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ANEMIA FERROPÉNICA. ETIOPATOGENIA, CRITERIOS DIAGNÓSTICOS. TRATAMIENTO, PREPARADOS FARMACOLÓGICOS DE HIERRO

M. Mayayo Crespo, J. Anguita Velasco, I. Pérez Sánchez y T. Pintado Cros

Servicio de Hematología. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid.

Introducción

La deficiencia de hierro (Fe) es la patolo- gía más común en el mundo, afectando a una tercera parte de los más de 5 mil mi- llones de habitantes de nuestro planeta, y en casi la mitad de los casos se manifies- ta con anemia. La distribución geográfica de la anemia ferropénica (AF) es, sin em- bargo, muy desigual, siendo muy frecuente en países del tercer mundo y relativa- mente infrecuente en países de alto nivel económico.

Etiopatogenia

La deficiencia de Fe puede deberse a un aumento en los requerimientos orgánicos, a un exceso de pérdidas o a una combi- nación de estos dos factores (tabla 1) 1 . En casos excepcionales se debe a un trastor- no congénito del metabolismo del Fe.

Aumento de los requerimientos de hierro

Las necesidades tisulares de Fe varían se- gún el sexo y la edad (tabla 2) 2 . La canti- dad absorbida de la dieta, habitualmente 10% o menos del Fe presente en los ali- mentos, cubre de forma marginal las necesidades diarias, aproximadamente de 1 mg/día. Incluso en situaciones de ca- rencia de Fe, la absorción raramente al- canza el 20% y sólo excepcionalmente su- pera esta cifra. El contenido en Fe de la dieta tampoco rebasa habitualmente los

Medicine 2001; 8(51): 2676-2683

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15-20 mg/día y a menudo es muy inferior, por lo que, en términos prácticos, la ab- sorción de más de 1 mg al día supone un reto a menudo difícil de superar en el hombre. El varón adulto y la mujer post- menopáusica cubren con relativa facilidad sus requisitos con la dieta habitual. La mu- jer en edad fértil experimenta pérdidas menstruales que suponen unos 15-20 mg/mes de Fe*, y necesita en conse- cuencia 1,5 mg/día de Fe, cantidad difícil de extraer de la dieta para muchas muje- res. La gestación implica pérdidas de Fe aún más copiosas, estimadas en unos 550 mg en total, sumando el Fe que deriva el feto para sus tejidos y hemopoyesis (unos 270 mg), el almacenado en placenta y sangre del cordón, y pérdidas hemorrági- cas en el parto y postparto. La lactancia entraña el paso de 15-20 mg de Fe/mes en la leche materna, cantidad compensa- da con el ahorro que supone la amenorrea concomitante. Estas exigencias de Fe que supone el embarazo raramente pueden ser satisfechas por el Fe de depósito, ya que muy pocas mujeres alcanzan la gestación con depósitos superiores a los 200-400 mg de Fe, por lo que, en términos prácticos, la gestante tiene requisitos diarios de Fe superiores a los 2 mg, difíciles de conse- guir con una dieta normal. Las necesida- des de Fe son máximas durante el perío- do de crecimiento corporal rápido en la infancia 3 . En los primeros 12 meses de vida, el niño triplica su peso corporal y vo- lumen sanguíneo, y sus necesidades de Fe relativas son muy elevadas, 0,3 mg/kg/día durante este período de la vida. En el niño

*Aunque muy variable de una mujer a otra, el volu- men medio de la menstruación es de 30-40 ml, que equivale a 15-20 mg de Fe.

prematuro, que puede cuadruplicar o quin- tuplicar su peso en el primer año de vida, los requisitos son aún mayores, 0,5 mg/kg/día.

Pérdidas de hierro

Fuera de las situaciones descritas, las cau- sas más habituales de necesidades de Fe aumentadas son las hemorragias, siendo el sangrado crónico digestivo la más fre- cuente. En la población mundial global- mente considerada, la causa mas frecuente de hemorragia digestiva es la infestación por anquilostoma duodenal, que afecta a más de 1.000 millones de habitantes. En nuestro medio, las causas más frecuentes de pérdidas por aparato digestivo son las hemorragias gástricas por ulcus o gastritis medicamentosa (ácido acetilsalicílico [AAS] y otros antiinflamatorios no esteroideos, corticoesteroides, etc.), hernia hiatal, di- verticulosis y diverticulitis, y hemorroides. La anemia ferropénica por pérdidas he- morrágicas que aparece más a menudo es la ocasionada por sangrado crónico por aparato digestivo. Extravasaciones de san- gre pequeñas pero sostenidas conducen indefectiblemente a una situación de fe- rropenia y anemia ferropénica. Pérdidas de 5 ml de sangre diariamente por una hernia de hiato o una gastritis medica- mentosa, cantidad insuficiente para pro- vocar melenas o positividad de las prue-

TABLA 1 Etiología de la anemia ferropénica

Balance negativo de hierro Pérdidas Hemorragias Gastrointestinales Genitourinarias Aparato respiratorio Donación de sangre Hemorragias intraparenquimatosas (hemosiderosis pulmonar, Síndrome de Goodpasture) Pérdidas de hierro por orina: hemólisis intravascular (hemosiderinuria) Insuficiencia renal crónica y hemodiálisis

Aporte de hierro insuficiente Dietas pobres en hierro Malabsorción de hierro Esprúe no tropical Gastrectomía Enteropatías Crecimiento (infancia, sobre todo prematuros) Embarazo

Trastornos del metabolismo del hierro Atransferrinemia, Aceruloplasminemia*

*En la atransferrinemia y en la aceruloplasminemia, el Fe sérico y el Fe disponible para la eritropoyesis están muy bajos, pero la absor- ción intestinal es normal y el organismo atesora hierro en otros teji- dos. Desde el punto de vista sistémico no existe déficit de Fe.

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ANEMIA FERROPÉNICA. ETIOPATOGENIA, CRITERIOS DIAGNÓSTICOS. TRATAMIENTO, PREPARADOS FARMACOLÓGICOS DE HIERRO

TABLA 2 Requisitos diarios de hierro en la dieta

Varón adulto y mujer posmenopáusica

0,15 mg/kg

Total: 5-10 mg/día

Mujer adulta (fértil)

0,30 mg/kg

Total: 7-20 mg/día

Infante 1-12 meses

1,5 mg/kg

Total: 6 mg/día

Niño 1-2 años

0,5-1 mg/kg

Total: varía según edad

Niño 2-10 años

0,4-1 mg/kg

Total: varía según edad

bas de sangre oculta en heces entraña la pérdida de 2,5 mg de Fe diarios de cos- tosa reposición. En pacientes mayores de 60 años de edad debe considerarse siem- pre la posibilidad de una neoplasia, sobre todo de colon, y la angiodisplasia intesti- nal. Las hemorragias en otros órganos causan anemia ferropénica con menor fre- cuencia, como es el caso de las hemorra- gias por tumores uterinos o neoplasias urogenitales. La hemólisis intravascular crónica por prótesis valvular o por hemo- globinuria paroxística nocturna (HPN) pue- de significar pérdidas de Fe capaces de acarrear ferropenia por pérdidas de hasta 10 mg o más de Fe por orina diariamen- te. Otra forma especial de pérdida hemo- rrágica es la debida al sangrado intrapul- monar de la hemosiderosis primaria y del síndrome de Goodpasture. El Fe presente en la sangre extravasada en el pulmón no es metabólicamente reciclable y conduce a ferropenia y AF.

Alteraciones de la absorción del hierro de la dieta

Dietas insuficientes

El contenido en Fe de la ingesta varia se- gún las costumbres dietéticas y poder ad- quisitivo de cada población. En general, el Fe de la dieta guarda una relación pro- porcional con la calidad (contenido en pro- teínas), y el contenido calórico. En los países occidentales, el contenido medio de Fe es de 5-7 mg/1.000 Kca, pero puede ser significativamente inferior en países subdesarrollados, donde, además de un menor contenido proteico, la dieta puede ser marcadamente hipocalórica. Alimen- tos como la carne, el pescado, los huevos, etc., ricos en proteínas (que favorecen la absorción del Fe) y en Fe orgánico cons- tituyen una fracción muy baja de la dieta en países de baja renta per cápita 4 . El Fe presente en alimentos de origen vegetal,

como cereales y legumbres (base de la die- ta en países pobres), se encuentra en for- ma inorgánica y asociado a sustancias como fitatos, carbonatos, etc., que redu- cen marcadamente su biodisponibilidad. Incluso en carnes y pescados, el conteni- do en Fe es relativamente bajo, no exce- diendo de los 2-3 mg/100 g. Sólo algunos alimentos poco habituales en la dieta general, como el hígado (8-13 mg/100g) contienen cantidades apreciablemente ma- yores de Fe. Otros preparados con un con- tenido alto en sangre, como la morcilla, pueden tener concentraciones correspon- dientemente muy elevadas de Fe de ex- celente biodisponibilidad, pero no son in- gredientes de la dieta habitual, excepto quizás en algunas regiones de nuestro país. No existen suficientes estudios sobre el contenido medio en Fe de la dieta en España 5 , pero comunicaciones sobre las dietas en sectores diversos de nuestra po- blación parecen indicar que el contenido en Fe de “nuestra” dieta no es superior al de otros países occidentales. Algunos ali- mentos, como las lentejas, gozan de una totalmente inmerecida fama de riqueza en Fe. Otros, como los moluscos (almejas, mejillones, etc.) poseen un alto contenido en este oligoelemento (7-12 mg/100 g). En el varón y la mujer postmenopáusica, la dieta sería causa excepcional de ferro- penia; en mujeres en edad fértil, durante la gestación y en el infante, la dieta pue- de constituir un factor predisponente o causal de deficiencia de Fe.

Absorción defectuosa

Es una causa infrecuente de ferropenia. Las enfermedades más habituales que cur- san con alteración de la absorción son las gastrectomías parciales o totales, en las que se suma la falta de acidificación del contenido intestinal con tránsito acelera- do, y, a menudo, pérdidas hemorrágicas por la boca anastomótica, las enfermeda- des sistémicas que afectan a duodeno y yeyuno (enteritis regional, etc.) y, sobre

todo la enfermedad celíaca o esprúe no tropical, causa relativamente frecuente de

ferropenia 6 . En estos procesos, a pesar de

la malabsorción, el Fe medicinal se sorbe

en cantidad suficiente para corregir el dé- ficit.

A menudo, en la etiología de la ferrope-

nia se asocian demandas de Fe aumenta- das con aporte insuficiente. Una dieta vegetariana estricta en una mujer con me- norragias, o hemorragias gástricas por ul- cus duodenal, asociado a una deficiente absorción de Fe debida a ingesta excesi- va de antiácidos (que actúan como que- lantes del Fe), son situaciones en que se suman ambos mecanismos

Trastornos del metabolismo del hierro

Ciertos trastornos congénitos del metabo- lismo del Fe cursan con anemia ferropé- nica. En la aceruloplasminemia (ver Revi-

sión sobre metabolismo del hierro), la falta de ceruloplasmina impide la oxidación del

Fe

2+ procedente de la eritrocateresis a

Fe

3+ en la membrana del macrófago, y,

por tanto, que se pueda incorporar a la transferrina (Tf), determinando una situa- ción de índice de saturación de Tf (IST) muy bajo (< 15%) que impide la capta- ción por la eritrona, produciéndose AF se-

vera 7 . En contraposición, la absorción in- testinal del Fe y la oxidación de Fe 2+ a

Fe 3+ en la membrana del enterocito es

normal, así como la unión a la Tf, ya que en el enterocito este proceso está media- do sobre todo por la hefestina. El Fe ab- sorbido se deposita en órganos como hí- gado, páncreas, miocardio, desarrollando hemosiderosis. En la atransferrinemia con-

génita se alcanza una situación similar, la absorción de Fe está aumentada, así como

el

Fe corporal total, pero la ausencia de Tf

lo

hace inaccesible para la eritropoyesis,

desarrollándose una anemia ferropénica intensa en presencia de una sobrecarga del Fe orgánico total con hemosiderosis de órganos como hígado, páncreas, mio- cardio, etc (órganos que pueden captar Fe plasmático por las vías “secundarias”) 8 . Es necesario remarcar que la anemia fe- rropénica nunca es “fisiológica”, y, si no existe una causa evidente de pérdidas san- guíneas, está justificado un estudio de apa- rato digestivo. Incluso en mujeres en edad fértil en las que la ferropenia es frecuen- temente debida a pérdidas ginecológicas,

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)

debe tenerse siempre un alto índice de sospecha de una posible lesión de apara- to digestivo como causa real de la ferro- penia. Aun tras los estudios más exhaustivos, no se encuentra causa para la ferropenia has- ta en un 20% de los casos.

Manifestaciones clínicas

El diagnóstico de ferropenia puede esta- blecerse en individuos asintomáticos, apa- rentemente sanos, con motivo de un estudio incidental de los parámetros “mar- ciales” (ferropenia asintomática) 9 . Los su- jetos que presentan ferropenia sintomáti- ca pueden mostrar manifestaciones de la enfermedad subyacente causa de la fe- rropenia o síntomas propios de ésta 2 . La síntomas propios de la ferropenia derivan de la anemia y o de las alteraciones de otros tejidos deficitarios en Fe, principal- mente epitelios y endotelios. Aún es dis- cutido si los pacientes con ferropenia sin anemia pueden presentar manifestaciones clínicas debidas al déficit de Fe, pero es común la mejoría de su estado general y tono vital tras la administración de Fe. En el paciente con anemia, que implica ya una ferropenia más severa, la sintomato- logía es la de cualquier proceso que cursa con anemia, y depende del grado y rapi- dez de instauración de la misma: palidez, cefaleas, acúfenos, mareos o vértigos y, sobre todo, signos y síntomas de intole- rancia al esfuerzo que, en casos graves o cuando se asocia cardiopatía, pueden con- ducir a la insuficiencia cardíaca congesti- va. La anemia se desarrolla lentamente y permite la aparición de mecanismos com- pensadores, por lo que la mayoría de las veces se tolera bien, sobre todo si no co- existe patología cardíaca. Las manifesta- ciones de deprivación de Fe en otros teji- dos se expresa por alteraciones de las mucosas y tegumentos. Es frecuente la fragilidad de uñas y cabello, y caracterís- tica la coiloniquia o aspecto cóncavo de las uñas (uñas en cuchara). En la mucosa oral, son frecuentes la glositis atrófica y la queilitis angular, así como la gastritis con aclorhidria, que a veces agrava la malab- sorción de Fe, en los casos avanzados. Un síntoma cardinal por su frecuencia y rela- tiva especificidad es la pica o perversión del apetito con apetencia desmedida por sustancias poco habituales. Es muy ca- racterística la pica de hielo o pagofagia,

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con consumo de cantidades ingentes de hielo. Debe siempre interrogarse al pa- ciente sobre estas posibles alteraciones del apetito, ya que raramente lo relatan de forma espontánea. Un hallazgo caracte- rístico de la ferropenia es la coloración azulada de la esclerótica, debido al adel- gazamiento de esta capa del globo ocular. En casos muy avanzados de carencia de Fe puede haber alteraciones graves del epi- telio esofágico con la producción de mem- branas que obstruyen parcialmente la luz del esófago (síndrome de Plummer-Vin- son). Se han achacado igualmente al déficit de Fe tisular síntomas poco específicos como

la

disminución de la tolerancia al ejercicio

o

del rendimiento laboral y escolar.

Pruebas de laboratorio

La ferropenia se divide en tres estadios:

fase prelatente, fase latente y fase ané- mica, que, en realidad constituyen un es- pectro continuo de manifestaciones, pu- diéndose considerar la anemia como la punta visible del iceberg de la ferropenia 10 . En la primera fase, fase pre latente, sola- mente hay depleción de los depósitos fé- rricos en médula ósea y disminución de

la ferritina (Ft) sérica por debajo de 30 µg/l

(valores normales: varón 75-150, mujer 40-100). En esta fase se produce un au- mento de la tasa de absorción intestinal del Fe. Los demás parámetros del Fe y la eritropoyesis son normales, aunque pue- de haber descenso de la sideremia, pará- metro menos valorable, y aumento leve o

moderado de la Tf. En la fase latente, una vez exhaustos los depósitos de Fe, se ele- va marcadamente la Tf por encima de los 250 mg/dl (normal 210-250) y se reduce

la sideremia a menos de 60 µg/dl (normal

65-160). De la combinación de aumento de la Tf y del descenso de la sideremia, resulta una caída en el porcentaje de sa- turación de la Tf, o IST por debajo del 30% normal (en condiciones normales, sólo un 30% de los receptores de la Tf portan Fe (IST= 30%). En esta segunda fase la eri- tropoyesis no se ve aún comprometida. En la tercera fase, fase anémica, la ferro- penia más intensa se expresa por una Tf máximamente elevada (280-300 mg/dl) y sideremia muy reducida, con lo que el IST cae por debajo del 15%, umbral mínimo

requerido por la médula ósea para la sín- tesis de Hb, y aparece anemia por depri-

vación férrica. La ferritina sérica es muy baja, habitualmente menor de 10 µg/l si no existen alteraciones concomitantes como proceso inflamatorios o necrosis he- pática. En esta fase anémica se detecta también una elevación en los niveles sé- ricos del receptor soluble de la Tf (RTf). Todos los parámetros del Fe son necesa- rios para evaluar el metabolismo férrico; la determinación de la sideremia aislada no tiene utilidad, y es, además, la prueba menos fiable por ser muy sensible a erro- res técnicos (contaminación del tubo de suero) y sujeta a variaciones circadianas.

Para el cálculo del IST se requiere cono- cer la capacidad total de fijación de Fe del plasma (CTFH), es decir, la cantidad de Fe que podría llevar el plasma si todas las moléculas de Tf portasen dos átomos de Fe (recordemos que cada molécula de Tf puede llevar dos átomos de Fe); la CTFH se puede medir directamente o calcular- se a partir de la Tf, multiplicando su va- lor (en mg/dl) por 1,4 y expresando el resultado en µg/dl; así una Tf sérica de 260 mg/dl corresponde a una CTFH de 360 µg/dl. La repercusión de la ferropenia intensa en la eritropoyesis se caracteriza por la for- mación de precursores eritroides pobres en hemoglobina (Hb), con citoplasma es- caso y desflecado, resultando en la pro- ducción de hematíes de tamaño pequeño

y

con bajo contenido en Hb (microcitosis

e

hipocromía*). El estudio de médula ósea

con tinción de azul de Prusia revela una marcada disminución de los sideroblastos

y un grado variable de diseritropoyesis 11 .

Inicialmente, cuando la proporción de he- matíes pequeños y pobres en Hb es baja,

el volumen medio de los eritrocitos (volu-

men corpuscular medio o VCM) puede caer todavía dentro de los márgenes normales (80-100 fl), pero puede ya detectarse ani- socitosis (coexistencia de hematíes anti- guos, normales en tamaño, y hematíes nuevos pequeños) y aumento del índice de distribución eritrocitario (ADE). Cuando la anemia está ya claramente instaurada o es avanzada, el VCM es bajo (< 80 fl), el

*El término cromía se refiere a la intensidad del co- lor rojizo del hematíe en el examen microscópico, in- tensidad que depende exclusivamente de la concen- tración de Hb (CHCM). Teóricamente, los eritrocitos podrían ser pequeños, con VCM y Hb corpuscular (HCM) bajos pero con concentración de Hb (HCHM), y por tanto, cromía, normales; en la práctica esta úl- tima posibilidad es excepcional, y las anemias mi- crocíticas suelen ser a la vez hipocromas, de ahí el término de anemias microcíticas hipocromas.

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ANEMIA FERROPÉNICA. ETIOPATOGENIA, CRITERIOS DIAGNÓSTICOS. TRATAMIENTO, PREPARADOS FARMACOLÓGICOS DE HIERRO

contenido corpuscular de Hb (MCH) dis- minuído (< 27) y el ADE elevado (> 15); el estudio microscópico del frotis sanguí- neo revela anisocitosis, microcitosis e hipocromía (fig. 1). La anemia ferropéni- ca es pues típicamente microcítica y en casos intensos o de larga duración es in- variablemente así, pero en los estadios iniciales, en casos leves o cuando se aso- cia a déficit de vitamina B 12 o ácido fóli- co, puede ser todavía normocítica.

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial de la anemia fe- rropénica se plantea con otros procesos que cursan con microcítosis (tabla 3). Den- tro de las anemias microcíticas (AM), sólo en la AF existe depleción del Fe de depó- sito y ausencia de sideroblastos. Por esta razón, el estudio de médula ósea para va- lorar la presencia o ausencia de Fe ma- crofágico se consideraba tradicionalmen- te la prueba diagnóstica definitiva en casos dudosos; sin embargo, en la gran mayo- ría de los pacientes se puede establecer el diagnóstico de forma inequívoca sin ne- cesidad de recurrir a este estudio. De las entidades que pueden cursar con anemia microcítica y plantear dudas diag- nósticas con la AF, sólo dos son frecuen- tes en nuestro medio: la anemia de los procesos inflamatorios crónicos (APIC) y las talasemias.

Anemia de los procesos inflamatorios crónicos

Si la AF es la anemia más frecuente en el mundo, la APIC es la más habitual entre pacientes hospitalizados. La APIC acom- paña a enfermedades infecciosas crónicas como tuberculosis u osteomielitis, pero también a infecciones agudas, procesos inflamatorios autoinmunes (artritis reu-

agudas, procesos inflamatorios autoinmunes (artritis reu- Fig. 1. Anemia ferropénica. Microcitosis, hipocromía,

Fig. 1. Anemia ferropénica. Microcitosis, hipocromía, anisoci- tosis.

TABLA 3 Diagnóstico diferencial de las anemias microcíticas

AM con depósitos de hierro disminuidos Anemia ferropénica

AM con depósitos de hierro normales o aumentados Anemia de los procesos inflamatorios crónicos Trastornos del metabolismo del hierro Atransferrinemia Aceruloplasminemia Trastornos de la síntesis del Hemo (anemias sideroblásticas) Hereditarias Ligadas al sexo Recesiva autosómica Otras (síndrome de Pearson, enfermedades mitocondriales) Adquiridas Con afectación de la célula germinal (panmielopatías) Idiopática (anemia refractaria sideroblástica) Con rasgos mielodisplásicos Secundarias a quimioterapia Reversibles Alcoholismo Fármacos (isoniazida, pirazinamida, cloranfenicol) Intoxicación por plomo Déficit de cobre Toxicidad por zinc o aluminio Hipotermia ¿Déficit extremo de vit B 6 ? Trastornos de la síntesis de la globina Talasemias (α y β) Hemoglobinopatías (Hb Lepore, Hb E, Hb H)

AM: anemia microcítica.

matoide, colagenosis), enfermedades me- tabólicas o sistémicas graves como dia- betes descompensada o insuficiencia car- díaca grave, traumatismos o quemaduras extensos y procesos tumorales, cuyo de- nominador común es la puesta en marcha del síndrome de respuesta inflamatoria sis- témica (SRIS) y de mecanismos inmuno- lógicos de defensa 12 . En el desarrollo de la anemia intervienen diversos factores que incluyen: trastorno en la utilización del Fe, supresión de la eritropoyesis y cier- to acortamiento de la vida media eritroci- taria 13 . El factor más importante es el tras- torno en la disponibilidad de Fe para la eritropoyesis, mediado por la liberación de citocinas inflamatorias como la IL-1 y el factor de necrosis tumoral (TNF), que inducen hiposideremia, aumento de la sín- tesis de Ft y secuestro de Fe en los ma- crófagos, disminuyendo el Fe disponible para la eritropoyesis 14 . La Ft sérica, que es un reactante de fase aguda, se eleva y la Tf, que es un reactante de fase aguda negativo, disminuye, al contrario de lo que sucede en la AF. Al estar reducidas tanto la sideremia como la Tf, el IST no varía marcadamente, aunque puede estar tam- bién disminuido al caer más la sideremia que la Tf, pero sólo muy excepcionalmente

alcanza niveles iguales o inferiores al 15%. El RTf sérico es normal o bajo, mientras que en la AF está elevado. Adicionalmente, en la APIC existe una de- presión de la eritropoyesis y una respuesta disminuida a la eritropoyetina (EPO), me- diada por la liberación de Interferón γ pro- pia de la respuesta inmunológica celular 15 . Se ha considerado que la APIC es expre- sión de un mecanismo primitivo fisiológi- co de defensa contra la agresión por agen- tes infecciosos y tumorales; el Fe es un oligoelemento esencial para el crecimien- to de todo microorganismo y tejido, y la deprivación resultaría beneficiosa para el huésped. Por añadidura, el Fe deprime la síntesis y liberación de Interferón γ, me- diador importante de las reacciones in- munológicas, por lo que su disminución podría potenciar estos mecanismos de de- fensa. Todo esto explica que la mayoría de los autores consideren que el trata- miento con Fe es ineficaz y posiblemente perjudicial en las APIC secundarias a in- fecciones o tumores y, en cambio, podría ser teóricamente beneficioso en las se- cundarias a reacciones autoinmunes al de- primir los mecanismos inmunológicos. La APIC es generalmente leve o modera- da, con cifras de Hb típicamente de 9 a 11 g/dl; sólo un 20% de las APIC cursa con valores iguales o inferiores a 8 g/dl. Es habitualmente normocítica o ligera- mente microcítica, pero en ocasiones es claramente microcítica. La intensidad de

la anemia guarda cierta relación con la in-

tensidad y duración del proceso inflama- torio que la provoca. El diagnóstico de la APIC es en general sencillo: anemia leve o moderada en el seno de un paciente con patología infec- ciosa, inflamatoria o tumoral subyacente. La anemia es normocítica o levemente mi- crocítica (VCM típicamente 75-85 fl) y con parámetros de Fe característicos (sidere-

mia baja, Tf reducida, IST normal o lige- ramente reducido, y Ft normal o elevada), que le permiten diferenciarse de la AF y de las otras anemias microcíticas (tabla 4). De la AF, en particular, le diferencia la Tf disminuida y la Ft, que en la AF es muy baja (< 15 µg/l) y en las APIC es normal

o

está elevada. El IST en la APIC no sue-

le

estar muy reducido, como sistemática-

mente sucede en la AF, pero ocasional- mente la sideremia es extremadamente baja y el IST alcanza niveles inferiores al 15%. En estos casos la eritropoyesis es también claramente microcítica, pero la

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)

TABLA 4 Anemias microcíticas: parámetros del hierro

 

Hierro

CTFH

IST

Ferritina

Anemia ferropénica

↓↓

↓↓

↓↓

Talasemia

N

N

N

N

APIC

o ↓↓

N o

N o

Anemia sideroblástica

± N

Talasemia+ferropenia

 

↓↓

APIC+ferropenia

 

, N o ↑↓↓, o N

 

CTFH: capacidad total de fijación de Fe del plasma; IST: índice de saturación de transferrina; APIC:anemia de los procesos inflamatorios crónicos.

Tf descendida y la Ft normal o elevada simplifican el diagnóstico. La verdadera dificultad surge en los casos en que la APIC se asocia con ferropenia, pero en estos ca- sos la Ft, aunque normal, raramente ex- cede de 50 µg/l. En estas circunstancias la medición del RTf sérico y el cociente RTf/log Ft son de gran ayuda, ya que está elevado en la AF y es normal o bajo en la APIC 16 . Siempre queda el recurso en caso de duda, de administrar un tratamiento de prueba con Fe durante tres meses, que sir- ve de criterio diagnóstico definitivo. Entre las otras patologías reseñadas en la tabla 3 las talasemias son las que más in- terés revisten por la elevada frecuencia de la talasemia minor en nuestro medio, tan- to de β-talasemia como de α-talasemia. Característico de estas afecciones es la existencia de microcitosis e hipocromía en presencia de valores de Hb poco descen- didos o, incluso normales, (Hb 10-13 g/dl son los valores habituales). Existe, pues, una disociación entre el grado de micro- citosis y el grado de anemia que no suele darse en la AF, en la que valores de VCM de < 75 fl (habituales en las talasemias) suelen acompañarse ya de anemia im- portante (Hb < 10 g/dl). En el “rasgo” ta- lasémico no es raro encontrar microcito- sis franca con Hb normal. acompañándose de eritrocitosis leve o moderada (cifras de hematíes de 5.000.000-5.500.000/mm 3 ), combinación de parámetros que es vir- tualmente diagnóstica de talasemia, aun- que puede observarse en la policitemia vera con ferropenia. Otro parámetro que tiene cierto valor en el diagnóstico dife- rencial entre talasemia y AF es el ADE, que se encuentra casi invariablemente ele- vado en la AF y es normal o poco au- mentado en la talasemia. La superposición de valores del ADE entre ambos procesos, es sin embargo muy amplia, por lo que es poco sensible para diferenciarlos. Es útil

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cuando el ADE es claramente normal

(< 15) lo cual inclina fuertemente al diag- nóstico de talasemia o, por el contrario, muy elevado (> 17), en cuyo caso va a favor de ferropenia. Los parámetros del Fe permiten distinguir fácilmente entre es- tas dos entidades excepto cuando la tala- semia se acompaña de ferropenia, situa- ción relativamente frecuente en la infancia

y en mujeres jóvenes. La determinación

de HbF y de HbA 2 , que suelen estar au- mentadas en la β-talasemia, ayuda en el diagnóstico, pero los valores de HbA 2 pue- den ser falsamente normales en la β-tala- semia si existe ferropenia concomitante. Por otra parte, las HbA 2 y F son normales en la α-talasemia; en estos casos sólo el estudio de síntesis de cadenas o el estu- dio genético molecular pueden establecer con certeza el diagnóstico. En caso de duda, se puede recurrir a un tratamien- to de prueba con Fe durante tres meses, que podrá excluir o confirmar definitiva- mente la existencia de ferropenia.

El estudio de la morfología eritrocitaria en

sangre periférica puede ser de gran ayu- da en el diagnóstico diferencial; en la AF (fig.1) se observa hipocromía y, en grado variable, microcitosis y anisocitosis, con poiquilocitosis en casos severos, y se ven dianocitos, pero no predominantes; en la

talasemia (fig. 2), hay anisocitosis mínima

o poco acentuada, y, generalmente, dia-

nocitos predominantes; además es fre- cuente el punteado basófilo, ausente en la AF. En la APIC generalmente sólo se ob- serva hipocromía leve (o morfología nor- mal), pero si la anemia es intensa, los rasgos morfológicos pueden ser indistin- guibles de la AF. En las anemias sidero- blásticas, los hallazgos morfológicos va- rian según la etiología del proceso, pero suele predominar la hipocromía y obser- varse anisocitosis, punteado basófilo y, a veces, poiquilocitosis; un cuadro muy ca-

racterístico de las anemias sideroblásticas es la presencia de un “cuadro dimórfico”, con hematíes microcíticos hipocromos mezclados con hematíes normales o gran- des (fig. 3); en el gráfico de distribución

eritrocitaria del hemograma puede verse los dos picos correspondientes a estas dos

poblaciones, y el ADE es, consecuente- mente, muy elevado.

Tratamiento de la ferropenia y anemia ferropénica

El tratamiento de la deficiencia de Fe con- siste en aportar la cantidad de Fe necesa- ria para corregir la anemia y replecionar los depósitos. El Fe puede ser adminis- trado por vía oral o parenteral. El Fe in- yectado por vía parenteral entraña el ries- go de reacciones alérgicas potencialmente graves, y debe reservarse exclusivamente para aquellos pacientes en quienes fraca- sa la terapia oral.

Tratamiento oral

Como hemos visto, ningún alimento con- tiene concentraciones suficientes de Fe para poder constituir un remedio práctico en los estados de carencia del mismo. Se requieren concentraciones muy elevadas

del mismo. Se requieren concentraciones muy elevadas Fig. 2. β talasemia minor. Dianocitosis, hipocromía.

Fig. 2. β talasemia minor. Dianocitosis, hipocromía.

Fig. 2. β talasemia minor. Dianocitosis, hipocromía. Fig. 3. Anemia refractaria sideroblástica. Cuadro

Fig. 3. Anemia refractaria sideroblástica. Cuadro “dimórfico”, con hematíes microcíticos e hipocromos y hematíes normales y grandes.

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ANEMIA FERROPÉNICA. ETIOPATOGENIA, CRITERIOS DIAGNÓSTICOS. TRATAMIENTO, PREPARADOS FARMACOLÓGICOS DE HIERRO

de Fe en la luz intestinal para conseguir

seguida al 10% o menos. Por tanto el tra-

dad del Fe. Otro tanto sucede con las cu-

la

absorción de la cantidad necesaria de

tamiento por vía oral requiere el empleo

biertas de protección gástrica o entérica o

este metal. La cantidad de Fe requerida en cada caso puede calcularse de forma

de preparados de Fe que contengan altas concentraciones del metal y períodos muy

las modificaciones del preparado base en- caminadas a disminuir la irritación gástri-

sencilla, si bien en la práctica esto no es imprescindible. Por ejemplo, un paciente varón de 70 kg de peso que presenta ane- mia ferropénica con Hb de 9 g/dl necesi- taría, para reponer su masa de Hb normal (calculando como normal para un varón 15 g/dl de Hb): 15-9 g/dl x 50 dl (esti- mando su volumen sanguíneo en 5l = 50

prolongados –meses– de tratamiento. En el ejemplo anterior, suponiendo una tasa media de absorción del 15% a lo largo del tratamiento (pasadas las primeras dos o tres semanas será seguramente menor), y el uso, dos veces al día, de un prepara- do que contenga 100 mg de Fe elemen- tal/comp, necesitaría un tratamiento de

ca provocando la liberación tardía del Fe mas allá del estómago. La absorción má- xima del Fe es en duodeno y yeyuno pro- ximal, y estas modificaciones conducen a una menor absorción del Fe. Se debe huir de los preparados de Fe complejos, con extractos proteicos, formulaciones com- plicadas o con cubiertas de protección, y

dl

de sangre), es decir, 300 g de Hb; como

cuatro meses como mínimo, asumiendo

exigir que contengan un mínimo de 40

cada g de Hb contiene 3,6 mg de Fe, esto equivale a 1.008 mg de Fe, al que habría

unas pérdidas de Fe diarias “normales” (1 mg/d).

mg, preferiblemente 60 o más, de Fe ele- mental por comprimido o vial.

que añadir el necesario para replecionar los depósitos, al menos otros 200-400 mg. En total, por tanto, este paciente requie-

Se recomienda comenzar el tratamiento con 200 mg de Fe elemental al día repar- tido en tres tomas. El preparado químico

En la tabla 5 se enumeran los principales preparados de Fe disponibles en nuestro país, con referencia a su contenido en Fe

re

absorber un mínimo de 1.200 mg de

de mejor absorción es el sulfato ferroso

elemental y formulación química. Se han

Fe

por encima de las pérdidas diarias, que,

amorfo. Esta formulación, sin otros com-

omitido aquellos que tienen cantidades pe-

en caso de continuar siendo importantes,

ponentes, es muy económica, pero no se

queñas (menos de 30 mg/comp) y aque-

deben sumarse al cálculo de necesidades. La absorción de Fe intestinal es baja aun en condiciones de absorción aumentada (deficiencia de Fe), y raramente excede del 20%, siendo habitualmente conside- rablemente menor. La absorción es má- xima cuanto más importante es la anemia

encuentra comercialmente disponible en nuestro país. Muchos de los preparados comerciales disponibles en nuestro medio contienen cantidades muy reducidas de este oligoelemento en combinación con otros principios activos, a veces muy nu- merosos, o en formulaciones complejas.

llos en los que el preparado no explicita el contenido en Fe elemental. La absorción de Fe medicinal es máxima ingerido en ayunas y se incrementa si se toman simultáneamente dosis altas de áci- do ascórbico, pero ambos factores au- mentan igualmente el efecto irritante gás-

y

el déficit de Fe, y disminuye progresi-

Los derivados proteínicos, la adición de

trico del Fe. La toma coincidente con la

vamente según éstos se corrigen. La tasa

otros elementos o vitaminas (con excep-

comida disminuye considerablemente la

de absorción inicial puede ser del 15%- 20% e incluso mayor, pero desciende en-

ción de la vitamina C y el ácido succíni- co), reducen en general la biodisponibili-

absorción del Fe (hasta en un 40% o más), pero mejora sensiblemente la tolerancia.

TABLA 5 Medicamentos que contienen hierro (vía oral)*

Vía oral*

Nombre comercial

Envase

Formulación

Contenido en Fe elemental (mg/U)

Cromatonbic®

Viales bebibles

Lactato ferroso

37,5

Ferogradumet®

Grageas

Sulfato ferroso “liberación gradual”

105

Ferplex®

Viales bebibles

Proteinsuccinilato de Fe

40

Ferrocur®

Viales bebibles

Proteinsuccinilato de Fe

40

Ferro Semar®

Cápsulas

Ascorbato ferroso

37,5

Foliferrón®

Grageas

Fumarato ferroso

33

Glutaferro®

Cápsulas/Gotas

Glutamato ferroso

30 (/comp. o /ml)

Lactoferrina®

Viales bebibles

Proteinsuccinilato de Fe

40

Podertonic®

Sobres

Ferricitrato de colina

112

Profer®

Sobres

“Proteína férrica natural”

60

Tardyferón®

Grageas

Sulfato ferroso con mucoproteosa

80

Vía parenteral

Nombre comercial

Formulación

Vía de administración

Contenido en Fe/vial

Ferrlecit®

Gluconato sódico-férrico

iv

62,5 mg/vial,

 

40 mg/vial

Imferón®

Fe-dextrano

im o iv

100 mg/vial

Yectofer®

Fe-Sorbitol-ácido cítrico con dextrina

im

100 mg/vial

*Sólo se reflejan preparados comerciales que contienen como mínimo 30 mg de Fe elemental por comprimido o vial; iv: intravenosa; in: intramuscular.

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)

Los efectos indeseables de la ferroterapia oral son gastrointestinales: ardor o dolor epigástrico, náuseas, estreñimiento, dia- rrea, etc. 17 . Las molestias gástricas son dosis-dependientes, mientras que las al- teraciones del ritmo intestinal no. Es con- veniente resaltar el importante compo- nente funcional de muchos pacientes sometidos a tratamiento con Fe por vía oral. Diversos estudios comparativos con placebo han puesto en evidencia que la frecuencia de molestias digestivas en pa- cientes que tomaban 200 mg de Fe ele- mental/día era sólo ligeramente superior (25%) a la de pacientes que tomaban pla- cebo (15%); en otro estudio se observó que a dosis de 100 mg/d no existían di- ferencias significativas con el placebo. La tolerancia al Fe oral mejora si se comienza con dosis bajas y se aumentan progresi- vamente. Si la situación del paciente lo permite, se puede comenzar con dosis de 80-100 µg/d repartidos en dos o tres to- mas y aumentar posteriormente a la do- sis máxima tolerada. Aunque la absorción sea inferior, con frecuencia es preciso re- comendar la toma con las comidas, y, a veces, hay que conformarse con dosis diarias inferiores a la óptima, por ejem- plo 80-100 mg/día, teniendo en cuenta que el tratamiento debe prolongarse pro- porcionalmente. Con paciencia, la gran mayoría de los pacientes son capaces de tolerar la ferroterapia oral sin problemas. Nosotros utilizamos habitualmente pre- parados con alto contenido en Fe en for- ma de sulfato ferroso, empezando por 1 comprimido con la comida, aumentando a 1 comprimido con las dos comidas prin- cipales o, si la tolerancia es muy buena, con desayuno, comida y cena. Algunos pacientes con excelente tolerancia pue- den tomarlo antes de las comidas; la in- gesta de zumos mejora la absorción. Si hay intolerancia a estos preparados, se puede cambiar a otros productos con me- nor concentración de Fe. La respuesta de la AF al tratamiento se inicia con una subida del recuento reti- culocitario que comienza a los cinco días y es máxima a los diez días, descendien- do ulteriormente de forma paulatina. La intensidad de la “crisis reticulocitaria” es proporcional a la de la anemia inicial, pero el porcentaje de reticulocitos raramente supera el 15%. La corrección de la ane- mia requiere varias semanas indepen- dientemente del nivel de Hb inicial, y no es completa hasta pasados dos meses de

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tratamiento. A los 18-20 días del co- mienzo del tratamiento, la Hb debería ha- ber alcanzado el 50% de la diferencia en- tre la Hb inicial y la Hb final. Cuando no se observan estos incrementos en los valores de Hb y reticulocitos, debe consi- derarse un fracaso terapéutico. Las cau- sas más comunes de fallo de la ferrote- rapia oral en nuestro entorno son, en orden de frecuencia, las siguientes: a) error diagnóstico; no se trata de una AF; b) dosificación insuficiente o formulación incorrecta (preparado con escasa con- centración de Fe elemental) o el pacien- te no toma la medicación; c) coexistencia con la ferropenia de otra patología que impide la respuesta, como la insuficien- cia renal, proceso inflamatorio crónico, etc.; d) pérdidas hemorrágicas en exceso a la cantidad de Fe que se puede aportar por esta vía, y e) malabsorción verdade- ra del Fe. Desde el punto de vista sintomático, el pa- ciente experimenta una mejoría notable en la sensación de vitalidad y bienestar in- cluso antes de que comience a corregirse la anemia, sobre todo en los casos de fe- rropenia más intensa. Una vez corregida la anemia, la ferroterapia debe continuarse du- rante varios meses para replecionar los de- pósitos de Fe, proceso que se puede mo- nitorizar determinando periódicamente los niveles séricos de Ft. Ésta debería alcan- zar valores de 40-50 µg/l, equivalentes a 400-500 mg de Fe de depósito, como mí- nimo. Estas consideraciones explican la razón por la que el tratamiento de la AF ha de ser de larga duración y que tratamientos de dos a tres semanas o un mes, como no es infrecuente observar en la práctica mé- dica, son absolutamente inútiles. Debe du- rar como mínimo tres o cuatro meses incluso con dosis altas de Fe, y habitual- mente seis o más. En aquellos pacientes en los que la causa de la ferropenia son las pérdidas hemorrágicas, si no se corri- ge el proceso subyacente puede ser nece- sario mantener el tratamiento con Fe de forma indefinida.

Ferroterapia parenteral

El tratamiento parenteral con Fe es eficaz pero considerablemente más caro y más peligroso. Hasta un 26% de los pacientes tratados con Fe-dextrano experimentan reacciones locales o sistémicas adversas.

El Fe parenteral está indicado solamente

en las siguientes situaciones:

1. Intolerancia real al Fe oral.

2. Necesidades de Fe que no pueden sa-

tisfacerse sólo con ferroterapia oral, como

en algunos pacientes con sangrado conti- nuo profuso e incoercible (enfermedad de Rendu-Osler, etc.).

3. En pacientes con malabsorción de Fe

verdadera, situación poco frecuente, ya que incluso los pacientes con aclorhidria o en- teropatías suelen absorber cantidades ade- cuadas de Fe medicinal. Puede establecerse la existencia de au- téntica malabsorción administrando una dosis de prueba de sulfato ferroso de 100 mg en ayunas y determinando la sidere- mia antes y a las 2-3 horas; en el pacien- te ferropénico con sideremia basal de

< 50 µg/dl, se espera una elevación de la

sideremia a 200-300 µg/dl a las dos o tres

horas de la dosis de prueba.; niveles in- feriores a los 100 µg/dl indican malab- sorción de Fe. La dosis de Fe a administrar por vía pa- renteral se calcula esencialmente de la misma manera que en el ejemplo que se expuso en el tratamiento oral, o em- pleando la siguiente fórmula:

Fe a inyectar = (15-Hb del paciente) × peso corporal en kg × 3

A la cifra obtenida habría que añadir la

necesaria para reponer los depósitos de Fe (como mínimo 200-400 mg). Además, un porcentaje variable del Fe administra- do por vía intramuscular permanece sin reabsorber durante semanas o meses, y puede ser esencialmente inerte. El Fe pa- renteral se inyecta generalmente por vía intramuscular, o, con menos frecuencia, por vía intravenosa. Los preparados de Fe

inducen coloración de la piel si se intro- ducen en el tejido dérmico o subcutáneo (tatuaje), por lo que debe administrarse por vía intramuscular profunda. Los pre- parados de Fe para vía intramuscular son

el Fe-dextrano y, en nuestro país, el Fe en

forma de complejo con sorbitol, ácido cí- trico y dextrina. La dosis máxima diaria recomendable por esta vía es de 100 mg.

Aproximadamente el 65% de la dosis es absorbida en las 72 horas siguientes. El

Fe-dextrano también se puede inyectar por vía intravenosa, pero no está actualmen-

te disponible en nuestro país, en el que el

único preparado utilizable por vía intra- venosa es el Ferrlecit®, Fe en forma de

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ANEMIA FERROPÉNICA. ETIOPATOGENIA, CRITERIOS DIAGNÓSTICOS. TRATAMIENTO, PREPARADOS FARMACOLÓGICOS DE HIERRO

gluconato ferroso, disponible en ampollas de 3,2 y 5 ml conteniendo 40 y 62 mg de Fe elemental respectivamente. Los efectos adversos del Fe parenteral pueden ser locales o sistémicos 18 . Con la administración intramuscular, dolor y co- loración oscura en la zona de inyección; en la administración por vía intravenosa, irritación local dolorosa (flebitis), sabor metálico, etc. Las reacciones sistémicas, potencialmente más graves consisten en hipotensión, cefalea, afectación de estado general, náuseas y cuadro anafiláctico franco. Tardíamente pueden aparecer mialgias, poliadenopatías, artralgias y fie- bre, cuadro similar al de la enfermedad del suero. Un 5% de los efectos adversos de la ferroterapia parenteral son del tipo sistémico grave. En una minoría de pacientes que sufren de un proceso hemorrágico persistente y profuso, con pérdidas de sangre de ma- yores de 100 ml/día, la reposición de Fe es insuficiente para satisfacer las necesi- dades incluso combinando ferroterapia oral y parenteral. En estos casos puede ser necesario recurrir a la transfusión de con- centrados de hematíes, que, además de

corregir la anemia, aportan una cantidad elevada de Fe de fácil reutilización (200 mg/Unidad transfundida).Esta situación constituye en la práctica la única indica- ción de transfusión de hematíes en la AF. Como en otras anemias carenciales, la transfusión no está generalmente indica- da en la AF, salvo si existe hemorragia aguda profusa o en la situación de pérdi- das continuadas muy elevadas anterior- mente citadas (ver Protocolo de Indica- ciones de la transfusión de hematíes).

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