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All content following this page was uploaded by Erika Calvo-Ochoa on 01 June 2017.
animales y pacientes con EA mejora el resultado de cin del A y la hiperfosforilacin de tau, lo que trae
pruebas de memoria, atencin y aprendizaje10,17,18. En como consecuencia formacin de placas amiloideas y
conjunto estos hallazgos sugieren que el efecto positi- maraas neurofibrilares, respectivamente. Los pacientes
vo de la insulina sobre procesos cognitivos es con EA presentan caractersticas comparables con las
independiente de su papel regulando los niveles de glu- encontradas en pacientes con resistencia a insulina y
cosa en sangre. An se desconocen todos los efectos diabetes, como son; elevada concentracin de insulina
celulares de la insulina sobre cognicin, pero se han en plasma en condiciones de ayuno y baja concentra-
descrito algunos mediados por la cinasa Akt, la cual re- cin de insulina en el lquido cefalorraqudeo, lo que
gula la sntesis de protenas requerida para indica alteraciones de la homeostasis de esta hormona.
establecimiento de la LTP y sinaptognesis, a travs de Asimismo, modelos de ratones transgnicos que desa-
la activacin de la va de sealizacin de mTOR/S6K19; rrollan depsitos elevados de A o ratas diabticas
cambios de citoesqueleto requeridos para el estableci- tratadas con estreptozotocina, un agente txico que
miento de la plasticidad mediante la inhibicin de la daa la produccin de insulina al destruir las clulas
cinasa glicgeno sintasa cinasa-3 (GSK3-) que del pncreas, presentan hiperinsulinemia y dao
fosforila a tau20,21; y los procesos de crecimiento, super- cognoscitivo. Lo anterior muestra que la alteracin en
vivencia y metabolismo celular, como seales los niveles de insulina puede tener un papel importante
antiapoptticas, incremento de la utilizacin de gluco- en el dao cognitivo de la EA26-28.
sa, y produccin de ATP22. Las alteraciones en la sealizacin de insulina en
el cerebro pueden afectar la composicin lipdica de
Resistencia a insulina y marcadores de la EA membranas celulares, metabolismo del colesterol, tasa
de ATP/AMP, y estado de xido-reduccin celular. Se ha
Debido al papel fundamental que juega la insulina sugerido que estos eventos modifican el procesamien-
en el establecimiento de la memoria y el aprendizaje, es to proteolticos de la protena precursora del pptido
lgico suponer que una alteracin o deficiencia en la se- A (APP), que es cortada por secretasas D (procesa-
alizacin del hipocampo y la corteza se asocia con miento no-amiloidognico) o por y J secretasas
alteraciones en la cognicin; por otro lado, se sabe que (procesamiento amiloidognico). Adems se ha visto
DMT2 y la resistencia a la insulina en modelos animales que los productos de la APP como oligmeros del A,
reducen el aprendizaje espacial y establecimiento de la regulan negativamente la va de sealizacin de insulina,
LTP hipocampal, y que la administracin de insulina re- lo que puede producir un crculo vicioso en el que las
vierte estos defectos14,23. En el SNC la resistencia a alteraciones metablicas producen ms A, y sta, al-
insulina produce al inicio una disminucin de niveles tera an ms la regulacin metablica neuronal29.
neuronales de glucosa, acetilcolina, colesterol y ATP; as La inhibicin de la sealizacin por insulina inhibe
como, inestabilidad membranal, aumento en la pro- a la cinasa Akt lo que a su vez activa a la GSK3, que
duccin de ERO (especies reactivas de oxgeno), puede incrementar la fosforilacin de tau y alterar su
disminucin de sntesis de protenas, remodelamiento unin a microtbulos. Cuando la regulacin de GSK3
sinptico, despus dao y muerte neuronal. La deficien- por la insulina se pierde, tau es hiperfosforilada en resi-
cia de eventos metablicos y procesos de crecimiento, duos de aminocidos que se ha encontrado fosforilados
plasticidad y sinaptognesis promovidos por la altera- en la EA lo que conlleva a la produccin de filamen-
cin de la sealizacin de la insulina impiden el tos helicoidales apareados (PHFs). En apoyo a esta
establecimiento de la memoria y aprendizaje24. propuesta se ha encontrado que en modelos de ratones
Se ha descrito que en etapas ms crnicas la re- diabticos existe un incremento en la fosforilacin de tau
sistencia a la insulina-diabetes, genera dao sinptico lo parecida a la que se encuentra en la EA30.
cual puede contribuir al desarrollo de la EA. Existe evi- Varios estudios han demostrado que el ambiente
dencia de que la resistencia a la insulina cerebral lipdico membranal regula el procesamiento de la APP
precede al deterioro cognitivo en etapas tempranas de y la actividad de las secretasas. Las presenilinas (PS1 o
EA, se sugiere que los cambios en el metabolismo ob- PS2), forman parte del complejo de la J secretasa, me-
servados durante la EA, como la disminucin de la dian el metabolismo de lpidos de membrana, tal como
utilizacin de la glucosa cerebral alrededor del 55 al la produccin de colesterol y sntesis de esfingomielina,
65%, son causados por esta resistencia a la insulina25. a su vez los niveles de esfingomielina regulan la activi-
Adicionalmente a los dficits metablicos observados dad de las presenilinas, creando otro ciclo de
en la EA producidos por la resistencia a la insulina, tam- retroalimentacin negativa juega un papel importante en
bin se ha relacionado con la expresin de otros la modulacin de la sealizacin de la va de insulina.
marcadores histopatolgicos de la EA, como acumula- Asimismo, el A interacta con las esfingomielinasas y
Vol. 21 | Suplemento especial I 2016 | 85
Arch Neurocien (Mex)
Vol 21, Supl-especial-I, 83-87, 2016
Diabetes tipo 3: resistencia a insulina y enfermedad de Alzheimer