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Aspectos bioquimicos e moleculares do cancer KeLLy SiLva FURTADO JULIANA XAVIER DE MIRANDA CERGUEIRA THOMAS PraTes ONG FERNANDO SALVADOR MORENO INTRODUGAO Dentreas doengas crdnicas nao transmissfveis, as neoplasias malignas, popularmente ‘conhecidas como céncer, tém sido apontadas como a segunda principal causa de morbi- ‘mortalidade em ambito global.” As estimativas apontam para cerca de 26 milhdes de ‘novos casos de cancer no mundo, com 17 milhdes de dbitos, no ano de 2030." ‘As neoplasias apresentam causas multfatoriais e desenvolvimento em multiplas eta- ‘pas, além de serem consideradas um problema de saide publica em todo o mundo, par- ticularmente com 0 aumento constante da expectativa de vida, acrescente urbanizagioe as mudangas subsequentes nas condigdes ambientais. Dentre os tipos de cénceres que apresentam maior taxa de mortalidade, esto os pulmonares, estomacais, hepaticos, colorretais e mamarios Na etiologia do cancer, estio envolvidos tanto fatores genéticos e epigenéticos quanto ambientais, incluindo, além de compostos quimicos (benzeno, nitrosaminas, aflatoxinas),fisicos (radiagao gama e ultravioleta) e biolégicos (alguns tipos de virus de hepatite; bactéria Helicobacter pilor’, 0 etlismo, 0 tabagismo, o estilo de vida e a ali- ‘mentagio*# Assim, diversos estudos vém sendo realizados no sentido de se adquirir ‘maior entendimento a respeito da origem e do comportamento de células neoplésicas ASPECTOS B1OQUIMICOS € MOLECLIARES D0 CANCER para que, dessa forma, sejam identficadas novas estratégias de prevencao e de trata- ‘mento com maior eficdcia. ASPECTOS MORFOLOGICOS DAS NEOPLASIAS Asneoplasias (neo que significa now e plasia,formagao) so caracterizadas poralte- sagbes celulares de diferentes origense podem ser classificadas em benignas ou malignas, de acordo com determinadas caracterstcas, principalmente grau de diferenciacao, ana plasia,velocidade e forma de erescimento, invaséo local e capacidade metasttica Os termos diferenciacio e anaplasia referem-se as células neoplésicas parenquimatosas, sendo o primeiro relativo ao grau de semelhanca das células neopldsicas com as normals do tecido de origem e o segundo, a falta de diferenciagio, que & caracteristica de neo- plasias malignas* Assim, as neoplasias benignas apresentam células semelhantes as do tecido de origem (bem diferenciadas) e nfo héalteragao nuclear, porém ocorreformacdo "74 Assim como a acetlacéo, a metilagdo de histonas compreende também um processo reversivel que desempenha papel importante na carcinogénese.*"*" No que compete& ‘metilagdo de histonas por enzimas meti-transferases (HMT),* a ativagao ou a repressio ‘transcricional dependeré do tipo de residuo de aminodcido alterado.* Por exemplo, ame- tilagdo de restduo K4 em histona H3 promove ativacdo transcricional, enquanto osilencia ‘mento genico é promovido pela metilagdo de res{duos K9, K27 ou K20 em H3." Jéatrime- tilagdo do residuo de lisina na histona H3 (H3KS3me) tem sido associada, por exemplo, & configuragio inativa da cromatina (heterocromatina), enquanto a desmetilagao desse re- siduo por desmetilases de histonas associa-se com a cromatina ativa (eueromatina).* (Os RNA nao codificadores ou micro-RNA (miRNA) destacam-se, ainda, como outra forma de modificago da expresso génica regulada por mecanismos epigenéticos. Pequenos RNA néo codificadores (Os miRNA s4o pequenos RNA reguladores nao codificadores, com tamanhos que va- ram de 17 a25 nucleotideos, eestéo envolvidos na regulagio da tradugio de centenas de RNA mensageiros (RNAm) por meio de sequéncias espectficas de ligacdo a estes. Nos ma- 860 [BASES IOQUIMIAS E PSHOLBGICAS DA NUTRGHO ifferos, mais de 60% dos genes codificadores de protefnas so controlados por miRNA. ‘Além disso, 0s miRNA também podem ter como alvo © DNA e no apenas RNAm.“# Sabe-se que 0s miRNA podem ser regulados por mecanismos epigenéticos; entretanto, também podem atuar na sua regulagdo. Nesse caso, os alvos dos miRNA slo enzimas res- ponséveis pela metlacao do DNA e pela modificacao das histonas* Estima-se que cada miRNA possa se ligar a muitos RNAm e que estes tenham sua «stabilidade ou tradugdo regulada por mais de um miRNA.” Os alvos de miRNA regula- dores parecem trabalhar de forma orquestrada para controlar uma via ou uma fungéo biol6gica comum.” Essa caracteristicatinica dos miRNA os toma ferramentas eficientes para a determinacio de vias especificas envolvidas em doengas ou processos biol6gicos. No cancer, asalteragdes genéticase epigenéticas esto, em geral, associadas inativa- ‘edo de genes supressores de tumor e2 ativagao de proto-oncogenes, tanto em genes codi- ficadores como em nao codificadores de protesnas. Consequentemente, as sequéncias de DNA alteradas sio transcritas em RNAm, que € tradurido em uma protefna funcional- mente aberrante. A expressio genética também 6 regulada por vérios mecanismos, tas ‘como edigdo do RNA e splicing altemativo, bem como pela degradacao da fita do RNAe {do miRNA Dentre esses mecanismos, a regulacdo da expresso génica mediada por miRNA tem sido implicada na patogénese de divesos tipos de neoplasias"* Um dos pri- 1meiros indicios do envolvimento dos miRNA na carcinogenese fol a identificagao das se- ‘qu€ncias que codificam o miR-15 eomiR-16em uma regido critica do cromossomo 13414, ‘que esta deletada em mais da metade dos casos de leucemia infoctica crénica." Desde entdo, lteragoes na expresso dos miRNA tem sido detectadas em diversas neoplasias, como na maméria,* na colorreta? e nos linfomas” Existem muitas evidéncias de que a expressio aberrante de miRNA ocorre em diver- 05 tipos de neoplasias ¢ em diferentes estdgios de sua progressio.™"* Além disso, mul- tos miRNA tem sido classificados como promotores da sobrevivencia celular e do desen- volvimento neoplésico.*"" Estudos demonstram que alguns miRNA podem estar hiper ‘ou hipoexpressos em células neoplisicas.™ A hiperexpressdo pode ser devida aos pro- ‘cessos moleculares de amplificacdo, desmetilacao nas regides promotoras dos miRNA ‘ou desregulagio de um fator de transcricdo, enquanto a hipoexpressSo pode ocorter por ‘causa de delegdes, de silenciamento epigenstico ou de perda da expressio de fatores de transcrigdo. Os miRNA hiperexpressos podem atuar como oncogenes quando reprimem genes supressores de tumor ou relacionados & apoptose. Em contraste, miRNA hipoexpressos ‘podem funcionar como supressores de tumor, desde que suprimam aexpressio de onco- ‘genes ou de genes relacionados a proliferacéo celular A expressio de miRNA no céncer 6 caracterstiea para cada tipo de tecido, estégio da neoplasia e outras variagbes clinicas Assim, 05 miRNA representam uma nova ferramenta para o diagnéstico e o progndstico ‘dos mais variados tipos de neoplasias™ Além disso, a expressio desregulada de miRNA {em importante papel nas etapas de iniciacio e promogao do cancer * ‘Os miRNA partcipam da regulagio da expresso génica em diversos 6rglos e podem ser regulados tanto pela composigdo quanto pelas concentragSes de nutrientes no orga- AsPecros Bioquinicos € WOLECUIARES 00 CANCER nlsmo: Estudos também demonstram que os miRNA podem ser regulados por agentes ‘quimiopreventivos naturais, principalmente na inibigdo do desenvolvimento das células neoplésicas, na resisténcia a farmacos e na metdstase. Esses achados sugerem que 0 uso de agentes naturais pode abrir novas perspectivas para o sucesso no tratamento de neo- plasias, em especial por combinar a terapia convencional com os agentes quimiopreven- tivos naturais que, em geral, ndo apresentam toxicidade para os seres humanos.® Pesqui +8 experimentais corroboram que a hipo ou a reexpressio de miRNA especificos pode induzir a sensibilidade a férmacos, inibindo a proliferagao, a invasio e a ocorréncia de ‘metistases de células neoplasicas. Também tem sido relatado que agentes naturais como ‘curcumina,isoflavonas, écido retinoico e outros poderiam alterar a expressdo de miRNA ‘especfficos que aumentariam a sensibilidade de células neoplésicas a agentes quimiote- répicos convencionais:® RASTREAMENTO, DETECCAO, QUIMIOPREVENCAO E TRATAMENTO DO CANCER: AVANCOS E PERSPECTIVAS. Rastreamento e deteccdo do cancer: utiliza¢do de biomarcadores Com o aumento da incidéncia global de diversostipos de neoplasias, écrescente a preo- ‘cupacio com sua detec¢do mais precoce, favorecendo interven¢des preventvas,terapéu- ticas¢ curativas Justifica-s, nesse sentido, o desenvolvimento de testes néo invasivos € molecules, tais como os que utilzam biomarcadores Estes representam uma ferra ‘menta potencial para a compreensao do comportamento bloquimico de neoplasias, des- ‘de manifestagdes mais precoces até estigios terminais.*™* E possfvel definir biomarcadores como indicadores bioquimicos que podem ser me-