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AVALIAO DA

TOXICIDADE

Profa. Dra. Patrcia da Fonseca Leite


CONTEDO

Definies importantes,

Parmetros que interferem na ao txica,

Quando avaliar a toxicidade,

Quais os ensaios para medir a toxicidade


O QUE TOXICIDADE?

Capacidade inerente a um agente txico de


produzir um efeito adverso ao organismo. Ou
seja, a medida relativa do potencial txico
da substncia.
EFEITO ADVERSO OU TXICO

Alterao anormal, indesejvel ou nociva aps


exposio a substncia potencialmente txica.
A morte o efeito adverso mais drstico.
FATORES QUE INTERFEREM NA RESPOSTA TXICA

Composto qumico/ Indivduo


condio de
exposio

Ambiente
FATORES QUE INTERFEREM NA RESPOSTA TXICA

Caractersticas fsico-qumcas,

Dose e/ou concentrao,

Via de exposio,

Durao e frequncia da exposio.


FATORES QUE INTERFEREM NA RESPOSTA TXICA

Idade,
Sexo,
Estado nutricional,
Patologias,
Fatores genticos.
FATORES QUE INTERFEREM NA RESPOSTA TXICA

Temperatura,
Umidade,
Hora do dia,
Administrao simultnea de
outros agentes.
RELAO DOSE/EFEITO E
DOSE/RESPOSTA

EFEITOS GRADUAIS x EFEITOS QUANTAIS

Proporo da
Alterao biolgica
populao que
individual
expressa um efeito

Relao dose/efeito Relao dose/resposta


CURVA DOSE-RESPOSTA

Relao dose/resposta para uma substncia hipottica em uma


populao homognea (efeito medido: letalidade).
CURVA DOSE-RESPOSTA

A Eficaz
B c Txico
100
50

50

resposta
resposta

%
%

log dose (mg/kg) log dose (mg/kg)


DE50 DL50
Relao dose/resposta de trs Relao dose-resposta para o efeito
substncias diferentes eficaz e para o efeito txico
CONSIDERAES IMPORTANTES

O efeito decorrente da substncia?

O efeito est associado a dose?

Existe mtodo confivel de se medir o

efeito?
CLASSIFICAO

Classificao da DL50 (mg/kg) oral em


toxicidade ratos
Muito txica < 25
Txica 25 - 200
Nociva > 200
CLASSIFICAO

AGENTE DL50 (mg/kg)


Etanol 10.000
Cloreto de sdio 4.000
Sulfato ferroso 1.500
Morfina 900
Estricnina 2
Nicotina 1
Dioxina (TCDD) 0,001
Toxina botulnica 0,00001
RISCO

Risco = Toxicidade x Exposio


Termo que traduz a probabilidade estatstica de uma
substncia qumica provocar efeitos nocivos em
condies definidas de exposio

Substncia com alta toxicidade mas baixa exposio baixa probabilidade de

causar intoxicaes.
QUAL A FINALIDADE DOS TESTES DE TOXICIDADE?

Fornecer dados que possam ser utilizados para


avaliao do risco do uso de substncias qumicas
para o homem e estabelecer limites de segurana na
exposio aos agentes qumicos
OUAIS SUBSTNCIAS DEVEM SER AVALIADAS NOS
TESTES DE TOXICIDADE?

Substncias que pretendem ser comercializadas

Provvel de produo e emprego,

Potencial de acumulao no meio ambiente,

Tipo e magnitude das populaes que estaro


expostas.
AVALIAO DA TOXICIDADE

Identificao do composto Caracterizao qumica

Correlao estrutura -
Reviso da literatura
atividade

Estudos de toxicidade in Reproduo/


vitro teratogenicidade

Toxicidade aguda Toxicidade sub-crnica Toxicidade crnica

Mutagenicidade/Oncoge
Toxicocintica
nicidade
AVALIAO DA TOXICIDADE
INFORMAES PRELIMINARES

Substncia qumica caracterizada,

Grau de impureza,

Caractersticas fsico-qumicas,

Estimar nveis provveis de exposio pela

populao,

Estabelecimento de correlao estrutura - atividade


PARMETROS AVALIADOS

Sinais Exames

Consumo rao, Antomo-patolgico,


Peso, Avaliao hematolgica
Cor e textura pelagem, e bioqumica,
Alteraes circulatrias e Exame de urina.
respiratrias,
Anormalidades motoras e de
comportamento,
Aumento de massas de tecidos.
TOXICIDADE AGUDA

Dose/ perodo nica ou mltiplas


em 24 horas

Via de administrao Uma ou mais, oral ou


a via pretendida

Espcies Ao menos uma

Sexo Ambos

Observao 14 dias
INTERPRETAO DO TESTE

Estimativa da toxicidade intrnseca,

Identificar possveis rgos ou sistemas sensveis,

Severidade dos efeitos,

Avaliar a suscetibilidade das espcies

Delineamento dos estudos posteriores.


Dose fixa

10 animais na dose de 500mg/kg

c/ morte c/ toxicidade s/ toxicidade

10 animais na dose de 50mg/kg No classificado

c/ toxicidade c/ morte Nociva

Txica 10 animais na dose de 5mg/kg

c/ toxicidade ou morte

Muito txica
TOXICIDADE SUBCRNICA

Dose/ perodo 3 doses /21-90 dias

Via de administrao Pretendida

Espcies Duas, 1 roedora e 1


no roedora

Sexo Ambos

Observao Ao menos um vez ao


dia
TOXICIDADE SUBCRNICA

Estabelecer os nveis onde no se observam efeitos


txicos (NOAEL),
Avaliar se o efeito devido ao acmulo da substncia,

Identificar e caracterizar os rgos afetados e a


severidade aps exposio repetida,
Fornecer dados para a escolha das doses do estudo de
toxicidade crnica.
TOXICIDADE CRNICA

Dose/ perodo 3 doses maior dose


tolerada / 6 meses
anos em roedores e 1
ano em no roedores

Nmero de animais 50

PODE APRESENTAR CONSIDERAES


SOBRE O POTENCIAL CARCINOGNICO
ESTUDO DE MUTAGENICIDADE

Clulas somticas
- Neuplasias
- Envelhecimento

Clulas germinativas
- Problemas de fertilidade
- Mutaes nas geraes futuras
ESTUDO DE MUTAGENICIDADE

Ensaios in vivo,
Danos cromossmicos em clulas de medula ssea em
metfase,
Aparecimento de microncloes em linfcitos,
Teste do dominante letal.

Ensaio in vitro
AMES (1975) cepas de Salmonella typhimurim
TESTE DE AMES

Positivo quando ndice de mutagenicidade > 2,0, p<0,05


EFEITOS LOCAIS SOBRE PELE E OLHOS

Coelho ou cobaia (somente pele),

Teste de Draize (1944),

Leso no reversvel: aquela que persiste por


perodo superior a 14 dias.

Parmetros avaliados:
o pele: eritema, escara, edema e corroso,

o olhos: crnea, conjuntiva e ris


TESTES DE IRRITAO

Irritao local ou aguda,

Irritao cumulativa,

Irritao induzida fotoquimicamente.


TESTE DE DRAIZE

Aplicao do produto (0,5g ou mL - pele, 0,1mL- olhos),

Observao 24, 48 , 72hrs e 7 dias aps a aplicao,

Escala de Draize.
TESTE DE DRAIZE
TESTE DE DRAIZE
MTODOS ALTERNATIVOS

- Membrana crion-alantide de
ovo embrionado de galinha,

- Teste de opacidade e
permeabilidade de crnea
bovina.
PONTOS IMPORTANTES

O que deve ser testado?

Seleo da dose!

Quais testes devem ser realizados?

Como interpretar os resultados?

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