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Servicio: Neonatologa
Justificacin de la solicitud: similar eficacia y mayor seguridad que el tratamiento que se est
empleando actualmente (teofilina intravenosa)
Fecha recepcin de la solicitud: 05/12/2013
Peticin a ttulo: consensuada y tiene el visto bueno del Servicio
Presentaciones y precio
Forma farmacutica y dosis Envase de x
Cdigo Coste por unidad PVL con IVA
unidades
Peyona 20 mg/ml ampollas 1 ml solucin para
10 665948 20,51
perfusin
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(4) aumento de la respuesta a la hipercapnia,
(5) incremento del tono del msculo esqueltico,
(6) descenso de la fatiga del diafragma,
(7) aumento del metabolismo,
(8) elevacin del consumo de oxgeno.
4.4 Farmacocintica.
El citrato de cafena se disocia rpidamente en solucin acuosa. La molcula de citrato es
metabolizada con rapidez tras la perfusin.
Distribucin: la cafena se distribuye rpidamente en el cerebro tras la administracin de citrato
de cafena. Las concentraciones en el lquido cefalorraqudeo de los recin nacidos prematuros
se aproximan a los valores plasmticos. El volumen de distribucin (Vd) medio en los lactantes
(0,8-0,9 l/kg) es ligeramente mayor que en los adultos (0,6 l/kg). No se dispone de datos sobre
la unin a las protenas plasmticas en recin nacidos ni en lactantes.
La cafena atraviesa fcilmente la placenta hasta la circulacin fetal y se excreta en la leche
materna.
Biotransformacin: el metabolismo en los recin nacidos prematuros es muy reducido debido a
que el sistema enzimtico heptico todava es inmaduro y la mayor parte del principio activo se
elimina en la orina. La enzima 1A2 del citocromo P450 heptico (CYP1A2) participa en la
biotransformacin en los nios algo mayores.
Se ha descrito la conversin de cafena en teofilina y viceversa en recin nacidos prematuros;
la concentracin de cafena es del 25 % de la concentracin de teofilina aproximadamente tras
la administracin de esta ltima y cabe esperar que alrededor del 3 %-8 % de la cafena
administrada se convierta en teofilina.
Eliminacin: la eliminacin de la cafena es mucho ms lenta en los lactantes pequeos que en
los adultos debido a que su funcin heptica y renal todava es inmadura. En los recin
nacidos, la depuracin de la cafena tiene lugar casi por completo mediante excrecin renal. En
los recin nacidos, la t1/2 es de 3-4 das.
No se han realizado estudios para investigar la farmacocintica de la cafena en recin nacidos
con insuficiencia heptica o renal.
En presencia de insuficiencia renal importante, teniendo en cuenta el mayor potencial de
acumulacin, es necesario reducir la dosis diaria de mantenimiento de cafena y orientarlas en
funcin de las determinaciones plasmticas de cafena. En los lactantes prematuros con
hepatitis colestsica se ha observado una semivida de eliminacin de cafena prolongada y un
aumento de la concentracin plasmtica.
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Eufilina IV ampollas 200 mg/10 ml solucin Peyona 20 mg/ml ampollas 1 ml
Presentacin
inyectable solucin inyectable
Dosis de carga: 20 mg/kg
Posologa 1,5 - 3 mg/kg/8-12h
Dosis de mantenimiento: 5 mg/kg/24h
Indicacin aprobada en apnea del
Uso fuera de indicacin en todas las
prematuro, fuera de indicacin en
indicaciones solicitadas.
Caractersticas prevencin de DBP.
Administracin cada 8 - 12 horas.
diferenciales Administracin cada 24 horas.
Estrecho margen teraputico.
Mayor margen teraputico.
Mayores efectos adversos.
Menores efectos adversos.
Tambin se dispone del ensayo CAP 2006, el ms amplio realizado en cuanto al uso de cafena
en prematuros.
Methylxantine treatment for apnea in preterm infants. Henderson-Smart DJ, De Paoli AG.
Cochrane Database Syst Rev. 2010 Dec 8;(12):CD000140
Esta revisin analiza seis ensayos clnicos, con un total de 959 pacientes. Uno de los ensayos
evaluaba teofilina oral (Gupta 1981), dos de ellos teofilina intravenosa (Peliowski 1990; Sims
1985) y otros dos cafena oral (Murat 1981; Erenberg 2000). El ensayo CAP 2006 evaluaba el
uso de cafena tanto intravenosa como oral. En todos los casos se evalu la eficacia de
metilxantinas frente a placebo.
Todos los ensayos salvo CAP 2006 evaluaron la aparicin de episodios de apnea y bradicardia
(segn la definicin de la Academia Americana de Pediatra, 2003). El punto en el que se
evaluaron estas variables vari desde las 48 horas hasta los 10 das tras el inicio del
tratamiento.
En el ensayo CAP 2006 la variable principal fue muerte antes de alcanzar los 18 meses de
edad corregida, o supervivencia presentando uno de los siguientes: parlisis cerebral, retraso
cognitivo, sordera o ceguera. La frecuencia y gravedad de los episodios de apnea no fueron
variables evaluadas en este ensayo.
Resultados: cinco de los ensayos evaluaron los resultados a corto plazo del tratamiento de la
apnea con metilxantinas, comparadas con placebo. Los prematuros con apnea recurrente
tratados con metilxantinas presentaron:
- menor fallo del tratamiento de la apnea [resumen: RR 0,44 (IC 95% 0,32 a 0,60), RD
-0,40 (IC 95% -0,53 a -0,28), NNT 3 (IC 95% 2 a 4)]
- menor uso de ventilacin con presin positiva intermitente (IPPV) [resumen: RR 0,34
(IC 95% 0,12 a 0,97), RD -0,08 (IC 95% -0,16 a -0,01), NNT 13 (IC 95% 6 a 100)]
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- menor incidencia de DBP (cafena 36,3% vs. placebo 46,9%; p<0,001)
- menor necesidad de terapia farmacolgica para el cierre de ductus arteriosus
persistente (cafena 29,3% vs. placebo 38,1%; p<0,001)
- menor necesidad de ciruga para el cierre de ductus arteriosus persistente (cafena
4,5% vs. placebo 12,6%; p<0,001)
Caffeine versus theophylline for apnea in preterm infants. Henderson-Smart DJ, Steer PA.
Cochrane Database Syst Rev. 2010 Jan 20;(1):CD000273
Esta revisin analiza cinco ensayos clnicos que comparaban el uso de cafena con teofilina,
con un total de 108 pacientes (54 en cada grupo).
Las variables principales analizadas fueron:
- apnea (fallo en su tratamiento definido como reduccin no clnicamente significativa
(>50%) de la apnea, uso de IPPV o muerte durante el estudio)
- tasa media de apnea
La revisin concluye que la cafena tiene eficacia a corto plazo similares a la teofilina en cuanto
a reduccin de la apnea/bradicardia.
CAP 2006 es un ensayo clnico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, en el que
2006 recin nacidos prematuros con un peso en el nacimiento de entre 500 y 1250g fueron
aleatorizados a recibir tratamiento con cafena (1006) o con placebo (1000) durante sus 10
primeros das de vida. El tratamiento inicialmente fue intravenoso, si bien una vez se
presentara una tolerancia oral adecuada poda cambiarse la va de administracin a oral.
La variable principal fue muerte antes de alcanzar los 18 meses de edad corregida, o
supervivencia presentando uno de los siguientes: parlisis cerebral, retraso cognitivo, sordera o
ceguera.
Tambin se estudiaron una serie de variables a corto plazo (antes del primer alta hospitalaria)
clnicamente relevantes: DBP, dao cerebral, enterocolitis necrosante, retinopata del
prematuro, crecimiento.
Es destacable que no se estudiaron variables de apnea.
Resultados:
En cuanto a las variables a corto plazo estudiadas, no se encontraron diferencias significativas
en el nmero de muertes, retinopata del prematuro, dao cerebral o enterocolitis necrosante
entre ambos grupos.
S que hubo diferencias significativas en la aparicin de DBP: 36,3% cafena vs. 46,9% placebo
(p<0,001).
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Por ello, una de las conclusiones principales de este estudio es que la cafena reduce la
incidencia de DBP en prematuros.
Aunque inicialmente no era una de las variables contempladas en el diseo del estudio, a lo
largo del mismo se observ una tendencia a la menor necesidad de frmacos o ciruga para el
cierre de ductus arteriosus persistente en los tratados con cafena, lo que se confirm mediante
anlisis post-hoc:
- cierre farmacolgico de ductus arteriosus: cafena 29,3% vs. placebo 38,1% (p<0,001)
- ciruga para cierre de ductus arteriosus: cafena 4,5% vs. placebo 12,6% (p<0,001)
6. EVALUACIN DE LA SEGURIDAD.
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Trastornos gastrointestinales Regurgitacin, aumento No conocida
de la aspiracin del
contenido gstrico,
enterocolitis
necrosante**
Trastornos generales y alteraciones en el Flebitis en el lugar de la Frecuente
lugar de administracin perfusin, inflamacin
en el lugar de la
perfusin
Exploraciones complementarias Aumento de la diuresis, No conocida
elevacin de la
concentracin urinaria
de sodio y calcio,
descenso de la
hemoglobina, descenso
de la tiroxina
* Se han observado lesin cerebral, convulsin y sordera, pero fueron ms frecuentes en el grupo placebo
**Ver ms adelante
Enterocolitis necrosante
Se han notificado casos de una posible relacin entre el uso de metilxantinas y la aparicin de
enterocolitis necrosante. Sin embargo, no se ha demostrado que exista una relacin causal
entre el uso de cafena u otras metilxantinas y la enterocolitis necrosante.
En un gran estudio multicntrico (n=2006) en el que se investigaba el resultado a largo plazo de
lactantes prematuros tratados con citrato de cafena, no se demostr que la frecuencia de la
enterocolitis necrosante aumentara en el grupo tratado con cafena en comparacin con el
grupo placebo. Al igual que ocurre con todos los lactantes prematuros, es necesario controlar
atentamente a los tratados con citrato con cafena para detectar la aparicin de enterocolitis
necrosante.
Caffeine versus theophylline for apnea in preterm infants. Henderson-Smart DJ, Steer PA.
Cochrane Database Syst Rev. 2010 Jan 20;(1):CD000273
La revisin concluye que la cafena presenta menores efectos adversos que la teofilina
(adems de otras ventajas como mayor margen teraputico, mejor absorcin enteral y mayor
semivida de eliminacin).
Precauciones de empleo en casos especiales
Precauciones especiales
En los recin nacidos cuyas madres consumieron grandes cantidades de cafena antes del
parto, debern medirse las concentraciones plasmticas basales de cafena antes del
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comienzo del tratamiento con citrato de cafena, ya que la cafena atraviesa fcilmente la
placenta y pasa a la circulacin fetal.
Las madres lactantes de recin nacidos tratados con citrato de cafena no debern ingerir
alimentos, bebidas ni medicamentos que contengan cafena, pues la cafena se excreta en la
leche materna.
La cafena es un estimulante del sistema nervioso central y se han comunicado crisis
convulsivas en casos de sobredosis. Deber extremarse la precaucin si se administra citrato
de cafena a recin nacidos con trastornos convulsivos.
Se ha demostrado en estudios publicados que la cafena incrementa la frecuencia cardiaca, el
volumen de salida ventricular izquierdo y el volumen sistlico. Por consiguiente, el citrato de
cafena deber usarse con precaucin en los recin nacidos con enfermedad cardiovascular
conocida.
El citrato de cafena deber administrarse con precaucin a los recin nacidos prematuros con
disfuncin renal o heptica. Las dosis han de ajustarse mediante el control de las
concentraciones plasmticas de cafena.
El citrato de cafena debe utilizarse con precaucin en los lactantes con reflujo gastroesofgico,
ya que el tratamiento puede empeorar este trastorno.
El citrato de cafena incrementa el metabolismo de forma generalizada, lo que podra aumentar
las necesidades de energa y nutricin durante el tratamiento.
La diuresis y la prdida de electrlitos inducidas por el citrato de cafena podran requerir la
reposicin de lquidos y la correccin de las alteraciones electrolticas.
Contraindicaciones:
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
Interacciones:
En los recin nacidos prematuros la cafena se convierte en teofilina y viceversa. Estos
principios activos no deben usarse de forma simultnea.
Podra ser necesario reducir la dosis de citrato de cafena tras la administracin conjunta de
principios activos que disminuyan la eliminacin de cafena en los adultos (p. ej., cimetidina y
ketoconazol) y administrar dosis ms altas de citrato de cafena tras la administracin conjunta
de principios activos que incrementen la eliminacin de cafena (p. ej., fenobarbital y fenitona).
Dado que la proliferacin bacteriana en el intestino provoca la aparicin de enterocolitis
necrosante, la administracin conjunta de citrato de cafena con medicamentos que suprimen la
secrecin de cido gstrico (antagonistas del receptor H2 de la histamina o inhibidores de la
bomba de protones) podra, en teora, elevar el riesgo de enterocolitis necrosante.
El uso concurrente de cafena y doxapram podra potenciar sus efectos estimuladores sobre los
sistemas cardiorrespiratorio y nervioso central. Cuando est indicado el uso concurrente,
debern controlarse atentamente el ritmo cardiaco y la presin arterial.
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7. AREA ECONMICA
Se estima que durante un ao sern tratados en nuestro hospital un total de 120 pacientes con
el nuevo frmaco (cafena intravenosa), que sustituir al que se empleaba hasta ahora
(teofilina intravenosa). El coste anual adicional para el hospital ser de 9.621,60 .
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(uno de los efectos adversos ms preocupantes que se haban visto en ensayos
anteriores) en el grupo cafena en comparacin con placebo.
- Coste: el cambio en el uso actual de teofilina IV en las indicaciones solicitadas por cafena
IV supondr un incremento en el gasto anual del hospital de cerca de 10.000 .
- Aspecto relevante a tener en cuenta: a pesar de su amplia utilizacin para esta indicacin,
teofilina intravenosa no est aprobada para el tratamiento de la apnea del prematuro. Sin
embargo, cafena intravenosa s cuenta con esta indicacin.
Por otro lado, cafena presenta mayor comodidad en su administracin y un margen
teraputico ms amplio.
Teniendo en cuenta que la eficacia de ambos tratamientos es similar, pero que cafena presenta
mayor seguridad en cuanto a incidencia de efectos adversos, un margen teraputico ms
amplio, menor posibilidad de intoxicacin, as como a su mayor comodidad de uso (cafena se
administra cada 24 horas mientras que teofilina cada 8 a 12 horas), cafena sera el tratamiento
de eleccin en prematuros.
Adems, es importante destacar que la cafena cuenta con el tratamiento de la apnea del
prematuro como indicacin aprobada (si bien su uso en prevencin de DBP sera fuera de
indicacin), mientras que la teofilina no est aprobada para ninguna de las indicaciones
solicitadas.
Indicaciones para las que se solicita su inclusin en la Gua Farmacoteraputica del Hospital:
Neonatologa.
No.
No.
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9.- BIBLIOGRAFA.
3. Henderson-Smart DJ, Steer PA. Caffeine versus theophylline for apnea in preterm
infants. Cochrane Database Syst Rev. 2010 Jan 20;(1):CD000273
4. Schmidt B, Roberts RS, Davis P, Doyle LW, Barrington KJ, Ohlsson A, Solimano A, Tin
W, Caffeine for Apnea of Prematurity Trial Group. Caffeine therapy for apnea of
prematurity. New England Journal of Medicine 2006; 354(20): 2112-21
5. Davis PG, Doyle LW, Asztalos E, Haslam R, Sinha S, Tin W, Caffeine for Apnea of
Prematurity Trial Group. Caffeine for apnea of prematurity: benefits may vary in
subgroups. Journal of Pediatrics 2010; 156(3): 382-7
6. Schmidt B, Roberts RS, Davis P, Doyle LW, Barrington KJ, Ohlsson A, Solimano A, Tin
W, Caffeine for Apnea of Prematurity Trial Group. Long-term effects of caffeine therapy
for apnea of prematurity. New England Journal of Medicine 2007; 357(19): 1893-902
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ANEXO
APARTADO 1 del informe modelo base
-No tener ningn contrato con las compaas farmacuticas que tienen
registrado el medicamento que se evala, ni tampoco con los laboratorios que
compiten comercialmente con el mismo.
-No tener ninguna otra relacin personal, comercial o profesional que pueda
influir en la valoracin objetiva y cientfica del medicamento
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