ainda aguarda conrmao prognstica em estudos
prospectivos. Os principais marcadores imunohistoqumicos utilizados na diferenciao dos LNH
esto ressaltados na Tabela 3.
Os estudos necessrios para o estadiamento dos LDGCB so semelhantes queles utilizados
nos linfomas foliculares. Ressalta-se, entretando, a utilidade do PET-CT que dever ser realizado,
sempre que possvel, antes do incio do tratamento e reavaliado ao trmino do programa
teraputico.
24.6.2. ndice Prognstico Internacional (IPI)

Alem do estadiamento Ann Arbor, a estimativa do prognstico deve ser feita e constar no
pronturio do paciente. No caso dos linfomas difusos de grandes clulas, utiliza-se o IPI que foi
estabelecido na era anterior ao rituximabe, mas que vlido e aplicvel para pacientes tratados
com R-CHOP .
Fatores prognsticos desfavorveis:
- Idade > 60 anos
- estdio Ann Arbor III e IV (avanado)
- ndice de desempenho pela escala do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2
- nmero de stios extranodais >1
- DHL srica elevada
Risco baixo Nmero de fatores: nenhum ou apenas 1; resposta completa (RC)=87%,
sobrevida em 5 anos de 73%.
Risco intermedirio baixo Nmero de fatores: 2; RC=67%, sobrevida em 5 anos de 51%.
Risco intermedirio alto Nmero de fatores: 3; RC=55%, sobrevida em 5 anos de 43%.
Risco alto Nmero de fatores: 4 ou 5; RC=44%, sobrevida em 5 anos de 26%.
24.6.3. Tratamento
Estdios Iniciais I e II
Pacientes com doena limitada, mas com pelo menos um fator prognstico adverso (DHL
elevado, idade > 60 anos, ndice de desempenho 2) apresentam sobrevida de 70% em 5 anos com
CHOP x 3 e RT. Pacientes em estdio I sem nenhum desses fatores prognsticos apresentam
excelente sobrevida de 90% em 10 anos. Estudo 0014 do Southwest Oncology Group (SWOG),
incluindo apenas pacientes com pelo menos um fator desfavorvel, mostrou benefcio em termos
de sobrevida livre de progresso com a incorporao de rituximabe a 3 ciclos de CHOP e RT. A
comparao com o controle histrico SWOG 8736 mostrou sobrevida livre de progresso, em 4
anos, 88 versus 78% com e sem rituximabe, respectivamente. A sobrevida em 4 anos foi de 92% com
o uso do anticorpo monoclonal. O tratamento recomendado para pacientes com estdios iniciais
I e II inclui a imunoquimioterapia com R-CHOP 21 por 4 ciclos e radioterapia em campo envolvido.
O protocolo R-CHOP consiste em rituximabe 375mg/m EV, no D1, em combinao com CHOP
conforme o esquema: ciclofosfamida 750mg/m EV, no D1, doxorubicina 50mg/m EV, no D1,
vincristina 1,4mg/m EV, no D1 (dose mxima de 2 mg) e prednisona 100mg VO, do D1 ao D5,
repetidos com intervalos de 21 dias, por 4 ciclos, seguidos de radioterapia (RT) de campo envolvido,
40Gy (com boost at 55Gy). Quando se deseja evitar a radioterapia, devido a toxicidades desta
modalidade, o tratamento com 6 ciclos de R-CHOP 21 uma boa opo.
Estdios avanados III e IV

Pacientes com estdios III e IV devem ser tratados com o protocolo R-CHOP 21 de 6 a 8 ciclos.
O estudo clssico de CHOP em comparao com os regimes de segunda e terceira gerao utilizou
8 ciclos de CHOP. Trs estudos randomizados e um com controle histrico revelaram evidente
benefcio com a associao de Rituximabe ao protocolo CHOP. O estudo francs randomizado (GELA
98.5) demonstrou superioridade da combinao de CHOP e rituximabe, em comparao ao
tratamento com CHOP apenas. As taxas de remisso completa com R-CHOP foram de 76% versus
63%, p=0,005; sobrevida livre de doena aos 12 meses de 69 versus 49%; sobrevida global (SG) aos
12 meses de 83 versus 68%. Um estudo canadense, feito com a populao da Columbia Britnica,
avaliou os resultados do tratamento de pacientes adultos com linfomas agressivos antes e aps a
incorporao do rituximabe ao CHOP na prtica clnica. Na era ps-rituximabe, as taxas de
sobrevida foram signicativamente superiores. Para elucidar o papel do rituximabe associado ao
CHOP, em comparao com CHOP, em pacientes de 18 a 60 anos e com IPI favorvel (0 ou 1 fator
prognstico negativo), foi realizado o estudo Mabthera International Trial (MINT), que revelou
superioridade favorecendo o brao com rituximabe e quimioterapia (QT) com CHOP (ou CHOP
equivalente esquemas CHOEP-21, MACOP-B e PMitCEBO), em comparao ao brao com CHOP
(ou equivalente). O benefcio foi evidente em termos de remisso completa, tempo para progresso
e SG. Esse estudo consagrou o uso de rituximabe e CHOP a cada 21 dias, por 6 ciclos, em pacientes
de 18 a 60 anos, com linfoma difuso de grandes clulas e IPI favorvel. O grupo cooperativo alemo
publicou os resultados de estudo randomizado em pacientes acima de 60 anos, comparando CHOP
a cada 21 dias versus CHOP com G-CSF com intervalo entre ciclos de 14 dias (CHOP-14). Nesse
estudo, a sobrevida em 5 anos foi de 53,3% para CHOP-14 e 40,6% para CHOP-21 (HR=0,58, 95%IC
0,43-0,79, p<0,001). Subsequentemente, o mesmo grupo alemo demonstrou que a adio de
rituximabe a CHOP-14 melhorava signicativamente as taxas de sobrevida livre de eventos e SG.
Nesse estudo, denominado RICOVER60, o melhor resultado em termos de SG foi obtido com 6
ciclos de R-CHOP-14. Entretanto, dois estudos recentes com grande nmero de pacientes,
compararam diretamente R-CHOP-14 e R-CHOP-21 e no revelaram benefcios para pacientes
tratados com o regime de dose mais densa.
Pacientes idosos ou com baixo ndice de desempenho podem ser tratados inicialmente com
corticosterides e vincristina por uma semana para melhorar a condio clnica antes do inicio do
R-CHOP. Esta estratgia advogada pelo grupo alemo reduz a mortalidade do primeiro ciclo de
tratamento.
Com o objetivo de melhorar os resultados do tratamento dos linfomas agressivos em
pacientes jovens com IPI desfavorvel, alguns grupos tm avaliado a utilizao de QT em altas
doses com transplante autlogo de clulas progenitoras como parte do tratamento inicial, obtendo
resultados conitantes. Os estudos randomizados na era do rituximabe no suportam a utilizao
desta estratgia teraputica na prtica clnica.
Acompanhamento aps tratamento inicial

Ao nal do tratamento recomenda-se estadiamento com PET-CT entre 4 e 6 semanas aps o
trmino da quimioterapia ou 6 a 8 semanas aps radioterapia. A partir desta avaliao e
conrmando-se a remisso completa o paciente dever ser acompanhado nos primeiros 2 anos
com tomograas computadorizadas, hemograma e bioqumica a cada 4 meses pelos primeiros 2
anos e semestralmente at completar 5 anos. Consultas mdicas anuais devem ser mantidas
indenidamente para avaliao das possveis sequelas do tratamento incluindo segundas
neoplasias e recidivas tardias.
Tratamento das recidivas

Pacientes com linfomas recidivados devem ser submetidos quimioterapia de resgate e os
responsivos com condies clnicas adequadas devem ser consolidados com quimioterapia em
altas doses com resgate hematopotico (TMO) objetivando cura em aproximadamente 40 % dos
casos. O estudo de Parma demonstrou a superioridade do transplante autlogo para pacientes
recidivados e quimiossensveis, em comparao apenas QT de resgate em doses convencionais
(DHAP). O protocolo de resgate R-ICE (rituximabe, ifosfamida, carboplatina, etoposide) e o
protocolo R-DHAP (rituximabe, dexametasona, citarabina e cisplatina) foram comparados em um
ensaio randomizado. Este estudo revelou eccia semelhante nos dois braos e permitiram
adequada coleta de clulas tronco hematopoticas do sangue perifrico para o resgate
hematolgico. Durao da resposta inicial menor que um ano, uso de rituximabe no tratamento
inicial e IPI alto na recidiva foram identicados como fatores prognsticos desfavorveis.
Para pacientes idosos ou sem condies clnicas para tratamento em altas doses, alem dos
protocolos mencionados acima, pode-se utilizar o regime R-GEMOX (rituximabe, gemcitabina,
oxaliplatina). A taxa de resposta foi de 66%, das quais 44% completas. A sobrevida livre de
progresso em 3 anos foi dependente da exposio prvia a rituximabe; apenas 11% para os
previamente expostos e 35% para os no expostos.
Protocolos de Resgate:
R-ICE rituximabe 375mg/m, no D1; ifosfamida 5g/m, em infuso de 24 h (mesna 1:1 no
mesmo frasco), no D2; etoposide 100mg/m, durante 60 minutos, do D1 ao D3, e carboplatina
AUC 5, no D2, durante 1 h
R-DHAP rituximabe 375mg/m, no D1; dexametasona 40mg EV, do D1 ao D4; cisplatina
100mg/m, em infuso contnua durante 24 h, no D1; citarabina 2g/m EV, durante 2 h, de
12/12 h, em 2 doses, iniciadas ao trmino da infuso da cisplatina no D1. Repetir a cada 21 ou
28 dias
ESHAP etoposide 40mg/m EV, durante 60 minutos, do D1 ao D4; metilprednisolona 500mg
EV, durante 15 minutos, do D1 ao D4; cisplatina 25mg/m, em infuso contnua de 24 h, do D1
ao D4, citarabina 2g/m EV, durante 2 h, no D5. Repetir a cada 21 dias
R-GEMOX - rituximabe 375mg/m, no D1; gencitabina 1000mg/m no D2; oxaliplatina
100mg/m no D2 a cada 2 semanas por 8 ciclos
Os pacientes recidivados e quimiossensveis com clulas CD34 coletadas em nmero
adequado (mnimo 2,5 X 106/Kg) e com condies clnicas adequadas devem ser submetidos
quimioterapia em altas doses em centro especializado. Existem diversos regimes de
condicionamento, mas recomendamos o regime BEAM. O estudo CORAL revelou que no h
benefcio na manuteno com rituximabe aps o protocolo de altas doses.
24.7. Linfomas da Zona Marginal

Os Linfomas da Zona Marginal (LZM) apresentam aspectos moleculares e clnicos bastante
caractersticos. Ocupam a terceira posio em ordem de frequncia entre os linfomas B (atrs dos
linfomas difusos de grandes clulas e dos linfomas foliculares) com cerca de 10% dos casos. Os
LZM so originados de linfcitos que residem na zona marginal dos folculos linfides,
compartimento caracterizado por receber um grande auxo de antgenos. A contnua ativao
linfocitria policlonal direcionada contra esses antgenos aliada a um ambiente inamatrio
crnico, com concentrao aumentada de espcies reativas de oxignio, fornecem os elementos
sucientes para que ocorram as alteraes genmicas necessrias para a transformao neoplsica.
Trs subgrupos de LZM so descritos: 1) Linfomas MALT (Mucosa-Associted Lymphoid Tissue),
tambm chamados de LZM extranodais (80-90% dos casos); 2) LZM esplnicos (3 -5%) e 3) LZM
nodais (3-5%).
24.8. Linfomas MALT

Os linfomas MALT acometem rgos que normalmente so desprovidos de tecidos linfides
especcos, mas que acumulam um grande nmero de linfcitos em funo de processos
infecciosos constantes ou de doenas autoimunes. Cerca de 80% dos linfomas MALT ocorrem no
estmago, sendo que a imensa maioria deles se deve a infeco crnica pelo Helicobacter pylori.
rgos mais raramente acometidos por MALT so (em ordem decrescente de incidncia) glndulas
salivares, pele, pulmo, olho e tireide. Alm disso, casos nos quais mltiplas mucosas so
acometidas tambm podem ocorrer.
Linfomas MALT gstricos e no gstricos so morfologicamente caracterizados por uma
populao heterognea de clulas que incluem clulas da zona marginal (centrocticas), clulas
monocitides e linfcitos pequenos. Comumente, so encontradas clulas com diferenciao
plasmocitide. Caracterizao imunohistoqumica desses linfomas revela positividade para CD19,
CD20 e negatividade para CD10 e CD23 e, usualmente, CD5. A translocao t(11;18)(q21;q21) a
mais frequente anormalidade cromossmica encontrada em linfomas MALT (10-50% dos casos
dependendo da srie), embora seja praticamente exclusiva dos linfomas MALT gstricos.
Fenotipicamente, no se detectam diferenas entre os linfomas MALT gstricos que apresentam e
que no apresentam essa translocao. No entanto, essa anormalidade parece caracterizar um
grupo mais resistente de linfomas, uma vez que identica as neoplasias que no so passveis de
serem tratadas apenas com a erradicao do H.pilory.
Na maioria das vezes, o linfoma MALT se apresenta como estdio IE da classicao de Ann
Arbor. Envolvimento de medula ssea e de linfonodos perifricos muito raro, exceto nos tumores
no originrios do estmago. Apesar disso, o estadiamento dessa doena requer tomograas de
trax, abdome e pelve, assim como exames cito e histolgico da medula ssea. Dosagem srica da
desidrogenase ltica (DHL) e de 2-microglobulina tambm so importantes. O papel do PET-CT
ainda controverso e no existe recomendao para sua aplicao rotineira.
O ndice Prognstico Internacional (IPI), inicialmente descrito para os linfomas difusos de
grandes clulas B, tambm identica os pacientes com linfomas MALT de pior prognstico.
O tratamento dos linfomas MALT gstricos deve inicialmente objetivar a erradicao do
H.pilory. A terapia ecaz contra esse microorganismo capaz de induzir remisso do linfoma em
um grande nmero de casos, particularmente, naqueles que no apresentem translocaes
cromossmicas. O tempo necessrio para a obteno da resposta oncolgica pode variar de um
ms a um perodo maior do que 1 ano. Terapia convencional antineoplsica deve ser empregada
em casos que no respondem ao tratamento antimicrobiano exclusivo. Quimioterapia, radioterapia
ou mesmo cirurgia podem ser empregados com ndices de sucesso teraputicos sempre maiores
do que 85% com qualquer das trs modalidades. No entanto, por motivos bvios, a gastrectomia
deve ser excluda das primeiras linhas de tratamento.
O mesmo princpio deve ser adotado no que concerne ao tratamento dos linfomas MALT que
no se originam no estmago. Cirurgia deve ser considerada em casos passveis de simples
erradicao (tumores pequenos conjuntivais, por exemplo), enquanto que a quimioterapia
mandatria nos casos de envolvimento mucoso mltiplo. A utilizao de terapia imunobiolgica
com anticorpos anti-CD20 (rituximabe) em conjunto com quimioterapia est bem fundamentada.
Tratamento com rituximabe isolado ainda necessita maior avaliao. Transformao histolgica
ocorre com freqncia bem menor do que em pacientes com linfoma folicular.
24.9. Linfomas da Zona Marginal No-MALT

Os LZM esplnicos so bastante mais raros que os linfomas MALT. Como tpico dos MZL so
entidades de curso clnico indolente, classicadas como linfomas de baixo grau. Caracterizam-se
por produzirem nos pacientes importante esplenomegalia e muito pouca, ou nenhuma,
linfadenomegalia. A maioria dos pacientes apresenta nveis pequenos ou moderados de alguma
paraprotena monoclonal (IgG ou IgM). O diagnstico usualmente feito pelo exame
antomopatolgico do bao retirado, ou preferencialmente da medula ssea. Essa se apresenta
tipicamente envolvida, em praticamente todos os casos de LZM esplnico. Caracterizao
imunofenotpica das clulas revela positividade para CD20, CD45RA, CD45RB, bcl2 e negatividade
para CD10 e CD23. Nesses casos, tambm a positividade para CD5 bastante rara. Caractersticas
histolgicas e imunohistoqumicas permitem o diagnstico diferencial com duas entidades que
podem guardar alguma similaridade em termos de apresentao clnica: a leucemia linfide crnica
(LLC) e a leucemia de clulas cabeludas (hairy cell leukemia HCL). Cerca de metade dos pacientes
no precisar receber tratamento durante toda evoluo da doena. Muitas vezes o tratamento
indicado com o objetivo de se corrigir citopenias ou de combater as manifestaes autoimunes.
Esplenectomia, irradiao esplnica, ou quimioterapia com ou sem anticorpo anti-CD20 so vlidas
opes teraputicas.
Os LZM nodais apresentam caractersticas em tudo semelhantes aos linfomas MALT, porm,
sem evidenciar um comprometimento extranodal relevante. Tipicamente, o comprometimento
linfonodal se faz por clulas B de caractersticas monocitides. Diferente dos linfomas esplnicos,
o comprometimento medular raro. Uma curiosa associao dessa entidade com a infeco pelo
virus da hepatite C tem sido descrita. Estratgias de tratamento empregadas para os linfomas
foliculares de estdio precoce so comumente adotadas tambm para essa doena.
24.10. Linfoma de Clulas do Manto

24.10.1. Introduo
O Linfoma de Clulas do Manto (LCM) corresponde a 7 % dos casos de LNH. Ocorre com maior
frequncia na sexta dcada de vida, sendo mais prevalente em homens e caucasianos. Tem curso
variado, podendo se manifestar como doena indolente, mas geralmente tem comportamento
agressivo. Comprometimento do trato gastrointestinal, bao e medula ssea so comuns. A
imunofenotipagem caracterizada pela expresso de CD19, CD20, CD5 (negativo em alguns casos),
FMC7, CD23 (eventualmente negativo), sIgM e lambda. Tem marcao nuclear positiva para ciclina
D1 (BCL1) em mais de 90% dos pacientes. Est associado a t(11;14) que pode ser identicada por
citogentica em 65 % dos e na quase totalidade dos pacientes por FISH.
So utilizados os mesmos procedimentos j descritos para o LF e LDGCB

Trs ndices prognsticos foram estudados em pacientes com LCM: International Prognostic
Index (IPI), Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI) e Mantle Cell Lymphoma
International Prognostic Index (MIPI). Todos incorporam informaes sobre a idade, LDH e
estadiamento, e variam de acordo com a incorporao de PS, envolvimento nodal e contagem de
leuccitos. Parece haver alguma vantagem na utilizao do FLIPI ou do MIPI, por se correlacionarem
melhor com a sobrevida no LCM. A ausncia de anemia, esplenomegalia e de expresso de ciclina
D1 so fatores de melhor prognstico. A variante blastide est associada a um pior prognstico,
assim como a idade acima de 60 anos, elevao de DHL e Ki-67 elevado.
Tratamento primeira linha

O comportamento clnico do LCM pode ser variado, com alguns pacientes sobrevivendo por
um longo perodo sem tratamento. Entretanto, a maioria dos casos tem curso agressivo e quase a
totalidade dos pacientes vai requerer tratamento durante a evoluo da doena. No existe
tratamento curativo e a sobrevida global mediana de 3-5 anos.
A avaliao pr-tratamento consiste em histria, exame fsico, laboratrio (hemograma, perl
bioqumico incluindo testes para avaliao da funo renal e DHL, anti-HIV), bipsia de medula
ssea, tomograas de pescoo, trax, abdome e pelve, e exames endoscpicos (endoscopia
digestiva alta e colonoscopia), em casos selecionados.
Alguns grupos tratam os pacientes com quimioterapia convencional e outros com protocolos
agressivos. No existem estudos prospectivos randomizados comparando estas duas formas de
abordagem. Dados de estudos prospectivos no randomizados sugerem benefcio com tratamento
agressivo. Entende-se como tratamento convencional, os protocolos CVP, CHOP e FC. Entende-se
como tratamento agressivo, a quimioterapia (QT) convencional seguida de transplante autlogo
de medula ssea (TMO) ou Hyper-CVAD seguido ou no de TMO. Tanto os protocolos de QT
convencional como o Hyper-CVAD podem se associados ao rituximabe. A QT convencional est
associada resposta global de 80%, sobrevida global mediana de 3 a 4 anos. O uso de antraciclina
frequente e parece oferecer benefcio, mas o ganho de sobrevida no est completamente
denido. O protocolo Hyper-CVAD relaciona-se a taxas de resposta completa e sobrevida aparentemente
superiores QT, mas nunca houve comparao em estudo clnico prospectivo randomizado. Est
associado a mais toxicidade aguda e tardia (incluindo leucemia mielide aguda). O papel do
rituximabe controverso, mas tem baixa toxicidade e uma meta-anlise sugeriu benefcio em
sobrevida global, resposta e controle de doena, o que justica o uso da droga. O TMO autlogo
est associado a sobrevida global em 5 anos de 50-70% e estudos sugerem um aumento da
sobrevida livre de progresso, mas sem ganho de sobrevida global, com padro de recidiva/progresso
tardia. A radioterapia no constitui tratamento curativo mesmo na doena inicial.
Tratamento da recidiva e doena refratria

No existe estudo clnico prospectivo comparando os diferentes protocolos de quimioterapia
habitualmente utilizados no tratamento de segunda linha.
Estudos sugerem benecio do tratamento de segunda linha, mas pacientes primariamente
refratrios tem prognstico extremamente reservado. Aqueles pacientes que permaneceram sem
progresso da doena por perodo maior do que 6 meses aps tratamento inicial, e principalmente
se este perodo for maior do que 1 ano, podem responder a retratamento com o mesmo protocolo.
Opes de tratamento de segunda linha incluem quimioterapia de resgate com protocolos como
ICE ou DHAP, associados ou no ao rituximabe, seguido de TMO autlogo. Este tratamento esta
reservado para pacientes jovens e com bom performance status. O TMO autlogo no traz benecio
ao paciente quimiorresistente e s deve ser oferecido aqueles pacientes que responderam a QT
de resgate. O bortezomibe foi estudado em estudos fase II com taxa de resposta de at 50%,
incluindo 8% de respostas completas e tempo mediano de durao da resposta de 10 meses. A
droga foi aprovada pelo FDA para LCM previamente tratado. A combinao de bendamustina e
rituximabe e destas drogas com mitoxantrone foi avaliada em estudos fase II com resultados
promissores, atingindo taxa de resposta global e resposta completa de at 92% e 59%,
respectivamente. Entretanto, estes so estudos com nmero pequeno de pacientes e a combinao
destas drogas deve ser melhor avaliada em estudos prospectivos. A combinao de udarabina,
ciclofosfamida, mitoxantrone e rituximabe tambm uma opo de tratamento, com taxa de
resposta global e completa de respectivamente 60 e 29%. A manuteno com rituximabe em 2
cursos de 4 semanas cada, nos meses 3 e 9 ps induo, trouxe algum benecio, com mais
pacientes em remisso mantida alm de 2 anos.
Um estudo fase III com trs braos comparou temsirolimo em dois nveis de dose com outros
esquemas de tratamento em populao de pacientes pesadamente tratados e mostrou ganho em
taxa de resposta (22 x 2%) e em sobrevida livre de progresso. Considerando a populao tratada,
com mais de metade dos pacientes tendo recebido pelo menos 4 linhas de tratamento prvio, a
droga merece ser avaliada em outros estudos clnicos. Outras drogas como talidomida, lenalidomida
e cladribina foram avaliadas em pequenos estudos, mas ainda no tem seu papel estabelecido no
tratamento da doena.
O Transplante alognico de medula ssea no mieloablativo demostrou resultados
promissores em pequenos estudos, mas ainda deve ser considerado tratamento experimental e
oferecido no contexto de estudos clnicos.
A radioterapia pode ser utilizada para controle de sintomas locais em pacientes com doena
quimiorresistente.
24.10.5. Avaliao de resposta

Exame fsico, laboratrio (incluindo DHL), bipsia de medula ssea, se positiva na avaliao
inicial, tomograas e, em casos selecionados, exames endoscpicos.
24.10.6. Seguimento
Consultas a cada 3 meses nos primeiros 2 anos e a cada 6 meses aps 2 anos. Exame fsico e
laboratrio a cada consulta e tomograas a cada 6 meses nos primeiros 3 anos.
24.11. Linfoma Primrio do Sistema Nervoso Central

24.11.1. Introduo
O linfoma primrio do sistema nervoso central (LPSNC) uma forma rara e agressiva de LNH
extranodal que se origina, cresce e permanece connado ao SNC. Tipicamente, esta neoplasia
envolve o crebro e, em menor extenso, os olhos, leptomeninges e medula espinhal, sem
evidncia de acometimento sistmico. A epidemiologia e a apresentao clnica variam de acordo
com a imunocompetncia do paciente. Em indivduos imunocompetentes, este tumor raro,
correspondendo, a aproximadamente 4% de todas as neoplasias primrias do crebro e a 1%-2%
dos LNH em geral. Embora a vasta maioria dos casos de LPSNC seja originria do linfcito B
(classicada como LDGCB, de acordo com a OMS-WHO), raras leses que tm como origem o
linfcito T so ocasionalmente observadas. A incidncia de LPSNC tem aumentado nas trs ltimas
dcadas e permanece em ascenso. A razo desse fenmeno desconhecida (talvez associada
com a crescente incidncia de sndrome de imunodecincia adquirida (SIDA) na era antecedente

ecaz terapia antiretroviral). Esta neoplasia compromete principalmente os pacientes
imunossuprimidos (sendo este considerado o principal fator de risco para desenvolvimento da
doena), especialmente aqueles portadores de SIDA. Nestes pacientes, o linfoma parece estar
associado a infeco pelo vrus Epstein-Barr. Entretanto, com o advento da terapia antiretroviral, j
se observa um declnio signicativo da incidncia de LPSNC nesta populao. O LPSNC tambm
pode ser diagnosticado em pacientes transplantados e portadores de imunodecincias
congnitas e adquiridas. A maioria dos LPSNC de pacientes imunocompetentes diagnosticada
entre os 45 e 70 anos de idade (mediana de diagnstico na 5 dcada), com incidncia
aparentemente crescente na medida em que a idade avana. Raros casos so descritos no grupo
peditrico, com mediana de idade de 14 anos. A distribuio da neoplasia igual entre os sexos,
sendo a mediana de idade ao diagnostic, entre os paciente portadores de SIDA, de 31 anos.
24.11.2. Classicao
A vasta maioria (80-85% dos casos) dos LPSNC de histologia agressiva ou altamente
agressiva, do subtipo difuso de grandes clulas (e quase invariavelmente da linhagem fenotpica
B), embora subtipos de baixo grau possam ser raramente observados. O subtipo histopatolgico
mais comum o linfoma difuso de grandes B. A maioria dos tumores composta de grandes clulas
imunoblsticas e centroblsticas. A imunoistoqumica revela a expresso de marcadores como
CD19, CD20, CD79 e CD95. O tumor inltrativo e acomete o parnquima cerebral em mais de
90% dos pacientes, afetando mais frequentemente o lobo frontal, gnglio basal, cerebelo e corpo
caloso; podendo ser multifocal em mais de 50% dos casos. A neoplasia cresce em contato com os
ventrculos e espao subaracnide. O LPSNC raramente acomete as leptomeninges ou medula
espinhal na ausncia de leso cerebral.

O LPSNC se apresenta como um tumor de crescimento rpido, embora as manifestaes
clnicas possam ser insidiosas e o intervalo entre o comeo dos sintomas e o diagnstico possa se
extender de 3 a at 7 meses. So descritas cinco apresentaes clnico-patolgicas principais: 1.
Leso intracraniana (solitria ou mltipla); 2. Leses leptomenngeas difusas ou periventriculares;
3. Depsitos no vtreo/vea; 4. Leso intradural em medula espinhal; 5. Linfoma de nervo
(neurolinfomatose). A apresentao clnica depende do stio de comprometimento, destacando-
se: dcits neurolgicos focais (70%), sintomas neuropsiquitricos (43%), sinais de hipertenso
intracraniana (33%), convulses (14%), sintomas oculares (4%). O comprometimento ocular pode
ser a apresentao inicial de LPSNC e, s vezes, precede o desenvolvimento de leses cerebrais ou
liquricas. O mtodo diagnstico de escolha a ressonncia nuclear magntica (RNM) com uso de
gadolneo. O realce homogneo do contraste est presente em mais de 90% dos casos. Alm de
detalhada histria clnica e minucioso exame fsico (incluindo exame oftalmolgico!), so
fundamentais: estudo do lquor, tomograa computadorizada (TC) de trax, abdome e pelve,
ultrassonograa dos testculos; bipsia de medula ssea, hemograma completo, extensa reviso
bioqumica e teste sorolgico para HIV. Em pacientes portadores de SIDA, as leses podem ter
aspecto hemorrgico ou de necrose. Calcicaes, aparncia cstica e intensicao do anel so
incomuns. A bipsia estereotxica o teste diagnstico mais importante, tanto em pacientes
imunocompetentes quanto imunossuprimidos. A resseco cirrgica no est indicada pelo fato
de serem as leses profundas e multifocais, alm deste procedimento no impactar em
sobrevida/prognstico (exceto em casos de herniao iminente) e de estar associado a altas taxas
de complicaes. O uso de corticosteroides deve ser evitado antes da bipsia, pois esses agentes
so linfotxicos, podendo induzir at mesmo remisso temporria do tumor. As clulas tumorais
crescem habitualmente em padro perivascular caracterstico, formando anis concntricos em
torno das paredes dos vasos sanguneos, sem invadir o lmen. A disseminao sistmica rara. O
diagnstico diferencial do LPSNC inclui, principalmente, outros tumores do SNC (primrios e
metastticos), pseudotumores inamatrios, granulomas de clulas plasmticas, Doena de
Castleman, Doena de Rosai-Dorfman.
24.11.4. Fatores Prognsticos

Idade inferior a 60 anos e performance status preservado esto associados a uma melhor
sobrevida global. Estudo clnico recente demonstrou o signicado de trs fatores adicionais para
prognstico desfavorvel: DHL srica elevada, concentrao de protena liqurica elevada e
envolvimento de estruturas profundas no crebro (tronco cerebral, gnglios da base, cerebelo e
corpo caloso). A sobrevida global em dois anos descrita para pacientes com 0-1, 2-3 e 4-5 fatores
foi de 80%, 50% e 20%, respectivamente.
24.11.5. Tratamento
Pacientes portadores de LPSNC no tratados tm curso rapidamente fatal, com sobrevida
muito curta (1,5 ms). O tratamento de excelncia desta neoplasia no est, ainda, bem
estabelecido e existe variao nas abordagens, com numerosas opes teraputicas. Dessa forma,
os pacientes devem ser encorajados a participar de estudos clnicos. O procedimento cirrgico
deve, sempre que possvel, se limitar a bipsia estereotxica para conrmao do diagnstico, visto
que a cirurgia tem papel limitado no tratamento (principalmente, diagnstico!). Qualidade de vida
torna-se, nestas circunstncias, um objetivo importante. O LPSNC extremamente sensvel ao
citotxica dos corticosteroides, podendo haver taxas de respostas iniciais de at 70%; entretanto
esta resposta no duradoura e o tumor tende a recorrer alguns meses aps a instituio do
tratamento. Sua utilizao deve ser evitada previamente ao diagnstico histopatolgico. O LPSNC
tambm muito sensvel irradiao, opo teraputica esta utilizada por muito tempo como
tratamento padro. Respostas clnicas e radiogrcas tm sido obtidas em pacientes tratados com
doses fracionadas de 20 a 45Gy, resultando em sobrevida mediana que variam de 12 a 18 meses.
Entretanto, a despeito de respostas rpidas, a doena tende a recorrer em mais de 90% dos
pacientes ao longo do primeiro ano de tratamento. O tratamento radioterpico pode ainda resultar
no aparecimento de leucoencefalopatia com signicativo comprometimento das funes
cognitivas. Este efeito adverso mais signicativo em pacientes com idade superior a 60 anos. A
maior controvrsia envolvendo a radioterapia em casos de LPSNC se este tratamento deve ser
sempre utilizado como terapia inicial, juntamente com quimioterapia, ou se deve ser postergado
at a recorrncia. A maioria dos autores recomenda a utilizao da RT aps a quimioterapia. Embora
a maioria das drogas no penetre a barreira hematoenceflica, o atual tratamento de escolha para
o LPSNC envolve quimioterapia em altas doses baseada em metotrexato (3,5 a 8g/m, idealmente
associado a citosina-arabinosdeo: 2g/m BID, dias 2 e 3 e rituximabe 750mg/m), preferencialmente
seguida de radioterapia, se no houver contraindicao desta ltima devido a complicaes
(especialmente tardias!), quando se trata de pacientes mais idosos. Embora esquemas de
tratamento desta natureza impactem em melhores taxas de resposta (de at 69%) e sobrevida
(mediana de at 44 meses), os mesmos no implicam em cura na maioria dos pacientes e esto
relacionados com elevadas taxas de eventos adversos graves A associao de metotrexato (3,5g/m)
com vincristina e procarbazina, seguida de irradiao total do crebro e altas doses de citarabina;
propiciou sobrevida de 60 meses. Estudo cooperativo multicntrico RTOG/SWOG, baseado no
protocolo acima descrito, com menor dose de metotrexato (2.5g/m) seguida de RT cerebral total
em 102 pacientes produziu taxas de respostas completas e parciais de 58% e 36%, respectivamente,
alm de mediana de sobrevida de 50 e 22 meses, respectivamente, em pacientes com idades < 60
anos e >60 anos. Outras drogas que vm sendo utilizadas incluem temozolamida, ifosfamida,
ciclofosfamida, thiotepa, topotecano. A administrao intratecal/intraventricular de quimioterpicos
(metotrexato, citosina-arabinosdeo) tem sido utilizada em estudos clnicos que demonstram

benefcio clnico. Torna-se importante ressaltar que todos os regimes baseados em altas doses de
metotrexato, quando combinados com RT cerebral total, apresentaram elevado risco de
neurotoxicidade caracterizada por distrbios cognitivos, demncia, ataxia e incontinncia,
principalmente em pacientes com idade superior a 60 anos. Pacientes com insucincia renal
devem ter a dose de metotrexato ajustada ou at mesmo ser abolida, optando-se por tratamento
alternativo (paliativo?). O tratamento de pacientes com LPSNC recidivado ou refratrio limitado.
Resultados favorveis foram descritos com o uso de altas doses de quimioterapia seguidas de
resgate por clulas tronco hematopoiticas, porm, com toxicidade bastante elevada em pacientes
com idade superior a 60 anos. Novo tratamento com MTX em altas doses pode ser contemplado
em pacientes com intervalo livre de doena prolongado. H que se ter em mente que o risco de
neurotoxicidade elevado em pacientes previamente irradiados. Outros agentes a serem contemplados:
citosina-arabinosdeo (ARA-C) em doses elevadas, topotecano, temozolamida, thiotepa,
ciclofosfamida, ifosfamida e a associao de procarbazina, lomustina e vincristina; rituximabe
isolado ou associado temozolamida tambm apresenta alguma atividade na doena progressiva.
Irradiao cerebral total pode ser contemplada, em casos no previamente irradiados. Pacientes
portadores de SIDA geralmente tm sobrevida muito pobre. A sobrevida mediana varia de 1 a 2
meses quando tratados apenas sintomaticamente. Com o uso de radioterapia e costicosteroides
observou-se ganho de at 4 meses na sobrevida. A instituio de ecaz terapia antiretroviral
impactou positivamente no prognstico, permitindo a utilizao dos tratamentos mais modernos
anteriormente mencionados, em especial em pacientes livres de infeces oportunsticas ativas.
24.12. Linfomas T Perifricos

Os LNH de clulas T compe um grupo muito heterogneo de linfomas que, em conjunto,
representam cerca de 10 a 15% de todos os linfomas diagnosticados nos Estados Unidos. H ainda
algumas variaes de incidncia em funo da regio geogrca e etnia. As diferentes incidncias
regionais dos linfomas T vo de menos de 2% no Canad at cerca de 20% em Hong Kong e podem
reetir a maior exposio a agentes como o vrus Epstein-Barr (EBV) ou os Human T-Cell Leukemia
Virus-1 (HTLV-1) entre asiticos. Como regra geral, apresentam pior prognstico quando
comparados aos linfomas de linhagem B. Entre os linfomas T, h relatos de grupos cooperativos que
indicam melhores resultados teraputicos entre os linfomas anaplsicos ALK+ (Anaplastic
Lymphoma Kinase). Doena extranodal, presena de sintomas B e nveis mais elevados de DHL so
reconhecidos com maior frequncia.
24.12.1. Classicao
A classicao implica em diculdades que esbarram na pequena incidncia de alguns
subtipos. Vrias alternativas de classicao so propostas, entre as quais a da OMS/WHO. Os
subtipos includos nesta classicao esto listados na Tabela 1.

O diagnstico deve ser rmado em avaliao da histologia por patologista experiente e
conrmado por mtodos de imunohistoqumica e/ou fenotipagem por citometria de uxo.
Importante denir a existncia de doena clonal. Diante das frequentes diculdades diagnsticas,
a recomendao de reviso e at de rebipsia devem estar presentes na avaliao inicial.
A avaliao rotineira admisso deve incluir, alm da propedutica bsica, uma cuidadosa
inspeo da pele, da nasofaringe e do anel de Waldeyer. A rotina de estadiamento deve ser a mesma
j descritas para os outros linfomas.
24.12.3. Fatores Prognsticos

Analizando 385 casos, Gallamini e colaboradores mostraram papel relevante da idade acima
de 60 anos, performance status, nveis de DHL e envolvimento da medula ssea. Utilizando esses
achados propuseram um modelo de avaliao de risco em funo dessas variveis, que
chamaremos PIT(Tabela 5). Os conceitos denidos pelo International Prognostic Index (IPI) para
linfomas podem ser utilizados na estraticao de riscos desses subtipos de linfomas e a sua
possvel utilidade foi demonstrada em anlise retrospectiva de 340 casos reportados ao
International Peripheral T-cell Lymphoma Project. Escalon e colaboradores demonstraram a
relevncia do IPI nos resultados de sobrevida global e ainda ressalta a importncia dos nveis de 2-
microglobulina e DHL, do escore ECOG (performance status) e de massas tumorais acima de 7cm.
Outros modelos foram propostos e, com algumas modicaes nos parmetros analisados, so
capazes de reconhecer diferentes prognsticos nos diversos estdios e subtipos.
Tabela 5 - ndice Prognstico para Linfomas T Perifricos (PIT)

Fatores de risco Grupos prognsticos
Idade > 60 anos Grupo 1 = nenhum fator de risco
DHL acima do valor normal Grupo 2 = 1 fator de risco
Performance status 2 a 4 Grupo 3 = 2 fatores de risco
Envolvimento Medular Grupo 4 = 3 ou 4 fatores de risco
24.12.4. Tratamento
As combinaes de drogas utilizadas nos tratamentos de outros linfomas no Hodgkin, como
o CHOP, por exemplo, produzem taxa de resposta na ordem de 50 a 60% nos linfomas T. A sobrevida
livre de doena, entretanto, dicilmente ultrapassa 30% em 5 anos. Outras modalidades de
poliquimioterapia, geralmente teis em segunda linha, tais como HyperCVAD, DHAP, ESHAP, foram
utilizadas com a nalidade de melhorar os resultados, sem sucesso. A adio do etoposido ao regime
CHOP tambm tem sido testada. Terapias sequenciais utilizando CHOP seguido de combinaes
envolvendo ifosfamida, ou HyperCVAD seguido de doses altas de metotrexate tambm j foram
propostas, sem impacto que pudesse mudar os rumos das decises teraputicas.
Vrias outras drogas de diferentes classes foram e esto sendo utilizadas, em primeira e
segunda linhas, e publicadas em pequenas sries. Entre as drogas testadas esto 2-deoxicoformina,
udarabina, bortezomibe, gencitabina e outras. Com taxas de resposta variando de 15 a 80%,
compartilham resultados igualmente decepcionantes em relao sobrevida livre de doena. Mais
recentemente, estudos demonstraram boa atividade do pralatrexate como agente nico, cujos
resultados ainda carecem de maior tempo de observao e de sries com maior nmero de
pacientes. Assim como o pralatrexate, esto aprovados para uso, nos EUA, o vorinostate e a romidepsina.
O alemtuzumabe, anticorpo anti CD52, tem sido utilizado, isolado ou em combinao com
quimioterapia. Pesquisas caminham no sentido dos linfomas ALK+ terem um medicamento
(Crizotinibe) com ao inibitria sobre a quinase. Outra droga promissora, o zanolimumabe, foi
utilizada em doentes refratrios e recidivados com boa tolerncia e resposta em 24% dos pacientes,
sendo duas respostas completas.
Em segunda linha de terapia, empregam-se tratamentos com combinaes utilizadas em
outros tipos de linfomas, tais como ICE, ESHAP, DHAP, GEMOX, habitualmente aps falha do CHOP
ou similar.
O TMO (Transplante de Clulas Precursoras Hematopoticas) vem sendo considerado como
uma alternativa em busca de resultados melhores que os obtidos com a poliquimioterapia. Vrios
autores demonstraram sua utilidade, tanto em doentes em remisso quanto em pacientes
quimiosensveis. Alguns estudos incluem pacientes portadores de Linfoma anaplsico ALK+, o que
implica em diculdades em comparao com outras publicaes. A maior srie foi apresentada,
pelo Nordic Lymphoma Group, no congresso da European Hematology Association, um estudo Fase
II, que envolveu 166 pacientes, excludos os linfomas ALK+. Do total, 116 (70%) pacientes foram
submetidos a TCPH. A sobrevida global aos 5 anos foi de 50% e a sobrevida livre de doena foi de
43%. A principal causa de morte foi a recidiva do linfoma.
A utilizao do TMO alognico tem sido registrada em publicaes que envolvem pequeno
nmero de pacientes, diferentes regimes de condicionamento e, em geral, estudos retrospectivos.
Corradini et al. em estudo envolvendo 17 pacientes, oito dos quais previamente submetidos a TMO
autlogo, utilizando condicionamento no mieloablativo, mostraram taxas de SG e SLD de 81% e
64%, respectivamente. Duas recidivas mostraram resposta aps infuso de linfcitos do doador,
sugerindo efeito enxerto versus hospedeiro. Em anlise de dados do European Group for Blood and
Marrow Transplantation, 45 pacientes portadores de Linfoma T Angioimunoblstico, apresentaram
SG de 64% e SLD de 53%. Resultados foram melhores entre os pacientes quimiossensveis. De
maneira geral, poderiam ser candidatos ao TMO alognico os pacientes mais jovens, em bom
estado e com doadores com boa histocompatibilidade.
Apresentamos, de forma resumida, uma alternativa para abordagem dos portadores de
linfomas T perifricos. Na Figura 2, podemos observar que os linfomas anaplsicos ALK+ recebem
abordagem diferenciada pelas perspectivas de melhor prognstico. A gura 3 apresenta a proposta
para os doentes de Baixo Risco e a gura 4 mostra o algoritmo de tratamento para os pacientes
de Alto Risco, denidos pelo PIT.
Linfoma T
Linfoma T Anaplstico Linfoma T perifrico (PTCL) no especificado

de Grandes Clulas ALK Linfoma T Angioimunoblstico
(ALCL) positivo Linfoma T Anaplstico de Grandes Clulas ALK
(ALCL) negativo
Linfoma T associado a Enteropatia (EATL)
CHOP e Estdios I e II Estdios III e IV

Radioterapia (IF) para
doena inicial
IPI* IPI*
baixo- intermedirio/alto
baixo/intermedirio ou alto
BAIXO RISCO ALTO RISCO
Figura 2 - Abordagem Geral dos Linfomas T Perifricos

BAIXO RISCO
Poliquimioterapia:
CHOP CHOEP HyperCVAD outros
Anlise interina*
Resposta completa Resposta parcial Progresso

(RC) (RP) (P)
Completar tratamento Terapia de segunda

proposto linha RxT
Irradiar rea envolvida Auto-TCPH
Anlise Final
RP RP
RC P RC P
Follow up Terapias Experimentais
Figura 3 - Abordagem dos Linfomas T Perifricos de Baixo risco

ALTO RISCO
Poliquimioterapia: Tratamentos
CHOP CHOEP HyperCVAD outros experimentais
Anlise interina*
Resposta completa Resposta parcial Progresso

(RC) (RP) (P)
Candidato a Terapia de segunda

transplante? linha
Sim No
RC P
RP
Considerar Auto
TCPH Terapias Experimentais Cuidados Paliativos
Figura 4 - Abordagem dos Linfomas T Perifricos de Alto risco
24.13. Linfomas de Altssimo risco

24.13.1. Linfoma de Burkitt
O Linfoma de Burkitt uma neoplasia de carter muito agressivo com alto potencial de
disseminao. Classicamente, pode ser classicado em trs variantes clnicas diferentes: a forma
endmica, a forma espordica e a forma associada a imunodecincias. A forma espordica a
mais comum no hemisfrio ocidental e corresponde a cerca de 1% a 2% de todos os linfomas.
Ocorre mais frequentemente em crianas e em adultos na terceira dcada de vida com uma discreta
predominncia do sexo masculino. Classicamente, o paciente se apresenta com aumento rpido e
progressivo de linfonodos, por vezes com grandes massas abdominais, sinais de lise tumoral
espontnea e uma grande tendncia invaso do sistema nervoso central. Todas as variantes
tendem a ser tratadas da mesma maneira.
Atualmente, os critrios diagnsticos envolvem uma combinao das caractersticas
morfolgicas com imunoistoqumica, citogentica e tcnicas moleculares. Morfologicamente, so
compostos de clulas de tamanho pequeno a mdio com um padro difuso de crescimento que,
por vezes, exibem um padro de clulas coesivas com citoplasma espremido e quadrado, mitoses
frequentes e macrfagos de permeio, o que confere o clssico padro em cu estrelado que,
embora caracterstico, no suciente para o diagnstico. Estas clulas apresentam um
imunofentipo clssico: IgM +/ CD10+/ bcl2- / bcl+ / TdT- e ndice de proliferao celular (Ki-67)
>95%. Quase todos os casos apresentam uma translocao do gene MYC presente no cromossomo
8q24. A maioria das vezes com os genes da cadeia pesada e das cadeias leves das imunoglobulinas:
IgH no 14q32, IgL no 22q11 e IgK no 2p12. Essas translocaes so mais facilmente evidenciadas
por FISH ou tcnicas moleculares.
Nos casos endmicos, o vrus Epstein-Baar est fortememente associado siopatologia e
presente em virtualmente 100% dos casos, enquanto tais alteraes so encontradas em apenas
15-20% dos casos espordicos.
Avaliao Laboratorial
Os paciente devem ser estadiados com o intuito de denir a programao teraputica. O
detalhamento das comorbidades que podem inuir no tratamento de fundamental importncia.
Desidrogenase Ltica Relao linear com a massa tumoral e a velocidade de multiplicao
Avaliao das enzimas hepticas e funo renal
Provas de lise tumoral
Sorologia para HIV
Mielograma e bipsia unilateral de Medula ssea A inltrao medular frequente e
determina uma maior extenso do tempo de tratamento.
Puno Lombar com anlise citolgica e imunofenotpica do lquor Recomenda-se a
administrao de quimioterapia intratecal primeira puno como prolaxia primria.
Tomograa computadorizada do trax, abdome e pelve. Questiona-se a Ressonncia magntica
do crnio e coluna dorsal, mas seguramente esta deve ser realizada nos pacientes com sintomas
de compresso medular, massas intracranianas ou prximas coluna vertebral. Ainda que o
Linfoma de Burkitt seja intensamente vido por FDG, o PET-CT ainda no faz parte das recomendaes
de estadiamento inicial.
Avaliao da funo cardaca.
Estadiamento
Os Linfomas de Burkitt so estadiados conforme os critrios de Ann Arbor/ Cotswolds, embora
a presena de massas ressecveis e doena volumosa (Bulky) sejam usados em alguns protocolos
como auxiliares na denio do tratamento. A forma espordica e aquela associada imunodecincia
no apresentam a extrema sensibilidade quimioterapia vista nas formas endmicas, por isso, as
combinaes tradicionais de quimioterapia, como CHOP e similares tendem a ser inefetivas.
Tratamento
Atualmente, a terapia dos Linfomas de Burkitt baseada na poliquimioterapia de alta
intensidade e densidade em esquemas de durao curta. Esta aboradagem teraputica poide levar
a uma sobrevida global entre 50% e 90% em adultos. Das opes de quimioterapia testadas em
estudos clnicos duas se destacam pela alta efetividade e facilidade de administrao:
CODOX-M/IVAC
Trs estudos prospectivos descreveram o uso do CODOX-M/IVAC como tratamento inicial dos
Linfomas de Burkitt. Os pacientes com estdio inicial, sem massas volumosas (ou massas
abdominais completamente ressecveis), com performance status mantido e DHL normal foram
considerados de baixo risco. Todos os outros foram consideradas de alto risco. Os pacientes de
baixo risco foram tratados com 3 ciclos de CODOX-M e aqueles de alto risco foram tratados com
CODOX-M seguido de IVAC por duas vezes (quatro ciclos no total). A prolaxia da invaso do SNC
foi instituda a todos os pacientes e quando presente ao diagnstico foi tratada at a total resoluo.
Em adio, todos os pacientes receberam prolaxia parada lise tumoral. A sobrevida livre de eventos
variou de 60 a 68% nos pacientes de alto risco e de 83 a 100% nos pacientes de baixo risco.
HyperCVAD
Descrito inicialmente em estudos prospectivos de brao nico em uma nica instituio a
partir de um protocolo j utilizado para o tratamento de Leucemias linfocticas agudas, este
protocolo tambm envolve a prolaxia e tratamento da invaso do SNC e a prolaxia para sndrome
de lise tumoral. Ciclos de HyperCVAD alternados com ciclos de Metotrexato + Citarabina em altas
doses foram administrados por trs vezes num total de 6 ciclos.
Rituximabe
A adio do rituximabe ao HyperCVAD elevou a sobrevida global a 89% (incluindo pacientes
de alto risco e idosos). Um estudo retrospectivo evidenciou uma reduo na incidncia de recidivas
nos pacientes submetidos a CODOX-M/IVAC com rituximabe.
Linfoma de Burkitt associado infeco por HIV

HyperCVAD, CODOX-M/IVAC, DA-EPOCH foram utilizados em pacientes HIV positivos isoladamente
ou em associao com Rituximabe. Na maioria dos estudos, a tolerncia ao tratamento foi boa. A
incidncia de eventos infecciosos foi maior nos pacientes com contagem de CD4 muito baixas
(<100/mm3). A sobrevida livre de eventos e a sobrevida global foram menores que as encontradas
nos pacientes HIV negativos.
Recidiva / Doena Refratria

Os dados referentes ao tratamento da doena refratria e da recidiva dos Linfomas de Burkitt
so muito escassos. O TMO tem sido a abordagem mais relatada, embora a maioria dos relatos no
detalhem o esquema de resgate utilizado. Aparentemente a quimiossensibilidade o fator mais
importante na determinao da sobrevida aps a recidiva. Estima-se que a sobrevida em 3 anos dos
pacientes submetidos a transplante autlogo em recidiva quimiossensvel seja de 37 versus 7%
para aqueles em recidiva quimiorresistente. Alguns pacientes podem ser encaminhados para
transplante alognico ainda que esta opo seja controversa.
24.13.2. Linfoma de Clulas B com caractersticas intermedirias entre Linfoma de Grandes

Clulas B e Linfoma de Burkitt
Esta uma nova entidade incorporada classicao da OMS/WHO em 2008. Frequentemente,
acomete adultos de uma forma disseminada com grande incidncia de massas abdominais e
invaso da medula ssea, muitas vezes com histria de linfoma folicular. A presena de translocaes
envolvendo o MYC e bcl2 (por FISH) a caracterstica diagnstica mais importante. O comportamento
clnico muito agressivo em parte explicado por esta coexpresso de oncoprotenas pr-
proliferativas e antiapoptticas. A resposta aos esquemas habituais para LNH difuso de grandes
clulas costuma ser baixssima. Relatos recentes apontam para a possibilidade de maior sobrevida
com o uso de esquemas mais intensivos, embora a conrmao denitiva ainda seja necessria.
24.13.3. Linfoma Linfoblstico

De acordo com a classicao da OMS-WHO 2008, os Linfomas Linfoblsticos pertencem ao
grupo de neoplasias de precurssores de clulas B ou T, assim como as leucemias agudas. A grande
distino clnica se faz pelo acometimento preferencial de linfonodos com grandes massas
mediastinais e inltrao medular em baixa percentagem. Esta variedade na classicao d
margem a diversas interpretaes nos diferentes centros e estudos clnicos.
As caractersticas biolgicas so idnticas quelas encontradas nas leucemias agudas e,
portanto, a investigao clnica e abordagem teraputica devem seguir as mesmas recomendaes.
O ndice Prognstico Internacional no apresenta boa reprodutibilidade, visto que a maioria dos
pacientes se apresenta em estgios mais avanados da doena. Fatores prognsticos como idade
menor que 30-35 anos, presena de alteraes citogenticas de alto risco, tempo para a remisso
completa maior que 4 semanas e presena de alta proporo de blastos no sangue perifrico se
adequam melhor natureza da doena.
O tratamento com esquemas tipo CHOP costumam ser frustrantes. Com a introduo dos
esquemas similares aos do tratamento da leucemia aguda linfoblstica houve uma melhora
signicativa da sobrevida. O esquema HyperCVAD, por exemplo elevou a sobrevida global para
cerca de 70% em trs anos.
Nos casos de recada, o tratamento indicado tambm deve seguir as orientaes do tratamento
da Leucemia linfoblstica aguda (LLA). Nos pacientes que obtm remisso aps o resgate, o
transplante alognico de clulas progenitoras hematopoiticas se mostrou mais ecaz que o
transplante autlogo.
Bibliograa Sugerida
Non Hodgkins Lymphomas NCCN Guidelines Version 3.2011
Savage, KJ and Gregory, SA Lymphomas Chapter 18 in American Society of Hematology Self
Assessment Program, 4th edition, pp 511-554, American Society of Hematology, 2010
Campo E, Swerdlow SH, Harris NL, et al The 2008 WHO classication of lymphoid neoplasms and
beyond: evolving concepts and practical applications Blood. 2011;117:5019-32.
Linfoma Folicular
Ardeshna KM, Smith P, Norton A, et al: Long-term eect of a watch and wait policy versus
immediate systemic treatment for asymptomatic advanced-stage non-Hodgkin lymphoma: A
randomised controlled trial. Lancet 362:516- 522, 2003
Solal-Celigny P, Roy P, Colombat P et al. Follicular lymphoma international prognostic index. Blood
2004; 104: 12581265.
Frederico M, Bellei M, Marcheselli L, et al. Follicular Lymphoma International Prognostic Index 2:
A New Prognostic Index for Follicular Lymphoma Developed by the International Follicular
Lymphoma Prognostic Factor Project. J Clin Oncol 2009; 27: 455544562
Marcus RE, Solal-Celigny P, Imrie K, et al. MabThera (rituximab) plus cyclophosphamide, vincristine
and prednisone (CVP) chemotherapy improves survival in previously untreated patients with
advanced follicular non-Hodgkins lymphoma (NHL). Blood. 2006;108(146a):abstract 481.
Hiddemann W, Kneba M, Dreyling M, et al. Frontline therapy with rituximab added to the
combination of cylophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone (CHOP) signicantly
improves the outcome for patients with advanced-stage follicular lymphoma compared with
therapy with CHOP alone: results of a prospective randomized study of the German Low-Grade
Lymphoma Study Group. Blood. 2005;106(12):37253732.
van Oers MH, Klasa R, Marcus RE, et al. Rituximab maintenance improves clinical outcome of
relapsed/refractory follicular non-Hodgkins lymphoma in patientes both with and without
rituximab during induction:results of a prospective randomized phase 3 intergroup trial. Blood.
2006;108(10):32953301.
Ardeshna KM, Qian W, Smith P et al. An Intergroup Randomised Trial of Rituximab Versus a Watch
and Wait Strategy In Patients with Stage II, III, IV, Asymptomatic, Non-Bulky Follicular Lymphoma
(Grades 1, 2 and 3a). A Preliminary Analysis Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2010 116:
Abstract 6
Salles G, Seymour JF, Oner F, et al Rituximab maintenance for 2 years in patients with high tumour
burden follicular lymphoma responding to rituximab plus chemotherapy (PRIMA): a phase 3,
randomised controlled trial. Lancet. 2011 1;377:42-51.
Le Gouill S, De Guibert S, Planche L, Impact of the use of autologous stem cell transplantation at
rst relapse both in naive and previously rituximab exposed follicular lymphoma patients
treated in the GELA/GOELAMS FL2000 study Haematologica. 2011 Apr 12. [Epub ahead of print]
Linfoma Difuso de Grandes Clulas B

The International Non-Hodgkin's Lymphoma Prognostic Factors Project A Predictive Model for
Aggressive Non-Hodgkin's Lymphoma N Engl J Med 1993; 329:987-994
Fisher RI, Gaynor ER, Dahlberg S et al. Comparison of a Standard Regimen (CHOP) with Three
Intensive Chemotherapy Regimens for Advanced Non-Hodgkin's Lymphoma N Engl J Med
1993; 328:1002-1006
Coier B, Lepage E,Brire J et al. CHOP Chemotherapy plus Rituximab Compared with CHOP Alone
in Elderly Patients with Diuse Large-B-Cell Lymphoma N Engl J Med 2002; 346:235-242
Sehn LH, Donaldson J,Chhanabhai M, et al. Introduction of Combined CHOP Plus Rituximab
Therapy Dramatically Improved Outcome of Diuse Large B-Cell Lymphoma in British Columbia
. J Clin Oncol 2005;23:5027-5033
Persky DO, Unger JM, Spier CM et al. Phase II Study of Rituximab Plus Three Cycles of CHOP and
Involved-Field Radiotherapy for Patients With Limited-Stage Aggressive B-Cell Lymphoma:
Southwest Oncology Group Study 0014 J Clin Oncol 2005;226:2258-2263
Pfreundschuh M, Trumper L, Osterborg A et al. CHOP-like chemotherapy plus rituximab versus
CHOP-like chemotherapy alone in young patients with good-prognosis diuse large-B-cell
lymphoma: a randomised controlled trial by the MabThera International Trial (MInT) Group
Lancet Oncol 2006; 7:379-391
Pfreundschuh M, Schubert J, Ziepert M et al. Six versus eight cycles of bi-weekly CHOP-14 with or
without rituximab in elderly patients with aggressive CD20+ B-cell lymphomas: a randomised
controlled trial (RICOVER-60) Lancet Oncol 2008;9:105-116
Cunningham, D R-CHOP14 Versus R-CHOP21: Result of a Randomized Phase III Trial For the
Treatment of Patients With Newly Diagnosed Diuse Large B-cell Lymphoma J Clin Oncol
2011;29:abstr 8000
Gisselbrecht C, Glass B, Mounier N, Salvage regimens with autologous transplantation for relapsed
large B-cell lymphoma in the rituximab era. J Clin Oncol. 2010 20;28:4184-90.
Mounier N, Gisselbrecht C. Stem cell transplantation for diuse large B-cell lymphoma patients
in the rituximab era. Curr Opin Oncol. 2011;23:209-13
Linfomas da Zona Marginal

Sagaert X, Tousseyn T. Marginal zone B-cell lymphomas. Discov Med 2010;10:79-86.
Owens SR, Smith LB. Molecular Aspects of H. pylori-Related MALT Lymphoma. Patholog Res Int
2011;2011:193149.
Zucca E, Conconi A, Pedrinis E, et al. Nongastric marginal zone B-cell lymphoma of mucosa-
associated lymphoid tissue. Blood 2003;101:2489-95.
Zucca E, Dreyling M. Gastric marginal zone lymphoma of MALT type: ESMO Clinical Practice
Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2010;21 Suppl 5:v175-v176.
Zullo A, Hassan C, Cristofari F, et al. Eects of Helicobacter pylori eradication on early stage gastric
mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma. Clin Gastroenterol Hepatol 2010;8:105-10.
Martinelli G, Laszlo D, Ferreri AJ, et al. Clinical activity of rituximab in gastric marginal zone non-
Hodgkin's lymphoma resistant to or not eligible for anti-Helicobacter pylori therapy. J Clin Oncol
2005;23:1979-83.
Iannitto E, Ambrosetti A, Ammatuna E, et al. Splenic marginal zone lymphoma with or without
villous lymphocytes. Hematologic ndings and outcomes in a series of 57 patients. Cancer
2004;101:2050-7.
Bennett M, Schechter GP. Treatment of splenic marginal zone lymphoma: splenectomy versus
rituximab. Semin Hematol 2010;47:143-7
Arcaini L, Paulli M, Burcheri S, et al. Primary nodal marginal zone B-cell lymphoma: clinical features
and prognostic assessment of a rare disease. Br J Haematol 2007;136:301-4.
Linfoma de Clulas do Manto

Bertoni F, Rinaldi A, Zucca E, Cavalli F. Update on the molecular biology of mantle cell lymphoma.
Hematol Oncol 2006; 24:22-7
Hoster E, Dreyling M, Klapper W, et al. A new prognostic index (MIPI) for patients with advanced-
stage mantle cell lymphoma. Blood 2008; 111:558-65
Martin P, Chadburn A, Christos P, et al. Intensive treatment strategies may not provide superior
outcomes in mantle cell lymphoma: overall survival exceeding 7 years with standard therapies.
Ann Oncol 2008; 19:1327-30
Romaguera JE, Fayad LE, Feng L, et al. Ten-year follow-up after intense chemoimmunotherapy
with Rituximab-HyperCVAD alternating with Rituximab-high dose methotrexate/cytarabine
(R-MA) with and without stem cell transplantation in patients with untreated aggressive mantle
cell lymphoma. Br J Haematol 2010; 150:200-8
Schulz H, Bohlius JF, Trelle S, et al. Immunochemotherapy with rituximab and overall survival in
patients with indolent or mantle cell lymphoma: a systematic review and meta-analysis. J Natl
Cancer Inst 2007; 99:706-14
Damon LE, Johnson JL, Niedzwiecki D, et al. Immunochemotherapy and autologous stem-cell
transplantation for untreated patients with mantle-cell lymphoma: CALGB 59909. J Clin Oncol
2009; 27:61018
Fisher RI, Bernstein SH, Kahl BS, et al. Multicenter phase II study of bortezomib in patients with
relapsed or refractory mantle cell lymphoma. J Clin Oncol 2006; 24:4867-74
Hess G, Herbrecht R, Romaguera J, et al. Phase III study to evaluate temsirolimus compared with
investigator's choice therapy for the treatment of relapsed or refractory mantle cell lymphoma.
J Clin Oncol 2009; 27:38229
Maris MB, Sandmaier BM, Storer BE, et al. Allogeneic hematopoietic cell transplantation after
udarabine and 2 Gy total body irradiation for relapsed and refractory mantle cell lymphoma.
Blood 2004; 104:3535-42
Linfoma do Sistema Nervoso Central

Nogueira-Costa R, Pereira LCFO, Duarte RC: Manejo do linfoma primrio do sistema nervoso
central. Prtica Hospitalar, 2008; 60:131
Shleget U, Schmidt-Wolf IG, Deckert M. Primary CNS lymphoma: clinical presentation, pathological
classication, molecular pathogenesis and treatment. J Neurol Sci 2000; 181:1-12
De Angelis LM. Primary central nervous system lymphomas. Curr Treat Options Oncol 2001;2:309-18
Herrlinger U, Kuker W, Uhl M, et al. NOA-03 trial of high-dose Methotrexate in primary central
nervous system lymphoma: Final report. Ann Neurol 2005, 57:843-7
Abrey LE, Batchelor TT, Ferreri AJ, et al. Report of an international workshop to standardize baseline
evaluation and response criteria for primary CNS lymphoma. J Clin Oncol 2005; 23:5034-43
Ferreri AJ, Dellro S, Foppoli M, et al. MATILDE regimen followed by radiotherapy is an active
strategy against primry CNS lymphoma. Neurology 2006; 66:1435-8
Omuro AM, De Angelis LM, Yahalom J, Abrey LE: Chemoradiotherapy for primary CNS lymphoma:
an intent-to-treat analysis with complete follow-up. Neurology 2005; 64:69-74
Thiel E, Korfel A, Martus P, et al. High-dose methotrexate with or without whole brain radiotherapy
for primary CNS lymphoma (G-PCNSL-SG-1): a phase 3 randomised, non-inferiority trial. Lancet
Oncol 2010; 11:1036-47
Schuumans M, Bromberg JE, Dooruijn J, et al. Primary central nervous system lymphoma in the
elderly: a multicentre retrospective analysis. Br J Haematol 2010; 151:179-84
Ferreri AJ. How CNS I treat primary CNS lymphoma Blood, published online May 25,2011
Linfoma T Perifricos
Ascani S, Zinzani PL, Gherlinzoni F, et al. Peripheral T-cell lymphomas. Clinico-pathologic study of
168 cases diagnosed according to the R.E.A.L. Classication. Ann. Oncol. 1997; 8: 583-592.
Vose J, Armitage J, Weisenburger D. International peripheral T-cell and natural killer/T-cell
lymphoma study: pathology ndings and clinical outcomes. J. Clin. Oncol. 2008; 26: 4124-4130.
Vose JM. Peripheral T-cell non-Hodgkin's lymphoma. Hematol. Oncol. Clin. North Am. 2008; 22:
997-1005, x.
Gallamini A, Stelitano C, Calvi R, et al. Peripheral T-cell lymphoma unspecied (PTCL-U): a new
prognostic model from a retrospective multicentric clinical study. Blood 2004; 103: 2474-2479.
Weisenburger DD, Savage KJ, Harris NL, et al. Peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specied:
a report of 340 cases from the International Peripheral T-cell Lymphoma Project. Blood 2011;
117: 3402-3408.
Escalon MP, Liu NS, Yang Y, et al. Prognostic factors and treatment of patients with T-cell non-
Hodgkin lymphoma: the M. D. Anderson Cancer Center experience. Cancer 2005; 103: 2091-2098.
Gutierrez-Garcia G, Garcia-Herrera A, Cardesa T, et al. Comparison of four prognostic scores in
peripheral T-cell lymphoma. Ann. Oncol. 2011; 22: 397-404.
Foss FM, Zinzani PL, Vose JM, et al. Peripheral T-cell lymphoma. Blood 2011;117:6756-6767.
Linfomas de Altssimo risco

Hosing C, Champlin RE Stem cell transplantation in T- cell non-Hodgkins lymphomas Ann Oncol
2011;22:1471-1477 Blum KA, Lozanski G, Byrd JC. Adult Burkitt leukemia and lymphoma Blood
2004;104:30093020.
Young LS, Rickinson AB. Epstein-Barr virus: 40 years on. Nat Rev Cancer 2004;4:757-768
Lister TA, Crowther D, Sutclie SB, Glatstein E, Canellos GP, Young RC, Rosenberg SA, Coltman CA,
Tubiana M. Report of a committee convened to discuss the evaluation and staging of patients
with Hodgkin's disease: Cotswolds meeting. J Clin Oncol. 1989;7:1630-6
Kenkre VP, Stock W. Burkitt lymphoma/leukemia: improving prognosis. Clin Lymphoma Myeloma.
2009 ;9 Suppl 3:S231-8.
Wang CC, Castillo JJ. Management of HIV-associated lymphomas. Med Health R I. 2011;94(1):4-6.
Thomas DA, Cortes J, O'Brien S et al. Hyper-CVAD program in Burkitt's-type adult acute
lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol. 1999; 17: 24612470.
Thomas DA, Faderl S, O'Brien S, Bueso-Ramos C, Cortes J, Garcia-Manero G, Giles FJ, Verstovsek S,
Wierda WG, Pierce SA, Shan J, Brandt M, Hagemeister FB, Keating MJ, Cabanillas F, Kantarjian
H. Chemoimmunotherapy with hyper-CVAD plus rituximab for the treatment of adult Burkitt
and Burkitt-type lymphoma or acute lymphoblastic leukemia. Cancer. 2006 Apr 1;106(7):1569-80
Barnes JA, Lacasce AS, Feng Y, Toomey CE, Neuberg D, Michaelson JS, Hochberg EP, Abramson JS.
Evaluation of the addition of rituximab to CODOX-M/IVAC for Burkitt's lymphoma: a
retrospective analysis. Ann Oncol. 2011 Feb 21. [Ep ub ahead of print
Maruyama D, Watanabe T, Maeshima AM, Nomoto J, Taniguchi H, Azuma T, Mori M, Munakata W,
Kim SW, Kobayashi Y, et al. Modied cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, and
methotrexate (CODOX-M)/ifosfamide, etoposide, and cytarabine (IVAC) therapy with or without
rituximab in Japanese adult patients with Burkitt lymphoma (BL) and B cell lymphoma,
unclassiable, with features intermediate between diuse large B cell lymphoma and BL Int J
Hematol. 2010 Dec; 92(5):732-43. Epub 2010 Dec 1.
Thomas DA, O'Brien S, Cortes J, Giles FJ, Faderl S, Verstovsek S, et al. Outcome with the hyper-
CVAD regimens in lymphoblastic lymphoma. Blood. 2004;104(6):1624-30
Captulo 25
Linfoma de Hodgkin
Editor: Dr. Alexandre Jos da Silva Fenelon
Autores: Dr. Renato Nogueira Costa, Dr. Daniel Goldberg Tabak, Dr. Augusto Csar de Andrade
Mota, Dr. Joaquim Caetano de Aguirre, Dr. Evandro Maranho Fagundes, Dra. Ana Carla Franco e
Captulo 25
Linfoma de Hodgkin
25.1. Introduo e Classicao

O Linfoma de Hodgkin (LH) uma neoplasia, caracterizada pela proliferao de clulas de
Reed-Sternberg (CRS), ou uma de suas variantes. As CRS so clulas gigantes binucleadas, ou
multinucleadas, que representam apenas 1% da populao celular das amostras teciduais de LH.
A maior parte da massa tumoral consiste em clulas inamatrias. Devido raridade das CRS, a
natureza das mesmas s foi esclarecida recentemente, quando estudos envolvendo tcnicas de
isolamento das CRS, e avaliao das mesmas por biologia molecular, demonstraram que as CRS
so linfcitos B clonais, originrios dos centros germinativos, justicando assim o uso do termo LH,
ao invs de Doena de Hodgkin (DH)1. Por outro lado, as CRS apresentam uma perda global da
expresso gnica, caracterstica dos Linfcitos B, no produzem imunoglobulinas, nem apresentam
um receptor B funcional.
O LH representa cerca de 30% de todos os Linfomas, nos EUA, com uma incidncia anual de
2,7 casos por 100.000 habitantes. A distribuio por faixa etria bimodal, com um pico entre 15
e 30 anos de idade e o segundo pico na sexta dcada. O LH mais comum no sexo masculino.
A classicao atual do LH divide essa patologia em dois grandes subgrupos: o LH clssico
(LHC) e o LH com predominncia linfoctica nodular (LHPLN). A clula neoplsica no LHPLN uma
variante da CRS, denominada clula da predominncia linfocitria (CLP). As duas entidades podem
ser diferenciadas com base na imunoistoqumica. LHC CD15+,CD20-,CD30+,CD45-, enquanto
LHPLN CD15-, CD20+,CD30-,CD45+. O LHPLN geralmente ocorre no sexo masculino, em estdios
iniciais, com doena assintomtica e sem envolvimento mediastinal. O prognstico favorvel, e
o tratamento da doena inicial pode ser feito com radioterapia exclusiva, ou mesmo com cirurgia,
em casos selecionados.
O LHC apresenta as seguintes variantes histolgicas: esclerose nodular, celularidade mista,
LH rico em linfcitos, e depleo linfocitria. Do ponto de vista de tratamento, no h diferena
entre os diversos subtipos, mas o LH rico em linfcitos pode ser confundido, do ponto de vista
histolgico, com o LHPLN, mas a distino facilmente feita pela imunofenotipagem, pois as clulas
neoplsicas no LH rico em linfcitos apresentam o mesmo padro do LH clssico.
25.2. Avaliao inicial e estadiamento

25.2.1. Sintomatologia2
No LHC, em especial nos subtipos Esclerose Nodular e Celularidade Mista, h predomnio de
acometimento linfonodal com padro central, envolvendo principalmente a regio cervical,
supraclavicular e mediastinal. A apresentao isolada de adenomegalia infradiafragmtica ocorre
em 3 a 10% dos casos. Algumas cadeias de linfonodos so raramente envolvidas: hipogstrica,
mesentrica, pr-sacral e popltea. Geralmente os gnglios acometidos so indolores e endurecidos.
Linfadenopatia dolorosa incomum no LH, e causas infecciosas devem sempre ser investigadas.
Sintomas de compresso podem ocorrer e normalmente so decorrentes da massa linfonodal.
Os mais comuns so tosse, dispneia, por compresso traqueal ou brnquica, disfagia e soluos.
Pacientes com massa mediastinal volumosa podem cursar com derrame pleural, pericrdico,
invaso da parede torcica ou sndrome de veia cava superior, esta ltima mais rara e geralmente
est associada a trombose da veia cava. O derrame pleural e pericrdico geralmente ocorrem por
obstruo venosa e/ou linftica, e a citologia, na maioria dos casos, negativa para malignidade.
Sintomas B descritos como febre inexplicada >38, sudorese noturna e perda ponderal
inexplicada >10% nos ltimos 6 meses podem ocorrer em 40% dos pacientes. Fadiga, queda do
estado geral so outros sintomas bastante comuns.
A medula ssea pode ser envolvida em cerca de 1% dos pacientes com doena com estdio
precoce e cerca de 10% nos casos de doena avanada3. O acometimento focal. Citopenias por
inltrao medular so relativamente raras4.
O bao envolvido mais frequentemente em pacientes com adenopatia infradiafragmtica,
em especial no subtipo Celularidade Mista e na presena de sintomas sistmicos. importante
atentar, que pode ocorrer envolvimento linfomatoso em bao de tamanho normal.
A inltrao heptica rara, e na maioria dos casos, associada a leso esplnica concomitante5.
O envolvimento do sistema nervoso central muito raro no LH.
Sndromes paraneoplsicas como: sndrome nefrtica, prpura trombocitopnica dioptica,
anemia hemoltica autoimune, mielopatia progressiva, encefalopatia multifocal, degenerao
cerebelar/ataxia e encefalite lmbica so raras e associadas expresso acentuada de citocinas.
Geralmente so detectadas concomitantes ao diagnstico, mas podem preceder o LH.
25.2.2. Diagnstico
O diagnstico deve ser feito por bipsia excisional e de preferncia revisado por outro
hematopatologista experiente. A citologia aspirativa no deve ser utilizada, pois o material
resultante insuciente para diagnstico diferencial entre LH e outros linfomas.
25.2.3. Avaliao Inicial

Histria clnica e Exame fsico: sintomas B, prurido, fadiga, perfomance status, fadiga,
avaliao de linfonodos, bao, fgado e anel de Waldeyer.
Exames laboratoriais
HMG com contagem diferencial, VHS, LDH, testes de funo heptica, funo renal
Teste de gravidez e HIV em casos selecionados.
Exames de imagem
Radiograma de trax
Tomograa de trax, abdmen, pelve e pescoo
Tomograa com emisso de psitrons F18 uorodeoxiglicose (PET-CT)
Cintilograa com Glio67 (em casos selecionados)
Procedimentos adicionais
Bipsia de medula ssea (preferencialmente bilateral) com anlise antomo-patolgica e
imunoistoqumica em pacientes com doena avanada (EC III e IV) ou sintomas B. No
indicada a imunofenotipagem do aspirado medular para pesquisa da clula de Reed-Sternberg,
esta ltima infrequentemente detectada, alm disso no expressam imunoglobulinas de
superfcie, portanto a clonalidade no pode ser estabelecida.
Criopreservao de vulos e smen
25.2.4. Estadiamento Costwold para LH6

Estdio I
Envolvimento de um linfonodo ou uma regio linfonodal ou de uma estrutura linfide
Estdio II
Envolvimento de 2 ou mais regies linfonodais no mesmo lado do diafragma (o mediastino
um stio, quando o envolvimento bilateral constitue estdio II) ; envolvimento contguo
localizado para um rgo extranodal ou uma regio linfonodal do mesmo lado do diafragma(IIE).
O nmero de regies anatmicas envolvidas deve ser designado em subescrito (exemplo II3)
Estdio III
Envolvimento cadeias de linfonodos em ambos os lados do diafragma.
III1 - Com ou sem linfonodos do hilo esplnico, celaco ou portal
III2 - Com linfonodos para-articos, ilaco e mesentrico
Estdio IV
Envolvimento difuso ou disseminado de um ou mais rgo ou tecido extranodal, com ou sem
envolvimento linfonodal associado.
A - Sem sintomas
B - Febre, perda de peso e sudorese noturna
X - Doena volumosa (Bulky) denida como massa linfonodal com dimenso maior que
10cm ou alargamento do mediastino maior que 1/3
E - Envolvimento de um stio extranodal contguo ou prximo do stio linfonodal acometido
pela doena.

Inmeros sistemas de estraticao de risco so conhecidos com diferentes variveis. Mas
ainda existe uma grande limitao em denir a estratgia teraputica de acordo com estes ndices
prognsticos atuais. Os sistemas de avaliao de fatores prognsticos mais empregados so os
seguintes
German Hodgkin Study Group

- Alto Risco: massa mediastinal >1/3 do dimetro transtorcico; doena extranodal; >3 reas
nodais; VHS >50mm em pacientes assintomticos ou > 30mm em pacientes sintomticos. ,
- Baixo Risco: VHS baixo, sem doena extranodal, sem massa mediastinal grande e <3 reas
nodais.
National Cancer Institute of Canada e Eastern Cooperative Oncology Group

- Muito Alto Risco: qualquer massa >10cm, massa mediastinal 1/3 do dimetro transtorcico
e doena intra-abdominal.
- Alto Risco: idade 40 anos, VHS 50mm, subtipo celularidade mista ou depleo linfocitria,
4 stios de doena.
- Baixo Risco: idade <40 anos, VHS <50, subtipo no depleo linfocitria ou celularidade mista
e <4 stios de doena.
- Muito Baixo Risco: um linfonodo isolado <3 cm no pescoo ou regio epitroclear com um
dos subtipos predominncia linfocitria ou esclerose nodular e VHS <50 mm
Instituto Nacional de Tumores, Milo

- Alto Risco: Massa nodal >10cm, massa mediastinal >1/3 do dimetro transtorcico,
envolvimento pulmonar hilar, extenso extranodal contgua e estdio 1 com sintomas sistmicos.
- Baixo Risco: sem massa mediastinal ou nodal grande e sem sintomas sistmicos.
DanaFarber Cancer Institute

- Alto Risco: qualquer massa >10 cm ou massa mediastinal >1/3 do dimetro transtorcico.
- Baixo Risco: sem massa mediastinal ou nodal.
International Prognostic Score (IPI)7

Aplica-se somente a pacientes com doena avanada, incluindo ECI e II considerados de
prognstico desfavorvel.
- Alto Risco: 3 pontos
- Baixo Risco: 2 points
O IPI sistema mais utilizado na prtica clnica, cada critrio encontrado pontuado com 1
ponto: sexo masculino; idade >45 anos; nvel de hemoglobina <10,5g/dl; nvel de albumina srica
<4,0g/dl; contagem global de leuccitos >15.000; contagem de linfcitos <600 ou menor que 8%
do leucograma total.
25.3. Avaliao de resposta ao tratamento8-14

Pacientes com LH so avaliados antes do tratamento, e em intervalos regulares, durante e
aps o tratamento, para avaliao de resposta e deteco de eventual recidiva.
Durante o tratamento, histria clnica, exames fsico e hematolgicos com bioqumica so
importantes para monitorar resposta e eventuais toxicidades do tratamento. H dados que
demonstram que a avaliao com PET/CT aps dois ciclos de tratamento e ao trmino da terapia
quimioterpica, mas antes da radioterapia, em estdios iniciais tm valor prognstico adverso se
houver captao persistente.
Aps todo o curso teraputico, a doena deve ser reavaliada, o mais breve possvel, se o
prognstico for ruim. Deve-se coletar histria clnica, exames fsico e laboratoriais, incluindo
hematolgicos, bioqumica e VHS. Este ltimo exame, se persistentemente elevado, na ausncia de
outras comorbidades que o justiquem, indica um seguimento mais intensivo. Prova de funo
tireoidiana pode ser includa no rol de exames dos pacientes, em especial daqueles que receberam
radioterapia cervical. Exames de imagem devem ser obtidos 30 dias aps o trmino do tratamento
com quimioterapia isolada e 3-6 meses aps radioterapia.
O PET/CT o estudo de escolha, ao prover informaes sobre atividade metablica de massas
residuais, distinguindo-as entre doena ativa e brose. O valor preditivo negativo alto, na casa de
90%, com 10 a 20% de falsos-positivos, decorrentes de doena microscpica. J o valor preditivo positivo
mais varivel, com uma mdia de 65% de acuidade, o que signica que at 40% os pacientes com
leso metabolicamente ativa residual acabam no apresentando recada. Comprovao histolgica
passa a ser mandatria nestas circunstncias antes de propor outra terapia, para descartar falsos
positivos (alteraes inamatrias ps-tratamento, hiperplasia tmica de rebote, processos infecciosos/
inamatrios e gordura marrom). Em leses suspeitas ou no usuais (por exemplo, leses sseas)
bipsia tecidual pode ser necessria para estabelecer o status patolgico. Da mesma forma, deve-
se questionar a realizao do PET/CT de controle, se o mesmo exame inicial for negativo.
Tomograa computadorizada um exame importante na avaliao inicial e na reavaliao do
status de doena aps tratamento, devendo ser realizado em todas as reas inicialmente acometidas
e em novas reas suspeitas ao PET-CT ou ao exame fsico.
A RNM menos empregada no seguimento dos pacientes com DH, sendo no geral
empregada em situaes especcas para diferenciao de massas mediastinais, como na avaliao
de hiperplasia ou remanescentes tmicos aps o tratamento. Este exame tambm est indicado
para rastreamento de mulheres jovens tratadas com radioterapia mediastinal, devido ao maior
risco de neoplasia mamria secundria. Este deve iniciar por volta dos 40 anos ou de cinco a oito
anos aps a concluso da terapia actnica.
O envolvimento de medula ssea um evento raro em pacientes com LH, mas se presente
apresentao inicial, dever ser repetida a bipsia de medula ssea para conrmao de remisso
completa ou at mesmo para esclarecer uma alterao hematolgica persistente. Bipsia tecidual
tambm pode ser usada em leses de localizao no usual ou altamente suspeita para conrmao
de presena de doena, conrmando doena persistente ou recidiva antes de iniciar tratamento de
salvamento.
As respostas ao tratamento podem ser categorizadas atravs de critrios revisados do
International Working Group (IWG) e que esto resumidos na Tabela 1.
Tabela 1
resposta Massa Linfonodal Bao, fgado Medula ssea
PET-CT positivo antes da No palpvel, Ausncia de
Completa terapia; massa de qualquer desaparecimento inltrao na
tamanho permitida, desde de ndulos repetio da BMO, se
que PET negativo inconclusivo no HE,
IHQ deve ser negativa
Reduo > 50% na SMD de at Reduo > 50% na
6 maiores massas dominantes, SMD dos ndulos Irrelevante se positivo
Parcial sem aumento no tamanho os (para linfonodo nico antes da terapia; tipo
outros ndulos. PET-CT no maior dimetro celular deve ser
positivo antes da terapia, um transverso); sem especicado
ou mais locais permanecem aumento de tamanho
positivos aps do bao ou fgado
Doena PET-CT positivo antes da terapia; PET-CT permanece positivo nos locais originais
estvel de doena, sem aparecimento de novos locais no PET ou TC
Aparecimento de nova(s)
leso(s) >1,5cm em qualquer
plano, aumento >50% da SMD Aumento > 50% do
Recidiva de mais de um linfonodo, ou nadir da SMD de Envolvimento
ou aumento >50% do maior qualquer leso secundrio ou
progresso dimetro de um linfonodo > previamente recorrente
1cm previamente existente. existente
Novas leses positivas ao PET
Cheson BD, Pstner B, Juweid ME, et al. Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol 2007;25(5):579-586
Recomendaes
Avaliao de resposta deve ser realizada aps o trmino da quimioterapia, ou melhor, da
quimio/radioterapia, salvo suspeita de progresso. Como a maioria das recidivas ocorrem no
primeiros trs anos aps a terapia, visitas de seguimento so recomendadas a cada 2-4 meses pelos
primeiros 2 anos e cada 3-6 meses pelos prximos 3-5 anos. Exame sico, anlise laboratorial e
tomograas so mandatrios. Como a maioria das recidivas ocorrem no primeiros trs anos aps a
terapia, visitas de seguimento so recomendadas a cada 2-4 meses pelos primeiros 2 anos e cada
3-6 meses pelos prximos 3-5 anos. Em estudos de pacientes com estgios avanados, PET-CT
precoce aps dois ou trs ciclos identicam aqueles com risco desfavorvel. Baseado no resultado
deste exame, terapia posterior diferenciada poderia ser adaptada ao perl de risco do paciente,
mas isto ainda experimental. Aps completo o tratamento preconizado, PET-CT positivo pode
revelar atividade de doena persistente, mas circunstncias geradoras de falsos positivos devem ser
obrigatoriamente excludas.
25.4. Tratamento da doena inicial (Estdios I e II)15-26

25.4.1. Linfoma de Hodgkin Clssico
Atualmente estima-se que mais de 90% dos pacientes com doena limitada so curados com
o tratamento padro. Porm, dois aspectos so importantes na abordagem teraputica: primeiro,
nem todo paciente apresenta o mesmo risco ou prognstico; segundo, deve-se considerar as
complicaes tardias relacionadas com o tratamento. Atualmente, o risco de morte por complicaes
tardias observadas num prazo aproximado de 10 anos supera o risco de morte pela doena de
base e a frequncia delas depende da escolha do tipo de tratamento. Neste sentido, o tratamento
padro para pacientes com doena limitada a combinao de quimioterapia com ABVD e
radioterapia em campo envolvido. Esta denio surgiu de resultados de estudos clnicos multicntricos,
prospectivos que compararam radioterapia com a terapia combinada. O SWOG comparou 36 a
40Gy de irradiao linfide subtotal (STLI) versus 3 ciclos de doxorrubicina + vimblastina seguidos
do mesmo esquema de radioterapia em pacientes com estagio IA ou IIA. Os autores observaram
signicativa melhora na sobrevida livre de falha em favor da terapia combinada (94% x 81%). O
EORTC usando epirrubicina, bleomicina, vimblastina e prednisona (EBVP) no estudo H7 e MOPP-
ABV no estudo H8 ambos seguidos de radioterapia em campo envolvido, e o grupo alemo GHSG
usando dois ciclos de ABVD seguidos de radioterapia em campo estendido no estudo HD7
demonstraram resultados semelhantes. A associao da quimioterapia permitiu a diminuio do
campo e dose de irradiao
Os pacientes com doena limitada so classicados como de risco favorvel ou desfavorvel.
A denio do risco varia um pouco entre os grandes grupos, mas de um modo geral, os pacientes
com sintomas B e/ou VHS alta (>50mm em 1 hora ou >30mm na presena de sintomas B) e/ou doena
volumosa apresentam risco desfavorvel. O grupo canadense da British Columbia Cancer Agency
(BCCA) considera que os pacientes com sintomas B e aqueles com doena volumosa devem ser
abordados como portadores de doena avanada. Os pacientes com risco desfavorvel devem ser
tratados com maior nmero de ciclos de quimioterapia. A Tabela 1 descreve a abordagem teraputica
recomendada a partir de resultados publicados dos principais grupos de estudo do LH e algumas
recomendaes de sociedades de hematologia e /ou oncologia na Europa e Estados Unidos da Amrica.
Uma vez que a frequncia e a gravidade de complicaes tardias dependem do tipo de
quimioterapia e da intensidade da radioterapia, surge a questo de reduzir a exposio radiao
eliminando a radioterapia do esquema teraputico. Estudos que compararam quimioterapia com
terapia combinada demonstraram eccia semelhante em termos de sobrevida global, ainda que
melhor sobrevida livre de doena (SLD) para a terapia combinada. A comparao dos resultados de
longo prazo, em termos de complicaes tardias difcil de ser feita neste momento. Por outro
lado, assume-se que a excluso da radioterapia pode diminu-las. Uma meta-anlise utilizando
cinco estudos randomizados, trs deles publicados no perodo de 1982 a 1998, demonstrou
inferioridade da quimioterapia isolada em termos de sobrevida global e sobrevida livre de doena.
Estudos mais recentes CALGB (2004), EORTC-GELA H9 e NCI Canad/ECOG no observaram
diferenas signicativas nas duas estratgias. O Instituto Nacional do Cncer do Canad em
conjunto com o Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) zeram um estudo no qual eles
compararam 4 ou 6 ciclos de ABVD dependendo da resposta inicial no 2o ciclo versus radioterapia
nodal subtotal ou ABVD x 4 ciclos mais radioterapia subtotal dependendo do risco. Este estudo
excluiu os pacientes de muito baixo risco denidos como estdio IA na regio cervical alta sem
doena massiva ou VHS maior que 50mm/hora. Ele excluiu tambm os pacientes de alto risco com
doena massiva. A sobrevida global foi de 94% para o grupo que recebeu radioterapia e 96% para
aqueles que receberam apenas ABVD. A sobrevida livre de progresso foi superior para os pacientes
que receberam radioterapia 93% versus 87%. Os resultados das complicaes a longo prazo so
ainda inconclusivos. Dos nove pacientes que faleceram no brao da radioterapia, 7 foram por
problemas relacionados ao tratamento, enquanto que dos 6 pacientes que faleceram no brao do
ABVD, 2 foram por linfoma de Hodgkin.
Vrios estudos que incorporam a tecnologia do PET-CT esto em andamento. De um modo
geral, eles avaliam se pacientes com PET-CT negativo aps o 2o ciclo de quimioterapia ainda
requerero a terapia combinada.
25.4.2. Linfoma de Hodgkin Nodular com Predominncia Linfocitria

Os pacientes com linfoma de Hodgkin na forma nodular com predominncia linfocitria
podem ser tratados com radioterapia isolada (campo envolvido 30Gy) quando em estagio IA sem
fatores de risco adverso. Nas demais situaes o tratamento segue as orientaes para o Hodgkin
clssico. Estudos empregando o rituximabe esto em andamento.
Recomendaes
1- Para tratamento do Linfoma de Hodgkin Clssico
denir o risco do paciente e classic-lo em risco favorvel ou desfavorvel.
Para pacientes de risco favorvel: ABVD x 2 ciclos + IFRT 20Gy.
Para pacientes de risco desfavorvel: ABVD x 4 ciclos + IFRT 30Gy.
Considerar quimioterapia com 6 ciclos de ABVD sem radioterapia para pacientes muito
jovens e com baixo risco acompanhado com PET-CT.
Considerar os pacientes com estdio IIB e massa mediastinal ou envolvimento extranodal
como doena avanada.
2- Para tratamento do Linfoma de Hodgkin Nodular predominncia linfocitria

Pacientes com estdio IA sem fatores de risco adverso: IFRT 30Gy.
Para os demais pacientes: seguir as orientaes para o Hodgkin clssico.
Tabela 2 - recomendaes de tratamento da Doena de Hodgkin Inicial

Grupo risco Tratamento SLP SG Ano
Favorvel IA,IB,IIA,IIB ABVDx2 + 91% 96% 20108
SEM FATORES DE RISCO IFRT: 20Gy
GHSG Desfavorvel IA, IB com fator de risco* ABVD x 4 + IFRT
ou IIB + VHS 30mm/h e/ou 30Gy 85% 94% 20109
intermedirio > 3 rea nodais
Favorvel I ou II MOPP-ABV x 3 + IFRT 98% 97% 20075
escore de 1 a 5 36-40Gy
EORTC Desfavorvel I ou II + escore 9 MOPP-ABV x 4 + IFRT 88% 85% 20075
36-40Gy
Favorvel Critrios ABVD x 3-4 + IFRT
SIE\ EORTC 30Gy
SIET\ Critrios ABVD x 4-6 + IFRT
GITMO\ Desfavorvel EORTC 30Gy (+6Gy em reas
de doena massiva)
ABVD ou STANFORD
Favorvel V x 2 + IFRT 201011
NCCN ABVD x 2 + ABVD x 2
2010 dependente de PET
Verso 2 ABVD x 6 IFRT
Desfavorvel ou STANFORD V x 12 201011
IFRT
Grupo risco Tratamento SLP SG Ano

Favorvel ABVD x 2-3 + IFRT 30Gy 201012
ESMO Intermedirio ABVD x 4 + IFRT 30Gy 201012
Desfavorvel
ABVD x 2 seguido de
Favorvel IA, IB, IIA PET-CT +ABVD x 2
BCCA (se PET neg) ou IFRT
(se PET pos)
IB ou IIA+ doena massiva, ABVD x 6 -8 + IFRT
Desfavorvel IIB doena massiva (em doena residual
ao PET-CT)
SLP: Sobrevida Livre de Progresso. SGLO: Sobrevida Global. GHSG: German Hodgkin Study Group. ESMO: European Society of
Medical Oncology. SIE: Italian Society of Hematology. SIET: Italian Society of Experimental Haematology. GITMO: Italian Group
for Bone Marrow Transplantation. NCCN: National Comprehensive Cancer Network. BCCA: British Columbia Cancer Agency.
* Risco de acordo com GHSG: massa mediastinal volumosa, doena extranodal, envolvimento
de trs ou mais reas nodais, velocidade de hemossedimentao >50mm/h para estgios IA e IIA
ou >30mm/h para estgio IB.
** Risco de acordo com EORTC: idade: <40 anos -0 pt, 40-49anos 1pt, 50 anos 9 pts; sexo:
feminino 0pt, masculino 1pt; nmero de stios de doena: 1 stio 0pt, 2 a 3 stios 1pt, 4 ou 5
9pts; massa mediastinal: nenhuma ou <1/3 do dimetro torcico 0pt, outro 9pts; sintomas
constitucionais: nenhum + VHS <50mm/h 0pt, nenhum + VHS 50mm/h ou sintomas B + VHS
<30mm/h 1pt, sintomas B + VHS 30mm/h 9pts; histologia: esclerose nodular ou
predominncia linfocitria 0pt, outras 1pt.
25.5. Tratamento da doena avanada (Estdios III e IV)

Quimioterapia o tratamento padro para o LH avanado, sendo que sobrevida livre de falha
(SLF) de longo termo obtida em 60-70% dos pacientes27-32. O regime ABVD (doxorrubicina,
bleomicina, vimblastina e DTIC), o mais empregado na prtica clnica, sendo superior ao MOPP
(Mecloretamina, Vincristina, Procarbazina e Prednisona), em termos de SLF, e menos txico do que
a quimioterapia com ciclos alternados de MOPP e ABVD (MOPP-ABVD)27. Devem ser administrados
de 6 a 8 ciclos de ABVD. O regime hbrido (ou seja, com administrao de todas drogas em um
mesmo ciclo) MOPP-ABV, que utiliza Mecloretamina, Vincristina, Procarbazina, Prednisona,
Doxorrubicina, Bleomicina e Vimblastina, apresenta resultados similares ao ABVD, com maior
toxicidade28. O regime Stanford V, empregando sete drogas, quimioterapia semanal e durao curta
(12 semanas) apresentou pior SLF, em relao ao ABVD e ao MOPPEBVCAD (Mecloretamina,
Lomustina, Vindesina, Melfalano, Prednisona, Epirrubicina, Vincristina, Procarbazina, Vimblastina e
Bleomicina), em um estudo multicntrico italiano29. A sobrevida global (SG) foi similar para os trs
esquemas, mas o MOPPEBVCAD resultou em ndices substanciais de mortalidade relacionada ao
tratamento, e de segunda neoplasia, sendo difcil justicar seu uso na prtica clnica. Por outro
lado, ABVD e o regime Stanford V apresentaram resultados equivalentes em um estudo
multicntrico britnico, com 520 pacientes33. O Medical Research Council (Britnico) comparou o
ABVD a dois esquemas de mltiplas drogas, sendo um alternado e outro hbrido, com resultados
equivalentes com os trs esquemas, e menor toxicidade para ABVD32.
Um regime relativamente novo, com resultados promissores, o BEACOPP. Esse esquema
hbrido consiste na administrao de 7 drogas (Bleomicina, Etoposido, Doxorrubicina, Ciclofosfamida,
Vincristina, Prednisona, Procarbazina) em ciclos de 21 dias. O BEACOPP em doses escaladas (DE-
BEACOPP) emprega doses mais altas de Ciclofosfamida, Etoposido e Doxorrubicina, e necessita do

uso de fator estimulador de colnias de granulcitos (G-CSF). O Estudo GHSG-HD930 comparou
COPP-ABVD (uma variante do MOPP-ABVD, onde a Ciclofosfamida substitui a Mecloretamina), com
BEACOPP e DE-BEACOPP, em 1196 pacientes com LH avanado, sendo 13% deles EC IIB. Em todos
os braos do estudo, foram programados 8 ciclos de quimioterapia. A SLF em 10 anos foi de 64%
para COPP-ABVD, 70% para BEACOPP e 82% para DE-BEACOPP, sendo que DE-BEACOPP foi superior
a BEACOPP (p<0,001) e COPP-ABVD (p<0,001), enquanto BEACOPP foi marginalmente superior a
COPP-ABVD. A SG em 10 anos foi de 75% para COPP-ABVD, 80% para BEACOPP e 86% para DE-
BEACOPP, sendo que DE-BEACOPP foi superior a BEACOPP (p=0,0053) e COPP-ABVD (p<0,0001),
enquanto a diferena entre BEACOPP e COPP-ABVD no foi estatisticamente signicativas (p=0,19).
O ndice de Leucemias e mielodisplasias secundrias foi maior no grupo do DE-BEACOPP, mas no
houve diferena estatisticamente signicativa entre os trs braos de tratamento no que se refere
incidncia de segunda neoplasia como um todo.
Em um estudo multicntrico Italiano31, 30 7 pacientes com doena avanada (30% deles EC IIB)
foram aleatorizados para receber BEACOPP, ABVD ou CEC (Ciclofosfamida, Lomustina, Melfalano,
Prednisona, Epirrubicina, Vincristina, Procarbazina, Vimblastina e Bleomicina). Em todos os braos
do estudo foram programados 6 ciclos de tratamento, sendo que, no brao do BEACOPP, eram
previstos 4 ciclos em doses escaladas e dois ciclos em doses padro. Com um seguimento mediano
de 41 meses, a SLF em 5 anos foi de 68% para ABVD, 81% para BEACOPP e 78% para CEC. A
diferena entre BEACOPP e ABVD foi estatisticamente signicativa (p=0,038), mas as comparaes
CEC vs. ABVD e BEACOPP vs. CEC no resultaram em diferenas estatisticamente signicativas.
importante observar que, em estudos com trs braos, as chances de ocorrncia do erro tipo I
aumentam, e deveria ter sido utilizado um valor mais baixo (0,017), como limite da signicncia
estatstica, para fazer o ajuste pelo nmero de comparaes. Em termos de SG, no foram
detectadas diferenas estatisticamente signicativas entre os trs esquemas, mas o seguimento
mediano relativamente curto.
Na doena avanada, a radioterapia empregada com freqncia para o tratamento de reas
de doena residual aps o trmino da quimioterapia, ou de stios de grandes massas tumorais,
presentes ao diagnstico, mesmo que remisso completa tenha sido obtida. No h benefcio
comprovado em se fazer radioterapia, se a quimioterapia resulta em remisso completa34-36. Por
outro lado, seria eticamente problemtico, para se dizer o mnimo, negar radioterapia a pacientes
com doena residual, dada a sensibilidade do LH a essa modalidade teraputica, sendo difcil a
realizao de estudos clnicos aleatorizados, nessas circunstncias. Sabe-se, contudo, que os
resultados de longo termo, em pacientes que obtiveram remisso parcial com quimioterapia e
receberam radioterapia nas reas de doena residual so similares aos dos pacientes que obtiveram
remisso completa com quimioterapia8.
A positividade do PET-CT aps 2 ciclos de quimioterapia identica um subgrupo de pacientes
com prognstico muito desfavorvel37-40, com uma SLF de longo termo prxima de 20%37, contudo,
no existem alternativas teraputicas comprovadamente efetivas para melhorar os resultados
nesses pacientes. necessrio aguardar os estudos clnicos, em andamento, para denir estratgias
de intensicao de tratamentos para esses casos.
Recomendaes
Quimioterapia com 6-8 ciclos ABVD ou BEACOPP em doses escaladas. Outros esquemas
podem ser empregados, dependendo da experincia especca de cada instituio
Radioterapia, nas reas de doena residual, ou em reas de doena volumosa ao diagnstico,
mesmo que RC tenha sido obtida.
Realizao de PET-CT para avaliar a resposta aps dois ciclos de quimioterapia ajuda a
determinar o prognstico, mas a conduta adequada para esses pacientes no est bem denida.
25.6. Tratamento de crianas e adolescentes

25.6.1. Introduo
O Linfoma de Hodgkin (LH) uma das poucas neoplasias cuja histria natural e comportamento
biolgico so semelhantes na criana e no adulto. A idade limite para a faixa peditrica varia de 15
a 20 anos nos diversos estudos multicntricos. O tratamento muito ecaz nas crianas, assim
como no adulto, contudo, ateno especial deve ser dada s complicaes de longo termo no
paciente peditrico. A radioterapia pode resultar em neoplasias secundrias, retardo no crescimento
msculo esqueltico e problemas cardiovasculares. A quimioterapia pode causar infertilidade,
brose pulmonar, insucincia cardaca e leucemias secundrias. Dessa forma, a maioria dos
programas teraputicos na Doena de Hodgkin limita as doses e os campos de radioterapia, assim
como as dose cumulativas de drogas citotxicas mais implicadas em complicaes tardias. A
estratgia mais empregada consiste na associao das duas modalidades. Quando indicada a
radioterapia, o uso de baixas doses em campo envolvido (ou seja, doses de 15-25Gy incluindo
apenas reas acometidas pela doena) considerado tratamento padro pela maioria dos grupos
multicntricos. Ao contrrio do que ocorre no adulto, no h unanimidade quanto ao uso do ABVD
no LH da infncia, em parte devido aos efeitos cardiotxicos tardios das antraciclinas e ao risco de
brose pulmonar pela Bleomicina.
25.6.2. Tratamento da Doena inicial

Pacientes com LH ECI e II, so, usualmente, tratados com quimioterapia de curta durao (2-
4 meses), seguida por radioterapia em baixas doses (15-25Gy), com Sobrevida livre de eventos
(SLE) de longo termo prxima de 90%41. Vrios esquemas de quimioterapia se mostraram ecazes
nesse contexto, incluindo ABVD42, MOPP-ABVD42, VPVB (Etoposido, Prednisona, Bleomicina e
Vimblastina)43, VAMP (Vimblastina, Doxorrubicina, Metotretxate e Prednisona)44, COPP/ABV45, OPPA
(Vincristina, Prednisona, Doxorrubicina, Procarbazina)46,48, OEPA (Vincristina, Prednisona, Doxorrubicina,
Etoposido)46,48, DBVE (Doxorrubicina, Bleomicina, Vincristina, Etoposido)47. possvel que
radioterapia possa ser omitida, nos pacientes em remisso completa (RC) aps a quimioterapia48,49,
mas esses dados necessitam de conrmao em estudos aleatorizados. O estudo CCG 594245 mostra
piora da SLE, mas no da sobrevida Global (SG) com a omisso da radioterapia em pacientes que
obtiveram RC.
Pacientes com Linfoma de Hodgkin Predomnio Linfoctico Nodular devem receber o mesmo
tratamento administrado para o Linfoma de Hodgkin clssico, exceto nos casos de ECI apresentao,
que talvez possam ser submetidos a cirurgia exclusiva, sendo a quimioterapia e a radioterapia
reservadas para as recadas54.
25.6.3. Tratamento da doena avanada

O tratamento da LH avanada (EC III-IV), na criana, difere daquele do adulto, uma vez que a
radioterapia considerada um componente essencial do programa teraputico, mesmo que seja
obtida RC com a quimioterapia45,48. tambm importante observar que, em alguns protocolos,
pacientes com ECI-II e fatores de alto risco, tais como sintomas constitucionais, doena volumosa
e acometimento extranodal contguo, podem ser tratados como portadores de doena avanada.
Os protocolos mais importantes empregam 6-9 ciclos de quimioterapia seguidas por radioterapia
em campos envolvidos, nas doses de 15-35Gy, sendo as doses mais altas de radioterapia
administradas nas reas de doena residual. A SLE de longo termo varia de 70% a 90%. Assim como
na doena inicial, o ABVD no o regime mais empregado. Bons resultados so obtidos com ABVD
alternados com COP (Ciclofosfamida, Procarbazina e Prednisona)50, OEPA46,48, OPPA46,48, MOPP
alternado com ABVD51, COPP/ABV45, COPP/ABV alternado com CHOP em altas doses e Citarabina
em altas doses mais Etoposido45, ABVE-PC (Doxorrubicina, Bleomicina, Vincristina, Etoposido,
Ciclofosfamida, Prednisona)43. VAMP alternado com COP42 apresentou resultados relativamente

pobres.
25.6.4. Tratamento das recidivas

O tratamento das recadas envolve a administrao de quimioterapia sistmica, associada ou
no a transplante autlogo de clula tronco hematopoitica (TACTH). Ao contrrio do que acontece
no adulto, no h evidncia, proveniente de estudos aleatorizados, favorecendo o uso do
transplante sobre a quimioterapia convencional. O grupo multicntrico alemo desenvolveu um
protocolo de quimioterapia intensiva, usando ciclos alternados de IEP (Ifosfamida, Etoposido e
Prednisona) alternados com ABVD e COPP, seguidos de radioterapia nas reas comprometidas,
sendo o programa teraputico ajustado de acordo com o tratamento anterior45. Foram tratados
176 pacientes com Sobrevida livre de doena (SLD) de 62% em 10 anos. O TACTH foi considerado
opcional em pacientes de alto risco e no parece ter resultado em benefcio, se realizado por ocasio
da recada, mas possivelmente melhora a sobrevida se utilizado nas recadas subsequentes. Bem
menos favorveis foram os resultados do CCG, com o esquema DECAL (Dexametasona, Etoposido,
Cisplatina, Citarabina em altas doses, e L-Asparaginase)46. O regime consiste em dois ciclos de
DECAL, seguido de manuteno com Ifosfamida e Etoposido alternado com DECAL, ou TACTH. A
SLE foi de 23% em 5 anos em 29 pacientes.
Recomendaes
Doena inicial
Quimioterapia com 2-4 ciclos, seguidos de Radioterapia em campos envolvidos, em doses de
15-25Gy, podendo ser necessrio o uso de doses mais altas em reas de doena residual. O melhor
regime de quimioterapia no est bem denido. possvel que a radioterapia possa ser omitida em
casos onde houver remisso completa com a quimioterapia
Doena avanada
Quimioterapia com 6-9 ciclos, seguidos de radioterapia em campos envolvidos, na dose de 20-
35Gy, sendo as dose mais altas empregadas nos stios de doena residual. O melhor regime no est
bem estabelecido, mas a combinao VAMP/COP no deve ser utilizada.
25.6.5. recada
Quimioterapia sistmica, at o momento os melhores resultados foram obtidos com IEP/COPP
ou IEP/ABVD, mas no se sabe se os resultados seriam os mesmos em pacientes tratados
inicialmente com os regimes empregados pelo grupo alemo. At o momento, a escassa evidncia
disponvel aponta para um possvel benefcio do TACTH, em relao quimioterapia convencional,
na segunda ou terceira recada.
25.7. Tratamento da doena recorrente ou refratria57,58

25.7.1. Introduo
Cerca de 25% dos pacientes portadores de LH em estdios mais avanados no atinge a
remisso aps o tratamento inicial; este grupo de pacientes tambm apresenta um risco mais
elevado de recidiva aps o tratamento convencional. A seleo do melhor regime de salvamento
depende da identicao dos fatores prognsticos e da evoluo clnica destes pacientes.
Constituem fatores prognsticos adversos signicativos neste grupo de pacientes a presena de
anemia, estdio clnico avanado e o intervalo entre a remisso e a recidiva inferior a 12 meses. A
durao da remisso aps o tratamento inicial representa um dos fatores mais importantes para o
sucesso do tratamento subsequente. Desta forma, recidivas so consideradas precoces caso elas
sejam documentadas nos primeiros 12 meses aps a remisso original, e tardias quando evidenciadas
aps este perodo. A conrmao da recidiva deve ser idealmente estabelecida por uma nova
bipsia, principalmente nas recidivas tardias. O PET-CT importante na avaliao destes pacientes;
entretanto, ele no substitui o diagnstico histolgico, principalmente quando o tratamento com
doses elevadas de quimioterapia for considerado.
25.7.2. Quimioterapia em Doses Convencionais no Tratamento das recidivas

A quimioterapia em doses convencionais possui um potencial curativo limitado em portadores
de LH recidivada. Entretanto pacientes que apresentam uma recidiva tardia podem apresentar
uma segunda remisso completa duradoura. O papel da quimioterapia convencional em pacientes
que apresentam uma recidiva precoce distinto; o objetivo principal consiste em determinar uma
citorreduo importante e permitir a mobilizao de precursores hematopoiticos para o resgate
com altas doses de quimioterapia e o transplante autlogo. A quimioterapia em doses convencionais
pode ser utilizada em pacientes idosos, ou sem condies clnicas para transplante autlogo.
Diversos regimes teraputicos que apresentam intensidade e toxicidade variveis vm sendo
utilizados. Os regimes mais empregados incluem DHAP (cisplatina, citarabina em altas doses,
dexametasona), ICE (ifosfamida, carboplatina, etoposido), IGEV (ifosfamida, gemcitabina, vinorelbina).
No existem estudos prospectivos aleatorizados, comparando esses regimes. O nmero de ciclos
utilizados na terapia de resgate tambm no foi denido. Tipicamente, 2 a 3 ciclos so administrados,
buscando o equilbrio entre a toxicidade determinada (inclusive uma maior limitao na coleta das
clulas tronco para o transplante) e uma maior eccia atravs de uma resposta clnica mais slida.
Infelizmente, a ausncia de resposta terapia de resgate no incomum. Este fenmeno
representa um dilema teraputico, uma vez que os estudos prospectivos analisaram apenas os
pacientes responsivos. Alguns grupos demonstraram algumas respostas favorveis com um
segundo regime de resgate. A maioria dos pacientes foi encaminhada para o transplante alognico,
porm alguns pacientes obtiveram respostas duradouras com o autotransplante. Uma reviso
recente do grupo de Toronto, recomenda prosseguir com o transplante autlogo em pacientes que
apresentam doena estvel aps a terapia de resgate, e massas residuais inferiores a 5cm de dimetro.
Os autores descrevem uma sobrevida livre de progresso em cinco anos semelhante a de pacientes
que atingiram uma resposta completa ou parcial. Foi observada uma resposta em 32% dos
pacientes com o mini-BEAM, com uma sobrevida livre de progresso em 5 anos de 22%. Entretanto,
este regime pode comprometer a capacidade de mobilizao dos precursores hematopoticos.
25.7.3. Altas Doses de Quimioterapia e Transplante de Precursores Hematopoticos

Dois estudos aleatorizados conrmaram os resultados superiores do transplante de precursores
hematopoticos quando comparados ao tratamento convencional. Os estudos incluram pacientes
com doena recorrente ou refratria e idade inferior a 65 anos. Os dois estudos europeus utilizaram
regimes citorredutores com doses no mieloablativas de carmustina, etoposido, citarabina e
melfano. Doses mieloablativas das mesmas drogas (BEAM) foram utilizadas no regime de
condicionamento. Embora a SLE tenha sido signicativamente superior para os pacientes que
receberam o regime mieloablativo, nenhum dos estudos demonstrou um aumento signicativo da
sobrevida em pacientes que receberam o transplante autlogo. importante mencionar que o
regime citorredutor utilizado nestes estudos (mini-BEAM) apresenta uma importante limitao, o
prejuzo na mobilizao dos precursores hematopoticos. Vrios estudos no aleatorizados
demonstram um aumento signicativo da SLP de doena em pacientes transplantados quando
comparados aos pacientes que receberam o tratamento convencional. A anlise retrospectiva do
Registro Francs de Transplante revela uma SLP em 6 anos de 25% para os pacientes transplantados,
enquanto todos os pacientes no transplantados vieram a falecer. Estes resultados, embora
limitados, precisam ser analisados diante da melhora signicativa das medidas de suporte que
resultaram em uma importante reduo na morbidade e mortalidade associada ao transplante.

Inicialmente descritas em torno de 10 a 15%, estudos recentes descrevem uma mortalidade associada
ao transplante inferior a 3% e esta informao precisa ser considerada na interpretao dos
resultados disponveis na literatura. Devemos ainda lembrar que os resultados para pacientes
transplantados em primeira recidiva so signicativamente melhores que aqueles observados em
pacientes refratrios. Estudos recentes descrevem uma sobrevida global em 5 anos de 50 a 80%
para pacientes que apresentam fatores prognsticos mais favorveis, principalmente para aqueles
que atingem uma segunda remisso (doena quimiossensvel). Desta forma, idealmente, pacientes
devem ser considerados para o transplante autlogo em primeira recidiva.
25.7.4. Avaliao da resposta Teraputica com o PET-CT antes do TMO

A avaliao funcional com o PET-CT vem sendo utilizada de forma crescente na avaliao da
resposta teraputica aos regimes de resgate para pacientes que apresentam uma recidiva aps o
tratamento inicial. Este recurso vem sendo empregado apesar da disponibilidade apenas de
estudos retrospectivos que sugerem o papel do PET-CT com FDG como um marcador biolgico.
Diversos estudos sugerem um risco maior de recidiva ps-transplante autlogo em pacientes que
apresentam um estudo positivo no perodo que antecede a quimioterapia mieloablativa. Diversas
publicaes, entretanto, ainda descrevem resultados contraditrios; um percentual signicativo
de pacientes que apresentam um PET-CT positivo ps-quimioterapia no apresentaram recidiva
conrmada por estudo histopatolgico. Desta forma, os achados do PET-CT, apesar do seu valor
prognstico, no devem ser considerados denitivos para a excluso de pacientes que devem
prosseguir imediatamente com o transplante autlogo aps a primeira recidiva.
25.7.5. radioterapia Isolada como Forma de resgate em Doena de Hodgkin em recidiva

ou refratria
O controle denitivo da doena recidivada com radioterapia pode ser observada em 20 a 30%
dos pacientes. Pacientes que apresentam sintomas B, com uma durao de resposta inicial inferior
a 12 meses, com doena extranodal e estado clnico comprometido apresentam um pior
prognstico. A radioterapia deve ser includa no planejamento teraputico nas recidivas quando
ela no foi utilizada no tratamento inicial ou caso a recidiva tenha ocorrido em regies no
previamente irradiadas. Ela pode ser incorporada aos regimes de salvamento, ou ser utilizada
isoladamente em pacientes idosos, no sintomticos, com doena limitada no momento da recidiva
e em pacientes que no so candidatos terapia mieloablativa. Pacientes que apresentam uma
recidiva localizada, mais de 5 anos aps o diagnstico original podem ser considerados para o
resgate denitivo com quimioterapia convencional e radioterapia limitada. A denio de fatores
biolgicos preditivos da evoluo clnica poder, no futuro, auxiliar na seleo de um tratamento
mais individualizado.
25.7.6. Transplante Alognico em Doena de Hodgkin refratria

O transplante alognico tambm representa uma opo teraputica em portadores de DH
refratria, principalmente devido a idade destes pacientes. Entretanto, os resultados descritos na
literatura so extremamente limitados. Os resultados iniciais com os regimes mieloablativos
demonstraram uma mortalidade excessiva associada toxicidade dos regimes preparatrios e
recidivas ainda frequentes. Os regimes de condicionamento com intensidade reduzida, devido a sua
maior segurana, vm sendo utilizados de uma forma crescente nos ltimos anos. Entretanto,
diversos estudos demonstraram resultados semelhantes queles previamente descritos com os
regimes mais agressivos devido a uma maior taxa de recidiva ps-transplante. Pacientes que
apresentam a Doena do Enxerto contra Hospedeiro ps-transplante apresentam uma menor taxa
de recidiva; entretanto, os resultados com doadores aparentados e no aparentados no foram
distintos. Cerca de 25% dos pacientes apresentam uma SLP em 2 anos aps o transplante.
Respostas clnicas tambm foram observadas aps a infuso de linfcitos do doador.
Recomendaes
Pacientes com idade inferior a 65 anos com Doena de Hodgkin recidivada ou refratria
primeira linha de tratamento devem receber um regime quimioterpico citorredutor, seguido, em
pacientes quimiossensveis, de altas doses de quimioterapia e infuso de clulas tronco autlogas
originrias da medula ssea ou de sangue perifrico.
Regimes quimioterpicos de segunda linha que no apresentam resistncia cruzada devero
ser utilizados tais como DHAP, IGEV e ICE.
A realizao do PET-CT recomendvel na avaliao de pacientes no perodo que antecede
o transplante autlogo; entretanto, mesmo quando positivo, ele no deve ser considerado como
fator de excluso para pacientes que esto sendo considerado para o auto-transplante.
recomendvel que o paciente e seus familiares sejam submetidos imunofenotipagem
para identicao de um potencial doador HLA compatvel.
O transplante alognico de clulas tronco recomendado em pacientes que recidivam aps
o transplante autlogo, pacientes refratrios a duas linhas de tratamento convencional ou em
pacientes nos quais a coleta de clulas tronco autloga tenha se mostrado inadequada.
Radioterapia, associada ou no quimioterapia convencional, pode ser considerada como
forma de resgate em pacientes que apresentam recidivas tardias (>5 anos aps o diagnstico
original), limitadas e em regies no previamente irradiadas.
25.8. Tratamento do paciente HIV positivo

O LH uma patologia relativamente comum no paciente HIV positivo, com uma incidncia,
ajustada por idade, 10 vezes superior vericada em pacientes HIV negativos59. Por outro lado, o
diagnstico de LH em um paciente HIV positivo no suciente para estabelecer um diagnstico
de Sndrome da Imunodecincia Adquirida, ao contrrio do que ocorre com o Linfoma no-
Hodgkin, o Sarcoma de Kaposi e o carcinoma cervical invasivo. A incidncia do LH parece ter
aumentado na era da terapia antiretroviral muito ativa (TARMA)60. Comparando-se pacientes HIV
positivos e negativos, observamos que a DH, nos primeiros, apresenta associao mais frequente
com vrus de Epstein-Barr (EBV)61, maior freqncia dos subtipos histolgicos desfavorveis
(celularidade mista e depleo linfocitria) e doena em estdios mais avanados ao diagnstico59,62.
Essas caractersticas no parecem ter mudado muito com a introduo da TARMA62,67, apesar da
melhora do prognstico associada mesma62,63,66,67.
No existem estudos aleatorizados avaliando as diferentes opes teraputicas no LH associado
ao HIV. Na era pr-TARMA, os resultados do tratamento eram relativamente pobres, com uma
sobrevida mediana variando de 11 a 18 meses6,7,8, empregado regimes como EBV (Epirrubicina,
Vimblastina, Bleomicina), EBVD (Epirrubicina, Vimblastina, Bleomicina e DTIC) e ABVD. Em pacientes
tratados com TARMA durante a quimioterapia, os resultados so bem melhores. Em um estudo do
GESIDA (Grupo de Estudos da SIDA, da Sociedade Espanhola de Infectologia)62, 83 pacientes
tratados com quimioterapia e TARMA, nos 6 meses anteriores ou dentro de 6 meses decorridos do
diagnstico de LH, foram comparados a 21 pacientes tratados com quimioterapia e/ou radioterapia
sem TARMA. O esquema mais empregado foi o ABVD (65% em pacientes TARMA vs 87% em
TARMA+). As caractersticas da doena apresentao eram similares, na comparao entre os
dois grupos, exceto pelo pior performance status em pacientes que receberam o TARMA. Os ndices
de remisso completa (RC) foram melhores em pacientes tratados com TARMA (91% vs. 70%,
p=0,023), assim como a sobrevida em 5 anos (72% vs. 44%, p<0,001), sendo essa diferena
atribuda a uma reduo na mortalidade associada DH. Outros estudos retrospectivos conrmam
o impacto da TARMA sobre os resultados do tratamento do LH associada ao HIV. Em 45 pacientes
diagnosticados na Catalunha66, o uso de TARMA, concomitante ao tratamento do LH, aumentou a
sobrevida em 4 anos de 13% para 83% (p=0,001), sendo que, anlise multivariada, TARMA
permaneceu como fator prognstico favorvel. Investigadores franceses67 observaram ndices similares
de remisso completa, em pacientes tratados ou no com TARMA (47 e 61 casos, respectivamente),
mas a SLD e a sobrevida global foram superiores no grupo TARMA+. Nesse ltimo estudo, o MOPP-
ABV hbrido foi empregado com maior freqncia. Esquemas de quimioterapia intensivos tambm
so viveis na DH associada ao HIV, quando TARMA usada simultaneamente. O regime Stanford
V68 , administrado a 59 pacientes, em um estudo fase II, resultou em 81% de RC e 51% de sobrevida
em 5 anos. A mortalidade relacionada ao tratamento foi de 1,6% (um caso fatal de sepse).
Recomendao: pacientes HIV positivos, com diagnstico de LH, devem receber o tratamento
usual para LH, no sendo necessrias redues de dose ao incio do tratamento ou regimes menos
intensivos. TARMA deve ser administrada concomitante quimioterapia a todos os pacientes.
25.9. Seguimento ps-tratamento e complicaes tardias

25.9.1. rastreamento de recidiva
O rastreamento para recidiva de doena iniciado logo aps o trmino do tratamento,

naturalmente para aqueles pacientes que tenham atingido resposta completa pelos critrios
vigentes. Apesar de publicado h mais de 20 anos, ainda so atuais as recomendaes do Comit
de Cotswolds com relao periodicidade das reavaliaes: trimestrais nos primeiros trs anos
ps-trmino de tratamento, semestrais no quarto e no quinto anos e anualmente a partir de ento6.
Todavia, a estratgia de quais os exames a serem empregados para o rastreamento de recidiva
deve reetir o estgio inicial da doena e os rgos/regies linfonodais inicialmente acometidos.
O risco cumulativo de recidiva em 10 anos de cerca de 10 a 15% para os pacientes com EC I e II
iniciais, e de cerca de 30 a 40% para os pacientes com EC III e IV iniciais.
Em praticamente todas as sries reportadas, as recidivas de LH so detectadas por histria, exame
fsico e/ou avaliao laboratorial simples em cerca de 80% dos casos69. Cabe enfatizar que muito
comumente o prprio paciente nota os sintomas de recidiva e procura ateno mdica. Portanto,
altamente recomendvel que as queixas do pacientes sejam valorizadas sempre, no se devendo
subestimar uma boa avaliao clnica (histria e exame fsico) bem como laboratorial simples em
detrimento principalmente de exames de imagem e medicina nuclear, j que ambos agregam riscos
e custos sem necessariamente agregar benefcio. Uma anlise de custo efetividade do uso de tomograas
computadorizadas no seguimento de pacientes assintomticos previamente tratados para LH
publicada recentemente revelou decrscimo da expectativa de vida ajustada para qualidade nos casos
de estadiamento inicial I e II, ao passo em que houve um pequeno ganho na expectativa de vida
ajustada para qualidade para os casos de estadiamento inicial III e IV, porm custa de um incremento
na relao custo-efetividade superior a US$9.000.000 por ano de vida ajustado para qualidade70.
Alm da questo dos custos relacionados incorporao indiscriminada de tomograas
computadorizadas no seguimento de pacientes com LH ps-tratamento, riscos devem ser
considerados. Como o LH diagnosticado habitualmente em indivduos jovens, exposio repetida
a radiao ionizante pode trazer sequelas a longo prazo. Existe uma estimativa de que o risco
atribuvel de desenvolvimento de cncer ao longo da vida de 0,004% para cada mSv de exposio
em um paciente de 20 anos de idade71. Considerando que a realizao de TC em todas as consultas
de seguimento conferem uma dose total de 656mSv, o risco atribuvel cumulativo de cncer
durante a vida pode chegar a 2,61%.
Recomendamos que o rastreamento de recidiva em pacientes com doena precoce ao

diagnstico (estgios I e II) seja feito com exame clnico minucioso e avaliao laboratorial que
inclua hemograma, funo renal, LDH e VHS. Radiograma simples de trax pode ser considerada
nas primeiras visitas de seguimento para esses pacientes. Nos casos de pacientes com doena
avanada ao diagnstico (estgios III e IV) ou mesmo para os pacientes com doena precoce com
fatores de mau prognstico (p. ex., doena volumosa) pode ser considerado monitoramento com
TC nas reas inicialmente acometidas, em particular, naquelas onde havia doena volumosa. Uma
vez que muito comum as recidivas serem diagnosticadas por sintomas percebidos pelos prprios
pacientes no intervalo entre as visitas de seguimento agendadas, imperativo que os pacientes
sejam orientados a valorizarem quaisquer sintomas no usuais e sustentados, o que deve motiv-
los a antecipar a visita ao seu mdico para uma avaliao. Salientamos que as restries
mencionadas acima com relao ao uso de exames de imagem no rastreamento de recidiva de
doena dos pacientes previamente tratados para linfoma de Hodgkin se aplicam apenas aos
indivduos assintomticos, e que os pacientes sintomticos devem ser submetidos aos exames
complementares de qualquer natureza conforme indicao clnica.
25.9.2. rastreamento de complicaes tardias do tratamento

Os tratamentos contemporneos tm proporcionado elevadas taxas de cura entre os
pacientes com LH, com expectativas de vida frequentemente semelhantes da populao geral.
Assim, esses pacientes permanecem sob risco de desenvolverem toxicidades tardias ao tratamento,
principalmente toxicidade cardaca, respiratria e gonadal/endocrinolgica, alm de neoplasias
secundrias72. Algumas dessas complicaes tardias so reconhecidamente associadas ao
tratamento quimioterpico, como a cardiotoxicidade, disfuno gonadal e leucemia aguda ps-
quimioterapia, enquanto outras so associadas ao tratamento radioterpico, como disfuno
tireoidiana, cncer de pulmo e cncer de mama. Deve-se atentar ainda para o fato de que essas
complicaes podem ocorrer desde alguns poucos anos aps o trmino do tratamento (p. ex.,
leucemia aguda ps-QT), enquanto outras podem ser observadas seno muitos anos aps (outros
tumores slidos). Isso torna necessrio o seguimento desses pacientes de maneira regular por
tempo indeterminado. Por m, a disfuno gonadal que pode ocorrer dependendo do tipo de
tratamento que o paciente venha a receber, deve receber ateno antes mesmo do incio do tratamento
para considerao de congelamento de smen (j amplamente disponvel para os pacientes do
sexo masculino) e vulo (ainda considerado por muitos um procedimento experimental).
Recomendamos que as sequelas tardias do tratamento tambm sejam rastreadas principalmente
atravs de exame clnico (histria e exame fsico) minuciosos a cada retorno, mas salientamos a
necessidade do uso de exames complementares conforme sugerido abaixo:
Avaliao laboratorial: hemograma completo e dosagem de TSH. Outros exames laboratoriais
podem ser solicitados dependendo da existncia de outras morbidades associadas. Ressaltamos
que no h indicao de dosagem de marcadores tumorais para rastreamento de neoplasias
secundrias.
Avaliao cardaca: a avaliao cardaca deve seguir as orientaes da recm-publicada
Diretriz de Crdio-oncologia, desenvolvida pela Sociedade Brasileira de Cardiologia e pela Sociedade
Brasileira de Oncologia Clnica73. Ressaltamos a importncia de rastreamento tanto de disfuno
miocrdica quanto de doena coronariana, essa ltima particularmente prevalente em pacientes
que receberam radioterapia para o mediastino.
Mamograa: para pacientes do sexo feminino tratadas com radioterapia cujo campo de
radiao tenha envolvido as mamas (mesmo que parcialmente), recomenda-se mamograa a partir
dos 40 anos de idade. Importante ressaltar que o desempenho da mamograa como mtodo de
rastreamento nesta faixa etria inferior quando comparado ao seu uso a partir dos 50 anos,
principalmente em funo da densidade do parnquima mamrio. Assim, dependendo da
indicao clnica, outras modalidades de rastreamento, como ressonncia nuclear magntica das
mamas, podem ser utilizadas
Bibliograa Sugerida
1. Schniter B. Hodgkin Lymphoma. Hematol. Oncol. Clin. North Am. 2009, 23: 747-68
2. Wintrobes Clinical Hematology, 12th Edition, 2009
3. Rosenberg SA. Hodgkin's disease of the bone marrow. Cancer Res 1971; 31: 17331736
4. Munker R, Hansemclever D, Brosteanu O, et al. Bone marrow involvement in Hodgkin's disease:
an analysis of 135 consecutive cases. German Hodgkin's Lymphoma Study Group. J Clin Oncol
1995;13:403409
5. Fialk MA, Jarowski CI, Coleman M, et al. Hepatic Hodgkin's disease without involvement of the
spleen. Cancer 1979;43:11461147
6. Lister TA, Crowther D, Sutclie SB, et al. Report of a committee convened to discuss the evaluation
and staging of patients with Hodgkin's disease: Cotswolds meeting. J Clin Oncol 1989;7:16301636.
7. Hasenclever D, Diehl V: A prognostic score for advanced Hodgkin's disease. International
Prognostic Factors Project on Advanced Hodgkin's Disease. N Engl J Med 339 (21): 1506-14, 1998.
8. Juweid ME, Stroobants S, Hoekstra OS, et al. Use of positron emission tomography for response
assessment of lymphoma: consensus of the Imaging Subcommittee of International
Harmonization Project in Lymphoma. J Clin Oncol. Feb 10 2007;25(5):571-8.
9. Hoppe RT, Advani RH, Ambinder RF, et al. Hodgkin disease/lymphoma. J Natl Compr Canc
Netw.2008, 6: 594-622.
10. Jost LM, Stahel RA, and the ESMO Guidelines Task Force. ESMO Minimum Clinical
Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up of Hodgkin's disease. Ann Oncol.
2005, 16 Suppl 1: i54-5.
11. Cheson BD, Pstner B, Juweid ME, et al. Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin
Oncol. 2007, 25: 579-86.
12. Gallamini A, Hutchings M, Rigacci L, et al. Early interim 2-[18F]uoro-2-deoxy-D-glucose
positron emission tomography is prognostically superior to international prognostic score in
advanced-stage Hodgkin's lymphoma: a report from a joint Italian-Danish study. J Clin Oncol.
2007; 25: 3746-52.
13. Levine JM, Weiner M, Kelly KM. Routine use of PET scans after completion of therapy in pediatric
Hodgkin disease results in a high false positive rate. J Pediatr Hematol Oncol. Nov 2006; 28: 711-4.
14. Advani R, Maeda L, Lavori P, et al. Impact of positive positron emission tomography on
prediction of freedom from progression after Stanford V chemotherapy in Hodgkin's disease. J
Clin Oncol. 2007; 25:3902-7.
15. Armitage JO. Early-stage Hodgkins lymphoma. N Engl J Med 2010; 363: 653-62.
16. Press OW, LeBlanc M, Lichter AS et al. Phase III randomized inter-group trial of subtotal lymphoid
irradiation versus doxorubicin, vinblastine and subtotal lymphoid irradiation for stage IA to IIA
Hodgkins disease. J Clin Oncol 2001; 19:4238-44.
17. Noordijk EM, Carde P, Dupouy N et al. Combined-modality therapy for clinical stage I or II
Hodgkins lymphoma: long-term result of the European Organisation for Research and
Treatment of Cancer H7 randomized controlled trials. J Clin Oncol 2006; 24:3128 35.
18. Ferm C, Eghbali H, Meerwaldt JH et al. Chemotherapy plus involved-eld radiation in early-
stage Hodgkins Disease. N Eng J Med 2007; 357: 1916-27.
19. Engert A, Franklin J, Eich HT et al. Two cycles of doxorubicin, bleomycin, vinblastine and
dacarbazine plus extended eld radiotherapy is superior to radiotherapy alone in early favorable
Hodgkins lymphoma: Final results of the GHSG HD7 trial. J Clin Oncol 2007; 25: 3495-502.
20. Connors JM, Gascoyne RD, Hoskins P et al. Hodgkin lymphoma patients with stage IIB or stage
II bulky disease have advanced disease and should not be included in limited stage trials. Blood
2010; 116 abstract 417.
21. Engert A, Plutschow A, Eich HT et al. Reduced treatment intensitiy in patients with early-stage
Hodgkins lymphoma. N Engl J Med 2010; 363: 640-52.
22. Eich HT, Diehl V, Gorgen H et al. Intensied chemotherapy and dose-reduced involved-eld
radiotherapy in patients with early unfavorable Hodgkins lymphoma: nal analysis of the
German Hodgkin Study Group HD11 trial. J Clin Oncol 2010; 28: 4199 4206.
23. Brusamolino E, Bacigalupo A, Barosi G et al. Classical Hodgkins lymphoma in adults: guidelines
of the Italian Society of Hematology, the Italian Society of Experimental Hematology, and the
Italian Group for Bone Marrow Transplantation on initial work-up, management and follow-up.
Haematologica 2009; 94:550-65.
24. National Comprehensive Cancer Network. NCCN guidelines & clinical resources. Acessado em
22 de maro de 2011 na pgina: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/
pdf/hodgkins.pdf
25. Engert A, Eichenaueri A, Dreyling M. Hodgkins lymphoma: ESMO clinical practice guidelines for
diagnosis, treatmente and follow-up. Annals of Oncology 2010; 21 (supp 5): 168 171.
26. British Columbia Cancer Agency Homepage. Acessado em 22 de maro de 2011 na pgina:
http://www.bccancer.bc.ca/HPI/CancerManagementGuidelines/Lymphoma/HodgkinDisease.htm
27. Canellos GP, Niedzwiecki D: Long-term follow-up of Hodgkin's disease trial. N Engl J Med. 2002;
346: 1417-1418
28. Duggan DB, Petroni GR, Johnson JL, et al.: Randomized comparison of ABVD and MOPP/ABV
hybrid for the treatment of advanced Hodgkin's disease: report of an intergroup trial. J Clin
Oncol 2003; 21: 607-14
29. Gobbi PG, Levis A, Chisesi T, et al.: ABVD versus modied stanford V versus MOPPEBVCAD with
optional and limited radiotherapy in intermediate- and advanced-stage Hodgkin's lymphoma:
nal results of a multicenter randomized trial by the Intergruppo Italiano Linfomi. J Clin Oncol.
2005; 23: 9198-207
30. Engert A, Diehl V, Franklin J, et al.: Escalated-dose BEACOPP in the treatment of patients with
advanced-stage Hodgkin's lymphoma: 10 years of follow-up of the GHSG HD9 study. J Clin
Oncol 2009; 27: 4548-54
31. Federico M, Luminari S, Iannitto E, et al.: ABVD compared with BEACOPP compared with CEC for
the initial treatment of patients with advanced Hodgkin's lymphoma: results from the HD2000
Gruppo Italiano per lo Studio dei Linfomi Trial. J Clin Oncol 2009, 27: 805-11
32. Johnson PW, Radford JA, Cullen MH, et al.: Comparison of ABVD and alternating or hybrid
multidrug regimens for the treatment of advanced Hodgkin's lymphoma: results of the United
Kingdom Lymphoma Group LY09 Trial (ISRCTN97144519). J Clin Oncol 2005, 23: 9208-18
33. Hoskin PJ, Lowry L, Horwich A, et al: Randomized comparison of Stanford V and ABVD in the
treatment of Hodgkins Lymphoma: United Kingdom National Cancer Research Institute
Lymphoma Study Group study ISRCTN 64141244. J. Clin Oncol. 2009, 27: 5390-96
34. Aleman BM, Raemaekers JM, Tirelli U, et al.: Involved-eld radiotherapy for advanced Hodgkin's
lymphoma. N Engl J Med 2003, 348: 2396-406
35. Fabian CJ, Manseld CM, Dahlberg S, et al.: Low-dose involved eld radiation after
chemotherapy in advanced Hodgkin disease. A Southwest Oncology Group randomized study.
Ann Intern Med 1994, 120: 903-12
36. Ferm C, Mounier N, Casasnovas O, et al.: Long-term results and competing risk analysis of the
H89 trial in patients with advanced-stage Hodgkin lymphoma: a study by the Groupe d'Etude
des Lymphomes de l'Adulte (GELA). Blood 2006, 107: 4636-42
37. Cerci JJ, Pracchia LF, Linardi CC, et al: 18F-FDG PET after 2 cycles of ABVD therapy predicts event
free survival in early and advanced Hodgkin Lymphoma. J. Nucl. Med 2010. 9: 1337-43.
38. Hutchings M., Mikahaeel NG, Fields PA, et al: Prognostic value of interim FDG-PET after two or
three cycles of chemotherapy in Hodgkin lymphoma. Ann. Oncol. 2005, 16: 1160-1168.
39. Hutchings M, Loft A., Hansen M, et al: FDG-PET after two cycles of chemotherapy predicts failure
and progression free survival in Hodgkin Lymphoma. Blood 2006, 107: 52-59.
40. Gallamini A, Hutchings M, Rigacci L, et al: Early interim 2[18F]Fluoro-2-Deoxy-D-Glucose
Positron Emission Tomography is prognostically superior to International prognostic score in
advanced stage Hodgkin Lymphoma: a report from a joint Italian Danish study. J. Clin. Oncol.
2007, 25: 3746-52.
41. Hodgson D, Hudson M, Constine L: Pediatric Hodgkin Lymphoma. Maximizing ecacy and
minimizing toxicity. Semin Radiat. Oncol. 2007, 17: 230-42.
42. Oberlin O, Leverger G, Pacquement H, et al: Low dose radiation therapy and reduced
chemotherapy in childhood Hodgkins disease. The experience of the French Society of
Pediatric Oncology. J. Clin. Oncol. 1992, 10: 1602-1608.
43. Landman Parker J, Pacquement H, Leblanc T, et al: Localized childhood Hodgkins disease:
response adapted chemotherapy with etoposide, bleomycin, vinblastine and Prednisone before
low dose radiation therapy-results of the French Society of Pediatric Oncology study MDH-90.
J. Clin. Oncol. 2000, 18: 1500-1507.
44. Donaldson SS, Hudson MM, Lamborn KR, et al: VAMP and low dose, involved eld radiation for
children and adolescents with favorable, early stage Hodgkins disease. Results of a prospective
clinical trial. J.Clin.Oncol. 20002, 20: 3081-3087.
45. Nachman JB, Sposto R, Herzog P., et al: Randomized comparison of low dose involved eld
radiotherapy and no radiotherapy for children with Hodgkins disease who achieve a complete
response to chemotherapy. J. Clin. Oncol. 2002, 20: 3765-3771.
46. Schellong G, Potter R, Bramswig J., et al: High cure rates and reduced long term toxicity in
pediatric Hodgkins disease: The German Austrian multicenter trial DAL-HD-90. J. Clin. Oncol.
1999, 17: 3736-3744.
47. Tebbi CK, Mendenhall N, London WB, et al: Treatment of Stage I,IIA,IIIA pediatric Hodgkins
disease with Doxorubicin, Bleomycin, Vincristine and Etoposide (DBVE) and radiation. A
Pediatric Oncology Group (POG) study. Pediatr. Blood Cancer 2006, 46: 198-202.
48. Rhl U, Albretch M, Dieckman K, et al: Response adapted radiotherapy in the treatment of
pediatric Hodgkins disease: an interim report at 5 years of the German GPOH-HD95 trial. Int.
J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 2001, 51: 1209-1218.
49. Hakwoort-Cammel F., Buitendijk, van den Heuvel-Eibrink M, et al: Treatment of Pediatric
Hodgkin disease avoiding radiotherapy: excellent outcome with the Rotterdam-HD-84 protocol.
Pediatr. Blood Cancer 2004, 43: 8-16.
50. Hudson HM, Greenwald C, Thompson E, et al: Ecacy and toxicity of multiagent chemotherapy
and low dose involved radiotherapy in children and adolescents with Hodgkins disease. J. Clin.
Oncol. 1993, 11: 100-108.
51. Weiner MA, Leventhal B, Brecher ML, et al: Randomized study of intensive MOPP-ABVD with or
without low dose total nodal radiation therapy in the treatment of stages IIB, IIIA2, IIIB and IV
Hodgkins disease in pediatric patients. A Pediatric Oncology Group Study. J. Clin. Oncol. 1997,
15: 2769-2779.
52. Hudson MM, Krasin M, Link MP, et al: Risk-adapted combined-modality therapy with VAMP-
COP and response based involved-eld radiation for unfavorable pediatric Hodgkin disease. J.
Clin. Oncol. 2004, 22: 4541-4550.
53. Schwartz CL, Constine LS, Villaluna D, et al.: A risk-adapted, response-based approach using
ABVE-PC for children and adolescents with intermediate- and high-risk Hodgkin lymphoma:
the results of P9425. Blood 2009, 114: 2051-2059.
54. Murphy SB, Morgan ER, Katzenstein HM, et al: Results of little or no treatment for lymphocyte-
predominant Hodgkin disease in children and adolescents. J Pediatr Hematol Oncol 2003, 25: 684-7.
55. Schellong G, Dorel W, Claviez A, et al: Salvage therapy of progressive and recurrent Hodgkins
disease: results from a multicenter study of the pediatric DAL/GPOH-HD study group. J. Clin.
Oncol. 2005, 23: 6181-6189.
56. Kobrisnky N, Sposto R, Shah N, e al: Outcomes of treatment of children and adolescents with
recurrent non Hodgkins Lymphoma and Hodgkins diseas with Dexamethasone, etoposide,
cicplstin, cytarabine and L-Asparaginase, maintenance chemotherapy and transplantation. J.
Clin. Oncol. 2001, 19:2390-2396.
57. Brusamolino E, Bacigalupo A, Barosi G, et al.Classical Hodgkin's lymphoma in adults: guidelines
of the Italian Society of Hematology, the Italian Society of Experimental Hematology, and the
Italian Group for Bone Marrow Transplantation on initial work-up, management, and follow-
up.Haematologica. 2009;94:550-65.
58. Kuruvilla J, Keating A, Crump M. How I treat relapsed and refractory Hodgkin lymphoma.Blood.
2011 ;117:4208-17.
59. Spina M, Carbone A, Gloghini A, et al: Hodgkins disease in patients with HIV infection. Adv
Hematol. 2011;2011. pii: 402682.
60. Powles T, Robinson J, Stebbing J, et al: Highly active antiretroviral therapy and the incidence of
non-AIDS-dening-cancer in patients with HIV infection. J. Clin. Oncol. 2009; 27: 884-890
61. Dolcetti R, Boiocchi A, Glohini A, et al: Pathogenetic and histogenetic features of HIV associated
Hodgkins disease. European J. of Cancer 2001; 37: 1293-1304
62. Berenguer J, Miralles P, Ribera JM, et al: Characteristics and outcome of AIDS related Hodgkins
disease before and after the introduction of Highly active antiretroviral therapy. Journal of
Acquired Immune Deciency Syndromes 2008; 4: 422-428
63. Ribera J-M, Navarro J-T, Oriol A, et al: Prognostic impact of highly active antiretroviral in HIV-
related Hodgkins disease. AIDS 2002; 16: 1973-76
64. Errante D, Tirelli U, Gastaldi R, et al: Combined antineoplastic and antiretroviral therapy for
patients with Hodgkins disease and human immunodeciency virus infection. Cancer 2002; 73:
437-444.
65. Errante D, Gabarre J, Ridolfo AL, et al: Hodgkins disease in 35 patients with HIV infection: an
experience with epirubicin, bleomycin, vinblastine and prednisone chemotherapy in
combination with antiretroviral therapy and primary use of G-CSF. Annals of Oncology 1999; 10:
189-195.
66. Ribera JM, Navarro JT, Oriol A, et al: Prognostic impact of highly active antiretroviral therapy in
HIV related Hodgkins disease. AIDS 2002; 16: 1973-76.
67. Grard L, Galicier L, Boulanger E, et al: Improved survival in HIV-related Hodgkins lymphoma
since the introduction of highly active antiretroviral therapy. AIDS 2003; 17:81-87.
68. Spina M, Gabarre J, Rossi G, et al: Stanford V regimen and concomitant HAART in 59 patients with
Hodgkin disease and HIV infection. Blood 2002; 100: 1984-1988.
69. Radford JA, Eardley A, Woodman C, Crowder D. Follow up policy after treatment for Hodgkins
disease: too many clinic visits and routine tests? A review of hospital records. BMJ, 1997;314:343.
70.Guadagnolo BA, Punglia RS, Kuntz KM, et al. Cost-eectiveness analysis of computerized
tomography in the routine follow up of patients after primary treatment for Hodgkins disease.
J Clin Oncol, 2006;24:4116.
71. Einstein AJ, Henzlova MJ, Rajagopalan S. Estimating risk of cancer associated with radiation
exposure from 64-slice computed tomography coronary angiography. JAMA 2007;298:317.
72. Ng AK, Mauch PM. Late eects of Hodgkins disease and its treatment. Cancer J 2009;15:164.
73. Kalil Filho R, Hajjar LA, Bacal F, et al. I Diretriz Brasileira de Cardio-Oncologia da Sociedade
Brasileira de Cardiologia. Arq Bras Cardiol 2011; 96 (2 supl.1): 1-52.
Captulo 26
Leucemia Mielide Crnica
Autores: Dra. Ana Luiza Gomes de Morais Wiermann, Dra. Ana Carla Franco, Dr. Waldir Veiga Pereira,
Dr. Vladimir Lima, Dr. Daniel Goldberg Tabak e Dr. Johnny Francisco Cordeiro Camargo
Captulo 26
Leucemia Mielide Crnica
26.1. Conceito de LMC1,2,3,4

Leucemia Mielide Crnica (LMC) uma doena mieloproliferativa caracterizada pela expanso
clonal de clulas-tronco hematopoiticas, associada identicao citogentica e/ou molecular do
cromossomo Filadla (Ph) e/ou do gene de fuso BCR-ABL respectivamente. O cromossomo
Filadla resultado de uma translocao recproca e equilibrada entre os braos longos dos
cromossomos 9q34 e 22q11. A conseqncia molecular dessa translocao a protena hbrida
Bcr-abl, com atividade de Tirosina quinase aumentada. A ativao da sinalizao mitognica,
reduo da apoptose e reduo da adeso das clulas ao estroma e matriz extracelular so as
possveis aes da protena Bcr-abl na siopatologia da LMC.
a mais comum das doenas mieloproliferativas, correspondendo a 15 a 20% de todas as
leucemias. A incidncia anual de 1,6 casos/100 mil indivduos, sendo a mdia de idade ao
diagnstico entre a 5a e 6a dcada de vida com uma leve predominncia do sexo masculino.
Considerada bi ou trifsica, a doena est dividida em uma Fase Indolente (Crnica) e dois
estgios agressivos (Acelerada e Blstica). Estas ltimas so denidas do ponto de vista gentico
como processos de instabilidade genmica, com surgimento de outras anormalidades moleculares.
O fator de risco mais associado a radiao. Agentes qumicos, biolgicos e a predisposio
gentica no esto claramente correlacionados.
26.2. Fases da LMC

26.2.1. Fase crnica2,3,4
Aspectos Clnicos
Evoluo indolente com incio geralmente insidioso. Cerca de 20 a 40% dos pacientes so
assintomticos, sendo diagnosticados geralmente pela leucocitose detectada em exame de rotina.
Principais sintomas/sinais: fadiga, cefalia, fraqueza, febre, suor noturno, perda de peso e
esplenomegalia. Nos casos de aumento macio do bao, pode ocorrer tambm dor em hipocndrio
e plenitude ps-prandial.
Sintomas de hiperviscosidade: papiledema, turvao visual, epistaxe, cefalia e at acidentes
vasculares cerebrais, dentre outros so raramente vistos na Fase Crnica, e normalmente esto
associados a contagens de leuccitos superiores a 250.000/mm3.
Dados laboratoriais
Leucocitose com predomnio da srie neutroflica em vrios estgios de diferenciao, anemia
leve, plaquetas normais ou aumentadas. Pode ocorrer eosinolia ou basolia.
Mielograma/Bipsia de medula ssea (BMO): hipercelular, aumento da relao G/E e
hiperplasia da srie mielide, blastos < 10%. Pode ocorrer aumento de reticulina e, em 30% dos
casos, clulas Pseudo Gaucher podem ser evidenciadas.
26.2.2. Fase Acelerada2

A Classicao da OMS estabelece como critrios a presena de um ou mais dos seguintes
achados:
Blastos entre 10 a 19% dos leuccitos em sangue perifrico e/ou das clulas nucleadas da
medula ssea.
Basolia em sangue perifrico 20%
Trombocitopenia persistente no relacionada terapia ou trombocitose > 1.000.000 no
responsiva terapia.
Aumento do tamanho do bao e do leucograma no responsivo terapia. Evidncia
citogentica de evoluo clonal.
Clinicamente, caracterizada na maioria dos casos por piora do estado clnico, com
surgimento ou piora de sintomas constitucionais e diculdades no controle hematolgico. O
achado de adenomegalias deve ser um alerta, pois pode ser um sinal de progresso. A medula
ssea pode mostrar displasia nas linhagens granuloctica e megacarioctica. Fibrose por colgeno
pode ocorrer e um dos critrios de denio de Fase Acelerada pelo Registro Internacional de
Transplante de Medula ssea.
26.2.3. Fase Blstica2,4

Contagem de blastos maior ou igual a 20% dos leuccitos em sangue perifrico ou das clulas
nucleadas da medula ssea. Proliferao de blastos em stios extramedulares. Agregados de blastos
ou focos na medula ssea.
O quadro clnico um similar ao de uma Leucemia Aguda. O acometimento do Sistema
Nervoso Central e linfonodos comum nesta fase. Em cerca de 70% dos casos, os blastos so
mielides e em torno de 20 a 30% linfides. Raramente, vista leucemia bifenotpica.
A linhagem linfide corresponde, na maioria dos casos, a precursores de clulas B, com
marcao para CD19, CD10 e TdT e negativa para imunoglobulina de superfcie.
Na agudizao mielide, o Sudan Black e mieloperoxidase podem ser fracos ou mesmo
ausentes e a imunofenotipagem depender do subtipo de leucemia mielide aguda apresentada
no momento.
Nesta fase, comum o achado de anormalidades citogenticas adicionais, sendo as mais
comuns duplicao do P, trissomia do 8 e 17q.
26.3. Avaliao inicial do paciente com LMC2,5, 6, 7

Avaliao clnica e exame fsico: ateno para esplenomegalia e adenomegalias.
Hemograma com plaquetas incluir avaliao morfolgica do esfregao.
Funo renal, heptica (incluindo dosagem de desidrogenase lctica) e dosagem de cido
rico.
Ultrassom de abdmen: medida de dimetros esplnicos e heptico.
Exames de sorologias incluindo: hepatite B e C, HIV, slis e HTLV1.
Raiograma de trax
Mielograma e bipsia de medula ssea
Citogentica, reao da polimerase em cadeia para BCR-ABL
Estudo de HLA para pacientes candidatos a transplante de medula ssea (TMO).
O estudo do caritipo convencional deve ser feito preferencialmente em medula ssea e
visa inicialmente detectar o cromossomo Ph que visto ao diagnstico em 90 a 95% dos casos.
Posteriormente, nas fases avanadas importante para deteco de evoluo clonal. So relatadas
alteraes citogenticas adicionais em 30% dos casos na Fase Acelerada e em at 80% na blstica.
Estas anomalias so em especial: trissomia do 8, +8, isocromossomo 17, duplicao do Ph e em

menor freqncia trissomia do par 19 e +19.
O estudo molecular deve ser realizado de forma simultnea ao caritipo, podendo ser feito
no sangue perifrico. muito importante nos casos de Ph negativo. O PCR quantitativo tambm
muito utilizado para monitorao da resposta durante e aps o tratamento.
O PCR quantitativo, em funo da alta sensibilidade, utilizado na avaliao de doena
residual mnima.
26.3.1. Critrios Prognsticos8,10 ,11

Na LMC so descritos vrios ndices prognsticos com o intuito em especial de auxiliar nas
decises teraputicas assim como tentar estraticar os pacientes e com isso denir dados de
sobrevida e mortalidade relacionada ao tratamento.
Vrios critrios prognsticos validados so utilizados na prtica clnica dentre eles: Sokal,
Gratwohl e Kantarjian.
O ndice de Sokal leva em considerao os seguintes fatores: porcentagem basolica em
sangue perifrico, raa, idade, contagem plaquetria (x10), tamanho do bao (cm). A somatria
divide em trs categorias: baixo (<0,8), mdio (0,8 1,39), e alto risco (> 1,40).
O grupo de Gratwohl e colaboradores de acordo com dados do Grupo Europeu de Transplante
de Medula ssea deniram cinco fatores principais: tipo de doador, fase da doena, idade do
paciente, combinao de sexo doador/receptor e intervalo do diagnstico ao TMO:
Tipo de doador: 0 = doador irmo HLA idntico ou 1 = doador compatvel no relacionado
Fase da doena: 0 = 1a Fase Crnica ou 1 = Fase Acelerada ou 2 = Crise Blstica ou Fase
Crnica posterior
Idade do paciente: 0 (<20 anos), 1 (20-39 anos) ou 2 (40 anos ou mais)
Combinao de sexo doador/receptor: 0 = iguais ou masculino/feminino ou 1 = doador
feminino e receptor masculino
Intervalo do diagnstico ao tratamento: 0 12 meses ou 1 12 meses
De acordo com a pontuao da somatria dos fatores de risco, pode ser calculada uma
estimativa de sobrevida livre de evento (SLE) em cinco anos e mortalidade relacionada ao
tratamento (MRT). Este estudo favorece que a recada ps-transplante seja mais inuenciada pelo
estgio da doena na poca do TMO e menos pelo escore proposto.
Fatores de risco SLE em 5 anos MrT

0-1 60% 20-23%
2 47% 31%
3 37% 46%
4 35% 51%
5-7 19-16% 71-73%
Outro escore utilizado na LMC o de Hasford (1998) que consiste:

0,6666 x 1 (a) + 0,42 x B + 0,0584 x Bl + 0,0413 x E + 0,2039 xBa(b) + 1,0956 x P(c) x 1.000
I= idade
B= bao
B= blastos
E= eosinlos(%)
Ba= baslos(%)
P= plaquetometria
A= 0 se idade < 50anos: 1 para as demais
B= 0 se < 3%. 1 para as demais
C= 0 se < 1.500 x 109/L, 1 para as demais
26.4. Tratamento de primeira linha da fase crnica

26.4.1. Introduo
Aps uma dcada da introduo do imatinibe na pratica clnica, acumulou-se experincia
que permite aperfeioar o tratamento. Antes da disponibilidade do imatinibe, a teraputica da
LMC baseava-se em uso de hidroxiuria, interferon- e transplante alognico de medula ssea,
sendo este, o nico tratamento curativo. O uso de imatinibe revolucionou o tratamento de LMC.
Atualmente com maior tempo de uso e conhecimento acumulado, podem-se conhecer melhor os
mecanismos de resistncia e intolerncia ao imatinibe.
26.4.2. Tratamento de primeira linha

O tratamento atual de primeira linha da LMC consiste no uso de um inibidor de tirosina
quinase (TKI). O imatinibe deve ser usado como primeira linha de tratamento para pacientes com
diagnstico de LMC, segundo o estudo IRIS13,14, nas doses de 400mg via oral ao dia. Fora de estudos
clnicos, em primeira linha, no h indicao de uso de doses mais altas como 600 ou 800mg/dia,
pois em dois estudos aleatorizados no houve superioridade sobre a dose de 400mg15,16.
O transplante alognico de clulas progenitoras (TAloCTH) parece resultar em pior sobrevida
se comparado ao tratamento com TKI17, devido a morbidade e mortalidade precoces, apesar de
ser o nico tratamento com possibilidade curativa. Deve ser indicado em situaes especicas,
como resistncia ou intolerncia aos TKI, evoluo para fases acelerada ou de crise blstica.
Alm do imatinibe esto aprovados para uso ITQ de segunda gerao, ou seja, nilotinibe e dasatinibe.
Em estudos aleatorizados, de tratamento de primeira linha, utilizando-se o imatinibe como controle,
tanto o nilotinibe como o dasatinibe, demonstraram maiores ndices de resposta citogentica
completa (CCgR) e resposta molecular maior (MMolR), aos 12 e 18 meses, sendo que o nilotinibe
tambm resultou reduo de incidncia de transformao para fase acelerada e blstica18,19.
26.4.3. Monitorizao do tratamento

Para otimizar uso dos TKI, h necessidade de monitorao clinica, citogentica e molecular, bem
como pesquisa de mutaes. Baseado em reviso do European Net Leukemia, Baccarani8 publicou
reviso e atualizao dos procedimentos de monitorao, denio de resposta e terapia de primeira
e segunda linha. Nesta reviso as denies de respostas e recomendaes teraputicas foram baseadas
em resposta hematolgica (RH), resposta citogentica (RC) e resposta molecular (RM). (Tabela 1)
Tabela 1 - Denies de resposta hematolgica, citogentica e molecular

resposta por tipo Denies
Hematolgicas Leucograma < 10 109/L
Completa Baslos < 5%
(CHR) Sem mielcitos, promielcitos, mieloblastos no diferencial
Contagem de plaquetas < 450 109/L
Bao no palpvel
Citogentica *
Completa (CCgR) Sem metfases Ph+
Parcial (PCgR) 1% a 35% metfases Ph+
Menor (mCgR) 36% a 65% metfases Ph+
Mnima (minCgR) 66% a 95% metfases Ph+
Sem resposta (noCgR) > 95% metfases Ph+
resposta por tipo Denies

Molecular Sem transcritos BCR-ABL mRNA por PCR (real time)
Completa (CMolR) quantitativa e/ou por duas amostras consecutivas de PCR
com qualidade adequada (sensibilidade > 104)
Maior (MMolR) Relao BCR-ABL para ABL 0.1% em escala internacional
Legenda: CHR, resposta hematolgica completa; CCgR, resposta citogentica completa; PCgR, resposta citogentica parcial; Ph+,
cromossoma Philadelphia positivo; MCgR, resposta citogentica maior (equivle a CCgR+PCgR); minCgR, reposta citogentica
mnima; noCgR, sem resposta citogentica; CMolR, resposta molecular completa; PCR, polymerase chain reaction; MMolR,
resposta molecular maior.
A grande maioria dos pacientes em fase crnica de LMC ir responder ao tratamento com
TKI1. Porm a monitorao da resposta em intervalos regulares dever ser realizada com objetivo
de identicar precocemente os pacientes que no respondem, bem como aqueles que perderam
a resposta. Assim, identicam-se os pacientes que devero se submeter a tratamento de segunda
linha ou aumento de dose de imatinibe.
A monitorao de resposta poder ser feita conforme Tabela 2.
Tabela 2 - Monitorizao da resposta ao Imatinibe

resposta Descrio da monitorizao
Hematolgica Ao diagnstico e a cada 15 dias at CHR ser obtida e conrmada, ento a
cada 3 meses ou quando necessrio
Ao diagnstico, aos 3 e 6 meses; ento a cada 6 meses at se obter e
conrmar CCgR, ento a cada 12 meses se no puder ser realizado avaliao
Citogentica molecular apropriada; sempre quando ocorrer falha de tratamento
(resistncia primria ou secundria) e por ocorrncia de anemia, leucopenia
ou trombocitopenia inexplicadas.
Molecular por A cada 3 meses ate atingir e conrmar MMolR e aps, pelo menos a cada 6
RT-Q-PCR meses.
Molecular por Em ocorrncia de resposta subtima ou falha e sempre antes de mudar para
anlise outro inibidor de TKI ou outras terapias.
mutacional
A monitorizao estreita se justica nos dois primeiros anos, pois em pacientes que atingiram
CCgR ou MMolR, a incidncia de eventos (perda de resposta citogentica maior, perda de resposta
hematolgica completa, transformao para fase acelerada ou crise blastica ou morte de qualquer
natureza) maior neste perodo com um risco cumulativo de 5,2% ao ano nos trs primeiros anos
e de 0,9% ao ano nos prximos trs anos.
Estudo por Hugges14 mostrou forte associao entre o grau de reduo de transcritos BCR-ABL
e evoluo clnica de longo tempo, salientando a importncia das avaliaes moleculares ao longo
do tempo determinando a melhor resposta teraputica.
Critrios de resposta e recomendaes de tratamento

Baseado em critrios do NCCN e do European Leukemia Net (ELN), os pacientes com LMC,
devem iniciar tratamento com imatinibe 400mg ao dia, e aqueles que no atingirem resposta
hematolgica completa aos trs meses, qualquer resposta citogentica aos seis meses, resposta
citogentica maior aos 12 meses ou resposta citogentica completa aos 18 meses do incio do
tratamento, bem como perda de resposta citogentica ou hematolgica so considerados como
falha de resposta e devero ser considerados para tratamento de segunda linha com TKI de
segunda gerao. A Tabela 3 descreve os critrios de resposta. Nos pacientes com caracterizao
de resposta subtima devero ser monitorados, considerando possibilidade de aumento de dose
de imatinibe.
No paciente que tem aumento dos nveis de transcritos BCR-ABL, o teste deve ser repetido, e
caso permanea com tendncia de aumento deve ser realizado teste para avaliar mutao. Cerca
de 25% dos casos de resistncia ao imatinibe tero sensibilidade diferente ao nilotinibe e ao
dasatinibe ou resistncia a ambos (T315l).
Para paciente em remisso molecular completa, as recomendaes do NCCN e ELN, so de
avaliao molecular (Q-PCR) a cada 3 meses20,21, e no paciente que mantm resposta de longa
durao, o intervalo poder ser aumentado para 6 meses.
Tabela 3 - Avaliao de resposta global a teraputica de primeira linha em fase crnica precoce
Avaliao resposta Cuidados
tempo, meses tima Subtima Falha
Ao diagnostico NA NA NA Alto risco;
CCA/Ph+*
CHR e pelo menos
3 meses resposta citog Sem CgR Menos que CHR NA
menor (Ph+ > 95%)
(Ph+ 65%)
6 meses Pelo menos PCgR Menos de PCgR Sem CgR NA
(Ph+ 35%) (Ph+ > 35%) (Ph+ > 95%)
12 meses CCgR PCgR Menos que PCgR Menos que
(Ph+ 1-35%) (Ph+ > 35%) MMolR
18 meses MMolR Menos que MMolR Menos que CCgR NA
Em qualquer Perda de CHR; Aumento de nveis
momento do Estvel ou melhora Perda de MMolR; perda de CCgR; de transcritos ;
tratamento para MMolR mutaes mutaes ; CCA/Ph
CCA/Ph+
26.4.4. recomendaes
Tratamento de primeira linha recomendado de imatinibe 400 mg VO ao dia.
Obteno de CCyR permanece como objetivo principal do tratamento e obteno de MMR
tem benefcios adicionais, porm, no deve ser guia de decises.
Avaliao molecular aps obteno de MMR procedimento adequado, porm basear
mudana teraputica em variaes pequenas dever ser evitado.
Aps perodo de 2 anos com manuteno de CCyR estvel, poder permitir avaliaes
moleculares a cada 6 meses.
Avaliaes com exames laboratoriais e visita mdica a cada 3 meses deve ser motivada, pois
assegura maior aderncia ao tratamento.
Em variaes de controles moleculares, checar aderncia ao tratamento.
Avaliao de medula ssea desnecessria em CCyR estvel. Deve ser realizada quando h
alterao citogentica em Ph -, at que desaparea a alterao, no inicio de nova terapia e quando
tem citopenias inexplicadas.
Teste mutacional deve ser realizado quando h perda de reposta citogentica ou hematolgica
completa.
26.5. Tratamento de segunda linha da fase crnica

26.5.1. Denio e abordagem do problema
A introduo do imatinibe no tratamento da LMC alterou drasticamente a histria natural
dessa patologia. A partir de ento, comearam a surgir os casos de falha ou resposta inadequada
ao tratamento, sendo que esta poderia ser dividida em duas categorias distintas: resistncia
primria e resistncia secundria. A falha teraputica, conforme os critrios do European Leukemia
Net20 denida por um ou mais dos seguintes eventos:
Falha na obteno de resposta hematolgica completa aps 3 meses de tratamento
Ausncia de qualquer resposta citogentica (ou seja, mais de 95% de clulas Ph+ ao
caritipo) aps 6 meses de tratamento
Ausncia de resposta citogentica parcial (ou seja, mais de 35% de clulas Ph+ ao caritipo)
aps 12 meses de tratamento
Falha na obteno de remisso citogentica completa aps 18 meses de tratamento
Perda de remisso citogentica completa ou remisso hematolgica completa em qualquer
momento
Presena de novas anomalias cromossmicas em clulas Ph+, em qualquer momento do
tratamento (evoluo clonal)
Surgimento de mutaes, associadas a baixa sensibilidade ao imatinibe
Alm disso, deve-se considerar a ocorrncia das respostas subtimas ao tratamento. Ao

contrrio do que ocorre na falha teraputica, o impacto das respostas subtimas na sobrevida de
longo termo no est bem denido, e no existem intervenes comprovadamente ecazes para
esses pacientes22. A resposta subtima denida por um ou mais dos seguintes eventos:
Ausncia de qualquer resposta citogentica (ou seja, mais de 95% de clulas Ph+ ao
caritipo) aps 3 meses de tratamento
Ausncia de resposta citogentica parcial (ou seja, mais de 35% de clulas Ph+ ao caritipo)
aps 6 meses de tratamento
Falha na obteno de remisso citogentica completa aps 12 meses de tratamento
Falha na obteno de resposta molecular maior aps 18 meses de tratamento
Perda de resposta molecular em qualquer momento
Surgimento de mutaes, ainda com sensibilidade ao Imatinibe, a qualquer momento
A causa mais freqente de falha teraputica a reativao da atividade do BCR-ABL, sendo a

causa mais freqente desta reativao a mutao do domnio tirosina quinase ABL do BCR-ABL
resultando em mudanas conformacionais na protena de fuso, que afetam a ligao do imatinibe
do domnio protico.
importante ressaltar que a aderncia ao tratamento com qualquer inibidor de tirosina
quinase (TKI) em LMC deve ser monitorada, em especial em pacientes em que se suspeita de
resistncia ou falha ao tratamento inicial. Este um importante fator a ser lembrado e investigado,
antes de se proceder a testes para mutaes, ou mudanas de tratamento.
A importncia da resposta subtima, nos resultados de longo termo, est sendo avaliada em
alguns estudos clnicos. At o momento, sabe-se que falha na obteno de resposta molecular
maior, aps 18 meses de tratamento, em pacientes que obtiveram CCgR, est associada a maior
risco de perda subseqente da resposta citogentica, mas sem piora da Sobrevida Global (SG)23
em 7 anos. possvel que a mudana do tratamento para um TKI de segunda gerao, nesses casos,
possa melhorar os resultados de longo termo, mas, dada a reduzida mortalidade desse subgrupo,
seria responsvel um estudo com um grande nmero de pacientes, para demonstrar qualquer
benefcio de uma mudana precoce de tratamento.
Porm, se ocorre resistncia citogentica ao imatinibe, a sobrevida livre de progresso e a

sobrevida global so signicantemente mais baixas, e ento o tratamento indubitavelmente deve
ser mudado. As alternativas seriam o aumento das doses do imatinibe para 600 a 800mg, o uso do
dasatinibe ou nilotinibe ou ainda o Transplante Alognico de Clulas Tronco. Em pacientes com
resposta subtima, so alternativas aceitveis a manuteno das doses do Imatinibe, o aumento
das doses do Imatinibe, ou a mudana para um TKI de segunda gerao20.
Nos casos de falha teraputica, o dasatinibe, na dose de 70mg VO duas vezes ao dia, produz
resultados superiores ao imatinibe, na dose de 800mg, em termos de resposta citogentica e
sobrevida livre de progresso24 (SLP). Contudo, o dasatinibe na dose nica diria de 100mg
apresenta atividade similar obtida com a dose anteriormente descrita25.O nilotinibe no foi
comparado ao imatinibe em altas doses, mas a atividade vericada na LMC em pacientes com falha
teraputica ou intolerncia ao imatinibe signicativa, com remisso completa citogentica em
44% dos casos e sobrevida de 87% em dois anos26. A dose do nilotinibe de 800 mg, divididos em
duas doses dirias. O problema dos estudos com TKI de segunda gerao o seguimento
relativamente curto dos mesmos, o que implica em certa cautela com essas recomendaes.
O Transplante alognico de clulas tronco est indicado nos casos de mutao T315I, que
implica em resistncia a todos os TKI. Apesar das consideraes anteriores sobre o seguimento
curto dos pacientes tratados com TKI de segunda gerao, no h nenhuma evidncia de que o
adiamento do transplante em pacientes com boa resposta a esses medicamentos piore os
resultados de longo termo do tratamento. Por outro lado, pacientes com falha a TKI de segunda
linha devem receber transplante alognico sempre que possvel, pois a resposta a um TKI de terceira
linha transitria27.
Em adio mutao T315I, as mutaes F317 e V299 so resistentes ao asatinibe, e as
mutaes Y353H, E255 e F359 so resistentes ao nilotinibe.
26.5.2. recomendaes
Resposta subtima ao imatinibe: no h tratamento padro, razovel a manuteno do
imatinibe na mesma dose ou o aumento para 600-800mg
Falha teraputica ou intolerncia ao imatinibe: inibidor de tirosina quinase de segunda linha,
pesquisa de mutaes til para se escolher o medicamento, no h evidncias de superioridade
do nilotinibe sobre o dasatinibe ou vice versa
Mutao T315I ou falha a dois TKI: transplante alognico de clula tronco
26.6.Tratamento da fase acelerada

26.6.1. Introduo
A fase acelerada (FA) na LMC pode ser denida como sendo uma etapa intermediria entre a
fase crnica (FC) e a crise blstica (CB)28. Nem todos os pacientes com LMC apresentam evoluem
para FA. Cerca de um tero dos casos passam diretamente da FC para a Crise Blstica (CB). Durante
a FA, ocorre uma deteriorao gradual do quadro clnico e laboratorial. A piora clnica geralmente
se expressa pela refratariedade da esplenomegalia ao tratamento, e pela presena de sintomas
como febre, perda de peso, astenia, artralgias e dores sseas. Do ponto de vista laboratorial, os
pacientes podem evoluir com anemia, plaquetopenia, aumento de blastos (em nveis inferiores
aos vericados na CB), promielcitos, eosinlos ou baslos no sangue perifrico. Anomalias
citogenticas adicionais ao cromossomo Filadla (evoluo clonal) so vistas em 20-40% dos
pacientes em FA. No existe um critrio nico para o diagnstico de FA. Na era pr-imatinibe, o
diagnstico de FA implicava em um prognstico desfavorvel, com uma SG mediana inferior a 2
anos29, e respostas pobres a todos os tratamentos esto disponveis, inclusive ao Transplante
alognico de clula tronco hematopoitica (TAloCTH)30. O imatinibe revelou-se uma droga efetiva
na FA31,32, contudo, os excelentes resultados do medicamento em fase crnica e o seu uso como
tratamento de primeira implicam em que, na atualidade, a maioria dos pacientes em FA apresenta
algum grau de resistncia ao imatinibe. Por isso, a abordagem da FA na LMC deve ser diferenciada
para aqueles pacientes que j foram expostos ao imatinibe, em oposio aos que nunca receberam
o medicamento, seja por problemas de acesso ao mesmo, seja porque a doena j se apresentava
em FA ao diagnstico.
26.6.2. Critrios para o diagnstico de Fase acelerada

Os critrios mais empregados para o diagnstico de FA na LMC so os do MD Anderson Cancer
Center (MDACC), do International Bone Marrow Transplant Register (IBMTR) e da Organizao
Mundial de Sade (OMS), sendo que a denio do MDACC a mais utilizada na literatura, tendo
sido desenvolvida a partir de anlise multivariada. O critrio do IBMTR mais usado em estudos
envolvendo TAloCTH, mas depende muito de critrios subjetivos. A Tabela 4 mostra uma comparao
entre os diferentes critrios. Todas essas classicaes foram desenvolvidas antes que o imatinibe
se tornasse o tratamento de primeira linha padro nesta doena. Uma comparao entre as
classicaes da OMS e MDACC, em 809 pacientes tratados com imatinibe, nas trs etapas de
evoluo da doena sugere utilidade clnica equivalente para as duas, com uma possvel
superioridade da classicao OMS, na diferenciao entre FC e FA, e uma possvel vantagem da
classicao MDACC, na diferenciao entre FA e CB33. Uma nova classicao foi proposta nesse
estudo, mas sua validade fora do MDACC ainda no foi determinada. Uma novidade nessa
classicao consiste na retirada da evoluo clonal como critrio para diagnstico de FA.
Tabela 4 - Comparao entre os critrios do MDACC, OMS e IBMTr, para diagnstico de Fase
acelerada na LMC
Caracterstica MDACC IBMTr OMS
Blastos 15-29% 10-29% 10-19%
Blastos + PML 30% 20% No se aplica
Baslos 20% 20%2 20%
Aumento refratrio ao <100.000 ou
Plaquetas <100.000 tratamento ou reduo >1.000.000
persistente
Citogentica Evoluo clonal Evoluo clonal Evoluo clonal
Leuccitos totais No se aplica Controle difcil ou duplicao No se aplica
em menos de 5 dias
Anemia No se aplica No responsiva No se aplica
Esplenomegalia No se aplica Progressiva No se aplica
Cloromas Proliferao
Outros No se aplica Mielobrose megacarioctica
Fibrose
1-PML: Promielcitos
2-Inclui eosinlos
26.6.3.Tratamento de pacientes sem exposio prvia ao imatinibe

O imatinibe o tratamento de escolha para pacientes sem exposio prvia ao medicamento.
A dose preferida a de 600mg/dia, contudo, no existem estudos aleatorizados comparando 600mg
a 400mg. A superioridade da dose mais alta foi estabelecida no estudo de Fase II STI571 0109,
emendado para permitir o uso de 600mg de imatinibe32. A dose de 600mg resultou em melhor
sobrevida global (p=0,014). A SG a 1 ano, com a dose de 400mg, foi de 65% (95% IC 70-87%),
enquanto a dose de 600mg resultou em 78% de SG a 1 ano (95% IC 53-77%). Uma atualizao
desse estudo mostrou uma SG mediana de 43 meses, nos pacientes tratados com a dose de 600mg,
mas os dados referentes ao uso do imatinibe em doses mais baixas no foram mencionados34.
Resultados similares foram obtidos pelo GIMEMA35, um estudo de Fase II com 111 pacientes,
tratados com Imatinibe, na dose de 600mg VO ao dia. A SG mediana foi de 37 meses, com 43% em
7 anos. A SLP foi de 36% em 7 anos e a Sobrevida livre de eventos (SLE) de 15% em 7 anos. Nesse
estudo, SLP foi denida como o tempo decorrido entre o incio do tratamento e progresso para
crise blstica ou bito por qualquer causa, e SLE foi denida como o tempo decorrido entre o incio
do tratamento e progresso para crise blstica, falha teraputica (incluindo os casos de no
obteno ou perda de resposta citogentica ou hematolgica). CCgR foi obtida em 21% dos
pacientes. A durao da CCgR foi de 81% em 7 anos e a curva de durao da resposta parece atingir
um plat aps 4 anos.
O MDACC comparou o tratamento com imatinibe, em 176 pacientes, com 213 controles
histricos, tratados com outros regimes31. O estudo mostrou uma SG a 4 anos de 53% com
imatinibe, 42% para regimes base de interferon- e 0-21% para outros regimes, sendo que a
diferena entre imatinibe e interferon- foi estatisticamente signicativa, mesmo na anlise
multivariada (p<0,00001).
26.6.4. recomendao
Pacientes em fase acelerada, sem exposio prvia ao imatinibe devem receber imatinibe na
dose de 600mg VO ao dia. Imatinibe deve ser empregado at a progresso da doena, no havendo
nenhum critrio para a interrupo do mesmo em pacientes com remisso completa.
26.6.5. Tratamento de pacientes previamente expostos ao imatinibe

Em 2008, o Sistema nico de Sade passou a cobrir o uso do imatinibe no tratamento de
primeira linha da LMC. A melhora no acesso ao medicamento implica em uma perspectiva de
alterao no perl dos portadores de LMC em FA, no pas, com um aumento relativo dos casos
previamente expostos ao imatinibe. As principais opes para esses pacientes so o TAloCTH (que
ser abordado em outra seo desse texto) e os TKI de segunda gerao.
O dasatinibe um TKI de segunda gerao, com atividade na LMC previamente tratada com
imatinibe. A dose preconizada na FA de 140mg, em uma tomada diria. Essa posologia resulta em
atividade semelhante vericada com a dose de 70mg duas vezes ao dia, mas com melhor
tolerncia36, resultando em 47% de Resposta hematolgica completa (RHC), 39% de Resposta
Citogentica maior (RCyM), 32% de CCgR, 55% de SLP em dois anos e 63% de SG em 2 anos. O
seguimento mediano desse estudo curto (15 meses).
O nilotinibe outro TKI de segunda gerao, aprovado para uso no Brasil. Um estudo Fase
II37, em 119 portadores de LMC em FA, empregando uma dose de 400mg duas vezes ao dia,
resultou em 26% de CHR, 29% de Resposta citogentica maior (MCgR), 16% de CCgR, 73% de SLP
em um ano e 79% de SG em um ano.
importante observar que ainda no existem dados relativos sobrevida de longo termo de
portadores de LMC em FA, tratados com nilotinibe ou dasatinibe, muito embora os resultados do
TAloCTH nesse contexto tambm sejam relativamente pobres30,38,39, com uma sobrevida a 3-4 anos
prxima de 40%38,39, e cerca de 30% com um seguimento prolongado30. Alm disso, alguns estudos
registram uma mortalidade, no relacionada recidiva, de at 51%38. Nessas circunstncias, no
existe evidncia de boa qualidade, favorecendo um ou outro tratamento. Pacientes com a mutao
T315I no respondem a inibidores de TKI20 e devem receber TAloCTH se possvel.
Recomendao:
Tratamento com inibidor de TKI de segunda gerao (dasatinibe ou nilotinibe) ou TAloCTH,
sendo essa ltima opo prefervel em casos de mutao T315I.
26.7. Leucemia Mielide Crnica em crise blstica

26.7.1. Introduo
A crise blstica (CB), ou transformao blstica, a fase terminal da LMC. Do ponto de vista
clnico e citomorfolgico, o quadro se assemelha a uma leucemia aguda (LA), mas a resposta
quimioterapia intensiva, empregada na LA, relativamente incomum e de curta durao40,41,42. A
crise blstica pode ser classicada como linfide ou mielide, dependendo de dados citomorfolgicos
e da expresso de marcadores de superfcie nos blastos43. A positividade para desoxinucleotidil
transferase terminal (TdT) ocorre em quase todos os casos de crise blstica linfide, enquanto os
blastos mielides so quase sempre negativos para TdT, sendo esse um marcador til para
diferenciar as duas patologias42,43. A crise blstica linfide usualmente um pouco menos resistente
quimioterapia e apresenta um prognstico um pouco melhor do que a crise blstica mielide42,47,
mas o resultado do tratamento muito insatisfatrio para ambas as variantes.
26.7.2. Diagnstico
At recentemente, o diagnstico de CB na LMC se baseava na presena de 30% de blastos ou
mais na medula ssea ou sangue perifrico, ou ainda na agudizao extramedular44,45.
Recentemente, a OMS props que a porcentagem de blastos fosse reduzida para 20%, para efeitos
de diagnstico da CB, contudo, uma comparao entre as denies da OMS e do MDACC46 sugere
que pacientes com 20-29% de blastos apresentam um prognstico relativamente favorvel, mais
prximo do vericado na fase acelerada (FA) da doena, quando tratados com imatinibe.
26.7.3. Tratamento
O tratamento da CB da LMC difere nas transformaes linfide e mielide. De modo geral, a
CB linfide mais sensvel quimioterapia e menos sensvel monoterapia com imatinibe. Ao
contrrio do que acontece nas fases mais iniciais da LMC, os resultados do imatinibe na CB so
pobres47,48. Uma questo importante na CB da LMC consiste na avaliao da resposta. O critrio de
remisso completa hematolgica, similar ao utilizado nas leucemias agudas, relativamente
uniforme nos diversos estudos, mas a denio das remisses incompletas varivel49, o que
diculta a comparao dos resultados de diferentes modalidades teraputicas. Em alguns pacientes,
a resposta hematolgica consiste em um retorno fase crnica da doena, sem preencher os
critrios de remisso hematolgica completa, mas com o desaparecimento de todos os fatores que
caracterizam FA ou CB. Pacientes em remisso completa ou segunda fase crnica podem se
beneciar de TAloCTH. O critrio de remisso citogentica, por outro lado, similar ao utilizado
nas fases crnica e acelerada.
O tratamento padro na CB linfide consiste em quimioterapia, com regimes similares aos
empregados na leucemia linfoblstica aguda (QT-LLA), associados ou no ao imatinibe. No h
nenhuma evidncia de que a monoterapia com imatinibe seja superior quimioterapia convencional,
e possvel que seja inferior, dada a curta durao das respostas obtidas com o imatinibe53. Os
estudos publicados apontam para uma SG mediana de 7 meses na CB linfide tratada com
imatinibe isolado48,50, enquanto a QT-LLA resulta em 9-17 a meses de SG mediana47,51,52. Infelizmente,
no existem comparaes entre as duas abordagens, nem mesmo com controle histrico. Alm
disso, em alguns estudos clnicos com imatinibe e outros TKI, pacientes com CB linfide so
agrupados junto com pacientes com LLA e cromossomo Filadla positivo, o que complica ainda
mais a comparao entre as duas abordagens53,54. A CB linfide evolui com frequente comprometimento
do sistema nervoso central (SNC)55, mas o papel da quimioterapia intratecal e da radioterapia no
SNC no esto bem denidos. Embora o imatinibe no deva ser usado como monoterapia no
tratamento da CB linfide, possvel que a associao de imatinibe e QT-LLA seja superior
quimioterapia exclusiva. Em um estudo multicntrico francs54, 13 portadores de CB linfide
receberam tratamento com Vincristina, Dexametasona e Imatinibe, seguida TCTH em pacientes
abaixo de 55 anos, resultando em 11 remisses hematolgicas completas (RHC) em uma sobrevida
mediana de 15 meses, mas com um seguimento mediano de apenas 9 meses. Nesse estudo, 8 pacientes
com CB linfide receberam o TCTH, sendo que, dos outros 5 pacientes, somente um encontrava-se
em RHC com um seguimento de apenas 1 ms. Os resultados do imatinibe, associado quimioterapia,
na LLA cromossomo Ph+, com aumento de SG em relao ao controle histrico56,57,58,59,60, apontam
para um possvel benefcio do tratamento combinado na CB linfide da LMC.
A quimioterapia na CB mielide apresenta resultados desapontadores, com uma SG mediana
de 3-7 meses48,50,61,62,63. No h evidncia de que quimioterapia intensiva, semelhante utilizada em
LMA (QT-LMA) seja superior quimioterapia com 6-mercaptopurina isolada, em termos de SG,
apesar de resultar em remisses hematolgicas mais frequentes62. O imatinibe apresenta atividade
signicativa na CB mielide. Um estudo Fase II21, incluindo 229 pacientes, dos quais 81 previamente
tratados para CB, mostrou respostas hematolgicas em 52% dos pacientes, sendo CHR em 15,3%,
retorno fase crnica em 27,9% e resposta medular, caracterizada por reduo dos blastos na
medula ssea para menos de 5%, sem normalizao do sangue perifrico, em 8,7%. Contudo, as
respostas so de durao muito curta e CHR com mais de 4 semanas de durao foi vista em apenas
8% dos casos. Resposta citogentica maior foi vericada em 16% dos casos (completa em 7%). A
sobrevida mediana foi de apenas 6,9 meses. A dose do imatinibe nesse estudo foi de 400mg para
os primeiros casos (14% dos pacientes tratados) e 600mg para os demais, com escalonamento de
doses para 800mg permitido, conforme a resposta. Mielossupresso G3-4 foi frequente, porm
menos comum do que a vericada com QT-LMA, e a incidncia de neutropenia febril ou spsis
neutropnica foi de apenas 7%. No MDACC50, pacientes com CB mielide (n=65) tratados com
imatinibe, foram comparados ao controle histrico, que consistiu em 133 pacientes submetidos a
quimioterapia base de citarabina, entre 1972 e 2000. Os pacientes tratados com imatinibe tinham
sido includos em vrios estudos Fase I e II e a dose variou de 300mg a 1000mg/dia. Na comparao
dos grupos, pacientes tratados com imatinibe apresentaram melhores ndices de resposta
hematolgica (55% vs 29%, p=0,001), tendncia a menor mortalidade nas primeiras 4 semanas
(4% vs 15%, p=0,07) e aumento marginal na SG (mediana de 7 vs 4 meses, p=0,04 pelo teste log-
rank aplicado curva de sobrevida como um todo, no apenas a sobrevida mediana). Nesse estudo,
o conceito de resposta hematolgica incluiu CHR, retorno fase crnica, remisso medular com
trombocitopenia persistente, remisso medular com esplenomegalia residual ou trombocitose. A
durao transitria das respostas ao imatinibe foi conrmada tambm pelo GIMEMA, embora tenha
sido vericada uma sobrevida prxima de 10% em cinco anos48. No foi feita essa comparao no
estudo, mas esse dado visvel nas curvas de sobrevida. A combinao de imatinibe, mitoxantrona,
citarabina e etoposido foi testada em 16 pacientes64, dos quais 6 foram submetidos a TCTH
alognico aps obteno de resposta hematolgica. A sobrevida mediana foi de 16 meses nos
pacientes submetidos a TCTH, mas apenas 4,7 meses no restante do grupo.
Estudos iniciais sugerem que os inibidores de TKI de segunda gerao podem ser mais ativos
do que o imatinibe na CB. Pacientes com refratariedade ou intolerncia ao imatinibe podem receber
tratamento com asatinibe65,66, na dose de 70mg vo duas vezes ao dias, o que resulta em 27% de CHR
e 7% de remisso medular sem normalizao do sangue perifrico, sendo esses dois tipos de
resposta denidos, em conjunto, como resposta hematolgica maior (RHM)65. Embora os ndices
de RHM ao dasatinibe sejam similares nos casos de CB linfide (34%) ou mielide (35%)67, a
sobrevida livre de progresso mediana (SLP) foi de apenas 3 meses na agudizao linfide e 6
meses na mielide, com uma SG mediana de 5,3 e 11,8 meses, respectivamente, o que aponta para
um pior resultado do inibidor dos TKI na CB Linfide, a exemplo do que acontece com o imatinibe.
Um estudo fase III mais recente66 sugere que o dasatinibe pode ser administrado na dose de
140mg uma vez ao dia, com eccia similar e, talvez, melhor tolerncia. Os ndices de RHM, denida
como no estudo anterior65, foram de 28% para os dois regimes de tratamento na CB mielide,
enquanto pacientes com CB Linfide apresentaram 42% de RHM com a administrao do
dasatinibe duas vezes ao dia (D2D) e 28% com a administrao diria (D1D), sendo que essa
diferena no foi estatisticamente signicativa (p=0,40). Na CB Mielide, a SLP mediana foi de 3,8
meses com D2D e 3,7 meses com D1D, com uma SLP a dois anos de 11% com D1D e 18% com D2D,
sendo que essas diferenas no foram estatisticamente signicativas (no foi publicado o teste
log-rank, e sim, os intervalos de conana em cada um dos pontos da curva). A sobrevida global
mediana foi de 7,9 meses com D1D e 7,7 meses com D2D, com uma SG a dois anos de 24% para
D1D e 28% para D2D, sem diferena estatisticamente signicativa entre os dois esquemas. Na CB
Linfide, a SLP mediana foi de 4,7 meses com D1D e 4,8 meses com D2D, sendo que nenhum
paciente tinha chegado a 2 anos de SLP, poca da publicao, em qualquer um dos braos do
estudo. A SG mediana foi de 11,4 meses com D1D e 9 meses com D2D, com uma SG em 2 anos de
21% para D1D e 16% para D2D. No houve diferenas estatisticamente signicativas entre os dois
braos, na CB Linfide, em termos de SLP ou SG.
No existem estudos de Fase II ou III, publicados na ntegra, avaliando o uso do nilotinibe na
CB. Por essa razo, o dasatinibe a droga de escolha para o tratamento da LMC agudizada.
26.7.4. Transplante alognico de clula tronco

No cabe a esta seo descrever o papel do TCTH alognico, contudo, deve-se indicar tal
tratamento aos pacientes que obtiverem remisso hematolgica ou que entrarem em uma
segunda fase crnica aps o tratamento.
26.7.5. recomendaes
Crise blstica linfide: Quimioterapia, com regimes similares aos empregados na LLA,
associada ao imatinibe, se possvel. Considerar regimes de quimioterapia menos intensivos,
associados ao imatinibe, em pacientes idosos. No usar monoterapia com imatinibe. Dasatinibe
pode ser empregado em pacientes previamente expostos ao imatinibe.
Crise blstica mielide: No existe tratamento padro. Considerar imatinibe em pacientes
sem exposio prvia droga, lembrando-se, contudo, que a evidncia de superioridade do imatinibe
em relao quimioterapia se baseia em estudo de controle histrico com signicncia estatstica
marginal. Dasatinibe deve ser empregado em pacientes previamente tratados com imatinibe.
26.8. Tratamento da LMC na infncia e adolescncia

26.8.1. Denio do problema
A LMC uma patologia rara na infncia, com uma incidncia de 0,7 casos/milho de
habitantes/ano em pacientes abaixo de 14 anos, nos EUA, subindo para 1,2 casos/milho de
habitantes/ano em adolescentes68. Cerca de 10% dos casos de LMC ocorrem na infncia, e
respondem por apenas 3% das leucemias nessa faixa etria.
Os resultados do tratamento da LMC, na era pr-imatinibe, com interferon, associado ou no
citarabina, so semelhantes em adultos jovens e crianas68,69. Os resultados do TAloCTH em
crianas, durante a fase crnica, so bons, com SG em 3-5 anos prxima de 60-80%, com a curva
de SG atingindo um plat aps cerca de 8 anos68,70,71. A mortalidade relacionada ao tratamento
maior, e os ndices de sobrevida so inferiores, quando se usam doadores no aparentados. O
TAloCTH o nico tratamento comprovadamente curativo na LMC. Por outro lado, os ndices de
mortalidade relacionada ao tratamento so signicativos, principalmente se o procedimento
realizado, com clulas-tronco provenientes de doadores no aparentados, e as complicaes de
longo termo incluem infertilidade, baixa estatura, hipotireoidismo, diabetes, cataratas, xerostomia,
osteoporose, necrose ssea avascular, decincias neurolgicas diversas, dispneia relacionada ao
exerccio, cirrose heptica e clculos biliares72. At o surgimento do imatinibe, o TAloCTH era
considerado tratamento padro na LMC da criana e do adolescente.
O uso do imatinibe na LMC revolucionou o tratamento da LMC no adulto, com ndices de sobrevida
em 7 anos prximos de 90%, quando utilizado em fase crnica, e toxicidade bastante reduzida se
comparado ao interferon e ao TAloCTH . Contudo, o tempo de seguimento ainda limitado, o que
adquire importncia no caso de pacientes jovens, principalmente levando-se em conta a existncia
de alternativa teraputica curativa. A experincia com o imatinibe em crianas limitada, mas os
ndices de respostas citogenticas, so similares aos obtidos em adultos73,74,75,76,77. A dose
recomendada de 300mg/m2 (mximo de 400mg de dose total) na fase crnica, 400mg/2 (mximo
de 600mg de dose total) na fase acelerada e 500mg/m2 (mximo de 800mg de dose total) na Crise
blstica. Apesar dessas consideraes, o imatinibe considerado tratamento de escolha na LMC da
infncia devido aos excelentes resultados teraputicos e toxicidade muito inferior vericada
no TAloCTH. Alm disso, o uso do imatinibe, como primeira linha, no exclui a possibilidade do
TAloCTH, que pode ser reservado para os casos de falha teraputica ao TKI. Em pacientes com FA
e principalmente na CB, os resultados do imatinibe e de outros TKI so bem menos satisfatrios,
devendo-se incluir o TAloCTH no programa teraputico, nas situaes clnicas onde o mesmo
resultar em chances reais de sobrevida de longo termo. No caso da crise blstica, seria recomendvel
a obteno de remisso hematolgica, ou retorno FC, atravs do uso de TKI, antes de se proceder
ao TAloCTH.
A toxicidade aguda e subaguda do imatinibe relativamente frequente, porm tolervel. Mais
preocupantes, na LMC peditrica, so os possveis efeitos sobre o metabolismo sseo e o crescimento.
Pelo menos um estudo mostra um efeito signicativo, em termos de retardo do crescimento, em
crianas pr pberes78. At o momento, no existem dados comprovando a existncia de um risco
signicativo de cardiotoxicidade com o uso de longo termo do imatinibe, no devendo essa varivel
ser levada em conta na escolha do tratamento.
O dasatinibe apresenta atividade na LMC peditrica. Um estudo fase I/II em andamento (CA
180-18) observou 7 remisses citogenticas completas em 12 pacientes (58%). No existem dados
sobre o uso do nilotinibe em crianas. At o momento, a experincia com TKI de segunda gerao
muito restrito para que se possa recomendar o uso dessas drogas como tratamento de resgate
aps a falha do imatinibe.
26.8.2. recomendaes
Tratamento de primeira linha na Fase Crnica: imatinibe, considerar TAloCTH se o paciente
tiver um doador aparentado HLA compatvel
Tratamento da LMC em fase crnica, aps falha do imatinibe: TAloCTH
Tratamento da LMC em fase acelerada: TAloCTH, imatinibe pode ser usado previamente ao
transplante
Tratamento da LMC em crise blstica: imatinibe, seguido de TAloCTH somente se houver
resposta hematolgica, incluindo retorno fase crnica
26.9. Papel do transplante alognico na LMC79,80

26.9.1. Introduo
O TAloCTH representa a nica modalidade de tratamento potencialmente curativa no
tratamento da LMC. Entretanto, os excelentes resultados hoje obtidos com os TKI questionam a
sua indicao em primeira linha no tratamento de pacientes em fase crnica. A sua utilizao mais
ampla ainda limitada pela disponibilidade de doadores e toxicidade ainda elevada observada
em pacientes com idade superior a 65 anos.
Os resultados com os transplantes a partir de doadores no aparentados evoluram
signicativamente nos ltimos anos, devido aos avanos nas tcnicas de imunofenotipagem para
a identicao de doadores e expanso dos registros de doadores voluntrios. Atualmente, os
resultados dos transplantes utilizando-se doadores totalmente compatveis so muito semelhantes
aqueles obtidos com os doadores aparentados. A SG em cinco anos de cerca de 75% para
pacientes transplantados em fase crnica, 40% para pacientes transplantados em fase acelerada
e cerca de 10% para pacientes transplantados em fase blstica.
A utilizao de regimes no mieloablativos com o intuito de potencializar o efeito enxerto
contra leucemia trouxe novas expectativas de resultados mais favorveis, principalmente em
pacientes idosos e com comorbidades associadas. Apesar dos estudos iniciais conrmarem uma
menor taxa de mortalidade associada ao procedimento, a identicao de recidivas tardias ainda
qualica esta estratgia como investigacional.
Estudos iniciais em pacientes transplantados reconheceram o momento do transplante como
uma varivel importante na evoluo dos pacientes transplantados. Havia uma preocupao clara
em oferecer o transplante para os pacientes em fase crnica ainda no primeiro ano aps o
diagnstico. A introduo do imatinibe como tratamento de primeira linha trouxe uma preocupao
adicional quanto a sua utilizao inicial em pacientes que eventualmente seriam transplantados.
Entretanto, diversos estudos realizados no observaram um aumento da mortalidade, taxa de
recidiva ou da mortalidade associada ao transplante em pacientes transplantados que utilizaram
inicialmente o imatinibe ou um outro TKI no perodo anterior ao transplante. Dados do IBMTR
indicam inclusive uma melhor sobrevida em pacientes transplantados e que utilizaram previamente
o imatinibe.
O TAloCTH representa uma estratgia ecaz de salvamento para pacientes portadores de LMC
resistentes ao imatinibe. Entretanto, ainda existem controvrsias sobre o encaminhamento
imediato para o transplante ou da utilizao inicial dos TKI de segunda linha. Para pacientes que
permanecem em fase crnica, o nilotinibe e o dasatinibe so capazes de induzir respostas
citogenticas completas duradouras. J na fase acelerada ou na fase blstica, os resultados so
mais limitados, observando-se respostas de curta durao. Tambm nas fases mais avanadas o
transplante alognico menos ecaz. O consenso atual do European Leukemia Net recomenda o
transplante alognico para todos os pacientes que progridem para a fase acelerada ou fase blstica
aps o tratamento inicial com um TKI, pacientes que desenvolvem a mutao T315I e para pacientes
que apresentam falha ao tratamento inicial com dois ou mais TKI. A identicao de pacientes que
apresentam uma baixa probabilidade de resposta aos TKI de segunda gerao, tais como os
pacientes que no apresentam resposta citogentica ao imatinibe ou que apresentam mutaes
com baixa sensibilidade ao nilotinibe ou ao dasatinibe permite o seu encaminhamento mais
precocemente ao transplante, com uma expectativa de melhores resultados.
Aps o transplante, pacientes devem ser monitorizados, uma vez que os transcritos BCR-ABL
podem ser identicados por muitos anos. O signicado prognstico deste achado depende do
momento da identicao. Quando o teste positivo nos primeiros 6 a 12 meses aps o transplante,
o risco de recidiva elevado. O fenmeno no apresenta a mesma signicncia quando reconhecido
mais tardiamente. O reconhecimento precoce identica pacientes que podem se beneciar da
infuso de linfcitos do doador associada ou no ao imatinibe. Remisses moleculares foram

descritas em pacientes tratados desta forma aps uma recidiva ps-transplante alognico.
26.9.2. recomendaes
O papel do transplante de medula ssea deve ser discutido com os pacientes portadores de
LMC, entretanto, ele no recomendado como tratamento de primeira linha no tratamento da
LMC em primeira fase crnica.
O transplante alognico est recomendado para pacientes em fase acelerada e em fase
blstica.
O transplante alognico est recomendado para pacientes portadores da mutao T315I
O transplante alognico deve ser considerado para pacientes que iniciaram tratamento de
resgate com um TKI de segunda linha nos quais uma resposta hematolgica e citogentica completa
no observada. Pacientes que atingem uma resposta molecular podem apresentar uma remisso
prolongada e devem ser rigorosamente acompanhados.
A utilizao de regimes de condicionamento de intensidade reduzida deve ser considerada
para pacientes com idade superior a 60 anos com comorbidades associadas quando transplantados
em fase crnica. Estes regimes preparatrios devem ser considerados investigacionais quando
utilizados em pacientes jovens e em pacientes encaminhados para o transplante alognico em
fases mais avanadas da doena.
No existe indicao atual para o transplante autlogo de precursores hematopoticos em
pacientes que atingiram uma resposta molecular maior com a utilizao de TKI.
Bibliograa Sugerida
1. Bergantini AP; Castro F; Souza A, et al. Leucemia Mielide Crnica e o Sistema Faz-FasL. Revista
Brasileira de Hematologia, 2005, 27:120-125.
2. Pathology and genetics of tumours of haematopoietc and lymphoid Tissues 2001, 20-26.
3. Sawyers C: Chronic Myeloid Leukemia. N Engl. J. Leuk, 1999, 340: 1330-1340.
4. Wintrobes Clinical Hematology 2004, 2236-2252
5. Cortes J; ODwyer ME. Clonal Evolution in Chronic Myelogenous Leukemia. Hematol Oncol Clin
North Am, 2004, 18: 671-684.
6. Landstrom AP; Teeri A. Fluorescent in situ Hybridization in the Diagnosis, Prognosis, and
Treatment Monitoring of Chronic Myeloid Leukemia. Leuk Lymphoma 2006, 47: 397-402
7. Teeri A.; Dewald GW; Litzow ML.; et al. Chronic Myeloid Leukemia: Current Application of
Cytogenetics and Molecular Testing for Diagnosis and Treatment. Mayo Clin Proc. 2005, 80: 390-402.
8. Gratwohl A; Hermans J; Goldman JM; et al. Risk Assessment for Patients with Chronic Myeloid
Leukaemia before Allogeneic Blood or Marrow Transplantation. The Lancet 1998, 352: 1087-1092.
9. Kantarjian H; Smith T; McCredie K et al. Chronic Myelogenous Leukemia: A Multivariate Analysis
of the Associations of Patient Characteristics and Therapy with Survival. Blood 2005, 66: 1326-1335.
10. Kvasnicka H; Thiele J; Schmitt-Grae A; et al. Bone Marrow Features Improve Prognostic
Eciency in Multivariate Risk Classication of Chronic-Phase Ph + Chronic Myelogenous
Leukemia: A Multicenter Trail. Journal of Clinical Oncology, 2001, 19: 2994-3001.
11. Nese, M; et al. Consenso Leucemia Mieloide Crnica. 25 Aniversario de la Ctedra de
Hematologia. Pautas de Diagnstico y Tratamiento 2005 Clnica Hematolgica, 2005. p. 01-23.
12. Guias de Medicina Ambulatorial e Hospitalar UNIFESP-EPM Hematologia
13. O'Brien, S.G., et al., Imatinib Compared with Interferon and Low-Dose Cytarabine for Newly
Diagnosed Chronic-Phase Chronic Myeloid Leukemia. New England Journal of Medicine 2003.
348:994-1004.
14. Hughes, T.P., et al., Long-term prognostic signicance of early molecular response to imatinib
in newly diagnosed chronic myeloid leukemia: an analysis from the International Randomized
Study of Interferon and STI571 (IRIS). Blood, 2010. 116:3758-3765.
15. Cortes, J.E., et al., Phase III, Randomized, Open-Label Study of Daily Imatinib Mesylate 400 mg
Versus 800 mg in Patients With Newly Diagnosed, Previously Untreated Chronic Myeloid
Leukemia in Chronic Phase Using Molecular End Points: Tyrosine Kinase Inhibitor Optimization
and Selectivity Study. Journal of Clinical Oncology, 2010, 28:424-430.
16. Baccarani, M., et al., Comparison of imatinib 400 mg and 800 mg daily in the front-line treatment
of high-risk, Philadelphia-positive chronic myeloid leukemia: a European LeukemiaNet Study.
Blood, 2009. 113:4497-4504.
17. Hehlmann, R., et al., Drug treatment is superior to allografting as rst-line therapy in chronic
myeloid leukemia. Blood, 2007. 109:4686-4692.
18. Kantarjian, H., et al., Dasatinib versus Imatinib in Newly Diagnosed Chronic-Phase Chronic
Myeloid Leukemia. New England Journal of Medicine, 2010. 362:2260-2270.
19. Saglio, G., et al., Nilotinib versus Imatinib for Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia. New
England Journal of Medicine, 2010. 362:2251-2259.
20. Baccarani, M., et al., Chronic Myeloid Leukemia: An Update of Concepts and Management
Recommendations of European LeukemiaNet. Journal of Clinical Oncology, 2009, 27(35): p.
6041-6051.
21. O'Brien S, B.E., Borghaei H, et al. , NCCN clinical practice guidelines in oncology: chronic
myelogenous leukemia. . J Natl Compr Canc Netw. 2009;7:984-1023
22. Kantarjian H, Cortes J: Considerations in the management of patients of patients with
Philadelphia chromosome-positive Chronic Myeloid Leukemia receiving Tyrosine kinase
inhibitor therapy. J. Clin. Oncol. 2011, 29: 1512-16
23. Hughes TP, Hocchaus A, Branford S, et al: Long term prognostic signicance of early molecular
response to Imatinib in newly diagnosed chronic myeloid leukemia: an analysis from the
International Randomized Study of Interferon and STI571. Blood 2010, 116: 3758-3765
24. Kantarjian H, Pasquini R, Lvy V, et al: Dasatinib or high-dose imatinib for chronic-phase chronic
myeloid leukemia resistant to imatinib at a dose of 400 to 600 milligrams daily: two-year follow-
up of a randomized phase 2 study (START-R). Cancer 2009, 115: 4136-47
25. Shah NP, Kim DW, Kantarjian H, et al: Potent, transient inhibition of BCR-ABL with dasatinib 100
mg daily achieves rapid and durable cytogenetic responses and high transformation-free
survival rates in chronic phase chronic myeloid leukemia patients with resistance, suboptimal
response or intolerance to imatinib. Haematologica 2010, 95: 232-240
26. Kantarjian HM, Giles FJ, Bhalla KN, et al: Nilotinib is eective in patients with chronic myeloid
leukemia in chronic phase after imatinib resistance or intolerance: 24-month follow-up results.
Blood 2011, 117: 1141-5
27. Garg RJ, Kantarjian H, OBrien S, et al: The use of Dasatinib or Nilotinib after failure to 2 prior
tyrosine kinase inhibitors: long term follow up. Blood 2009, 114: 4361-4368
28. Alvarez RH, Kantarjian H, Cortes JE: The biology of chronic myeloid leukemia: implications for
imatinib therapy. Semin. Hematol 2007; 44(suppl 1): S4-S14
29. Kantarjian HM, Dixon D, Keating MJ et al: Characteristics of accelerated phase in chronic
myelogenous leukemia. Cancer 1988; 61: 1441-1446
30. Martin PJ, Clift RA, Fisher LD, et al: HLA identical marrow transplantation during accelerated-
phase chronic myelogenous leukemia: analysis if survival and remission duration. Blood 1988;
72: 1978-84
31. Kantarjian H, Talpaz M, OBrien S, et al: Survival benet with imatinib mesylate therapy in
patients with accelerated-phase chronic myelogenous leukemia-comparison with historic
experience. Cancer 2005; 103: 2099-108
32. Talpaz M, Silver RT, Druker DJ, et al: Imatinib induces durable hematologic and cytogenetic
responses in patients with accelerated phase chronic myeloid leukemia: results of a phase 2
study. Blood, 2002 ;99:1928-37.
33. Cortes JE, Talpaz M, OBrien S, et al: Staging of Chronic Myeloid Leukemia in the Imatinib era:
an evaluation of the World Health Organization proposal. Cancer, 2006; 103: 1306-15.
34. Silver RT, Cortes J, Waltzman R, et al: Sustained durability of responses and improved progression
free and overall survival with imatinib treatment for accelerated phase and blast crisis chronic
myeloid leukemia: long term follow up of the STI571 0102 and 0109 trials. Haematologica 2009;
94:743-44.
35. Palandri F, Castagnetti F, Alimena G, et al: The long term durability of Cytogenetic responses in
patients with accelerated phase chronic myeloid leukemia treated with imatinib 600mg: the
GIMEMA CML Working Party experience after a 7 year follow up. Haematologica 2009; 94: 205-212.
36. Kantarjian H, Cortes J, Kim DW, et al: Phase 3 study of dasatinib 140 mg once daily versus 70 mg
twice daily in patients with chronic myeloid leukemia in accelerated phase resistant or
intolerant to imatinib: 15-month median follow-up. Blood. 2009;113:6322-9.
37. le Coutre P, Ottmann OG, Giles F, et al: Nilotinib (formerly AMN107), a highly selective BCR-ABL
tyrosine kinase inhibitor, is active in patients with imatinib-resistant or -intolerant accelerated-
phase chronic myelogenous leukemia. Blood 2008 ;111:1834-9.
38. Clift RA, Buckner CD, Thomas ED, et al: Marrow transplantation following busulfan and
cyclophosphamide for chronic myelogenous leukaemia in accelerated or blastic phase. Blood.
1994;84:4368-73.
39. Przepiorka D, Khouri I, Thall P, et al: Thiotepa, busulfan and cyclophosphamide as a preparative
regimen for allogeneic transplantation for advanced chronic myelogenous leukemia. Bone
Marrow Transplant. 1999;23:977-81.
40. Peterson LD, Bloomeld CD, Brunning RD. Blast crisis as an initial or terminal manifestation of
chronic myeloid leukemia. A study of 28 patients. Am. J. Med 1976, 60: 209-20
41. Boggs DR. The pathogenesis and clinical patterns of blastic crisis of chronic myeloid leukemia.
Semin. Oncol. 1976, 3:289-96.
42. Anger B, Carbonell F, Braunger I, et al: Blast crisis of Philadelphia chromosome positive chronic
myeloid leukemia. Treatment results of 69 patients. Blut 1988, 57: 131-137.
43. Grin JD, Todd RF, Ritz J et al: Dierentiation patterns in the blastic phase of chronic myeloid
leukemia. Blood, 1983, 61: 85-91.
44. Kantarjian HM, Dixon D, Keating MJ et al: Characteristics of accelerated phase in chronic
myelogenous leukemia. Cancer, 1988; 61: 1441-1446.
45. Alvarez RH, Kantarjian H, Cortes JE: The biology of chronic myeloid leukemia: implications for
imatinib therapy. Semin. Hematol, 2007; 44(suppl 1): S4-S14.
46. Cortes JE, Talpaz M, OBrien S, et al: Staging of Chronic Myeloid Leukemia in the Imatinib era:
an evaluation of the World Health Organization proposal. Cancer 2006; 103: 1306-15.
47. Wadhwa J, Szydlo RM, Apperley JF, et al: Factors aecting survival after onset of blastic
transformation of chronic myeloid leukemia. Blood, 2002; 99: 2304-2309.
48. Palandri F, Castagnetti F, Testoni N, et al: Chronic myeloid leukemia in blast crisis treated with
Imatinib 600mg: outcome of patients alive after a 6 year follow up. Haematologica 2008; 93:
1792-1796.
49. Sawyers CL, Hocchaus A, Feldman E, et al: Imatinib induces hematologic and cytogenetic
responses in patients with chronic myeloid leukemia in myeloid blast crisis: results of a phase
II study. Blood 2002; 99: 3530-3539.
50. Kantarjian H, Cortes J, OBrien S, et al: Imatinib mesylate (STI-571) therapy for Philadelphia-
chromossome positive chronic myelogenous leukemia in blast phase. Blood 2002; 99: 3547-
3553.
51. Bassan R, Battista R, Comotti B, et al: Treatment of lymphoid blast crisis in chronic myeloid
leukemia. Eur. J. Cancer Clin Oncol., 1987; 23: 513-515.
52. Derderian PM, Kantarjian HM, Talpaz M, et al: Chronic myelogenous leukemia in the lymphoid
blastic crisis: characteristics, treatment, response and prognosis. Am J Med, 1993; 91: 69-74.
53. Drucker BJ, Sawyers CL, Kantarjian H, et al: Activity of a specic inhibitor of the bcr-abl tyrosine
kinase in the blast crisis of chronic myeloid leukemia and acute lymphoblastic leukemia with
the Philadelphia chromosome. N. Engl. J. Med, 2001; 344: 1038-1042.
54. Rea D, Legros L, Raoux E, et al: High-dose imatinib mesylate combined with vincristine and
dexamethasone (DIV regimen) as induction therapy in patients with resistant Philadelphia-
positive acute lymphoblastic leukemia and lymphoid blast crisis of chronic myeloid leukemia.
Leukemia. 2006; 20: 400-403.
55. Saikkia TK, Dhabhar B, Iyer RS, et al: High incidence of meningeal leukemia in lymphoid blast
crisis of chronic myeloid leukemia. Am. J. Hematol., 1993; 43: 10-13.
56. Thomas DA, Faderl S, Cortes J, et al: Treatment of Philadelphia chromosome-positive acute
lymphocytic leukemia with hyper-CVAD and imatinib mesylate. Blood 2004 ;103 :4396-407.
57. de Labarthe A, Rousselot P, Huguet-Rigal F, et al: Imatinib combined with induction or
consolidation chemotherapy in patients with de novo Philadelphia chromosome-positive acute
lymphoblastic leukemia: results of the GRAAPH-2003 study. Blood. 2007 ;109: 1408-13.
58. Yanada M, Takeuchi J, Sugiura I, et al: High complete remission rate and promising outcome by
combination of imatinib and chemotherapy for newly diagnosed BCR-ABL-positive acute
lymphoblastic leukemia: a phase II study by the Japan Adult Leukemia Study Group. J Clin Oncol.
2006 ; 24: 460-6.
59. Wassmann B, Pfeifer H, Goekbuget N, et al: Alternating versus concurrent schedules of Imatinib
and chemotherapy as front line therapy for Philadelphia positive acute lymphoblastic leukemia
(Ph+ ALL). Blood 2006; 108: 1469-77.
60. Lee KH, Lee JH, Choi SJ, et al: Clinical eect of Imatinib added to intensive combination
chemotherapy for newly diagnosed Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic
leukemia. Leukemia 2005; 19: 1509-16.
61. Barone S, Baer NR, Sait SN, et al: High-dose cytosine arabinoside and idarubicin treatment of
chronic myeloid leukemia in myeloid blast crisis. Am J Hematol. 2001; 67:119-24.
62. Hernandez-Boluda JC, Cervantes F, Alvarez A, et al: Single-agent therapy with oral
mercaptopurine for nonlymphoid blast crisis of chronic myeloid leukemia. Ann Hematol. 2001;
80:516-20.
63. Axdorph U, Stenke L, Grimfors G, et al: Intensive chemotherapy in patients with chronic
myelogenous leukaemia (CML) in accelerated or blastic phase--a report from the Swedish CML
Group. Br J Haematol. 2002 ;118:1048-54.
64. Fruehauf S, Topaly J, Buss EC, et al: Imatinib combined with mitoxantrone/etoposide and
cytarabine is an eective induction therapy for patients with chronic myeloid leukemia in
myeloid blast crisis. Cancer. 2007 ;109:1543-9.
65. Cortes J, Rousselot P, Kim DW, et al: Dasatinib induces complete hematologic and cytogenetic
responses in patients with imatinib-resistant or -intolerant chronic myeloid leukemia in blast
crisis. Blood. 2007 ;109:3207-13.
66. Saglio G, Hochhaus A, Goh YT, et al: Dasatinib in Imatinib resistant or imatinib intolerant chronic
myeloid leukemia in blast phase after 2 years of follow up in a phase III study: ecacy and
tolerability of 140 mg daily and 70mg twice daily. Cancer 2010; 116: 3852-61
67. Cortes J, Kim DW, Raoux E, et al: Ecacy and safety of dasatinib in imatinib-resistant or
intolerant patients with chronic myeloid leukemia in blast phase. Leukemia 2008; 22:2176-83
68. Suttorp M, Millot F. Treatment of pediatric chronic myeloid leukemia in the year 2010: use of
tyrosine kinase inhibitors and stem-cell transplantation. Hematology Am Soc Hematol Educ
Program. 2010;2010:368-76
69. Millot F, Guilhot J, Nelken B, et al: Results of a phase II trial testing interferon alpha-2a and
cytarabine in children and adolescents with chronic myelogenous leukemia. Pediatr. Blood
Cancer 2006; 47: 555-559.
70. Cwinarski K, Roberts IA, Iacobelli S, et al: Stem cell transplantation for chronic myeloid leukemia
in children. Blood 2003; 102: 1224-31.
71. Suttorp M, Claviez A, Bader P, et al: Allogeneic stem cell transplantation for treatment of chronic
myeloid leukemia in pediatric and adolescent patients: results of the prospective trial CML-
paed I. Klin Padiatr. 2009; 221: 351-57.
72. Baker KS, Gurney JG, Ness KK, et al: Late eects in survivors of chronic myeloid leukemia treated
with hematopoietic cell transplantation: results from the Bone Marrow Transplant Survivor
Study. Blood. 2004; 104: 1898-906.
73. Champagne MA, Capdeville R, Krailo M, et al: Imatinib mesylate (STI571) for treatment of
children with Philadelphia chromosome-positive leukemia: results from a Children's Oncology
Group phase 1 study. Blood 2004; 104: 2655-60.
74. Millot F, Guilhot J, Nelken B, et al: Imatinib mesylate is eective in children with chronic
myelogenous leukemia in late chronic and advanced phase and in relapse after stem cell
transplantation. Leukemia. 2006; 20: 187-92.
75. Kolb EA, Pan Q, Ladanyi M, et al: Imatinib mesylate in Philadelphia chromosome-positive
leukemia of childhood. Cancer. 2003; 98: 2643-50.
76. Belgaumi AF, Al-Shehri A, Ayas M. Clinical characteristics and treatment outcome of pediatric
patients with chronic myeloid leukemia. Haematologica. 2010; 95: 1211-5.
77. Muramatsu H, Takahashi Y, Sakaguchi H, et al: Excellent outcomes of children with CML treated
with imatinib mesylate compared to that in pre-imatinib era. Int J Hematol. 2011; 93: 186-91.
78. Millot A, Baruchel A, Guilhot J, et al: Imatinib is ecient but has a negative impact on growth
in children with previously untreated chronic myeloid leukemia (CML) in early vhronic phase
(CP): results of the French national phase IV trial (Abstract). Blood 2009; 110: 863.
79. Doti CA, Bullorsky EO. Hematopoietic stem cell transplantation in the era of tyrosine kinase
inhibitors. Leuk Lymphoma. 2009; 50: Suppl 2:27-31.
80. Radich J. Stem cell transplant for chronic myeloid leukemia in the imatinib era. Semin Hematol.
2010; 47: 354-61.
Captulo 27
Leucemia Linftica Crnica
Autores: Dra. Ana Luiza Gomes de Morais Wiermann, Dr. Srgio Lunardon Padilha, Dr. Eduardo
Cilio Munhoz, Dr. Evandro Maranho Fagundes, Dra. Ana Carla Franco, Dra. Renata Dias Batista e
Captulo 27
Leucemia Linftica Crnica
27.1. Introduo e diagnstico1,2

A Leucemia Linftica Crnica, nos EUA, a mais comum das Leucemias do adulto com cerca
de 15000 casos novos e 5000 bitos anuais. No existem dados conveis em nosso pas. ,
tipicamente, uma doena de idosos, com idade mediana de 70 anos apresentao, e aumento
progressivo da incidncia com a idade. Muitos pacientes se apresentam com doena assintomtica,
sem necessidade de tratamento imediato.
Na classicao da OMS, a LLC e o Linfoma de pequenos Linfcitos (LPL) so classicados
como sendo uma entidade nica, do ponto de vista de citomorfologia e expresso de marcadores
celulares. A diferena entre as duas patologias denida pela contagem de linfcitos no sangue
perifrico. A LLC, pelos critrios atuais, sempre uma doena linfoproliferativa de clulas B, e a
entidade antigamente classicada como LLC de clulas T agora denominada Leucemia Prolinfoctica
de clulas T. O diagnstico de LLC exige a presena de uma populao de mais de 5000 linfcitos
B monoclonais/mm3, no sangue perifrico, sendo que a presena de uma populao clonal de
linfcitos deve ser conrmada por citometria de uxo. Os Linfcitos da LLC apresentam um fentipo
caracterstico, com expresso de CD-5, CD-23, CD-19 e CD-20. Algumas outras neoplasias linfides
podem resultar em um quadro clnico e morfolgico similar ao da LLC, mas, de todas elas, apenas
o Linfoma de clulas do manto expressa CD-5 na maioria dos casos.
Pacientes com populaes de linfcitos monoclonais, mas sem organomegalias ou
linfadenomegalias, e apresentando contagem de linfcitos B monoclonais menor que 5000/mm3
so classicados como sendo portadores de Linfocitose B monoclonal (LBM). A LBM pode evoluir
para LLC, a uma taxa de 2-3% ao ano3.
O diagnstico de LPL exige a presena de linfadenomegalia ou esplenomegalia, mas a
contagem de linfcitos no sangue perifrico no pode ultrapassar 5000/mm3. Deve-se conrmar
o diagnstico com bipsia de linfonodo, sempre que possvel.
27.2. Avaliao inicial do paciente

27.2.1. Procedimentos a serem realizados suspeita diagnstica de LLC
Avaliao clnica e exame fsico completo: importante determinar o performance status do
paciente.
Avaliao do sangue perifrico: pelo menos 5x109 linfcitos B/L (5000/L), sendo que a
clonalidade dos linfcitos B circulantes precisa ser conrmada por citometria de uxo.
Bioqumica: funo renal, heptica, fosfatase alcalina, desidrogenase ltica
Teste da antiglobulina direta (Coombs direto).
Sorologias para HIV, citomegalovrus, hepatites B e C
Imunofentipo: clulas da LLC expressam os antgenos CD5; CD23; CD19. Os nveis de
imunoglobulina de superfcies, CD-20 e CD-79a so relativamente baixos em relao a outras
clulas B. Existe restrio na expresso de imunoglobulinas, ou seja, cada clone de LLC apresenta
positividade para cadeia leve kappa ou lamba, nunca as duas ao mesmo tempo.
Mielograma e Bipsia de medula ssea no so considerados exames essenciais para o
diagnstico da LLC, mas so teis na avaliao de citopenias, razo pelas quais esses exames devem
ser realizados ao diagnstico. A contagem de linfcitos ao exame do aspirado medular inicial
importante para avaliao da resposta em estudos clnicos.
Exames de imagem, tais como radiograma de trax, ultrassonograa abdominal e
tomograas no so indicados na avaliao de rotina dos portadores de LLC. O estadiamento dessa
patologia depende apenas dos linfonodos detectados ao exame clnico e no muda com os
achados dos exames de imagem.
27.2.2. Exames para avaliao de prognstico

Tempo de duplicao linfocitria: um tempo de duplicao linfocitria menor que 12 meses
confere um pior prognstico, mas no critrio de tratamento em pacientes assintomticos
Citogentica: a deleo mais frequente encontrada na LLC a [del(13q14.1)]; alm desta,
trissomias do 12, delees no brao longo do cromossoma 11 ou no ou no brao curto do cromossoma
17, tambm podem estar presentes. Algumas translocaes podem indicar outras doenas
linfoproliferativas como a t(11;14), geralmente encontrada no linfoma do manto. Pacientes com
del(11) ou del(17) possuem prognstico pior e so mais resistentes aos regimes quimioterpicos
com alquilantes e anlogos da purina. Deleo do cromossoma 13 indica melhor prognstico. A
avaliao citogentica da LLC deve ser feita por tcnica de fluorescent in situ hibridization (FISH) de
interfase e no pelo caritipo convencional, mas no recomendada como procedimento de rotina
fora do contexto de estudos clnicos.
Marcadores sricos: valores de CD23, timidina quinase e beta-2 microglobulina elevados
podem predizer uma sobrevida inferior.
Estado de mutao dos genes de imunoglobulinas: ausncia de mutao dos genes da
regio varivel da cadeia pesada de Imunoglobulina (IgVH) parecem implicar em pior prognstico.
Expresso de ZAP-70 e CD-38 est associada ausncia de mutao de IgVH, contudo, o papel
desses exames fora do contexto de estudos clnicos no est bem denido.
27.2.3. Sistemas de estadiamento

Existem dois sistemas para estadiamento da LLC: o de Rai modicado e o de BINET.
Rai modicado
-Baixo risco: linfocitose isolada em sangue perifrico > 5000/mm3 e na medula ssea > 30%
-Risco intermedirio: linfocitose e linfadenomegalia e/ou esplenomegalia e/ou hepatomegalia
-Alto risco: linfocitose e anemia (Hb<11 g/dL) e/ou plaquetopenia < 100.000/mm3
BINET
A Hemoglobina (Hb) 10g/dL, plaquetas 100.000/mm3, menos de 3 reas acometidas
B Hb 10g/dL, plaquetas 100.000/mm3, 3 ou mais reas acometidas
C Hb <10g/dL ou plaquetas <100.000/mm3
Obs1: consideram-se 5 reas: cervical, axilar, inguinal, fgado e bao.
Obs2: devem-se excluir outras causas de anemia ou plaquetopenia
27.3. Indicaes de tratamento1

O diagnstico de LLC nem sempre implica em tratamento, pois no h nenhum benefcio
comprovado em se administrar quimioterapia a pacientes assintomticos, com doena nos estgios
iniciais4.
Indicaes de Tratamento:
1. Sintomas relacionados LLC
2. Evidncia de progresso de doena
3. Complicaes relacionadas LLC
27.3.1. Sintomas relacionados LLC

-A presena de um ou mais dos seguintes sintomas constitui critrio para incio de tratamento:
Febre acima de 38C por um perodo superior a 2 semanas, sem infeco associada.
Sudorese profusa no perodo maior que 30 dias, sem infeco associada
Perda de peso, no intencional, maior que 10%, nos ltimos 6 meses
Fadiga signicativa (PS 2 ou maior)
27.3.2. Evidncia de progresso de doena

Estadiamento
O estadiamento clnico constitui ainda um importante mtodo de avaliar a extenso da doena.
Os sistemas de Rai e Binet so os mais utilizados para este tipo de avaliao. Em ambos, apenas os
achados clnicos e do exame fsico so utilizados, os mtodos radiolgicos no so teis para este
tipo de estadiamento. Pacientes assintomticos, com estdios precoces (Binet A ou RAI 0-II) devem
ser observados sem tratamento.
Contagem absoluta de linfcitos

O ndice de duplicao linfocitria absoluta em um perodo menor que 6 meses considerado
critrio para incio de tratamento, mas somente se a contagem de linfcitos for superior a
30000/mm3. importante individualizar os casos e afastar causas secundrias que possam ser
responsveis por esta elevao da contagem linfocitria. A contagem absoluta no critrio
suciente para indicar tratamento, uma vez que a LLC raramente evolui com sintomas de
leucostasia.
Progresso da doena extramedular

A presena de linfadenomegalia macia (mais de 10cm) ou sintomtica e/ou a presena de
esplenomegalia macia (mais de 6cm da reborda costal esquerda) ou sintomtica justicam o incio
do tratamento.
Piora das citopenias

A piora e/ou surgimento de anemia e/ou trombocitopenia critrio para iniciar tratamento.
Marcadores biolgicos e moleculares

Elevao dos nveis de beta-2 microglobulina, timidina quinase e CD23 solvel so marcadores
associados atividade ou progresso de doena, mas o uso destes exames como critrio para
tratamento questionvel.
A presena de CD38, ZAP 70 e ou do gene da imunoglobulina no mutado so reconhecidos
como marcadores biolgicos de pior prognstico, entretanto, no h evidncia de benefcio do
tratamento de pacientes assintomticos, baseando-se apenas nesses marcadores.
Alteraes cromossmicas em especial 11q- ou 17p-, detectados pelo mtodo de FISH podem
fornecer informaes importantes sobre a progresso de doena e resposta ao tratamento, mas no
so mandatrias para indicar o tratamento.
importante salientar que devido ao baixo ndice mittico das clulas leucmicas a
citogentica convencional deve ser substituda pelo mtodo de FISH.
27.3.3. Outras complicaes relacionadas LLC

LLC uma doena caracterizada por defeito da imunidade nas clulas dos linfcitos T e
hipogamaglobulinemia progressiva. muito comum, em especial nos pacientes idosos e com
doena avanada o desenvolvimento de fenmenos auto-imunes. A monoterapia com udarabina
tambm tem sido associada ao surgimento de autoanticorpos, embora isto no tenha sido
comprovado por alguns trabalhos aleatorizados.
A LLC considerada a causa mais comum de anemia hemoltica autoimune (AHAI) secundria.
A prpura trombocitopnica imune (PTI) e AHAI podem ocorrer em at 35% dos pacientes. Em
torno de 20% dos casos de LLC, os pacientes podem desenvolver teste de Coombs positivo, embora
nem sempre acompanhado por manifestao clnica de anemia.
A PTI pode ocorrer em 2 a 5% dos casos. sempre importante fazer o diagnstico diferencial
da plaquetopenia com outras etiologias, como inltrao medular, hiperesplenismo ou efeito da
quimioterapia.
A sndrome de Evans rara, sendo denida como uma associao da PTI com a AHAI.
A aplasia pura da srie eritride (APSE) denida como anemia normoctica normocrmica
associada a reticulocitopenia e ausncia de eritroblastos na medula ssea pode ocorrer associado
a LLC em 0,5% casos, geralmente na fase precoce da doena. O tratamento consiste em
gamaglobulina e ciclosporina, em alguns pode ser necessrio o tratamento com quimioterapia.
O surgimento de AHAI, PTI ou sndrome de Evans, no responsivos corticoterapia, critrio
de tratamento.
A Sndrome de Richter denida como a transformao da LLC para linfoma de alto grau,
leucemia aguda, Linfoma de Hodgkin ou leucemia prolinfoctica, podendo ocorrer em 3 a 8% dos
casos de LLC. Trissomia 12, anormalidades do cromossomo 11 e mutaes do p53 so alteraes
frequentes nestes pacientes com LLC que pode estar associadas a maior risco de transformao. A
presena do vrus Epstein-Baar apontada como um possvel fator etiolgico no surgimento da
sndrome de Richter. O tratamento similar ao empregado nos Linfomas agressivos, mas o
prognstico ruim, com sobrevida mediana prxima de 5 a 8 meses.
27.4. Leucemia Linfoctica Crnica: tratamento de primeira linha

Uma vez que o paciente tenha indicao de receber tratamento quimioterpico, o prximo
passo a escolha da melhor estratgia para ele. Este depender das condies fsicas do paciente
e de aspectos biolgicos da doena. Intuitivamente muitos mdicos j selecionavam pacientes
com melhores ou piores condies clnicas para receberem tratamento mais ou menos intensivo.
Porm, coube ao grupo alemo liderado pelo professor Hallek uma denio mais objetiva dos
grupos de pacientes de acordo com as condies clnicas, presena de comorbidades, expectativa
de vida sem LLC e capacidade de atividade fsica ou trabalho. Embora nestas denies no se
considere a idade como fator limitante para tratamento intensivo, na prtica, muitos grupos tratam
pacientes com 70 ou mais anos de forma mais conservadora.
27.4.1. Tratamento do paciente com boas condies clnicas

O tratamento de escolha para pacientes com boas condies clnicas a combinao de
udarabina, ciclofosfamida e rituximabe (FCR). Esta denio surge atravs de uma srie de estudos
que compararam, inicialmente, udarabina com clorambucil5 e com CAP (ciclofosfamida, doxorrubicina
e prednisona) ou ChOP (ciclofosfamida, doxorrubicina em doses reduzidas, vincristina e
prednisona)6. De um modo geral, estes estudos mostraram que a udarabina resultava em
melhores ndices de resposta objetiva ou sobrevida livre de progresso (SLP), porm, sem ganho
em sobrevida global (SG). Ainda assim muitos autores recomendavam o uso da udarabina como
tratamento inicial para LLC. Levando-se em conta o sinergismo in vitro entre udarabina e
ciclofosfamida, vrios estudos avaliaram a combinao. Eichhorst et cols7 compararam udarabina
combinao de udarabina e ciclofosfamida (FC) em pacientes com menos de 66 anos e
sintomticos. A combinao FC produziu melhores ndices de resposta objetiva (RO) e remisso
completa (RC), prolongamento da SLP e do intervalo livre de outro tratamento. No houve
diferena de SG. Flinn et cols. em outro estudo aleatorizado de fase III, conrmaram estes achados,
embora o esquema FC tenha sido um pouco diferente8.
A associao de rituximabe ao esquema FC, resultando no esquema FCR, foi avaliada em
estudos de fase II9. Em 2008, Tam et al publicaram resultados com tempo de seguimento mediano
de 6 anos e demonstram elevada taxa de resposta completa (77%), sobrevida global de 77%,
sobrevida livre de falha (SLF) de 51%. Em 2010, Hallek et cols10 publicaram um estudo de fase III
multicntrico comparando FC ao FCR em pacientes com boas condies clnicas com idade
variando entre 30 e 81 anos. Quatrocentos e oito pacientes receberam FCR e 409 FC. Foram
planejados 6 ciclos de tratamento para ambos os grupos, sendo que 26% dos pacientes no brao
FCR e 34% do brao FC no completaram o nmero de ciclos previstos. Aos 3 anos de seguimento,
o grupo que recebeu FCR apresentou maior SLP (65% x 45%, p<0,0001) e SG (87% x 83%, p=0,01).
Apesar do regime FCR ter sido associado a maiores taxas de neutropenia G3-4 (34% x 21%), a
mortalidade relacionada ao tratamento foi similar para os dois regimes (2% para FCR e 3% para FC).
Na anlise de subgrupos deste estudo observa-se que o benefcio do uso do FCR foi mais evidente
em pacientes com Binet B, mas esses dados devem ser analisados com cautela. Uma alternativa ao
FCR a combinao de udarabina e rituximabe. Dados do grupo CALGB sugerem bons resultados
de longo termo com a combinao, mas o estudo no incluiu um brao de tratamento sem o
rituximabe.11 O transplante autlogo no recomendado na prtica clnica e somente deveria ser
usado em ensaios clnicos.
27.4.2. Tratamento dos pacientes com anormalidade gentica 17p-

Os pacientes com del17p representam um desao parte. Esta anormalidade gentica, que
confere resposta pobre udarabina, est presente em aproximadamente 7% dos casos recm-
diagnosticados e implica em um mau prognstico, mesmo em pacientes tratados com FCR. Os
melhores resultados de tratamento so obtidos com alemtuzumabe (anticorpo monoclonal contra
CD52)12. O alemtuzumabe, no entanto, exige cuidados especiais na preveno de reativao do
citomegalovrus (CMV) e manejo da imunossupresso. Muitos autores recomendam o transplante
alognico em 1a linha de tratamento para aqueles pacientes com boas condies clnicas13.
27.4.3. Tratamento dos pacientes sem boas condies clnicas

O clorambucil ainda o tratamento para pacientes sem condies clnicas de quimioterapia
intensiva. Eichhorst et cols14 conduziram um estudo aleatorizado que comparou a udarabina ao
clorambucil em pacientes com mais de 65 anos. Apesar da taxa de resposta ter sido superior no
brao da udarabina, a SG e SLP foram no foram diferentes do ponto de vista estatstico.
Recentemente um estudo aleatorizado comparou a bendamustina ao clorambucil em pacientes
com menos de 75 anos de idade15. O estudo mostrou que a bendamustina produziu maior taxa de
resposta, maior taxa de resposta completa, maior sobrevida sem progresso e maior durao da
resposta que o clorambucil. A toxicidade hematgica tambm foi maior com a bendamustina. Esta
droga ainda no est disponvel no Brasil. Estudos que associam bendamustina ou clorambucil
com rituximabe e outros anticorpos monoclonais esto em andamento. As combinaes FC ou
udarabina e rituximabe isolados podem ser uma alternativa neste grupo de pacientes,
especialmente com doses reduzidas de udarabina.
Recomendaes
1- Pacientes sintomticos e com boas condies clnicas: FCR x 6 ciclos
2- Pacientes sintomticos com boas condies clnicas e com del17p: alemtuzumabe
transplante alognico ou FCR + transplante alognico, se doador HLA-idntico disponvel.
3- Pacientes sintomticos sem boas condies clnicas: clorambucil (alternativas: udarabina
+ ciclofosfamida ou udarabina + rituximabe ambos com doses reduzidas de udarabina). A
bendamustina ou associao de rituximabe com bendamustina ou clorambucil podero ser a
primeira escolha, mas a disponibilidade da bendamustina no Brasil e resultados de estudos em
andamento com estas combinaes em 1a linha so aguardados.
27.5. Tratamento da doena recorrente ou refratria

Considera-se como doena refratria se ocorre falha na obteno de remisso completa ou
parcial, ou progresso dentro de seis meses do trmino do tratamento. Incluem-se os pacientes
com doena estvel, no responsiva ou progressiva.
Esta distino fundamental, pois aqueles pacientes com doena progressiva, ocorrendo
num perodo maior que 6 a 12 meses do trmino do tratamento, podem ser retratados com sucesso,
utilizando-se a mesma medicao ou empregando regimes de tratamento similares. Nos pacientes
com doena refratria, h pouca probabilidade de resposta a um retratamento com a mesma
medicao. Quase todos os pacientes com LLC desenvolvero doena refratria, o que implica em
prognstico desfavorvel.16
No h uma abordagem ideal, podendo ser utilizadas as mesmas drogas, especialmente os
pacientes tratados inicialmente com udarabina. Num estudo fase II prospectivo, em pacientes
com LLC, retratados com udarabina, obteve-se 8 remisses completas (RC) e 3 remisses parciais
(RP) em 13 pacientes.17
A maioria dos pacientes recm-diagnosticados so tratados com regimes baseados em
udarabina. Numa srie de 42 pacientes, a mediana de sobrevida no responsivos udarabina foi
de 48 semanas e apenas 11% responderam a outros tratamentos18.
A quimioterapia a principal modalidade de tratamento para LLC refratria, isolada ou
associada ao transplante de clulas hematopoiticas. O regime ideal desconhecido e os pacientes
devem ser encorajados a participar de ensaios clnicos. Os pacientes refratrios ao clorambucil, por
outro lado, podem ser tratados com regimes que utilizam a udarabina. Nos casos de refratariedade
udarabina como agente nico, observam-se respostas na sua associao com outros agentes,
entretanto o resultado no satisfatrio.
No estudo aleatorizado envolvendo 241 pacientes com LLC recidivada ou refratria, tratados
inicialmente com udarabina, a combinao de oligonucleotdeo antisenso BCL-2 oblimersen ao
regime FC foi comparada ao FC isolado. O grupo FC associado ao oblimersen atingiu RC e RP
(nodulares?) de 17% contra 7% no grupo FC, mas no houve melhora nos ndices de sobrevida
global ou livre de progresso.19
Outro estudo aleatorizado, comparando FC com FCR, incluiu 552 pacientes previamente
tratados, mas sem exposio anterior ao rituximabe. A adio de rituximabe a udarabina e
ciclofosfamida aumentou os ndices de RC de 13% para 24%. A sobrevida livre de progresso
mediana foi de 30,6 meses para o FCR contra 20,6 meses para o FC.20
A combinao rituximabe e metilprednisolona em 14 pacientes refratrios udarabina, com
21% previamente expostos ao rituximabe, resultou em 93% de respostas, com tempo mdio de
progresso de 15 meses.21
A pentostatina, ciclofosfamida e rituximabe (PCR), utilizada em 32 pacientes de LLC previamente
tratados, demostrou respostas globais e completas de 75 e 25%, respectivamente.22
O alemtuzumabe pode ser utilizado para o tratamento de LLC refratria ou recidivada. As

respostas so de aproximadamente 30% dos pacientes com doena refratria udarabina e a
maioria delas parciais.23 Pelo menos 6 estudos avaliaram o alemtuzumabe em pacientes com LLC
recidivada ou refratria, tendo como respostas globais em torno de 38% e como respostas
completas de 6%, 24 e em alguns casos com erradicao da doena residual mnima.25-27 Os efeitos
colaterais mais comuns incluem: mielossupresso e infeces ligadas toxicidade. Reaes de
hipersensibilidade e reaes adversas grau 3 e 4 como: neutropenia em 40%, trombocitopenia em
30% e anemia em 8%.24 Como complicaes, h um aumento na vulnerabilidade a infeces
oportunistas, incluindo infeces fatais bacterianas, virais, fngicas e protozorios.
O alemtuzumabe, isolado ou em combinao com metilprednisolona, o nico agente
aprovado com atividade na LLC com deleo ou mutao do p53. Estes pacientes possuem doena
de alto risco e resistentes aos tratamentos com agentes padro.28-29 pouco efetivo em pacientes
com linfadenopatias volumosas30. Pode ser associado com a udarabina, como foi demonstrado em
um estudo com 36 pacientes resistentes ou recidivados, 22 tratados anteriormente com udarabina
e 4 com alemtuzumabe, resposta global de 83% e RC de 31%.16 Em outro estudo incluindo 32
pacientes com doena refratria ou recidivada, tratados com alemtuzumabe e rituximabe, a
resposta global foi de 52% com 8% de RC. Ocorreram 52% de infeces.32
Outro anticorpo monoclonal humanizado anti-CD20, o ofatumumabe, demonstrou atividade
em pacientes refratrios a udarabina e alemtuzumabe. Neste grupo, a resposta foi de 50% sem
remisses completas. Outro estudo de fase I/II multicntrico de dose escalada em 33 pacientes
refratrios que receberam uma mediana de trs regimes de tratamentos anteriores, obtiveram uma
resposta objetiva de 44%, sem RC.33-34 Tambm pode-se observar que num estudo fase II, em 138
pacientes com LLC refratrios a udarabina e alemtuzumabe ou udarabina com linfadenopatia
maior que 5cm, que receberam pelo menos 5 tratamentos anteriores em mdia, a resposta global foi
de 58% e 47% respectivamente, sem respostas completas. A mediana de SG de 13,7 e 15,4 meses,
respectivamente, sendo a atividade do ofatumumabe independente do uso prvio do rituximabe.35
O rituximabe pode produzir respostas parciais quando usado para o tratamento de LLC
refratria, mas so de curta durao com uma mediana de resposta de 20 semanas,36-38 mas os
resultados so mais favorveis com associao a outras drogas. Por exemplo, no ensaio prospectivo
fase II com associao de bendamustina e rituximabe em pacientes com LLC recidivada ou
refratria, obteve-se uma resposta global de 65%.39
Considerando os agentes investigacionais, o avopiridol, uma avona sinttica, com
propriedades antiproliferativas e um potente indutor de apoptose, independente do p53, e pode
eliminar a resistncia udarabina e rituximabe.40
A lenalidomida, foi estudada num ensaio clnico fase II, numa dose de 25mg ao dia em 45
pacientes previamente tratados com LLC, resultando numa resposta global e completa de 47% e
9%, respectivamente.41 Um segundo estudo fase II prospectivo com lenalidomida em 44 pacientes
com LLC recidivada ou refratria aps quimioterapia baseada em anlogos da purina, com doses
iniciais de lenalidomida de 10mg ao dia, foi observada uma taxa de resposta global de 32% e
completa em trs pacientes, apresentando como toxicidade mais comum a mielossupresso. 27
A maioria dos pacientes de LLC que desenvolvem esplenomegalia e que apresentam citopenias
importantes responder inicialmente quimioterapia, entretanto queles com esplenomegalia
volumosa e citopenias refratrias, a esplenectomia pode proporcionar benefcios a longo prazo.43-44
A irradiao esplnica deve ser considerada nos pacientes que no so candidatos cirurgia mas
seus benefcios so temporrios.45
Recomendaes
Retratamento com o mesmo regime, se houve resposta objetiva e progresso aps 6 meses
desde o trmino do tratamento
Fludarabina, ciclofosfamida e rituximabe, ou variaes desse esquema, em pacientes sem

exposio prvia ao rituximabe
Alemtuzumabe em pacientes com mutaes ou delees envolvendo p53
27.6. Manejo das complicaes clnicas

A Leucemia Linfoctica Crnica (LLC) caracterizada por um distrbio da regulao do sistema
imune. Recentes evidncias sugerem que uma seleo de antgenos especcos est envolvida na
patognese da doena. O curso clnico da LLC dominado por eventos associados a disfuno
imune, manifestada predominantemente com um aumento na suscetibilidade a infeces ou
autoimunidade45,46. A introduo de novos agentes teraputicos gerou aumento na sobrevida livre
de progresso e sobrevida global e esta sobrevida aumentada tambm favorece o aumento no
nmero de complicaes, tornando seu manejo mais complexo.
A maioria das infeces em pacientes de LLC so bacterianas e originadas no trato respiratrio
baixo. Microorganismos comuns incluem: S pneumoniae, S. Aureus, H. Influenzae47. Infeces
recorrentes so comuns e podem se tornar crnicas como sinusites e bronquiectasias em indivduos
susceptveis. Infeces por fungos, herpes zoster e reativao de herpes simples tambm podem
ocorrer.
A hipogamaglobulinemia com decrscimo na funo das clulas T est associada a LLC e
predispe os pacientes a srias infeces48,49. Os pacientes que demonstram repetidas infeces
como pneumonia e sepse devem ser tratados mensalmente com gamaglobulina parenteral
proltica. O tratamento citotxico tambm tem participao no surgimento de infeces
oportunistas e pode levar ao aumento na frequencia de infeces atpicas, como citomegalovrus,
pneumocistis jiroveci, listeria meningitis e infeces fngicas. O risco de infeco aumenta ao longo
do tempo, sendo uma causa frequente de bito, especialmente em pacientes avanados. Pacientes
em uso de udarabina so particularmente suscetveis a infeces por herpes zoster e pneumocistis
jiroveci e devem receber prolaxia com sulfametoxazol-trimetropim e aciclovir47.
As imunizaes so especialmente importantes neste grupo de pacientes, porm as respostas
imunizao variam de acordo com cada paciente e podem ser subtimas. Costumam demonstrar
melhor resultado se utilizadas precocemente na doena, quando os nveis de gamaglobulina so
melhores. importante avaliar o risco versus benefcio no potencial perigo do uso de vacinas vivas
como Plio, Febre amarela, Rubola, BCG. recomendada a vacinao contra gripe, pneumococos,
haemophilus e meningococos, idealmente 2 a 3 semanas antes da esplenectomia, em caso desta
estar indicada50.
Anemia secundria ao envolvimento de medula ssea pela LLC, sequestro esplnico de clulas
vermelhas e anemia hemoltica autoimune associada a Coombs positivo esto includas no
diagnstico diferencial de pacientes com anemia e LLC.
A prevalncia de Anemia Hemoltica Autoimune (AHAI) relacionada ao estgio e
progresso, com taxas de 2,9% em LLC Binet A, comparadas a 10,5% em Binet B e C. Parece tambm
ser duas vezes mais comum em pacientes com genes IgVH mutados comparados com aqueles
mutados51,52,53,54. O diagnstico usualmente baseado na queda da hemoglobina associada a um
teste de antiglobulina direta (TAD ou Coombs) positiva e aumento nos nveis de reticulcitos e
bilirrubinas sricas. Contudo, deve-se considerar que a reticulocitose pode estar ausente, devido
inltrao da medula ssea. O teste TAD pode ser negativo a despeito de hemlise, entretanto,
este teste deve ser sempre parte da avaliao inicial do paciente de LLC ou daquele que cursa com
anemia severa durante sua evoluo.
No existem revises sistemticas ou estudos controlados para o tratamento da AHAI,
relacionada ou no LLC. A escolha do tratamento usualmente baseada na experincia pessoal
e em pequenos relatos de caso. importante lembrar o papel do tratamento suportivo, na forma

de transfuses de sangue e reposio de cido flico. O tratamento mais largamente utilizado em
primeira linha a prednisolona 1mg/kg dada oralmente por 2 a 4 semanas e ento reduzida
lentamente por alguns meses55. A maioria dos pacientes responder a esta abordagem. Se resposta
rpida necessria, uma nica dose de metilprednisolona (1g) ou 0.4mg/kg/dia x 5 dias pode ser
dada com efeito positivo em 40% dos casos. Os esterides devem ser utilizados com gastroprotetores
e monitoramento contnuo para o desenvolvimento de diabetes. Prolaxia antifngica deve ser
avaliada de forma individualizada. Os pacientes no respondedores ou que recaem aps o uso de
esterides podem utilizar ciclosporina (5 a 8mg/kg/dia) ou micofenolato mofetil.56 Baixas doses
de ciclofosfamida tambm poderiam ser bencas, porm a funo renal e presso arterial deve
ser criteriosamente monitoradas. Esplenectomia ainda est indicada para pacientes refratrios a
abordagens medicamentosas e irradiao esplnica pode ser aventada como terapia de resgate em
pacientes onde a cirurgia est contra-inidicada57. O rituximabe tem sido utilizado em tratamento
de muitas doenas autoimunes, incluindo AHAI58. Em um pequeno estudo, este foi usado em
combinao com ciclofosfamida e dexametasona com bons resultados59. Mais recentemente,
alemtuzumabe foi relatado como efetivo no controle de pacientes de AHAI refratria60. Embora a
ocorrncia de uma complicao autoimune no seja por si s uma indicao para introduo do
tratamento, em alguns pacientes esta complicao s se resolver completamente com o controle
da LLC56-60. A escolha do esquema teraputico adequado em pacientes com AHAI apresentao
no est bem denida. A monoterapia com udarabina pode causar anemia hemoltica grave e,
portanto, teria uma indicao restrita nesses casos. Por outro lado, uma anlise retrospectiva do
estudo LRF CLL04, envolvendo portadores de LLC com teste TAD positivo, mas sem AHAI ao
diagnstico, mostra menores ndices de AHAI em pacientes tratados com a combinao de
udarabina e ciclofosfamida em relao monoterapia com udarabina ou clorambucil61. O regime
FCR tambm parece ser seguro em pacientes com AHAI62.
Aplasia pura de clulas vermelhas e menos comumente trombocitopenia amegacarioctica
so complicaes infrequentes da LLC, que tambm so mediadas por mecanismos imunes. Terapia
com ciclosporina (3 a 6 mg/kg) tambm frequentemente ativa. As causas de baixa plaquetria so
muito similares s causas de anemia em pacientes de LLC, tambm incluindo envolvimento da
medula ssea, sequestro esplnico e trombocitopenia autoimune.
Complicaes autoimunes no hematolgicas tambm podem ocorrer no curso da LLC, sendo
exemplicadas abaixo: (19)
Angioedema
Pngo paraneoplsico
Sndrome de Churg-Strauss
Tireoidite autoimune
Sndrome Nefrtica
Polineuropatia
Sndrome de Sjgren
Lupus Eritematoso Sistmico
Sndrome de Raynaud
Artrite Reumatide
Colite ulcerativa
Vasculite
A LLC pode se transformar em um Linfoma no-Hodgkin de alto grau em 3 a 10% dos casos.
Este fenmeno, conhecido como Sndrome ou transformao de Richter tem uma apresentao
agressiva com febre e outros sintomas B, alm de adenopatia progressiva. Envolvimento extranodal
ocorre em aproximadamente 40% dos pacientes. Paraproteinemia, hipercalcemia e elevao de
LDH podem ser observados.
O prognstico destes pacientes varivel e depende em parte dos tratamentos previamente

utilizados no curso da abordagem da LLC. Em pacientes virgens de tratamento, a terapia padro
com R-CHOP pode oferecer controle de longo termo para o componente transformado. Em
pacientes previamente tratados, a doena frequentemente refratria e as terapias combinadas,
mesmo com resgate de clulas tronco, podem ser inecazes64.
Mais raramente, a LLC pode se transformar em uma Leucemia Prolinfoctica, caracterizada
por um aumento de mais de 55% nos prolinfcitos. A transformao frequentemente acompanhada
por progresso da esplenomegalia, citopenias e refratariedade terapia. Outros relatos raros de LLC
evoluindo para Leucemia Linfoctica Aguda, Mieloma, Linfoma de Hodgkin tm sido relatados.
27.7. Transplante de Clulas Tronco Hematopoiticas (TCTH)

O objetivo do tratamento da LLC com TCTH a obteno de remisso clnica e hematolgica
em sangue perifrico e medula ssea, alm da no deteco dos seus marcadores de risco positivos
ao diagnstico como ZAP 70, CD38 e as alteraes citogenticas65,66,67. A pesquisa da doena
residual mnima (MDR) por imunofenotipagem e PCR tambm podem colaborar para a conrmao
de resposta completa aps o transplante68.
Segundo o EBMT, so considerados indicadores de alto risco na LLC os critrios abaixo69:
1- Ausncia de resposta ou recada precoce, no prazo de 12 meses, aps o tratamento com
anlogos da purina
2- Recada, no prazo de 24 meses, aps terapia com anlogo da purina combinada com outro
medicamento ou tratamento de similar eccia
3- Deleo do gene p53, causada pela mutao 17p13, em paciente que necessite tratamento
4- A indicao de transplante autlogo deve ser feita apenas no contexto de protocolos clnicos.
A indicao do TCTH alognico na LLC esbarra em vrias diculdades que se iniciam com a
seleo do doador (j que se tratam de indivduos idosos na sua maioria), melhor momento para
se realizar o procedimento e escolha do melhor regime de condicionamento70. Os receios em se
indicar TCTH autlogo na LLC se devem ao conceito de que seriam infundidas clulas neoplsicas
e ausncia de efeito enxerto versus leucemia, o que contribuiria para as altas taxas de recada,
apesar de ocorrer remisso completa em alguns pacientes71,72. Esta modalidade teraputica tem
sido utilizada atualmente em ensaios clnicos com anlogos da purina e anticorpos monoclonais
como o alemtuzumabe73,74. Em se tratando de transplante alognico aparentado haveria duas
possibilidades: o mieloablativo e o no mieloablativo. O primeiro possui elevada toxicidade com
mortalidade podendo alcanar 46%, enfrenta a diculdade de obteno de doadores pela idade
elevada, alm do fato dos doadores muitas vezes apresentarem restries como comorbidades
que dicultam a realizao do procedimento75,76. Este procedimento est sendo substitudo pelos
regimes de intensidade reduzida ou no mieloablativos os quais so preconizados para pacientes
idosos ou portadores de limitaes. Esses regimes esto baseados no uso da udarabina associada
ciclofosfamida, citarabina, melfalano e irradiao corporal total com baixas doses. Estas
combinaes produzem como efeito a reduo da mortalidade do transplante e exploram os efeitos
imunossupressores e antileucmicos do procedimento. Tais efeitos so responsveis pela perspectiva
de cura da LLC com o TCTH77,78,74.
Outra opo menos explorada o TCTH no aparentado, que parece resultar em resultados
ligeiramente inferiores aos obtidos com doadores aparentados79.
Vale a pena ressaltar ainda que o cenrio de tratamento da LLC est se modicando nos ltimos
anos com o desenvolvimento de novas drogas como o alemtuzumabe, bendamustina, ofatumumabe,
rituximabe, avopiridol e lenalidomida. Estes agentes podero mudar favoravelmente o padro
de resposta dos indivduos de alto risco e diminuir as indicaes TCTH nesta populao.
Recomendaes
O tratamento farmacolgico propicia uma longa sobrevida nestes pacientes, pois a doena
apresenta carter indolente. No entanto, alguns indivduos evoluem mal ou se tornam refratrios
a medicamentos como os anlogos de purinas e/ou anticorpos monoclonais. Estes pacientes, na
escassez de outras alternativas teraputicas, podero ser encaminhados ao TCTH seguindo os
critrios do EBMT j citados. Havendo disponibilidade de um doador aparentado compatvel
recomenda-se o TCTH que utiliza condicionamento de intensidade reduzida para minimizar a
toxicidade e manter o potencial de induzir remisses completas que alcancem o nvel molecular.
O TCTH autlogo deve ser considerado como uma opo secundria e permanecer reservado para
situaes de indisponibilidade de doador, condies clnicas especiais ou ensaios clnicos.
Bibliograa Sugerida
1. Halleck M., Cheson BD, Catovsky D, et al: Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic
lymphocytic leukemia: a report for the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia
updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 Guidelines. Blood 2008, 111: 5446-5456.
2. Campo E, Swerdlow SH, Harris NL, et al: The 2008 WHO classication of lymphoid neoplasms and
beyond: evolving concepts and practical applications. Blood 2011, 117: 5019-5032
3. Marti GE, Rawstron AC, Ghia P, et al: Diagnostic criteria for monoclonal B-cell lymphocytosis. Br.
J. Hematol. 2005, 130: 325-332.
4. CLL trialists cooperative group. Chemotherapeutic options in Chronic Lymphocytice Leukemia.
J. Natl. Cancer Inst. 1999, 91: 861-868.
5. Rai KR, Peterson BL, Appelbaum FR et al. Fludarabine compared with chlorambucil as primary
therapy for chronic lymphocytic leucemia. N Engl J Med 2000; 343: 1750-57.
6. Leporrier M, Chevret S, Cazin B et al. Randomized comparison of udarabine, CAP and ChOP in
938 previously untreated stage B and C chronic lymphocytic leucemia patients. Blood 2001;
98: 2319-2325.
7. Eichhorst BF, Busch R, Hopnger G et al. Fludarabine plus cyclophosphamide versus udarabine
alone in rst-line therapy of younger patients with chronic lymphocytic leucemia. Blood 2006;
107:885-891.
8. Flinn IW, Neuberg DS, Grever MR et al. Phase III trial of udarabine plus cyclophosphamide
compared with udarabine for patients with previously untreated chronic lymphocytic
leucemia: US Intergoup Trial E2997. J Clin Oncol 2007; 25:793-98.
9. Tam CS, OBrien S, Wierda W et al. Long-term results of the udarabine, cyclophosphamide and
rituximab regimen as initial therapy of chronic lymphocytic leukemia. Blood 2008; 112:975-80.
10. Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G et al. Addition of rituximab to udarabine and
cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label,
phase 3 trial. Lancet 2010; 376:1164-74.
11. Woyach JA, Ruppert AS, Heerema NA et al. Chemoimmunotherapy with udarabine and
rituximab produces extended overall survival and progression-free survival in chronic
lymphocytic leucemia: Long-term follow-up of CALGB study 9712. J Clin Oncol 2011; 29: 1349-55.
12. Hillmen P, Skotnicki AB, Robak T et al. Alemtuzumab compared with chlorambucil as rst-line
therapy for chronic lymphocytic leucemia. J Clin Oncol 2007; 16:5616-23.
13. Schetelig J, van Biezen A, Brand R et al. Allogeneic hematopoietic Stem-Cell transplantation for
chronic lymphocytic leucemia with 17p deletion: A retrospective European Group for Blood
and Marrow transplantation analysis. J Clin Oncol 2008.
14. Eichhorst BF, Stilgenbauer BS, Stauch M et al. First-line therapy with udarabine compared with
chlorambucil does not result in a major benet for elderly patiens with advanced chronic
lymphocytic leucemia. Blood 2009; 114:3382-91.
15. Knauf WU, Lissichkov T, Aldaoud A et al. Phase III randomized study of bendamustine compared
with chlorambucil in previously untreated patients with chronic lymphocyitic leucemia. J Clin
Oncol 2009; 27:4378-84.
16. Montserrat, E. Moreno, C. Esteve, J. et al. How I treat refractory CLL. Blood; 107:1276, 2006.
17. Keating, M.J. O'Brien, S. Kantarjian, H. et al. Long-term follow-up of patients with chronic
lymphocytic leukemia treated with udarabine as a single agent. Blood; 81:2878, 1993.
18. Seymour, J.F. Robertson, L.E. O'Brien, S. et al. Survival of young patients with chronic lymphocytic
leukemia failing udarabine therapy: a basis for the use of myeloablative therapies. Leuk.
Lymphoma; 18:493, 1995.
19. O'Brien, S. Moore, J.O. Boyd, T.E. et al. Randomized phase III trial of udarabine plus
cyclophosphamide with or without oblimersen sodium (Bcl-2 antisense) in patients with
relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol; 25:1114, 2007.
20. Robak, T. Dmoszynska, A. Solal-Cligny, P. et al. Rituximab plus udarabine and cyclophosphamide
prolongs progression-free survival compared with udarabine and cyclophosphamide alone in
previously treated chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol; 28:1756, 2010.
21. Castro, J.E. Sandoval-Sus, J.D. Bole, J. et al. Rituximab in combination with high-dose
methylprednisolone for the treatment of udarabine refractory high-risk chronic lymphocytic
leukemia. Leukemia; 22:2048, 2008.
22. Kay, NE, Geyer, S.M. Call, T.G. et al. Combination chemoimmunotherapy with pentostatin,
cyclophosphamide, and rituximab shows signicant clinical activity with low accompanying
toxicity in previously untreated B chronic lymphocytic leukemia. Blood; 109:405, 2007.
23. Keating, MJ, Flinn, I, Jain, V, et al. Therapeutic role of alemtuzumab (Campath-1H) in patients
who have failed udarabine: results of a large international study. Blood; 99:3554, 2002.
24. Fraser, G. Smith, C.A. Imrie, K. Meyer, R. Hematology Disease Site Group of Cancer Care Ontario's
Program in Evidence-Based Care. Alemtuzumab in chronic lymphocytic leukemia. Curr Oncol;
14:96, 2007.
25. Moreton. P, Kennedy. B. Lucas, G. et al. Eradication of minimal residual disease in B-cell chronic
lymphocytic leukemia after alemtuzumab therapy is associated with prolonged survival. J Clin
Oncol; 23:2971, 2005.
26. Montillo, M, Schinkoethe, T, Elter, T. Eradication of minimal residual disease with alemtuzumab
in B-cell chronic lymphocytic leukemia (B-CLL) patients: the need for a standard method of
detection and the potential impact of bone marrow clearance on disease outcome. Cancer
Invest; 23:488, 2005.
27. Montillo, M. Tedeschi, A. Miqueleiz, S. et al. Alemtuzumab as consolidation after a response to
udarabine is eective in purging residual disease in patients with chronic lymphocytic
leukemia. J Clin Oncol; 24:2337, 2006.
28. Lozanski, G. Heerema, N.A. Flinn, I.W. et al. Alemtuzumab is an eective therapy for chronic
lymphocytic leukemia with p53 mutations and deletions. Blood; 103:3278, 2004.
29. Ravandi, F. O'brien, S. Alemtuzumab in CLL and other lymphoid neoplasms. Cancer Invest;
24:718, 2006.
30. Moreton, P. Kennedy, B. Lucas, G. et al. Eradication of minimal residual disease in B-cell chronic
lymphocytic leukemia after alemtuzumab therapy is associated with prolonged survival. J Clin
Oncol; 23:2971, 2005.
31. Elter, T. Borchmann, P. Schulz, H. et al. Fludarabine in combination with alemtuzumab is eective
and feasible in patients with relapsed or refractory B-cell chronic lymphocytic leukemia: results
of a phase II trial. J Clin Oncol; 23:7024, 2005.
32. Faderl, S. Thomas. O'Brien, S. et al. Experience with alemtuzumab plus rituximab in patients
with relapsed and refractory lymphoid malignancies. Blood; 101:3413, 2003.
33. Coier, B. Lepretre, S. Pedersen, L.M. et al. Safety and ecacy of ofatumumab, a fully human
monoclonal anti-CD20 antibody, in patients with relapsed or refractory B-cell chronic
lymphocytic leukemia: a phase 1-2 study. Blood; 111:1094, 2008.
34. Coier, B. Losic, N. Rnn, B.B. et al. Pharmacokinetics and pharmacokinetic/pharmacodynamic
associations of ofatumumab, a human monoclonal CD20 antibody, in patients with relapsed or
refractory chronic lymphocytic leukaemia: a phase 1-2 study. Br J Haematol; 150:58, 2010.
35. Wierda, W.G. Kipps, T.J. Mayer, J. et al. Ofatumumab as single-agent CD20 immunotherapy in
udarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2010; 28:1749-1755.
36. O'Brien, S.M., Kantarjian, H. Thomas, D.A., et al. Rituximab dose-escalation trial in chronic
lymphocytic leukemia. J Clin Oncol; 19:2165, 2001.
37. Huhn, D. von Schilling, C. Wilhelm, M. et al. Rituximab therapy of patients with B-cell chronic
lymphocytic leukemia. Blood; 98:1326, 2001.
38. Byrd, J.C. Murphy, T. Howard, R.S. et al. Rituximab using a thrice weekly dosing schedule in B-
cell chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic lymphoma demonstrates clinical
activity and acceptable toxicity. J Clin Oncol; 19:2153, 2001.
39. Fischer, K. Stilgenbauer, S. Schweighofer, C.D. et al. Bendamustine in combination with rituximab
(BR) for patients with relapsed chronic lymphocytic leukemia (CLL): A multicenter phase II trial
of the German CLL Study Group (GCLLSG) (abstract). Blood; 110:3106, 2007.
40. Lin, T.S. Fischer, B. Moran, M.E. et al. Flavopiridol, udarabine and rituximab (FFR) is an active
regimen in indolent B-cell lymphoproliferative disorders and mantle cell lymphoma (MCL)
(abstract). J Clin Oncol; 24:446s, 2006.
41. Chanan-Khan, A. Miller, K.C. Musial, L. et al. Clinical ecacy of lenalidomide in patients with
relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia: results of a phase II study. J Clin Oncol;
24:5343, 2006.
42. Ferrajoli, A. Lee, B.N. Schlette, E.J. et al. Lenalidomide induces complete and partial remissions
in patients with relapsed and refractory chronic lymphocytic leukemia. Blood; 111:5291, 2008.
43. Coad, J.E. Matutes, E. Catovsky, D. Splenectomy in lymphoproliferative disorders: a report on 70
cases and review of the literature. Leuk Lymphoma; 10:245, 1993.
44. Majumdar, G. Singh, A.K. Role of splenectomy in chronic lymphocytic leukaemia with massive
splenomegaly and cytopenia. Leuk Lymphoma; 7:131, 1992.
45. Ghia P,et al. From normal to clonal B cells: chronic lymphocytic leukemia (CLL) at the crossroad
between neoplasia and autoimmunity. Autoimmun Rev.2007;7:127-131.
46. Murray F, et al. Stereotyped patterns of somatic hypermutation in subsets of patients with
chronic lymphocytic leukemia: implications for the role of antigen selection in leukemogenesis.
Blood.2008;111:1524-1533.
47. Morrison VA. Management of infectious complications in patients with chronic lymphocytic
leukemia. Hematology (AmSoc Hematol Educ Program). 2007;332-338.
48. Davey FR, et al. Serum immunoglobulins and lymphocyte subsets in chronic lymphocytic
leukemia. Am J Clin Pathol. 1987;87:60-65.
49. Sinisalo M, et al. Similar humoral immunity parameters in chronic lymphocytic leukemia patients
independent of VH gene mutation status. Leuk Lymphoma. 2004;45:2451-2454.
50. Sinisalo M, et al. Antibody response to 7-valent conjugated pneumococcal vaccine in patients
withchronic lymphocytic leukaemia. Vaccine. 2007;26:82-87.
51. Hamblin TJ. Autoimmune complications of chronic lymphocytic leukemia. Semin Oncol.
2006;33:230-239.
52. Mittal S, et al. A high rate of CLL phenotype lymphocytes in autoimmune hemolytic anemia
and immune thrombocytopenic purpura. Haematologica.2008;93:151-152.
53. Hall AM, et al. Rh autoantigen presentation to helper T cells in chronic lymphocytic leukemia
by malignant B cells. Blood. 2005;105:2007-2015.
54. Lewis FB, et al. X-radiation and alkylating agents as possible trigger mechanisms in the
autoimmune complications of malignant lymphoproliferative disease. Clin Exp Immunol.
1966;1:3-11.
55. Claire Dearden. Disease-Specic Complications of Chronic Lymphocytic Leukemia. Hematology.
(AmSoc Hematol Educ Program). 2008;450-456.
56. Cortes J, et al. Cyclosporin A for the treatment of cytopenia associated with chronic lymphocytic
leukemia. Cancer. 2001;92:2016-2022.
57. Hill J, et al. Laparoscopic splenectomy for autoimmune hemolytic anemia in patients with
chronic lymphocytic leukemia: a case series and review of the literature. Am J Hematol.
2004;75:134-138.
58. DArena G, et al. Rituximab therapy for chronic lymphocytic leukemia-associated autoimmune
hemolytic anemia. Am J Hematol. 2006;81:598-602.
59. Gupta N, et al. Rituximab-based chemotherapy for steroid-refractory autoimmune hemolytic
anemia of chronic lymphocytic leukemia. Leukemia.2002;16:2092-2095.
60. Karlsson C, et al. Treatment of severe refractory autoimmune hemolytic anemia in B-cell chronic
lymphocytic leukemia with alemtuzumab (humanized CD52 monoclonal antibody). Leukemia.
2007;21:511-514.
61. Dearden C, Wade R, Else M, et al: The prognostic signicance of a positive direct antiglobulin test
in chronic lymphocytic leukemia: a benecial eect of the combination of udarabine and
cyclophosphamide on the incidence of hemolytic anemia. Blood. 2008 ;111:1820-6.
62. Borthakur G, OBrien S, Wierda WG et al: Immune anaemias in patients with chronic lymphocytic
leukemia treated with udarabine, cyclophosphamide and rituximab-incidence and predictors.
Br. J. Hematol. 2007; 136: 800-5.
63. Barcellini W, et al. Relationship between autoimmune phenomena and disease stage and
therapy in B-cell chronic lymphocytic leukemia.
64.Tsimberidou AM, et al. Richter syndrome: biology, incidence, and therapeutic strategies.
Cancer.2005; 103: 216-228.
65. Binet J L, CaligarisCappio F, Catowsky D. Perspectives on the use of news diagnostics tools in
the treatment of chronic lymphocytic leukemia. Blood 2006; 107: 859-61.
66. Farine L, Carnite C, Dodera A, et al. Qualitative and quantitative polymerase chain reaction
monitoring of minimal residual disease in relapsed chronic lymphocytic leukemia: early
assessment can predict long term outcome after reduced intensity allogeneic transplantation
Haematologica 2009; 94: 654-62.
67. Provan D, Bartler-Pandite L,, Zwick C, et al. Erradication of polymerase chain reaction- detectable
chronic lymphocytic leukemia cells in association with improved outcome after bone marrow
transplantation. Blood 1996, 88: 2228-2235.
68. Dickert F, Herholz H, Schnittger S, et al. The detection of TP53 mutations in chronic lymphocytic
leukemia independently predicts rapid disease progression and is highly correlated with a
complex aberrant karyotype. Leukemia 2009; 23; 117-224.
69. Dreger P. HSCT for chronic lymphocytic leukemia in adults 406-413 in Haematopoietic Stem
Cell Transplantation EBMT handbook 5ed. 2008 p .591.
70. Dreger P, Montserrat E. Autologous and allogeneic stem cell transplantation for chronic
lymphocytic leukemia. Leukemia 2002; 16: 985-92.
71. Pavletic Z S. Bierman PJ, Vose JM, et al. High incidence of relapse after autologous stem cell
transplantation for B cell chronic lymphocytic leukemia or small lymphyocytic lymphoma. Ann
Oncol 1998: 9: 1023-6.
72. Provan D, Bartler-Pandite L,, Zwick C, et al. Erradication of polymerase chain reaction- detectable
chronic lymphocytic leukemia cells in association with improved outcome after bone marrow
transplantation. Blood 1996, 88: 2228-2235.
73. Keating M J, Flinn I, Jain V, et al. Therapeutic role of alemtuzumab ( Campath- 1H) in patients
who have failed: results of a large international study. Blood 2002; 99: 3544-56.
74. O Brien S M, Kantarjian H, Thomas D A, et al. Rituximab dose escalation Trial in chronic
lymphocytic leukemia. J. Clin . Oncol. 2001: 19: 2165-70.
75. Michallet M, Archimbaud E, Bandini G et al. HLA identical sibling bone marrow transplantation
in younger patients with chronic lymphocytic leukemia European Group for Blood and Marrow
transplantation and the International Bone Marrow Transplant Registry. Ann Intern Med 1996,
96: 311-5.
76. Ra K. R. T. History of chronic lymphocytic leukemia 1-7 in Cheson B D Chronic Lymphoid
leukemias. 2001. Marcel Dekker Inc. USA, 625 p.
77. Khroury I F, Keating M, Korbling M et al. Transplant lite: induction of graft versus host malignancy
using udarabine based non- ablative chemotherapy and allogeneic blood progenitor cell
transplantation as treatment for lymphoid malignancies. J Clin . Oncol 1998: 16 : 2817-24.
78. Michallet M, Archimbaud E, Bandini G et al. HLA identical sibling bone marrow transplantation
in younger patients with chronic lymphocytic leukemia European Group for Blood and Marrow
transplantation and the International Bone Marrow Transplant Registry. Ann Intern Med 1996,
96: 311-5.
79. Arora M, Weisdorf DJ, Spellman SR, et al. HLA-identical sibling compared with 8/8 matched and
mismatched unrelated donor bone marrow transplant for chronic phase chronic myeloid
leukemia. J Clin Oncol. 2009;27:16441652.
Captulo 28
Biomarcadores em oncologia
Editor: Dr. Carlos Gil Ferreira
Autores:
Biomarcadores em Oncologia - Dr. Carlos Gil Ferreira
Tumores de mama - Dr. Bernardo Garicochea
Tumores de Pulmo - Dr. Luiz Henrique de Lima Arajo
Tumores do Sistema Nervos Central - Dra. Clarissa Serdio da Rocha Baldotto
Tumores gastrointestinais - Dr. Fernando Meton de Alencar Camara Vieira
Tumores de cncer ginecolgico - Dra. Anglica Nogueira Rodrigues e Dra. Andria Cristina de Melo
Tumores de cabea e pescoo - Dr. Gilberto de Castro Jnior
Tumores em Sarcoma - Dr. Gilberto de Castro Jnior
Tumores em Melanoma - Dr. Gilberto de Castro Jnior
Tumores genitourinrios - Dr. Rodrigo Antnio Vieira Guedes
Captulo 28
Biomarcadores em oncologia
Com o advento da biologia molecular, hoje em dia existe um entendimento mais profundo
das vias de sinalizao, proliferao e sobrevivncia de clulas neoplsicas.Tal conhecimento
expandido levou ao desenvolvimento de novas estratgias teraputicas, visando uma menor
toxicidade generalizada e uma maior eccia. No entanto, o desenvolvimento contnuo e acelerado
de novas drogas per se deve apoiar-se necessariamente na busca paralela de biomarcadores que
permitam a individualizao do tratamento dos pacientes com essas mesmas drogas. O conceito
de biomarcador amplo, abrangendo qualquer caracterstica que possa ser mensurada e que possa
indicar processos siolgicos e patolgicos, ou indicar resposta a uma determinada interveno.
Em termos metodolgicos, o grau de complexidade analtica pode ir de uma reao de imunoisto-
quimica ao uso de lminas de microarranjos de cDNA, passando pela reao em cadeia da
polimerase (PCR) convencional ou em tempo real (RT-PCR) e por fluorescent in situ hybridization. No
contexto da pesquisa, no h grandes diculdades na identicao de um potencial biomarcador
ou no desenvolvimento inicial de uma metodologia de biologia molecular para sua deteco e
validao. Na prtica, no entanto, o processo de desenvolvimento, validao e na implementao
clinica desses novos biomarcadores um processo custoso e lento, especulando-se que de cada
1000 candidatos potenciais que emergem de estudos pr-clnicos, somente um ser implementado
como biomarcador na prtica clnica de rotina. Essa transio mediada pela pesquisa translacional
est condicionada ao preenchimento dos trs pr-requisitos que garantem a viabilidade na
implementao de um biomarcador: a factibilidade tcnica, a factibilidade clnica e a sua validao
clnica. 22
No h duvidas de que o campo da oncologia molecular e o seu objetivo maior, que a
oncologia personalizada, tenha progredido na ltima dcada. No entanto, a expectativa que a
rea s v progredir de fato se mais biomarcadores estiverem validados e disponveis. Contudo,
necessrio salientar que essa busca apenas vai se mostrar frutfera se um rigor metodolgico for
realmente aplicado. Assim, a real transio da fase da gerao de novas drogas de alvo molecular
para a to sonhada fase de sua real aplicabilidade na clnica como tratamento com alvo molecular,
reside no uso de tais drogas no contexto da identicao de biomarcadores que identiquem
populaes passveis de benefcio clnico com tal terapia.22
Nesse captulo do Manual da SBOC focaremos somente nos biomarcadores moleculares.
Daremos realce aqueles com uso clnico comprovado. Para ns didticos, dividimos por stio
tumoral. No tipos de tumor nos quais ainda no houver biomarcadores moleculares validados,
mencionaremos aqueles que esto em fase de desenvolvimento clnico.
28. 1. Tumores de mama

Marcadores moleculares preditivos ou prognsticos baseados em anlise de gene nico - O
estudo de genes isolados com ns prognsticos ou de predio a resposta a drogas, diferentemente
do observado em outros tumores humanos, apesar de intensamente investigado, no produziu
nenhum estudo com nvel de evidencia suciente para ser incorporado como elemento de deciso
clinica.
28.1.1. Testes no validados

A expresso aumentada de HER2 no necessita de tcnicas propriamente moleculares (anlise
de expresso ou sequncia de cidos nuclicos) para a sua deteco, e portanto, no ser
considerada neste captulo.
Merece meno o estudo de dois marcadores moleculares cuja incorporao na prtica clnica
foi fortemente sugerida nos ltimos anos. Todos estes trs marcadores no tiveram sua utilidade
clinica (validao) conrmada em estudos mais poderosos ou em meta-anlises e, portanto, no
fazem parte de recomendaes de um painel prognstico.
a) Expresso de topoisomerase II anunciado preliminarmente como um forte marcador
de resposta a antracclicos, por ser o alvo molecular destas drogas, a expresso aumentada de
topoisomerase II no conrmou este status em estudos recentes. 13 Em anlises iniciais, observou-
se uma forte concordncia entre a amplicao de topo II e HER2 e esta sincronia parecia ser
resultado da proximidade fsica dos dois genes. A formao de minsculos duplos ou duplicao
da regio que contem os dois genes contguos poderia ser a explicao de porque antracclicos
seriam mais ecientes em pacientes portadoras de HER2 superexpresso. No momento, o estudo da
expresso de topo II para deciso do uso de antracclicos no est recomendada.
b) Deteco de Polimorsmos no gene CYP2D6 variantes genticas desta enzima reduzem
a converso de tamoxifeno para endoxifeno, o metablito ativo. Este efeito poderia ser responsvel
por uma menor eccia desta droga. Apesar do potencial uso deste teste gentico para se
identicar respondedores e no respondedores ao tamoxifeno, as recomendaes do EORTC e do
NCCN no suportam ainda este teste na prtica clnica baseado em evidencias insucientes.
Marcadores moleculares preditivos ou prognsticos baseados em anlise de assinaturas gnicas.
Desde 2002, pelo menos treze ensaios multignicos foram publicados e validados independentemente,
todos com potencial prognstico. Apenas quatro destes, no entanto, foram aprovados para uso clnico,
como preditores de recorrncia, por organizaes europeias ou norte-americanas. Um resumo de
todas as plataformas validadas at o momento pode ser encontrado em Albain et al, 2009.12
28.1.2. Testes validados

Os quatro testes com perlhamento de genes disponveis para uso comercial so o Oncotype
DX, Mammaprint, MapQuant Dx e Theros. Destes, apenas o Oncotype DX (tambm conhecido como
ensaio RS) e o Mammaprint foram avaliados em estudos fase III. Mammaprint uma plataforma de
70 genes que classica dentro de um espectro contnuo, casos de alto e de baixo risco. Este sistema
exige tecido fresco para anlise, o que torna seu uso mais complexo na prtica clnica. O ensaio RS
avalia 21 genes por meio de um sistema de classicao similar ao Mammaprint, onde nos extremos
do espectro encontram-se casos de baixo escore e alto escore, que se traduzem em baixo e alto
risco. O ensaio RS tem como vantagem que a anlise feita em material paranado.
Valor preditivo dos dois testes em ensaios clnicos fase III Trs estudos fase III foram realizados
com plataformas multigene: dois com o ensaio RS e um com o Mammaprint. Apenas o ensaio RS
foi estudado com amostras de pacientes provenientes de dois grupos de tratamento para adjuvncia
(estudos NSABP B14 e B20), um com quimio-hormonioterapia e outro com hormonioterapia. Todas
as pacientes eram linfonodo negativas, RE positivas e receberam cinco anos de tratamento com
tamoxifeno. O benecio da quimioterapia foi nulo no grupo com baixo risco (escore baixo). No
grupo de alto risco, no entanto, o benefcio absoluto foi de 20% (reduo na taxa de recada). 31
O segundo estudo fase III preditivo envolveu pacientes ps-menopausadas, RE positivas e
linfonodo positivo provenientes do SWOG S8814 (INT 0100). O estudo tambm se utilizou da
plataforma de 21 genes RS. Os resultados foram similares ao primeiro estudo, ou seja, pacientes
com baixo RS no se beneciaram de quimioterapia e as pacientes com alto RS tiveram 43% de
reduo no risco de recada durante o perodo de acompanhamento do estudo. Este foi o primeiro
estudo que demonstrou ganhos em sobrevida total no grupo tratado. 11, 12
A plataforma Mammaprint se mostrou fortemente preditiva de resposta em um estudo

contendo mais de 1600 pacientes que receberam quimio-hormonioterapia e hormonioterapia. O
grupo contendo uma assinatura de baixo risco dos 70 genes que recebeu quimioterapia no
apresentou benecio em termos de tempo livre de doena, diferentemente do grupo que revelou
assinatura de alto risco. Neste grupo, a sobrevida livre de doena foi de 88% para os que receberam
quimio-hormonioterapia contra 69% nos que receberam apenas tamoxifeno. Dentro deste pool
de pacientes, quando um subgrupo com 1 a 3 linfonodos comprometidos foi analisado, os resultados
seguiram indicando que os pacientes com assinatura de baixo risco no se beneciam do uso de
quimioterapia concomitante a hormonioterapia26.
Baseados nestes estudos, tanto a ASCO como o NCCN passaram a aceitar nas suas
recomendaes o uso do ensaio RS para discriminar pacientes RE positivos, linfonodo negativos,
com pouca possibilidade de benecio de quimioterapia na adjuvncia. O comit de Saint Gallen,
em 2009, aprovou o uso da assinatura de 70 genes para o mesmo m.
Em neoadjuvncia, os dados ainda no produziram um nvel de evidncia suciente para que
estes testes sejam considerados recomendveis para uso clnico. No entanto, dois estudos sugerem
que ambas as plataformas, o ensaio com 21 genes e o com 70 genes poderiam identicar grupos
de pacientes com maior chance de resposta a quimioterapia.23, 26
28.2. Tumores de pulmo

Diversos biomarcadores vm sendo estudados em cncer de pulmo no pequenas clulas
(CPNPC), alguns validados em ensaios clnicos e com implicao prtica estabelecida, enquanto
outros ainda necessitam de validao tcnica e/ou clnica.
Dentre os biomarcadores validados e integrados prtica clnica, merecem especial destaque
as mutaes ativadoras de EGFR (receptor do fator de crescimento epidrmico).14 Sua frequncia
em CPNPC varia de 5% a 20%, com maior frequncia em mulheres, no fumantes, populao de
origem asitica e tumores com histologia adenocarcinoma. As alteraes mais comuns so as delees
do exon 19 e mutaes pontuais no exon 21 (L858R).(34) Para pacientes com este tipo de mutao,
a taxa de resposta com inibidores de EGFR de aproximadamente 75%. No estudo I-PASS, foi
demonstrada superioridade do tratamento com getinibe (um inibidor oral de EGFR) em relao
quimioterapia citotxica padro em primeira linha para pacientes carreadores de mutaes em
EGFR, enquanto este tratamento levou a detrimento da sobrevida em comparao quimioterapia
entre pacientes com EGFR selvagem.30 No estudo SATURN, erlotinibe (outro inibidor oral de EGFR)
foi comparado a placebo como terapia de segunda linha precoce.17 Pacientes com mutao de
EGFR tiveram sobrevida livre de progresso mediana de 44,6 semanas com erlotinibe em
comparao com 13 semanas no brao placebo (aumento de 90%), um benefcio dramtico para
este subgrupo de pacientes. Apesar da maior proporo das mutaes em EGFR em no tabagistas,
dados recentes corroboram a necessidade de testagem da mutao em todos os pacientes com
histologia adenocarcinoma, visto que mais de 50% das mutaes so encontradas em tabagistas.20
Outro biomarcador com interesse crescente em CPNPC o EML4/ALK. Inicialmente descrito
em 2007, representa a fuso da poro N-terminal de EML4 (echinoderm microtubule-associated
protein-like 4) com o domnio intracelular quinase de ALK (Anaplastic Lymphoma kinase).18 Diversas
sries demonstraram freqncia variando entre 1,5% a 6,7% em CPNPC, com maior frequncia em
no tabagistas e pacientes com pesquisa prvia negativa para mutaes de EGFR.16 Recentemente,
um inibidor oral contra a protena ALK (crizotinibe) se mostrou altamente ecaz entre pacientes
com esta fuso, com benefcio clnico em 87% dos pacientes.28 Estudos de fase III esto atualmente
abertos para incluso e utilizam estratgia de seleo molecular para comparar o tratamento
quimioterpico padro de primeira ou segunda linha versus crizotinibe isolado. Ainda no h
consenso sobre o melhor mtodo para anlise da translocao EML4-ALK. Nesse contexto,
preferncia deve ser dada ao uso do FISH, ainda considerado padro-ouro. O uso de Real-time PCR
e imunoistoqumica ainda requerem validao.35
Apesar de todo o entusiasmo inicial, biomarcadores relacionados ao reparo de DNA e que
poderiam predizer benefcio quimioterapia como ERCC1, BRCA1 ainda requerem validao
tcnica e clnica.10 Diversos outros biomarcadores so atualmente estudados em CPNPC, com
destaque sobretudo para mutaes de KRAS, EGFR, HER2, BRAF, PIK3CA, AKT1, MEK1, NRAS, e
amplicao de MET e ALK. Esses genes fazem parte de um esforo americano que, atravs do
Lung Cancer Mutation Consortium est fornecendo o teste de forma gratuita para pacientes
com adenocarcinoma de pulmo oriundos de centros americanos. Embora ainda no totalmente
validados, esses biomarcadores so fundamentais na seleo de pacientes para estudos clnicos, e
acredita-se faro parte da prtica clnico num futuro prximo.10
Tabela 1 - Biomarcadores usuais e potenciais no cncer de pulmo

Biomarcador Uso Uso Mtodo Indicao para uso
Prognstico Preditivo clnico rotineiro
EGFR No Sim PCR e sequenciamento Sim
KRAS No No PCR e sequenciamento No
EML4-ALK No Sim FISH Sim
BRAF No No PCR e sequenciamento No
NRAS No No PCR e sequenciamento No
MEK1 No No PCR e sequenciamento No
PI3K No No PCR e sequenciamento No
MET No No FISH No
AKT No No PCR e sequenciamento No
ERCC1 No No IHQ No
28.3. Tumores do Sistema Nervoso Central

O maior entendimento da biologia molecular vem determinando importantes avanos no
campo da neuro-oncologia. Tumores do sistema nervoso central esto entre os tumores de
carcinognese mais complexa, justicando o enorme volume de marcadores moleculares em
desenvolvimento. Ainda assim, poucos atingiram a prtica clnica. A seguir sero descritos os
biomarcadores validados (Deleo do cromossomo 1p+19q; Hipermetilao do promotor de O6-
Metilguanina-DNA metiltransferase (MGMT) e alguns em fase de validao.24, 33
28.3.1. Deleo do cromossomo 1p19q

A perda do brao curto do cromossoma 1 e do brao longo do cromossomo 9 a marca
gentica dos oligodendrogliomas (ODG). Pode ser detectada em at 80% dos ODG grau II e em
cerca de 60% dos ODG anaplsticos (WHO grau III), enquanto que gliomas astrocticos difusos
apresentam esta alterao em menos de 10% dos casos. Na maior parte das vezes, a codeleo
(1p/19q) observada, como fruto de uma translocao no-balanceada t(1;19)(q10;p10). A deleo
isolada de 1p tambm pode ser encontrada, mas os dados clnicos so menos consistentes.33
O volume de informaes publicadas envolvendo esta alterao cromossomial enorme, mas
podemos entender melhor sua utilidade clnica respondendo a 3 perguntas: (1) a del1p/19q pode
ser usada para diagnstico? (2) esta alterao pode ser usada independente do grau tumoral? (3)
trata-se de um teste preditivo, prognstico ou de ambos?
Embora a prevalncia da codeleo 1p/19 q seja maior em ODG (como descrito acima), a
morfologia ainda a base do diagnstico. Publicaes recentes vm demonstrando que esta
alterao cromossomial pode ser til independente do grau tumoral e da presena de componente
misto de astrocitoma. Quanto ao potencial preditivo e/ou prognstico, a resposta um pouco mais
complexa. Pelo menos em dois estudos fase III randomizados, a codeleo 1p/19q atuou como
fator preditivo de melhor evoluo, com o uso de quimioterapia, com o esquema PCV. Entretanto,
tambm foi evidenciada a mesma caracterstica com pacientes tratados com radioterapia.
Recentemente, demonstrou-se que esta maior sensibilidade tambm extensiva ao uso de
temozolamida (TMZ). Os dados sugerem, portanto, que a presena da codeleo 1p/19q pode ser
preditiva de uma sensibilidade teraputica mais ampla, que incluiu Rxt e QT. Quanto ao valor
prognstico, embora seja provvel, o prprio desenho dos estudos limita as concluses. Em resumo,
poderamos hoje dizer que a presena da codeleo 1p/19q seria um fator preditivo de um melhor
prognstico em pacientes portadores de ODG que tenham sido tratados com QT ou Rxt. Na prtica,
pode servir como auxlio em decises para o emprego de terapia adjuvante (favorecendo a indicao
de QT adjuvante e, em alguns casos, postergando a Rxt). Embora amplamente estudada, os genes
responsveis, e o real signicado biolgico desta alterao ainda no foram identicados. Pacientes
com a codeleo 1p/19q frequentemente possuem tambm hipermetilao do promotor de MGMT.
28.3.2. Hipermetilao do promotor de O6-Metilguanina-DNA metiltransferase (MGMT)

Agentes alquilantes, como a TMZ e nitrosureias, atuam introduzindo no DNA radicais alquil,
que podem ser removidos pela enzima de reparo de DNA, MGMT.24 O gene da MGMT, localizado no
cromossomo 10q26, possui um promotor, que frequentemente silenciado atravs do mecanismo
epigentico de metilao. Portanto, quando o promotor de MGMT se encontra hipermetilado, a
produo da enzima diminui, levando a maior citotoxicidade por agentes alquilantes. A metilao
do promotor de MGMT pode ser encontrada em cerca de 40% dos glioblastomas primrios e, sua
associao com resposta a agentes alquilantes j foi demonstrada em estudos clnicos. No mais
signicativo estudo clnico, a presena desta alterao conferiu melhor prognstico e foi capaz de
predizer maior sobrevida com a adio de TMZ Rxt. O fato de serem anlises retrospectivas, aliado
a diculdades na padronizao do mtodo, ainda limitam sua ampla utilizao na prtica diria.
Outra potencial utilizao da pesquisa de hipermetilao do promotor de MGMT diz respeito
diferenciao entre progresso de doena e pseudoprogresso tumoral (PPT). Esta alterao
encontrada em uma frequncia muito maior em pacientes que desenvolvem PPT.
28.3.3. Outros biomarcadores em fase de validao

Mutaes nos genes que codicam a enzima isocitrato desidrogenase (IDH1) vm sendo
bastante estudadas. So mais frequentes em gliomas secundrios e parecem atuar como
importante fator prognstico em glioblastomas. Hiperexpresso, amplicao e rearranjo gentico
(mais comum EGFRvIII) do receptor do fator de crescimento epidrmico (EGFR) afeta cerca de 40%
dos glioblastomas primrios e parece predizer maior agressividade. Seu potencial teraputico ainda
vem sendo explorado. Alteraes do gene BRAF so detectadas em at 60-80% dos astrocitomas
pilocticos e vm sendo utilizadas no diagnstico diferencial, muitas vezes difcil, entre esta
entidade e astrocitomas difusos de baixo grau.
28.4. Tumores gastrointestinais

A incorporao de novos agentes antineoplsicos trouxe uma preocupao com seus efeitos
colaterais, bem como a necessidade de selecionar os pacientes que se beneciariam com tais
estratgias. Dentro desse contexto, os biomarcadores prognsticos e preditivos passaram a ser
intensamente pesquisados no campo dos tumores gastrointestinais. Neste captulo, daremos

nfase aos biomarcadores em cncer colorretal, destacando os biomarcadores prognsticos,
preditivos de toxicidade e preditivos de resposta. Vale ressaltar que ainda no h biomarcadores
validados para tumores gastrointestinais no-colorretais (ex. Tumores gstricos, esofagianos, vias
biliares, fgado, pncreas e canal anal).
28.4.1. Biomarcadores Prognsticos

Para o entendimento do papel dos biomarcadores prognsticos, dois importantes estudos
de adjuvncia, QUASAR e PETACC-3, foram revisitados.1 No estudo PETACC-3, Roth e colaboradores
apresentaram, no ASCO de 2009, a incidncia de 8 biomarcadores nos estadios II e III de cncer de
clon e avaliaram seus valores prognsticos atravs da sobrevida livre de recorrncia. Os autores
concluram que alguns biomarcadores foram prognsticos nos estdios II (MSI-H, TS, 18qLOH) e
no estdio III (P53, TS, SAMAD4, hTERT). Neste estudo, os biomarcadores KRAS e BRAF no tiveram
papel prognstico.
Revisitando o estudo QUASAR, Hutchins e colaboradores avaliaram em pacientes com cncer
colorretal tratados com inteno curativa, o papel prognstico da decincia no reparo de DNA
(dMMR) e mutaes dos genes BRAF e KRAS.2 Neste estudo, o teste de MMR identicou pacientes
com baixo risco de recorrncia. A mutao do gene KRAS se mostrou um biomarcador prognstico,
sendo mais pronunciado em tumores de reto (RR: 2,32, IC 95% 1,56-3,46; p<0,001). A mutao do
gene BRAF no foi caracterizada como biomarcador prognstico.
Rosenberg e colaboradores apresentaram no ASCO GI de 2011 uma validao independente
do ColoPrint para pacientes com estdio II, tratados cirurgicamente com inteno curativa.3 Neste
estudo, nos 135 pacientes com estdio II que foram avaliados quanto a expresso gnica do
ColoPrint, 73% foram identicados como sendo de baixo risco de recorrncia. A sobrevida livre de
metstases a distancia em 5 anos foi de 95% para os pacientes de baixo risco e de 80% para os
pacientes classicados como alto risco. Aps anlise multivariada com os fatores clssicos de alto
risco, os autores concluram que o ColoPrint capaz de identicar os pacientes com alto risco para
recorrncia a distncia, bem como facilita a identicao de pacientes que estaro seguros no
manejo sem quimioterapia adjuvante.
No ASCO 2010, Roth e colaboradores apresentaram a avaliao do impacto prognstico dos
biomarcadores atravs da sobrevida global (SG) nos pacientes que apresentaram recorrncia da
doena aps tratamento curativo. Os autores concluram que a mutao do gene BRAF um forte
biomarcador prognstico aps a recorrncia de doena (HR: 3,61; IC 95% 2,24-5,81), devendo ser
considerado na estraticao de pacientes em estudos de doena metasttica.4
Os valores prognsticos das mutaes dos genes KRAS e BRAF so bastante controversos na
doena metasttica. Van Cutsem e colaboradores apresentaram, no ASCO de 2010, os dados nais
da anlise molecular do estudo CRYSTAL. Nessa avaliao, apesar do pequeno nmero de pacientes
com mutao do gene BRAF, independentemente do tipo de tratamento institudo aos pacientes,
aqueles com tumores que apresentaram mutao do gene BRAF apresentaram pior prognstico.5
28.4.2. Biomarcadores preditivos de resposta

Dois importantes estudos avaliaram o valor preditivo de resposta do MMR em relao ao 5-
Fluorouracil (5FU) adjuvante, nos pacientes com cncer colorretal estdio II. Os dados so
conitantes, pois no estudo de Sargent e colaboradores, o tratamento adjuvante aumentou a
sobrevida livre de doena (SLD) nos pacientes com tumores com reparo eciente (pMMR) (HR: 0,67;
IC 95% 0,48-0,93; p=0,02).6 Os pacientes com tumores com decincia no reparo (dMMR) que
receberam 5FU no apresentaram aumento da SLD (HR: 1,10; IC 95% 0,42-2,91; p=0,85), quando
comparados aos pacientes que no zeram tratamento adjuvante. Entretando, na anlise molecular
do estudo QUASAR, Hutchins e colaboradores no encontraram impacto preditivo de resposta do
pMMR.
No contexto do tratamento da doena mestasttica, os biomarcadores preditivos passaram

a ser pesquisados para a seleo dos tratamentos com anticorpos monoclonais anti-EGFR, como o
cetuximabe e o panitumomabe, bem como de quimioterpicos como a oxaliplatina e o irinotecano.
O valor preditivo do status mutacional do gene KRAS j est bem consolidado, com a validao
em diversos estudos. Para exemplicar, Van Cutsem e colaboradores publicaram os resultados do
estudo Crystal, revelando o valor preditivo de resposta da associao de cetuximabe ao esquema
quimioterpico FOLFIRI em pacientes com tumores KRAS selvagem, quando comparados aos
pacientes com tumores KRAS mutado (SG: 23,5 vs 16,2 meses; SLP: 9,9 vs 7,4; TR: 57,3% vs 31,3%).7
Em relao aos biomarcadores preditivos de resposta aos quimioterpicos, o gene ERCC1
(Excision Repair Cross Complementing Group 1) merece destaque. Lenz e colaboradores apresentaram,
no ASCO de 2008, a avaliao da expresso gnica de ERCC1 como biomarcador preditivo de
resposta em 85 pacientes com cncer colorretal tratados com esquemas de quimioterapia
contendo oxaliplatina.8 Neste estudo, a baixa expresso gnica de ERCC1 foi associado com a
melhor resposta ao FOLFOX em primeira linha (p=0,047) e sobrevida global (p=0,014). Apesar
deste interessante resultado, faz-se necessrio a validao deste biomarcador em estudos bem
desenhados.
28.4.3. Biomarcadores preditivos de toxicidade

Apesar dos benefcios na incorporao dos novos quimioterpicos, bem como dos anticorpos
monoclonais, algumas toxicidades relacionadas ao tratamento podem trazer prejuzos aos
pacientes, desnecessariamente, no caso de biomarcadores preditivos de toxicidade sejam avaliados
previamente.
Apesar de algumas evidncias de alguns biomarcadores preditivos de toxicidade ao 5FU,
como a decincia de DPD e o polimorsmo da TS, no existe indicao da realizao desses testes
de rotina.
O polimorsmo do gene UGT1A1 pode auxiliar na identicao de pacientes de alto risco de
toxicidade, como casos de neutropenia grave, nos pacientes tratados com irinotecano. Devido a
algumas evidncias, o FDA revisou os dados de segurana para utilizao do irinotecano em 2005,
e recomendou que os tratamento deveriam ser modicados para os pacientes que apresentassem
homozigose para o alelo (TA)7.9
28.4.4. Potenciais biomarcadores

Como o melhor entendimento das vias de sinalizao para a sobrevivncia do fentipo
maligno, potenciais biomarcadores passaram a ser investigados. Dentre estes, a perda de PTEN,
mutaes de auroraquinase, PI3K, MEK, NRAS, HRAS, entre outros. Apesar da grande quantidade
de biomarcadores em investigao, a validao dos mesmos deve ser rigorosamente acompanhada
para a incorporao na prtica clnica.
Tabela 2 - Biomarcadores validados para uso clnico no cncer colorretal

Biomar- Uso Uso Preditivo Uso Preditivo Mtodo Indicao para uso
cador Prognstico de resposta de Toxicidade clnico rotineiro
KRAS No Sim No PCR e Sim
sequenciamento
BRAF Sim No No PCR e No
sequenciamento
UGT1A1 No No Sim PCR Sim
MSI-H Sim No No PCR Sim*
18qLOH Sim No No PCR Sim*
Observaes: * Ainda h controvrsia
28.5. Tumores de cncer ginecolgico

28.5.1. Cncer de endomtrio
No momento no h biomarcadores validados para uso clnico em cncer de endomtrio.
Contudo, a perspectiva de aumento progressivo da incidncia de cncer de endomtrio,
inuenciada pelo prolongamento da expectativa de vida e agravamento do cenrio de obesidade
mundial, e a limitao dos resultados teraputicos com quimioterpicos citotxicos clssicos,
expem a necessidade de identicao de novos biomarcadores que possam ser explorados como
alvos teraputicos e fatores preditivos e prognsticos ao tratamento.
Nessa busca por um melhor conhecimento da biologia da doena que possam levar a
biomarcadores, alguns avanos vm sendo feitos. O carcinoma de endomtrio pode ser dividido
em dois grandes subgrupos que apresentam comportamento clnico e assinatura molecular
distintos. Diferentemente dos carcinomas do Tipo II, carcinomas do Tipo I decorrem de exposio
hormonal, so do subtipo histolgico endometrioide, (que correspondem a aproximadamente
80% dos tumores de endomtrio) geralmente acometem mulheres mais jovens e so menos
agressivos. Estudos moleculares evidenciam perl gentico tambm distinto. As anormalidades
genticas mais frequentes so encontradas desde a hiperplasia at o carcinoma e consistem em
mutaes no proto-oncogene RAS e no gene supressor tumoral PTEN, instabilidade microssatlite
e defeitos no DNA mismatch repair (Sherman, Lax, Bussaglia). A perda funcional de PTEN, por
mutao ou deleo, uma etapa carcinognica precoce e parece ter valor prognstico (Kinsler,
Mutter). J mutaes de p53 so infrequentes e ocorrem tardiamente na carcinognese dos
tumores do tipo I (Lax). ARID1A um gene supressor tumoral, identicado recentemente, que se
encontra mutado em 50% dos tumores ovarianos de clulas claras e 30% dos endometrioides;
tambm em tumores de endomtrio, estudos iniciais sugerem inativao de ARID1A em
aproximadamente 25% dos tumores endometrioides37.
Os carcinomas do Tipo II tm, nos subtipos serosos papilferos e clulas claras, suas histologias
mais frequentes. Distintamente dos tumores Tipo I, habitualmente tm como principal defeito
estrutural a mutao de p53, que ocorre cedo no processo carcinognico e parece ser responsvel
pelo ritmo de crescimento tumoral acelerado dos carcinomas Tipo II. Serosos papilferos expressam
receptor de estrgeno (RE) em 31% dos casos e receptor de progresterona (RP) em 12%, enquanto
clulas claras raramente expressam estas protenas.
Muitos marcadores moleculares se correlacionam com prognstico, sendo a mutao de p53
o principal preditor de evoluo desfavorvel e a expresso de RE e RP indicadores de um curso
favorvel no carcinoma de endomtrio. H crescente interesse na explorao destes e outros alvos
para o desenvolvimento de terapias biolgicas alvo especcas em cncer de endomtrio. A
observao da dependncia hormonal, caracterstica dos tumores Tipo I, levou explorao e
validao do uso de receptores hormonais como alvos teraputicos e biomarcadores preditivos. A
expresso conjunta de receptores de estrgeno (RE) e progesterona (RP) ocorre em at 92% dos
casos, com reduo progressiva com o aumento do grau tumoral. A descoberta do valor teraputico
de progestgenos no cncer de endomtrio remonta a dcada de 50, mas, apenas mais
recentemente, estudos prospectivos em portadoras de carcinoma de endomtrio avanado
conrmaram a correlao entre expresso de RE e RP e resposta teraputica, caracterizando-os
tambm como biomarcadores preditivos, os nicos validados no momento para o manejo clnico
do cncer de endomtrio.
28.5.2. Cncer de ovrio

Os tumores epiteliais de ovrio so um grupo heterogneo de neoplasias tradicionalmente
classicadas microscopia ptica de acordo com o subtipo histolgico (seroso, endometrioide,
clulas claras e mucinoso so os mais comuns) e o grau de diferenciao e, at o momento, esses
fatores pouco inuenciam no manejo clnico da doena que consiste, na maioria dos casos, em
cirurgia seguida de quimioterapia sistmica com uma platina e um taxane.
Entretanto, tem se tornado evidente que subtipos histolgicos diferentes tem apresentaes
clnicas, sensibilidade ao tratamento e prognstico distintos, alm de alteraes moleculares
especcas que por m desregulam vias de sinalizao, levam a proliferao, sobrevida celular,
angiognese e metstase e que so de extrema importncia por serem alvos potenciais para o
desenvolvimento de novas terapias.
A reviso das caractersticas clnicas, patolgicas e moleculares gerou um modelo no qual os
tumores de ovrio, semelhana dos de endomtrio, so divididos em duas grandes categorias
designadas tumores do tipo I e tipo II, que no se relacionam especicamente com particularidades
histopatolgicas, e sim com alteraes em vias de carcinognese. Tumores do tipo I incluem o
carcinoma seroso e o endometrioide de baixo grau, o carcinoma mucinoso e uma frao dos
carcinomas de clulas claras; so tumores que se desenvolvem de forma gradual, de crescimento
lento e na maior parte das vezes esto connados ao ovrio no momento do diagnstico. Os
tumores do tipo II so o carcinoma seroso e o endometrioide de alto grau, o carcinoma
indiferenciado, o carcinossarcoma e parte dos carcinomas de clulas claras; apresentam
comportamento mais agressivo e quase sempre na apresentao no se localizam apenas nos
ovrios por se disseminarem precocemente27.
Tumores do tipo I e tipo II apresentam pers moleculares distintos. A presena de instabilidade
cromossmica, por exemplo, muito mais comum em tumores tipo II. Tumores tipo I normalmente
apresentam mutaes somticas nos genes que codicam quinases como KRAS, BRAF, PI3K e HER2,
alm de outras molculas sinalizadoras incluindo CTNNB1 (gene que codica -catenina) e PTEN.
Tumores do tipo II tm alta frequncia de mutaes no gene TP5319.
Nos tumores endometrioides, comum a ativao constitutiva da via Wnt, usualmente por
mutao no gene CTNNB1 (26% dos casos aproximadamente). Essas mutaes alteram tipicamente
resduos de fosforilao e assim a protena -catenina deixa de ser degradada, transloca para o
ncleo e ativa genes alvo que so importantes para transformao e progresso tumoral. Na prtica,
a imunoistoqumica para -catenina pode ser usada para predizer se a via Wnt est ou no ativada
em uma amostra tumoral (acmulo nuclear de -catenina). Notavelmente, defeitos nessa via esto
associados a tumores de baixo grau e estdio inicial ao diagnstico. Tambm no adenocarcinoma
endometrioide de ovrio, a via PI3K/AKT pode estar desregulada por mutaes que inativam PTEN
ou por mutaes ativadoras de PIK3CA e esto presentes em 15% dos casos. Existem relatos de
alteraes concomitantes das vias de Wnt e PIK3CA em alguns casos de tumores endometrioides
sugerindo que ocorra uma cooperao entre as mesmas na carcinognese desses; mutaes em
BRAF e KRAS esto presentes em 10% dos casos. Os carcinomas serosos de baixo grau apresentam
mutaes em BRAF e KRAS em aproximadamente dois teros dos casos e mutaes em TP53 so
incomuns com o inverso acontecendo nos tumores de alto grau, onde as mutaes de TP53
ocorrem de 50-80% dos casos e onde tambm so mais comuns as mutaes no gene BRCA. Os
carcinomas mucinosos ovarianos comumente exibem mutaes em KRAS (at 60% dos casos)19.
Mutaes ativadoras no domnio tirosina quinase de EGFR so encontradas em um pequeno
nmero dos tumores de ovrio (3,5%) (Darcy e colaborador, 2006). Mutaes no gene supressor de
tumor ARID1A foram recentemente descritas em carcinomas de clulas claras de ovrio (46%) e
endometrioides (30%) e aparentemente no esto presentes nos carcinomas serosos37.
A angiognese tem um papel crtico no prognstico e na progresso no cncer de ovrio. Os
tumores de ovrio expressam marcadores como VEGF, VEGFR, VEGFR2 e o nvel dos mesmos parece
estar associado com pior sobrevida21.
Apesar de todo o avano no entendimento da patognese do cncer de ovrio nos ltimos
anos, nenhum dos potenciais biomarcadores mencionados foram, at o momento, sucientemente
estudados e validados para seu uso na prtica clnica como fatores prognsticos ou preditivos.
28.5.3. Cncer de colo uterino

No momento, no h biomarcadores validados para uso clnico em cncer de colo uterino.
Uma vez que o melhor quociente entre eccia e toxicidade com a combinao de
radioterapia e quimioterapia baseada em platina provavelmente j tenha sido obtido com os
tratamentos disponveis, a explorao de novas estratgias teraputicas se faz necessria para a
reduo das altas taxas de mortalidade vigentes. A interao das oncoprotenas E6 e E7 do HPV
com as protenas supressoras tumorais p53 e pRB ou da modulao que exercem em receptores de
fatores de crescimento e protenas de vias de sinalizao celular so interfaces promissoras para a
explorao de intervenes teraputicas nos carcinomas HPV dependentes
28.6. Tumores de cabea e pescoo

As recomendaes atuais de diagnstico, estadiamento, tratamento e rastreamento em
cncer de cabea e pescoo no incluem qualquer marcadores biolgicos na tomada de deciso
na prtica clnica diria. Entretanto, alguns biomarcadores tm algum valor prognstico e/ou so
alvos teraputicos, como descritos abaixo:
28.6.1. receptor do Fator de Crescimento Epidrmico (EGFr)

Tambm conhecido como c-erb-B1 ou HER1, trata-se de uma protena localizada na superfcie
celular que serve como receptor de fatores de crescimento, como o prprio fator de crescimento
epidrmico (EGF), o fator de crescimento transformante alfa (TGF-alfa), epirregulina e anrregulina.
Pertence famlia dos receptores HER (ou ErbB), e possui na sua regio intracelular um domnio com
atividade tirosina-quinase. A interao com os ligantes leva sua homo- ou heterodimerizao
(com outros receptores HER), que resulta em autofosforilao e ativao do domnio tirosina-
quinase. A seguir, ocorre fosforilao de substratos e transduo de sinal por fosforilao de
protenas, por exemplo, nas vias Ras/Raf/MAP quinase e fosfatidilinositol-3-quinase (PI3K)/Akt/mTOR.
Tais sinais culminam em aumento de proliferao, diminuio de apoptose, aumento da capacidade
de invaso e metstase e estmulo angiognese, alm de tambm conferirem maior capacidade
de reparo de DNA e resistncia quimioterapia e radioterapia.
Tal receptor hiperexpresso (>95%) em carcinomas epidermoides de cabea e pescoo
(CECCP), sendo o alvo teraputico de anticorpos monoclonais direcionados poro extracelular
do EGFR, como cetuximabe, panitumumabe e nimotuzumabe. Conforme detalhado em outro
captulo, o uso de cetuximabe em combinao com radioterapia uma alternativa de tratamento
em CEC de cavidade oral, faringe e laringe localmente avanados. Alm disso, a combinao de
cetuximabe com quimioterapia sistmica (5-uoruracil/platina) foi superior quimioterapia isolada
em pacientes com CECCP recidivado e/ou metasttico, mostrando que a inibio de sua atividade
por esse anticorpo monoclonal se traduz em benefcios para os pacientes. Cabe ressaltar que no
h a necessidade de determinarmos se h hiperexpresso de EGFR e nem mesmo de amplicao
do gene EGFR para se indicar o tratamento com os referidos agentes. As mutaes ativadoras que
ocorrem mais frequentemente nos exons 19 e 21 em cncer de pulmo de clulas no-pequenas
no so observadas em CECCP. 25
28.6.2. Infeco pelo papilomavrus humano (HPV)

Estima-se que o HPV de alto risco, HPV16 em 95% dos casos, seja o agente etiolgico de cerca
de 25% dos casos de CECCP, notadamente no sitio anatmico da orofaringe, onde est associado
a 60% dos casos. O HPV um vrus com DNA circular com tropismo para o tecido epitelial, que
codica as oncoprotenas E6 e E7, as quais inativam os protenas supressoras tumorais p53 e pRb,
respectivamente, levando ao fentipo maligno. Em contraste com as alteraes frequentemente
encontradas nos casos associados ao tabagismo e ao etilismo, estes tumores relacionados ao HPV
tm muito menor taxa de mutaes de p53 e expressam a protena supressora p16, a qual pode ser
utilizada como marcador indireto da integrao do genoma viral do HPV na clula hospedeira.
Vrios grupos tm mostrado que o CEC da orofaringe relacionado ao HPV tem melhor prognstico,
melhor resposta quimio- e radioterapia. Uma hiptese atualmente sendo testada em estudos
clnicos se esses pacientes com CEC HPV(+) seriam candidatos a tratamentos menos intensivos.29
A determinao da integrao viral do HPV em CEC da orofaringe feita no contexto de
pesquisa atravs de imunoexpresso de p16, idealmente conrmada por outra tcnica, como
sequenciamento gentico ou RT-PCR para amplicar o(s) produto(s) da transcrio gnica.
28.6.3. p53
O gene supressor TP53 localiza-se na regio cromossmica 17p13 e seu produto desempenha
um papel fundamental na resposta aos insultos genotxicos, levando tanto parada da proliferao
como morte celular por apoptose. Sua perda leva ao descontrole proliferativo e ao acmulo de
alteraes genticas, sendo observada em 50% dos casos de CECCP. Observa-se um aumento da
proporo de perda da funo da protena p53, conforme a progresso de leses pr neoplsicas
para o carcinoma invasivo e tambm um pior prognostico nos pacientes cujo tumor apresenta
mutao de TP53.32
28.7. Biomarcadores em Sarcoma

Uma melhor compreenso da diversidade molecular do cncer nos nveis gentico, protemico,
e epigentico, tornou evidente que o termo "sarcoma" compreende mais de 50 tipos diferentes de
cncer, cada um to nico como, por exemplo, o cncer de mama ou o cncer colorretal. Apesar do
grande nmero de biomarcadores disponveis, a maioria empregada, pelo menos no momento,
apenas para conrmar um diagnstico ou para distinguir entre os subtipos de sarcoma que tm
aparncia morfolgica similar. Dessa forma, alguns biomarcadores com valor prognstico e/ou fonte
de alvos teraputicos que, no momento representam perspectivas para futura utilizao em decises
clnicas, so descritos em seguida:
28.7.1. Ki-67
O antgeno Ki-67 foi descrito pela primeira vez em 1983 como uma protena nuclear associada
proliferao celular. Durante a interfase, o antgeno Ki-67 pode ser exclusivamente detectado
dentro do ncleo celular, enquanto que na mitose a maioria da protena transferida para a
superfcie dos cromossomos. Estudos recentes sugerem que o Ki-67 pode estar envolvido no
controle e sincronismo da mitose. O Ki-67 um marcador prognstico para sarcomas de tecidos
moles, que identica tumores de fentipo especialmente agressivo, os quais, comumente, no tm
sido identicados com base em parmetros clnicos bem estabelecidos.52
28.7.2. ErCC1, ErCC5 e BrCA1

Vrios estudos tm revelado que polimorsmos de nucleotdeo nico em genes de reparo
do DNA, como os genes ERCC1, ERCC5 e BRCA1 esto associados com um maior risco de cncer ou
uma resposta alterada para agentes danicadores do DNA usados em quimioterapia.53 O status
desses genes pode ser usado como biomarcador para indicar um potencial benefcio clnico no
tratamento com trabectedina, uma droga citotxica que danica o DNA celular. Essa droga j foi
aprovada na Europa para o tratamento de pacientes com sarcoma avanado, aps falha com
antracclicos e ifosfamida, ou quando os pacientes no so elegveis para receber estes agentes.
28.7.3. VEGFr e FGFr

O fator de crescimento do endotlio vascular (VEGF) o principal regulador da angiognese
em tumores. Ele liberado por clulas cancerosas, clulas em hipxia, plaquetas e leuccitos. O
VEGF se liga a receptores do tipo tirosina-quinase pertencentes famlia VEGFR. Tanto o VEGF como
o VEGFR desempenham um papel crtico na progresso e prognstico de sarcomas com perspectiva
para uso na prtica clnica.54
O fator de crescimento do broblsto (FGF) um polipeptdeo envolvido em vrios processos
normais e patolgicos. Seus efeitos so mediados por receptores de FGF (FGFRs), que so receptores
transmembrana tirosina-quinase. FGF tem um papel importante no desenvolvimento do sarcoma
do tipo sinovial.54 Com isso, o Brivanibe, um inibidor seletivo duplo de sinalizao do FGF e do VEGF,
melhorou signicativamente a sobrevida livre de progresso em pacientes com sarcoma de partes
moles avanado FGF2 positivo (benefcio em FGF2 negativo no foi excludo).55 Alm disso, todos
os subtipos de sarcoma de partes moles parecem apresentar benefcio com essa droga.
Assim, os biomarcadores no esto sendo usados corriqueiramente nas decises clnicas dos
sarcomas, porm j esboam uma perspectiva importante que poder brevemente estar fazendo
parte do arsenal propedutico na prtica oncolgica.
28.8. Tumores em melanoma

No melanoma, biomarcadores so necessrios para renar o risco de progresso da doena
e para avaliar o prognstico dos pacientes. Com o advento da biologia molecular, foi possvel
identicar vrios padres de aberraes moleculares distintas presentes na gnese do melanoma,
e isso pode representar um parmetro para avaliao do prognstico e para a interveno clinica.
Assim, apesar de serem ainda perspectivas, alguns marcadores podem estar presentes na prtica
clnica, como os descritos a seguir:
28.8.1. Hsp90
Protenas de choque trmico so encontradas em todas as clulas, estando presentes em
condies celulares normais, e aumentadas em condies de maior estresse, incluindo o cncer. A
Hsp90 uma protena de choque trmico que desempenha um papel central na dobradura correta,
estabilizao e ativao de mais de 100 protenas, incluindo vrios mutantes e/ou oncoprotenas
quimricas. A expresso aumentada de Hsp90 em melanomas em comparao com nevos, e a
expresso aumentada em melanoma metasttico em comparao com os tumores primrios, alm
de uma correlao com a espessura do tumor e um maior nvel de Clark, pode representar um
importante parmetro para avaliao de pior prognstico dos pacientes.57
28.8.2. HEr3
HER3, tambm conhecido como ErbB3, um receptor do tipo tirosina-quinase que pertence
famlia do receptor do fator de crescimento epidrmico (EGFR), que tambm inclui o EGFR (HER1),
HER2 e HER4. Ao contrrio dos membros de sua famlia, HER3 no possui um domnio quinase
ativo e , portanto, incapaz, em um estado homodimrico, de transmitir sinais para a clula atravs
da fosforilao de protenas. Em vez disso, ele conta com a heterodimerizao com outros membros
da famlia do EGFR, o que pode portanto emitir sinalizao responsvel por proliferao e
diferenciao celular. O HER3 o nico membro dessa famlia de receptores que est comumente
expressa no melanoma uveal, e sua presena apenas no ncleo das clulas prediz uma maior
sobrevida global.58 Entretanto, h dados da literatura correlacionando a maior expresso detectada
por imunohistoqumica da protena HER3 com o aumento da proliferao celular, progresso
tumoral e reduo de sobrevida em melanoma.59
28.8.3. BrAF
O gene BRAF codica uma protena pertencente famlia Raf de protenas quinase. Essa
protena desempenha um papel na ativao da via de sinalizao MAP quinase/ERK, relacionada
com aumento da diviso e a diferenciao celular. Mutaes nesse gene so associadas a vrios
tipos de cncer, incluindo linfoma no-Hodgkin, cncer colorretal, melanoma maligno, carcinoma
da tiride, CPNPC. Com a estimulao dos fatores de crescimento, acontece a ativao da protena
Ras e, consequentemente, a Raf-1 (ou CRAF) ativada. A CRAF pode dimerizar com o tipo selvagem
da protena BRAF em um processo Ras-dependente. A BRAF comumente mutada e, assim, ativada
em muitos cnceres humanos. A mutao mais frequente (90% dos casos ) o resultado da
substituio do cido glutmico por valina no cdon 600 (mutao BRAF V600E), embora outras
mutaes ativadoras sejam conhecidas (por exemplo, BRAF V600K e BRAF V600R). Aproximada-
mente 40 a 60% dos melanomas cutneos carregam mutaes em BRAF que levam ativao
constitutiva da via de sinalizao do MAPK. Foi mostrado recentemente em estudo fase III que o
Vemurafenibe, um inibidor especco da protena BRAF mutada, produz uma melhora na taxa de
sobrevida global e livre de progresso em pacientes com melanoma no tratados previamente
que possuam a mutao BRAF V600E.60
28.8.4. KIT
KIT um receptor tirosina-quinase transmembrana do tipo III. A ligao de seu ligante, fator
de clula-tronco (SCF), resulta na dimerizao do receptor, autofosforilao e ativao de vrias
vias de sinalizao. Assim, mediando o crescimento, a proliferao, invaso, metstase, e inibio
da apoptose de clulas cancerosas. A importncia do KIT no desenvolvimento normal de
melancitos est bem estabelecida, no entanto, seu papel como um oncogene e alvo teraputico
em pacientes com melanoma apenas recentemente tornou-se evidente. Embora KIT seja expresso
em alguns melanomas, a perda de sua expresso est relacionada com a progresso da doena de
supercial para invasiva e para estgios metastticos, sugerindo que o KIT possui funes
supressivas tumorais. Alm disso, trs estudos fase II de melanoma metasttico tratados com
mesilato de imatinibe, um inibidor de tirosina quinase do KIT e do BCR-ABL, no demonstraram
benefcio clnico. Esses ensaios foram realizados antes da descoberta de mutaes ativadoras do
KIT no melanoma e no selecionaram os pacientes com base na presena de mutaes ou
amplicaes do KIT. Recentes estudos vm buscando relaes entre mutaes do gene homlogo
que codica o KIT e benefcios na resposta clnica, atravs da busca pela identicao de tumores
que abriguem alteraes do KIT com relevncia funcional.62
28.9. Tumores genitourinrios

As recomendaes atuais de diagnstico, estadiamento, tratamento e rastreamento em
cncer genitourinrio no incluem quaisquer marcadores moleculares na tomada de deciso na
prtica clnica diria. Entretanto, alguns biomarcadores tm algum valor prognstico e/ou so alvos
teraputicos, como descritos abaixo:
28.9.1. Cncer de Prstata

Oncogene B cell leukemia/lymphoma 2 (bcl-2)
Evidncias demonstram que a hiperexpresso do oncogene bcl-2 confere clula tumoral da
prstata resistncia a apoptose, sendo identicada como importante passo para o desenvolvimento
da neoplasia resistente terapia hormonal e resistncia quimioterapia.38 Estudos pr-clnicos tm
sido desenvolvidos no intuito de identicar molculas com alvo direto para o oncogene bcl-2.
Como exemplo, estudos de fase I e II utilizando molculas inibidoras de bcl-2 (Oblimersen e AT-
101) mostrou que, quando combinada ao docetaxel, pode haver atividade antitumoral sinrgica.39
Telomerase
A telomerase uma enzima ribonucleoproteica que, juntamente com o telmero, possui
atuao importante na replicao do DNA. Nas clulas normais, o nvel da telomerase
normalmente indetectvel, salvo raras excees (como clulas hematopoiticas e clulas basais
da epiderme). Estudos recentes mostram que nveis elevados de atividade da telomerase podem
ser identicados em muitas neoplasias, especialmente na neoplasia de prstata (90% dos casos).40
Alm disso, nvel elevado de atividade de telomerase foi identicado nas leses precursoras de
cncer de prstata (PIN de alto grau), sugerindo que esta alterao acontece precocemente no
processo de carcinognese. Em estudos pr-clnicos, a telomerase vem sido explorada como
possvel alvo teraputico e como diagnstico.41
Epidermal growth factor receptor (EGFR)

O receptor de fator de crescimento epidrmico uma glicoprotena transmembrana que
apresenta um domnio intracelular que inclui uma tirosina-quinase, e j formalmente considerado
como alvo teraputico em diversas malignidades. Em um estudo incluindo 2797 pacientes com
cncer de prstata, a hiperexpresso do EGFR foi identicada em 18% dos casos, e associada a
tumores de alto grau, estdio avanado e menor sobrevida livre de recorrncia.42
PTEN
O gene phosphatase and tensin homologue produz uma protena chamada PTEN, que atua na
sinalizao de fatores de crescimento que controlam o ciclo celular e apoptose. Sua mutao est
relacionada maior predisposio para neoplasias hereditrias. Apesar da mutao do PTEN no
ter sido relacionada neoplasia de prstata hereditria, este desempenha importante papel na
progresso tumoral do cncer de prstata, sendo identicado como evento tardio no processo de
carcinognese, relacionado ao maior potencial metasttico e progresso de doena resistente a
hormonioterapia.43 Como exemplo, estudo mostrou que a mutao de PTEN mais frequente na
doena metasttica em relao doena localizada (58 versus 27%, respectivamente). A utilizao
do PTEN como possvel alvo teraputico vem sido estudado.44
Gene supressor tumoral p53

Dados crescentes na literatura suportam que a mutao do gene p53 possui importante papel
como fator prognstico em pacientes portadores do cncer de prstata. A presena desta mutao
tem sido relacionada a alto ndice proliferativo da neoplasia, doena de alto grau, aumento do
potencial de disseminao metasttica e pior prognstico. A mutao do p53 tambm foi
relacionada maior risco de progresso bioqumica em pacientes portadores de cncer de prstata
tratados com radioterapia e terapia de deprivao andrognica. Estudo avaliando 180 pacientes
submetidos a tratamento de radioterapia e hormonioterapia demonstrou que pacientes portadores
de mutao do p53 possuem maior risco de recidiva bioqumica aps 5 anos, em relao aos
pacientes que no possuem esta mutao.45 Outro estudo avaliando pacientes com essas mesmas
caractersticas identicou uma correlao positiva entre a mutao do p53 e risco de metstase a
distncia e morte por cncer de prstata.46
28.9.2. Cncer renal

Gene supressor tumoral p53
Embora as mutaes do gene p53 sejam infrequentes no cncer renal, sua hiperexpresso
est presente em cerca de 50% dos casos, e est associado a comportamento biolgico mais
agressivo e pior prognstico. Este dado foi ilustrado em uma srie de 175 pacientes, demonstrando
que os pacientes que possuam hiper-expresso do gene p53 apresentavam menor sobrevida livre
de doena em 10 anos em relao aos pacientes que no apresentavam esta alterao (48% versus
78%, p<=0.003).47
Interleucina-6
O aumento do nvel srico da IL-6 tambm tem sido associado pior prognstico em
pacientes portadores de cncer renal. Em uma srie de casos, com pacientes portadores de doena
metasttica e submetidos terapia com IL-2 em altas doses, foi identicada menor sobrevida
mediana em pacientes que apresentavam elevao deste marcador, em relao aos pacientes que
apresentavam nveis normais de IL-6 (8 versus 16 meses).48 Alm disso, identicou-se que nenhum
dos pacientes que apresentavam elevao signicativa de IL-6 apresentou resposta a terapia com
IL-2 em altas doses. 49 Logo, este marcador pode ser considerado na seleo de pacientes candidatos
a terapia com IL-2 em altas doses. Tambm foi identicado que pacientes que apresentam elevao
de IL-2 esto associados com a presena de sndromes paraneoplsicas.
Deleo do cromossomo 9p
A deleo do cromossomo 9p vem sido identicada como importante marcador citogentico
com implicao prognstica no cncer renal, e est presente em cerca de 14% dos pacientes com
carcinoma de clulas claras renal. Esta alterao vem sido associada apresentao inicial de
doena mais agressiva, manifestando-se por tumores maiores, com alto grau de Fuhrman e maior
comprometimento linfonodal e por metstases a distncia.50
28.9.3. Cncer de bexiga

Um dos grandes desaos dos pesquisadores identicar fatores de risco para a transformao
de tumores de clulas transicionais no invasivos para doena msculo invasiva. Vrias alteraes
cromossmicas que podem estar relacionadas a este processo de carcinognese esto sendo
estudados, com evidncia da maior participao da mutao do gene p53 neste processo. Com
este intuito, um grupo dinamarqus desenvolveu um teste gentico incluindo anormalidades
cromossmicas que podem estar relacionadas na transformao do tumor supercial para o tumor
msculo invasivo. Porm atualmente estes testes genticos esto disponveis apenas na esfera
experimental.51
28.10. Concluso
No h dvidas de que o caminho da oncologia em direo a terapias mais racionais passa
pelo desenvolvimento de biomarcadores validados. No entanto, o considervel nmero de tumores
para os quais ainda no h biomarcadores disponveis para uso clnico traduz a diculdade na
validao dos mesmos22 (Tabela 3). O mesmo nvel de evidncia clnica que usamos para selecionar
esquemas de tratamento, devemos aplicar na indicao do uso dos biomarcardores. A Tabela 4
resume os biomacardores validados para uso clnico.
Tabela 3 - Tumores para os quais ainda no h biomarcadores validados

Tipo de Tumor Biomacardores Biomacardores Indicao de Biomarcadores
Tumores de prognstico de predio Biomarcadores em fase de
validados validados na prtica clnica validao
Ginecolgicos No No No Sim, a curto prazo
Tumores de No No No Sim, a mdio prazo
cabea e pescoo
Tumores do trato
gastrointestinal No No No Sim, a mdio prazo
no-colorretais
Tumores do trato No No No Sim, a mdio prazo
genitourinrio
Sarcomas No No No Sim, a mdio prazo
Tabela 4 - Biomarcadores validados para uso clnico

Biomarcador Indicao Uso Uso Mtodo Indicao para uso
Prognstico Preditivo clnico rotineiro
EGFR Cncer de No Sim PCR e Sim
Pulmo sequenciamento
EML4-ALK Cncer de No Sim FISH Sim
Pulmo
KRAS Cncer No Sim PCR e Sim
Colorretal sequenciamento
BRAF Melanoma No Sim PCR e Sim
sequenciamento
Oncotype DX Cncer de Sim No PCR em Sim
mama tempo real
Mamaprint Cncer de Sim No PCR em Sim
mama tempo real
Hipermetila-
o do gene Glioblastoma No Sim Pesquisa de Sim
MGMT metilao
Deleo do Astrocitoma No Sim PCR Sim
1p+19q
UGT1A1 Cncer No Sim PCR Sim
Colorretal
MSI-H Cncer Sim No PCR Sim
Colorretal
18qLOH Cncer Sim No PCR Sim
Colorretal
Bibliograa Sugerida
1. Roth AD, Tejpar S, Yan P, Fiocca R, Dietrich D, Delorenzi M, Labianca R, Cunningham D, Van Cutsem
E, Bosman F. Stage-specic prognostic value of molecular markers in colon cancer: Results of
the translational study on the PETACC-3 EORTC 40993-SAKK 60-00 trial. J Clin Oncol 27:15s,
2009 (suppl; abstr 4002).
2. Hutchins G, Southward K, Handley K, Magill L, Beaumont C, Stahlschmidt J, Richman S, Chambers

P, Seymour M, Kerr D, Gray R, Quirke P. Value of mismatch repair, KRAS, and BRAF mutations in
predicting recurrence and benets from chemotherapy in colorectal cancer. J Clin Oncol. 2011
Apr 1;29(10):1261-70.
3. Rosenberg R, Maak M, Simon I, Nitsche U, Schuster T, Kuenzli B, Bender RA, Janssen K, Friess H.
Independent validation of a prognostic genomic prole (ColoPrint) for stage II colon cancer (CC)
patients. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl 4; abstr 358).
4. Roth A, Klingbiel D, Yan P, Fiocca R, Delorenzi M, Labianca R, Cunningham D, Van Cutsem E,
Bosman F, Tejpar S. Molecular and clinical determinants of survival following relapse after
curative treatment of stage II-III colon cancer (CC): Results of the translational study on the
PETACC 3-EORTC 40993-SAKK 60-00 trial. J Clin Oncol 28:15s, 2010 (suppl; abstr 3504).
5. Van Cutsem E, Lang I, Folprecht G, Nowacki M, Barone C, Shchepotin I, Maurel J, Cunningham D,
Celik I, Kohne C. Cetuximab plus FOLFIRI: Final data from the CRYSTAL study on the association
of KRAS and BRAF biomarker status with treatment outcome. J Clin Oncol 28:15s, 2010 (suppl;
abstr 3570).
6. Sargent DJ, Marsoni S, Monges G, Thibodeau SN, Labianca R, Hamilton SR, French AJ, Kabat B,
Foster NR, Torri V, Ribic C, Grothey A, Moore M, Zaniboni A, Seitz JF, Sinicrope F, Gallinger S.
Defective mismatch repair as a predictive marker for lack of ecacy of uorouracil-based
adjuvant therapy in colon cancer. J Clin Oncol. 2010 Jul 10;28(20):3219-26.
7. Van Cutsem E, Khne CH, Lng I, Folprecht G, Nowacki MP, Cascinu S, Shchepotin I, Maurel J,
Cunningham D, Tejpar S, Schlichting M, Zubel A, Celik I, Rougier P, Ciardiello F. Cetuximab Plus
Irinotecan, Fluorouracil, and Leucovorin As First-Line Treatment for Metastatic Colorectal Cancer:
Updated Analysis of Overall Survival According to Tumor KRAS and BRAF Mutation Status. J
Clin Oncol. 2011 May 20;29(15):2011-9.
8. Lenz HJ, Zhang W, Shi MM, Jacques C, Barrett JC, Danenberg KD, Homann AC, Trarbach T,
Folprecht G, Meinhardt G, Yang D. ERCC-1 gene expression levels and outcome to FOLFOX
chemotherapy in patients enrolled in CONFIRM1 and CONFIRM2. J Clin Oncol 26: 2008 (May 20
suppl; abstr 4131).
9. Camptosar Full Prescribing Information. [January 4, 2009]. Available at http://www.pzer.com/
les/products/uspi_camptosar.pdf
10. Aggarwal, C., N. Somaiah, et al. (2010). "Biomarkers with predictive and prognostic function in
non-small cell lung cancer: ready for prime time?" J Natl Compr Canc Netw 8(7): 822-832.
11. Albain K, B. W., Shak S et al (2007). "Abstracts of the 30th Annual San Antonio Breast Cancer
Symposium. December 13-16, 2007. San Antonio, Texas, USA." Breast Cancer Res Treat 106 Suppl
1: S1-350.
12. Albain, K. S., S. Paik, et al. (2009). "Prediction of adjuvant chemotherapy benet in endocrine
responsive, early breast cancer using multigene assays." Breast 18 Suppl 3: S141-145.
13. Bartlett, J. M., A. Munro, et al. (2008). "Type 1 receptor tyrosine kinase proles identify patients
with enhanced benet from anthracyclines in the BR9601 adjuvant breast cancer
chemotherapy trial." J Clin Oncol 26(31): 5027-5035.
14. Bazley, L. A. and W. J. Gullick (2005). "The epidermal growth factor receptor family." Endocr
Relat Cancer 12 Suppl 1: S17-27.
15. Cairncross, G., B. Berkey, et al. (2006). "Phase III trial of chemotherapy plus radiotherapy
compared with radiotherapy alone for pure and mixed anaplastic oligodendroglioma:
Intergroup Radiation Therapy Oncology Group Trial 9402." J Clin Oncol 24(18): 2707-2714.
16. Camidge, D. R., F. R. Hirsch, et al. (2011). "Finding ALK-positive lung cancer: what are we really
looking for?" J Thorac Oncol 6(3): 411-413.
17. Cappuzzo, F., T. Ciuleanu, et al. (2010). "Erlotinib as maintenance treatment in advanced non-
small-cell lung cancer: a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 study." Lancet
Oncol 11(6): 521-529.
18. Chiarle, R., C. Voena, et al. (2008). "The anaplastic lymphoma kinase in the pathogenesis of
cancer." Nat Rev Cancer 8(1): 11-23.
19. Cho, K. R. (2009). "Ovarian cancer update: lessons from morphology, molecules, and mice."
Arch Pathol Lab Med 133(11): 1775-1781.
20. D'Angelo, S. P., M. C. Pietanza, et al. (2011). "Incidence of EGFR Exon 19 Deletions and L858R in
Tumor Specimens From Men and Cigarette Smokers With Lung Adenocarcinomas." J Clin Oncol
29(15): 2066-2070.
21. Darcy, K. M. and R. J. Schilder (2006). "Relevant molecular markers and targets." Gynecol Oncol
103(2 Suppl 1): S6-S13.
22. Ferreira, C. G. (2009). "Biomarcadores: Fronteira entre droga e tratamento molecular." Nibs &
Mabs Journal vol. 1(fasc. 1): 14-17.
23. Gianni, L., M. Zambetti, et al. (2005). "Gene expression proles in paran-embedded core
biopsy tissue predict response to chemotherapy in women with locally advanced breast cancer."
J Clin Oncol 23(29): 7265-7277.
24. Hegi, M. E., A. C. Diserens, et al. (2005). "MGMT gene silencing and benet from temozolomide
in glioblastoma." N Engl J Med 352(10): 997-1003.
25. Kalyankrishna, S. and J. R. Grandis (2006). "Epidermal growth factor receptor biology in head
and neck cancer." J Clin Oncol 24(17): 2666-2672.
26. Knauer, M., S. Mook, et al. (2010). "The predictive value of the 70-gene signature for adjuvant
chemotherapy in early breast cancer." Breast Cancer Res Treat 120(3): 655-661.
27. Kurman, R. J. and M. Shih Ie (2010). "The origin and pathogenesis of epithelial ovarian cancer:
a proposed unifying theory." Am J Surg Pathol 34(3): 433-443.
28. Kwak, E. L., Y. J. Bang, et al. (2010). "Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non-small-cell
lung cancer." N Engl J Med 363(18): 1693-1703.
29. Marur, S., G. D'Souza, et al. (2010). "HPV-associated head and neck cancer: a virus-related cancer
epidemic." Lancet Oncol 11(8): 781-789.
30. Mok, T. S., Y. L. Wu, et al. (2009). "Getinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary
adenocarcinoma." N Engl J Med 361(10): 947-957.
31. Paik, S., G. Tang, et al. (2006). "Gene expression and benet of chemotherapy in women with
node-negative, estrogen receptor-positive breast cancer." J Clin Oncol 24(23): 3726-3734.
32. Poeta, M. L., J. Manola, et al. (2007). "TP53 mutations and survival in squamous-cell carcinoma
of the head and neck." N Engl J Med 357(25): 2552-2561.
33. Riemenschneider, M. J., J. W. Jeuken, et al. (2010). "Molecular diagnostics of gliomas: state of the
art." Acta Neuropathol 120(5): 567-584.
34. Rosell, R., T. Moran, et al. (2009). "Screening for epidermal growth factor receptor mutations in
lung cancer." N Engl J Med 361(10): 958-967.
35. Shaw, A. T., B. Y. Yeap, et al. (2009). "Clinical features and outcome of patients with non-small-
cell lung cancer who harbor EML4-ALK." J Clin Oncol 27(26): 4247-4253.
36. Straver, M. E., A. M. Glas, et al. (2010). "The 70-gene signature as a response predictor for
neoadjuvant chemotherapy in breast cancer." Breast Cancer Res Treat 119(3): 551-558.
37. Wiegand, K. C., S. P. Shah, et al. (2010). "ARID1A mutations in endometriosis-associated ovarian
carcinomas." N Engl J Med 363(16): 1532-1543.
38. Catz SD, Johnson JL. BCL-2 in prostate cancer: a minireview. Apoptosis 8(1):29-37, 2003.
39. Poiesz B, Reeves J, NcNulty W, et al. Preliminary report of an open-label, multicenter, phase I/II
study of AT-101 in combination with docetaxel (D) and prednisone (P) in men with docetaxel
refractory prostate cancer (Abstract #5145). J Clin Oncol 2009; 27:270s.
40. Hahn WC. Role of telomeres and telomerase in the pathogenesis of human cancer. J Clin Oncol
21(10):2034-43, 2003.
41. Bearss DJ, Hurley LH, Von Ho DD. Telomere mintenance mechanisms as a target for drug
development. Oncogene 19(56):6632-41, 2000.
42. Schlomm T, Kirstein P, Iwers L, et al. Clinical signicance of epidermal growth factor receptor
protein overexpression and gene copy number gains in prostate cancer. Clin Cancer Res 13(22
Pt 1):6579-84, 2007.
43. Di Cristofano A, Pandol PP. The multiple roles of PTEN in tumor suppression. Cell 100(4):387-
90, 2000.
44. Davies MA, Kim SJ, Parikh NU, et al. Adenoviral-mediated expression of MMAC/PTEN inhibits
proliferation and metastasis of human prostate cancer cells. Clin Cancer Res 8(6):1904-14, 2002.
45. D'Amico AV, Halabi S, Vollmer R, et al. p53 protein expression status and recurrence in men
treated with radiation and androgen suppression therapy for higher-risk prostate cancer: a
prospective phase II Cancer and Leukemia Group B Study (CALGB 9682). Urology 71(5):933-7, 2008.
46. Khor LY, Bae K, Paulus R, et al. MDM2 and Ki-67 predict for distant metastasis and mortality in
men treated with radiotherapy and androgen deprivation for prostate cancer: RTOG 92-02. J Clin
Oncol 27(19):3177-84, 2009.
47. Uhlman DL, Nguyen PL, Manivel JC, et al. Association of immunohistochemical staining for p53
with metastatic progression and poor survival in patients with renal cell carcinoma. J Natl
Cancer Inst 86(19):1470-5, 1994.
48. Blay JY, Negrier S, Combaret V, et al. Serum level of interleukin 6 as a prognosis factor in
metastatic renal cell carcinoma. Cancer Res 52(12):3317-22, 1992.
49. Blay JY, Rossi JF, Wijdenes J, et al. Role of interleukin-6 in the paraneoplastic inammatory
syndrome associated with renal-cell carcinoma. Int J Cancer 72(3):424-30, 1997.
50. La Rochelle J, Klatte T, Dastane A, et al. Chromosome 9p deletions identify an aggressive
phenotype of clear cell renal cell carcinoma. Cancer 116(20):4696-702, 2010.
51. Dyrskjt L, Zieger K, Real FX, et al. Gene expression signatures predict outcome in non-muscle-
invasive bladder carcinoma: a multicenter validation study. Clin Cancer Res 13(12):3545-51,
2007.
52. Hoos A, et al., High Ki-67 proliferative index predicts disease specic survival in patients with
high-risk soft tissue sarcomas. Cancer, 2001. 92: p. 869 874.
53. Italiano A, et al., ERCC5/XPG, ERCC1, and BRCA1 gene status and clinical benet of trabectedin
in patients with soft tissue sarcoma. Cancer, 2011. [Epub ahead of print]
54. Kilvaer TK, et al., Proling of VEGFs and VEGFRs as prognostic factors in soft tissue sarcoma:
VEGFR-3 is an independent predictor of poor prognosis. PLoS One, 2010. 5(12):e15368.
55. Ishibe T, et al., Disruption of broblast growth factor signal pathway inhibits the growth of
synovial sarcomas: potential application of signal inhibitors to molecular target therapy. Clin
Cancer Res, 2005. 11(7):2702-12.
56. Schwartz GK, et al., Brivanib (BMS-582664) in advanced soft-tissue sarcoma (STS): Biomarker and
subset results of a phase II randomized discontinuation trial. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr
10000)
57. McCarthy MM, et al., HSP90 as a marker of progression in melanoma. Ann Oncol, 2008; 19: 590594.
58. Trocme E, et al., Nuclear HER3 is associated with favourable overall survival in uveal melanoma.
Int J Cancer, 2011 [Epub ahead of print]
59. Reschke M, et al., HER3 is a determinant for poor prognosis in melanoma. Clin Cancer Res, 2008;
14: 51885197.
60. Chapman PB, et al., Improved Survival with Vemurafenib in Melanoma with BRAF V600E
Mutation. N Engl J Med, 2011. [Epub ahead of print]
61. Larkin JM, et al., A phase II trial of nilotinib in the treatment of patients with KIT mutated
advanced acral and mucosal melanoma (NICAM). J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr TPS229)
62. Carvajal RD, et al., KIT as a therapeutic target in metastatic melanoma. JAMA, 2011.
305(22):2327-34.
Captulo 29
Medicamentos de suporte
Editora: Dra. Maria de Ftima Dias Gaui
Autores:
Dr. Ederson Roberto de Mattos, Dra. Carla Manzoni Salgado e Dr. Marcelo Rocha de Souza Cruz
Captulo 29
Medicamentos de suporte
29.1. Bisfosfonatos e outros inibidores de ostelise

A compreenso e ateno a sade ssea so fundamentais no tratamento de pacientes com
cncer. Morbidades esquelticas so frequentes, nestes pacientes, em decorrncia de metstases
e por perda ssea, resultante do tratamento do cncer com hormonioterapia, quimioterapia e
corticide.
29.1.1 Uso clnico dos bisfosfonatos no tratamento de osteoporose

Em pacientes com o diagnstico de cncer, outros fatores no relacionados diretamente ao
tratamento oncolgico, como predisposio gentica, idade e hbitos de vida (fumo, lcool,
sedentarismo e baixa ingesto de vitamina K e clcio) podem estar associados a osteoporose. A
correo destes fatores de risco deve sempre ser considerada.
O NCCN (Clinical practice Guidelines) e a ASCO recomendam1,2 que em pacientes onde o
tratamento ocasiona menopausa precoce ou reduo da ao dos esterides sexuais, realize-se
uma densitometria basal e de seguimento cada 12 ou 24 meses, na dependncia do risco de fratura.
De acordo com o critrio de OMS, considera-se normal o T score > -1, osteopenia entre -1 > 2,5 e
osteoporose < -2,5.3
As doses suplementares dirias recomendadas de clcio e vitamina D so 1200mg e 800 a
1000U, respectivamente, para pacientes acima de 50 anos, podendo ser maior de acordo com o
nvel srico de vitamina D 25(OH).4
Os bisfosfonatos alendronato, ibandronato, risedronato e cido zolendrnico, entre outras
drogas, foram aprovados no tratamento de osteoporose. Em decorrncia de toxicidade gastrointestinal,
bisfosfonatos orais podem ser evitados em pacientes com desordens digestivas. Bisfosfonatos venosos
no so geralmente recomendados em pacientes com clearance renal menor que 30mL/min.
Vrios estudos tm analisado o impacto da terapia com bisfosfonatos orais (SABRE5 e
ARIBON6) e venosos (Z-FAST e ZO-FAST7) em manter a densidade ssea em pacientes usando
inibidores de aromatase (IA) como tratamento adjuvante em cncer de mama. Os dois ltimos
estudos foram desenhados com o objetivo de comparar o impacto do uso precoce ou tardio do
cido zoledrnico nestes pacientes. Esses estudos sugerem que tanto os bifosfonatos orais como
venosos podem diminuir a perda ssea, porm no mostram, reduo de fraturas.
Estudo fase III com denosumabe 60mg cada 6 meses no total de 4 doses foi realizado
demonstrando, em pacientes em uso de IA, aumento da densidade ssea.8
Em pacientes em cncer de prstata, o uso de antiandrognicos por longa durao tem
ocasionado osteoporose e aumento do risco de fraturas. O NCCN recomenda suplementao de
clcio e vitamina D para todos estes pacientes e considera alendronato (70mg semanal) ou cido
zoledrnico anual para os de maior risco de fratura.
Recomendaes
Acompanhar com densitometria ssea anual pacientes com alto risco de osteoporose.
Reposio de clcio com vitamina D e mudana de hbito de vida.
Uso de bisfosfonatos orais: 70mg semanal ou cido zoledrnico 4mg anual.
Denosumabe 60mg cada 6 meses no total de 4 doses, apesar de no estar ainda padronizado
no Brasil.
29.1.2. Uso clnico dos bisfosfonatos em metstases

Metstases sseas podem ocasionar com frequncia, fraturas, compresso medular e
hipercalcemia, obrigando a realizao de cirurgias, radioterapia e controle da dor. Estas complicaes
so denominadas de eventos esquelticos relacionados (SER). Estes eventos podem ser mensurados,
sendo utilizados em estudos clnicos como desfecho.
Vrios ensaios clnicos randomizados mostraram os benefcios do uso de bisfosfonatos em
pacientes com metstases sseas, na reduo de eventos relacionados ao esqueleto (EREs) em
aproximadamente 30%9. Outros benefcios importantes do uso de bisfosfonatos so a reduo da
dor e melhora na qualidade de vida destes pacientes. Os bisfosfonatos foram incorporados na
prtica clnica do tratamento de metstases sseas de diferentes tipos de cncer10. Metstases
sseas podem ser classicadas como lticas (destruio ssea) ou blsticas (deposio de osso
novo), embora, frequentemente, os dois fenmenos aconteam simultaneamente. Em ambos os
casos, existe uma alterao do processo normal de remodelao ssea realizado pelos osteoblastos
e osteoclastos. Os SER acontecem principalmente em leses lticas.
As recomendaes descritas abaixo foram atualizadas a partir do Manual de Condutas SBOC
2007, de acordo com dados recentes de ensaios clnicos randomizados, meta-anlises e diretrizes
internacionais.
Uso de Bisfosfonatos no Mieloma Mltiplo

Complicaes relacionadas com o acometimento sseo, como dor, fratura patolgica e
hipercalcemia so as principais causas de limitao na qualidade de vida e queda da performance
clnica dos pacientes com diagnstico de mieloma mltiplo. A eccia dos bisfosfonatos no
mieloma mltiplo (MM) foi inicialmente avaliada em um estudo prospectivo comparando o uso de
pamidronato versus placebo11. Trezentos e noventa e dois pacientes com MM estdio III e pelo
menos um stio de leso ltica foram avaliados para receber terapia antimieloma associado a
placebo, ou pamidronato (90mg IV em quatro horas de infuso a cada 28 dias por 21 ciclos). A
proporo de pacientes que apresentaram EREs foi signicativamente menor no grupo do
pamidronato (24% X 41%, P<0,001), associado ainda melhora das dores sseas. O cido
zoledrnico foi aprovado pelo FDA em fevereiro de 2002 para uso em metstases sseas, incluindo
MM, baseado em um grande estudo aleatrio comparativo com pamidronato12. Neste estudo fase
III, 1648 pacientes com MM avanado e cncer de mama foram avaliados para receber cido
zoledrnico (4 ou 8mg EV em cinco ou 15 min de infuso) ou pamidronato (90mg IV em 2 horas).
Infuses foram repetidas a cada trs ou quatro semanas por 12 meses. Pacientes em uso de 8mg
de cido zoledrnico foram descontinuados do estudo devido toxicidade renal importante. A
proporo de pacientes com pelo menos um evento esqueltico nos primeiros 13 meses do estudo
e o tempo mdio para o primeiro evento sseo foi semelhante entre os dois grupos. A proporo
de necessidade de radioterapia ssea foi signicativamente inferior no grupo que recebeu cido
zoledrnico na dose de 4mg em relao ao grupo que recebeu pamidronato. Ambos os medicamentos
foram igualmente tolerados e, em avaliao aps 25 meses de seguimento, apresentaram
equivalentes alteraes na funo renal.
A primeira reviso sistemtica e metanaltica sobre o uso de bisfosfonatos em pacientes com
mieloma realizada pela Colaborao Cochrane foi publicada em 2002. A atualizao deste estudo,
publicada em 2010, avaliou 17 ensaios randomizados com 1520 pacientes no grupo que recebeu
bisfosfonatos e 1490 no grupo controle13. Os resultados mostraram que o uso de bifosfonatos em
pacientes com mieloma mltiplo reduz a incidncia de fraturas patolgicas vertebrais, eventos
relacionados ao esqueleto e dor. No h impacto na sobrevida global. No h eccia superior de
qualquer dos bisfosfonatos avaliados.
Recomendaes
Pacientes com leses lticas em radiograa simples ou outros exames de imagem: Pamidronato
intravenoso na dose de 90mg infundido em 2 a 4 horas a cada 3 ou 4 semanas; ou cido zoledrnico
4mg infundido em 15 minutos a cada 3 ou 4 semanas;ou clodronato na dose de 2400mg oral .
Pacientes com mieloma mltiplo e osteopenia baseada em radiograa simples ou
densitometria ssea: apesar de dados insucientes na literatura, razovel o incio de bisfosfonatos
em pacientes com osteopenia sem evidncia de leses sseas lticas. Pacientes com osteopenia
foram includos em vrios estudos, porm em nmero insuciente para anlise estraticada.
Escolha do bisfosfonatos: No h dados na literatura mostrando superioridade de eccia
entre pamidronato, cido zoledrnico e clodronato. Outros bisfosfonatos orais no tm sua eccia
comprovada no tratamento do mieloma mltiplo, no sendo recomendados.
Durao da terapia com bisfosfonatos: Recomendamos o uso de bisfosfonatos mensalmente
por um perodo de dois anos. A partir deste perodo, deve-se considerar cessar o uso em pacientes
que apresentarem doena estvel ou responsiva14. Caso haja progresso de doena, o bisfosfonato
deve ser reiniciado. O tempo de administrao dos bisfosfonatos permanece incerto, devido a falta
de ensaios clnicos focados nessa avaliao.
Monitorizao dos pacientes: Avaliao odontolgica deve ser realizada antes do incio do
tratamento.
Pacientes com mieloma mltiplo em uso de bisfosfonatos devem ter a funo renal
monitorada a cada administrao da droga. Piora da funo renal sem motivo evidente requer a
suspenso do bisfosfonato at a normalizao dos nveis sricos de creatinina. Deve-se avaliar
periodicamente clcio srico, eritrograma, magnsio, fosfato e a cada 3 a 6 meses albuminria.
Albuminria tambm requer suspenso do uso de bisfosfonatos at normalizao dos exames.
Pacientes com disfuno renal leve a moderada (clearance de creatinina 30 a 60 ml/min) devem
receber ajuste na dosagem de cido zoledrnico: 50-60 mL/min, 3,5mg; 40-49 mL/min, 3,3mg; 39-
30 mL/min, 3mg15. O cido zoledrnico no foi avaliado em pacientes com disfuno renal severa
(creatinina srica>3 mg/dl ou clearance de creatinina <30ml/min) e, portanto, no recomendado
nestes casos. Em pacientes com disfuno renal severa o pamidronato deve ter seu tempo de
infuso aumentado para 4 a 6h. Recomenda-se reduzir a dose do pamidronato neste caso, apesar
da ausncia de protocolos de reduo de dose baseados da funo renal.
Plasmocitoma solitrio e Smoldering mieloma (indolente): No recomendamos o uso de
bisfosfonatos em pacientes com plasmocitoma solitrio ou smoldering mieloma.
Gamopatia monoclonal de signicado indeterminado: No recomendamos a terapia com
bisfosfonatos em pacientes com gamopatia monoclonal de signicado indeterminado.
29.1.3. Uso de bisfosfonatos no cncer de prstata

A incidncia de metstases sseas em pacientes com cncer de prstata avanado de
aproximadamente 70%. Praticamente em todos os pacientes cujo bito est relacionado com o
cncer de prstata h presena de metstases sseas.
Em 2002, o cido zoledrnico foi aprovado para tratamento de pacientes com cncer de
prstata, e outros tumores slidos, com metstases sseas16. O cido zoledrnico o nico
bisfosfonato com benefcio clnico comprovado na reduo de complicaes de EREs em pacientes
com cncer de prstata hormnio-refratrio (CPHR). No estudo de fase III, 643 pacientes com CPHR
e metstases sseas foram randomizados para receber cido zoledrnico ou placebo por 15 meses.
Os pacientes do grupo placebo apresentaram mais ERE do que o grupo que recebeu cido
zoledrnico (44.2% vs. 33.2%; P =0.021) . Uma atualizao dos dados aps 24 meses mostrou que
um menor nmero de pacientes do grupo tratado com cido zoledrnico desenvolveu ERE (38%
vs. 49%; P =0.028)17. O tempo para o primeiro ERE foi maior no grupo tratado com cido
zoledrnico (488 dias x 321 dias).
Outros bisfosfonatos (pamidronato, clodronato) foram analisados em estudos clnicos,

inclusive como terapia oral, porm no apresentaram resultados signicativos na preveno de
complicaes esquelticas em doena ssea metasttica18. Com relao preveno de metstases
sseas em cncer de prstata no h evidncia clnica de benefcio com uso de bisfosfonatos19.
29.1.4. Uso de bisfosfonatos no cncer de mama

A maioria das pacientes com cncer de mama metasttico desenvolve metstases sseas. Os
bisfosfonatos indicados para o tratamento de metstases sseas do cncer de mama so o
clodronato, o pamidronato e o cido zoledrnico.
O clodronato foi comparado a placebo no tratamento de pacientes com metstases sseas
lticas de cncer de mama, tendo sido observado que as pacientes tratadas com o clodronato na
dose de 1600mg/dia, via oral, apresentaram reduo na intensidade da dor ssea, com menor
necessidade de consumo de analgsicos, alm de signicativa reduo na ocorrncia de novos
eventos sseos, comparado s tratadas com placebo.20
O cido zoledrnico na dose de 4mg foi comparado ao pamidronato na dose de 90mg no
tratamento de metstases sseas do cncer de mama, no tendo sido observadas diferenas
quanto eccia ou tolerncia entre as duas drogas. O cido zoledrnico foi administrado por via
intravenosa em 15 minutos.
Uma meta-anlise envolvendo 21 ensaios clnicos randomizados avaliou a eccia dos
bisfosfonatos na reduo de EREs, qualidade de vida e sobrevida de pacientes com cncer de mama
com metstases sseas. Os resultados mostraram uma reduo do risco de ERE de 41% com o cido
zoledrnico, 33% com o pamidronato e 16% com o clodronato oral. O estudo conclui que o uso de
bisfosfonatos reduz o risco de EREs, assim como o nmero de eventos e aumenta o tempo livre de
ERE. Os bisfosfonatos tambm reduzem a dor ssea e melhoram a qualidade de vidas das pacientes.21
29.1.5. Uso de bisfosfonatos em tumores slidos

A maioria das metstases sseas ocorre nos tumores primrios de mama, prstata e pulmo.
Porm, diversos tipos de cncer tambm podem apresentar metstases sseas ao longo de sua
evoluo. A eccia do cido zoledrnico foi avaliada em outros tipos de tumores slidos com
metstases sseas, entre estes os tumores primrios de pulmo, rim, tireide e outros 16 tipos22.
Houve reduo do risco de EREs e aumento do tempo para o primeiro evento. Baseado nestes
dados e tendo em vista a importncia da reduo das morbidades decorrentes das metstases
sseas, consideramos o uso de cido zoledrnico para os pacientes com tumores slidos e
metstases sseas, alm do cncer de mama e prstata.
Bisfosfonato indicado: cido zoledrnico 4mg infundido em 15 minutos a cada 3 ou 4
semanas
29.1.6. Complicaes com o uso de Bisfosfonatos

Todos os bisfosfonatos administrados por via endovenosa tm sido associados com algum
grau de deteriorao da funo renal a ponto de se recomendar monitorizao dos nveis sricos
de creatinina, alm de hidratao adequada durante o tratamento com tais frmacos. Em estudo
comparativo 4mg de cido zoledrnico em 15 minutos de infuso e 90mg de pamidronato em
infuso de duas horas mostraram-se semelhantes em relao funo renal: menos de 10% dos
pacientes apresentaram aumento dos nveis sricos de creatinina e menos de 1% dos pacientes
desenvolveram incremento de creatinina srica grau 3 ou 4 [6]. Para pacientes com disfuno renal
prvia (clearance de creatinina 30 a 60 ml/min) recomenda-se ajuste na dosagem de cido
zoledrnico de acordo com o clearance de creatinina: 50-60 mL/min, 3,5mg; 40-49 mL/min, 3,3mg;
39-30 mL/min, 3mg variando de 3 mg a 3,5 mg23.
Apesar de bem tolerados e de eccia comprovada, os efeitos a longo prazo dos bisfosfonatos
no so totalmente conhecidos. A osteonecrose de mandbula (OM) associada aos bisfosfonatos
a primeira complicao descrita do tratamento a longo prazo com estas drogas. A OM denida
como rea de necrose ssea na regio mandibular ou maxilofacial sem cicatrizao dentro de 8
semanas aps sua identicao por prossional de sade, em paciente recebendo tratamento com
bisfosfonato e que no recebeu radioterapia na regio da cabea e pescoo24.
Recomendaes para a preveno, diagnstico e tratamento da osteonecrose de mandbula.

Em linhas gerais, os pacientes tm sido agrupados em trs categorias, com as seguintes
recomendaes:
Grupo 1: pacientes que vo iniciar a terapia com bisfosfonatos. Tratar as infeces orais,
eliminar os stios de alto risco para infeces, encorajar cuidados dentrios com exame oral anual
e limpeza dentria, minimizar inamaes periodontais, restaurar cries e promover terapias
endodnticas em dentes muito comprometidos;
Grupo 2: pacientes sem osteonecrose de mandbula que esto recebendo terapia com
bisfosfonatos: mesmas recomendaes do grupo 1 naqueles pacientes com menos de 3 meses de
terapia. Com mais de 3 meses de terapia, deve-se realizar tratamentos conservadores alternativos
a procedimentos cirrgicos (tratamento endodntico sem odontometria e debridamento apical)
com antibioticoterapia local e sistmica; realizar extraes dentrias e outras cirurgias com mnima
manipulao do osso com o uso apropriado de antibiticos locais e sistmicos, alm de
acompanhamento da cicatrizao cirrgica;
Grupo 3: pacientes com osteonecrose de mandbula: os procedimentos devem incluir os
mesmos do grupo com mais de 03 meses de terapia. Alm disso, deve-se considerar o estudo
adicional com imagens como tomograa computadorizada, alm de realizao de remoo
conservadora do osso necrosado, quando necessrio com um mnimo de trauma para tecidos duros
e moles adjacentes. Recomenda-se colutrios bucais (gluconato de clorexidina 0,12%, perxido
de hidrognio), alm de antibiticos sistmicos (monoterapia ou combinao), prescrio de
analgsicos sistmicos quando indicados e proteo dos tecidos orais com moldeiras de acrlico.
Deve-se descontinuar a terapia com bisfosfonatos at a resoluo da osteonecrose.
Recomendaes Gerais
Incio da Terapia: considerar incio da terapia na primeira evidncia radiolgica de leses
sseas
Posologia: Pamidronato intravenoso na dose de 90mg infundido em 2 a 4 horas a cada 3 ou
4 semanas; cido zoledrnico 4mg infundido em 15 minutos a cada 3 ou 4 semanas; clodronato na
dose de 1600mg oral.
Durao da terapia com bisfosfonatos: No existe consenso na literatura quanto durao do
tratamento com bisfosfonatos. Recomenda-se manter o tratamento at o surgimento de algum
efeito adverso ou deteriorizao da perfomance status do paciente.
Monitorizao dos pacientes: Avaliao odontolgica deve ser realizada antes do incio do
tratamento. A creatinina srica deve ser monitorada antes da administrao de cada dose.
29.1.7. Uso clnico do Denosumabe em metastases sseas

Metstases sseas so eventos bastante freqentes. O acometimento preferencial de clulas
tumorais no osso se deve a interao entre o tumor e o microambiente da medula, matriz ssea,
atravs de receptores e liberao de fatores de reabsoro e formao ssea. Receptores RANK
expressos em precursores de osteoclastos so ativados pelo ligante (RANK-L) promovendo ativao
e diferenciao de osteoclastos. O denosumabe, anticorpo monoclonal humano, bloqueia a
atividade da RANKL, ocasionando uma diminuio prolongada da reabsoro ssea e seus
marcadores, provado em estudo fase II25. Estudos randomizados sugerem que denosumabe to
efetivo quanto os bifosfonatos venosos na reduo do risco de eventos esquelticos em pacientes
com cncer sseo metastticos de mama26 e prstata.27 Podendo tambm atuar em pacientes
previamente tratados com bifosfonatos.28 Em estudo fase III29, o tempo mediano para desenvolver
eventos adversos foi signicativamente mais longo com denosumabe do que com bifosfonato venoso
(20.5 versus 16.3 meses). Em anlise de subgrupo, pacientes com mieloma mltiplo tiveram aumento
da mortalidade com o denosumabe, no permitindo, portanto, sua aprovao para esta doena.
29.2. Eritropoietina
A eritropoietina uma sialoglicoprotena hormonal que regula a massa eritride nos
humanos, produzida pelo rim e o controle de sua produo envolve um mecanismo, no qual, os
rins produzem o hormnio em resposta hipxia.
A administrao exgena de eritropoietina tem melhorado os nveis de anemia em inmeras
patologias, entre elas a doena renal crnica, mieloma mltiplo, artrite reumatide e pacientes em
tratamento com zidovudina portadores de imunodecincia humana adquirida.30 A eritropoietina
tem despertado o interesse na rea de oncologia, visto que, a anemia em pacientes oncolgicos
mostrou-se um fator de risco independente de mortalidade.
A eritropoietina exgena tem a capacidade de se ligar a uma protena de superfcie chamada
EPO-R, a ligao de uma molcula de eritropoietina a um dmero EPO-R tem a capacidade de
transfosforilao e ativao da protena JAK2, o que leva a um aumento na sobrevida celular.
Os fatores de regulao positivos para a transcrio de EPO-R so hipxia, anemia, fator de
clula tronco e interleucina 1 alfa, sendo o interferon gama um fator de regulao negativo31.
A anemia ocasiona um impacto profundo em todo o organismo, a alterao na disfuno de
oxigenao tecidual conduz a gerao de fatores angiognicos, podendo promover o crescimento
tumoral, tambm reduz a qualidade de vida, aumenta a mortalidade ps-operatria, aumento da
absoro de ferro se a eritropoiese for inefetiva, alta probabilidade de transfuso de sangue ps-
quimioterapia, baixa sensibilidade quimioterapia e diminuio da sobrevida global.
A correo da anemia pode ser realizada atravs do uso de eritropoietina exgena, com seus
efeitos colaterais que sero descritos adiante ou atravs de transfuso de concentrado de hemcias,
e que se tenha cincia dos possveis efeitos colaterais, tais como: reao transfusional febril no
hemoltica, infeco bacteriana, reao hemoltica aguda, reao analtica, TRALI, sobrecarga de
volume, sobrecarga de ferro, reao hemoltica tardia, doena do enxerto contra hospedeiro
relacionado a transfuso e prpura ps-transfusional.32
Dados do European Cancer Anaemia Survey (ECAS) relatam que 60% dos pacientes com cncer
e anemia no recebem nenhuma terapia, epoietina foi dada para 18% dos pacientes (mediana de
hemoglobina ao incio de 9,9g/dl), em 15% o tratamento foi transfuso (mediana de hemoglobina
de 8,6g/dl) e em 7% o tratamento foi reposio de ferro (mediana de hemoglobina de 11,2g/dl).33
Esses dados reetem uma variao grande de conduta frente anemia num paciente
oncolgico, pois somente 40% dos pacientes foram submetidos a um tratamento para o quadro
clnico de anemia, reetindo provavelmente a familiaridade que o mdico assistente tem com as
terapias disponveis, o conhecimento de cada terapia e a expectativa que o paciente cria frente a
um quadro de anemia, apontando a necessidade de uma maior padronizao de conduta.
29.2.1. Uso da eritropoetina

Antes de qualquer deciso para o uso da eritropoietina, necessrio realizar histria apropriada,
exame fsico, e testes diagnsticos para identicar uma alternativa anemia que no quimioterapia.
No mnimo, deve ser includo histria prvia de exposio droga, analisar o esfregao do sangue
perifrico, e em casos selecionados o aspirado de medula ssea, proceder a anlise para dosagem do
ferro, folato, vitamina B12, contagem de reticulcitos, sangue oculto nas fezes e teste de funo renal.
Tanto a epoietina quanto a darbepoietina tem eccia e segurana equivalentes. Seu uso est
indicado como uma opo teraputica nos pacientes com anemia associada quimioterapia que
apresenta nvel de hemoglobina menor que 10 g/dl para diminuir as transfuses. Nos valores entre
10 e 12g/dl, no h evidncia suciente para indicar o uso, porm em algumas circunstncias,
considerando os riscos e benefcios e a opo do paciente pode ser indicado. No usar com valores
acima de 12 g/dl.
Para a epoietina, a dose recomendada de 150U/kg trs vezes por semana subcutneo ou
40.000U uma vez por semana. Para a darbepoietina a dose recomendada de 2,25g/kg
semanalmente ou 500g trs vezes por semana. O seu uso deve ser descontinuado quando a
quimioterapia terminar e na ausncia de resposta aps oito semanas, que denida por uma no
elevao maior que 1 a 2g/dl nos nveis de hemoglobina ou uma diminuio na necessidade de
transfuso. Ao atingir a elevao de 1g/dl em duas semanas, diminuir a dose da epoetina alfa em
25% e da darbepoetina em 40%.
A reposio do ferro est indicada quando h decincia documentada do ferro, porm no
usar rotineiramente,34 no entanto, um estudo multicntrico, randomizado entre placebo, ferro oral
e ferro endovenoso 100mg em bolus ou infusional em soro siolgico 500ml, em que foram
includos 157 pacientes com anemia relacionado a quimioterapia e todos recebiam eritropoietina
recombinante humana na dose de 40.000 U uma vez por semana, ambos os grupos com ferro
apresentou 68% de resposta hematopoitica, 36% de resposta no grupo de ferro via oral e 25% no
grupo placebo, para ser elegvel o paciente tinha diagnstico de cncer, hemoglobina < 105g/l e
concentrao srica de ferritina < 450pmol/l.35
Portanto, se aps o uso de eritropoietina recombinante humana por oito semanas, no for
obtido uma resposta adequada, com o paciente apresentando dosagem de ferritina < 800ng/ml
e saturao de transferrina < 20%, caracterizando uma decincia de ferro funcional considerar
associar o ferro endovenoso.36
A eritropoietina promove, direta e indiretamente, ativao plaquetria e age na clula
endotelial promovendo angiognese, a eritropoietina um mecanismo de regulao tumoral
independente para a sinalizao direta da EPO-R nas clulas tumorais, no entanto, o papel da
eritropoietina na progresso tumoral ainda necessita ser elucidado, j que pode ter um papel
importante tanto na progresso tumoral quanto aumentando a eccia da quimioterapia ou da
radioterapia. Por esse motivo, quando o objetivo do tratamento for a cura, como os tratamentos
adjuvantes e estdios iniciais, a eritropoietina no deve ser usada.
29.2.2. Efeitos colaterais relacionados ao uso da Eritropoetina

Os eventos tromboemblicos esto relacionados ao uso da eritropoietina. Em anlise
univariada, cinco fatores de riscos foram detectados: histria prvia de eventos tromboemblicos,
doena arterial coronariana prvia, hipertenso prvia, dislipidemia prvia e idade acima de 65 anos.
Com um risco particularmente alto quando o paciente apresenta dois ou mais desses fatores.37
Outros fatores de risco para trombose so: nveis elevados de plaquetas, corticosteroides,
imobilizao, cirurgia recente e agentes hormonais.
Outro evento indesejado que pode ocorrer com o uso das eritropoietinas exgenas a
produo de um anticorpo contra a eritropoietina que pode neutralizar tanto a eritropoietina
endgena quanto a eritropoietina exgena, levando ao aparecimento de uma aplasia eritroide
pura, uma patologia severa levando a uma anemia dependente de transfuso, anticorpo que pode
ser detectado por alguns mtodos, entre eles, o ELISA e radioimunoprecipitao38.
Um efeito colateral a hipertenso, com o controle peridico da presso arterial regularmente
estando indicado. Episdios de crise convulsiva foram relatados em pacientes com insucincia
renal crnica.
Recomendaes:
Iniciar eritropoietina com a hemoglobina abaixo de 10g/dl.
Discutir com o paciente a possibilidade de transfuso de sangue como opo teraputica.
Em casos selecionados, o uso pode ser indicado entre 10 e 12 g/dl de hemoglobina.
O objetivo alcanar o valor de hemoglobina de 12g/dl, ao ser atingido esse valor, suspender
a eritropoietina.
Usar somente em pacientes com neoplasia durante a quimioterapia, suspender aps o
trmino da quimioterapia, exceo o paciente que apresenta insucincia renal crnica associado
neoplasia. Evitar o uso quando o intuito da quimioterapia for curativo ou adjuvante.
No usar reposio de ferro na rotina.
Suspender o tratamento se em oito semanas no for atingido uma elevao de 1g/dl nos
nveis de hemoglobina ou uma diminuio da necessidade transfusional.
Comprovadamente, a eritropoietina exgena eleva os nveis de hemoglobina.
A eritropoietina est associada a um aumento no risco de eventos tromboemblicos.
Observar os fatores de riscos inerentes ao paciente e as drogas quimioterpicas que tambm
podem ser trombognicas.
Por ltimo, antes de indicar qualquer terapia, habituar-se s indicaes corretas e com os seus
eventos adversos.
29.3. Fatores estimuladores de colnias de granulcitos (FEC)

A neutropenia febril ainda a maior ameaa para pacientes tratados com quimioterapia,
resultando em hospitalizao prolongada, perda da qualidade de vida e at mesmo morte. Pode
tambm ser responsvel por diminuio ou atrasos nos ciclos de quimioterapia e comprometer os
resultados dos tratamentos.39,40
A literatura tem demonstrado que o uso de fatores estimuladores de colnias de granulcitos
(FEC) pode reduzir o risco, gravidade e durao da neutropenia, alm de diminuir a incidncia de
neutropenia febril (NF), hospitalizao e uso de antibiticos endovenosos, mas seu custo tem
impedido o uso de rotina para todos os pacientes que recebem quimioterapia mielossupressiva.
O uso de FEC em pacientes selecionados com alto risco de complicaes, devido a neutropenia,
pode melhorar o custo-benefcio.41
29.3.1. Prolaxia Primria

Inicia com avaliao do risco de neutropenia febril induzida pela quimioterapia antes do
primeiro ciclo. Essa avaliao envolve uma variedade de fatores que inclui tipo de neoplasia, regime
quimioterpico, fatores de risco do paciente e inteno do tratamento (terapia adjuvante/curativa,
aumento de sobrevida e controle dos sintomas/paliao)
Regime quimioterpico: terapia com altas doses, dose densa e tratamento padro (vide
tabela a seguir com os regimes quimioterpicos com maior risco de desenvolver NF)
Fatores de risco do paciente: idade 65 anos, tratamento prvio com radio ou quimioterapia,
inltrao tumoral da medula ssea, infeco ativa, neutropenia prvia, cirurgia recente,
performance status ruim, alterao renal ou heptica (principalmente elevao de bilirrubinas) e
neoplasia em estdios mais avanados.
De acordo com essas caractersticas os pacientes so divididos em 3 grupos:
a) Alto risco - maior de 20% de chance de desenvolver neutropenia febril
b) Risco intermedirio 10 a 20% de chance
c) Baixo risco menor de 10% de chance
Grupo de Alto risco

Prolaxia primria com FEC recomendada para qualquer paciente considerado de alto risco
independente da inteno do tratamento. 42
Quando o objetivo aumento da sobrevida ou controle dos sintomas, o uso de FEC uma
deciso difcil. Se o risco for devido a fatores do paciente, o uso razovel, mas se o risco for devido
ao regime quimioterpico, outras alternativas como reduo de dose ou troca por drogas menos
mielossupressivas, pode ser uma soluo.
Grupo de Risco Intermedirio

O uso de FEC deve ser ponderado e discutido avaliando os fatores de risco do paciente e,
principalmente, a inteno do tratamento.
Grupo de Baixo Risco

O uso rotineiro de FEC nessa situao no recomendado pelo seu custo-benefcio e,
portanto, outras opes de tratamento so apropriadas.
29.3.2. Prolaxia Secundria

recomendada para pacientes que apresentaram complicaes devido a neutropenia aps
um ciclo de quimioterapia, nos quais a reduo de dose poderia comprometer a sobrevida livre de
progresso ou sobrevida global.
Redues ou atrasos de doses so boas estratgias para situaes onde o objetivo do tratamento
paliativo/controle de sintomas.
29.3.3. Uso Teraputico

Existe muito menos evidncia na literatura que suporte o uso teraputico de FEC em relao
ao uso proltico para neutropenia febril 41
Terapia para paciente com neutropenia afebril: no est indicada
Terapia para pacientes com neutropenia febril: no deve ser usado de maneira rotineira
associado com antibioticoterapia, porm deve ser considerado em pacientes com alto risco de
desenvolver complicaes relacionadas a infeco ( sepse, idade > 65 anos, neutropenia severa =
neutrlos < 100/mcl, neutropenia esperada com durao maior de 10 dias, infeco fngica,
hospitalizao no momento da febre.43
29.3.4. Dose e administrao

Os fatores estimuladores de colnia de granulcitos so lgrastima e peglgrastima, ambos
aprovados pelo FDA para uso na preveno da neutropenia induzida pela quimioterapia em
pacientes com tumores slidos. Diferenas entre os dois agentes em relao a atividade clnica,
toxicidade e custo-benefcio esto sendo estudadas porm ainda com poucos dados.
Filgrastima deve ser iniciado em 1 a 3 dias aps o trmino da quimioterapia, a dose diria
recomendada de 5mcg/Kg de preferncia por via subcutnea. Peglgrastima feita em dose
nica de 6mg, 24horas aps trmino da quimioterapia. A principal toxicidade observada com FEC
dor musculoesqueltica de leve a moderada, bem controlada com analgsicos.
Recomendaes:
A prolaxia primria recomendada para pacientes considerados de alto risco para
desenvolver neutropenia febril. Para pacientes considerados de risco intermedirio e baixo risco,
o uso de FEC deve ser discutido avaliando os fatores de risco e a inteno do tratamento.
Prolaxia secundria recomendada para pacientes que j apresentaram complicaes
devido a neutropenia aps QT.
No est indicado o uso teraputico para pacientes com neutropenia afebril.

Em pacientes com neutropenia febril, o uso teraputico deve ser considerado em pacientes
com alto risco de desenvolver complicaes relacionadas infeco.
Filgrastima: 5mcg/Kg SC 1 a 3 dias aps trmino da QT.
Peglgrastima: dose nica 6mg 24 horas aps trmino da QT.
Tabela 1 - regimes quimioterpicos com alto risco de desenvolver NF

Cncer de Bexiga MVAC (metotrexate, vimblastina, doxorrubicina, cisplatina)
Cncer de Mama Docetaxel

ACT dose densa (doxorrubicina, ciclofosfamida, paclitaxel)
AT (doxorrubicina e paclitaxel)
AT (doxorrubicina e docetaxel)
TAC (docetaxel, doxorrubicina e ciclofosfamida)
Esfago e estmago DCF (docetaxel, cisplatina e uorouracil)
Linfoma de Hodgkin BEACOPP (bleomicina, etoposido, doxorrubicina, ciclofosfamida,

procarbazina, PDN)
Rim Doxorrubicina e gencitabina
Linfoma No Hodgkin CFAR (ciclofosfamida, udarabina, alemtuzumabe, rituximabe)
ICE (Ifosfamida, carboplatina, etoposido)
RICE (rituximabe, ifosfamida, carboplatina, etoposido)
CHOP-14 (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona)
MINE (mesna,ifosfamida, mitoxantrona, etoposido)
DHAP (dexametasona, cisplatina, citarabina)
ESHAP (etoposido, metilprednisolona, cisplatina, citarabina)
HyperCVADR (ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina,
dexametasona, rituximabe)
Melanoma Combinaes com Dacarbazina (cisplatina, vimblastina, IL2, INF)
Mieloma mltiplo HyperCVAD modicado
Pulmo Topotecano
Sarcoma MAID (mesna, doxorrubicina, ifosfamida, dacarbazina)
Doxorrubicina
Ovrio Topotecano
Docetaxel
Paclitaxel
Clulas germinativas BEP (bleomicina, etoposideo, cisplatina)
VIP (etoposideo, cisplatina, ifosfamida)
TIP (paclitaxel,ifosfamida, cisplatina)
VelP (vimblastina, ifosfamida, cisplatina)
Bibliograa Sugerida
1. Carlson, RW: Allred DC; Anderson BO et al. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Breast
Cancer, version I 2009. Available at: http://.nccn.org.
2. Hillner BE, Ingle JN, Chlebowski RT, et al American Society of Clinical Oncology 2003 update on
the role of bisphosphonates and bone health issues in women with breast cancer. J Clin Oncol
2003; 21: 4042-4057.
3. Kanis JA, Melton LJ III, Christiansen C et al. The diagnosis of osteoporosis. J Bone Miner Res 1994;9:
1137-1141.
4. National Institutes of Heath: Oce of dietary Supplements. Dietray supplement fact sheet:
calcium (May 2009). Available at: http://ods.od.nih.gov/factsheets/vitamind.asp.
5. Van Poznak C, Hannon RA, Clack G, et al. The SABRE study: eects of ridedronate on bone mineral
density and bone metabolism in post menopausal women using anastrozole as adjuvant
theraphy for hormone recetor-positive early breast cancer-rst results (abstract) Breast cancer
RES Treat 2006;100(suppl1) Abstract 4061.
6. Lester JE, Gutcher SA, Ellis S, et al Use of monthly oral ibandronate to prevent anastrozole induce
bone loss during adjuvant treatment for breast cancer: two-year results from the ARIBON study
J Clin Oncol 2008; 26 (Suppl1).
7. Bundred NJ, Campbell ID, Davidson N et al. Eective inhibition of aromatase inhibitor-associated
bone loss by zoledronic acid in postmenopausal women with early breast cancer receiving
letrozole: ZO-FAST study results. Cancer 2008; 112: 1001-1010.
8. Cummings SR; McClung MR; Christiansen C et al. A phase III study of the eects of denosumab
on vertebral, nonvertebral, and hip fracture in women with osteoporosis:results from the
FREEDOM trial (abstract). Presented at the American Society of Bone and Mineral Research 30th
Annual Meeting; Montreal, Quebec, Canada, September 12-16, 2008. Abstract 1286.
9. Hortobagyi, G.N., et al., Ecacy of pamidronate in reducing skeletal complications in patients
with breast cancer and lytic bone metastases. Protocol 19 Aredia Breast Cancer Study Group. N
Engl J Med, 1996. 335(24): p. 1785-91.
10. Aapro, M., et al., Guidance on the use of bisphosphonates in solid tumours: recommendations
of an international expert panel. Ann Oncol, 2008. 19(3): p. 420-32.
11. Berenson, J.R., et al., Ecacy of pamidronate in reducing skeletal events in patients with
advanced multiple myeloma. Myeloma Aredia Study Group. N Engl J Med, 1996. 334(8): p. 488-93.
12. Rosen, L.S., et al., Zoledronic acid versus pamidronate in the treatment of skeletal metastases
in patients with breast cancer or osteolytic lesions of multiple myeloma: a phase III, double-
blind, comparative trial. Cancer J, 2001. 7(5): p. 377-87.
13. Mhaskar, R., et al., Bisphosphonates in multiple myeloma. Cochrane Database Syst Rev, 2010(3):
p. CD003188.
14. Kyle, R.A., et al., American Society of Clinical Oncology 2007 clinical practice guideline update
on the role of bisphosphonates in multiple myeloma. J Clin Oncol, 2007. 25(17): p. 2464-72.
15. Terpos, E., et al., The use of bisphosphonates in multiple myeloma: recommendations of an
expert panel on behalf of the European Myeloma Network. Ann Oncol, 2009. 20(8): p. 1303-17.
16. Saad, F., et al., A randomized, placebo-controlled trial of zoledronic acid in patients with
hormone-refractory metastatic prostate carcinoma. J Natl Cancer Inst, 2002. 94(19): p. 1458-68.
17. Saad, F., et al., Long-term ecacy of zoledronic acid for the prevention of skeletal complications
in patients with metastatic hormone-refractory prostate cancer. J Natl Cancer Inst, 2004. 96(11):
p. 879-82.
18. Small, E.J., et al., Combined analysis of two multicenter, randomized, placebo-controlled studies
of pamidronate disodium for the palliation of bone pain in men with metastatic prostate cancer.
J Clin Oncol, 2003. 21(23): p. 4277-84.
19. Mason, M.D., et al., Oral sodium clodronate for nonmetastatic prostate cancer--results of a
randomized double-blind placebo-controlled trial: Medical Research Council PR04
(ISRCTN61384873). J Natl Cancer Inst, 2007. 99(10): p. 765-76.
20. Tubiana-Hulin, M., et al., [Double-blinded controlled study comparing clodronate versus placebo
in patients with breast cancer bone metastases]. Bull Cancer, 2001. 88(7): p. 701-7.
21. Pavlakis, N., R. Schmidt, and M. Stockler, Bisphosphonates for breast cancer. Cochrane Database
Syst Rev, 2005(3): p. CD003474.
22. Rosen, L.S., et al., Zoledronic acid versus placebo in the treatment of skeletal metastases in
patients with lung cancer and other solid tumors: a phase III, double-blind, randomized trial--
the Zoledronic Acid Lung Cancer and Other Solid Tumors Study Group. J Clin Oncol, 2003.
21(16): p. 3150-7.
23. Terpos, E., et al., The use of bisphosphonates in multiple myeloma: recommendations of an
expert panel on behalf of the European Myeloma Network. Ann Oncol, 2009. 20(8): p. 1303-17.
24. Expert Panel Recommendations for the prevention, diagnosis, and treatment of osteonecrosis
of the Jaws., in Professional Education Material. 2004.
25. A Study of biological receptor activator of nuclear factor-kappaB ligand inhibitor, denosumab,
in patients with multiple myeloma or bone metastases from breast cancer. Body JJ, Facon T,
Coleman RE, Lipton A, Geurs F, Fan M, Holloway D, Peterson MC, Bekker PJ. Clin Cancer research
2006;12(4):1221.
26. Extend ecacy and safety of denosumab in breast cancer patients with bone metastases not
reciving prior bisphosphonate therapy. Lipton A,Steger GG, Figueroa J, Alvarado C et al. Clin
cancer Res. 2008; 14 (20): 6690.
27. Fizazi K, Carducci M, Smith M et al. Denosumab versus zolendronic acid for treatment of bone
metastases in men with castration-resistant prostate cancer: a randomized,double-blind study.
Lancet Mar 5;377(9768):813-22 Epub 2011 feb 25.
28. Eects of denosumab in patients with bone metastases with an without previous bisphosphonate
exposure. Boddy JJ, Lipton A, Gralow J, Steger GG, Gao G, Yeh H, Fizazi K. J bone Miner
Res.2010;25(3):440.
29. Stopeck AT, Lipton A, Body JJ et al Denosumab compared with zoledonic acid for the treatment
of bone metastases in patients with advanced breast cancer: a randomized, double-blind study.
J Clin Oncol.2010 Dec 10;28(35):5127-31.
30. Platanias LC, Miller CB, Mick R, et cols. JCO, 9-2021-2026, 1991. Treatment of Chemoterapy-
Induced Anemia With Recombinant Human Erythropoietin in Cancer Patients.
31. Hadland BK, Longmore GD, JCO, vol.27, N25, sep. 2009. Erythroid-Stimulating Agents in Cancer
Therapy: Potential Dangers and Biologic Mechanisms.
32. Spivak JL, Gascon P, Anemia Management in Oncology and Hematology. The Oncologist 2009,
14(suppl 1):43-56.
33. Spano JP, Khayat D. Treatment Options for Anemia, Taking Risks into Consideration:
Erythropoiesis-Stimulating Agents Versus Transfusions. The Oncologist 2008; 13(suppl 3):27-
32.
34. Rizzo JD, Brouwers M, Hurley P, et cols. American Society of Clinical Oncology/American Society
of Hematology Clinical Practice Guideline Update on the Use of Epoetin and Darbepoetin in
Adult Patients With Cancer. JCO vol.28, n 33, Nov. 2010.
35. Auerbach M, Ballard H, Trout JR, et cols. Intravenous Iron Optimizes the Response to
Recombinant Human Erythropoietin in Cancer Patients With Chemotherapy-Related Anemia:
A Multicenter, Open-Label, Randomized Trial. JCO, vol.22, n.7, April 2004.
36. Rodgers MG, Becker PS, Blinder M, et cols, NCCN guidelines, version 2.2011
37. Aapro M, Osterwalder B, Scherhag A, et cols. Epoetin- treatment in patients with cancer
chemotherapy-induced anaemia: the impact of initial haemoglobin and target haemoglobin
levels on survival, tumour progression and thromboembolic events. British Journal of Cancer.
101, 1961-1971, mar.2009.
38. Thorpe R, Swanson SJ. Assays for detecting and diagnosing antibody-mediated pure red cell
aplasia(PRCA): an assessment of available procedures. Nephrolgy Dialysis Transplantation 20
(Suppl 4): iv16-iv22, 2005.
39. NCCN Releases New Myeloid Growth Factors Clinical Practice Guidelines.
http://www.nccn.org/about/news/newsinfo.asp?NewsID=50
40. Timmer-Bonte NJ, Boo MT, Smit JH, et al: Prevention of chemotherapy-induced febrile
neutropenia by prophylactic antibiotics plus or minus granulocyte colony-stimulating factor
in small-cell lung cancer: A dutch randomized phase III study. J Clin Oncol 31:7974-7984, 2005
41. Adams RJ, Angelotta C, Bennett LC: When the risk of neuropenia is 20%, prophylactic colony-
stimulating factor use is clinically eective, but is it cost-eective? J Clin Oncol 19:2975-2976,
2006.
42.Smith TJ, Khatcheressian J, LymanGH, et al: 2006 Update of recommendations for the use of
white blood cell growth factors: an evidence-based clinical practice guideline. J Clin Oncol
19:3187-3205, 2006
43. Dale DC, Mc Carter GC, Crawford J, et al: Myelotoxicity and dose intensity of chemotherapy:
reporting practices from randomized clinical trial. J Natl Compr Canc 1:440-454, 2003
Captulo 30
Cuidados Paliativos
Editor: Dr. Ricardo Caponero
Autores:
Dra. Ana Lcia Coradazzi, Dra. Juliana dos Santos Oliveira, Dra. Cludia Teresa de Oliveira, Dra. Maria
da Glria Gonalves Gimenes, Dr. Vicente Augusto de Carvalho, Dr. Carlos Eduardo Paiva, Dr. Elge
Werneck Arajo Jnior e Dr. Ricardo Caponero
Captulo 30
Cuidados Paliativos
30.1. Introduo
A ltima dcada foi palco de inumerveis descobertas no campo da biologia molecular da
clula neoplsica, o que propiciou um aumento considervel no armamentrio teraputico e uma
melhor compreenso de fatores prognsticos e preditivos. Associados ao diagnstico precoce, os
progressos na teraputica contriburam para o aumento signicativo das taxas de sobrevida em 5
anos para a quase totalidade das neoplasias1, mas apesar desse progresso, ainda h um expressivo
nmero de pacientes que falece em decorrncia da evoluo da doena neoplsica.
Os cuidados paliativos, com seu foco no manejo de sintomas, suporte psicolgico e assistncia
com a tomada de decises, tm o potencial para melhorar a qualidade do cuidado e reduzir o uso
de servios mdicos. 2,3
No entanto, os cuidados paliativos tm sido tradicionalmente oferecidos apenas no nal do
curso da doena aos pacientes que esto internados nas unidades especializadas ou como um
servio de consulta para pacientes com sintomas mal controlados. 4
Estudos pregressos tm sugerido que o encaminhamento tardio aos cuidados paliativos
inadequado para alterar a qualidade e a oferta de cuidado oferecida aos pacientes com cncer.5
Ao longo dos anos, estudos realizados com cuidado e introspeco coletiva trouxeram
oncologia uma maior compreenso do que signica cuidar de nossos pacientes que tm doenas
incurveis. Quando no h nenhuma terapia curativa, a orientao para prestar cuidados de elevada
qualidade no deve vacilar em face da morte iminente. Como ilustrado pela declarao recente
da American Society of Clinical Oncology ASCO 6, na era das terapias individualizadas, devemos
iniciar uma mudana de paradigma na forma como individualizar o tratamento do cncer em fase
avanada.
Para propiciar um efeito signicativo na qualidade de vida e nos cuidados ao nal da vida, os
cuidados paliativos precisam ser oferecidos precocemente no curso da doena, de preferncia com
incio no momento do diagnstico.7
Os pacientes desejam tratamento, e os mdicos so treinados para oferec-lo. No faz parte
da nossa cultura mdica jogar a toalha. Mas o tratamento do cncer no um jogo de empate,
um equilbrio delicado, uma srie de negociaes fsicas e emocionais. Os elementos bsicos para
cuidados individualizados ditam que os pacientes com cncer avanado devem estar bem
informados sobre o seu prognstico e opes de tratamento. As terapias antineoplsicas devem ser
oferecidas somente quando h prova razovel de benefcio em termos de sobrevivncia ou de
melhor qualidade de vida. E qualquer deciso deve ser avaliada por um custo razovel. Um comit
da ASCO estabeleceu essa mxima em 1996, ainda mantido 8.
Um exemplo notvel de mudana de conduzida pelos dados foi um estudo realizado por
Douglas Blayney, que instituiu a Iniciativa de Qualidade na Prtica Oncolgica (QOPI) 9.
A QOPI constatou que 50% dos pacientes com tumores slidos incurveis foram submetidos
a quimioterapia nas 2 semanas que precederam sua morte. Ao apontar essa prtica intil aos
oncologistas, dentro de um perodo de 3 meses, a porcentagem de administrao tardia da
quimioterapia caiu de 50% para 20%.9
Naturalmente, os oncologistas no tentam prejudicar os seus pacientes, muitos simplesmente
no tm as habilidades para a transio para interromper a quimioterapia.
Ao diagnstico, ns devemos dizer para os nossos pacientes que vamos dar-lhes os melhores
cuidados para mant-los vivos o maior tempo possvel, com boa qualidade de vida. E ns
precisamos ter tempo para explicar o que isso signica. Estudos indicam que mais de 90% dos
pacientes de cncer nos EUA, querem toda a informao disponvel sobre a sua doena, e isso no
parece ser muito diferente no Brasil.
Cada oncologista que est nas trincheiras da assistncia oncolgica compreende que, quando
confrontado com um paciente emocionalmente abalado, muito mais fcil dizer: "OK, vamos tentar
uma sexta linha". Ns tendemos a lembrar dos pacientes que respondem, mas no os que terminam
hospitalizadas com complicaes. A consequncia da obstinao teraputica no cncer avanado
a pior qualidade de vida para os pacientes e seus cuidadores sobreviventes.
Conversas honestas baseadas na realidade so fundamentais para desfazer os obstculos que
nossos pacientes enfrentam, construdos por mitos sobre cuidados paliativos. Vrios estudos
aleatorizados mostram que o incio precoce dos cuidados paliativos leva sobrevida igual ou
melhor. Os pontos fundamentais para isso so uma melhor gesto dos sintomas, menos depresso,
uma melhor comunicao, mais tempo para o planejamento necessrio, uma melhor preparao
espiritual, e menos estresse global entre os pacientes e cuidadores. Os estudos mostram que a
esperana mantida mesmo quando damos s pessoas uma m notcia.
Tabela 1 - Ganhos de sobrevida com o uso de cuidados paliativos 10

Doena Ganho de sobrevida (valor de p)
Insucincia Cardaca Congestiva + 81 dias (p=0,0540)
Neoplasia de pulmo + 39 dias (p<0,0001)
Neoplasia de pncreas + 21 dias (p=0,0102)
Neoplasia de clon +33 dias (p=0,7920)
Neoplasia de mama +12 dias (p=0,6136)
Neoplasia de prstata +4 dias (p=0,8266)
30.2. Manejo dos Sintomas em Cuidados Paliativos

O alvio de sintomas fsicos, psicolgicos e espirituais pode ser alcanado em at 90% dos
pacientes com cncer avanado atravs da abordagem paliativa multiprossional. A base
multidisciplinar que caracteriza a Medicina Paliativa justica-se pela grande complexidade dos
sintomas abordados, alm do reconhecimento da inuncia que os aspectos diversos, que no
fsicos, exercem sobre o quadro clnico.
A diversidade de sintomas observados em pacientes com cncer avanado grande, bem
como as diferenas em sua severidade e o impacto que causam na qualidade de vida dos pacientes.
No Brasil, h pouca informao sobre incidncia dos diversos sintomas e seu manejo em pacientes
oncolgicos, e possvel que os dados disponveis estejam subestimados. Assim, foram selecionados
para abordagem neste captulo os sintomas descritos como mais prevalentes na literatura mundial,
cujo impacto na qualidade de vida signicativo e cujo tratamento frequentemente desaador
para o mdico no especialista.
30.2.1. Dor oncolgica

A dor o sintoma mais frequente em pacientes oncolgicos. Sua incidncia chega a 80% em
pacientes com cncer avanado 11, sendo em muitos casos indicador de progresso da doena. Seu
impacto na qualidade de vida dos pacientes potencialmente devastador, associando-se a maiores
ndices de depresso, no adeso ao tratamento oncolgico e desestrutura familiar. Sua
importncia tal que alguns servios j incluem dor como um dos sinais vitais bsicos a ser avaliado
em pacientes oncolgicos. O tratamento adequado da dor pode resultar em resoluo completa

do sintoma em at 90% dos pacientes, e alvio do sintoma em quase todos os restantes 12. Cabe
ressaltar que o componente no-fsico da dor ocupa propores variveis de sua siopatologia,
podendo ser o principal responsvel nos casos de dor de difcil controle e recorrente. O estado
emocional do paciente, portanto, deve ser avaliado com cuidado, incluindo-se a abordagem de
psiclogos, terapeutas ocupacionais e/ou terapias alternativas sempre que necessrio.
Do ponto de vista siopatolgico, a dor pode ser classicada em nociceptiva, neuroptica ou
mista. A dor nociceptiva tipicamente resultante de uma leso musculoesqueltica ou visceral, a
qual estimula os neurnios perifricos aferentes atravs da ativao de nociceptores perifricos.
Pode ser somtica ou visceral. A dor neuroptica causada pela disfuno ou leso do sistema
nervoso, causando hipersensibilidade da rea lesada e/ou do tecido normal circundante. A dor
mista constituda por componentes nociceptivos e neuropticos, devendo ser tratada com
abordagens combinadas. As principais caractersticas clnicas dos diferentes tipos de dor esto
descritas na Tabela 2.
Tabela 2 - Caractersticas clnicas dos tipos de dor de acordo com a siopatologia

Tipo de dor Caractersticas clnicas Exemplos
Dor pulsante, em pontada ou opressiva, Metstases sseas,
Nociceptiva somtica originada na pele, musculatura ou ossos. cicatrizes cirrgicas
Bem localizada. Piora com movimentao e recentes, trauma
melhora com repouso. local.
Dor descrita de forma vaga, como uma clica Dor relacionada ao
ou espasmo, com surtos agudos, cncer pancretico,
Nociceptiva visceral acompanhada ou no de nuseas, vmitos e clicas intestinais.
sudorese, originada em rgos internos.
Difcil localizao exata.
Dor em queimao, irradiada, geralmente Neuralgia ps-
Neuroptica associada a parestesias, hipersensibilidade herptica ou ps-
local, alodinia, choques, agulhadas. mastectomia.
O segundo passo na avaliao da dor diz respeito intensidade. Sugerimos a utilizao da

escala numrica, na qual solicitado ao paciente que d uma nota de zero a dez, considerando zero
como ausncia de dor e dez como a pior dor imaginvel. A depender no nvel cultural do paciente,
pode ser mais ecaz pedir que ele classique sua dor apenas como nenhuma, leve 1-3,
moderada4-6 ou severa 7-10. As escalas visuais analgicas e as faciais tambm so de fcil
aplicabilidade 13.
importante tambm o esclarecimento etiolgico da dor da forma mais precisa possvel, para
evitar que causas reversveis do sintoma sejam subdiagnosticadas. Se necessrio, devem ser
solicitados exames subsidirios de imagem ou testes laboratoriais.
Os princpios bsicos para o manejo adequado da dor oncolgica so:
A via oral deve ser sempre preferencial, restringindo-se o uso de medicaes parenterais para
pacientes incapazes de deglutir, com distrbios de conscincia ou emergncias;
1. As medicaes devem ser sempre administradas a intervalos regulares, e no se
necessrio;
2. A reavaliao peridica da dor essencial para evitar sub ou overdose e para ajuste da
estratgia teraputica;
3. O esclarecimento do paciente e seus familiares sobre possveis efeitos colaterais e questes
relacionadas a preconceitos contra opioides so fundamentais para a adeso ao tratamento e
sucesso no controle do sintoma;
4. A ateno equivalncia de doses entre as diferentes drogas essencial para evitar

analgesia inadequada. H diversas tabelas de equivalncia disponveis, inclusive com as diferenas
de dose quando se usam vias de administrao diversas para a mesma droga;
5. O uso de medicamentos adjuvantes deve ser sempre considerado, uma vez que aperfeioam
o controle da dor.
A abordagem medicamentosa essencial para o manejo da dor oncolgica est descrita na
Tabela 3, e a escolha do(s) analgsico(s) deve ser baseada na intensidade e tipo de dor.
Tabela 3 - Manejo medicamentoso da dor oncolgica
analgsicos no opioides:
- dipirona 500-1000mg a cada 4 a 6 horas
Dor discreta - paracetamol 500-750mg a cada 6 a 8 horas
(1-4 na escala numrica) anti-inamatrios no-hormonais (AINH)
- ibuprofeno, cetoprofeno, diclofenaco
Obs: recomendvel proteo gstrica se uso prolongado de AINH.
opioide fraco:
- codena 7,5 a 60mg a cada 4 horas (se doses maiores que
360mg/dia forem necessrias, trocar para morna: 100mg
Dor moderada codena = 10mg morna oral)
(5-7 na escala numrica) - tramadol 50 a 100mg a cada 6 horas (50mg tramadol = 10mg
morna oral)
associao de opioide fraco a analgsico no-opioide:
- codena 30mg + paracetamol 500mg a cada 4 a 6 horas
- tramadol 37,5mg + paracetamol 325mg a cada 4 a 6 horas
opioide forte em baixas doses:
- morna 10mg a cada 4 horas
opioide forte, associado ou no a analgsico no-opioide:
- morna 10mg a cada 4 horas (no h dose mxima)
Dor intensa - hidromorfona (1mg hidromorfona = 5mg morna oral)
(8-10 na escala numrica) - oxicodona 10 a 40mg a cada 12 horas (5mg oxicodona = 10mg
morna oral)
- fentanil transdrmico (para casos selecionados)
- metadona (uso com cautela; se o mdico no tem experincia
com o uso da droga, sugerimos que procure especialista em dor)
O paciente deve ser orientado a tomar doses de resgate de morna oral se necessrio. Tais
doses podem ser administradas at a cada hora, e devem ser equivalentes a 30-50% da dose regular
de morna. A titulao de dose da morna oral deve ser feita a cada 24 a 48 horas, de acordo com
o nmero de resgates necessrios para o controle da dor. O ideal que sejam utilizadas no mximo
duas doses de resgate ao dia. Se um maior nmero de doses de resgate for necessrio, a dose diria
total da droga deve ser aumentada em 25 a 30%.
O uso de medicamentos adjuvantes, ou seja, aqueles cuja ao essencial no analgsica,
mas, se associados a analgsicos, so capazes de maximizar o controle da dor, pode ser indicado
para todas as intensidades de dor, a depender da caracterstica siopatolgica do sintoma. Os
adjuvantes mais utilizados para dor oncolgica so os antidepressivos (amitriptilina 12,5 a 25mg
ao dia, duloxetina 30-60mg ao dia), anticonvulsivantes (carbamazepina 200 a 400mg ao dia,
gabapentina 900 a 3600mg ao dia, pregabalina 150 a 600mg ao dia), corticosterides (dexametasona
e prednisona, doses variveis), neurolpticos (haloperidol, clorpromazina e levomepromazina),
bifosfonados, ansiolticos, miorrelaxantes e sedativos. O uso dos antidepressivos e anticonvulsivantes
especialmente til no manejo da dor neuroptica 14.
A abordagem dos efeitos colaterais dos opioides de forma adequada tambm importante
para o sucesso do tratamento15. Nuseas, vmitos, hipotenso postural, tonturas, alucinaes,
prurido, reteno urinria e constipao intestinal esto entre os mais comuns, e podem ser
controlados e at mesmo evitados atravs da informao ao paciente e de medidas preventivas,
como uso de laxativos, antiemticos, psicoestimulantes e benzodiazepnicos 16.
Abordagens no medicamentosas podem ser extremamente teis no controle da dor e no
devem ser menosprezadas. A radioterapia capaz de aliviar a dor relacionada a metstases sseas
e cerebrais. Procedimentos cirrgicos podem controlar a dor relacionada a metstases sseas
(coluna vertebral, por exemplo) e obstruo intestinal maligna. Bloqueios anestsicos tambm
podem ser indicados em casos selecionados.
Quando no possvel o controle da dor em pacientes com prognstico extremamente
reservado, a sedao pode ser necessria, desde que em consenso com o paciente e/ou familiares.
A sedao pode ser feita com opioides, benzodiazepnicos ou propofol, atravs da titulao de
dose, at que o paciente permanea inconsciente 17.
30.2.2. Sndrome Anorexia-Caquexia (SAC)

Grande parte dos pacientes com neoplasias avanadas apresenta perda involuntria de peso
(caquexia) e reduo do apetite (anorexia). Mais de 80% dos pacientes com cncer avanado so
caquticos, especialmente em suas ltimas semanas de vida. A caquexia relacionada ao cncer
denida como sndrome multifatorial caracterizada por perda de massa muscular (associada ou
no a perda de gordura) que no pode ser totalmente revertida atravs do suporte nutricional
convencional e resulta em perda funcional progressiva 18.
O diagnstico de SAC deve ser considerado quando h perda de peso > 5% em 6 meses (na
ausncia de desnutrio simples) ou ndice de massa corprea < 20 com qualquer grau de perda
de peso > 2%, ou ndice de musculatura apendicular consistente com sarcopenia (homens < 7,26
kg/m, mulheres < 5,45 kg/m) com qualquer grau de perda de peso > 2%. 18
A perda signicativa do apetite ( 3 numa escala visual de 1 a 10) e reduo 75% da ingesta
nutricional tambm podem ser indicadores importantes de caquexia 19. A SAC causada por
alteraes metablicas induzidas pelo tumor, causando liplise e protelise severas, que resultam
em perda tanto de tecido adiposo quanto de musculatura esqueltica 20, 21.
As alteraes metablicas observadas na caquexia so signicativamente distintas daquelas
descritas nos quadros de desnutrio severa. Na desnutrio, as reservas proteicas so preservadas,
o gasto energtico reduzido e os cidos graxos e cetonas so a principal fonte de obteno de
energia. Esse cenrio contrasta com a caquexia maligna, na qual as taxas de gasto energtico em
repouso encontram-se elevadas e tanto as reservas proteicas quanto os estoques de gordura so
depletados, sendo sua utilizao feita de forma ineciente 22.
A perda de 30% do peso corporal pode signicar a depleo de at 85% do tecido adiposo e
at 75% da musculatura esqueltica, o que tem impacto devastador sobre funes siolgicas
vitais, como o processo respiratrio, e pode representar a causa direta de bito em pelo menos
20% dos portadores de cncer avanado 23. O quadro clnico resultante inclui reduo da atividade
fsica, disfunes psicolgicas e sociais no paciente e na famlia e sintomas fsicos como nuseas,
saciedade precoce e intensa fadiga.
O primeiro passo na abordagem da SAC o esclarecimento do paciente e seus familiares de
que o quadro no consequncia da vontade do paciente, e sim da atividade da doena, e que sua
reverso improvvel. Tal entendimento facilita o processo de tomada de decises, evita procedimentos
invasivos desnecessrios e permite um planejamento teraputico realista.
A identicao de causas possivelmente reversveis deve ser criteriosa, corrigindo-se as que
forem possveis, entre elas: dispepsia, alteraes do paladar, xerostomia, mucosite, constipao
intestinal, estase gstrica, depresso, ansiedade, dor mal controlada, nuseas/vmitos, disfuno
tireoideana, hipercalcemia, hiponatremia, uremia, relacionadas ao tratamento oncolgico.
As estratgias clnicas de tratamento da SAC envolvem medicamentos, intervenes nutricionais

e acompanhamento psicolgico. O nmero de estudos clnicos prospectivos conveis restrito e,
embora existam vrios protocolos de pesquisa em andamento, as opes medicamentosas
consideradas ecazes ainda so poucas (Tabela 4). O uso de talidomida, inibidores da ciclooxigenase,
canabinides e cido eicosapentaenico (EPA) tm sido descrito, mas sua eccia ainda
controversa. A associao de medicamentos com mecanismos de ao diferentes parece ser mais
promissora que o uso isolado de medicamentos para tratamento da SAC 24.
Tabela 4 - Terapia Farmacolgica do Sndrome Anorexia-Caquexia

capaz de promover aumento do apetite e da ingesta calrica,
embora por mecanismos pouco claros. Iniciar com 160mg via
Acetato de megestrol oral/dia e aumentar at um mximo de 1.280mg, a depender da
resposta clnica e toxicidade (especialmente eventos
tromboemblicos). A dose ecaz mdia de 800mg/dia 25,26,27,28, 29.
Podem reduzir a inapetncia e promover sensao de bem-estar,
mas apenas por curtos perodos de tempo (uma a quatro
semanas 30. O uso em longo prazo pode piorar a caquexia em
Corticosteroides consequncia da perda muscular e resistncia insulina.
Considerar dexametasona 4-16mg/dia por duas semanas para
pacientes nos quais se deseja aumento rpido do apetite e
melhora da qualidade de vida por poucas semanas.
Metoclopramida Particularmente til na presena de estase gstrica, pela ao
procintica. Reduz a sensao de nuseas.
A melhor maneira de tratar a caquexia do cncer tratando efetivamente o prprio cncer e,

assim, reduzir as anormalidades metablicas induzidas pelo tumor e/ou pela interao tumor-
hospedeiro. Quando o cncer no pode ser curado ou tratado de maneira ecaz, uma segunda opo
bvia seria aumentar a ingesta alimentar. Entretanto, isoladamente, esta estratgia no parece
beneciar pacientes com cncer avanado. O suporte nutricional articial no capaz de reverter a
SAC ou aumentar a sobrevida dos pacientes, estando inclusive associado a complicaes como
sobrecarga hdrica, infeces e at mesmo aumento da mortalidade. A indicao de nutrio enteral
ou parenteral deve ser restrita a casos selecionados, como neoplasias obstrutivas do trato
gastrintestinal, por exemplo, ou nos quais h expectativa real de controle da neoplasia atravs do
tratamento oncolgico, com expectativa de vida de pelo menos algumas semanas.
30.2.3. Nuseas e vmitos

At 70% dos pacientes com cncer avanado referem algum grau de nusea ou vmito 31. Ambos
os sintomas so desconfortveis e podem afetar de forma signicativa a qualidade de vida dos
pacientes 32. Os cancerologistas clnicos esto habituados a prescrever medicamentos para prevenir
e/ou tratar as nuseas e os vmitos (N/V) relacionados ao tratamento antineoplsico. No entanto, a
discusso deste tpico ultrapassa as N/V relacionadas aos antineoplsicos, focando o paciente com
cncer avanado em cuidados paliativos com N/V de mltiplas etiologias.
O vmito causado por um estmulo nocivo em um ou mais dos seguintes locais: trato
gastrointestinal (TGI), sistema vestibular (SV), zona de gatilho quimiorreceptora (ZGQ) (localizada na
rea postrema do assoalho do quarto ventrculo) e centros superiores do sistema nervoso central
(tlamo, hipotlamo, crtex, meninges). Os principais neurotransmissores envolvidos na via do vmito
so a dopamina, a histamina, a acetilcolina, a serotonina e a substncia P. Os respectivos receptores
- alvos do tratamento antiemtico incluem a dopamina tipo 2 (D2), histamina tipo 1 (H1),
colinrgicos muscarnicos tipo 1-5 (M1-5), serotonina tipo 3 (5-HT3) e neurocinina-1 (NK-1). A ZGQ
apresenta receptores D2 e pode ser estimulada por toxinas endgenas e exgenas, sendo
parcialmente desprovida de barreira hematoenceflica. A ativao da ZGQ estimula o centro do
vmito (ncleo do trato solitrio e formao reticular do bulbo) que desencadeia o vmito
propriamente dito. O centro do vmito apresenta receptores H1 e M1. Uma das maneiras nas quais
o TGI pode ativar o centro do vmito pela liberao de serotonina pelas clulas enterocromans
intestinais, que por sua vez estimulam os receptores 5-HT3 nos ramos aferentes do nervo vago. O SV
estimula o centro do vmito por movimento, por doenas no labirinto e tambm por medicamentos
(por exemplo, os opioides) Os receptores NK-1 esto presentes no centro do vmito e tambm na
ZGQ 31,33.
No exame clnico do paciente com N/V essencial determinar a relevncia clnica do sintoma.
Sugere-se o uso de uma escala numrica ou visual analgica para avaliao da intensidade. Investigar
incio, durao, frequncia, fatores de melhora e piora, assim como o uso de medicamentos e a
presena de comorbidades. Necessrio determinar o grau de desidratao, a presena de desequilbrio
eletroltico e investigar sinais clnico-radiolgicos de obstruo intestinal.
Um dos princpios para o adequado tratamento de sintomas em cuidados paliativos o
conhecimento da siopatologia relacionada ao sintoma. Desta forma, sempre que possvel,
recomenda-se tratar as N/V levando-se em considerao a causa subjacente (abordagem baseada
na etiologia) (Tabela 5). Em 75% dos casos uma causa identicada, sendo que a metade das vezes
esta causa reversvel. As causas potencialmente reversveis de N/V necessitam serem sempre
aventadas, sendo as principais a hipercalcemia, a uremia, as infeces, a constipao intestinal, o uso
de alguns medicamentos (opioides, antibiticos, sulfato ferroso, digoxina), a obstruo intestinal alta
e a irritao gstrica 32. Nos casos sem causa diagnosticada e tambm naqueles onde uma investigao
diagnstica mais extensa no se justica (nos ltimos dias de vida) recomenda-se uma abordagem
emprica seguindo, se necessrio, uma sequncia de condutas como sugerido a seguir:
1 passo: Iniciar com um antagonista de dopamina (metoclopramida ou haloperidol) e titular
a dose at o mximo benefcio clnico.
2 passo: Associar um antagonista do receptor 5-HT3.
3 passo: Associar um corticosteroide.
4 passo: Considerar infuses parenterais contnuas por via intravenosa ou hipodermclise.
Considerar rodzio de opioides.
5 passo: Considerar uso de medicina integrativa (relaxamento, acupuntura).
A Tabela 6 mostra os principais medicamentos utilizados como antiemticos no Brasil, os
receptores onde atuam e as respectivas posologias recomendadas para uso em cuidados paliativos.
O aprepitante - antagonista do receptor NK-1 - bastante utilizado para preveno de N/V em casos
de quimioterapia de moderado-alto potencial emetognico; no entanto, no h evidncia que
justique seu uso para tratamento de N/V em pacientes em cuidados paliativos.
Medidas no farmacolgicas podem ser utilizadas em conjunto com as medidas medicamentosas.
Evitar alimentos com gosto e/ou cheiro fortes, alimentos com excesso de gordura e excesso de bebidas
gaseicadas. Estimular dieta hiperfracionada. Controlar adequadamente o odor de feridas ou lceras
tumorais. Estimular adequada higienizao oral. Tcnicas de relaxamento e acupuntura podem ser
teis em casos selecionados.
Tabela 5 - Principais sndromes relacionadas com N/V, suas causas e seu tratamento
recomendado 34, 31
Sndrome Causas Opes medicamentosas
preferenciais
Cncer gstrico
Hepatomegalia ou ascite com compresso
Estase gstrica Metoclopramida,
gstrica Neuropatia paraneoplsica, domperidona, bromoprida.
Neuropatia diabtica,
Medicamentos (opioides, tricclicos, etc)
Hipercalcemia,
Metstases hepticas,
Uropatia obstrutiva, Haloperidol,
Metablica Obstruo intestinal, levomepromazina,
Drogas (opioides, antineoplsicos, antagonistas 5-HT3,
antibiticos, digoxina) dexametasona.
Infeces
Toxinas (sndrome de anorexia-caquexia)
PIC elevada Tumores cerebrais primrios ou secundrios, Dexametasona
Acometimento menngeo
Metstases cerebrais, Dimenidrinato, meclizina,
Vestibular Uso de opioides, prometazina
Vestibulopatias
Cncer colorretal, Parcial: Metoclopramida,
Obstruo Carcinomatose peritoneal, dexametasona
intestinal Ascite de grande volume, Completa: Haloperidol,
Aderncias, dexametasona, ocreotide.
Constipao intestinal
Cortical Transtorno de ansiedade, nusea Lorazepam
antecipatria, dor
Legenda: NK1=neurocinina 1, 5-HT3=5-hidroxitriptamina 3, N/V=nuseas e vmitos, PIC=presso intracraniana.
Tabela 6 - Principais antiemticos de uso no Brasil, os receptores onde atuam e as respectivas

posologias34
Medicamento Anidade pelo receptor Posologia
D2 H1 Musc. 5-HT3
Metoclopramida +++ + 10-20mg VO/IV/SC at a cada 6 horas; 40-
60mg/dia por ICSC
Clorpromazina ++++ ++ + 10-25mg VO a cada 46 horas; 25-50mg IM
a cada 6-8 horas
Granisetrona ++++ 1mg VO a cada 12-24 horas
Ondansetrona ++++ 8mg VO/IV a cada 8 horas
Prometazina ++ ++++ ++ 12,5-25mg IV ou 25mg VO/VR a cada 4-8
horas (mximo 100mg/dia)
Levomepromazina ++++ +++ ++ 6.25-25mg SC a cada 12 horas; 2-50mg/dia
ICSC
Haloperidol ++++ + 0,5-2mg, VO/IV/SC at a cada 6 horas; 1-
5mg/dia por ICSC
Medicamento Anidade pelo receptor Posologia

D2 H1 Musc. 5-HT3
Octreotida 100g SC a cada 8 horas; 30-1200g/dia
ICSC
Dexametasona 4-20mg VO/IV/SC diariamente
Meclizina +++ + 25-50mg VO at a cada 6 horas
Dimenidrinato +++ + 50-100mg VO/IV at a cada 6 horas
Olanzapina ++ + + 2.5-10mg/ VO / dia
Domperidona ++++ 10-20mg VO a cada 6-8 horas
Bromoprida ++++ 10 mgVO/IV a cada 6-8 horas
Lorazepana 0,5-2mg VO a cada 4-8 horas
a
Medicamento possui outro mecanismo de ao no relacionado.
Legenda: Musc.=muscarnico; VO=via oral; IV= intravenosa; SC= subcutnea; ICSC=infuso contnua subcutnea;
IM=intramuscular.
30.2.4. Constipao Intestinal

A constipao intestinal um sintoma frequente em pacientes oncolgicos, principalmente
nas fases mais avanadas da doena, com incidncia varivel de 40 a 90%. 35,36,37.
caracterizada por evacuaes dicultosas ou dolorosas associadas a evacuaes infrequentes
e fezes endurecidas e/ou em pequena quantidade, frequentemente associadas distenso abdominal,
reduo de rudos hidroareos, dor abdominal palpao, presena de fezes endurecidas ou
fecaloma ao toque retal e/ou exame radiolgico compatvel com o quadro37. A etiologia
frequentemente multifatorial, estando as causas mais frequentes descritas na Tabela 7 38,37.
Tabela 7 - Etiologia da constipao intestinal em pacientes sob Cuidados Paliativos

Relacionadas imobilidade
doena de base reduo da ingesto alimentar
dieta pobre em resduos
Depleo de uidos reduo da ingesta hdrica
aumento da perda de uidos (vmitos, poliria, febre, etc.)
incapacidade para aumentar a presso intra-abdominal
Fraqueza (paraplegia, ensema, ascite, hrnias abdominais volumosas)
inabilidade para alcanar o banheiro quando necessrio
obstruo mecnica extraluminal (crescimento de neoplasia
abdominal, massas mesentricas, aderncias
Obstruo intestinal abdominais/plvicas, brose actnica)
obstruo intraluminal (linite plstica intestinal, tumor
intraparietal)
obstruo funcional (alteraes da motilidade intestinal por
inltrao tumoral da musculatura e nervos da parede intestinal
e mesentrio, comprometimento maligno do plexo celaco,
neuropatia paraneoplsica no cncer de pulmo)
opioides, analgsicos
diurticos
antimuscarnicos (fenotiazinas, antidepressivos tricclicos,
derivados da hioscina)
inibidores da serotonina (ondansetrona, granisetrona,
dolasetrona, tropisetrona)
anlogos da somatostatina (octreotride)
quimioterpicos (derivados da vinca e platina, taxanos,
Medicaes talidomida)
suplementos de ferro e clcio
anticonvulsivantes
alguns anti-hipertensivos (bloqueadores de canais de clcio)
ansiolticos e hipnticos
anti-inamatrios no hormonais
anestsicos
hipercalcemia e hipocalcemia
hipocalemia
Distrbios Metablicos e hiponatremia
Endcrinos hipotireoidismo
diabetes mellitus
uremia
incapacidade para utilizar o sanitrio sem assistncia
ambiente no familiar ou pressa na defecao
Fatores ambientais mudanas no hbito das evacuaes (uso de fraldas ou
comadres)
falta de privacidade
constrangimentos pessoais
dor ao defecar (ssuras anais, por exemplo)
doenas intestinais (diverticulite, estenose actnica, doenas
Outras anorretais, distrbios do esvaziamento do reto, etc..)
depresso
doenas neuromusculares (compresso de medula neural,
acidente vascular cerebral, neuropatia, etc..)
O diagnstico da constipao exige histria mdica detalhada, que inclui hbito intestinal (frequncia,
quantidade e caractersticas das fezes), sintomas associados (dor atulncia, clicas, nuseas, vmitos
e tenesmo), uso prvio de laxativos, hbito alimentar e medicaes em uso. O achado de massas ou
distenso abdominais, alteraes dos rudos intestinais e alteraes ao exame anorretal contribuem
signicativamente para o diagnstico etiolgico. A solicitao de exames laboratoriais e de imagem
(enema opaco e colonoscopia) deve ser individualizada a depender dos achados clnicos 39.
O tratamento da constipao intestinal inclui vrias modalidades teraputicas e deve ser
iniciado de maneira precoce. O tratamento no farmacolgico, orientaes ao paciente e cuidador
sobre dieta e ingesta hdrica e tratamento medicamentoso formam a base teraputica. O tratamento
no medicamentoso inclui medidas relacionadas aos hbitos alimentares, orientaes sobre
exerccios, promoo de conforto e privacidade durante a evacuao, terapias psicocomportamentais
e cognitivas 40.
O tratamento farmacolgico, baseado na administrao de laxativos, utilizado na maioria
dos pacientes e deve levar em considerao os mecanismos provavelmente envolvidos na etiologia
da constipao intestinal 41,38.
Os laxativos formadores de bolo fecal promovem reteno de gua na luz intestinal, aumentam
o volume das fezes e estimulam o peristaltismo. Os mais utilizados so: metilcelulose (dose de 1
unidade/3xdia), psilio (dose de 1 unidade/3xdia) e farelo de trigo. No so indicados para pacientes
acamados, com mobilidade reduzida e nos pacientes com diculdade para a ingesta de grande
quantidade de lquidos.
Os laxativos emolientes/ lubricantes aumentam a penetrao de gua e amolecem as fezes.
Os mais usados so: docusato de sdio (10-30ml/dia) e leo mineral (10-45ml/dia). So contraindicados
em pacientes acamados, com vmitos, disfagia intensa, doena do reuxo gastresofgico e
antecedente de esofagectomia (risco de broncoaspirao).
Os agentes osmticos (orais) retm udos no lmen intestinal e estimulam o peristaltismo.
Os mais utilizados so: hidrxido de magnsio (dose de 8-32g/dia) e lactulose (15-50ml/noite).
Podem causar distenso abdominal, atulncia e toxicidade do magnsio.
Os agentes estimulantes atuam no aumento da secreo de gua e eletrlitos pela mucosa
intestinal e possivelmente, pela estimulao dos nervos entricos, aumentando o peristaltismo.
Os mais usados so: bisacodil (oral 1-2cp/noite e supositrio), picossulfato de sdio e sene (5-10mg
ou ml/noite), cuja evidncia clnica no est disponvel para a sua recomendao. Estes laxantes
podem causar clicas e diarreia aquosa como efeito colateral, com possibilidade de distrbio
hidroeletroltico.
Os lubricantes retais atuam amolecendo as fezes e facilitando a evacuao. O mais utilizado
o supositrio de glicerina (1 unidade/dia). Outros laxativos que podem ser utilizados por via retal
so: enema de leo mineral (100-250ml/dia), fosfato enema (1 unidade/dia) e bisacodil supositrio
(10mg/noite/3x/semana). A indicao de cada um deles depende das caractersticas das fezes ao
toque retal.
A escolha do laxativo deve levar em conta a preferncia do paciente, e a associao de drogas
pode resultar em maior eccia, como por exemplo, um laxativo estimulante e um surfactante. A
dose e o tipo de laxativo devem ser ajustados de acordo com o quadro clnico.
Agentes pr-cinticos e antagonistas de receptores opioides podem ser teis no controle da
constipao intestinal, dependendo de sua etiologia. Os procinticos apresentam um efeito mais
importante no trato digestivo superior, aumentam a presso do esfncter esofgico inferior,
aumentam o esvaziamento gstrico, intensicam o peristaltismo duodenal, com consequente
acelerao do trnsito intestinal e aumento na peristalse. A metoclopramida (30mg/dia /via oral)
pode ser utilizada em alguns casos refratrios s medidas convencionais, e de fcil acesso para a
nossa populao.
O brometo de metilnaltrexona o principal antagonista de receptores opioides, atuando de
forma seletiva nos receptores da mucosa colnica, e, portanto preservando a ao analgsica do
opioide. utilizado por via subcutnea, na dose de 8mg para pacientes que pesam de 38kg a 61,9kg
ou de 12mg para pacientes que pesam de 62kg a 114kg, uma vez por dia ou em dias alternados,
conforme a necessidade. Est indicado para os casos de constipao intestinal induzida por
opioides e resistente aos laxativos convencionais e no deve ser utilizado na suspeita de obstruo
intestinal 42.
30.2.5. Obstruo Intestinal Maligna

A obstruo intestinal em pacientes oncolgicos frequentemente representa progresso da
neoplasia, sendo considerada um indcio de incurabilidade. Esse fato deve ser levado em conta
durante a tomada de decises teraputicas, sendo o manejo do quadro distinto das obstrues
intestinais em pacientes previamente hgidos. Ocorre em cerca de 3% dos tumores avanados. Em
neoplasias ovarianas e colorretais, no entanto, a incidncia pode chegar a 42% e 28%, respectivamente 43.
A obstruo pode ser parcial ou completa, nica ou mltipla, transitria ou persistente. Em
geral, h vrios mecanismos envolvidos em sua siopatologia, desde obstruo mecnica pela
prpria neoplasia, aderncias ps-cirrgicas ou actnicas, impactao fecal, distrbios eletrolticos

ou mesmo causas no relacionadas ao cncer, como drogas (opioides) e doena inamatria
intestinal 44. Em pacientes oncolgicos, raramente o quadro de instalao aguda, sendo frequente
histria de constipao intermitente ou quadros obstrutivos prvios.
Dor abdominal relatada na grande maioria dos casos, podendo ser contnua (pela tumorao
intrabdominal) ou em clicas (tentativa do trnsito intestinal para vencer a obstruo). A distenso
abdominal pode estar ausente nas obstrues mais altas (duodeno e/ou jejuno proximal). Vmitos
surgem precocemente e em grande monta nas obstrues gstricas, duodenais e de intestino
delgado e so mais tardios e em menor quantidade nas obstrues colnicas 45.
A histria mdica a ferramenta diagnstica mais importante, uma vez que identica facilmente
as causas mais provveis de obstruo (uso de medicamentos, cirurgias/radioterapia prvias em
abdome, hbito intestinal, sinais de infeco, etc.). Associada ao exame fsico, capaz de denir o
diagnstico etiolgico na maior parte dos casos. Quando necessrio, pode ser solicitada radiograa
simples do abdome, perl bioqumico e tomograa computadorizada (especialmente quando a
conduta cirrgica uma opo) 46.
A obstruo intestinal maligna associa-se a altas taxas de morbidade e mortalidade,
independentemente de sua etiologia, sendo a avaliao criteriosa do prognstico essencial para
o processo decisrio, do qual devem participar o paciente e a famlia. A mortalidade cirrgica
(dentro de 30 dias) chega a 40% em pacientes com cncer avanado, e o ndice de complicaes
cirrgicas chega a 90%. Alm disso, no h diferenas em termos de sobrevida aps alta hospitalar
se compararmos pacientes submetidos cirurgia com pacientes tratados clinicamente. Existem
indicadores prognsticos de baixa probabilidade de benefcio clnico com a cirurgia, sendo os mais
importantes: disfuno da motilidade intestinal por carcinomatose peritoneal difusa, ascite com
paracenteses de repetio, massas abdominais palpveis difusas ou envolvimento heptico,
laparotomia recente sem sucesso e envolvimento gstrico proximal 47. Os ndices de mortalidade
cirrgica tambm aumentam signicativamente em pacientes acima de 70 anos e em portadores
de neoplasias ginecolgicas e pancreatobiliares.
O manejo clnico multidisciplinar uma alternativa vivel ao clssico jejum, hidratao
endovenosa, sonda nasogstrica e RX seriados. A hidratao parenteral, embora diminua a toxicidade
a drogas e evite quadros de desidratao com confuso mental, no aumenta a sobrevida e pode
promover o aumento das secrees e reteno hdrica. Assim, sua indicao deve ser discutida
criteriosamente.
Em quadros de vmitos irreversveis em pacientes terminais, manter o paciente hipohidratado
pode contribuir signicativamente para melhora do quadro. Pequenas aes podem contribuir
para o conforto do paciente obstrudo, como hidratao da boca (limpeza oral, cubos de gelo,
pequenos goles de gua a intervalos regulares) e o estmulo ingesta de pequenas pores de
alimentos, visando reintegrao social do paciente.
A nutrio parenteral pode ser indicada em casos nos quais h possibilidade real de melhora
da qualidade de vida, com expectativa de vida de meses a anos. Sua indicao para pacientes nas
ltimas semanas de vida no aumenta a sobrevida e associa-se a complicaes como infeces,
pneumonias aspirativas, leses nasais e esofgicas e confuso mental.
O tratamento medicamentoso deve ser administrado preferencialmente por via subcutnea,
mas as vias retal, sublingual e transdrmica so tambm desejveis. A via endovenosa deve ser
evitada devido diculdade de acesso venoso na fase terminal, na qual os pacientes so
frequentemente caquticos, esto hipohidratados e os trajetos venosos so frgeis.
O controle da dor abdominal alcanado na quase totalidade dos casos 46. As nuseas e
vmitos podem ser signicativamente minimizados, e sua ocorrncia espordica nesta situao
aceitvel. As abordagens medicamentosas preconizadas esto descritas na Tabela 8 48.
Tabela 8 - Manejo medicamentoso da obstruo intestinal maligna

Opioides so a primeira opo, desde que a obstruo no seja
reversvel e no seja secundria a leo induzido por opioides.
Controle da dor Iniciar com sulfato de morna 2-5mg SC 4/4 h e aumentar 20%
da dose diria a cada 24h.
Antiespasmdicos como escopolamina 40-100mg SC em 24
hpodem trazer benefcios.
Reduo do edema de parede intestinal: dexametasona 8-16mg
Tentativa de vencer a SC ou EV em 24h - se no houver benefcios em 3-5 dias,
obstruo suspender49.
Estimular a motilidade intestinal: metoclopramida 30-120mg SC
em24 h (apenas se obstrues parciais, e na ausncia de clicas)
Controle dos sintomas Nuseas: metoclopramida 60-240mg SC em 24 h; haloperidol 5-
15mg SC ao dia; dimenidrinato 50-100mg SC se necessrio
Atuar apenas se for reversvel e estiver contribuindo para o
Constipao intestinal quadro; docusato VR pode ajudar; evitar enemas e laxativos
estimulantes
Obstruo persistente Butilbrometo de escopolamina 40-100mg SC infuso contnua
apesar das medidas em 24h
anteriores, com sintomas Octreotida 300-600mcg SC infuso contnua SC em 24h
importantes Sonda nasogstrica aberta (em ltimo caso, para vmitos
intolerveis ou fecalides)
A reavaliao contnua dos sintomas fundamental, com reavaliao do nvel de conforto do

paciente e seus familiares, checagem das medidas administradas, preveno de novas intercorrncias
e, se necessrio, sedao terminal 49.
30.2.6. Dispneia
A Sociedade Torcica Americana dene dispneia como uma experincia subjetiva de
desconforto respiratrio que consiste de sensaes qualitativamente distintas e de intnsidade
varivel. A dispneia deriva da interao de mltiplos fatores siolgicos, psicolgicos sociais e
ambientais induzindo respostas comportamentais variadas 50. Trata-se de um sintoma comum em
pacientes com cncer avanado, ocorrendo em 21 a 78% dos pacientes, especialmente em suas
ltimas semanas de vida 51.
O primeiro passo diante do paciente que se queixa de dispneia a identicao de suas
provveis causas. As causas mais frequentes do sintoma no paciente oncolgico so o comprometimento
da funo pulmonar pela prpria neoplasia, derrame pleural, infeco, anemia, caquexia e
comorbidades, como insucincia cardaca e ensema pulmonar. A etiologia comumente
multifatorial, e, portanto, o tratamento adequado pode envolver a combinaco de estratgias 52.
A correo das causas identicadas deve ser priorizada, sempre que for possvel. Medidas
como toracocentese nos pacientes com derrame pleural, hemotransfuso nas anemias sintomticas,
antibioticoterapia nas infeces e radioterapia nos casos de obstruo da rvore respiratria ou
sndrome de veia cava superior podem ser de grande valia para o controle do quadro48.
Independentemente da etiologia, medidas gerais podem ser institudas imediatamente,
visando o alvio rpido do sintoma. As aes de maior impacto esto descritas na Tabela 9.
Tabela 9 - Medidas clnicas para o manejo da dispneia

Opioides de curta durao Diminuem a sensao de dispneia. Iniciar com sulfato de morna
em baixas doses 5mg via oral ou 2mg via endovenosa a cada 4 horas.52
Nebulizao com soluo Embora sem efeito na funo pulmonar, inalaes com soluo
salina salina 0,9% 5ml podem aliviar a sensao de falta de ar
Podem auxiliar quando h componente signicativo de
Ansiolticos ansiedade exacerbando o quadro clnico. Iniciar diazepam 2,5-
5mg via oral a cada 8 horas ou lorazepam 0,5-1mg via oral a cada
12 horas.
Broncodilatadores Podem auxiliar se houver broncoespasmo associado. Iniciar
inalatrios salbutamol 2,5-5mg at a cada 2 horas. 48
teis nos casos em que h linfangite ou broncoespasmos. Iniciar
dexametasona 8mg via oral ou endovenosa pela manh. Se a
Corticosteroides medida for ecaz, reduzir lentamente a dose na semana
subsequente at atingir a dose mnima ecaz (em geral 2-
6mg/dia). Considerar o uso de protetor gstrico proltico.
Tem papel limitado na dispneia associada ao cncer de pulmo
Oxigenoterapia avanado, mas se houver hipoxemia importante oximetria de
pulso, a manuteno de oxignio entre 2 e 4 litros/minuto pode
trazer benefcio.
Podem ser utilizados quando h componente de edema
Diurticos pulmonar. Iniciar furosemida 20mg via endovenosa a cada 15-30
minutos at melhora dos sintomas.
O impacto da dispneia sobre cada paciente extremamente varivel. Pacientes com doenas
pulmonares obstrutivas crnicas, que tm a capacidade pulmonar j limitada, podem ser menos
afetados que pacientes cuja funo pulmonar anterior era normal. de grande importncia o
esclarecimento das dvidas e preocupaes do paciente e dos familiares sobre as possveis causas
e evoluo provvel do quadro. Esta medida capaz de reduzir signicativamente o componente
de ansiedade da dispneia, alm de promover a colaborao da famlia no controle do quadro 52.
Aes no medicamentosas tambm podem ter benefcio importante, como tcnicas de relaxamento,
manter as janelas abertas, uso de ventiladores, reduo da atividade fsica, entre outras.
Em pacientes cujo sintoma no pode ser controlado adequadamente com medidas clnicas
e cujo prognstico reservado, deve-se considerar a indicao de sedao terminal 51.
30.3. Transtornos Psiquitricos em Pacientes Com Cncer

Patologias psiquitricas so bastante incidentes em pacientes de cncer em todas as fases do
desenvolvimento da doena. No entanto, nem sempre este fato tem obtido a ateno necessria
para o seu diagnstico e tratamentos adequados.
Neste texto vamos considerar os transtornos psiquitricos mais frequentes. Assim falaremos
dos Transtornos de Humor, Transtornos de Ansiedade e Transtorno Mental Orgnico, tambm
conhecido como Delirium.
30.3.1. Transtornos do humor

Os transtornos do humor segundo o DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental
Disorders) so; Transtorno Depressivo Maior, Transtorno Distmico, Transtorno Depressivo Sem Outra
Especicao, Transtorno Bipolar, Transtorno Ciclotmico. Vale ainda mencionar que, em se tratando
de paciente com cncer, os transtornos de humor podem estar includos nas categorias Transtornos
do Humor Devido a uma Condio Mdica Geral e Transtornos do Humor Induzidos por uma
Substncia.53
Neste trabalho vamos tomar como modelo o Transtorno Depressivo Maior. O diagnstico
deste transtorno deve levar em conta a presena de dois sintomas principais: humor deprimido e
anedonia (perda do interesse ou prazer) e tambm a presena de quatro sintomas da lista que se
segue: perda ou ganho signicativo de peso, insnia ou hipersonia quase todos os dias, agitao
ou retardo psicomotor quase todos os dias (observveis por outras pessoas e no meramente
sensaes subjetivas de inquietao ou estar mais lento), fadiga ou perda de energia quase todos
os dias, sentimento de inutilidade ou culpa excessiva ou inadequada (que pode ser delirante),
quase todos os dias (no meramente auto-recriminao ou culpa por estar doente), capacidade
diminuda de concentrar-se, ou indeciso, quase todos os dias (por relato subjetivo ou observao
feita por outros) e pensamento recorrente de morte (no apenas medo de morrer), ideao suicida
recorrente sem um plano especco, tentativa de suicdio ou plano especco para cometer suicdio.
Transtornos do Humor Devido a uma Condio Mdica Geral: caracterizada por uma
perturbao proeminente e persistente do humor e considerados uma consequncia direta de
uma condio mdica geral.
Transtornos do Humor Induzidos por uma Substncia: so perturbaes do humor advindas
de uma droga de abuso, um medicamento, outro sintoma somtico para depresso ou exposio
a uma toxina. Podem ocorrer em associao a uma intoxicao com lcool, anfetamina e substncias
semelhantes, cocana, alucingenos, inalantes, opioides, sedativos, hipnticos, ansiolticos e alguns
medicamentos quimioterpicos. Tambm podem aparecer em associao com a abstinncia de
algumas substncias como: lcool, anfetamina e substncias assemelhadas, cocana, sedativos,
hipnticos, ansiolticos e outras.
Se considerarmos pacientes em cuidados paliativos a incidncia de depresso tambm alta
e, no entanto, apenas 3% dos pacientes so medicados 54.
H algumas hipteses que tentam explicar o baixo ndice de diagnstico de depresso em
pacientes com cncer por parte de prossionais de sade. Entre essas razes podemos citar a ideia
de que depresso uma condio normal na fase terminal; a possibilidade de que o signicado da
depresso seja minimizado, considerando que os pacientes de cncer e os moribundos devem
estar tristes, queixosos e chorosos. Por outro lado, h tambm a possibilidade de que os clnicos no
se sintam aptos a medicar estados depressivos. No que diz respeito a abordagens psicoteraputicas,
o uso de tcnicas exige formao adequada, alm do fato de que muitas vezes os mdicos no se
sentem confortveis em entrar, de forma mais profunda, em questes psicolgicas e existncias.
Sempre em que se delineia a aproximao da morte pode haver relutncia em se abordar esse
tema pelo temor de se desencadear emoes.
Para no se entrar em contato com as emoes algumas tticas so empregadas, entre elas
os falsos reasseguramentos e maior ateno s queixas fsicas.
Estudos sugerem que depresso predispe a uma evoluo pior depois que o cncer se instala.
Neste sentido, Stommel 58 mostra que pacientes com histria anterior de sintomas depressivos
apresentam aumento de 2,6 vezes do risco de morrer do cncer nos primeiros 19 meses aps
diagnstico.
A depresso no tratada pode trazer algumas consequncias para o paciente de cncer. Entre
as mais frequentes esto: menor adeso aos tratamentos, aumento do tempo das internaes
hospitalares, intensicao de sintomas, entre eles a dor, diminuio da qualidade de vida e
diminuio da habilidade de se cuidar.
No Transtorno de Humor Induzido por Substncia, esto os quadros depressivos desencadeados
pelas drogas que possam estar sendo usadas no tratamento do cncer. Neste grupo esto os
esteroides que alm de quadros de depresso podem levar chamada psicose esteroide, quadro
grave que chega algumas vezes a desencadear suicdio. Outras drogas que podem levar depresso
so o Interferon, a Interleucina-2, Metildopa, Reserpina, barbituratos, Propranolol, alguns antibiticos
como a Anfotericina B a alguns agentes quimioterpicos como a Vincristina, Vimblastina,
Procarbazina, L-Asparginase, Tamoxifeno e Ciproterona.
Quimioterapia pode ter efeito duradouro sobre o humor. Crianas com leucemias, linfoma de
Hodgkin e no-Hodgkin tiveram mais Transtornos de Humor na vida adulta do que seus irmos. A
intensidade da quimioterapia era preditiva da prevalncia do Transtorno de Humor na vida adulta 60.
30.3.1.1. O tratamento da depresso

O tratamento de depresso bem conduzido leva geralmente a bons resultados, trazendo um
real benefcio para o paciente.
Todo o tratamento de depresso deve considerar uma abordagem psicolgica e tambm
medicamentosa. No se deve excluir a psicoterapia como um dos elementos do tratamento da
depresso.
Quando se trata de medicar o paciente, alguns critrios devem ser observados, entre eles a
expectativa de vida do paciente. Se a expectativa for no mnimo de alguns meses devemos pensar
no uso de antidepressivos, incluindo os tricclicos, os inibidores seletivos da recaptao da
serotonina (ISRS), e os inibidores duplos da recaptao da serotonina e noradrenalina (ISNR), j
que estes medicamentos levam de trs a seis semanas para manifestar plenamente seus efeitos.
Se a expectativa de vida for de poucas semanas deve-se usar psicoestimulantes de ao rpida
e se a expectativa de vida for de poucas horas ou poucos dias pode-se usar sedativos ou analgsicos
narcticos.
A escolha do medicamento deve ainda levar em conta seus efeitos colaterais e as interaes
medicamentosas possveis, j que o paciente com cncer geralmente poli medicado.
30.3.2. Transtorno de ansiedade

A ansiedade uma reao bastante frequente em pacientes com cncer, j que historicamente
esta doena sempre esteve associada ideia de morte e ao sofrimento. Tratamentos como a
quimioterapia, a radioterapia e as cirurgias, que em muitos casos podem ser mutilantes, podem ser
fontes de medo e ansiedade. A prpria evoluo da doena temida, pois pode levar a diculdades
funcionais, dor, deteriorao do corpo e ao que frequentemente referido como morte indigna.
Assim, de se esperar o surgimento de ansiedade quando da presena do diagnstico de cncer.
A ansiedade pode estar presente em todas as fases da evoluo da doena, podendo dicultar
a adeso aos programas de preveno, retardando o diagnstico e podendo comprometer o
prognstico.
O adoecimento por cncer leva inevitavelmente a muitas mudanas na vida do paciente.
Assim, podem ocorrer mudanas de papis sociais, quando, por exemplo, uma pessoa que tinha o
papel de provedor no pode mais exerc-lo. Pode ainda levar a mudanas na percepo que o
paciente tem de si mesmo, o que exige todo um esforo de adaptao que poder se constituir em
componente do estresse a que o indivduo possa estar submetido. Eventos dessa natureza podem
gerar ansiedade.
A reao de ansiedade pode, em alguns pacientes, assumir maior intensidade e durar por
mais tempo, podendo ento se constituir em elemento que diculte ao paciente entender e seguir
as orientaes mdicas, participar do processo decisrio em relao aos tratamentos e
comprometer a adeso aos mesmos.
Quando se considera pacientes em cuidados paliativos a incidncia de Transtornos de Humor
e de Transtornos de Ansiedade considervel. Estes transtornos podem se apresentar associados,
o que leva o paciente a apresentar grandes diculdades. 59
30.3.2.1. Diagnstico de transtorno de ansiedade

A ansiedade em pacientes com cncer pode ser enquadrada nas seguintes categorias:
Ansiedade reativa, Ansiedade relacionada a Transtorno de Ansiedade Pr-existente, aqui considerados:
Transtorno do Pnico, Fobias, Transtorno de Ansiedade Generalizada e Transtorno do Estresse Ps-
traumtico. A ansiedade pode ainda estar dentro da categoria de Ansiedade Relacionada a Causas
Mdicas como: dor fora de controle, alteraes metablicas, efeitos colaterais de medicamentos,
estados de abstinncia e tumores produtores de hormnios.
O diagnstico do Transtorno de Ansiedade apresenta algumas diculdades quando se trata
de pacientes com cncer. O DSM-IV inclui sintomas autonmicos que podem ser devidos a
condies mdicas e no unicamente psicolgicas ou psiquitricas, havendo, portanto,
superposio de sintomas de ansiedade com sintomas fsicos do cncer ou ento dos efeitos
colaterais dos medicamentos usados no tratamento dessa doena. Assim, sintomas fsicos, neste
caso, so pouco conveis, devendo-se dar nfase aos sintomas psicolgicos.
Os sintomas psicolgicos esto no grupo de sintomas considerados como expectativa ansiosa
e vigilncia. Os sintomas ligados expectativa ansiosa so: ansiedade excessiva e preocupaes
incontrolveis; e os ligados vigilncia so: sentimento de estar no limite, reao de surpresa
exagerada, diculdade de concentrao, sensao de brancos causados pela ansiedade, diculdade
de conciliar o sono e mant-lo, e irritabilidade.
H eventos que tm o poder de desencadear ansiedade em pacientes com cncer. Eles podem
ser eventos mdicos e farmacolgicos. Entre os eventos mdicos que podem desencadear
ansiedade esto: dor fora de controle, estados metablicos anormais, embolia pulmonar e
existncia de tumores secretores de hormnios.
A dor fora de controle pode ser decorrente do uso de medicamentos insucientes ou prescritos
apenas quando necessrio, sem se levar em conta a forma de atuao dos medicamentos e a
necessidade de que a dor seja, de fato, suprimida.
30.3.2.2.Tratamento da Ansiedade
Melhor falar em administrao da ansiedade do que em tratamento propriamente dito, j
que muitas medidas de ordem psicossociais so necessrias e ecientes quando se lida com
ansiedade.
fundamental que o paciente receba suporte emocional por parte de todos os componentes
da equipe de sade. ao mdico do paciente que cabe a informao do diagnstico e procedimentos.
o mdico que detm as informaes tcnicas essenciais que, uma vez passadas para o paciente,
podem levar diminuio da ansiedade. No entanto, todos os membros da equipe mdica
participam dos cuidados com o paciente. Se a questo da ansiedade estiver clara para cada um,
haver maior possibilidade de que todos possam ter desempenho ecaz.
A triagem dos pacientes que apresentam diagnstico de algum transtorno na esfera psquica
pode ser feito de uma forma rpida, no demandando muito tempo. Holland 55 sugere que a
exemplo do que se faz com o diagnstico de dor, em que se pede ao paciente para denir a
intensidade de sua dor numa escala de 0 a 10, o mesmo se faa em relao presena de estresse,
pedindo ao paciente que dena seus sentimentos de ansiedade ou depresso numa escala de 0 a 10.
ndices acima de quatro, segundo essa autora, indicam a necessidade de cuidados especializados.
Alm das questes mdicas ligadas ao adoecimento, h que enfocar tambm os aspectos
prticos da vida envolvidos na progresso da doena. Incertezas sobre o futuro, preocupaes com
o nal da vida, de como se passar a morte, so temas que se impe. Questes de ordem espiritual
precisam ser acolhidas, o que no signica uma abordagem religiosa. Simultaneamente
abordagem psicossocial, poder ser necessrio o uso de ansiolticos e eventualmente associao
de antidepressivos, quando, por exemplo, se apresente depresso ou Sndrome do Pnico.
30.3.3.Transtorno Mental Orgnico (Delirium)

Delirium um transtorno mental orgnico com apresentao aguda, de caractersticas
confusionais, e que se caracteriza por um comprometimento dos nveis de conscincia e da ateno,
iluses e alucinaes mais comumente visuais, ideias delirantes frouxas, prejuzo de memria,
alteraes do ciclo sono-viglia, desorientao temporal e espacial e perturbaes como irritabilidade,
medo, ansiedade ou humor depressivo.
Delirium um quadro descrito h mais de 2500 anos. Historicamente, tem recebido diversos
nomes como: Confuso, Estados confusionais agudos, Falncia cerebral aguda, Demncia aguda,
Sndrome orgnica aguda, Encefalopatia metablica, Sndrome cerebral orgnica, Psicose txica
reversvel e Psicose de UTI.
O Delirium complicao bastante frequente em pacientes com cncer, podendo aparecer em
vrias das fases do desenvolvimento da doena, sendo geralmente secundrio a distrbios mdicos
signicativos.
As causas do delirium em pacientes com cncer podem ser diretas ou indiretas. As diretas so
tumor cerebral primrio e metstases. As indiretas podem ser: encefalopatia metablica por
falncia de rgos, desequilbrio hidroeletroltico, efeitos colaterais de tratamentos como
quimioterpicos, esteroides, modicadores de respostas biolgicas, radioterapia, narcticos,
anticolinrgicos e antiemticos. Infeces, anormalidades hematolgicas e sndromes paraneoplsicas
podem tambm causar delirium.
Tem alta prevalncia, sendo um transtorno mental bastante encontrado em hospitais (cerca
de 33% dos pacientes internados tm transtornos cognitivos). Massie et al.56, 57 encontraram 25%
dos pacientes internados com delirium e em 85% dos pacientes terminais de cncer.
30.3.3.1. Tratamento do delirium

Como em outros quadros psiquitricos em pacientes com cncer, o tratamento do delirium
passa por medidas mdicas e outras de carter psicolgico e social. Do ponto de vista mdico,
fundamental identicar e tratar as alteraes sistmicas. Do ponto de vista psicossocial, deve-se
melhorar o conforto e segurana. So indicadas medidas que ajudem o paciente a se orientar.
desejvel que o paciente esteja em ambiente em que no receba muitos estmulos. Os procedimentos
devem ser explicados com clareza.
O estado mental precisa ser avaliado com frequncia, j que pode sofrer mudanas de forma
rpida.
O delirium um quadro que pode causar forte impresso nos familiares, de forma que
importante que eles sejam informados adequadamente do que est ocorrendo com o paciente
para de tranquiliz-los. Para o familiar o quadro entendido como severo agravamento das
condies do paciente e quase sempre associado morte iminente.
O quadro de delirium pode tambm exigir tratamento medicamentoso. Desta forma, agitao
psicomotora, agressividade e ansiedade intensa podem exigir o uso de sedativos. importante
que se evite medicaes que rebaixem o nvel de conscincia.
30.4. Aspectos Psicolgicos nos Cuidados Paliativos

Frente inevitabilidade da morte, pacientes e familiares deparam-se com um sofrimento
profundo que compromete dramaticamente suas respectivas qualidades de vida.
O agravamento da doena coloca o paciente e famlia diante de situaes e decises a serem
tomadas, na fase da terminalidade que desconhecida, ameaadora e estressante.
Embora sejam denidos como uma unidade de cuidados, o paciente e a famlia tm
necessidades que podem ser diferentes.
30.4.1. O sofrimento do paciente

O sofrimento do paciente caracterizado por uma gama de sentimentos tais como o de
desespero, angstia, depresso e ansiedade que causam tanto desconforto, que prejudicam
drasticamente sua qualidade de vida.
A depresso e o desespero frente proximidade da morte esto associados a altos ndices de
suicdio, de ideao suicida, de desejos de uma morte rpida e de interesse em abreviar a vida com
a ajuda mdica, ou seja, interesse pelo suicdio assistido 62.
Alm disso, Kissane e colegas 64 armam que comum pacientes terminais apresentarem
uma sndrome de desmoralizao, que eles propem serem diferente da depresso.
Essa sndrome constituda pela trade desespero, perda de sentido e desejo de morrer
aponta para a importncia de intervenes psicolgicas apropriadas s necessidades do paciente
em fase terminal de vida.
Prossionais da sade envolvidos com os cuidados paliativos vm chamando ateno para
outra forma de sofrimento o sofrimento espiritual 69, 68.
O sofrimento espiritual caracteriza-se por: perda de sentido de vida, perda de esperana,
ruptura do sistema de f (raiva de Deus, sentimentos de abandono, traio) e questionamentos
tais como por que isto est acontecendo comigo?, medo da punio de Deus no ps-morte e
necessidade de conciliao e perdo.
Pesquisas em cuidados paliativos vm demonstrando que crenas religiosas podem ajudar os
pacientes a constiturem o sentido do sofrimento inerente doena, ter f na proteo e no amor
divino, melhorando assim, a aceitao da doena e consequentemente sua qualidade de vida 65.
A religiosidade e a espiritualidade funcionam como facilitadores para a busca de signicado,
controle, conforto espiritual, intimidade com Deus e transformao e resignicao da vida 66.
Embora a dor e os sintomas fsicos sejam aitivos para o paciente com doena avanada, est
evidente em diversos trabalhos cientcos que o sofrimento psicolgico e espiritual afetam ainda
mais o paciente 67.
Nesse sentido, Breitbart (2003) arma que integrar com os cuidados psicolgicos questes
ligadas espiritualidade e vinculados com o sentido da vida e da morte, tornou-se uma modalidade
de interveno indispensvel nos cuidados de apoio ao paciente terminal.
30.4.2. O sofrimento da famlia

Toda ateno clnica geralmente voltada ao paciente pela equipe de sade. Entretanto,
muitas vezes o sofrimento da famlia iguala-se ou at mesmo supera o do prprio paciente.
No momento dos cuidados paliativos, encontramos uma famlia j desgastada fsica, emocional
e nanceiramente pelo acompanhamento do processo da doena. Diante da proximidade da
morte, a famlia apresenta sentimentos conitivos e enfrenta diferentes questes. O mais difcil de
tudo isso precisar lidar com o sentimento de perda da pessoa querida, que leva ao luto
antecipatrio, ou seja, a anteviso do vazio deixado pela morte.
Concomitantemente ao sentimento de perda, existem questes que exigem que a famlia
tome decises e providncias prticas. A primeira questo refere-se a como ela se organizar para
atender s diferentes necessidades do paciente. Alm disso, podem existir questes pendentes
familiares que necessitem de resoluo.
tambm importante que ela decida dar permisso para que o paciente utilize seu tempo
restante de vida, seu desejo e tenha espao para a expresso de seus sentimentos. essencial a
facilitao da comunicao do paciente e famlia, evitando a chamada conspirao do silncio, o
que prejudica a possibilidade de um relacionamento de conana at o nal.
A famlia precisa decidir como e com quem compartilhar seu sofrimento, suas preocupaes
jurdicas relativas s questes de bens, procuraes e seguros. Finalmente, ser importante que
ela viabilize um tempo para a despedida do paciente com aqueles que ele deseja ter um ltimo
momento especial, quando mgoas e ressentimentos possam ser abordados e abra-se espao para
o perdo e a reconciliao.
Em meio a esse turbilho de desaos, essencial que a famlia tenha informaes claras acerca
dos objetivos dos cuidados paliativos e a compreenso suciente sobre o processo de sedao,
caso seja necessrio.
30.4.3. Formas de interveno

Quando a cura fsica no mais possvel, a nfase deve ser dada s questes psicolgicas e
espirituais. Portanto, os seguintes aspectos devem receber ateno:
Recuperao do signicado de vida que pode ser atingido levando o paciente e sua
famlia a encontrar sentido na situao presente, ou seja, que embora, vivenciando a fase terminal,
eles possam ainda ter interesses nas coisas que so possveis de serem realizadas e sentidas.
importante apontar para o paciente o que lhe proporcionou sentido ao longo da vida,
propiciando condies para uma avaliao mais precisa das conquistas alcanadas e desaos
vencidos. Finalmente, pode tambm ser necessrio reavaliar o sistema de f diante da terminalidade,
quando o paciente e famlia sentem-se punidos ou abandonados por Deus.
Renovao da esperana para que esta acontea fundamental que paciente e sua famlia
evoluam da expectativa de cura fsica para a de cuidados contnuos e morte serena. Deve-se ainda,
incentivar que tanto o paciente quanto a famlia identiquem o legado signicativo que possa
estar sendo deixado por esse familiar que est prestes a partir.
A compreenso da possibilidade de transcendncia, ou seja, a crena na vida eterna pode ser
tambm um fator facilitador de minimizao de medo, ansiedade e desespero frente a iminncia
de morte 63).
Ao cuidarmos do sofrimento emocional e espiritual do paciente e sua famlia, emoes como
tristeza, depresso e medo so substitudas por outras, como a de tranquilidade e conana,
possibilitando a vivncia de um processo de morte serena. A morte pode ento, ser encarada como
uma etapa natural da vida completando o ciclo de nascimento, desenvolvimento e terminalidade.
Fechando assim, essa existncia com delicadeza, amor e transcendncia.
30.5. Concluso
Devemos nos libertar de preconceitos, idias imprecisas sobre os cuidados no nal da vida, e
redenir algumas de nossas expectativas sobre o tratamento do cncer. A oncologia uma
disciplina orientada por dados, e estes mostram o valor clnico das discusses honestas e incio
precoce dos cuidados paliativos. Cabe a ns admitirmos uma nova realidade.
Bibliograa Sugerida
1. JEMAL, A.; et al. Global Cancer Statistics. CA Cancer J Clin, v.61, n.2, p.69-90, Jan 2011. doi:
10.3322/caac.20107.
2. FERRIS F.D.; et al. Palliative cancer care a decade later: accomplishments, the need, next steps -
from the American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol v.27, n.18, p.3052-8, Mai 2009.
3. LEVY M.H. et al. NCCN clinical practice guidelines in oncology: palliative care. J Natl Compr Canc
Netw, v.7, n.4, p.436-473 Abr 2009.
4. FOLLWELL M. et al. Phase II study of an outpatient palliative care intervention in patients with
metastatic cancer. J Clin Oncol, v.27, n.2. p.206-13, Jan 2009.
5. ZIMMERMANN C, et al. Eectiveness of specialized palliative care: a systematic review. JAMA,

v.299, n.14, p.1698-709, Abr 2008.
6. PEPPERCORN, J. M. et al. American society of clinical oncology statement: toward individualized
care for patients with advanced cancer. J Clin Oncol, v. 29, n. 6, p. 755-60, Feb 20 2011.
7. TEMEL, J.S.; et al. Early Palliative Care for Patients with Metastatic NonSmall-Cell Lung Cancer.
N Engl J Med, v,362, n.8, p.733-42, Ago 2010.
8. AMERICAN SOCIETY OF CLINICAL ONCOLOGY. Outcomes of cancer treatment for technology
assessment and cancer treatment guidelines. J Clin Oncol, v.14, n.2, p.671-9, Fev 1996.
9. BLAYNEY, D. W. et al. Implementation of the Quality Oncology Practice Initiative at a university
comprehensive cancer center. J Clin Oncol, v.27, n.23, p.3802-7, Ago 2009.
10. CONNOR, S.R. et al. Comparing hospice and nonhospice patient survival among patients who
die within a three-year window. J Pain Symptom Management, v.33, n.3, p.238-46, Mar 2007.
11. HAUGEN, D.F. et al. European Palliative Care Research Collaborative (EPCRC). Assessment and
classication of cancer break- through pain: a systematic literature review. Pain v.149, n.3, p.476-
482, 2010.
12. BRUERA, E.D., PORTENOY, R.K. (ed.) Cancer pain, assessment and management 2nd ed.
Cambridge: Cambridge University Press, 2010.
13. CARACENI, A. et al. The Steering Committee of the EAPC Research Network. Pain measurement
tools and methods in clinical research in palliative care: recommendations of an expert working
group of the European Association of Palliative Care. J Pain Symptom Manage v.23, p.239-255, 2002.
14. CHERNY, N,I. How to deal with dicult pain problems. Ann Oncol v.16, Suppl.2, P.ii79-87, 2005.
15. FALLON, M., et al. Principles of control of cancer pain. Br Med Journal v.332, p.1022-1024, 2006.
16. CHERNY, N.I., et al. Strategies to manage the adverse eects of oral morphine. An evidence-
based report. J Clin Oncol v.19, p.2542-2554, 2001.
17. CHERNY, N.I. Sedation for the care of patients with advanced cancer. Nat Clin Pract Oncol v.3,
p.492-500, 2006.
18. FEARON, K., et al. Denition and classication of cancer cachexia: an international consensus.
Lancet Oncol publicao eletrnica DOI:10.1016/S1470-2045(10)70218-7, 2011.
19. STRASSER, F., BRUERA, E.D. Update on anorexia and cachexia. Hematol Oncol Clin North Am
v.16, p.589-617. 2002.
20. AGUSTSSON, T., et al. Mechanism of increased lipolysis in cancer cachexia. Cancer Res v.67,
p.5531-5537, 2007.
21. TISDALE, M.J. Cancer Cachexia. Curr Opin Gastroenterol v.26, p.146-151, 2010.
22. TISDALE, M.J. Molecular Pathways Leading to Cancer Cachexia. Physiology v.20, p.340-348, 2005.
23. INAGAKI, J, et al. Causes of death in cancer patients. Cancer v.33, p.568571, 1974.
24. MANTOVANI, G. Randomised phase III clinical trial of 5 dierent arms of treatment on 332
patients with cancer cachexia. Eur Rev Med Pharmacol Sci v.14, n.4, p.292-301, 2010.
25. MALTONI, M, et al. High-dose progestins for the treatment of cancer anorexia-cachexia
syndrome: a systematic review of randomised clinical trials. Ann Oncol v.12, p.289300, 2001.
26. MATEEN, F, et al. Megestrol acetate for the palliation of anorexia in advanced, incurable cancer
patients. Clin Nutr v.25, p.711715, 2006.
27. PASCUAL LOPEZ, A., et al. Systematic review of megestrol acetate in the treatment of anorexia-
cachexia syndrome. J Pain Symptom Manage v.27, n.4, p.360369, 2004
28. BERENSTEIN, E.G., et al. Megestrol acetate for the treatment of anorexia- cachexia syndrome.
Cochrane Database Syst Rev 2005; 18: CD004310.10.
29. LOPRINZI, C.L., et al. Phase III evaluation of four doses of megestrol acetate as therapy for
patients with cancer anorexia and/or cachexia. J Clin Oncol v.11, p.762-767, 1993.
30. ETTINGER, A.B., et al. The use of corticosteroids in the treatment of symptoms associated with
cancer. J Pain Symptom Manage v.3, p.99103, 1988.
31. HARRIS, D.G. Nusea and vomiting in advanced cancer. Br Med Bull v.96, p.175-185, 2010.
32. SHOEMAKER, L.K, et al. Symptom management: an important part of cancer care. Cleve Clin J
Med v.78, n.1, p.25-34, 2011.
33. KRAKAUER, E.L., et al. Case records of the Massachusetts General Hospital. Weekly
clinicopathological exercises. Case 6-2005. A 58-year-old man with esophageal cancer and
nausea, vomiting, and intractable hiccups. N Engl J Med v.352, n.8, p.817-825, 2005.
34. GLARE, P.A., et al. Treatment of nausea and vomiting in terminally ill cancer patients. Drugs v.68,
n.18, p.2575-2590, 2008.
35. LAMPARELLI, M.J., et al. Investigation and management of constipation. Clin Med J R Coll
Physicians Lond v.2, p.415-420, 2002.
36. MANCINI, I., et al. Constipation in advanced cancer patients. Support Care Cancer v.6, p.356-
356,1998.
37. Consenso Brasileiro de Constipao Intestinal Induzida por Opioides. Revista Brasileira de
Cuidados Paliativos v.2, n.3, suplem.1, 2009.
38. Oxford Handbook of Palliative Care. Max Watson, Caroline Lucas, Andrew Hoy, Ian Back. Oxford
University Press, 2006.
39. JORGE, J.M.N., et al. Constipao intestinal: abordagem diagnstica e teraputica. Rev Bras
Cuidados Paliativos v.2, n.2, p.37-49, 2009.
40. HATANAKA, V.M.A. Constipao em Cuidados Paliativos In: Cuidado Paliativo CREMESP p.427-
444, 2008.
41. MILES CL, et al. Laxatives for the management of constipation in palliative care patients.
Cochrane Database Syst Rev. v.18, n.4, CD003448, 2006.
42. THOMAS, J., et al. Methylnaltrexone for opioid-induced constipation in advanced illness. N Engl
J Med v.358, p.2332-2343, 2008.
43. RIPAMONTI, C., et al. Baines Management of bowel obstruction in advanced and terminal cancer
patients Ann Oncol v.4, n.1, p.15-21, 1993.
44. BAINES, M., et al, Medical management of intestinal obstruction in patients with advanced
malignant disease: a clinical and pathological study. Lancet v.326, n.8462. p.990-993, 1985.
45. VENTAFRIDDA, V., et al. The management of inoperable gastrointestinal obstruction in terminal
cncer patients. Tumori v.76, p.389393, 1990.
46. RIPAMONTI, C., et al. Clinical-practice recommendations for the management of bowel
obstruction in patients with end-stage cancer. Support Care Cancer v.19, p.23-34, 2001.
47. KREBS HB, Goplerud DR. Surgical management of bowel obstruction in advanced ovarian
carcinoma. Obstet Gynecol 1983; 61:327-330
48. WATSON, M., et al. (eds). Oxford Handbook of Palliative Care, 1a ed. Oxford: Oxford University
Press).
49. WEIN, S. Sedation in the imminently dying patient. Oncology (Williston Park). V.14, N.4, P.585-
592. 2000.
50. AMERICAN THORACIC SOCIETY. Dyspnea. Mechanisms, assessment, and treatment: a consensus
statement. Am J Respir Crit Care Med v.159, p.321-340, 1999.
51. BHATNAGAR, S., et al. Dyspnoea in cancer patients. Eur J Palliat Care v.13, n.4, p.142-146, 2006
52. JENNINGS AL, Palliation of breathlessness: a combined approach is needed. Eur J Palliat Care
v.17, n.4, p.162-6, 2010.
53. APA - Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition. Washington, DC,
American Psychiatric Association, 1994
54. GOLDBERG, MOR. Psychosomatics, 1985, apud Chochinov e Breitbart, 2000.
55. HOLLAND, J. Closing thoughts. Hows your distress? A simple intervention addressing the
emotional impact of cancer can help to put the care back in caregiving. Oncology, April 2007,
Volume 21, Number 4.
56. MASSIE, M.J.; GORZYNSKI, J.G.; MASTROVITO, R.; et al. The diagnosis of depression in hospitalized
patients with cancer. Proc Am Ass Cancer Res Am Soc Clin Oncol. 1979; 20:432 in Psycho-
oncology, Jimmie Holland (Ed) Oxford University Press, New York, 1998.
57. MASSIE, M.J.; HOLLAND, J.; GLASS, E. Delirium in terminally ill cancer patients Am J Psychiatry,
1983: 140:1048-1050 in Psycho-oncology, Jimmie Holland (Ed) Oxford University Press, New
York, 1998
58. STOMMEL et al. 2002, apud Raison, C.L., Miller, A. H.,"Depression and Cancer: New
Developmentes Regarding Diagnosis and Treatment", 2003, Society of Biological Psychiatry.
59. WILSON, K; et al. Depression and Anxiety Disorders in Palliative Cancer Care, Journal of Pain
and Symptom Management, Vol.33, N 2, feb 2007
60. ZEBRAC et al. 2002 apud Raison, C.L.; Killer, A. H., in Biol. Psychiatry, 2003.
61. SPIEGEL, D.; BLOON, J.R.; KRAMER, A.C;; GOTTHEIL, E. Eects of psychosocial treatment on the
survival of patients with metastatic breast cancer. Lancet. 1989: p 881-91.
62. BREITBART, W.; ROSENFELD, B. Physician-assisted suicide: the inuence of psychosocial issues.
Cancer Control, v.6, p.146-61, 1999.
63. GIMENES, M.G. A passagem entre a vida e a morte; uma perspectiva psico-espiritual em
cuidados paliativos domiciliares. O Mundo da Sade, So Paulo, v.27, n.1, p.153-8.
64. KISSANE, D. W., KELLY, B.J. Demoralization, depression and desire for death: problems with the
Dutch guidelines for euthanasia of the mentally ill. Aust NZ J Psychiatry, v.34, p.34, p.325-33,
2000.
65. KOENIG, H.G; COHEN, H.J et al. Religious coping and depression among elderly, hospitalized
men. Am J Psychiatry, v.149, p.1693-700, 1992.
66. PARGAMENT, K.I. The psychology of religion and coping: theory, research, practice. Guilford
Press, New York, 1997.
67. PORTENOY, R., THALER, H. T. et al. The Memorial symptom assessment scale: an instrument for
evaluation of symptom prevalence, characteristics and distress. Eur J Cancer, v.30, p.1326-36,
1994.
68. ROSENFELD, B., BREITBART, W. et al. Schedule of attitudes toward hastened death: measuring
desire for death among terminally ill cancer patients. Cancer. V.88, p.2868-75, 2000.
69. ROUSSEAU, P. Spirituality and the dying patient. J Clin Oncol, v.18, n.9 p.2000-2, Mai 2000.

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Dr. ANDERSON ARANTES SILVESTRINI

Dr. AUGUSTO CSAR DE ANDRADE MOTA

Dra. ANA LUIZA GOMES DE MORAIS WIERMANN

Dra. CRISTIANA DE LIMA TAVARES DE QUEIROZ MARQUES

Dr. CARLOS AUGUSTO DE MENDONA BEATO

Dr. AMNDIO SOARES FERNANDES JUNIOR

Dra. CARLA ISMAEL

Dr. LUIZ ALBERTO SILVEIRA

Dra. RENATA PAIVA QUEIROZ

Dra. RUTE DOLORES RAPOSO DA CMARA

Dr. LUCIANO DE SOUZA VIANA

Dr. ADALBERTO BROECKER NETO

Dr. WALDIR VEIGA PEREIRA

REVISTA DA SOCIEDADE BRASILEIRA

Diagramao / Editorao / Capa

31 CAPTULO 1 - Cncer de Mama Inicial

59 CAPTULO 2 - Cncer de Mama Metasttico

73 CAPTULO 3 - Cncer de Colo de tero

91 CAPTULO 4 - Cncer Epitelial de Ovrio

117 CAPTULO 5 - Cncer de Endomtrio

131 CAPTULO 6 - Cncer Testicular Germinativo

155 CAPTULO 7 - Cncer de Prstata

173 CAPTULO 8 - Cncer da Bexiga

191 CAPTULO 9 - Cncer de rim

203 CAPTULO 10 - Cncer de reto

211 CAPTULO 11 - Cncer de Clon

229 CAPTULO 12 - Cncer de Estmago

253 CAPTULO 13 - Cncer de Canal Anal

261 CAPTULO 14 - Cncer de Esfago e Juno Esofagogstrica

279 CAPTULO 15 - Cncer de Fgado (Carcinoma Hepatocelular)

299 CAPTULO 16 - Cncer de Pncreas Excrino

307 CAPTULO 17 - Cncer de pulmo de pequenas clulas

317 CAPTULO 18 - Cncer de pulmo no pequenas clulas

331 CAPTULO 19 - Cncer de Cabea e Pescoo

359 CAPTULO 20 - Cncer do Sistema Nervoso Central (Gliomas em adultos)

375 CAPTULO 21 - Tumores Neuroendcrinos

399 CAPTULO 22 - Sarcoma de Partes Moles e GIST

417 CAPTULO 23 - Melanoma e Cncer de Pele

435 CAPTULO 24 - Linfoma No-Hodgkin

465 CAPTULO 25 - Linfoma de Hodgkin

487 CAPTULO 26 - Leucemia Mielide Crnica

509 CAPTULO 27 - Leucemia Linftica Crnica

527 CAPTULO 28 - Biomarcadores em oncologia

549 CAPTULO 29 - Medicamentos de suporte

565 CAPTULO 30 - Cuidados Paliativos

Caros Associados da SBOC e Congressistas do XVII Congresso Brasileiro de Oncologia Clnica,

Vocs esto recebendo o 2. Manual de Condutas da SBOC. Aps trabalho exaustivo e

Gramado-RS, 26 de outubro de 2011.

Enaldo Melo de Lima

Uma boa leitura a todos,

Dr. Evanius Garcia Wiermann

Editor: Dr. Gilberto Luiz da Silva Amorim

1.1. Consideraes Gerais relativas ao Tratamento Adjuvante

1.2. Contedo Mnimo do relatrio Antomo-patolgico

Nota: incluir lateralidade da mama, topograa do tumor, indicar os anticorpos usados,

1.3. Avaliao Prognstica e Preditiva

A presena de expresso aumentada (imunoistoqumica 3+ ou FISH positivo) do receptor

Linfonodo negativo e pelo menos um dos seguintes critrios:

Linfonodo positivo (1 a 3 LN) e todos os seguintes critrios:

Devido s inmeras variveis de risco existentes e suas diferentes combinaes, calcular o

1.4. recomendaes Teraputicas

1.4.1. Pacientes de Baixo risco

1.4.2. Pacientes de risco Intermedirio