CASO: BME-8

DATA: 01/04/2004

ADIANA, INC., E O DESENVOLVIMENTO DE

UM DISPOSITIVO DE ESTERILIZAO
FEMININA

Em Dezembro de 1999, Paul Goeld, presidente empresa recm-inaugurada Adiana, Inc. de dispositivos
mdicos com base em Redwood City, Califrnia, encarou diversas decises sobre o nico produto da
empresa: um novo cateter feminino de esterilizao. O cateter provou ser extremamente eficiente tanto em
animais quanto em testes clnicos preliminares em humanos no Mxico. A Adiana planejava solicitar
aprovao da Administrao para Alimentos e Drogas dos Estados Unidos (FDA) de uma iseno para
dispositivo investigativo (IDE) para iniciar a testagem em larga escala do dispositivo. Contudo, antes de
continuar, Goeld tinha que tomar diversas decises sobre como a empresa trataria as mulheres que
participariam dos testes clnicos. Especificamente, ele precisava decidir o que constituiria um
consentimento adequado para o estudo de esterilizao e quais responsabilidades a empresa assumiria em
casos em que o dispositivo falhasse na preveno da gravidez.

ADIANA, INC.

A Adiana foi fundada em Julho de 1997 por Peter Breining, vice-presidente de operaes, e Doug
Harrington, vice-presidente de pesquisa e desenvolvimento. Antes de fundar a Adiana, Breining e
Harrington tinham trabalhado para a Medtronic, uma empresa de dispositivos mdicos. A Adiana foi
lanada aps as apresentaes de Breining e Harrington, mostrando um conceito inicial de seu produto, um
cateter, e seu mercado potencial a graduados da Escola Superior de Negcios Stanford. Aps receber
assistncia em seu plano de negcios, chamou a ateno de investidores de capital e assim Adiana recebeu
$3 milhes de dlares de fundos privados. A Universidade de Stanford tambm fez um pequeno
investimento na companhia. Com estes fundos, Breining e Harrington comearam a pesquisar e
desenvolver na tentativa de cria o que acreditavam ser uma inovao revolucionria no campo da
esterilizao feminina.
O estudo de caso inicial foi preparado por Anjali Reddi e Aradhana Sarin sob a orientao e com posterior reviso de Margaret
Eaton. Os dados e assistncia de Paul Geold, presidente da Adiana, e de Doug Kelly, parceiro na Alloy Ventures foram muito
apreciados. Agradecemos tambm s seguintes pessoas que forneceram informaes e conselhos: Thomas Murphy da Corporao
Mdica Everest; Gene Segre, que trabalhou na Corporao Syntex; Tim Wells da FDA (OB/GYN Dispositivos Mdicos); and
Brad Marinder da FDA, Regio do Pacfico. Os eventos descritos neste estudo de caso ocorreram at o final de 1999.

De Margaret L. Eaton, tica e o Negcio da Biocincia, Direitos Reservados 2004 pelo Conselho de Adm. de Fundaes da
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Logo aps o incio da companhia, os fundadores descobriram que o Dr. Thierry Vancaille, um
ginecologista obstetra e pesquisador de Sydney, Austrlia, j tinha feito um trabalho no campo e de fato
tinha uma cobertura de patente bem prxima tecnologia relacionada. Ao perceber o valor de utilizar a
experincia de Vancaille, beneficiando-se de sua patente, Breining e Harrington recrutaram Vancaille para
seu empreendimento. Consequentemente, Vancaille tambm tornou-se um fundador da Adiana.

O CATETER DE ESTERILIZAO FEMININA DA

ADIANA

O novo dispositivo de cateter da Adiana era a ideia original de Breining e Harrington. Os dois
fundadores viram uma oportunidade de capturar o mercado de esterilizao feminina com a nova
ferramenta e procedimento. O procedimento Adiana oferecia diversas vantagens em relao ao mtodo
tradicional de esterilizao feminina, que era uma ligadura de trompas cirrgica. O procedimento da
Adiana era muito mais curto durante um total de aproximadamente 5 minutose poderia ser realizada
em consultrio mdico. No havia necessidade de preparao pr-cirrgica ou anestesia, exceto um bloco
paracervical (anestesia local no colo do tero). J que a anestesia geral no era necessria e o
procedimento era mais fcil de realizar do que a ligadura de trompas (apesar dos mdicos terem que ser
treinados para realizar o novo procedimento), os responsveis da Adiana estavam confiantes que seu
cateter iria permitir uma esterilizao muito mais segura do que a abordagem cirrgica tradicional.

O dispositivo que permitia o procedimento era um cateter descartvel de aproximadamente trinta

centmetros e extremamente fino, com um cabo e uma entrada que o conectavam a um gerador de energia.
O cateter era colocado na vagina e entrava pela crvice at o tero por um histeroscpio (um dispositivo
de diagnstico ptico utilizado para visualizar o tero). Para que o dispositivo pudesse ser inserido, o
tero primeiramente precisava ser preenchido com fluido. Uma vez que o cateter estava dentro do tero,
o cirurgio o guiava at uma das duas trompas de falpio. No incio da trompa de falpio, seria dada uma
pequena descarga eltrica, aumentando a temperatura da parte interna da trompa a aproximadamente 45
graus C (113 graus F) por cerca de um minuto. Esta carga seria suficiente para causar algo similar a uma
queimadura de sol na pele na trompa de falpio, resultando em uma reao inflamatria aguda. O cateter
ento seria retirado, deixando um plugue inerte biologicamente dentro da trompa. Quando o tecido se
recuperasse da reao inflamatria, iria se regenerar e crescer dentro do plugue, bloqueando efetivamente
o caminho dos vulos do ovrio para o tero. Eram necessrios dois cateteres, um para cada trompa de
falpio.

O procedimento foi projetado para custar cerca de $1.500 dlares: uma estimativa de $750 dlares pelos
dois cateteres, sendo a outra metade a remunerao do mdico. A empresa tinha se certificado de que
companhias de seguro e outros pagadores cobririam o custo do procedimento total. Dadas s mudanas do
setor de sade - presso de preos crescentes assim como a mudana para cuidados no hospitalares
Goeld, o presidente da Adiana, tinha esperanas de que o produto teria sucesso caso entrasse no mercado.
Apesar de o dispositivo ter se mostrado 100 por cento efetivo em testes a curto prazo em coelhos, sua
efetividade na preveno de gravidez humana ainda no tinha sido estudada. Em contraste, o
procedimento de ligadura de trompa cirrgica tradicional tinha uma efetividade estabelecida de 98 por
certo na preveno e gravidez. Esta figura representou uma referncia contra a qual Adiana tinha que
competir, j que os custos de uma esterilizao falha eram grandes.

Em 1999, Goeld liderava a equipe da Adiana de profissionais motivados. Goeld tinha um MBA das
escolas de graduao Kellogg e Pepperdine e trouxe consigo quase 25 anos de experincia na

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indstria de dispositivo mdico. Ele ajudou a iniciar, fundar e gerenciar diversas empresas recm-
inauguradas de dispositivos mdicos. A Adiana era sua nona empresa. Sob sua liderana havia um time
composto de trs executivos, um cientista, quatro engenheiros, trs tcnicos e um gerente de escritrio.
O desafio de Goeld era guiar a companhia por meio dos obstculos legais, ticos e regulamentares que
teriam que enfrentar para convencer os reguladores que o cateter e o procedimento da Adiana eram
superior aos mtodos tradicionais de esterilizao feminina.

CONTRACEPO FEMININA POR ESTERILIZAO CIRRGICA: 1960-1999

A contracepo feminina passou por uma revoluo desde que a tecnologia de dispositivos mdicos e
farmacuticos se expandiu no incio dos anos 1960 para dar s mulheres mais opes do que o
preservativo "difcil de negociar" ou o notadamente desconfivel mtodo da tabelinha. Nos Estados
Unidos, onde mais da metade das gravidezes (3,5 milhes de gravidezes anuais) eram intencionadas, os
benefcios da contracepo segura e efetiva eram enormes. 1 Para mulheres que no podiam sustentar a
gravidez por problemas mdicos, a contracepo prevenia danos e morte. Para as demais usurias
femininas, a contracepo melhorava sua qualidade de vida ao permitir que os casais escolhessem se e
quando queriam ter filhos, e quantos. No final da dcada de 1990, as opes eram abundantes para
mulheres que desejavam prevenir a gravidez temporariamente. Contudo, havia apenas um mtodo usado
normalmente para esterilizar mulheres permanentemente, e era a ligadura de trompas cirrgica.

A esterilizao feminina por ligadura de trompa envolvia o bloqueio ou interrupo mecnica das trompas
de falpio para prevenir que um vulo chegasse at onde encontraria o esperma e seria fertilizado.2 O
procedimento poderia ser conduzido utilizando os procedimentos de laparotomia ou laparoscopia, e as
qualificaes e treinamento do mdico governavam qual procedimento era utilizado. A laparotomia (o
procedimento mais tradicional) envolvia fazer incises no abdmen para diretamente visualizar e acessar
as trompas de falpio para a cirurgia. Na laparoscopia, um pequeno microscpio telescpico iluminado
era inserido por meio de pequenas incises abdominais (1,0 a 1,5"), permitindo ao cirurgio visualizar as
trompas de falpio assistindo a uma imagem projetada em um monitor externo conectado ao microscpio.
Ferramentas cirrgicas bem pequenas eram inseridas por outra pequena inciso, e o cirurgio manipulava
estas ferramentas enquanto olhava para o local pelo monitor externo. 3 Uma vez que as trompas de falpio
eram acessadas, uma ligadura (amarrao da trompa) ou vedao das trompas de falpio era realizada de
diversas maneiraamarrando uma volta da trompa e removendo a seo do meio da volta; cortando a
trompa e escondendo as pontas no tecido ao redor; variaes destas tcnicas; ou utilizando clipes, anis ou
eletrocauterizao para obstruir ou vedar a trompa.

Antes do procedimento de esterilizao, a maioria das mulheres eram avaliadas para avaliar se sua deciso
era apropriada e segura para tornar-se permanentemente esterilizada. Apesar de variar, o processo de
consentimento informado na maioria dos padres de cuidado requeria uma discusso sobre os benefcios e
riscos do procedimento e mtodos alternativos de contracepo, incluindo esterilizao masculina do

1
P.R Lee, e F.H. Stewart, A Falha na Preveno de Gravidez Indesejada cara [Editorial], American Journal of
Public Health, 1995, 85:479-80.
2
As trompas de falpio so tubos que conectam os dois ovrios ao tero e servem como um condutor para mover o vulo at
o tero.
3
G.R. Newkirk, Esterilizao Feminina Permanente (ligadura de trompa), In J.L. Pfenninger, G.C. Fowler, editores,
Procedimentos para Mdicos de Cuidados Primrios, 1st Edit., St. Louis, MO: Mosby-Livro Anual, 1994, pp. 678-98.

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parceiro da mulher.4 Para pacientes norte-americanos com cobertura de assistncia mdica de fonte federal
(por exemplo, Medicaid), um processo de consentimento obrigatrio informado por escrito era seguido de
um perodo de espera de 30 dias antes da realizao do procedimento. 5 Muitos estados tambm possuam
requisitos de consentimento informado prprios, tudo com a inteno de garantir que os pacientes
entenderam completamente as consequncias de procedimento normalmente irreversvel. Nos Estados
Unidos, os procedimentos de ligadura de trompa eram normalmente realizados em ambulatrio com o uso
de anestesia geral. O procedimento tomava ao menos a metade de um dia, incluindo o tempo da
anestesia, a cirurgia em si e a recuperao da anestesia. Aps o procedimento, os pacientes eram
instrudos a descansar por 24 horas em casa, tomar analgsicos caso necessrio, abster-se de banho por 48
horas e evitar relaes sexuais e carregar peso por uma semana para possibilitar a cicatrizao da inciso.
A maioria dos pacientes eram advertidos a tirar de alguns dias a uma semana de licena do trabalho. Ao
menos uma inciso ps-operatria de verificao era normalmente necessria. 6

No final da dcada de 1990, a frequncia com que as mulheres escolhiam a esterilizao cirrgica era alta.
Estimava-se que ao menos metade de todos os casais no mundo estava utilizando alguma forma de
contracepo, e que quase metade destes tinham se submetido esterilizao, fazendo da esterilizao a
forma mais frequentemente utilizada de contracepo do mundo. 7 Nos Estados Unidos, os nmeros de
procedimentos de ligadura de trompas comearam a crescer na dcada de 1970 quando os procedimentos
de laparoscopia foram desenvolvidos. Em 1995, o Centro Nacional de Estatsticas da Sade relatou que
41 por cento das mulheres americanas que j tinham sido casadas/casais com idade entre 15 e 44 anos
eram esterilizados.8 Outros estudos no mesmo perodo mostram que entre 20 e 25 por cento das mulheres
americanas em risco de gravidez (ou seja, as que no eram estreis devido a causas cirrgicas, mdicas ou
etrias) tinham sido esterilizadas.9 A incidncia da esterilizao feminina nos EUA era mais alta em
mulheres hispnicas (21 por cento) e mulheres negras (25 por cento) do que em mulheres brancas (16 por
cento) e outras (11 por cento).10 Com isso, os estudos estimaram que, no final da dcada de 1990,
aproximadamente de 700.000 a 1 milho de cirurgias de ligadura de trompa tinham sido realizadas
anualmente nos Estados Unidos.11 Cerca de metade de todas as ligaes de trompa tinham sido realizadas
em hospitais, e a maioria destas tinha sido feitas com anestesia local imediatamente aps parto. Os demais
procedimentos, dos quais 95 por cento eram realizados com anestesia geral, eram realizados em
ambulatrios.12

4
Ibid.
5
Cdigo de Regulamentaes Federais, Seo 50.210.
6
Newkirk, op. cit.
7
N.W. Hendrix, S.P. Chauhan, e J.C. Morrison, A Esterilizao e suas Consequncias, Pesquisa obstetrcia &
e ginecolgica, 1999, 54:766-77. Relevante para este estudo de caso, o Mxico foi classificado entre os dez principais pases
em desenvolvimento do mundo, com uma incidncia de 21.4 por cento, das mulheres casadas em idade reprodutiva
esterilizadas. Por comparao, a Coreia do Sul possua a maior incidncia, 47.6 por cento das mulheres sendo esterilizadas.
Veja Hendrix, supra.
8 Das
15.3 milhes de mulheres representadas pelas estatsticas, 26 por cento tinham uma ligadura de trompa, 7 por cento tinham
uma histerectomia,
e 12 por cento estavam atualmente vivendo com um marido ou parceiro que tinha feito vasectomia. A. Chandra, Esterilizao
Cirrgica nos Estados Unidos; Prevalncia e Caractersticas, 1965-1995, Centro Nacional de Estatsticas de Sade,
Estatsticas de Sade Vital, 1998, Sries 23, N. 20,
http://www.cdc.gov/reproductivehealth/WomensRH/PDF/sr23_20.pdf
9
Newkirk, op. cit.
10
Chandra, op.cit.
11
C. Westhoff, e A. Davis, Esterilizao de Trompa: Foco na Experincia dos E.U.A., Fertilidade & Esterilidade, 2000,
73:913-22.
12
Ibid.

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As razes mais frequentemente citadas por mulheres que escolhem ligadura de trompa como sua forma de
contracepo na metade da dcada de 1990 era que as mulheres tendo filhos estavam completando suas
famlias e queriam uma forma permanente de contracepo; mais mulheres estavam ficando alarmadas
com os riscos a longo prazo associados a outras formas de contracepo (por exemplo, hormnios ou
dispositivos intrauterinos DIUs); o estigma associado com a esterilidade era reduzido; e as mulheres
queriam evitar a falha da contracepo. 13 A esterilizao era o meio cada vez mais preferido de
contracepo para mulheres que nunca quiseram filhos, tinham completado suas famlias, ou que por
outras razes tinham decidido firmemente que no queriam mais crianas. A esterilizao era tambm
benfica j que era altamente efetiva na preveno da gravidez, eliminando problemas de conformidade de
contracepo (como com as plulas tomadas diariamente), no exigia a interrupo das relaes sexuais
(como com os preservativos), e eliminava as frequentes visitas ao mdico (fosse para drogas injetveis,
implantadas ou DIUs).14

EFEITOS ADVERSOS DA LIGADURA DE TROMPA

CIRRGICA

A esterilizao cirrgica por meio da ligadura de trompa era considerado um procedimento seguro, com
uma mdia de complicao, tanto para problemas leves como graves, variando entre 1 e 2 por cento. Os
nveis mais baixos de complicao eram associados laparoscopia (0.9 a 1.7 por cento), e nveis muito
mais elevados eram associados com a laparotomia realizada em mulheres obesas ou em mulheres com
problemas mdicos significativos.15 A complicao mais comum ocorria em cerca de 1 por cento dos
casos, quando cirurgies no podiam concluir o procedimento de laparoscopia e tinham que reverter o
procedimento para uma cirurgia de abertura tradicional que, devido larga durao da anestesia e s
incises maiores, fazia com que a recuperao do ps-operatrio fosse mais longa e mais difcil. Outras
complicaes incluam dano a tecidos e rgos prximos, ligadura inadequada da trompa de falpio e
complicaes anestsicas.16 Os riscos de anestesia geral, apesar de raros, no eram insignificantes
incluam parada cardiopulmonar, dificuldades respiratrias, ataque de corao, hipertermia maligna (muito
rara mas mortal), e erros de anestesia. Os efeitos colaterais aps o procedimento incluam nusea, vmito
e outras complicaes ps-anestsicas, bem como dor plvica, sangramento e infeco. De um tero
metade dos pacientes reclamaram de dor intensa e/ou nusea e vmito aps o procedimento. 17 O nico
efeito colateral a longo prazo relatado consistentemente de ligadura de trompa foi um alto risco de
histerectomia.18

Mortes resultantes de procedimentos cirrgicos de ligadura de trompa eram muito raros, ocorrendo em
cerca de 4 por
100.000 casos nos Estados Unidos e 6 por 100.000 casos internacionalmente.19 A morte era mais
comumente relatada em complicaes anestsicas, operativas ou infeces, e a incidncia de morte era
maior em mulheres com condies mdicas pr-existentes. Nos Estados Unidos, 10 de 27

13
Chandra, op. cit.
14
Westhoff, e Davis, op. cit.
15
Hendrix, Chauhan e Morrison, op. cit.
16
Estes eventos adversos incluem o corte de veias sanguneas ou a perfurao do tero, da bexiga ou dos intestinos, eventos
que poderiam causar sangramento ou infeco e requeriam a abertura do abdmen da paciente para realizar o reparo cirrgico.
17
Newkirk, op. cit.
18
Hendrix, Chauhan e Morrison, op. cit.
19
Westhoff, e Davis, op. cit.

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mortes relacionadas com esterilizao ocorreram em mulheres com condies mdicas subjacentes. Em
contraste, morte como resultado de gravidez e parto variava de 7 a 28.2 por cada 100.000 mulheres na
idade entre 15 e 44 anos.20

Reaes adversas no-fsicas esterilizao feminina eram em sua maioria causadas por arrependimento
ps-operatrio. A maioria dos estudos mostrava que as mulheres que se arrependiam de ter sido
esterilizadas eram as que tinham se casado de novo, estavam passando por crise matrimonial, tinham
menos de trinta anos de idade, tinham sido esterilizadas a pedido do parceiro ou dificuldades emocionais. 21
Estes mesmos estudos mostraram que as mulheres hispanas e as mulheres com nveis educacionais baixos
eram mais propensas a relatar arrependimento do que mulheres brancas ou aquelas com um nvel mais alto
de educao. Em alguns estudos, o incidente de arrependimento era to alto quanto 25 por cento. 22
Estas mulheres com o nvel mais alto de arrependimento (entre 1 e 2 por cento de todas a mulheres
esterilizadas nos Estados Unidos) buscaram reverter a esterilizao. Contudo, a reverso da esterilizao
no era fcilentre 30 e 70 por cento das mulheres candidatas ao procedimento, e, daquelas que
realizaram o procedimento, apenas cerca de 50 por cento ficaram grvidas posteriormente. Os
procedimentos de reverso (cirurgia de recanalizao ou fertilizao in vitro) eram tambm altamente
custosos e associados a nveis de complicao muito mais altos do que a esterilizao inicial. 23

EFETIVIDADE DA LIGADURA DE TROMPA CIRRGICA

A gravidez aps a esterilizao cirrgica era considerada um evento raro, resultante de concepo ocorrida
imediatamente antes da cirurgia ou de falha inicial para ocluir totalmente a trompa de falpio. 24 At a
metade da dcada de 1990, o incidente de gravidez aps esterilizao cirrgica era calculada entre 0 e 0.4
por cento (ou 0 a 4 por cada 1.000 pacientes). Todas as falhas cirrgicas costumavam ocorrer dentro do
primeiro ano, sob a crena de que as trompas de falpio ligadas (uma vez que estavam completamente
danificadas, ocludas ou cicatrizadas por cima) permaneceriam fechadas. Contudo, estudos recentes
comeam a mostrar que a incidncia de falha tem sido mal relatada pois o acompanhamento tem sido
limitado h um ano, ou estudos anteriores pesquisaram apenas aqueles mdicos que realizaram os
procedimentos e excluram outros mdicos que podem ter diagnosticado e tratado estas mesmas mulheres
em gestaes subsequentes. Em 1996, o Centro de Controle de Doenas (CDC) publicou um estudo que
eliminava estas falhas.25 Este estudo da Reviso Colaborativa de Esterilizao (CREST) foi um amplo
estudo multicentro prospectivo de esterilizao de trompa em 10.685 mulheres, realizado entre 1978 e
1986, em 16 hospitais dos E.U.A. As mulheres que fizeram parte do estudo eram entrevistadas em trs
estgios: antes

20
Howard W. Ory, Perspectivas de Planejamento Familiar, Vol. 15, N 2. (Mar. - Abr., 1983), pp. 57-63.
21
Newkirk, op. cit.; Chandra, op. cit.
22
Chandra, op. cit.
23
O custo total do procedimento de recanalizao da trompa sozinho custava cerva de $13.000 dlares, e o custo de produzir uma
criana por meio de fertilizao in vitro poderia variar entre $66.000 e $800.000 dlares. Veja P.J. Neumann, S.D. Gharib, e
M.C, Weinstein, O Custo de um Parto com xito com Fertilizao in Vitro, New England Journal of Medicine, 1994,
331:239-43. Veja tambm G.R. Newkirk, Esterilizao Feminina Permanente (ligadura de trompa), In J.L. Pfenninger,
G.C. Fowler, editors, Procedimentos para Mdicos de Cuidados Primrios, 1a. Ed., St. Louis, MO: Mosby- Livro Anual,
1994, pp. 678-98; Trussell, Leveque, Koenig, et. al, op. cit.
24
Westhoff, e Davis, op. cit.
25
H.B. Peterson, Z. Xia , J.M. Hughes, et al. "O Risco de Gravidez aps Esterilizao das Trompas Descobertas
Da Reviso Colaborativa de Esterilizao Norte-Americana, Jornal Americano de Obstetrcia e Ginecologia, 1996,
174:1161-70

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da esterilizao, um ms aps a cirurgia e em seguida anualmente. Os dados deste estudo mostram que as
taxas de falha variam de acordo com o mtodo cirrgico, tempo da cirurgia, e idade e raa da mulher
(mulheres mais jovens e no-brancas corriam mais risco). A taxa de falha cumulativa ao longo de dez
anos para todas as formas de esterilizao de trompa foi calculada em 18.5 por cada 1.000 cirurgias, com
uma variao de
7.5 a 36.5 por cada 1.000 cirurgias, dependendo do procedimento. As gestaes ocorridas anos aps o
procedimento foram consideradas resultado de reconexo da trompa de falpio ou de desenvolvimento de
uma fstula uteroperitonal (uma passagem anormal que conecta a cavidade abdominal ao tero). 26

Antes do estudo do CREST, era sabido que as gestaes aps ligadura de trompas eram com frequncia
ectpicas.27 Porm, os dados do estudo do CREST permitiram que os pesquisadores calculassem a
probabilidade cumulativa em dez anos deste risco como sendo 7.3 por cada 1.000 procedimentos para
todos os mtodos de esterilizao de trompa. Novamente, a incidncia de gravidez ectpica variava com o
mtodo de ligadura de trompa e a idade e etnia da mulher. Os mesmos pesquisadores descobriram que a
mdia anual de gravidez ectpica para mtodos de esterilizao de trompa, combinados no quarto com dez
anos aps o procedimento, no era mais baixo do que nos primeiros trs anos. Desta descoberta, os
pesquisadores concluram que um histrico de esterilizao de trompa no eliminava a possibilidade de
gravidez ectpica mesmo vrios anos aps a realizao do procedimento. 28

Uma anlise de diversos estudos individuais e do estudo do CREST levou um mdico revisor a
recomendar que mulheres que buscavam esterilizao deveriam ser informadas que as taxas de gravidez
aps a ligadura das trompas poderia ser similar a alguns mtodos contraceptivos reversveis, tais como o
DIU e os hormnios injetveis a longo prazo, especialmente para mulheres jovens e no-brancas. 29

ALTERNATIVAS ESTERILIZAO FEMININA

Os homens podem ser esterilizados por vasectomia, um procedimento realizado com anestesia local, que
feito com o corte do canal deferente (o canal que conduz o esperma) por meio de pequena inciso
abdominal. Os estudos tm mostrado que a esterilizao masculina por vasectomia era mais efetiva, segura
e barata do que a ligadura de trompa feminina. 30 O nico benefcio identificado da ligadura de trompa em
relao vasectomia foi sua

26
M.D. Pisarska, S.A. Carson, J.E. Buster, Gravidez Ectpica, Lancet, 1998, 351:1115-20.
27
Ibid. A gravidez ectpica a unio do vulo e do esperma alojados fora do tero. Este tipo de gravidez aberrante
um risco a partir do momento que as trompas de falpio so danificadas. Algumas destas gestaes so interrompidas por aborto
espontneo e nunca so detectadas. Mas devido ao perigo potencial para a me (ex. hemorragia, infeco) e o fato de que estas
gestaes sempre falham, gestaes ectpicas diagnosticadas geralmente requerem ateno mdica de urgncia para interromper a
gravidez cirurgicamente ou com medicamentos. A partir de 1992, a gravidez ectpica estava associada a 9 por cento de
incidncia de morte materna. A gravidez ectpica continuou sendo a causa principal de morte materna no primeiro trimestre. Veja
M.D. Pisarska, e S.A. Carson, Incidncia de Fatores de Risco Por Gravidez Ectpica,Obstetrcia Clnica & Ginecologia, 1999,
42:2-8.
28
H.B. Peterson, Z. Xiz, J.M. Hughes, et al., O Risco de Gravidez Ectpica Aps Esterilizao de Trompa,
Grupo de Trabalho de Reviso Colaborativa de Esterilizao dos E.U.A, New England Journal of Medicine, 1997, 336:762-
67.
29
Westhoff, e Davis, op. cit.
30
Comparado com uma vasectomia, a ligadura de trompa feminina era 20 vezes mais provvel de resultar em complicaes mais
graves, 12
vezes mais propensa de resultar em morte (um raro acontecimento para ambos os procedimentos), e 10 a 37 vezes mais provvel
de falhar. A esterilizao feminina custa trs vezes mais que a vasectomia, mais cara para reverter, e estava associada a baixos
nveis de sucesso de reverso. 15 Hendrix, Chauhan e Morrison, op. cit.

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imediata esterilidade. Um homem que tenha se submetido a vasectomia poderia permanecer sendo frtil
at que o esperma fosse eliminado, o que levaria em mdia quinze ejaculaes. 31 Apesar dos benefcios
da esterilizao masculina, assim que a ligadura de trompa por laparoscopia tornou-se uma opo, as
mulheres eram de duas a trs vezes mas propensas a ser esterilizadas do que os homens nos Estados
Unidos.32 As razes desta proporo so primordialmente culturais (mais homens brancos do que homens
no-brancos fizeram vasectomia), ou eram devido ao fato de que as mulheres esto mais motivadas do que
os homens para evitar uma criana a mais. 33

Os contraceptivos reversveis eram uma alternativa cirurgia de esterilizao para mulheres que queriam
evitar a gravidez mas no queriam passar por procedimento cirrgico ou perder a fertilidade
permanentemente. O mercado dos E.U.A. para contraceptivos reversveis era bem desenvolvido, com
diversos produtos disponveis, incluindo plulas contraceptivas tomadas diariamente. O produto Norplant
da Wyeth-Ayerst (implantes inseridos diretamente embaixo da pele que liberam lentamente hormnios
contraceptivos) era substitudo a cada trs ou cinco anos. O Depo-Provera da Pharmacia-Upjohn (injees
de hormnio de lenta liberao) eram administrado a cada trs meses. 34 Dispositivos intrauterinos (DIUs
pequenos dispositivos inseridos dentro do tero) tambm poderiam ser utilizados. Porm, litgios de
responsabilidade de produto reduziram o nmero disponvel a apenas dois: um com cobre que durava
cinco anos e o Progestasert, um dispositivo que liberava uma pequena quantidade de hormnio efetivo
localmente, requerendo substituio anual. Os produtos com base em hormnio eram considerado de 96 a
99 por cento efetivos quando devidamente utilizados. Os DIUs eram de 98 a 99 por cento efetivos.
Ambos os tipos de contraceptivos reversivos possuam uma ampla margem de segurana mas causavam
efeitos secundrios em algumas mulheres. 35

31
Hendrix, Chauhan, e Morrison, op. cit.
32
G.R. Newkirk, Esterilizao Feminina Permanente (ligadura de trompa), In J.L. Pfenninger, G.C. Fowler, editores,
Procedimentos para Mdicos de Cuidados Primrios, 1a. Edit., St. Louis, MO: Mosby-Livro Anual, 1994, pp. 678-98.;
Chandra, op. cit.
33
Trussell, Leveque, Koenig, et al. op cit; Chandra, op. cit.
34 Plulas contraceptivas orais eram utilizadas diariamente por mais de 70 milhes de mulheres no mundo, e por aproximadamente
18
milhes de mulheres nos Estados Unidos. Veja R. Osathanondh, Controle de Concepo, In: K.J. Ryan, R.S.
Berkowitz, R.L. Barbieri, et al., editors, Ginecologia Kistner & Sade da Mulher, 7a. ed. St., Louis, MO: Mosby, 1999,
pp. 287-97.
35 Efeitos colaterais raros e graves dos contraceptivos com base hormonal eram: concepo causada por no-conformidade

(maior incidncia com as plulas que devem ser tomadas diariamente), cogulos de sangue (que podem ser a causa de inchao
nas pernas, embolismo pulmonar, ataque cardaco, derrame e perda de viso), doena na vescula, agravao por diabetes,
possveis efeitos de agravao de diabetes, possvel m-formao congnita no parto e possvel aumento na incidncia
dependente de estrognio de cncer de mama e rgos reprodutivos. Efeitos colaterais menos graves e mais comuns dos
contraceptivos com base hormonal eram: sangramento menstrual imprevisto, acne, aumento de peso, sensibilidade nos seios,
alterao de humor, nusea, dor de cabea e presso alta. Os DIUs no possuam efeitos colaterais sistmicos mas poderiam
causar graves efeitos locais: doena inflamatria, plvica e infeco (de acordo com a gravidade, poderiam levar
infertilidade), perfurao uterina e gravidez ectpica. A gravidez inesperada com o DIU inserido poderia resultar em aborto
ou parto prematuro. Morte resultante do uso destes mtodos contraceptivos era um evento bastante raro, variando de
0.3 por cada 100.000 em mulheres no-fumantes, com idade entre 15 e 19 anos por contraceptivos orais, a 117 por cada
100.000 em mulheres fumantes, com idade entre 41 e 44 anos years por contraceptivos orais. Em comparao, as mortes que
ocorreram de gravidez ou parto variavam de 7 a 28.2 por cada 100.000 mulheres com idade entre 15 e 19 anos, de 40 a 44
anos
de idade, respectivamente.
Ibid.

Este documento autorizado para uso apenas por Ana Paula Delgado da Universidade Estcio de S at
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BME-8

COBERTURA DE ASSISTNCIA
MDICA NORTE-AMERICANA

Apesar de que um tero dos contribuintes de seguro mdico serem os primeiros beneficirios de qualquer
economia de custo resultante de preveno de gravidez, nem todas as prticas de cobertura de seguro de
contracepo norte-americanas eram governadas por consideraes de efetividade de custo. A maior
parte dos contribuintes de seguro mdico pblico e privado cobriam os custos do procedimento de
esterilizao mas existia uma grande variao nas prticas de cobertura para outras formas de
contracepo.

Muitas seguradoras de sade privadas no cobrem nenhum dos custos de contracepo reversvel, e a
maior parte da cobertura pblica era to baixa que o acesso contracepo reversvel era limitada a
indivduos com cobertura de baixo status econmico. 36 A grande maioria dos contribuintes pblicos e
privados cobriam os custos de gravidez ectpica, aborto espontneo e hospitalizao de recm-nascido. A
maioria dos segurados privados cobriam os custos de aborto induzido, mas muitos poucos segurados
pblicos o faziam. Em um estudo de modelagem econmica de ligadura de trompa, vasectomia e os
mtodos contraceptivos reversveis, todos eram mais efetivos na preveno da gravidez e menos caros do
que nenhum mtodo. Devido ao alto custo da ligadura de trompa, este no foi o mtodo contraceptivo
mais custo-efetivo nos anos iniciais que seguiram o procedimento. Mas o fato de que custos continuados
eram nulos, aps um ano aumentava sua efetividade de custo a longo prazo. 37 Estas prticas de cobertura
de plano de sade para contracepo levou o economista medicinal que realizava o estudo de modelagem a
comentar:

Para uma mulher escolher entre uma ligadura de trompa e outra alternativa a longo prazo
como o T de cobre DIU ou implantes, a cobertura do seguro ser provavelmente um fator
na sua deciso e ser provavelmente a favor da cirurgia de esterilizao. Este padro de
cobertura de seguro deve explicar em grande parte porque 24.8% das mulheres em risco
de gravidez nos Estados Unidos foram esterilizadas cirurgicamente, enquanto que apenas
1.8% utilizam DIUs. Apesar de sua aparente popularidade, a ligadura de trompa muito
mais cara do que T de cobre, DIU ou implantes. O uso do T de cobre DIU por 10 anos
custa $528 dlares (ou $1106 por
30 anos), utilizando implantes por 10 anos, o custo de $1516 dlares, enquanto que a
ligadura de trompa custa mais de $2500 dlares. 38

Assistncia na gravidez foi um dos gastos mais frequentes de seguro mdico nos E.U.A., com custos to
altos quanto $8.600 dlares para cobertura pr-natal, parto e hospitalizao de recm-nascidos. Os
pagamentos referentes a recm-nascidos problemticos poderiam ser astronmicos e representavam a
maior e nica responsabilidade de reembolso das empresas de seguro mdico. A contracepo cirrgica e
reversvel prevenia gravidez indesejada e quaisquer complicaes resultantes de gravidez ou parto,
economizando assim recursos de assistncia mdica. Se comparada contracepo, a gravidez era cara. 39

36
J. Trussell, J.A. Leveque, J.D. Koenig, et al., O Valor Econmico da Contracepo: Uma Comparao de 15
Mtodos, Pesquisa Obsttricl & Ginecolgica, 1996, 51:61S-72S.
37
Ibid.
38
Ibid. Outros estudos deram estimativas de custo para ligadura de trompa de $1.500 a $3.500 dlares. Newkirk, op. cit.
39
Lee and Steward, op. cit.

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EXPERIMENTOS HUMANOS
DA ADIANA

Aps concluir os experimentos humanos do novo procedimento de esterilizao por cateter em animais, a
Adiana evolui para experimentos seguros em sujeitos humanos. O ponto deste experimentos era testar a
segurana e perfeio das caractersticas mecnicas do dispositivo, e no testar sua eficincia. Os estudos
seguros foram realizados em pacientes com peri-histerectomia para determinar se os plugues tinham sido
colocados em sua posio correta nas trompas de falpio. Os pacientes nestes estudos estavam passando
por uma histerectomia (remoo do tero) por alguma outra razo mdica e estavam sendo testadas com o
dispositivo da Adiana durante a cirurgia. J que o tero era removido imediatamente depois do
procedimento Adiana, apenas aspectos mecnicos do dispositivo e do procedimento puderam ser
estudados, e no se a esterilidade havia sido atingida. Os estudos seguros eram realizados por obstetras e
ginecologistas capacitados nos procedimentos histeroscpicos. Todos os cirurgies envolvidos nos
estudos seguros receberam treinamento especial no uso do dispositivo da Adiana, o que normalmente
levava algumas horas. Dois cirurgies qualificados estavam presentes em cada procedimento de pesquisa.

Os experimentos de desenvolvimento de procedimento e segurana da Adiana eram realizados em

instalaes mdicas ginecolgicas em Monterrey, no Mxico. O local, um centro reconhecido por estudos
recentes de estgios clnicos ginecolgicos piloto, foi escolhido por diversas razes. Os consultores da
empresa Adiana tinham desenvolvido uma boa relao de trabalho com este centro e com seu grupo de
mdicos associados em estudos clnicos anteriores. Dados de pesquisa anteriores coletados nestas
instalaes tinham sido aceitos pela FDA em submisses anteriores de outras empresas. Adicionalmente,
o pessoal do local tinha a reputao de estarem aptos a educar os pacientes no que se refere s
consequncias dos experimentos antes de obter o consentimento para proceder com qualquer pesquisa. (O
formulrio de consentimento deste estudo encontra-se no Anexo 1.). Para facilitar o envolvimento das
mulheres nos estudos, a Adiana pagava todos os custos dos estudos do dispositivo, bem como as cirurgias
de histerectomia para as mulheres que se voluntariassem. Os cirurgies e a equipe tambm eram pagos
por seu trabalho. Devido ao fato de que a Adiana tinha determinado que o procedimento adicional do
cateter no apresentaria risco de segurana ou qualquer sobrecarga adicional alm da histerectomia, os
pacientes em estudo no recebiam compensao alm do custo de sua cirurgia e o cuidado do
acompanhamento. Paul Goeld explicou porque a Adiana escolheu realizar os experimentos no Mxico ao
invs de nos Estados Unidos:

Ns fomos para o Mxico porque tnhamos um dispositivo de "risco no-significativo" e

regulamentaes que nos permitiam realizar estudos limitados com esta configurao. No
Mxico, existem fortes requisitos ticos, operadores altamente qualificados e boas
instalaes, com acompanhamento clnico, recrutamento de pacientes relativamente fcil e
is resultados so aceitos pela FDA.40

Os estudos mexicanos mostraram que o procedimento da Adiana no apresentava nenhum risco adicional
nem complicaes potenciais sobre e alm dos associado com histeroscopia. Como em qualquer
procedimento histeroscpico, havia o risco de perfurao do tero caso o histeroscpio fosse

40 Um dispositivo com
risco insignificante era um termo da FDA sob as regulamentaes de iseno de dispositivo investigacional
(IDE)
21 CFR parte 812, para um dispositivo mdico de baixo risco no-aprovado que no necessitava aprovao anterior da FDA
antes de iniciar experimentos clnicos humanos. Contudo, um conselho de reviso de investigao local (IRB) foi solicitado
a pr-aprovar o estudo e todos os sujeitos tinham que dar consentimento informado antes de entrar na experimentao clnica.
O estudo seguro mexicano poderia ter sido considerado um estudo de dispositivo de risco no-significante j que a
manipulao do dispositivo no adicionava riscos ao procedimento de histeroctomia. Veja Fichas de Informao para
Conselhos de Reviso Institucional e Investigadores Clnicos, Administrao de Medicamentos e Alimentao, 1 de Outubro
de 1995, p.73-86.

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mal utilizado. Riscos adicionais associados ao uso do cateter Adiana poderiam incluir queima do
intestino e da parede uterina caso a corrente eltrica fosse aplicada em uma poro no intencionada da
anatomia local. Apesar de pequeno, tambm existia o risco associado histeroscopia diagnstica, tal
como excesso de fluido devido absoro excessiva do fluido utilizado para inflar o tero. Nenhuma
destas complicaes foram observadas nos estudos de segurana mexicanos. Portanto, a Adiana poderia
concluir que os estudos de segurana mostraram que seu produto cateter teve bom desempenho e que no
haviam complicaes resultantes do uso do novo dispositivo. Contudo, haviam alguns problemas
potenciais a longo prazo que este estudo no poderia avaliar pois todo o tecido afetado pelo procedimento
da Adiana (incluindo o tero e as trompas de falpio) tinha sido imediatamente removido dos pacientes .
Estes problemas potenciais podiam variar desde dor plvica persistente, dismenorreia (clica menstrual)
ou amenorreia (falta de menstruao) a doenas inflamatrias plvicas ou infeces. Apesar da falha do
dispositivo resultando em uma gravidez normal, existia tambm o risco de gravidez ectpica caso as
trompas no fossem corretamente bloqueadas.

Com estes dados seguros nas mos, a Adiana iniciou o plano para expandir seus experimentos clnicos nos
E.U.A para avaliar a eficcia, bem como a segurana do dispositivo e do procedimento. Estes estudos
tinham que ser cuidadosamente desenhados, j que seriam cruciais para o sucesso do produto. Estes
experimentos levariam por volta de seis meses de recrutamento e um ano de acompanhamento, com um
custo estimado de $2 milhes. Apesar de a Adiana classificar o perfil de risco do dispositivo como risco
no-significante devido aos estudos de segurana iniciais, o experimento da eficcia pivotal precisaria de
pr-aprovao da FDA. A empresa antecipou as complicaes do procedimento para incluir infeco,
sangramento, dor plvica, perodos menstruais doloridos ou interrompidos e outras complicaes
normalmente associadas com histeroscopia diagnstica. Havia tambm o risco de que o dispositivo seria
inefetivo na preveno de gravidez e que algumas das gravidezes resultantes seriam ectpicas.

Com base em estudos animais, a empresa acreditou que as trompas de falpio seriam completamente
bloqueadas algumas semanas aps o procedimento. Contudo, para estar no lado seguro, a Adiana
planejou alertar as mulheres em seus experimentos clnicos para esperar um ms aps o procedimento
antes de descontinuar a proteo contraceptiva. A eficincia do procedimento e do dispositivo seriam
testadas aps aquele primeiro ms. Por causa da necessidade desta contracepo adicional, a Adiana tinha
que selecionas os sujeitos do estudo cuidadosamente para prevenir que a no-conformidade de
contracepo confundisse os dados de eficcia. A empresa planejou excluir do estudo qualquer mulher
com histrico de inabilidade de cumprir com a contracepo. Os sujeitos tambm tinham que ser bem
informados sobre as implicaes do experimento, e seriam solicitados a fazer acompanhamento com o
mdico do estudo em intervalos de um, trs, seis e doze meses aps o procedimento. Goeld estava seguro
de que, graas s visitas regulares, os mdicos seriam capazes de detectar uma gravidez antes do
desenvolvimento de complicaes.

Assim que a empresa foi progredindo no desenvolvimento de experimentos clnicos, diversos investidores
comearam a mostrar interesse: A Adiana recebeu mais de $10 milhes de dlares na segunda rodada de
negcios de risco das renomadas firmas Silicon Valley firms Abingworth Management, Alloy
Ventures, Charter Ventures, Delphi Ventures e Forward Ventures.

PARCERIA ESTRATGICA DA ADIANA

No momento em que a Adiana foi desenhando seus experimentos eficazes, a empresa estava planejando
entrar em uma parceria estratgica com uma importante organizao de manuteno de sade (HMO) para
realizar

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a ltima fase (Fase III determinada pela FDA) de experimentos humanos clnicos nos Estados Unidos. O
HMO ideal seria uma instalao mdica que realizasse milhares de esterilizaes anualmente e que
pudesse realizar pesquisa clnica. Esta competncia era necessria j que os experimentos da Fase III
eram experimentos expandidos intencionados a demonstrar a eficcia final do produto, bem como coletar
dados adicionais de segurana. O uso investigatrio dos dispositivos em grandes instalaes era atrativo
para a Adiana pois tambm estabeleceria uma entrada no mercado para o produto. A Adiana tinha a
inteno de que ambas as partes se beneficiassem de tal parceria. A Adiana utilizaria os recursos de
pesquisa clnica do HMO, especialista na conduo de experimentos em sujeitos humanos, e a base de
dados de sujeitos disponveis.

Ao utilizar o cateter da Adiana, a Adiana pretendia que a firma de cuidado dirigida poderia reduzir o custo
total das cirurgias de esterilizao feminina em 50 por cento. A Adiana tambm planejou oferecer ao
HMO um preo reduzido sobre os cateteres comercializados ao reconhec-los como os clientes mais
favorecidos da empresa.

O MERCADO DA LIGADURA DE TROMPA E A ENTRADA

NO MERCADO

Com as diversas vantagens que seu cateter prometia, a gesto da Adiana acreditava que a empresa tinha o
potencial de abarcar uma poro significativa do mercado de esterilizao feminina, a cirurgia mais
predominantemente realizada em todo o mundo uma estimativa de 7 milhes de cirurgias anualmente. A
Adiana estava confiante de que se o dispositivo recebesse a aprovao regulamentar norte-americana, a
empresa seria capaz de comercializar em outros pases desenvolvidos. Juntos, a Europa Ocidental,
Canad, Austrlia e Japo tinham um mercado potencial estimativo de mais de 3 milhes de pacientes.

No momento, apenas metade de todas as cirurgias de esterilizao femininas tinham sido realizadas em
naes em desenvolvimento ndia, China, Taiwan e Tailndia. Devido ao preo do cateter, contudo,
Goeldi no acreditava que o dispositivo seria vivel comercialmente em pases de terceiro mundo.
Outras desvantagens incluam o fato de que o equipamento histeroscpio era caro e que os mdicos
precisariam ser treinados para realizar o novo procedimento, o que a Adiana no podia gerenciar
facilmente em um contexto de terceiro mundo. Baixos nveis de instruo e conhecimento sobre
contracepo entre mulheres de pases de terceiro mundo eram considerados como risco adicional para a
falha da contracepo ps-procedimento. Contudo, devido aos programas educacionais patrocinados pela
Organizao Mundial da Sade e outras agncias, as mulheres nestas regies tinham comeado a aceitar as
prticas contraceptivas e a Adiana esperava que o mercado do terceiro mundo eventualmente crescesse.
Para o momento, a Adiana decidiu focar em vencer os desafios de entrar no mercado nos Estados Unidos.

DISPOSITIVOS
FALHOS

Para entrar no mercado norte-americano, que foi estimado em $1.5 bilhes de dlares em tamanho, a
Adiana tinha que reconhecer e direcionar os problemas associados com tentativas anteriores para
desenvolver um dispositivo similar. No passado, outros mdicos e empresas tentaram desenvolver
dispositivos de ligadura de trompa no-cirrgica que iriam acessar as trompas de falpio pela vagina, mas
todas estas tentativas

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falharam. As razes incluam falhar em ocluir totalmente as trompas de falpio e a alta taxa de infeco
causada pelos dispositivos que levam bactrias da vagina para tecidos reprodutivos mais profundos. 41

CONCORRNCIA
EMERGENTE

A Adiana tambm tinha certa concorrncia emergente para levar em considerao. Valleylab, Inc. of
Boulder, Colorado, estava no processo de testagem animal de uma nova sonda de cauterizao bipolar
controlada por computador. A sonda era inserida pelo colo do tero e emitia uma temperatura especfica
para fechar as trompas de falpio. Nos experimentos com sessenta coelhos, o dispositivo tinha se mostrado
eficiente e seguro.42 Alm disso, uma microbobina de platina levada at as trompas de falpio pelo colo
do tero tambm estava sendo testada. 43 A empresa pblica Conceptus tinha desenvolvido um dispositivo
de bobina de metal com o objetivo de inseri-lo de forma no-cirrgica na abertura das trompas de falpio
pela vagina. A firma j tinha iniciado os experimentos clnicos humanos de Fase II em cerca de 150
mulheres, sem nenhuma gravidez relatada at o momento. Aproximadamente 94 por cento dos
procedimentos foram realizados sem anestesia geral e o procedimento demorava em mdia apenas 21
minutos. Com base nesta informao, Goeld imaginou que Conceptus estava provavelmente seis meses
frente da Adiana no ciclo de desenvolvimento do produto. 44

PROCESSO REGULATRIO DA FDA

O processo regulatrio da FDA constitua outro obstculo. Para receber a aprovao da FDA para
comercializar o dispositivo nos Estados Unidos, a Adiana tinha que provar que o dispositivo era seguro e
efetivo para esterilizao. Isto poderia ser atingido de duas formas diferentes. Primeiro, a Adiana podia
estabelecer um ndice de referncia para si mesma e provar que o dispositivo atingia o ndice apresentando
resultados de um estudo clnico. Por exemplo, a Adiana poderia apresentar uma solicitao IDE junto
FDA alegando que o dispositivo possui 97 por cento de eficcia na preveno de gravidez.45 A empresa
teria ento que fornecer FDA

41
Estes mtodos e dispositivos incluam o uso frequente de laser ou radiofrequncia, ou cola metil-cianoacrilato (comumente
conhecida como super cola), para vedar os tubos ou projteis de quinacrina, anis ou clipes inseridos nas trompas de falpio.
14 Westhoff, e Davis, op. cit.
42
B.S. Hurst, T. Ryan, S. Thomsen, et al., Esterilizao Endotubal Bipolar Controlada por Computador tem xito em
com Coelhos, Fertilidade & Esterilidade, 1999, 71:765-70.
43
J.H. Post, J.F. Cardella, R.P. Wilson, et al., Esterilizao Transcervical No-Cirrgica Experimental Com
Microbobina de Platina Customizada, Journal of Vascular & Interventional Radiology, 1997, 8(Pt 1):113-18.
44
O Conceptus Divide o Foco no xito de Dispositivos de Contracepo Feminina, Dow Jones Business News,
em quinta-feira, 23 de
dezembro de 1999.
45
Uma iseno de dispositivo investigacional (IDE) permitia que fabricantes fizessem a remessa e utilizao de dispositivos
mdicos desaprovados
voltados apenas para uso investigativo envolvendo sujeitos humanos. As regulamentaes IDE (21 CFR parte 812) aplicou a
maioria dos estudos clnicos nos Estados Unidos que eram realizados para unir dados seguros e efetivos sobre um dispositivo
mdico. Haviam duas categorias de dispositivos cobertos pela regulamentao IDE: (1) dispositivos com risco significativo
e, (2) dispositivos sem risco significativo (21 CFR 812.3(m) e 812.2(b)). Dispositivos com risco significativo requeriam tanto
a aprovao da FDA quanto do conselho revisor institucional (IRB) antes de iniciar um estudo clnico. Dispositivos sem risco
significativo requeriam apenas aprovao IRB antes de iniciar um estudo clnico. Os experimentos da Adiana para eficcia em
larga escala humana se encaixavam na definio de estudo de dispositivo com risco significativo, e a empresa foi ento
obrigada a obter aprovao tanto da FDA quanto da IRB local antes de comear os estudos. A aprovao era provvel com a
revelao de que o desenho do estudo garantia que os riscos aos sujeitos eram minimizados e no consideravam os benefcios
antecipados aos sujeitos e a importncia do conhecimento a ser adquirido.

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provas de seus experimentos clnicos. Atingir estes alvos pr-selecionados permitiria FDA conceder a
aprovao comercial para o dispositivo com o requerimento provado. Uma segunda estratgia envolveria
a conduo de experimentos clnicos utilizando controles de histrico. O estudo CREST tinha servido
com frequncia como ponto de referncia pelo qual outros dispositivos/drogas de esterilizao eram
testados. Seguindo esta estratgia, a Adiana faria experimentos em um nico grupo e ento iria comparar
os resultados com aqueles do estudo. Contudo, a Adiana no foi clara sobre qual ponto de referncia do
estudo do CREST precisaria atingir ou exceder. O estudo do CREST examinou a eficcia e segurana de
diversas tcnicas e dispositivos utilizados para esterilizar pacientes, tais como clipes, anis e cauterizao.
Cada um deles era associado com diferentes ndices contraceptivos mas nenhum era suficientemente
similar ao dispositivo dA Adiana para permitir que a empresa selecionasse dados comparativos. Por esta
razo, a Adiana pode escolher no utilizar nenhum controle coincidente para comparar seu dispositivo com
outro mtodo.

Devido a dificuldade de selecionar um estudo que receberia a aprovao da FDA, Goeld decidiu discutir
suas opes com a agncia reguladora antes de tomar a deciso sobre o desenho apropriado do estudo.
Goeld tambm sabia que a empresa Conceptus iria se reunir com a FDA logo depois dele e esperava
aprender mais sobre a viso da FDA no que se refere forma como tratava seu concorrente.

QUESTES TICAS E LEGAIS RELACIONADAS EFICCIA DOS

EXPERIMENTOS

Ao chegar no estgio em que a Adiana precisava desenhar seus primeiros experimentos de eficcia, Goeld
se viu diante de algumas questes ticas e legais relacionadas. Antes de seguir para sua reunio com a
FDA, ele decidiu que precisava resolver trs questes principais: responsabilidade, custos e grupos de
interesse. Em primeiro lugar para Goeldi estava-se a responsabilidade da empresa em relao s mulheres
que engravidassem aps se submeterem ao procedimento de esterilizao experimental. Dos ndices de
sucesso vistos com o cateter em experimentos animais, Goeld esperava que a probabilidade de gravidez
em grupos de teste humano no excederia 1 por cento, ou seja, no mais do que cinco dentro de um grupo
de teste com um total de quinhentas mulheres ficariam grvidas durante os experimentos . Contudo,
apesar das perspectiva de baixa probabilidade, Goeld estava preocupado com a responsabilidade
corporativa em lidar com estas possveis gestaes.

A segunda questo relacionava-se aos custos com cuidados mdicos para mulheres que ficassem grvidas
aps se submeterem esterilizao com um dispositivo Adiana. Em seu estudo de modelo econmico, os
pesquisadores Leveque e Koenig calcularam que os custos de pagamento de cuidados geridos para
grvidas resultante de falha de contracepo (incluindo de ligadura de trompa) eram os seguintes: $4.994
dlares para gravidez ectpica, $416 dlares para aborto induzido, $1.038 dlares para aborto
espontneo, $5.512 dlares para pr-natal materno e assistncia em parto de gravidez para parto normal, e
$3.107 dlares para hospitalizao de recm-nascido. 46 Estes custos seriam muito maiores para gravidez e
parto com complicaes. Os custos do cuidado peditrico subsequente poderia variar dependendo das
circunstncias da mulher e tambm poderiam ser altos. A terceira questo que Goeld tinha que
considerar era em relao s opinies de anti-contracepo e anti-aborto de algumas religies e outros
grupos. Goeld sabia que fortes reaes de

46
Os clculos eram baseados na estimativa de ndices de gravidez ectpica para cada um dos 15 mtodos contraceptivos
(incluindo ligadura de trompa) e ento assumindo a seguinte distribuio para os demais resultados de gravidez: aborto
induzido: 47.5 por cento, aborto espontneo: 12.4 por cento, parto normal: 40.1 por cento. Os custos eram estimados como
se
1991. Trussell, Leveque, Koenig, et al., op. cit.

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tais organizaes eram um risco na conduo destes experimentos clnicos e na gesto de gravidez
subsequente.

Sentado em sua cadeira e contemplando estes problemas, Goeld desenhou uma pequena rvore de deciso
e traou uma abordagem trptica do problema. Ele decidiu que se uma gravidez ocorresse em um sujeito
de estudo a empresa iria: (1) pagar pela interrupo da gravidez se a mulher assim o decidisse; e/ou (2)
pagar pelo custo de um procedimento cirrgico de ligadura de trompa tradicional se a mulher assim o
decidisse. A empresa planejou que os sujeitos iriam firmar um acordo em que a Adiana prometia, no caso
de falha de esterilizao, pagar por um aborto e um procedimento cirrgico de ligadura de trompa
tradicional por um perodo de tempo especfico (at cinco anos, por exemplo) com a solicitao do sujeito.
A terceira vrtice da rvore de deciso de Goeld referia-se responsabilidade moral e financeira da Adiana
pela assistncia pr-natal e ps-natal, caso a mulher escolhesse seguir com a gestao normal . Sobre esta
questo, ele decidiu que a Adiana no iria pagar por nenhuma despesa referente cuidados pr-natal,
perinatal ou ps-natal associados ao parto da criana. Finalmente, Goeldi considerou a obrigao da
empresa no caso do beb nascer com problema congnito. J que o procedimento da Adiana modificava
apenas uma conduta reprodutiva, os mdicos consultores da empresa estavam confiantes de que seria
extremamente improvvel que um procedimento com cateter causaria deformidades congnitas
diretamente. Mas Goeld sabia que um certo nmero de gravidezes resultavam no nascimento de crianas
anormais, e apesar da falta de causa direta, haviam advogados que poderiam elaborar um argumento de
causa e utilizar um defeito congnito como uma oportunidade para ganhos financeiros em processos
judiciais.47 Com relao a este panorama, Goeld estava incerto sobre o que a Adiana deveria fazer. Goeld
queria fazer a coisa certa, e considerou ser este o maior e mais desafiador dilema tico e legal.

Caso uma mulher apresentasse a Adiana como responsvel legal por causar o nascimento de uma criana
deficiente, um processo judicial seria difcil para a empresa. Goeld sabia que o custo de processos
judiciais contra a maioria das empresas farmacuticas tinham crescido consideravelmente nos ltimos
anos, e alguns juzes estavam executando sentenas cada vez maiores para pessoas que tinham
desenvolvido efeitos colaterais graves e at leves de mtodos contraceptivos correntes. Por exemplo, a
Corporao de Produtos Domsticos Norte-Americana (AHP), o pai dos LaboratriosNorplant maker
Wyeth-Ayerst, tinha recentemente executado uma ao judicial coletiva aps cinco anos de litgio. Foi
relatado que a AHP teve que pagar $50 milhes de dlares a mais de 36 mil mulheres que apresentaram
queixa de que um dispositivo contraceptivo implantvel causou efeitos colaterias primariamente leves, tais
como dor de cabea, sangramento menstrual irregular, nusea, e depresso, todos os quais tendo sido
includos na seo de advertncias da bula do produto. A AHP tomou a deciso de estabelecer, baseada
em consideraes econmicas, mesmo tendo ganho trs julgamentos e vinte vereditos pr-julgamento e ter
obtido a dispensa de 14.000 processos judiciais. A litigao tinha sido simplesmente muito cara. 48 Goeld
tambm estava ciente do fato de que a maioria das empresas que fabricavam DIUs tinham abandonado o
mercado ou ido falncia aps uma avalanche de processos judiciais de responsabilidade de produto. O
litgio do DIU tinha durado 10 anos e resultado em bilhes de dlares em pagamentos a demandantes. 49

47
As mulheres no podiam renunciar a direitos legais de processar a favor de suas crianas, e na maioria das jurisdies norte-
americanas, uma criana no pode entrar com uma ao contra a entidade que causou seus defeitos de nascena caso a criana
tenha nascido viva.
48
AHP se oferece para liquidar todos os processos da Norplant por mais de $50 milhes de dlares, Relatrio de Litgio de
Dispositivos Mdicos, 1999,
6:3.
49
R. Steyer, Searle chega ao fim das aes judiciais sobre o contraceptivo Copper 7 , St. Louis Post Dispatch, 15 de Outubro,
1995, 15 de Out., sect. E:1.

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O aumento de tais sentenas e acordos por danos legais eram uma grande preocupao para a Adiana.
Devido ao seu pequeno tamanho e dependncia em fundos especulativos, uma sentena similar, mesmo
que a favor de um pequeno nmero de mulheres, poderia facilmente derrubar a empresa.

Paul Goeld voltou sua ateno para sua rvore de deciso j que ele considerou como os tribunais e grupos
religiosos iriam ver os diversos resultados dos experimentos que ele tinha esboado. Ele tentou imaginar
os resultados que ele poderia no ter previsto e como seus concorrentes decidiriam para lidar com desafios
similares

DISCUSSO

Este estudo de caso apresenta duas questes. A primeira questo se, e at que ponto, a Adianta tem a
responsabilidade de compensar as mulheres lesadas no estudo norte-americano de seu dispositivo
investigativo. As incertezas inerentes relacionadas aos resultados da pesquisa e os custos de compensao
(ou defesa no litgio) tornam a anlise utilitria difcil para a Adiana. Contudo, o exerccio vantajoso j
que requer uma considerao das consequncias positivas e negativas de diversos cursos de ao da
Adiana, como objetivo de identificar o curso da ao que produza o mximo bem social. Em relao
segunda questodireitos dos pacientes indiscutvel que as mulheres tem direito a total informao
imparcial sobre os benefcios, riscos e compensao antes de consentir em participar dos experimentos da
Adiana. Mas o fornecimento de informao o limite da responsabilidade de uma empresa? A resposta
a este questionamento pode depender se os sujeitos da pesquisa humana so vistos como: (1) agentes
livres igualmente capazes de fazer escolhas autnomas; (2) indivduos vulnerveis e facilmente
explorados; ou (3) voluntrios corajosos que fazem sacrifcios conscientes em benefcio da cincia
mdica. A questo da justia envolve perguntar quais partes devem arcar com os custos de uma gravidez
inesperada. Noes de justia levam a questes como: Quem pode melhor arcar com as consequncias e
quem causou o problema? Adicionalmente, o ponto de vista de Nozick, com seu foco no processo justo,
pode ser contrastado com
com a abordagem de Rawls que foca em igualdade de liberdade, oportunidade justa e uma diminuio das
diferenas entre as partes quando a igualdade no pode ser atingida.

PERGUNTAS

1. Quais so as responsabilidades de uma empresa norte-americana na conduo de estudos

clnicos de pr-comercializao em mulheres mexicanas? A empresa conduziu estas questes
apropriadamente?

2. Como deve ser conduzido o processo de recrutamento e consentimento para os estudos de

eficcia do novo dispositivo?

3. Quais so as responsabilidades da Adiana em relao s mulheres que ficarem grvidas

durante os estudos iminentes de eficcia?

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Anexo 1

Formulrio de Consentimento para Experimento Clnico da

Adiana Realizado no Mxico
(traduzido do espanhol)

Formulrio de Consentimento Voluntrio para Participao em

Estudo de Pesquisa

Protocolo: Sistema de Esterilizao por Implante/Principal Frequncia

de Rdio
Pesquisador: Dr.
Localizao: Hospital,
Patrocinador: Adiana, Inc.

1. INTRODUO

Este formulrio conhecido como um formulrio de consentimento. Voc deve l-lo cuidadosamente e
esclarecer qualquer dvida que venha a ter antes de consentir em participar do estudo. Voc pode levar
todo o tempo que julgar necessrio antes de fazer uma deciso. Antes de dar seu consentimento para
participar neste estudo, o Dr. , ou um de seus representantes, ir discutir com voc toda a
informao contida neste formulrio de consentimento. Caso haja alguma terminologia mdica ou
cientfica desconhecida, por favor certifique-se de pedir uma explicao pessoa que estiver obtendo seu
consentimento.

2. OBJETIVO DO ESTUDO

O objetivo deste estudo avaliar o novo dispositivo desenhado pela empresa Adiana para o tratamento de
esterilizao feminina. Este protocolo ir avaliar este novo dispositivo em relao a sua segurana e
viabilidade em humanos. Este novo mtodo desenvolvido pela Empresa Adiana poderia tornar-se um
novo mtodo de esterilizao feminina no-invasivo para ser utilizado em instalaes mdicas/clnicas.
Voc est sendo solicitada a participar neste estudo porque voc tem uma histerectomia agendada. Ao
menos dezesseis pacientes iro participar deste estudo.

3. PROCEDIMENTO

Visita de Seleo

Um exame fsico ser realizado em voc e voc ser solicitada a fornecer-nos informaes exatas e
completas sobre seu histrico mdico. Testes sanguneos (biometria hemtica e perfil biofsico) tambm
sero realizados para descartar infeces, bem como um eletrocardiograma e um raio-x do trax. Caso
algum dos resultados dos testes realizados d positivo, voc no poder participar do estudo.

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Colocao do Dispositivo da Adiana

O dispositivo ser colocado imediatamente antes da sua histerectomia. Estima-se que este
procedimento ir adicionar aproximadamente uma hora ao seu procedimento de histeroctomia.

A. Antes do procedimento, voc ir tomar antibiticos para prevenir infeco. Este um

procedimento de rotina feito antes da realizao de uma cirurgia.

B. Voc receber uma anestesia, como normalmente feito antes de uma histerectomia.

C. Antes da histerectomia, uma histeroscopia (telescpio fino) ser introduzido em seu tero por meio
de vagina e colo do tero para que o interior do seu tero e a entrada de suas trompas de falpio
possam ser visualizadas.

D. O dispositivo da Adiana consiste em um plugue aderido a um cateter. O cateter ser introduzido

por meio do histeroscpio, e o plugue ser colocado na entrada da trompa de falpio. Uma
corrente eltrica ser ento administrada ao plugue. Este plugue ser desconectado do cateter, e o
cateter ser removido. O procedimento em seguida repetido na outra trompa de falpio.

E. A histerectomia em si realizada de maneira usual (os plugues so removidos juntamente com o

tero).

F. Aps a histerectomia, o doutor ir examinar seu tero para avaliar o desempenho do dispositivo da
Adiana.

4. RISCOS

A seguir so listadas as complicaes possveis associadas ao uso do mtodo Adiana; contudo, nem todos
os riscos so reconhecidos.

A. Anestesia; reaes adversas e overdose: A anestesia e outros medicamentos podem causar

reaes tais como queda de presso sangunea e dificuldade de respirar. Equipamentos e
medicamentos apropriados estaro disponveis durante a cirurgia para neutralizar estas
possveis reaes. Os mdicos que participam deste estudo so experientes no uso adequado
de anestesia e outros medicamentos.

B. Perfurao uterina: A perfurao uterina um risco associado colocao de qualquer tipo

de dispositivo dentro do tero. O dispositivo da Adiana foi desenhado e testado para
minimizar o risco de perfurao. Os doutores que participam neste estudo possuem
experincia em conhecimento sobre histeroscopia.

C. Danos rgos adjacentes (ex. intestinos): O uso de corrente eltrica no tero e nas trompas
de falpio apresentam um risco de queimaduras no intestino. Esto disponveis no mercado
diversos dispositivos mdicos que utilizam calor no tecido uterino. As complicaes
produzidas por calor excessivo so raras, mas caso ocorram, podem produzir dano trmico aos
rgos adjacentes. O dispositivo da Adiana foi desenhado para funcionar a temperaturas mais
baixas

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do que de outros dispositivos no mercado, diminuindo com isso os riscos associados. O

sistema da Adiana controla automaticamente a quantidade de corrente que transmitida para
que a temperatura do tecido possa ser controlada.

D. Excesso de fluido: possvel que um excesso de fluido possa ser absorvido atravs do sangue
durante um procedimento de histeroscopia. Para controlar o risco de excesso de fluido, o
pesquisador ir monitorar o equilbrio do fluido (entrada versus sada) durante o
procedimento. muito improvvel que isto possa ocorrer pois os vasos sanguneos no so
danificados durante este processo.

E. Infeco: Qualquer cirurgia possui risco de infeco. O dispositivo ser esterilizado e ser
mantido esterilizado at seu uso. Os doutores iro utilizar tcnicas estreis para minimizar o
risco de infeco.

F. Sangramento: Pode ocorrer sangramento a qualquer momento durante o procedimento;

contudo, no sero feitas incises cirrgicas. Portanto, o risco mnimo. No caso de
qualquer complicao, o estudo ser interrompido e o tratamento adequado ser administrado,
sem custos para o paciente.

Eu estou ciente de que meu direito solicitar qualquer esclarecimento e obter informaes em relao ao
procedimento durante qualquer momento de todo este processo. Adicionalmente, eu estou ciente de que
tenho a liberdade de me retirar do estudo quando achar conveniente, e que esta ao no ir afetar nenhum
tratamento que eu venha a receber futuramente no Hospital.

Eu estou ciente de que a informao obtida deste estudo ser mantida confidencial e que sob nenhuma
circunstncia minha privacidade ser violada.

Adicionalmente, a Empresa Adiana ir fornecer-me tratamento mdico e cirrgico, sem custos para mim,
no caso de sofrer, direta ou indiretamente, danos devido aos procedimentos deste projeto de pesquisa, e
que em caso de dano permanente, eu terei o direito de ser indenizada de acordo com os danos sofridos.

Paciente Data

Testemunha Data

Pesquisador Data

Fonte: Formulrio de consentimento fornecido pela Adiana, Inc.

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