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Neurologa. 2017;32(5):309315
NEUROLOGA
www.elsevier.es/neurologia
ORIGINAL
a
Serviico de Geriatra, Instituto Nacional de Ciencias Mdicas y Nutricin Salvador Zubirn, Mxico, D.F.
b
Serviicio de Neurologa, Instituto Nacional de Ciencias Mdicas y Nutricin Salvador Zubirn, Mxico, D.F.
c
Instituto Nacional de Ciencias Mdicas y Nutricin Salvador Zubirn, Mxico, D.F.
KEYWORDS Factors associated with mixed dementia vs Alzheimer disease in elderly Mexican
Mixed dementia; adults
Alzheimer disease;
Diabetes; Abstract
Hypertension; Introduction: Mixed dementia (DMix) refers to dementia resulting from Alzheimer disease in
Depression addition to cerebrovascular disease. The study objectives were to determine the clinical and
imaging factors associated with Dmix and compare them to those associated with Alzheimer
disease.
Material and methods: Cross-sectional study including 225 subjects aged 65 years and over
from a memory clinic in a tertiary hospital in Mexico City. All patients underwent clinical,
neuropsychological, and brain imaging studies. We included patients diagnosed with DMix or
Alzheimer disease (AD). A multivariate analysis was used to determine factors associated with
DMix.
Results: We studied 137 subjects diagnosed with Dmix. Compared to patients with AD, Dmix
patients were older and more likely to present diabetes, hypertension, dyslipidaemia, and
history of cerebrovascular disease (P<.05). The multivariate analysis showed that hypertension
(OR 1.92, CI 1.62-28.82; P=.009), white matter disease (OR 3.61, CI 8.55-159.80; P<.001), and
lacunar infarcts (OR 3.35, CI 1.97-412.34; P=.014) were associated with Dmix, whereas a history
of successfully treated depression showed an inverse association (OR 0.11, CI 0.02-0-47; P=.004)
Conclusions: DMix may be more frequent than AD. Risk factors such as advanced age and other
potentially modifiable factors were associated with this type of dementia. Clinicians should
understand and be able to define Dmix.
2016 Sociedad Espanola de Neurologa. Published by Elsevier Espana, S.L.U. This is an open
access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/
4.0/).
Factores asociados a la demencia mixta en comparacin con demencia tipo Alzheimer 311
cortical y subcortical por pruebas neuropsicolgicas. Para para identificar los factores asociados a la DMix, utilizando
determinar el perfil cognoscitivo, todos los sujetos fueron como grupo de referencia a aquellos con el diagnstico de
evaluados por una neuropsicloga experta en el diagnstico EA. Se consider un valor de significacin una p < 0,05. Se
de ambas entidades. utiliz el paquete SPSS (SPSS Inc., Chicago, IL, versin 20.0
Los criterios de exclusin fueron: sujetos con otro tipo para Windows). El protocolo fue aprobado por el comit de
de demencia o con evaluacin incompleta, depresin u otro tica institucional.
trastorno psiquitrico, as como enfermedades metablicas
descompensadas.
La evaluacin neuropsicolgica y funcional consisti en Resultados
aplicar el Examen Mnimo del Estado Mental (Mini-Mental
State Estatement)9 , prueba del reloj10 , fluidez semntica
Se incluy a 225 sujetos, 88 (39%) correspondieron a EA y
(evaluacin de la funcin de lbulos temporales) y fono-
137 (61%) DMix. La media desviacin estndar de edad
lgica (evaluacin de la funcin de los lbulos frontales);
fue de 82,9 6,83 anos. El 52% fueron mujeres, la media
tambin se cuantificaron intrusiones y perseveraciones. Se
de escolaridad fue 9,5 6,33 anos.
incluy la prueba de las Cinco palabras para evaluar la
La tabla 1 muestra el anlisis comparativo de las
memoria episdica verbal mediante el aprendizaje abierto
caractersticas socio-demogrficas, de salud, imagen y
y controlado de 5 palabras con sus respectivas catego-
desempeno cognoscitivo entre los participantes. El grupo
ras semnticas, y el recuerdo a largo plazo. Esto permite
con DMix tuvo mayor edad (p = 0,033) y mayor frecuencia
identificar alteraciones en cada una de las fases de la memo-
en: DM (48%; p = 0,017), HTA (69%; p = 0,022), dislipide-
ria episdica: aprendizaje, almacn y recuperacin11,12 ,
mia (68%; p = 0,022), deficiencia de vitamina B12 (9%;
y la Batera de evaluacin frontal (Frontal Assessment
p = 0,016) e historia de EVC (25%; p = 0,015). El grupo
Battery)13 .
con DMix tuvo menos sujetos con antecedente de demen-
Para evaluar la funcionalidad se utiliz el ndice de Katz14
cia familiar (9%; p = 0,017) y depresin resuelta (11%;
para actividades bsicas de la vida diaria (alimentacin,
p = 0,035).
vestido, continencia de esfnteres, uso de sanitario, bano,
Con respecto a los hallazgos por imagen, los sujetos
traslado en casa), ndice de Lawton-Brody15 para actividades
con DMix mostraron mayor prevalencia de infartos previos
instrumentales de la vida diaria (finanzas, compras, uso de
(p = 0,079) y enfermedad de sustancia blanca (p < 0,001).
transporte, lavado de ropa, cocina, actividades domsticas,
En la evaluacin neurocognoscitiva global se observ
uso de telfono y autoadministracin de medicamentos).
mayor nmero de perseveraciones (3,2 vs. 1,86, p = 0,007)
Todos aquellos sujetos con prdida de al menos una de las 6
en el grupo DMix vs. EA.
funciones bsicas y/o una de las actividades instrumentadas
Respecto a las caractersticas sociodemogrficas y otros
por alteracin cognitiva, apoyo el diagnstico de demen-
factores de riesgo, no se observaron diferencias entre gru-
cia. De los archivos clnicos se obtuvieron las caractersticas
pos (sexo, escolaridad, estado civil, historia de tabaquismo,
sociodemogrficas y factores de riesgo. Considerando impor-
etilismo o enfermedad cardiovascular).
tantes para la descripcin de la muestra de estudio el
En la tabla 2 se muestra el anlisis univariado, donde la
gnero, la edad, la escolaridad y el nivel de educacin
deficiencia de vitamina B12 (OR 8,7; IC del 95%, 1,08-70,12,
medido en anos, la presencia o ausencia de hipertensin
p = 0,016), la enfermedad de sustancia blanca (OR 4,56; IC
arterial (HTA) de diabetes mellitus (DM), dislipidemia, EVC
del 95%, 2,38-8,74, p < 0,001), el antecedente de EVC (OR
y cardiopatas, as como historia de depresin, de consumo
2,63; IC del 95%, 1,18-5,86, p = 0,015), DM (OR 2,05; IC del
de alcohol y tabaco documentada y/o diagnosticada por un
95%, 1,13-3,74; p = 0,017), HTA (OR 2,00; IC del 95%, 1,10-
especialista en Geriatra. Adems, se incluyeron determina-
3,65, p = 0,022) y dislipidemia (OR 2,00; IC del 95%, 1,10-
ciones sricas de vitamina B12 y cido flico. Se consider
3,63, p = 0,022) fueron factores asociados al diagnstico de
el punto de corte anormal de acuerdo con laboratorios del
DMix. La depresin resuelta mostr una asociacin inversa
instituto donde se realiz el estudio.
para DMix (OR 0,37; IC del 95%, 0,15-0,94, p = 0,035).
Para definir las caractersticas de la imagen (atrofia,
La tabla 3 muestra el anlisis de regresin logstica
leucopata, infartos lacunares, EVC, etc.), un neurlogo
multivariado, el cual demostr que la HTA (OR 1,92, IC
independiente revis la tomografa computarizada (TC)
del 95%, 1,62-28,82; p = 0,009), enfermedad de sustancia
y/o la imagen por resonancia magntica (IRM) cerebral
blanca observada en IRM (OR 3,61, IC del 95%, 8,55-159,80;
(1,5 Teslas) y utiliz la denominacin de la estandariza-
p < 0,001) e infartos lacunares observados en IRM (OR 3,35,
cin de neuroimagen para enfermedad de pequeno y gran
IC del 95%, 1,97-412,34; p = 0,014) conservaron su asocia-
vaso16 .
cin en el grupo DMix. El antecedente de depresin resuelta
se asoci de forma negativa para el grupo DMix, es decir,
Anlisis estadstico que en los sujetos que tuvieron depresin pero esta calific
como resuelta el riesgo de asociacin a DMix fue menor (OR
0,11, IC del 95%, 0,02-0,47 p = 0,004).
Por medio de estadstica descriptiva paramtrica y no para-
mtrica, se analizaron las caractersticas de la muestra y se
buscaron diferencias clnicas e imagenolgicas. Se utiliz la
prueba de la ji al cuadrado para las variables categricas y la Discusin
prueba de la T de Student y Mann-Whitney para las variables
continuas, segn su naturaleza. Posteriormente, se realiza- La DMix fue la forma predominante de demencia en los suje-
ron modelos de regresin logstica univariado y multivariado tos estudiados, representando el 60% en comparacin con
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Tabla 1 Caractersticas sociodemogrficas, de salud, psicomtricas e imagen entre grupos (EA y DMix)
EA DMix Valor de p
n = 88 (39%) n = 137 (61%)
Antecedentes sociodemogrficos y salud
Edad, anos DE 81,82 7,25 83,94 6,30 0,033
Escolaridad, anos DE 10,39 6,63 8,77 5,98 0,081
Antecedente familiar de demencia, n (%) 19 (21,6) 12 (8,75) 0,017
Katz DE 5,29 1,14 5,32 1,15 0,835
Lawton DE 3,77 2,49 4,26 2,59 0,213
GDS DE 4,06 2,98 4,84 3,08 0,155
Depresin resuelta, n (%) 16 (18,18) 15 (10,94) 0,035
Diabetes mellitus, n (%) 28 (31,8) 66 (48,17) 0,017
HTA, n (%) 47 (53,4) 95 (69,34) 0,022
Dislipidemia, n (%) 46 (52,3) 93 (67,88) 0,022
Tabaquismo, n (%) 34 (38,6) 60 (43,8) 0,421
Alcoholismo, n (%) 31 (35) 55 (40) 0,385
Cardiopata 24 (27,2) 41 (29,9) 0,564
Deficiencia B12, n (%) 1 (1,1) 12 (8,76) 0,016
Historia EVC, n (%) 10 (11,4) 34 (24,81) 0,015
Perseveraciones DE 1,86 1,72 3,20 3,13 0,007
Caractersticas imagenolgicas
EVC isqumica en TAC, n (%) 1 (1,13) 7 (5,10) 0,079
Enfermedad de sustancia blanca en IRM, n (%) 18 (20,45) 74 (54,01) < 0,001
Infarto lacunar en IRM, n (%) 7 (8) 16 (11,67) 0,358
EVC aguda en RM, n (%) 0 (0) 6 (4,38) 0,058
CV: cardiovascular; EA: enfermedad de Alzheimer; EVC: enfermedad vascular cerebral; DE: desviacin estndar; DMix: demencia mixta;
HTA: hipertensin arterial; IRM: imagen por resonancia magntica; TC: tomografa computarizada.
Factores asociados a la demencia mixta en comparacin con demencia tipo Alzheimer 313
la EA (40%). Estos resultados son similares a los reporta- riesgo para su deficiencia24 . Es posible que el alto porcentaje
dos en estudios de autopsias, en los que la prevalencia de de DM (48%) en los pacientes con DMix en nuestro estudio, y
DMix se encuentra entre el 2 y el 58%, siendo ms comn en en conjunto con la edad, pudiera explicar este hallazgo. Es
pacientes de edad avanzada (principalmente mayores de 80 conveniente realizar estudios longitudinales para confirmar
anos)6 . White et al. demostraron en el Honolulu-Asia Aging la asociacin entre la deficiencia de B12, EA y la
Study (HAAS)5 , en 363 autopsias, una baja correlacin entre DMix25 .
el diagnstico clnico y neuropatolgico de demencia; el 56% Actualmente, el antecedente de la depresin de ini-
de los casos se haban diagnosticado como posible o proba- cio tardo, o cuando esta es refractaria al tratamiento,
ble EA, aunque solo el 19% mostr las lesiones morfolgicas representa un factor de riesgo para desarrollar demencia.
tpicas; por el contrario, el 16% de los casos diagnosticados Taylor et al. describieron la relacin entre la depresin
clnicamente como DMix se increment en un 40%, posterior y el deterioro cognitivo; esta relacin resulta de mayor
a la autopsia. importancia en la depresin durante la edad avanzada,
La media de edad observada en los sujetos incluidos en en la que intervienen mltiples factores de riesgo cardio-
nuestro estudio fue de 82,95 anos, lo que indica que nuestra vascular (denominada depresin vascular). Las principales
poblacin es longeva y evidentemente propensa a presentar caractersticas de la depresin vascular son mayor frecuen-
mltiples patologas, que pudieran influir en la fisiopatologa cia durante la vejez, mayor duracin, poca respuesta al
de la demencia. El anlisis mostr una diferencia estadsti- tratamiento farmacolgico, mayor recurrencia y disfuncin
camente significativa entre la edad de ambos grupos, siendo cognitiva, particularmente de tipo ejecutiva; la enferme-
mayor en los sujetos con DMix. James et al.17 reportaron dad cerebrovascular predispone, precipita o perpeta la
un mayor nmero de casos de DMix en individuos mayo- sintomatologa depresiva, un ejemplo de esto podra ser
res de 90 anos en comparacin con sujetos ms jvenes, lo observado en nuestro estudio, ya que el antecedente
en los que predomin la EA; en este estudio, los autores de depresin resuelta result un factor protector para
indican que a edades ms avanzadas la expresin patol- DMix26 .
gica propia de EA queda atenuada por la participacin de En relacin con las pruebas neuropsicolgicas, se observ
mltiples patologas, principalmente cardiovasculares. De que el nmero de perseveraciones fue mayor en el grupo de
acuerdo con nuestros resultados, en los que se observa la DMix. La fluidez semntica (FS) y la fluidez fonolgica (FF)
asociacin de la DMix con factores de riesgo vascular, esto evalan predominantemente la memoria y las habilidades
podra explicar la participacin vascular en la patogenia del ejecutivas. La FS o categrica evala principalmente la fun-
deterioro cognitivo. En relacin con los factores de riesgo, cin de los lbulos temporales, mientras que la FF evala
observamos mayor frecuencia de DM, HTA, dislipidemia y los lbulos temporales y frontales, ya que requiere mayor
antecedente de EVC en el grupo de DMix; de todos estos automonitorizacin del individuo al evitar mencionar nom-
factores, la HAS mostr ser la ms importante, al obser- bres propios, ciudades, pases, nmeros, etc., requiriendo
varse una mayor fuerza de asociacin. Unverzagt et al.18 tambin de la memoria de trabajo. En la EA se deterio-
analizaron en un estudio prospectivo, en ms de 23.000 suje- ran ambas fluideces; sin embargo, tpicamente se mantiene
tos, la relacin entre factores de riesgo cardiovascular y el desproporcionadamente ms deteriorada la FS27,28 . Los erro-
deterioro cognitivo; en dicho estudio se observ que la pre- res de tipo intrusivo suelen asociarse al campo semntico
sin sistlica elevada fue el nico factor que mantuvo su y a la memoria, por lo que es una prueba complementa-
relacin con deterioro cognitivo. Otro estudio realizado por ria que explora la funcin de los lbulos temporales; los
Shah et al.19 demostr la relacin entre el antecedente de errores perseverativos suelen asociarse a la automonitori-
HTA durante la edad adulta y las concentraciones plasmti- zacin, la memoria de trabajo y las habilidades ejecutivas,
cas de -amiloide; demostrando que la presin arterial alta por lo que puede ser una prueba que explore los circui-
se relacion con niveles plasmticos bajos de -amiloide-42 tos de asociacin frontosubcorticales29,30 . En nuestro estudio
y angiopata amiloide en los estudios post morten. Jellin- puede observarse la combinacin de estas 2 caractersticas
ger et al.20 realizaron un estudio de ms de 1.100 autopsias al observarse errores intrusivos y perseverativos, estos lti-
de pacientes con demencia y enfermedades crnicas o mos siendo claramente ms frecuentes en el grupo de DMix.
factores de riesgo vascular, como el EVC, insuficiencia car- Este dato podra ser un indicador hacia un patrn cognitivo
diaca, artritis, DM, enfermedad tiroidea, HTA o dislipidemia, de etiologa mixta.
demostrando una asociacin entre patologa -amiloide, Las caractersticas imagenolgicas difirieron claramente
neurofibrilar, enfermedad cerebral de pequeno vaso, angio- entre ambos grupos, observndose enfermedad de pequeno
pata amiloide cerebral e inclusive depsitos de -sinuclena y gran vaso, principalmente por enfermedad lacunar
y los factores de riesgo, especialmente en los ancianos (pequeno vaso). La presencia de lesiones de sustancia blanca
mayores. observada en la IRM cerebral demostr un riesgo 3 veces
Un aspecto interesante en nuestro estudio es la asocia- mayor para DMix en comparacin con el grupo de EA. Esta
cin con el antecedente de deficiencia de vitamina B12, que contribucin de la enfermedad de sustancia blanca, iden-
result un factor asociado en el anlisis univariado a DMix. tificada en IRM como hiperintensidades en secuencias T2 W
Los trastornos neurolgicos asociados a deficiencia de B12 y fluid attenuated inversion recovery (FLAIR), se ha rela-
ocurren entre los 40 y 90 anos de edad, con un pico mximo cionado con deterioro cognitivo e inclusive con trastorno
entre los 60 y 70 anos de edad21 . La diabetes ha sido des- depresivo. As mismo, se observa con mayor frecuencia en
crita como causa de deficiencia funcional de cobalamina individuos con comorbilidades como DM, dislipidemia, HTA,
en ancianos diabticos22 , como consecuencia po el uso de aterosclerosis, tabaquismo e inclusive en sujetos de edad
metformina23 . La edad tambin representa otro factor de avanzada sanos31 .
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Nuestro estudio tiene limitaciones, por el hecho de 7. Gorelick PB, Scuteri A, Black SE, Decarli C, Greenberg SM, Iade-
tratarse de una poblacin estudiada perteneciente a un hos- cola C, et al. Vascular contributions to cognitive impairment
pital de tercer nivel y con mltiples comorbilidades, lo que and dementia: A statement for healthcare professionals from
podra explicar la causa del alto predominio de DMix. Es the American Heart Association/American Stroke Association.
Stroke. 2011;42:2672713.
necesario analizar un mayor nmero de sujetos y estudiar
8. McKhann G, Drachman D, Folstein M, Katzman R, Price D, Sta-
con mayor detalle, a travs de pruebas neuropsicolgicas dian EM. Clinical Diagnosis of Alzheimers disease: Report of the
validadas en el idioma espanol, y completar con estudios NINCDS-ADRDA Work Group under the auspices of Department of
histopatolgicos y/o biomarcadores. El diseno transversal de Health and Human Services Task Force on Alzheimers Disease.
este trabajo limita la asociacin causal entre los factores de Neurology. 1984;34:93944.
riesgo y el desarrollo de demencia. 9. Folstein MF, Folstein SE, McHugh PR. Mini-Mental State. A prac-
Sin embargo, el estudio tiene varias fortalezas; los estu- tical method for grading the cognitive state of patients for the
dios en relacin con la DMix son pocos en comparacin con clinician. J Psychiatr Res. 1975;12:18998.
los estudios dirigidos a otros tipos de demencia; en nues- 10. Eknoyan D, Hurley RA, Taber KH. The clock drawing task: Com-
mon errors and functional neuroanatomy. J Neuropsychiatry Clin
tro conocimiento, no existen estudios de DMix en poblacin
Neurosci. 2012;24:2605.
mexicana. Nuestros hallazgos podran conducir a futuros
11. Dubois B, Touchon J, Porter F, Ousset PJ, Vellas B, Michel B.
estudios en los que pueda caracterizarse mejor este tipo Les 5 mots, prouve simple et sensible pour le diagnostic de la
de demencia y conocer mejor el papel de los factores de maladie dAlzheimer. Presse Med. 2002;31:16969.
riesgo potencialmente modificables. 12. Kopelman MD. Disorders of memory. Brain. 2002;125:
215290.
13. Dubois B, Slachevsky A, Litvan I, Pillon B, The FAB. A
frontal assessment battery at bedside. Neurology. 2000;55:
Conclusiones 16216.
14. Katz S, Akpom CA. Index of ADL. Med Care. 1976;14:1168.
La DMix es causa frecuente de deterioro cognitivo. El 15. Lawton MP, Brody EM. Assessment of older people: Self-
incremento de la expectativa de vida y la presencia de maintaining and instrumental activities of daily living.
comorbilidad en los sujetos adultos mayores representar Gerontologist. 1969;9:17986.
un reto para los sistemas de salud en el mundo. Es posi- 16. Wardlaw JM, Smith EE, Biessels GJ, Cordonnier C, Fazekas F,
ble que en poblaciones con alto riesgo cardiovascular se Frayne R, et al. Neuroimaging standards for research into small
observe con mayor frecuencia patrones cognitivos de tipo vessel disease and its contribution to ageing and neurodegene-
ration. Lancet Neurol. 2013;12:82238.
mixto. Este aspecto es muy importante, ya que la adecuada
17. James BD, Bennett DA, Boyle PA, Leurgans S, Schneider JA.
identificacin de estos factores de riesgo potencialmente Dementia from Alzheimer disease and mixed pathologies in the
modificables podra permitir intervenir en una entidad sin oldest old. JAMA. 2012;307:1798800.
una ruta teraputica definitiva. Por lo tanto, necesario rea- 18. Unverzagt FW, McClure LA, Wadley VG, Jenny NS, Go RC, Cush-
lizar ms estudios en relacin al concepto de DMix, ya man M, et al. Vascular risk factors and cognitive impairment in
que esto podra permitir conocer sus caractersticas cl- a stroke-free cohort. Neurology. 2011;77:172936.
nicas y establecer medidas conducentes a su diagnstico 19. Shah NS, Vidal JS, Masaki K, Petrovitch H, Ross GW, Tilley C,
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