1.31. Nutrigenmica.

Regulacin
de la expresin gnica mediada
por nutrientes y otros componentes
alimentarios

ngel Gil Hernndez scar Constantino Chagoyn Thompson

 Captulo 1.31.

Nutrigenmica. Regulacin de la expresin

gnica mediada por nutrientes y otros componentes
alimentarios
1. Introduccin

2. Nutrigenmica
2.1. Interacciones entre dieta, genoma y salud
2.2. Influencia de los componentes de la dieta sobre la expresin gnica
2.3. Herramientas de la Nutrigenmica

3. Regulacin de la expresin gnica por hidratos de carbono

3.1. Enzimas hidrolticas
3.2. Transportadores de glucosa
3.3. Insulina
3.4. Genes metablicos
3.4.1. Metabolitos seal
3.4.2. Secuencias cis y factores trans involucrados en la respuesta a la glucosa
3.4.3. L-piruvato kinasa
3.4.4. Acetil-CoA carboxilasa
3.4.5. Glucosa-6-fosfatasa

4. Regulacin de la expresin gnica por lpidos

5. Regulacin de la expresin gnica por aminocidos y otros

compuestos nitrogenados
5.1. Aminocidos
5.1.1. Gen CHOP
5.1.2. Gen de la asparragina sintetasa (AS)
5.1.3. Control del inicio de la traduccin por la biodisponibilidad
de aminocidos
5.1.4. Regulacin de la expresin de factores de crecimiento por
aminocidos y otros nutrientes
5.2. Compuestos nitrogenados no proteicos
5.2.1. Poliaminas
5.2.2. Nucletidos

6. Regulacin de la expresin gnica por vitaminas y minerales

6.1. Vitaminas
6.2. Minerales
 7. Regulacin de la expresin gnica por otros componentes alimentarios
7.1. Factores proteicos de la leche humana
7.2. Isoflavonas
7.3. Esfingolpidos

8. Resumen
9. Bibliografa
10. Enlaces web

Objetivos

n Caracterizar los mecanismos moleculares por los que los nutrientes influyen sobre la expresin de los genes
en el ser humano.
n Dar a conocer el nuevo concepto de nutriente desde el punto de vista de la Nutrigenmica.
n Identificar las herramientas que utiliza la Nutrigenmica para caracterizar la interaccin nutriente-
genoma a diferentes niveles.
n Conocer los fundamentos de la regulacin gnica mediada por glucosa.
n Identificar los principales genes glucolticos y lipognicos cuya expresin se modula por la glucosa.
n Comprender los mecanismos moleculares por los que los lpidos modulan la expresin gnica.
n Conocer los principales genes involucrados en la regulacin de la expresin gnica por los aminocidos.
n Entender las bases por las que diferentes compuestos nitrogenados de naturaleza no proteica, como los
nucletidos de la dieta y las poliaminas, regulan la expresin de numerosos genes.
n Identificar los principales genes cuya actividad se regula por vitaminas y minerales.
1. Introduccin

L
as diferencias fenotpicas que distinguen a los distintos tipos celulares en los
seres vivos superiores se deben en gran medida a la expresin diferencial de
numerosos genes que codifican protenas. La expresin gnica puede estar
regulada en una serie de pasos secuenciales que incluyen al menos cinco puntos de
control: activacin de la estructura gnica, iniciacin de la transcripcin, procesa-
miento del RNA transcrito de forma primaria en el ncleo, transporte del RNA al
citoplasma y traduccin del RNA en la protena correspondiente (ver Captulo 1.7).

Tradicionalmente se ha asumido que la expresin de genes en los eucariotas no

estaba influenciada directamente por los nutrientes, sino por la accin de hormo-
nas, factores de crecimiento y citokinas. Sin embargo, la dieta representa un potente
mecanismo para modificar el ambiente celular de numerosos rganos. As, durante
los ltimos aos se han encontrado numerosas evidencias de que los cambios am-
bientales provocados por los nutrientes y otros componentes de los alimentos en
el entorno celular modifican la expresin de numerosos genes. Este hecho abre la
perspectiva de modificar la expresin gnica, tanto en sujetos sanos como enfer-
mos, a travs de la manipulacin de la dieta. No obstante, es preciso aclarar que,
aunque la modulacin directa de la expresin gnica por nutrientes es un hecho
incontrovertible, la influencia principal de los nutrientes sobre el genoma se lleva a
cabo a travs de la accin de las hormonas, factores de crecimiento y citokinas.

En las bacterias y en las levaduras es bien conocido que los nutrientes modifican
la expresin gnica. Por ejemplo, la adicin de lactosa al medio de cultivo de E. coli
da lugar a la induccin de las protenas de transporte e hidrlisis de la lactosa por
aumento de la expresin del opern lac. Sin embargo, en los seres superiores los
mecanismos de la expresin gnica son mucho ms complejos y se necesita identi-
ficar qu genes responden directamente a nutrientes especficos o a otros compo-
nentes de los alimentos.

La Nutrigenmica es la ciencia que explica los mecanismos moleculares por los

que los componentes de los alimentos, tanto nutrientes como otros compuestos
qumicos, afectan a la salud de los individuos a travs de la alteracin de la expresin
de genes o de su estructura. Tanto los nutrientes mayoritarios (glucosa, aminoci-
dos y cidos grasos) como los minoritarios (vitaminas y minerales) participan de
forma concertada con muchas hormonas en la regulacin de la expresin gnica en
respuesta a cambios nutricionales.

Asimismo, otros componentes de los alimentos, tanto abiticos (carotenoides,

compuestos fenlicos, contaminantes ambientales, aditivos, etc.), como biticos

1041
Captulo 1.31. Nutrigenmica. Regulacin de la expresin gnica...
(microorganismos implicados en los procesos
fermentativos de carcter probitico) pueden mo-
dular la expresin de numerosos genes causando
efectos deseables o indeseables para la salud.
La regulacin de la expresin gnica por nu-
trientes u otros componentes de los alimentos
requiere en primer lugar que determinadas en-
zimas, transportadores, receptores o factores de
transcripcin reconozcan el compuesto especfico,
lo que da lugar a una sucesin de mecanismos ce-
lulares que finalmente modifican los procesos de
transcripcin o traduccin gnica.
En el presente Captulo se revisan los aspectos
fundamentales de la Nutrigenmica y se detallan
algunos efectos de los macro y micronutrientes so-
bre la expresin gnica. Asimismo, se indican algu-
nos efectos de otros componentes minoritarios de
los alimentos sobre la modulacin de la expresin
de genes particulares.
2. Nutrigenmica
La Nutrigenmica es la ciencia que trata de faci-
litar una explicacin a nivel molecular de cmo los
nutrientes y otros componentes de los alimentos
interaccionan con el conjunto de genes de un in-
dividuo, adems de su repercusin sobre el estado
de salud.
Las bases conceptuales de esta rama de la inves-
tigacin genmica se pueden resumir en:
1. Los componentes de los alimentos actan en
el genoma humano, directa o indirectamente, alte-
rando la expresin o la estructura gentica.
2. Bajo ciertas circunstancias y en algunos indi-
viduos, la dieta es un factor de riesgo importante
para un nmero de enfermedades.
3. Algunos genes regulados por la dieta y sus
variantes comunes normales, probablemente jue-
guen un papel en el inicio, incidencia, progresin
y/o severidad de las enfermedades crnicas.
4. El grado con el que la dieta influye en el
balance entre los estados de salud y enfermedad
puede depender de la composicin gentica indi-
vidual.
5. La intervencin basada en el conocimiento
del requerimiento nutricional, estado nutritivo y
genotipo (nutricin individualizada) puede ser utili-
zada para prevenir, mitigar y curar la enfermedad.
1042
Tal y como la Farmacogenmica ha evoluciona-
do hacia el concepto de medicamento personali-
zado y los frmacos de diseo, la Nutrigenmica
abre el camino a la nutricin personalizada. Es
decir, conociendo el estado nutricional de un suje-
to, sus necesidades nutricionales particulares y su
genotipo, la Nutrigenmica debe proporcionar, en
un futuro no muy lejano, un patrn de alimentacin
personalizado que conduzca a un estado de mejora
de salud y de bienestar, ajustando de forma precisa
su dieta con su dotacin gentica especfica.
La nutricin inadecuada es un factor ambiental
importante que contribuye al desarrollo de enfer-
medades en todo el mundo. El consumo excesivo
de algunos nutrientes, especialmente de grasas
saturadas y de azcares simples, as como las
deficiencias de algunos micronutrientes, pueden
causar problemas serios de salud tales como en-
fermedad coronaria, aterosclerosis, diabetes, cn-
cer y defectos congnitos. No obstante, y a pesar
de los esfuerzos de los gobiernos de los pases
desarrollados para informar sobre cmo llevar a
cabo una buena nutricin, algunas enfermedades
como la obesidad y otras patologas relacionadas,
continan aumentando su prevalencia. Por otra
parte, las recomendaciones de ingesta se basan
en estudios que no reflejan la individualidad de
las poblaciones. Es decir, a menudo se asume que
todos los individuos respondern igual a la inter-
vencin diettica y se beneficiarn por igual de
las recomendaciones dietticas y de las polticas
nutricionales.
Durante el siglo pasado los objetivos de la inves-
tigacin nutricional fueron la identificacin de los
nutrientes y de los efectos que su carencia ocasio-
na en el metabolismo intermediario, el crecimiento
y el mantenimiento y desarrollo de las clulas y
de los tejidos. Los estudios realizados llevaron a la
formulacin de recomendaciones de ingesta diet-
tica (RDA) para cada nutriente, que cubren al 95%
de los individuos de una poblacin sana, y con ello
se logr la erradicacin de mltiples enfermedades
deficitarias como la pelagra, el beriberi, el escor-
buto, etc.
En la actualidad, la tecnologa de la era gen-
mica ha proporcionado nuevas y poderosas he-
rramientas, posibilitando a los cientficos cambiar
el enfoque reduccionista tradicional de investigar
los efectos de un solo nutriente sobre un sistema
biolgico por uno mucho ms amplio, en donde

se pueden explorar los efectos moleculares de
uno o varios nutrientes en organismos biolgicos
completos.
A partir de los datos proporcionados por el
proyecto del genoma humano y a partir del cono-
cimiento de polimorfismos genticos de un solo
nucletido (SNP: Single Nucleotide Polimorphism),
se ha constatado que existen ciertas variaciones
genticas en los individuos que alteran las inte-
racciones entre los componentes de la dieta y
las respuestas metablicas, lo que conduce a una
mayor o menor susceptibilidad al desarrollo de de-
terminadas enfermedades. Esta variacin gentica
interindividual cuestiona hasta qu punto las re-
comendaciones dietticas, usualmente basadas en
estudios epidemiolgicos, son vlidas para todos
los grupos raciales y tnicos.
En definitiva, la Nutrigenmica representa un
enfoque multidisciplinar y multidimensional para
reconocer que la variacin gentica individual
puede exacerbar el efecto de la dieta en el de-
sarrollo de enfermedad, y que la intervencin
diettica basada en el conocimiento del estado
nutricional, los requerimientos nutricionales y el
genotipo, lo que se ha llamado nutricin inteli-
gente, puede remediar o mejorar la sintomato-
loga de la enfermedad.
De acuerdo con este nuevo concepto, se ha
propuesto que el trmino nutriente debe ser
aplicado a todo aquel constituyente de la dieta,
completamente caracterizado (fsica, qumica y
fisiolgicamente), natural o diseado, que sirva
como sustrato energtico, precursor de molculas
u otros componentes necesarios en la diferencia-
cin, crecimiento, renovacin, reparacin, defensa y
/o mantenimiento de la clula, o bien a todo aquel
que funcione como molcula de sealizacin, co-
factor, determinante de alguna funcin, estructura
molecular y/o como promotor de la integridad de
las clulas y de los rganos. Con esta larga defini-
cin, adems de la funcin metablica que cumplen
los nutrientes, se destaca la influencia que tienen
en los procesos de transcripcin, postranscripcin
y traduccin del DNA, as como de las funciones
resultantes. No obstante, es necesario reconocer
que las interacciones entre el genoma y los nu-
trientes puede variar a travs del ciclo de la vida,
y que adems puede tener una profunda influencia
en el mantenimiento de la salud y en la prevencin
de las enfermedades de los individuos.
. Gil Hernndez | .C. Chagoyn Thompson
2.1. Interacciones
entre dieta, genoma y salud
La idea de que las interacciones adversas dieta/
genoma pueden causar enfermedad no es nueva.
La galactosemia y la fenilcetonuria son ejemplos
de ello, ya que ambas enfermedades son de rasgo
gentico simple, pueden ser diagnosticadas en for-
ma temprana y son manejadas con xito mediante
la utilizacin de dietas especiales. Sin embargo,
muchas enfermedades crnicas son de naturaleza
polignica y resultan de interacciones de un sub-
conjunto de genes con factores ambientales.
La asociacin entre la ingestin de alimentos
especficos y enfermedad crnica se observ por
primera vez en conejos alimentados con huevo,
carne y leche, que desarrollaron lesiones arteriales
parecidas a las de la aterosclerosis en humanos, y
estudios epidemiolgicos posteriores muestran
repetidamente asociaciones entre la ingestin de
alimentos y la incidencia y severidad de las enfer-
medades crnicas.
Gracias a la investigacin genmica, actualmente
se conoce que la gran mayora de la informacin
gentica humana es compartida por todos los in-
dividuos de nuestra especie. Si se consideran dos
sujetos cualesquiera, comparten el 99,9% de la se-
cuencia del DNA, es decir, una variacin cada 100
pares de bases. Muchas de estas variaciones son
SNP y stos, individualmente o como grupos, alte-
ran la regulacin de la expresin de los genes afec-
tados, el procesado del mRNA y las actividades de
las protenas y enzimas sintetizadas. Por tanto, cada
individuo puede desencadenar respuestas nicas a
factores ambientales basadas en una combinacin
de SNP en su DNA genmico.
De igual manera, todos los grupos raciales y
tnicos comparten la mayora de las variaciones
genticas. Las pequeas diferencias que existen son
responsables de la diversidad humana, tal como los
colores de la piel y del pelo, la altura y el peso cor-
poral, etc. Algunas de estas pequeas diferencias
revisten variaciones importantes bajo el punto de
vista mdico, ya que modifican la susceptibilidad al
desarrollo de algunas patologas.
Ciertas poblaciones minoritarias presentan
una elevada incidencia de algunas enfermedades
crnicas respecto a las poblaciones mayoritarias,
tales como obesidad, diabetes, asma, enfermedades
cardiovasculares (ECV) y ciertos tipos de cncer.
1043
Captulo 1.31. Nutrigenmica. Regulacin de la expresin gnica...
Por ejemplo, los norteamericanos de origen afri-
cano tienen un 60% mayor de riesgo que los de
descendencia europea para desarrollar cncer
de prstata. Asimismo, estudios epidemiolgicos
como el NHANES III (the third National Health and
Nutrition Examination Survey) han demostrado que
las mujeres afroamericanas y mejicanas mayores de
50 aos, y los hombres afroamericanos presentan
un mayor riesgo de ECV.
Uno de los mejores ejemplos de interacciones
entre la dieta y el genotipo es la diabetes de tipo
2, que ocurre frecuentemente en los individuos
sedentarios y obesos y en ciertos grupos minori-
tarios como los indios Pima. Una vez diagnostica-
da la diabetes, algunos individuos pueden contro-
lar los sntomas aumentando la actividad fsica y
reduciendo la ingesta calrica, especialmente, de
grasa. En estos casos, la expresin de la informa-
cin gentica es cambiada por el ambiente. Sin
embargo, otros individuos son refractarios a di-
chos cambios ambientales y necesitan tratamien-
to con medicamentos.
Numerosas enfermedades crnicas no muestran
la flexibilidad metablica observada en la diabetes
de tipo 2, es decir, los sntomas no revierten des-
pus del inicio de la enfermedad. No obstante, las
interacciones del genotipo y de la dieta contribuyen
a la incidencia y gravedad de muchas enfermedades
como obesidad, cncer, aterosclerosis, asma, etc. La
Tabla 1 muestra algunos de los genes asociados
con la diabetes de tipo 2.
Aunque algunos factores ambientales como la
dieta, la actividad fsica y el alcohol desempean
un papel importante en el establecimiento de las
concentraciones de triglicridos en sangre, tanto
los triglicridos como los niveles de colesterol
asociados a las partculas de lipoprotenas de baja
densidad (LDL: Low Density Lipoproteins) estn
muy influenciados por la variabilidad gentica. En
el caso de los genes que influyen sobre los patro-
nes de subclases de LDL, las interacciones de la
dieta con los genes contribuyen en gran medida
a explicar las diferencias interindividuales de los
efectos de las dietas bajas en grasa y con elevado
contenido de hidratos de carbono sobre el riesgo
de enfermedad cardiaca.
La intolerancia a la lactosa es otro ejemplo de
las interacciones genoma-dieta. En esta patologa,
el consumo de leche y de algunos productos lc-
teos como leche evaporada, leche en polvo y pro-
1044
ductos elaborados con estos ingredientes, da lugar
a la aparicin de dolores digestivos acompaados
de nuseas, gases y diarrea. Los datos epidemiolgi-
cos indican que la frecuencia de la intolerancia a la
lactosa vara ampliamente dependiendo de la zona
geogrfica, edad, raza y etnia (Tabla 2).
Investigaciones recientes han identificado un
polimorfismo SNP (C/T13910) en un lugar 14kb
corriente arriba del gen que codifica para la lac-
tasa, en un locus del brazo largo del cromosoma
2 (2q21). Esta variante, identificada inicialmente
en nueve familias finlandesas muy extendidas, es la
responsable de la tolerancia a la lactosa. Es decir,
los miembros de estas familias pueden consumir
leche y derivados lcteos sin ninguna complicacin.
El polimorfismo situado en el gen promotor de la
lactasa altera las interacciones de una protena re-
guladora que interacciona con el DNA.
Actualmente, se conocen 11 polimorfismos en
el gen de la lactasa agrupados en cuatro haplotipos
denominados A, B, C y U. El haplotipo A, que con-
fiere tolerancia a la lactosa, tiene una frecuencia
del 86% en la poblacin del norte de Europa, pero
nicamente del 36% en las poblaciones del sur. Las
culturas que beben leche fresca tienen usualmente
una mayor frecuencia de este haplotipo, y la per-
sistencia del polimorfismo confiere ventajas selec-
tivas como una mejor nutricin, prevencin de la
deshidratacin y mejora del estado nutricional del
calcio.
La aparicin del polimorfismo asociado a la
persistencia de lactasa parece que tuvo lugar en
un periodo relativamente reciente, hace 10.000-
12.000 aos, coincidiendo con la domesticacin
de los animales. El descubrimiento de esta variante
hace posible individualizar las intervenciones diet-
ticas en la infancia, aplicando un test gentico para
la intolerancia a la lactosa.
Otro ejemplo de interaccin entre dieta y el
genoma est en los procesos inflamatorios. La
inflamacin es una parte esencial de la respues-
ta corporal a la infeccin, la ciruga y el trauma,
desempeando un importante papel en la muerte
de los patgenos con la creacin de un ambiente
tisular hostil mediante la produccin de molculas
oxidantes y la activacin de linfocitos T y B. Asi-
mismo, el organismo libera mediadores qumicos
derivados del proceso inflamatorio entre los que
se encuentran tres potentes citokinas proinflama-
torias [interleukinas 1 (IL-1) y 6 (IL-6), y el factor
 . Gil Hernndez | .C. Chagoyn Thompson

Tabla 1. GENES CANDIDATOS EN LA DIABETES DE TIPO 2

Gen mutado Funcin Efecto Vinculado a

HNF-4-, HNF-1,
Factores de transcripcin Secrecin de insulina Diabetes humana MODY
IPF-1, NeuroD1

HNF-1- Factor de transcripcin Secrecin de insulina Diabetes MODY Oji-Cree

Metabolismo
Glucokinasa Secrecin de insulina MODY
de la glucosa
Diabetes 2 en mexicanos
Calpana-10 Proteasa Desconocida
y afroamericanos

PPAR- Factor de transcripcin Sensibilidad a la insulina Diabetes 2

Transmisin de la seal Secrecin y sensibilidad Diabetes humana (raro)

Receptor de insulina
de insulina a las clulas a la insulina Modelo de ratn

IRS1 y 2 Sealizacin celular Sensibilidad a la insulina Ratones modelo

Akt2 Sealizacin celular Sensibilidad a la insulina Ratones modelo

Sntesis de Lpidos plasmticos

11--HSD Ratones modelo
glucocorticoides Secrecin de insulina

UCP-2 Sntesis de ATP Secrecin de insulina Ratones modelo

Resistina Adipocitokina Sensibilidad a la insulina Ratones modelo

Estudios en humanos
Adiponectina Adipocitokina Sensibilidad a la insulina
y ratones

IRS: sustrato del receptor de la insulina (Insulin Receptor Substrate); HNF: factor nuclear de los hepatocitos
(Hepatocyte Nuclear Factor); 11--HSD: hidroxiesteroide deshidrogenasa; MODY: diabetes del adulto de comienzo
temprano en los jvenes (Maturity-Onset Diabetes in the Young Human); PPAR-: receptor activado por proliferadores
de los peroxisomas (Peroxisome Proliferator Activated Receptor); UCP-2: protena desacoplante de la fosforilacin
oxidativa (Uncoupling Protein-2).
Fuente: adaptado de Marx. Science 2002; 296: 686-9.

de necrosis tumoral (TNF-)] (ver Captulos 1.4,
1.35, 4.17, 4.26 y 4.30).
Recientemente, se ha observado que los SNP
en los genes responsables de producir las mol-
culas involucradas en los procesos inflamatorios
ejercen un efecto modulador sobre la intensidad
de la inflamacin.
Tambin se ha demostrado que tanto las citoki-
nas pro como las antiinflamatorias son influencia-
das por diferencias en el genotipo.
Varias molculas oxidantes, especialmente ra-
dicales libres de oxigeno, activan la produccin
del factor de transcripcin denominado factor
nuclear kappa B (NF-B), y la variabilidad gentica
influye en la capacidad de algunos individuos de
producir molculas oxidantes que determinan la
activacin del NF-B, el cual incrementa la pro-
duccin de citokinas y la expresin de las mol-
culas de adhesin, todo lo cual aumenta el riesgo
de lesin en el husped.
La protena 1 de macrfagos asociada a la resis-
tencia natural (NRAMP1: Natural Resistance Asso-
ciated Macrophage Protein 1) tiene efectos sobre la
produccin de TNF- y la activacin de la sintetasa
inducida por xido ntrico (iNOS), existiendo cua-
tro variantes del gen de NRAMP1, donde los alelos

1045
Captulo 1.31. Nutrigenmica. Regulacin de la expresin gnica...
Tabla 2. PORCENTAJE DE HIPOLACTASIA
EN DIFERENTES RAZAS Y ETNIAS
Raza, etnia y pas de origen
Asiticos del sudeste
Asiticos norteamericanos
Esquimales
Adultos afroamericanos
Mexicanos de comunidades rurales
Judos norteamericanos
Greco-chipriotas
Cretenses
Varones mexicanos en Norteamrica
Adultos de India
Nios afroamericanos
Nios de India
Caucsicos de Europa del norte
Fuente: adaptado de Enattah et al. Nat Genet 2002; 30: 233-7.
1,2 y 4 son pobres promotores, y el alelo 3 causa
una elevada expresin gnica. La hiperactividad de
los macrfagos, asociada al alelo 3, se relaciona con
susceptibilidad a enfermedades autoinmunes y alta
resistencia a la infeccin, mientras que el alelo 2 in-
crementa la susceptibilidad a la infeccin y protege
contra las enfermedades autoinmunes.
Existen tambin molculas que suprimen la
produccin de citokinas proinflamatorias y ejercen
una influencia antiinflamatoria; stas incluyen las
defensas antioxidantes y la interleukina 10 (IL-10).
Hay al menos tres sitios polimrficos (-1082, -819
y -592) en el promotor de la IL-10 que influyen su
produccin, y los SNP tambin ocurren en genes
que codifican enzimas involucradas en la defensa
antioxidante, como la superxido dismutasa y la
glutatin peroxidasa, los cuales influencian su ac-
tividad.
Los polimorfismos en los genes de las citokinas
pueden jugar un papel en la longevidad mediando
las respuestas individuales al estmulo inflamato-
rio. Por ejemplo, la posesin de alelos altamente
productores de IL-10 disminuye la morbilidad y la
mortalidad al tener un efecto protector contra la
inflamacin crnica.
1046
Un mtodo para reducir el estrs
inflamatorio es el consumo de alimen-
tos que suprimen la produccin de
Hipolactasia citokinas proinflamatorias (aceite de
pescado) o actan como antioxidantes
98% (vitamina E). El mecanismo por el que
el aceite de pescado disminuye la res-
90%
puesta inflamatoria es mltiple ya que,
80% a nivel metablico, los cidos grasos
79% poliinsaturados de la serie n-3 limitan
73,8%
la produccin de eicosanoides deriva-
dos del cido araquidnico, que son
68,8% proinflamatorios, pero a nivel gentico
66% intervienen en la supresin de la pro-
56% duccin de TNF- y en la activacin de
algunos factores de transcripcin como
55% el receptor activado por proliferadores
50% de los peroxisomas (PPAR: Peroxisome
45% Proliferator Activated Receptor). La vita-
mina E es un antioxidante que tambin
20%
modifica la produccin de citokinas.
5% Esta vitamina suprime la produccin de
superxido y de otros radicales libres
de oxgeno.
Otro ejemplo de interacciones
entre genoma y dieta lo constituyen los micro-
nutrientes. Las deficiencias de los aproximada-
mente 40 micronutrientes (vitaminas y minerales)
necesarios para el desarrollo del ser humano, se
asocian a numerosas enfermedades. Muchas de
las deficiencias de micronutrientes se deben a la
ingesta de una dieta pobre, pero aproximadamente
50 enfermedades genticas pueden atribuirse a
polimorfismos enzimticos. Estas ltimas pueden
remediarse o mejorarse administrando elevados
niveles de la vitamina o del coenzima correspon-
diente. Los cambios en las concentraciones de
coenzima pueden contribuir a una mayor unin de
sta a la apoenzima de afinidad alterada por un po-
limorfismo determinado. Algunos ejemplos de SNP
incluyen los genes de la metiln-tetrahidrofolato
reductasa (MTHFR) (C677T) y el FAD, en relacin
con la enfermedad cardiovascular y las migraas, la
NAD(P) quinona oxidorreductasa 1 (C609T) y el
FAD, en relacin con el cncer, la glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa (C131G) y el NADP+, en relacin
con el favismo y la anemia hemoltica, la aldehdo
deshidrogenasa E487K, presente en la mitad de los
asiticos, y el NAD+, en relacin con la intolerancia
al alcohol, la enfermedad de Alzheimer y el cncer.

El enfoque de la dieta como un factor para
determinar la estabilidad genmica es ms impor-
tante de lo que se haba imaginado previamente
debido al impacto que los alimentos tienen en
todas las vas relevantes, como la exposicin,
la activacin y desactivacin de carcingenos,
la sntesis y reparacin del DNA y la apoptosis.
Por ejemplo, la deficiencia diettica de micro-
nutrientes necesarios para el mantenimiento
del DNA puede producir efectos similares a las
enfermedades heredadas genticamente que da-
an la actividad de las enzimas requeridas para la
estabilidad genmica y pueden alterar el DNA de
forma similar a la exposicin a carcingenos y a
la radiacin. El ajuste de las ingestas dietticas
de micronutrientes para algunos individuos con
genotipos similares y edades puede minimizar
el dao al DNA cromosmico y mitocondrial,
observado en numerosas alteraciones relacio-
nadas con las deficiencias de micronutrientes,
optimizando la salud, prolongando la calidad de
vida y previniendo el riesgo de comienzo tem-
prano de ciertos cnceres y otras enfermedades
degenerativas asociadas con la edad.
2.2. Influencia de
los componentes de la dieta
sobre la expresin gnica
Numerosos estudios han documentado que
los nutrientes y otros compuestos qumicos de
la dieta influencian los procesos fisiolgicos. Esto
ocurre, en parte, porque se altera la expresin o
estructura de un conjunto de genes del genoma
humano. Los componentes de los alimentos afec-
tan a la expresin gnica de forma directa o indi-
recta por las siguientes vas (Figura 1):
1. Actan como ligandos de receptores que son
factores de transcripcin.
2. Son metabolizados alterando la concentra-
cin de sustratos o de metabolitos intermediarios
en diversas vas.
3. Sirven como molculas sealizadoras.
La modulacin de la expresin gnica por
nutrientes es un mecanismo de adaptacin que
permite a los organismos sobrevivir en unas
condiciones en las que el aporte de alimentos se
realiza de forma intermitente. La glucosa, que es
el monosacrido ms abundante en la naturaleza,
. Gil Hernndez | .C. Chagoyn Thompson
supone un buen ejemplo de cmo los organismos
han desarrollado mecanismos para hacer frente a
este aporte discontinuo de nutrientes. En levadu-
ras, la glucosa facilita su propio uso induciendo la
expresin de genes implicados en su metabolismo
a la vez que reprime aquellos que participan en
la utilizacin de otras fuentes de carbono como
fuente de energa. En mamferos, la respuesta es
ms compleja ya que, adems del efecto directo
de la glucosa, hay que tener en cuenta los efectos
derivados de cambios hormonales propiciados por
la propia glucosa.
En las clulas del pncreas, la glucosa es el
principal estmulo fisiolgico para la secrecin de
insulina, as como para la disminucin en la secre-
cin de glucagn. En el hgado existen genes que
requieren elevadas concentraciones tanto de glu-
cosa como de insulina, como son L-piruvato kinasa
(L-PK), acil-CoA carboxilasa (ACC) o cido graso
sintasa (FAS). Otros, como el gen de la fosfoenol-
piruvato carboxikinasa (PEPCK), ven disminuida su
expresin tanto por insulina como por glucosa
de forma independiente. Finalmente, el gen de la
glucosa-6-fosfatasa disminuye su expresin en pre-
sencia de insulina y, paradjicamente, la aumenta en
presencia de glucosa.
2.3. Herramientas
de la Nutrigenmica
Para poder caracterizar la interaccin nutriente-
genoma a diferentes niveles es necesario generar
diversos biomarcadores apropiados. La Metil-
mica se encarga del estudio de las modificaciones
en el estado de metilacin del DNA entre los
individuos. La Transcriptmica se encarga de
evaluar la influencia de los componentes de los ali-
mentos sobre la expresin de diferentes mRNA; la
Protemica, del conjunto de protenas celulares
generadas por la lectura de los distintos mRNA. El
siguiente nivel es la Metabolmica, que estudia
la influencia de uno o varios nutrientes u otros
componentes de los alimentos sobre los procesos
metablicos en las clulas. La integracin de los
procesos celulares y de los tejidos en el organismo
en su conjunto es abordado por la Fisimica/
Fenomenmica; y, por ltimo, la caracteriza-
cin completa de un grupo de poblacin se lleva a
cabo por la Populmica.
1047
Captulo 1.31. Nutrigenmica. Regulacin de la expresin gnica...

Figura 1. Influencia de los nutrientes en la expresin gnica. A: accin directa del nutriente como ligando para receptores de
factores de transcripcin; B: modificacin de las concentraciones de sustratos o intermediarios al ser metabolizados en vas prima-
rias o secundarias; C: afectacin positiva o negativa de las vas metablicas mediante la regulacin gnica o la sealizacin celular.
Fuente: Physiol Genomics 2004; 16: 166-77.

Los niveles de anlisis para determinar la inte-
raccin entre genes y nutrientes se muestran en
la Tabla 3.
Asimismo, en la Figura 2 se presenta el pro-
ceso mediante el cual se llega a la obtencin de
estos biomarcadores; en el centro se represen-
tan, en forma sintetizada, los pasos involucrados
en la expresin gnica, a la izquierda los sitios
especficos en los cuales los nutrientes pueden
modular los procesos, y a la derecha las tcnicas
genmicas que son actualmente utilizadas para
la bsqueda y obtencin de los mencionados
biomarcadores, cuya funcin principal es la de
reflejar los cambios sutiles que ocurran en la ho-
meostasis y los esfuerzos realizados por el orga-
nismo a travs de sus sistemas celulares, rganos
o interacciones interorgnicas, para mantener
esta homeostasis.
En la Genmica se utilizan tcnicas de secuen-
ciacin para la identificacin de polimorfismos;
en la Metilmica se emplean anlisis de series de
fragmentos de DNA para determinar su estado de
metilacin; en la Transcriptmica se utilizan tcnicas
de evaluacin de los mRNA presentes en un de-
terminado tejido mediante microchips de DNA y
RT-PCR cuantitativa, y en la Protemica se detecta
la poblacin de protenas presentes en una muestra
mediante tcnicas de cromatografa bidimensional
seguida de anlisis adicionales como la espectro-
metra de masas. Asimismo, en la actualidad, se est
trabajando para que la evaluacin del metabolismo
del individuo se pueda realizar mediante tcnicas

1048
 . Gil Hernndez | .C. Chagoyn Thompson

Tabla 3. NIVELES DE ANLISIS DE INTERACCIN GENOMA-NUTRIENTES

Nivel Definicin Ejemplo de anlisis

1. Genoma Impresin genmica Secuenciacin de nucletidos

2. Metiloma Modificaciones de la Anlisis de microseries

mutilacin del DNA

3. Transcriptoma Expresin del RNAm Ensayos de hibridacin

4. Proteoma Conjunto(s) de protenas Espectrometra de masa, cromatografa en gel

celulares bidimensional, modificaciones postranscripcionales

5. Metaboloma Metabolitos de bajo Sistemas analticos micrototales (TAS), infrarrojo

6. Fisioma/fenomenoma
7. Populoma
Fuente: J Nutr 2003; 133 (Suppl): 3830-6.
peso molecular en (IR), resonancia magntica nuclear (NMR)
clulas/ rganos
Integracin cuantitativa Variables celulares, rgano y sistemas corporales
de los procesos completos, con nfasis en modelos de flujo
celulares y de rganos y balance de masa
Caracterizacin Lo que sea relevante de lo anterior ms datos
nutricional completa de de la dieta y socioculturales
un grupo de poblacin,
utilizando las tcnicas
1a6

que midan la mayor cantidad de metabolitos a
travs de muestras simples y pequeas, cuyos re-
sultados constituyan datos cuantitativos rigurosos
con los que sea posible realizar mapas metablicos
y hacer comparaciones tanto en individuos como
en poblaciones con un costo lo ms bajo posible.
Por el momento, son tres los tipos de tecnologa
utilizados para el anlisis metablico-gentico: la
espectroscopia con resonancia magntica nuclear
(NMR), la espectrometra de masas (MS) y las tc-
nicas clsicas de cromatografa gas lquido (GLC) y
lquido-lquido de alta eficacia (HPLC).
3. Regulacin de
la expresin gnica
por hidratos de carbono
Aunque en el Captulo 1.9, en el apartado co-
rrespondiente a la regulacin del metabolismo de
los hidratos de carbono, se ha comentado la regu-
lacin coordinada de la gliclisis y gluconeognesis
tanto por hormonas como por glucosa, en este
apartado se comenta de manera especfica cmo
este nutriente puede afectar la expresin gnica
de numerosos genes implicados en la digestin,
absorcin y metabolismo de los azcares.
3.1. Enzimas hidrolticas
La lactasa se expresa en el intestino de los
mamferos, especialmente durante el periodo de
lactacin. Tanto la glucosa como la fructosa, saca-
rosa, galactosa y glicerol aumentan la actividad de
lactasa y su mRNA en homogenados de mucosa de
yeyuno. Adems, dietas con elevado contenido en
almidn aumentan los niveles de mRNA y la canti-
dad de lactasa, mientras que dietas con contenido
alto en triglicridos de cadena larga disminuyen la
expresin del gen.

1049
Captulo 1.31. Nutrigenmica. Regulacin de la expresin gnica...

Figura 2. Nutrigenmica y descubrimiento de biomarcadores. Fuente: modificado de J Nutr 2003; 133 (Suppl): 3830-3830-6.

El complejo sacarasa-isomaltasa (SI) del borde
en cepillo de los enterocitos es esencial para la
digestin de la sacarosa y la digestin terminal del
almidn. Se ha estudiado el efecto solo o combi-
nado de la sacarosa, hidrocortisona y factor de
crecimiento epidrmico (EGF) sobre la expresin
de SI en ratas normales y adrenalectomizadas, y
se ha encontrado que cada uno de los factores
de forma independiente es capaz de aumentar
los niveles de mRNA de la SI, aunque la suma de

1050

varios factores conduce a un aumento mayor en
la expresin del gen.
3.2.Transportadores de glucosa
La glucosa entra en el epitelio intestinal por
transporte activo va transportador de glucosa
acoplado a sodio (SGLT1). En ratones, un aumento
de los hidratos de carbono en la dieta aumenta la
expresin de SGLT1 tanto en clulas de las criptas
como en las de las vellosidades, pero al cesar la
ingesta de hidratos de carbono la reduccin en la
expresin del transportador se observa nicamen-
te en las criptas, lo que implica que el cambio en la
expresin gnica se efecta en las lneas celulares mentacin. Por otra parte, la tasa de traduccin
derivadas directamente de las clulas madre.
El transporte de glucosa en los tejidos no epi-
teliales de los mamferos ocurre por difusin faci-
litada y est mediado por una familia de transpor-
tadores denominados GLUT. Hasta la fecha se han
caracterizado 11 transportadores diferentes deno-
minados GLUT-1 a GLUT- 9, GLUT-X y GLUT-13
de acuerdo con su identificacin cronolgica por
clonacin molecular (ver Captulo 1.9).
Con independencia de la conocida regulacin
hormonal de los transportadores GLUT, espe-
cialmente por insulina, la glucosa por s misma
regula positivamente la expresin de GLUT-4 en el
msculo pero no en los adipocitos. Por otra parte,
altas concentraciones de glucosa disminuyen la
expresin de la isoforma GLUT-1 en clulas culti-
vadas por mecanismos pre y postranscripcionales,
siendo la incidencia de regulacin de uno u otro
tipo dependiente del tipo de tejido. Adems, dietas
con elevado contenido en fructosa regulan posi-
tivamente el mRNA del GLUT-5, aumentando su
transporte al interior de los enterocitos; el efecto
se debe a la fructosa luminal y no a los niveles cir-
culantes de fructosa o de sus metabolitos.
Se ha propuesto que el transportador GLUT-2
podra ser un receptor para glucosa en hepatoci-
tos de manera que cuando sta interacciona con
GLUT-2, se genera una seal que es transmitida al
interior celular a travs del largo dominio intraci-
toslico que posee el transportador. Este meca-
nismo podra actuar simultneamente con la seal la secuencia consenso CANNTG y que aparecen
generada por los metabolitos de la glucosa para
influenciar la expresin de algunos genes metabli-
cos como el de la L-PK.
. Gil Hernndez | .C. Chagoyn Thompson
3.3. Insulina
La concentracin de glucosa en sangre regula
con gran precisin la secrecin de insulina en los
islotes pancreticos. En la respuesta rpida a la
glucosa no existen alteraciones en la expresin
gnica, ya que la liberacin de la insulina de los gr-
nulos de almacenamiento ocurre por un influjo de
calcio mediado por pequeos incrementos de ATP
debidos al metabolismo de la glucosa y de otros
nutrientes. Sin embargo, la glucosa ejerce un efecto
a largo plazo sobre la transcripcin y la traduccin
del gen de la insulina.
El ayuno disminuye los niveles de mRNA de
insulina que vuelven a la normalidad con la reali-
del mRNA para generar proinsulina aumenta por
medio de la glucosa mediante tres mecanismos:
a) Aumento de la tasa de transferencia de la
proinsulina por aumento de los ribosomas unidos
al retculo endoplsmico.
b) Disminucin del periodo de paso del mRNA
a lo largo del ribosoma.
c) Estimulacin directa de la elongacin.
En periodos cortos de tiempo, la produccin de
insulina se controla principalmente a nivel de la
traduccin de mRNA preexistente. A largo plazo,
los niveles de mRNA de insulina se regulan a tra-
vs de efectos sobre la tasa de transcripcin del
gen y por cambios que afectan a la estabilidad del
mRNA. Por otra parte, la glucosa ejerce un efecto
directo a nivel pretraduccional sobre la expresin
del gen del pptido insulinotrpico.
Los efectos del metabolismo de la glucosa sobre
el recambio de las molculas de mRNA de insulina
an no han sido caracterizados con detalle. A nivel
transcripcional se han identificado varios elementos
cis en el DNA y varios factores de transcripcin
que actan como elementos trans implicados en la
respuesta transitoria del gen de la insulina a cambios
en los niveles intracelulares de cAMP o a seales
generadas como resultado del metabolismo de la
glucosa. Adems de las cajas TATA y GC presentes
en numerosos promotores, en el promotor de la
insulina se han identificado dos cajas del tipo E de-
nominadas IEB1 (o NIR) e IEB2 (o FAR), que tienen
en la regulacin de genes especficos de tejido tales
como msculo, pncreas y tejido linfoide. Estas cajas
se unen a una familia de factores trans del tipo HLH
1051
Captulo 1.31. Nutrigenmica. Regulacin de la expresin gnica...

(Helix-Loop-Helix)
que poseen un domi-
nio responsable de la
dimerizacin y otro
dominio adyacente
responsable de la
unin al DNA. Las se-
cuencias IEB se unen
especficamente a un
factor denominado
IEF-1 (Insulin Enhan-
cer Factor 1) (factor
potenciador de la
insulina). Este factor
es un heterodme-
ro formado por el
producto de un gen
simple (E2A) y del
factor IESF-1(factor
especfico potencia-
dor de la insulina 1),
que es una protena
del tipo HLH. El fac-
tor IESF-1 se expresa
nicamente en las c-
lulas del pncreas,
siendo determinante Figura 3. Modulacin de la expresin de insulina por glucosa.
de la expresin de
insulina.
Adems de las secuencias IEB, otras cajas como tena que tambin se activa por otros compuestos,
la E(FAR) y la TATA (FLAT) actan de forma sinr- como son fructosa, piruvato o xilitol, as como por
gica. Por otra parte, se han identificado otras se- la propia insulina (ver Captulo 1.5).
cuencias reguladoras como la caja GAGA y un ele-
mento de respuesta al cAMP (CRE). El elemento
de respuesta a la glucosa (GlRE) ha sido mapeado 3.4. Genes metablicos
y est incluido en la regin FLAT entre -193 y -227;
a este sitio se une un factor C1, que comparte de- Diversos experimentos llevados a cabo en he-
talles estructurales con el factor IUF-1, el cual slo patocitos, adipocitos y clulas pancreticas han
se expresa en las clulas del pncreas. establecido que la glucosa, en ausencia de insulina,
En la actualidad, se conoce que la glucosa partici- estimula la transcripcin de varios genes que codi-
pa en el control de la expresin del gen de la insuli- fican enzimas implicadas en la gliclisis (L-piruvato
na a travs del factor de transcripcin PDX 1 (Pan- kinasa, L-PK) y en la lipognesis (acetil-CoA car-
creatic Duodenum Homebox Protein 1) (Figura 3). boxilasa, ACC, y cido graso sintasa, FAS).
Incrementos en la concentracin de glucosa en los Para explicar la respuesta de los tejidos a la glu-
islotes pancreticos conducen a la fosforilacin de cosa se han considerado varias hiptesis:
PDX 1 y su posterior translocacin hasta el ncleo a) La presencia de glucosa podra modificar la
donde se une al promotor del gen de la insulina cantidad de factores de transcripcin, incluyendo
dando lugar a una activacin en la transcripcin. La modificaciones en su localizacin celular.
fosforilacin del factor de transcripcin es llevada a b) Los factores de transcripcin sufriran modifi-
cabo por fosfatidilinositol-3-kinasa (PI3K), una pro- caciones postraduccionales en presencia de glucosa,

1052

modificando las interacciones con la maquinaria b-
sica de transcripcin o con los coactivadores. Estos
cambios implicaran modificaciones alostricas de la
protena de unin al metabolito de la glucosa que
actuara como seal, reacciones de fosforilacin-de-
fosforilacin de protenas nucleares, o ambas. En los
ltimos aos se han acumulado numerosas eviden-
cias a favor de esta segunda hiptesis.
3.4.1. Metabolitos seal
Despus de su entrada al hgado, clulas pan-
creticas y adipocitos, as como otros tejidos peri-
fricos, la glucosa debe metabolizarse para generar
una seal intracelular que permita la regulacin
transcripcional de genes metablicos. Todava no
est claro cul es el metabolito implicado en la
generacin de dicha seal.
Algunos investigadores sugieren que es el xi-
litol-5-fosfato, un intermediario de la ruta de las
pentosas fosfato, apoyndose en las siguientes evi-
dencias experimentales:
a) El xilitol, un precursor de la xilulosa-5-fos-
fato, estimula la expresin de un gen registrador
bajo el control del promotor de L-PK en una lnea
celular de hepatocitos (AT3F) a bajas concentra-
ciones, sin cambios detectables en glucosa-6-fos-
fato, el otro candidato importante a ejercer como
metabolito seal.
b) En cultivos de clulas hepticas, el xilitol (5-
10 mM) origina un incremento de hasta seis veces
en la cantidad de mRNA de L-PK.
c) La xilulosa-5-fosfato activa una fosfatasa que
est implicada en la desfosforilacin de factores de
transcripcin.
Por otra parte, hay quienes defienden el papel
de la glucosa-6-fosfato como metabolito seal en
base a lo siguiente:
a) En tejido adiposo y clulas pancreticas,
el efecto de la glucosa es mimetizado por 2-des-
oxiglucosa, un anlogo de la glucosa que no puede
ser metabolizado ms all de su fosforilacin para
dar 2-desoxiglucosa-6-fosfato, que se acumula en
las clulas.
b) Modificaciones en la concentracin intrace-
lular de glucosa-6-fosfato originan a su vez cambios
en la expresin de los genes.
c) Cuando se emplean inhibidores de la acti-
vidad translocadora de la glucosa-6-fosfatasa, se
. Gil Hernndez | .C. Chagoyn Thompson
produce un gran aumento en la concentracin
de glucosa-6-fosfato, glicgeno y triglicridos en
hgado, as como una activacin en la expresin de
FAS y ACC.
En cualquier caso, parece necesario un mayor
conocimiento de la maquinaria de transduccin para
poder asignar con exactitud un papel a los distintos
metabolitos de la glucosa.
3.4.2. Secuencias cis
y factores trans involucrados
en la respuesta a la glucosa
Se han caracterizado dos elementos de res-
puesta a la glucosa en los promotores de los ge-
nes L-PK y S14, denominados GlRE (Glucose Res-
ponse Element) y ChoRE (Carbohydrate Response
Element), respectivamente. El complejo proteico
que se une a GlRE y ChoRE necesita la coopera-
cin de otros sitios del promotor denominados
L3 y L4 para obtener la respuesta completa a la
glucosa.
Ambos elementos de respuesta a la glucosa tie-
nen dos cajas E del tipo CANNTG separadas por
5 pares de bases y comparten una secuencia palin-
drmica comn (CATGT(n)5GGGGTG), tambin
observada en el promotor del gen FAS.
En el promotor PI del gen de la ACC, presente
en el tejido heptico, se ha identificado un ChoRE
similar al de los genes L-PK, S14 y FAS.
Las cajas E de los elementos de respuesta a la
glucosa son sitios de unin para factores de trans-
cripcin del tipo bsico hlice-giro-hlice (bHLH:
basic Helix-Loop-Helix). Dentro de este tipo, est
el factor denominado USF (Upstream Stimulatory
Factor), responsable de la unin a GlRE y ChoRE.
Se han identificado dos USF, denominados USF1 y
USF2, con idnticas propiedades de unin al DNA
aunque difieren en su dominio N-terminal. Los
USF forman dmeros y tienen una distribucin
ubicua que no se altera por el estado nutricional
u hormonal.
Recientemente se ha caracterizado otro factor
de transcripcin capaz de unirse al ChoRE del gen
de la L-PK. Este factor, denominado protena de
unin a ChRE (ChREBP: ChRE Binding Protein),
transloca desde el citoplasma al ncleo en res-
puesta a la glucosa. No obstante, los mecanismos
que establecen la conexin entre los intermedia-
1053
Captulo 1.31. Nutrigenmica. Regulacin de la expresin gnica...
Figura 4. Modulacin de la expresin gnica de piruvato kinasa por
glucosa.
rios metablicos de la glucosa (xilitol-5-fosfato o
glucosa-6-fosfato) y el complejo de transcripcin
son prcticamente desconocidos.
3.4.3. L-piruvato kinasa
La PK cataliza el ltimo paso de la gliclisis: la
conversin de fosfoenolpiruvato en piruvato. En
mamferos, existen distintas isoformas que permi-
ten un control especfico en los diversos tejidos.
La forma predominante en hgado es la L-PK.
El estudio de la regin promotora del gen puso
de manifiesto la existencia de dos copias de un po-
sible lugar de unin para factores de transcripcin.
Como se ha comentado anteriormente, aparecen
como secuencias palindrmicas separadas por
cinco nucletidos y reciben el nombre de caja E.
A estas cajas E se unen los factores de transcrip-
cin USF1 y USF2. Para poder interaccionar con
el DNA, es necesario que estas protenas formen
1054
dmeros. Aun as, si la distancia entre las
cajas E es menor de cinco nucletidos,
la respuesta a glucosa se pierde total-
mente, y si la distancia es mayor, enton-
ces disminuye considerablemente. Por
tanto, la separacin y orientacin de las
secuencias son crticas para el control
(Figura 4).
Estudios complementarios han
demostrado que COUP- TFII (Chicken
Ovalbumin Upstream Promoter Trans-
cription Factor II) se une a una regin
que solapa con aqulla a la que se une
USF, de manera que la unin de uno de
los factores interfiere con el otro. Se
cree que a bajas concentraciones de
glucosa es COUP-TFII el que se une
al DNA impidiendo la interaccin de
USF que dara lugar al incremento en
la expresin del gen.
3.4.4. Acetil-CoA carboxilasa
Esta enzima cataliza la carboxila-
cin de acetil-CoA para dar malonil-
CoA, y tiene un papel fundamental en
la regulacin de la sntesis de cidos
grasos, por lo que est sometida a
numerosos mecanismos de control, incluyendo el
transcripcional.
El gen de esta enzima presenta dos promotores.
El promotor PII contiene una regin que incluye
dos cajas GC (-340 a -182) que constituyen la
secuencia consenso para la unin del factor de
transcripcin general Sp1. Mutaciones puntuales
en las cajas GC dan lugar a la desaparicin de la
respuesta frente a glucosa.
La induccin de dicha respuesta a travs de la
actuacin de Sp1 no se debe a un incremento en la
cantidad del factor de transcripcin, sino a la des-
fosforilacin de la protena.
3.4.5. Glucosa-6-fosfatasa
La glucosa-6-fosfatasa es la ltima enzima de
la ruta gluconeognica en la que se produce la
transformacin de glucosa-6-fosfato en glucosa.
Esta enzima desempea un papel fundamental en

la homeostasis de la glucosa, estando presente en
intestino delgado, hgado y rin. Durante el des-
tete, una dieta con elevado contenido en hidratos
de carbono hace aumentar notablemente la expre-
sin del gen correspondiente en hgado, pero no
en yeyuno.
Como ya se ha comentado, la expresin de
la glucosa-6-fosfatasa disminuye su expresin en
presencia de insulina y aumenta en presencia de
glucosa. Para todos los genes sensibles a glucosa
e insulina, el efecto es comn frente a los dos es-
tmulos, ya sea positivo o negativo, pero ste no
es el caso de la glucosa-6-fosfatasa. La relevancia
fisiolgica de este fenmeno no se conoce todava.
Es posible que la enzima tenga una funcin desco-
nocida en relacin con la disponibilidad de glucosa
por el organismo.
4. Regulacin de la
expresin gnica por lpidos
Los lpidos de la dieta son macronutrientes
indispensables para el crecimiento y desarrollo de
los mamferos. Adems de su funcin energtica y
de su papel en la composicin de las membranas,
la grasa diettica ejerce efectos profundos sobre la
expresin gnica que dan lugar a cambios en el me-
tabolismo, crecimiento y diferenciacin celular.
Los efectos de la grasa diettica sobre la ex-
presin gnica reflejan una respuesta adaptativa a
cambios en la cantidad y tipo de grasa ingerida. Se
han identificado factores de transcripcin espec-
ficos en los mamferos, entre los que se incluyen
receptores activados por proliferadores de los
peroxisomas (PPAR-, , y ), factor nuclear 4 de estearoil CoA desaturasa 1 (SCD1) y L-PK. Por
los hepatocitos (HNF4), factor nuclear B (NF-B)
y protena de fijacin a elementos de respuesta a
esteroides tipo c (SREBP1c), as como receptores
hepticos X (LXR). Estos factores se regulan por:
a) Fijacin directa de cidos grasos, acil-CoA,
cidos grasos oxidados (eicosanoides) u oxies-
teroles.
b) Regulacin por eicosanoides de receptores
ligados a protenas G y activacin de cascadas de
seales que alcanzan el ncleo.
c) Regulacin por eicosanoides de los niveles
intracelulares de Ca que afectan a las cascadas de
seales que llegan al ncleo.
. Gil Hernndez | .C. Chagoyn Thompson
La Tabla 4 muestra los ligandos y funciones de
los factores de transcripcin principales activados
por los lpidos. Asimismo, la Figura 5 muestra la
interaccin de los cidos grasos con los receptores
nucleares y las vas metablicas implicadas.
A nivel celular la respuesta fisiolgica a los
cidos grasos depende de la cantidad, estructura
qumica y cantidad de la grasa ingerida, del me-
tabolismo de cidos grasos especfico de tipos
celulares concretos (vas oxidativas, cintica y
reacciones competitivas), de la abundancia celular
de los receptores de membrana y nucleares y de la
presencia de factores especficos de transcripcin.
Los mecanismos de regulacin de la expresin
gnica mediada por cidos grasos estn implicados
en el control del metabolismo de los hidratos de
carbono y de los lpidos, en el crecimiento y diferen-
ciacin celular, y en la produccin de citokinas, mo-
lculas de adhesin y produccin de eicosanoides.
Los efectos de los cidos grasos de la dieta sobre el
genoma humano proveen nuevas vas de abordaje
para determinar cmo los lpidos dietticos influen-
cian la salud y la enfermedad. La Figura 6 muestra
un esquema de cmo los cidos grasos pueden mo-
dular la expresin de genes.
En bacterias y levaduras se conocen varios sis-
temas gnicos cuya expresin se regula por cidos
grasos para adaptarse al medio externo. Sin em-
bargo, en los mamferos el control de la expresin
gnica mediada por cidos grasos presenta varias
interfases con vas de regulacin endocrinas, para-
crinas y autocrinas.
Dietas con contenido elevado en cidos grasos
poliinsaturados (AGPI) tanto de la serie n-6 como
n-3 suprimen rpidamente la transcripcin de al-
gunos genes hepticos como la FAS, protena S14,
otra parte, dietas con contenido elevado de AGPI
n-3 inducen la expresin de genes implicados en
la oxidacin de cidos grasos tales como acil-
CoA oxidasa (AOX) y el citocromo CYP4A2. Sin
embargo, la supresin de la glucosa-6-fosfato des-
hidrogenasa por AGPI conlleva un mecanismo de
regulacin postranscripcional. Todos estos efectos
son debidos a la accin directa de los cidos gra-
sos sobre las clulas del parnquima heptico y no
a la accin indirecta de metabolitos u hormonas,
en los que estn implicados mecanismos de regula-
cin de la transcripcin mediada por eicosanoides
y PPAR.
1055
Captulo 1.31. Nutrigenmica. Regulacin de la expresin gnica...

Tabla 4. LIGANDOS Y FUNCIONES DE LOS FACTORES DE TRANSCRIPCIN

PRINCIPALES ACTIVADOS POR LPIDOS

Receptor Ligando Modo de activacin Genes implicados y funciones

nuclear

PPAR- AGPI n-3 Interaccin directa Apo A-I, apo A-II, apo C-III
AGPI n-6 con lpidos (transporte de lipoprotenas)
Eicosanoides Heterodimerizacin FABP (transporte intracelular
(LTB4) con RXR de cidos grasos)
CPTI (entrada de los cidos
grasos a la mitocondria)
Acil-CoA oxidasa (-oxidacin
peroxisomal)
Acil-CoA deshidrogenasa
-oxidacin mitocondrial)

PPAR- AGPI n-3 Interaccin directa FABP, FATP, CD36 (transporte

AGPI n-6 con lpidos de cidos grasos)
Eicosanoides Heterodimerizacin LPL (hidrlisis de lipoprotenas)
con RXR Acil-CoA sintasa (lipognesis)
UCP (termognesis)
TNF- (citokina proinflamatoria)
Leptina (regulador de la saciedad)

PPAR- AGPI n-3 Interaccin directa FABP (transporte de cidos grasos)

AGPI n-6 con lpidos Ciclooxigenasa (sntesis
Eicosanoides Heterodimerizacin de prostaglandinas y otros
con RXR eicosanoides)

HNF-4- Agonistas: AGCC Interaccin directa Apo A-I, apo B, apo C-III (transporte
(14-16) con lpidos activados de lipoprotenas)
Antagonistas: (Acil-CoA) FABP (transporte de cidos grasos)
esterico, AGPI Homodimerizacin Acil-CoA deshidrogenasa (oxidacin
n-3 y n-6 mitocondrial de cidos grasos)
HNF-1-/PXR (factores de transcripcin)
CYP3A4-6 (citocromos P-450
de hidroxilacin peroxismica)

LXR Agonistas Interaccin directa CYP7A (metabolismo de cidos

oxiesteroles con oxiesteroles biliares)
Competicin con AGPI CETP (intercambio de colesterol)
y heterodimerizacin
con RXR
Antagonistas SREBP1c, el cual afecta a las enzimas
AGPI n-3 y n-6 lipognicas FAS, estearoil CoA
desaturasa, ACC, EM y G6PDH

ACC: acetil CoA carboxilasa; AGCC: cidos grasos de cadena corta; AGPI: cidos grasos poliinsaturados; CETP:
protena de transferencia de colesterol; CPT- I: carnitina palmitoil transferasa I; EM: enzima mlica; FABP: protena de
unin a cidos grasos; FAS: cido graso sintasa; FATP: protena transportadora de cidos grasos; G6PDH: glucosa-
6-fosfato deshidrogenasa; RXR: receptores del cido retinoico; TNF-: factor de necrosis tumoral ; UCP: protena
desacoplante de la fosforilacin oxidativa.

1056
 . Gil Hernndez | .C. Chagoyn Thompson

coactivadores de la
transcripcin. Los ei-
cosanoides tambin
se fijan al PPAR-.
La Tabla 4
muestra lo principa-
les ligandos y modo
de accin de los dis-
tintos tipos de PPAR,
as como los prin-
cipales genes cuya
expresin se afecta
por la activacin de
estos receptores.
El PPAR- ejerce
su efecto principal
en el hgado y en
el msculo, mien-
tras que el PPAR-
influencia la expre-
sin de los genes
en tejido adiposo y
clulas tumorales.
Las clulas endote-
Figura 5. Interacciones de los cidos grasos con diferentes factores de transcripcin. AG: cido graso; HNF- liales y macrfagos
: factor nuclear de los hepatocitos ; Lp: lipoprotenas; LXR: receptor hurfano del hgado; PPAR: receptor acti- de la pared arterial
vado por proliferadores de los peroxisomas; SERBP: protena de unin al elemento de respuesta a esteroides. responden a ambos
PPAR. Los PPAR-
producen un aumen-
Los cidos grasos, sintetizados endgenamente to en la expresin de la lipoprotena lipasa en el
o procedentes de la dieta, pueden actuar, directa o msculo y una disminucin de la apo CIII en hga-
indirectamente, como reguladores de la homeosta- do. Todo esto origina cambios en el perfil lipdico
sis lipdica mediante su interaccin con receptores plasmtico, producindose una disminucin de los
de membrana nucleares, como los PPAR. triglicridos sanguneos y aumentando la concen-
Los PPAR tienen una estructura similar a otros tracin de HDL que se traduce en un efecto an-
factores de transcripcin de la superfamilia de re- tiaterosclertico. En el tejido adiposo, los PPAR-
ceptores de esteroides y hormonas tiroideas, y son estimulan la expresin de genes implicados en la
activados por conocidos agentes de proliferacin lipognesis, adipognesis y termognesis.
de los peroxisomas como clofibratos, nafenopina, En las clulas tumorales, los PPAR- y tienen
tiazolidindionas y algunos esteroides como la des- efectos antiproliferativos, mientras que PPAR- o
hiroepiandrosterona. Los PPAR requieren un factor promueven los procesos neoplsicos. Los cidos
RXR (receptor de cido retinoico) como socio he- grasos influencian el desarrollo de diferentes cnce-
terodimrico para unirse al DNA (Figura 7). res, teniendo efectos positivos o negativos segn los
Los elementos cis de respuesta a PPAR son tejidos y la variabilidad gentica de los pacientes:
motivos de repeticin directa (DR-1) con exten- Mama: los AGPI n-3 tienen un efecto pro-
siones 5 con una secuencia consenso 5-AACTA- tector.
GGNCAAAGGTCA-3. Los PPAR interaccionan Colon: los PPAR- tienen un efecto supresor.
con el activador 1 de los receptores de esteroides Prstata: la activacin de PPAR- por 15-
(SRC-1), con la protena fijadora de PPAR (PBP) y HETE produce la inhibicin del crecimiento del
con otros factores que desempean un papel de tumor.

1057
Captulo 1.31. Nutrigenmica. Regulacin de la expresin gnica...

Figura 6. Regulacin de la expresin gnica por la grasa diettica. AA: cido araquidnico; AGI: cidos grasos insaturados; AGPI:
cidos grasos poliinsaturados; AGS: cidos grasos saturados; HETE: hidrxidos de eicosanoides trienoicos; HNF4: factor nuclear de
hepatocitos 4; MCFA: cidos grasos de cadena media; PPAR: receptor activado por proliferadores de los peroxisomas; SREBP1c:
protena de unin al elemento regulador de esteroles; TF: factor tiroideo.

Los PPAR- 1 y 2 parecen ser que controlan la
expresin de la acil-CoA sintasa y de protenas re-
lacionadas con la unin y el transporte de los cidos
grasos. Adems de su unin con el RXR, para estimular
la expresin de los genes que codifican las protenas
para la oxidacin de los cidos grasos, tambin pueden
controlar la expresin de los genes implicados en la
maduracin proteoltica de factores de trascripcin
como SREBP (Sterol Regulatory Element Binding Protein)
o protenas de unin al elemento regulador de los este-
roles, suprimiendo la expresin de enzimas lipognicas
hepticas. Puesto que los PPAR slo reconocen a los
cidos grasos libres, las enzimas acil-CoA tioesterasas,
que transforman acil-CoA en cido graso libre y CoA,
son muy importantes en la regulacin de su actividad.
Los PPAR son los mediadores del aumento de
la expresin gnica de la desaturacin y elonga-
cin de cidos grasos, as como de la -oxidacin
peroxismica mediada por AGPI de las series n-6
y n-3. El PPAR- se requiere tambin para la re-
gulacin de ciertas apoprotenas, translocasas de
cidos grasos, protenas de transporte de cidos
grasos y para la induccin de enzimas mitocondria-
les: palmitoil-carnitina transferasa I, acil-CoA deshi-
drogenasas de cidos grasos de cadena muy larga,
de cadena media y de cadena corta, cetoaciltiolasa,
acil-CoA sintetasa de cidos grasos de cadena larga
y enzima mlica.
La fijacin de cidos grasos a PPAR difiere del
tipo celular. El cido eicosapentaenoico (20:5n-3)

1058
 . Gil Hernndez | .C. Chagoyn Thompson

del palmtico y esterico

sobre los perfiles de las
apoprotenas plasmti-
cas. El HNF4- tambin
se une al promotor de
la L-PK, y el efecto est
mediado por acil-CoA.
La unin de T3 a su
receptor (TR) se inhibe
in vitro de forma compe-
titiva por la presencia de
acil-CoA tanto saturados
como insaturados, aun-
que la significacin bio-
lgica de este hecho an
no est clara. Adems, se
ha demostrado que los
cidos grasos de cadena
media interfieren con la
transactivacin mediada
por T3 y por estrgenos.
Algunos efectos de los
Figura 7. Ligandos y activacin de los PPAR. AGPI: cidos grasos poliinsaturados; CLAS: cido eicosanoides son agudos
linoleico conjugado; PPAR: receptor activado por proliferadores de los peroxisomas. y representan cambios
rpidos de actividad de
protenas preexistentes,
se une al PPAR- de hepatocitos primarios, pero pero otros son debidos a cambios en la expresin
no as el cido araquidnico (20:4n-6). Los cidos gnica. La PGE2 procedente del araquidonato esti-
grasos y algunos prostanoides inducen la diferen- mula la sntesis de DNA y la mitosis por activacin
ciacin de adipocitos, un proceso mediado por el de la expresin de los genes c-fos y Egr-1 a travs
aumento en los mRNA que codifican enzimas lipo- de una va mediada por protena kinasa C, y el
gnicas a travs de PPAR- 2. propio araquidonato suprime la expresin de FAS
Aunque los PPAR inducen muchos genes, tam- y S14, en adipocitos 3T3. Otros estudios sugieren
bin reprimen la expresin de otros como los de la que el araquidonato y sus eicosanoides derivados
apoprotena CIII (apo CIII), transferrina, S14 y L-PK. regulan la expresin de genes independientemente
Por otra parte, evidencias recientes han demostra- de las protenas G. Asimismo, como anteriormen-
do que, adems de los PPAR, otros receptores te se ha comentado, muchos genes implicados en
nucleares como HNF4, los receptores de tiroxina la respuesta inflamatoria como el de la ciclooxi-
(TR) y los receptores de estrgenos interaccio- genasa COX-2, citokinas y molculas de adhesin
nan con los cidos grasos o con sus metabolitos requieren la unin a NF-B y su posterior fijacin
y regulan la expresin de numerosos genes. Los a elementos de respuesta en sus promotores.
heterodmeros de PPAR con RXR compiten con el Todos estos estudios indican que los cidos
factor HNF4 por unirse a elementos DR-1 en los grasos de la dieta pueden afectar la produccin
promotores de la apo CIII y de la transferrina. Al de citokinas proinflamatorias y de molculas de
contrario de lo que ocurre con los cidos grasos adhesin en las clulas endoteliales y musculares
libres, el palmitoil-CoA se une al HNF4-, mientras de los vasos a travs de dos vas, PPAR y ciclooxi-
que no se une a PPAR y XRX. El palmitoil CoA genasa, que interfieren con las seales mediadas
estimula, y el estearoil CoA inhibe, la unin del por NF-B.
HNF4- al elemento DR-1 del gen de la apo CIII, lo Los cidos grasos de cadena corta (AGCC)
que coincide con los conocidos efectos dietticos tambin parecen modular la expresin gnica.

1059
Captulo 1.31. Nutrigenmica. Regulacin de la expresin gnica...
La inyeccin por va parenteral de AGCC a ratas
con reseccin del 80% del intestino conduce a
un aumento de mRNA de proglucagn ileal y
de GLUT-2. Asimismo, en perros diabticos la
ingesta de fibra, la cual es fermentada en el co-
lon hasta AGCC, aumenta la expresin gnica de
proglucagn PGL-1. El efecto del butirato sobre
la expresin de citokinas intestinales parece es-
tar mediado por su capacidad de acetilacin de
las histonas y alteracin de la estructura de los
nucleosomas.
Por otra parte, los oxiesteroles interaccionan
con los receptores LXR aumentando la expresin
del gen del citocromo CYP7A, dando lugar a un
aumento en la sntesis de cidos biliares. Adems,
esta accin aumenta la expresin de la protena
de intercambio de colesterol cuyo papel es fun-
damental en el transporte inverso de colesterol.
Por el contrario, la competencia entre AGPI y
los oxiesteroles reduce la expresin de SREBP1c
y, por tanto, de las enzimas clave que regulan la
lipognesis.
5. Regulacin de
la expresin gnica
por aminocidos y otros
compuestos nitrogenados
5.1. Aminocidos
En las bacterias, la deplecin de un solo ami-
nocido conduce al aumento de la transcripcin
de genes que codifican para las enzimas de la
correspondiente va biosinttica. En las levaduras,
adems del control especfico de genes implicados
en la sntesis de aminocidos, existe un mecanismo
de control general del metabolismo nitrogenado
(GCN: General Control Process of Nitrogen) que im-
plica a ms de 30 genes en nueve vas biosintticas
diferentes.
En los mamferos, un cambio en la concentra-
cin de un aminocido o de uno de sus metaboli-
tos puede modular la actividad enzimtica a travs
de procesos hormonales o nerviosos complejos,
ms que por control directo de la transcripcin
o traduccin. No obstante, existen evidencias del
control directo de varios genes por aminocidos.
1060
As, la presencia del sistema A de transporte de
aminocidos neutros dependiente de Na, pre-
sente en casi todas las clulas de mamferos, es
proporcional a la concentracin extracelular de
aminocidos, y el ayuno aumenta su expresin
mientras que la realimentacin la disminuye. Por
otra parte, parece que el nivel de carga de los
t-RNA es un factor determinante en las seales
mediadas por aminocidos para los mecanismos
de control especficos ocasionados por la deple-
cin de aminocidos concretos.
Existen varios genes que codifican para pro-
tenas ribosmicas, que estn regulados por la
disponibilidad de aminocidos. ste es el caso de
los genes L17 y S25, que codifican protenas para
la subunidad ribosmica 60S. La Gln, el Asp y el
aminoisobutrico son los represores ms efectivos
de la induccin de L17, al igual que ocurre con la
AS, lo que sugiere un mecanismo de sensibilizacin
comn para varios genes dependientes de la dispo-
nibilidad de aminocidos.
En estudios recientes, se ha demostrado que
la adicin de glutamina a frmulas de uso enteral
y parenteral aumenta las concentraciones de glu-
tamina en sangre, mejora el balance nitrogenado
y la proliferacin celular, y disminuye la incidencia
de infecciones y la duracin de las estancias hos-
pitalarias.
La suplementacin con glutamina reduce la
muerte celular provocada por shock trmico, in-
duciendo especficamente las protenas hsp 70 y
72 en las clulas intestinales, mientras que la priva-
cin de glutamina induce apoptosis de los entero-
citos. Sin embargo, se desconocen los mecanismos
moleculares ntimos de cmo la glutamina puede
modular directamente la expresin de estos y
otros genes.
Un creciente nmero de ejemplos indica que
muchos genes se regulan en varios pasos que
incluyen la transcripcin, el procesado postrans-
cripcional, la exportacin nuclear y la traduccin
de los mRNA maduros. La traduccin en s misma
es regulada por un conjunto de mecanismos que
actan no slo en la fase de iniciacin sino tam-
bin en las fases de elongacin y de terminacin
(ver Captulo 1.6).
La disponibilidad de aminocidos de la dieta
desempea un papel crucial en algunos de los
mecanismos reguladores implicados en la fase de
iniciacin de la traduccin, as como en la selec-

cin de los mRNA que van a ser traducidos y la
proporcin de traduccin de los mismos.
Se han descrito varios ejemplos de la induccin
de genes tras eliminar la ingesta de aminocidos
en clulas de mamferos. Sin embargo, muy pocos
de ellos han sido estudiados a nivel molecular. La
mayor parte de la informacin existente sobre la
regulacin de la expresin gnica por aminocidos
ha sido obtenida de estudios de los genes CHOP
y AS.
5.1.1. Gen CHOP
CHOP (C/EBP Homologous Protein) es una
protena nuclear relacionada con la familia de
los factores de transcripcin C/EBP (CCAAT/
Enhancer Binding Protein) que dimeriza con otros
miembros de su familia y que est involucrada en
la apoptosis celular. La expresin del gen CHOP se
ve fuertemente afectada por el estrs celular cau-
sado por estrs oxidativo y el deterioro del DNA.
Asimismo, la expresin tambin se afecta tanto a
nivel transcripcional como postranscripcional por
la supresin de los aminocidos de la dieta.
En el promotor del gen CHOP se ha identificado
un elemento de respuesta a aminocidos denomi-
nado AARE (Amino Acid Response Element) entre
los nucletidos -313 y -295, el cual es capaz de
inducir la expresin en respuesta al ayuno total
de aminocidos. La secuencia de AARE (5-ATTG-
CATCA-3) muestra cierta similitud con los sitios
cis especficos de unin de las familias de factores
de transcripcin C/EBP y ATF/CREB. Entre estos
factores slo el ATF2 y el ATF4 estn involucrados
en la regulacin dependiente de los aminocidos
por el AARE.
El ATF2 es un factor de transcripcin que po-
see un dominio de cremallera de leucina que le
permite heterodimerizar con otras protenas del
tipo cremallera b (b-Zip). Su capacidad de activa-
cin gnica se regula va fosforilacin de dos res-
tos de treonina y uno de serina (residuos Thr-69,
Thr-71, y Ser-90). En respuesta a una supresin de
aminocidos, y en particular de leucina, se induce
la fosforilacin del ATF2 en clulas humanas.
Los resultados de varias investigaciones sugie-
ren que la fosforilacin del ATF2 es necesaria para
que el gen CHOP se exprese. Sin embargo, el factor
de transformacin de los fibroblastos TGF- cono-
. Gil Hernndez | .C. Chagoyn Thompson
cido por inducir la fosforilacin de ATF2, es incapaz
de inducir la regulacin dependiente del AARE en
respuesta a una eliminacin de aminocidos, mos-
trando, as, que la fosforilacin de ATF2 es necesa-
ria pero no suficiente. La kinasa responsable de la
fosforilacin del ATF2 en condiciones de ayuno no
ha sido todava identificada.
En la va GCN de hongos, la kinasa denominada
GCN2 se activa en respuesta al ayuno de amino-
cidos. De hecho, la acumulacin de tRNA libres
durante la privacin de aminocidos es capaz de
activar a la GCN2. La kinasa homloga en mamfe-
ros tambin ha sido caracterizada hace pocos aos
y sus caractersticas son similares a la de los hon-
gos, inducindose bajo condiciones de suministro
limitante de aminocidos.
Recientemente, se han obtenido ratones ho-
mocigticos para el gen Gcn2 alterado, los cuales
son viables, frtiles y no presentan anormalidades
fenotpicas bajo condiciones estndar de creci-
miento. Sin embargo, si los ratones knock-out son
alimentados con una dieta deficiente en amino-
cidos, las mortalidades pre y neonatal aumentan
significativamente. Por tanto, los resultados de
estos estudios sugieren un importante papel de
la kinasa GCN2 in vivo sobre la adaptacin de los
organismos a la privacin de aminocidos.
Recientemente, se ha identificado al ATF4
como el primer regulador de la expresin del gen
CHOP bajo circunstancias de inhibicin del inicio
de la traduccin. As, como se detallar ms ade-
lante, varias seales de estrs, entre ellas la priva-
cin de aminocidos, inducen las kinasas del factor
de iniciacin de la traduccin en los organismos
superiores, eIF-2, tales como GCN2, PKR, PERK
o HRI. En caso de privacin de aminocidos, la
fosforilacin de eIF-2 por GCN2 inhibe el inicio
de la traduccin pero, paradjicamente, aumenta
la traduccin de ATF4 por un mecanismo similar
al de GCN4 en hongos. A pesar de que ATF4 es
necesaria para la induccin de la expresin del
gen CHOP en respuesta a la supresin de leucina
en la dieta, sta tampoco es suficiente. Adems,
se ha demostrado que ATF4, una vez inducido por
la privacin de leucina u otro tipo de estrs, es
capaz de interaccionar in vitro con el AARE del
gen CHOP. No obstante, esta interaccin conduce
a la activacin gnica slo cuando el ATF4 ha sido
inducido por la eliminacin de aminocidos en la
dieta.
1061
Captulo 1.31. Nutrigenmica. Regulacin de la expresin gnica...
5.1.2. Gen de la asparragina
sintetasa (AS)
La gran mayora de las clulas de los mamferos
expresa la enzima asparragina sintetasa (AS), res-
ponsable de la sntesis de asparragina (Asn) a partir
de la glutamina y aspartato.
Como el gen CHOP, la transcripcin del gen AS
aumenta en respuesta a una falta de aminocidos
o de glucosa. Se ha identificado la regin del pro-
motor de AS, situada en -70 a -64, donde hay un
elemento cuya secuencia es 5CATGATC-3, nece-
sario para la regulacin dependiente de la ausencia
o la presencia de aminocidos. Asimismo, se ha
demostrado que esa secuencia tambin es res-
ponsable de la induccin de AS por la ausencia de
glucosa. Esta secuencia se ha denominado NSRE-1
(Nutrient-Sensing Response Element 1).
Por otro lado, el anlisis del promotor indica
que existe una segunda secuencia, 11 nucletidos
gen abajo del NSRE-1, que es tambin requerida
para la activacin en respuesta a la privacin de
aminocidos y de glucosa. Esta segunda secuencia
es conocida como NSRE-2, y la unidad genmica
resultante de NSRE-1 y NSRE-2 ha sido denomina-
da NSRU (Nutrient-Sensing Response Unit).
Los niveles de tRNA-Asn descienden cuando
varias lneas celulares se transfieren a un medio
exento de asparragina, y la actividad y los niveles
de mRNA AS aumentan. La glutamina y otros ami-
nocidos en menor medida invierten la represin
del gen. En la regulacin de la expresin del gen
AS intervienen varios elementos cis del propio gen,
que afectan a la actividad del mRNA, y otros ele-
mentos situados en el promotor.
En condiciones de ayuno, la magnitud del incre-
mento en el mRNA de la AS es mucho mayor que
el de protena, lo que sugiere la existencia de un
control postraduccin de esta enzima.
El elemento AARE del gen CHOP y la unidad
NSRU del gen AS tienen muchas caractersticas
comunes, entre las que se encuentra la secuencia
central de CHOP AARE y AS NSRE-1, en la que
slo existe una diferencia de dos nucletidos. Sin
embargo, tambin existen diferencias que impulsan a
pensar que la induccin de CHOP y AS mediada por
la privacin de aminocidos no ocurre a travs de un
mecanismo nico y comn para ambos. De hecho, la
regin exacta gen abajo de CHOP AARE no muestra
una similitud con el sitio del NSRE-2. Asimismo, la
1062
especificidad de los aminocidos en relacin con el
grado de induccin de estos dos genes es diferente.
Adems, mientras que el ATF2 es esencial para la
actividad del CHOP AARE bajo privacin de ami-
nocidos, la actividad de AS NSRE-1 no es tan clara.
As pues, CHOP AARE y AS NSRE-1 son estructural-
mente parecidos pero funcionalmente diferentes.
5.1.3. Control del inicio
de la traduccin por la
biodisponibilidad de aminocidos
La fosforilacin del factor de iniciacin de la
traduccin en los eucariotas eIF-2 supone un me-
canismo fundamental en el control traduccional de
la expresin gnica (Figura 8) (ver Captulo 1.6). La
fosforilacin de la subunidad del eIF-2 en la Ser-51
da lugar a la supresin de la sntesis global de pro-
tenas. El proceso de fosforilacin est mediado por
al menos cuatro protenas kinasas diferentes, todas
ellas activadas por situaciones de estrs celular. As,
la protena kinasa activada por RNA de doble ca-
dena anloga a la del retculo endoplsmico (PERK:
Double stranded RNA-activated Protein kinase-like En-
doplasmic Reticulum-associated Kinase) se activa en
respuesta a varias situaciones que conducen a un
funcionamiento defectuoso del plegamiento protei-
co en el retculo endoplsmico; por ejemplo, la PERK
se activa por RNA de doble cadena durante las infec-
ciones virales. La kinasa-2 de control general no des-
represora (GCN2: General Control Non-derepressing
kinase-2), una enzima que se ha conservado desde
las levaduras hasta el hombre y que fosforila al eIF-2,
se activa en respuesta al ayuno proteico, la limitacin
celular de purinas o el dao al DNA. Actuando solas
o en combinacin, las eIF-2 kinasas dan lugar a la
hiperfosforilacin de dicho factor en respuesta a una
serie de situaciones tales como niveles subptimos
de glucosa, aminocidos o suero sanguneo, presencia
de metales pesados, formacin de radicales libres de
oxgeno, hipoxia o condiciones hiperosmticas.
La hiperfosforilacin del eIF-2 conduce a la
supresin de la sntesis de protenas a travs de
un mecanismo por el cual se inhibe la unin del
Met-RNAi a la subunidad 40S del ribosoma. Como
se describi en el Captulo 1.6, el Met-RNAi se une
a la subunidad 40S en forma de un complejo ter-
nario con el eIF-2 y GTP. Despus de cada ciclo de
iniciacin, el eIF-2 se libera como un complejo bi-
 . Gil Hernndez | .C. Chagoyn Thompson

Figura 8. Regulacin de la sntesis proteica por la disponibilidad de aminocidos. eIF-2: factor de iniciacin de la traduccin en
los eucariotas; eIF-2B: factor de iniciacin de la traduccin en los eucariotas de intercambio de nucletidos de la guanina; eIF-4E:
protena que se une a la caperuza m7GTP del extremo 5 del mRNA; eIF-4F y eIF-4G: factores de iniciacin de la traduccin de los
eucariotas; 4E-BP1: protena de unin al factor eIF-4E; GCN2: kinasa-2 de control general no desrepresora; GSK3: glucgeno sintasa
kinasa 3; mTOR: familia de kinasas, presentes en mamferos, que tienen homologa con la fosfatidilinositol 3-kinasa; PKB: protena
kinasa B; S6K1: S6 kinasa 1;TOR: kinasa diana de la rapamicina.

nario unido a GDP, siendo intercambiado por GTP
para poder funcionar en otra ronda de iniciacin
de la traduccin. Esta reaccin de intercambio de
nucletidos de la guanina est catalizada por otro
factor de iniciacin, el eIF-2B. Cuando el eIF-2 es
fosforilado se forma un complejo con el eIF-2B
que impide la unin del Met-RNAi al ribosoma y
de esta manera se inhibe la sntesis proteica.
Aunque la fosforilacin del eIF-2 lleva a la inhi-
bicin de la sntesis proteica, existen evidencias de
que dicho proceso tambin conduce a la activacin
de la traduccin de otros mRNA especficos. As, la
activacin de la kinasa GCN2 por la ausencia de uno
o ms aminocidos limitantes para el crecimiento da
lugar a la activacin de la va de control general de
los aminocidos en levaduras y en mamferos. Esta li-
mitacin en el suministro de aminocidos conduce a
la activacin de la traduccin del mRNA del GCN4,
un factor de transcripcin de genes implicados en la
biosntesis de aminocidos y otras vas metablicas
relacionadas. El mRNA del GCN4 contiene un gru-
po o cluster de marcos abiertos de lectura corriente
arriba del gen (uORF: upstream Open Reading Fra-
mes) responsables de la induccin (desrepresin)
traduccional del GCN4, hecho que sucede nica-
mente cuando se alcanza un umbral en la fosfori-
lacin del eIF-2, como resultado de la activacin
de la GCN2. La limitacin de aminocidos activa a
esta kinasa a travs de un mecanismo en el que est
implicada la acumulacin de tRNA desacilados.
Adems del gen de levaduras GCN4, existen
varios genes que estn regulados por uORF. Por
ejemplo, en la especie humana la S-adenosil-metio-
nina descarboxilasa, una enzima clave en la sntesis

1063
Captulo 1.31. Nutrigenmica. Regulacin de la expresin gnica...
de poliaminas, as como los receptores del cido
retinoico, de los glucocorticoides y de los estrge-
nos y los receptores 2-adrenrgicos.
Un modo alternativo de control de la ex-
presin gnica de la traduccin mediada por la
fosforilacin del eIF-2 tiene lugar a travs del
reclutamiento del complejo de iniciacin de la
traduccin por un codn de iniciacin AUG situa-
do en el interior del gen, ms o menos cercano al
extremo 3 del mRNA, denominado sitio interno
de entrada del ribosoma (IRES: Internal Ribosome
Entry Site) (ver Captulo 1.6). Aunque la existencia
de IRES no es abundante en los genes de los seres
superiores, sino en los virus, lo que permite que
con un solo RNA se sinteticen varias protenas, di-
chos elementos estn presentes en algunos genes
humanos como el factor de crecimiento endotelial
vascular, el factor 1 inducible por hipoxia, la pro-
tena kinasa C-, el factor bsico de crecimiento de
los fibroblastos, c-myc, el inhibidor de la apoptosis
ligado al cromosoma X y la ornitina descarboxilasa.
Parece que la fosforilacin del eIF-2 es necesaria
para la activacin de la iniciacin de la traduccin
mediada por IRES.
Existe otra kinasa denominada diana de la rapa-
micina (TOR: Target Of Rapamycin) que es capaz
de fosforilar a tres protenas implicadas en la unin
del mRNA a la subunidad 40S del ribosoma. stas
son: la protena de unin al factor eIF-4E (4E-BP1:
eIF-4E Binding Protein), la protena ribosmica 6S
(rpS6: ribosomal protein S6) y el factor de iniciacin
de la traduccin eIF-4G. Las TOR son una familia
de kinasas, presentes tanto en invertebrados como
en mamferos (mTOR), que tienen homologa con
la fosfatidilinositol 3-kinasa (ver Captulo 1.5). En los
mamferos, una de las principales funciones de las
mTOR es coordinar la disponibilidad de nutrientes
con el crecimiento celular y la proliferacin (ver
Captulo 1.32) y estn implicadas en la regulacin
de la unin de los mRNA a la subunidad 40S de los
ribosomas.
Como se ha comentado en el Captulo 1.6, la
iniciacin de la traduccin est mediada por un
complejo de factores de iniciacin denominados
eIF-4F, integrados por una helicasa de RNA (eIF-
4A), una protena que se une a la caperuza m7GTP
del extremo 5 del mRNA (eIF-4E) y una protena
que sirve de andamio (eIF-4G) para la unin con
eIF-4a, eIF-3 y la protena de unin a la cola de poli-
A (PABP: Poli A Binding Protein). La unin del eIF-
1064
4G al eIF-3 es de especial importancia porque es
a travs de esta interaccin cuando se produce la
unin del mRNA a la subunidad 40S del ribosoma.
El ensamblaje del complejo eIF-4F est regula-
do en parte por la asociacin del eIF-4E con las
denominadas protenas de unin al eIF-4E (4E-BP),
de las cuales la 4E-BP1 es el prototipo. El sitio de
unin de las 4E-BP con el eIF-4E se solapa con el
de eIF-4G, de manera que individualmente se pue-
den unir al eIF-4E, pero no ambos al mismo tiempo.
As, la unin del eIF-4E a la protena 4E-BP impide
la unin del mRNA al ribosoma, hecho que ocurre
nicamente cuando la 4E-BP est hipofosforilada;
las formas hiperfosforiladas de la protena no se
unen al eIF-4E. La hiperfosforilacin de la 4E-BP
ocurre en las clulas en cultivo cuando existe
una privacin de aminocidos en el medio, y en
particular del aminocido esencial leucina, que es
bloqueada por el inmunosupresor rapamicina. Un
efecto similar se ha observado en el msculo es-
queltico de ratas en ayuno, en las que la provisin
de protena o de leucina estimula el ensamblaje del
complejo eIF-4E y eIF-4G. Resultados similares se
han obtenido en cerdos y en la especie humana,
donde la administracin de rapamicina o de leucina
previene la fosforilacin de la 4E-BP1 (Figura 8).
Otro punto de control de la iniciacin de la
traduccin en el que intervienen las mTOR es la
fosforilacin de la rpS6. sta es fosforilada direc-
tamente por una protena denominada S6 kinasa
1 (S6K1), cuya actividad es, a su vez, regulada por
la fosforilacin en varios sitios, catalizada por la
mTOR. En varios estudios iniciales se sugiri que la
fosforilacin de la rpS6 podra aumentar la sntesis
proteica de manera global. Sin embargo, estudios
ms recientes sugieren que la fosforilacin de dicha
protena aumenta la traduccin de un conjunto de
mRNA especficos que presentan un motivo es-
tructural comn: un segmento ininterrumpido de 7-
15 pirimidinas adyacentes a la caperuza m7GTP del
extremo 5 del mRNA. Las protenas codificadas
por estos mRNA incluyen protenas ribosmicas, el
eIF-4G, PABP y el factor de elongacin eEF-2, todas
ellas protenas implicadas en la propia traduccin.
Por otra parte, la rapamicina inhibe la transcripcin
del DNA ribosmico. As pues, la mTOR controla
la sntesis del rRNA y de las protenas ribosmicas,
o, lo que es igual, la biognesis de los ribosomas. La
propia traduccin de la mTOR podra estar regula-
da por la fosforilacin de la rpS6. Sin embargo, pa-

rece que son necesarias otras vas de sealizacin,
como la dependiente de PI3K.
Nuevas evidencias han sugerido que los amino-
cidos pueden regular una etapa de la iniciacin de la
traduccin de manera independiente a la accin de
la mTOR, ya que la rapamicina es capaz de atenuar
pero no de suprimir completamente la estimulacin
de la sntesis proteica o el ensamblaje del complejo
eIF-4E causado por la administracin de leucina a ra-
tas en ayuno. Estudios recientes sugieren que se ne-
cesita la presencia de insulina para la activacin de la
va mTOR inducida por los aminocidos de la dieta.
As, en ratas diabticas la administracin de leucina
por va oral aumenta la sntesis proteica muscular
tan slo en un 50% del valor observado en los ani-
males sanos. Asimismo, en los animales diabticos la
leucina no es capaz de estimular la unin del eIF-4G
al eIF-4E o la fosforilacin de la 4E-BP1 o de la S6K1,
mientras que s lo hace en los animales controles.
Los resultados de estos y otros estudios similares
abundan en la idea de que la insulina mantiene un
efecto permisivo en la sealizacin de los aminoci-
dos hasta las mTOR, al mantener un nivel mnimo de
activacin de la cascada de seales dependiente de
PI3K-protena kinasa B (PKB).
Un mecanismo por el cual se regula la actividad
de las mTOR es la interaccin con otras protenas
tales como las protenas de los complejos de la
esclerosis tuberosa, hamartina y tuberina (TSC1 y
TSC2), dos protenas supresoras de tumores, y la
protena reguladora asociada a las mTOR, denomi-
nada RAPTOR. Los aminocidos promueven la di-
sociacin del complejo TSC1-TSC2 de las mTOR,
lo que permite la fosforilacin de stas por la PKB.
Aunque los mecanismos por los que la protena
RAPTOR modula la actividad de las mTOR no se
conocen totalmente, se sabe que su unin es ne-
cesaria para que la mTOR fosforile eficientemente
a las protenas 4E-BP1 y S6K1. Asimismo, se cono-
ce que la supresin de la expresin de RAPTOR
suprime la activacin de la S6K1 estimulada por
leucina.
5.1.4. Regulacin de la expresin
de factores de crecimiento por
aminocidos y otros nutrientes
Los animales en periodo activo de crecimiento
cesan en su desarrollo cuando ingieren una dieta
. Gil Hernndez | .C. Chagoyn Thompson
inadecuada. El cese rpido del crecimiento no puede
explicarse totalmente por un descenso en el sumi-
nistro de combustibles metablicos y de nutrientes
de carcter plstico, as como por la disminucin en
la secrecin de hormona del crecimiento (GH) y de
otras hormonas implicadas en el desarrollo.
Los efectos directos de diferentes contenidos
de protenas en la dieta y de aminocidos espec-
ficos sobre la expresin gnica han sido muy poco
estudiados. No obstante, los datos actuales indican
que la expresin del gen que codifica para el factor
de crecimiento anlogo a la insulina (IGF-1: Insulin-
like Growth Factor) en el ser humano est regulada
por la disponibilidad de algunos aminocidos. Los
niveles de IGF-1 plasmticos y de mRNA de IGF-1
hepticos se correlacionan con la velocidad de cre-
cimiento y estn disminuidos cuando existe un d-
ficit de nutrientes. Asimismo, los niveles de mRNA
para las protenas de fijacin de IGF-1 (IGFBP) estn
aumentados. De hecho, en adolescentes con ano-
rexia nerviosa, el eje GH-IGF est dramticamente
alterado y los cambios en el sistema perifrico de
IGF son independientes de las modificaciones de la
secrecin de GH (ver Captulo 1.4).
Varios estudios realizados in vitro con lneas
celulares hepticas indican que la deplecin de
arginina, leucina o cistina induce la expresin de
IGFBP-1 de forma dosis dependiente, de manera
similar a lo que ocurre en pacientes humanos con
kwashiorkor. Por otra parte, en ratas la restriccin
proteica durante la gestacin conduce a alteracio-
nes en la expresin de IGBP y de IGF-1, pero no
de IGF-2, en el hgado. Adems, la arginina induce la
expresin del gen IGF-2 implicado en la generacin
y diferenciacin de los microtbulos en el msculo
esqueltico. Por otra parte, se ha descrito que el
butirato, un cido graso de cadena corta producido
por la microbiota intestinal, aumenta la expresin
de IGFBP-2, la cual se une vidamente a IGF-2,
mientras que regula negativamente la expresin de
IGFBP-3, la molcula que se une ms activamen-
te a IGF-1. No obstante, an no se conocen los
mecanismos especficos, adems de los sealados
anteriormente con carcter general, por los que
la ausencia de determinados aminocidos modula
directamente la expresin de los IGF.
La nutricin influencia la biosntesis y secrecin
heptica de IGF e IGFBP, afectando directamente
a los cambios proliferativos que tienen lugar en
rganos especficos como el intestino y el sistema
1065
Captulo 1.31. Nutrigenmica. Regulacin de la expresin gnica...
inmune. As, se ha demostrado que el IGF-1 au-
menta la proliferacin de clulas T y B y presenta
una actividad quimiotctica para los linfocitos T;
adems, las clulas intestinales producen IGFBP y,
de esta manera, los enterocitos pueden influenciar
la proliferacin de los linfocitos de la mucosa.
5.2. Compuestos nitrogenados
no proteicos
5.2.1. Poliaminas
Las poliaminas son derivados de la ornitina y de
la metionina implicadas en la multiplicacin y en el
crecimiento celular. Las poliaminas ms importan-
tes son la espermidina y la espermina; aunque su
precursor, la putrescina, slo tiene un grupo amino,
es tambin considerada como tal. Por sus mlti-
ples cargas positivas, las poliaminas se unen con
facilidad a los polianiones como el DNA y el RNA
estabilizando a estas molculas y contribuyendo a
su empaquetamiento (ver Captulo 1.15).
El modo por el cual las poliaminas estimulan
el crecimiento no se conoce totalmente. Se ha
observado que la inhibicin de la sntesis de polia-
minas en el intestino delgado aumenta la expresin
gnica del antioncogn p53, lo que se asocia a un
paro de la fase del ciclo celular G1, aunque no se ha
demostrado un efecto apopttico concomitante.
As, parece que el descenso en el contenido de po-
liaminas en el intestino inhibe la renovacin celular
por modulacin de la expresin gnica.
Durante el ayuno prolongado en animales de ex-
perimentacin o por efecto de la ciruga, se produce
una reduccin del peso de la mucosa y de los conte-
nidos de DNA, protenas y poliaminas; el contenido
de putrescina se reduce en un 50% asociado a una
disminucin en la proliferacin celular, y la induccin
del crecimiento celular por realimentacin coinci-
de con un incremento rpido en la actividad de la
ornitina descarboxilasa. La presencia de poliaminas
es esencial en el proceso de reparacin tanto de la
mucosa gstrica como del intestino daados, y su
funcin es estimular la mitosis celular permitiendo la
migracin de clulas viables.
Se desconocen muchos de los efectos de las
poliaminas exgenas en el intestino, pero no es
descartable que estos compuestos, abundantes en
algunos alimentos como la leche humana, puedan
1066
ejercer efectos decisivos en los procesos de dife-
renciacin y crecimiento de los enterocitos direc-
tamente o indirectamente a travs de cambios de
la microbiota intestinal.
5.2.2. Nucletidos
Los nucletidos de la dieta desempean funcio-
nes fundamentales en el crecimiento y desarrollo
de algunos tejidos con una tasa elevada de recam-
bio tales como el intestino y sistema inmunolgico.
As, numerosas evidencias indican que los nucle-
tidos exgenos modulan la proliferacin celular
y la diferenciacin. Por ejemplo, los nucletidos
de la dieta afectan positivamente el crecimiento,
desarrollo y reparacin del intestino delgado de
animales durante el destete, mientras que la admi-
nistracin de una dieta deficiente en nucletidos
a ratas jvenes disminuye los contenidos de DNA
y de protena, y la actividad de disacaridasas, en el
intestino delgado. Asimismo, la presencia de nu-
clesidos aumenta la actividad de las disacaridasas
intestinales y la fosfatasa alcalina en lneas celulares
embrionarias de intestino. Adems, en ratas recin
destetadas con diarrea crnica provocada por in-
gesta de lactosa, la suplementacin de nucletidos
a la dieta aumenta el contenido de DNA y la acti-
vidad de las disacaridasas.
Por otra parte, los nucletidos de la dieta in-
fluencian la maduracin, activacin y proliferacin
de los linfocitos, estimulan la funcin fagoctica de
los macrfagos, modulan la respuesta de hiper-
sensibilidad retardada, las respuestas a injertos y
tumores, la produccin de inmunoglobulinas y la
respuesta a la infeccin (ver Captulo 1. 16).
Le Leiko et al. describieron en los aos 80 del
pasado siglo que los nucletidos de la dieta aumen-
taban la expresin del gen HGPRT en el intestino
delgado, cuya protena, denominada hipoxantina
fosforribosiltransferasa, cataliza la recuperacin de
bases pricas. Los niveles de mRNA de la HGPRT
aumentan tambin en clulas embrionarias de rata
IEC-18 en presencia de nuclesidos y se ha po-
dido identificar una regin de 35 pares de bases
en el gen promotor de HGPRT responsable de la
respuesta a nucletidos, aunque se desconoce el
factor de transcripcin implicado.
Utilizando experimentos in vivo con dietas
semipurificadas exentas o suplementadas con nu-

cletidos recientemente se ha observado que la
expresin de los genes de los transportadores ac-
tivos CNT1 (que transporta preferentemente piri-
midinas) y CNT2 (que transporta preferentemen-
te purinas) se regula por el contenido nucleotdico
de la dieta. En el caso del transportador CNT2, los
niveles de mRNA y de protena disminuyen tanto
en intestino como en hgado cuando los animales
se alimentan con una dieta exenta de nucletidos.
La expresin del transportador CNT2 est ligada
al ciclo celular, y en condiciones de regeneracin
tisular, como en la hepatectoma parcial, se expresa
de forma abundante en los hepatocitos. Para el
transportador CNT1 se han encontrado niveles
adicionales de regulacin. As, mientras en hgado
el CNT1 se regula de igual manera que el CNT2,
en el intestino se constata una reduccin del
mRNA con cantidades elevadas de protena. Estos
hallazgos sugieren que en el intestino existe una
regulacin postranscripcional para el CNT1 y que
el comportamiento diferente respecto al hgado
puede ser una consecuencia de la mayor capacidad
biosinttica de nucletidos de este ltimo rgano
y la escasa capacidad de sntesis de novo del intesti-
no. De esta forma, la regulacin negativa en hgado
ocurre cuando no existen nucletidos disponibles
en la dieta, mientras que determina una mayor cap-
tacin en el intestino con objeto de compensar la
baja capacidad de sntesis.
La regulacin de la expresin de los transpor-
tadores de nuclesidos por la dieta es relevante
en Nutricin Clnica, ya que numerosos frmacos
utilizados en la terapia antiviral y anticancerosa
son derivados nucleotdicos que utilizan estos
transportadores.
En cultivos de intestino fetal humano, la adi-
cin de AMP al medio de cultivo suprime la pro-
liferacin de las clulas de las criptas, aumenta la
diferenciacin y hay una induccin de la apoptosis
paralela a una mayor expresin del gen Bax y una
menor expresin del gen bcl-2. Por otra parte,
estudios recientes han puesto de manifiesto que
la presencia de nuclesidos en el medio de cultivo
de clulas embrionarias de intestino de rata IEC-6
disminuye la expresin del gen RHO E; este gen
codifica una GTP-asa cuya expresin es elevada
en clulas intestinales poco diferenciadas. Estos
hallazgos indican que los nucletidos de la dieta
pueden contribuir al control del recambio celular
intestinal dirigiendo la diferenciacin de los ente-
. Gil Hernndez | .C. Chagoyn Thompson
rocitos a travs de la modulacin de la expresin
gnica.
Por otra parte, los nucletidos de la dieta in-
fluencian el patrn de expresin de marcadores
antignicos de superficie y de citokinas de las c-
lulas linfoides intestinales, tanto de la lmina propia
como de los linfocitos intraepiteliales y de las pla-
cas de Peyer (ver Captulo 1.16). Este hecho es pro-
bablemente el responsable de la mayor produccin
de inmunoglobulinas observada en los recin naci-
dos alimentados con frmulas lcteas suplementa-
das con nucletidos. Se desconoce el mecanismo
molecular por el que los nucletidos afectan el
patrn de secrecin de citokinas en los linfocitos
intestinales y en las clulas B-1 peritoneales, pero
se piensa que la utilizacin activa de los nucleti-
dos exgenos por la va de recuperacin altera el
pool intracelular de nucletidos, lo que determina
cambios en la expresin gnica.
Los nucletidos de la dieta tambin afectan
el control de crecimiento y funcionamiento del
hgado. El hgado puede mantener el pool de nu-
cletidos mediante sntesis de novo cuando no
existe una provisin exgena de nucletidos, pero
en condiciones normales la sntesis por la va de
recuperacin es muy activa. As, la privacin de nu-
cletidos en la dieta conduce a una menor sntesis
proteica a travs del descenso en el RNA y en el
nmero de ribosomas, aunque se desconoce si los
nucletidos, y particularmente la carga energtica,
regulan la expresin de genes ribosmicos como
ocurre en los organismos procariotas.
Como en el caso del intestino, se han descrito
efectos reparadores y preventivos de los nucletidos
en modelos de dao heptico (ver Captulo 1.16). Los
nucletidos de la dieta aumentan el porcentaje de
hepatocitos binucleados y disminuyen la esteatosis
y fibrosis en modelos animales de cirrosis heptica.
El efecto antifibrognico se debe a una inhibicin de
la expresin del factor inhibidor de las metalopro-
teasas (TIMP-1), aunque se desconocen los meca-
nismos moleculares implicados en este proceso. Al
menos in vitro los nuclesidos exgenos modulan la
expresin de genes de la matriz extracelular en c-
lulas estelares hepticas, as como de albmina.
La adenosina, la guanosina y sus nucletidos
mono, di y trifosfato estimulan la proliferacin de
astrocitos de pollo y de lneas celulares humanas
de astrocitoma. Los efectos estn mediados a tra-
vs de receptores purinrgicos P2Y, y pueden ser
1067
Captulo 1.31. Nutrigenmica. Regulacin de la expresin gnica...

abolidos mediante
antagonistas de es-
tos receptores.
Asimismo, la
guanosina, el GTP
y el ATP estimulan
el crecimiento de
neuritas y estimu-
lan la liberacin
de factor de cre-
cimiento nervioso
(NGF) en un pro-
ceso mediado por
receptores P1, o
por P2X en el caso
del ATP.
Adems, los nu-
cletidos extrace-
lulares UTP y UDP
interaccionan con
receptores del
tipo P2Y en el
endotelio vascu-
lar y generan una
cascada de seales
que da lugar a una Figura 9. Modulacin de la expresin gnica mediada por nucletidos de la dieta. APRT: adeno-
vasodilatacin y a sina fosforribosiltransferasa; HGPRT: hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa; TIMP: inhibidores
la menor prolife- de las metaloproteasas.
racin de las clu-
las del msculo liso de los vasos, un proceso que con detalle los efectos fisiolgicos de estas vita-
parece estar mediado por la presencia de varios minas, as como los mecanismos moleculares de
factores de transcripcin (ver Captulo 1.16). actuacin que influencian la expresin gnica. No
La Figura 9 esquematiza los principales genes obstante, en las Figuras 10 y 11 se muestra un
regulados por los nucletidos de la dieta y los me- esquema abreviado de las acciones de la vitamina
canismos implicados. A y D en la modulacin de la expresin gnica.
Las funciones fisiolgicas y bioqumicas de la
vitamina E han sido objeto de consideracin en
el Captulo 1.20. Por lo que se refiere a las acciones
6. Regulacin de la de la vitamina E sobre la expresin gnica, durante
expresin gnica por la ltima dcada se han acumulado evidencias de
vitaminas y minerales que el -tocoferol inhibe la proliferacin de las
clulas del msculo liso de las paredes arteriales a
travs de la modulacin de la actividad de la pro-
6.1.Vitaminas tena kinasa C (PKC). Asimismo, se ha descrito que
la vitamina E inhibe la PKC en muchos otros tipos
Tanto la vitamina A como la vitamina D de clulas tales como los monocitos, los neutr-
actan como verdaderas hormonas y su accin filos, los fibroblastos y las clulas mesangiales. La
sobre la expresin de muchos genes se ejerce inhibicin de la PKC est ligada a la activacin de la
por unin a receptores nucleares en numerosos protena fosfatasa 2A, que desfosforila a la subuni-
rganos. En los Captulos 1.23 y 1.24 se consideran dad de la PKC.

1068

Figura 10. Regulacin de la expresin gnica mediada por vitamina A. at: all trans; c: cis; CRABP: protenas citoslicas fija-
doras de cido retinoico; CRBP: protenas citoslicas fijadoras de retinol; RA: cido retinoico; Ral: retinal; Rol: retinol; RAR y RXR:
receptores de cido retinoico.
Por otra parte, se ha observado que tanto el
como el -tocoferol inducen en el hgado la expre-
sin de la protena de transferencia de -tocoferol.
Adems, los tocoferoles modulan la expresin del
colgeno 1 y de la colagenasa, as como los genes
que codifican para la -tropomiosina.
Recientemente, se ha descubierto que el -
tocoferol regula la expresin gnica a travs de
un factor de transcripcin asociado a tocoferoles
(TAP: Tocopherol Associated Protein). No obstante,
la accin inhibidora de la vitamina E en la activacin
del factor de transcripcin nuclear de los linfocitos
B (NF-B), un potente mediador de la inflamacin
involucrado en la expresin gnica de varias ci-
tokinas (TNF- e IL-1), factores de crecimiento
(M-CSF, G-CSF), quimioatrayentes (MCP-1) y mo-
lculas de adhesin (ICAM-1 y VCAM-1), parece
ser debido a la inhibicin de la translocacin desde
el citoplasma al ncleo.
En los ltimos aos, se ha observado que algu-
nas vitaminas hidrosolubles actan como modula-
doras especficas de la expresin gnica. Dentro
de este grupo se encuentran la biotina, la vitamina
. Gil Hernndez | .C. Chagoyn Thompson
B6 y la vitamina C, cuyas propiedades fisiolgicas y
bioqumicas han sido consideradas detalladamente
en los Captulos 1.20 y 1.21.
La deficiencia de biotina causa tasas disminuidas
de proliferacin celular, funcin inmune daada y de-
sarrollo fetal anormal. Estudios de expresin gnica
han sugerido que la biotina afecta a la transcripcin
de los genes que codifican citokinas. As, la suplemen-
tacin con biotina en adultos sanos disminuye la se-
crecin de citokinas del tipo IL-2 e IL-l en clulas mo-
nonucleares perifricas humanas y sus receptores.
Asimismo, la biotina afecta la expresin de genes
implicados en el metabolismo de la glucosa, indu-
ciendo la transcripcin del gen de la glucokinasa,
mientras que reprime el gen que codifica la PEPCK,
produciendo efectos comparables a la accin de
ciertas hormonas. Adems, la biotina afecta a la
expresin del receptor de la asialoglicoprotena
(ASGR) y al receptor de la insulina, a nivel pos-
transcripcional.
Por otra parte, la biotina acta como modula-
dor de la expresin gnica de las protenas impli-
cadas en su transporte o en su accin como grupo
1069
Captulo 1.31. Nutrigenmica. Regulacin de la expresin gnica...

Figura 11. Regulacin de la expresin gnica mediada por vitamina D. AP: fosfatasa alcalina; 1,25D-R: receptor de 1,25
dihidroxicolecalciferol. CaBP: protena de unin a calcio; 24-OHasa: 24 hidroxilasa de calciferol.

prosttico, tales como la propionil CoA carboxilasa
(PCC) y la metil-crotonil CoA carboxilasa (MCC)
a nivel postranscripcional, y a nivel transcripcional
sobre la holocarboxilasa sintetasa (HCS). Se ha pro-
puesto una ruta dependiente de HCS que regula la
expresin de los genes que codifican las carboxila-
sas biotina dependientes (Figura 12).
La biotina tambin acta biotinilando histonas
que por analoga con otras modificaciones de estas
protenas, podra llevar a un aumento de la trans-
cripcin del DNA. As, se ha demostrado que la
biotinilacin de histonas ocurre in vivo en clulas
humanas, y que hay una biotinilacin aumentada en
respuesta a la proliferacin celular.
La vitamina B6 influye sobre diferentes pro-
piedades bioqumicas de los receptores de hormo-
nas esteroideas, pudiendo servir como modulador
de accin de estas hormonas y por tanto regular
la expresin gnica de un sinfn de protenas. Va-
rios estudios realizados tanto en tejidos como
en homogenados celulares, han demostrado que
el piridoxal-fosfato (PLP) influye sobre diferentes
propiedades bioqumicas de los receptores de hor-
monas esteroideas, incluyendo su conformacin
molecular, su carga superficial y la susceptibilidad
a la protelisis. Adems, el PLP afecta tanto a la lo-
calizacin subcelular como a la capacidad de unin
al DNA de los receptores esteroideos. Asimismo,
el PLP modula la expresin de una amplia gama de
genes respondedores a hormonas. Los detalles de
los mecanismos responsables se hallan en proceso,
pero se sabe que reprime a nivel transcripcional la
expresin de genes que codifican los receptores de
las hormonas esteroideas.
Por otra parte, se ha propuesto que la vitamina
B6 acta como modulador de la expresin del gen
de la albmina por un mecanismo que implica la in-
activacin de factores de transcripcin especficos
de tejidos por la interaccin directa con PLP.
El cido ascrbico se requiere para la expresin
del colgeno, posiblemente aumentando directamente
la transcripcin por la interaccin con un elemento cis-

1070
 . Gil Hernndez | .C. Chagoyn Thompson

regulador cido ascrbico-especfico en los genes del Estos resultados sugieren que el cido ascrbico
procolgeno. Adems, se ha observado que el cido quiz sea un componente diettico til en el trata-
ascrbico acta como represor de la expresin del miento de la enfermedad temprana de Parkinson.
gen de la colagenasa IV o metaloproteasa 2 (MMP-2) a
nivel transcripcional, sugirindose que la deficiencia de
esta vitamina pueda ser un factor significativo en la de- 6.2. Minerales
gradacin elevada de colgeno observada en mujeres
embarazadas con ruptura prematura de la membrana Varios elementos metlicos considerados
amnitica. nutrientes como cobre, zinc y hierro, y algunos
Por otra parte, la deficiencia de esta vitamina, no nutrientes, como el cadmio, el arsnico y el
disminuye las concentraciones del mRNA de la mercurio, actan modulando la expresin gnica,
apopoliprotena A-I (apo A-I) en hgado, principal agrupndose en tres clases segn su modo de
protena constituyente de las lipoprotenas de alta accin:
densidad (HDL), involucrada en la activacin de La primera clase es estructural: los metales
la enzima colesterol aciltransferasa. Adems, en facilitan la conformacin necesaria a determinadas
cobayas se ha observado que el dficit de cido protenas, lo cual permite su interaccin especfica
ascrbico disminuye la expresin de mRNA del con varios ligandos, incluido el DNA. Un ejemplo
citocromo P-450, especficamente de los subtipos son las protenas en forma de dedos de zinc ca-
1A1 y 1A2. racterstica de muchos factores de transcripcin
Se ha observado que, en clulas cultivadas de que interaccionan con hormonas tales como el ci-
neuroblastoma, la presencia de cido ascrbico da do retinoico, el calcitriol, las hormonas esteroideas
lugar a un aumento considerable en la expresin o las hormonas tiroideas, aunque hay que resaltar
del gen de la tirosina hidroxilasa, mientras que que no todas las protenas con dedos de zinc estn
la expresin del gen de la dopamina hidroxilasa implicadas en la regulacin gnica.
no se altera, dando como resultado la sntesis La segunda clase corresponde a las meta-
aumentada de 3,4-dihidroxifenilalanina (DOPA) y loenzimas, en las que el elemento metlico forma
dopamina. parte del centro activo. Aqu se encuentran las
RNA polimerasas
I, II y III, que tienen
zinc como grupo
prosttico.
La tercera
clase est consti-
tuida por los meta-
les traza que actan
como elementos
reguladores de
transcripcin o de
la traduccin. En
esta clase se inclu-
ye la regulacin de
la expresin gnica
del receptor de la
transferrina y de la
ferritina por hierro.
La accin que
ejercen los meta-
les sobre el DNA
puede ser directa,
Figura 12. Regulacin de la expresin gnica mediada por biotina. a travs de la ac-

1071
Captulo 1.31. Nutrigenmica. Regulacin de la expresin gnica...
Figura 13. Regin reguladora del gen de la metalotionena humana. El promotor contiene varios elementos de regulacin a
los cuales se unen factores de transcripcin. GRE: elemento de respuesta a glucocorticoides; BLE: elemento de nivel basal; GC:
caja GC; TATA: caja TATA.
tivacin de factores de transcripcin, o indirecta,
a travs de segundos mensajeros, caso del calcio,
AMPc o tirosina kinasas.
La presencia de cantidades relativamente
elevadas de metales en la clula, derivada de una
ingesta excesiva, conduce a la expresin de unas
protenas denominadas metalotionenas (MT).
Asimismo, algunas citokinas, factores tumorales y
ciertas hormonas influencian la expresin gnica
de las MT, tanto in vivo como in vitro. Adems, se
observa un aumento de los niveles de MT en el
hgado de animales sometidos a diversos tipos de
estrs. Por otra parte, la sntesis de metalotio-
nena y las concentraciones fisiolgicas aumentan
transitoriamente de 4 a 6 veces durante la proli-
feracin celular.
Las MT han recibido su designacin por su
contenido prominente de metales y de azufre, que
alcanza el 20% de su peso. Las formas de los ma-
mferos tienen alrededor de 20 restos de cistena
(Cys) unidos a un total de siete equivalentes de
iones divalentes del metal. Todas las Cys estn en
forma reducida y se coordinan con los iones met-
licos a travs de enlaces de tipo sulfuro, formando
racimos de metal-tiolato.
Las MT son familias gentico-polimorfas que
comprenden varias subfamilias, cada una de ellas
con varios subgrupos y, dentro de stos, varias iso-
formas. En vertebrados todos los genes de la MT
se dividen en una regin que flanquea el extremo
1072
5 (5-UT), una regin sin traducir 5 (5UTR), 3
exones de codificacin separados por 2 intrones, y
un extremo 3. Los mamferos poseen los genes de
cuatro subfamilias, el Mt-1 y Mt-2 ubicuos, el Mt-3
especfico del cerebro y el Mt-4 en el epitelio esca-
moso. Todos estn situados en un solo cromoso-
ma, el 8 en el ratn y el 16 en el ser humano.
En la regin 5UT, todos los genes de las MT
tienen una zona reguladora o gen promotor en
el que abundan los MRE, los cuales interaccionan
con una protena metalorreguladora denominada
en mamferos factor de trascripcin dependiente
de metales (MTF-1: Metal Transcription Factor-1),
factor de unin a metales (MBF-1: Metal Binding
Factor), protena de unin a MRE (MRE-BP: MRE
Binding Protein) o protena activada por zinc ZAP
(Zinc Activated Protein). El zinc parece que se une
a las protenas reguladoras creando una estruc-
tura tetradrica que permite su unin a los MRE.
Asimismo, en el promotor existen otros elemen-
tos cis de respuesta a hormonas esteroideas,
tiroideas y a varios factores de transcripcin
generales (Figura 13).
El zinc y otros elementos metlicos traza,
como el cobre y el cadmio, estn implicados en la
regulacin de la expresin de varios genes a travs
de MRE (ver Captulo 1.29).
La restriccin de cobre en la dieta causa una
cardiomiopata hipertrfica similar a la inducida
por sobrecarga del trabajo en ratones modelo. En

Figura 14. Regulacin de la expresin gnica en la biosntesis de hemo, ferritina, y receptor de transferrina mediada por
hierro. ALAS: aminolevulnico sintasa; Cit: citrato; Isocit: isocitrato; Hb: hemoglobina; IRE-BP: protena de unin al elemento de
respuesta al hierro; Isocit: isocitrato; Mb: mioglobina.
los ventrculos izquierdos aumentan los mRNA del
pptido natriurtico atrial y de la cadena pesada de
la -miosina, as como la actina del citoesqueleto.
Adems, la deficiencia del Cu activa la expresin
del oncogn c-myc en el ventrculo izquierdo.
Por otra parte, el selenio influencia la expre-
sin de varias selenoprotenas de importancia fi-
siolgica, entre las que se encuentran las glutatin
peroxidasas, las yodotironina deyodinasas, las tio-
rredoxina reductasas, la selenofosfato sintetasa-2
y las selenoprotenas N, P, R, T, W y X.
La biosntesis de estas protenas es dependien-
te de la biodisponibilidad de selenio y, en conse-
cuencia, de la formacin de tRNA-selenocistena.
En la deficiencia de selenio, el codn UGA es
interpretado como un codn de parada, lo que
resulta en la terminacin prematura de la cadena
polipeptdica (ver Captulo 1.30).
Por otra parte, utilizando microchips de DNA,
se ha descrito recientemente que la deficiencia de
selenio afecta tambin la expresin de la UDP-glu-
curoniltransferasa-1 y la isoenzima 2 de la bilirru-
bina UDP-glucuronosiltransferasa. Estas dos enzi-
mas son conocidas por su papel importante en la
detoxificacin de xenobiticos. Adems, tambin
se induce el citocromo P-450 4B1 y la 12-lipooxi-
. Gil Hernndez | .C. Chagoyn Thompson
genasa del cido araquidnico. Es bien conocida
la regulacin heptica postranscripcional de los
receptores de la transferrina y de la ferritina por
niveles de hierro (Figura 14).
Los mecanismos detallados por los que el
hierro modula la expresin de ferritina y de los
receptores de transferrina han sido ya considera-
dos detalladamente (ver Captulo 1.7). La Tabla 5
resume los genes cuya expresin gnica se regula
por hierro.
7. Regulacin de la
expresin gnica por otros
componentes alimentarios
7.1. Factores proteicos
de la leche humana
Una alteracin en el fenotipo de los enterocitos
secundaria a la presencia de determinados facto-
res nutricionales puede representar varias ventajas.
As, en los mamferos, la leche materna, adems de
ser una fuente excepcional de nutrientes, con-
tiene toda una serie de factores especficos que
1073
Captulo 1.31. Nutrigenmica. Regulacin de la expresin gnica...
Tabla 5. GENES REGULADOS POR HIERRO
Forma de Fe Regulador
Fe ? Trc
Fe IRE-BP
Fe IRE-BP
Fe IRE-BP
Fe IRE-BP
Hemo ? Trc
Hemo HPX
Hemo HPX
Hemo HCI
Hemo HRM
IRE-BP: protena de fijacin al elemento de respuesta a Fe; Trc: transcripcional; Trd: traduccional; ALAS: aminolevulinato
sintetasa.
determinan un patrn de expresin gnica parti-
cular que influencia el desarrollo y la maduracin
del epitelio intestinal. En segundo lugar, el intestino
puede adaptarse a absorber nutrientes de una
manera ms eficiente si las enzimas digestivas y
los transportadores son regulados positivamente
por la ingesta repetida de un nutriente particular.
En tercer lugar, si los genes afectados en el epitelio
son importantes bajo el punto de vista inmunol-
gico, el intestino podra influenciar las respuestas
inmunes de las mucosas y, por consiguiente, el sis-
tema inmune sistmico.
La leche humana contiene, adems de todos los
nutrientes necesarios para el crecimiento del lac-
tante, numerosos factores proteicos que influencian
la expresin gnica.Varios factores de crecimiento y
hormonas, como el factor de crecimiento epidrmi-
co (EGF), aumentan la actividad enzimtica del bor-
de en cepillo de los enterocitos y su crecimiento y
diferenciacin. El EGF acta sinrgicamente con los
hidratos de carbono de la dieta y los glucocorticoi-
des, aumentando la actividad de la sacarasa, e incre-
menta la sntesis de DNA en el epitelio intestinal,
especialmente durante la fase de lactacin.
Por otra parte, la lactoferrina, una protena
resistente a la accin proteoltica de las enzimas
digestivas, responsable de la mayor biodisponibili-
dad del hierro en los nios alimentados al pecho,
aumenta la expresin de sus receptores en clulas
intestinales deplecionadas de hierro, elevando la
cantidad de hierro transportado a los enterocitos.
Adems, la lactoferrina acta como un factor de
1074
Nivel Gen modulado
Ferritina
Trd Receptor transferrina
Trd Ferritina
Trd ALAS
Trd Aconitasa
ALAS, citocromo P-450 b/c
Trc Hemooxigenasa
Trc Metalotionena
Trd -globina
Trd ALAS
proliferacin para linfocitos, fibroblastos de em-
brin de ratn y de rata, clulas de cripta de rata
y clulas humanas HT-29, y aumenta la actividad
de sacarasa y fosfatasa alcalina dependiendo de
su grado de saturacin con hierro. La lactoferrina
se une a sitios especficos del DNA en linfocitos
cultivados in vitro; existe, por tanto, la posibilidad
de que la lactoferrina de la leche humana entre en
la clula intestinal a travs de la internalizacin de
su receptor y afecte varios genes implicados en la
proliferacin y la diferenciacin celular.
7.2. Isoflavonas
Las isoflavonas son un tipo de flavonoides, ca-
racterizadas porque en su estructura bsica tienen
dos anillos aromticos unidos por tres carbonos
y varios de los carbonos de los anillos A y B es-
tn hidroxilados, lo que les confiere propiedades
antioxidantes (ver Captulo 1.20). Las isoflavonas
estn presentes en los alimentos principalmen-
te como glucsidos, pero durante la digestin
se liberan los aglicones. En la soja, los aglicones
principales son la daidzena, la genistena y la glici-
tena, los cuales son absorbidos en una proporcin
relativamente baja (10-50%) y excretados por la
orina principalmente en forma de glucurnidos
y de sulfatos, aunque una parte de ellos sigue la
circulacin enteroheptica.
Las isoflavonas, a menudo llamadas fitoestr-
genos, se unen a los receptores de estrgenos

Figura 15. Efectos biolgicos de los esfingolpidos de la dieta.
actuando como agonistas antagonistas o modula-
dores de la accin estrognica, dependiendo del
tejido, del tipo y concentracin de la isoflavona y
del estado hormonal del sujeto.
Dado el papel de las hormonas esteroideas,
y particularmente de los estrgenos, en el creci-
miento y diferenciacin de numerosos tejidos, las
isoflavonas pueden ejercer efectos diversos sobre
la expresin gnica. En cualquier caso, su potencia
es menor que la de los estrgenos, y preferente-
mente actan ms como agentes represores que
como activadores de la expresin gnica. Esto ha
hecho que se recomiende su ingesta para limitar
los sntomas de la menopausia y de ciertas enfer-
medades como la osteoporosis, las enfermedades
cardiovasculares y el cncer.
7.3. Esfingolpidos
Los esfingolpidos son componentes estructu-
rales de todas las clulas eucariticas localizados
principalmente en las membranas, influenciando su
estabilidad y fluidez. Durante las dos ltimas dca-
das se ha descubierto el papel de los metabolitos
. Gil Hernndez | .C. Chagoyn Thompson
de esfingolpidos como segundos mensajeros y su
funcin en la regulacin de un amplio espectro de
procesos que regulan la proliferacin y la muerte
celular.
Los esfingolpidos son constituyentes minorita-
rios de los alimentos, aunque estn presentes en
cantidades relativamente elevadas en los produc-
tos lcteos, la carne, los huevos y las leguminosas;
en los productos animales abunda la esfingomielina,
y en los vegetales los cerebrsidos.
Los esfingolpidos no son nutrientes esenciales
pero se ha observado que pueden influenciar la res-
puesta inmunolgica del sistema linfoide asociado a
las mucosas, particularmente del intestino delgado,
y tienen un papel quimiopreventivo en el cncer
experimental de colon y de piel. No obstante, se
desconocen los mecanismos moleculares de estos
efectos, si bien parece que la principal accin se
debe a una induccin de la apoptosis mediada por
la inhibicin de la PKC y, posiblemente, a la regula-
cin de la expresin de la -catenina, una protena
de adhesin celular que conecta la cadherina-E a la
actina del citoesqueleto. La Figura 15 muestra un
esquema de los efectos posibles de los esfingolpi-
dos de la dieta como agentes anticancerosos.
1075
Captulo 1.31. Nutrigenmica. Regulacin de la expresin gnica...
8. Resumen
Numerosos componentes de los alimentos pueden
regular diversos aspectos de la fisiologa individual
por interaccin directa o indirecta con el genoma.
En la actualidad, la tecnologa de la era genmica ha
proporcionado nuevas y poderosas herramientas,
posibilitando a los cientficos cambiar el enfoque
reduccionista tradicional de investigar los efectos
de un solo nutriente sobre un sistema biolgico,
por uno mucho ms amplio, en donde se pueden
explorar los efectos moleculares de uno o varios
nutrientes en organismos biolgicos completos.
La Nutrigenmica es la ciencia que trata de faci-
litar una explicacin a nivel molecular de cmo
los nutrientes y otros componentes de los ali-
mentos interaccionan con el conjunto de genes
de un individuo y su repercusin sobre el estado
de salud. Ejemplos claros de las interacciones en-
tre genoma y dieta se encuentran en la obesidad,
la diabetes mellitus de tipo 2, las enfermedades
cardiovasculares, la intolerancia a la lactosa y di-
versas patologas de carcter inflamatorio.
La modulacin de la expresin gnica por nutrien-
tes es un mecanismo de adaptacin que permite a
los organismos sobrevivir en unas condiciones en
las que el aporte de alimentos se realiza de forma
intermitente. Los componentes de los alimentos
afectan a la expresin gnica de forma directa o
indirecta actuando como ligandos de receptores
que son factores de transcripcin, siendo metabo-
lizados y alterando la concentracin de sustratos
o de metabolitos intermediarios en diversas vas,
y sirviendo como molculas sealizadoras.
Tanto la glucosa como la fructosa, sacarosa, galac-
tosa, glicerol y almidn aumentan la actividad de
lactasa y su mRNA en homogenados de mucosa
de yeyuno. Asimismo, la glucosa modula la ex-
presin gnica de algunos transportadores como
los GLUT-1 y 4, y de varios genes metablicos
implicados en la gluclisis, la gluconeognesis y
la lipognesis, entre los que destacan los de la
L-piruvato kinasa, glucosa-6-fosfatasa, acetil CoA
carboxilasa y cidos graso sintasa.
Los cidos grasos, tanto saturados como poliinsa-
turados, as como varios eicosanoides derivados
oxidados de estos ltimos, modulan la expresin de
numerosos genes involucrados en la oxidacin de
1076
los propios cidos grasos en el hgado, el msculo y
el tejido adiposo, la sntesis de colesterol y de cidos
biliares, la proliferacin y diferenciacin de los adi-
pocitos, la respuesta inmune y la angiognesis. Estos
efectos se deben a la unin de los cidos grasos o de
sus derivados acil CoA y eicosanoides a receptores
nucleares que actan como factores de transcrip-
cin, entre los que se encuentran los receptores
activados por proliferadores de los peroxisomas
(PPAR) y los receptores hepticos X (LXR). Asimis-
mo, los oxiesteroles interaccionan con estos ltimos
aumentando la sntesis de cidos biliares.
Los aminocidos regulan la expresin gnica a
travs de mecanismos mltiples que incluyen la
modulacin de la actividad del eIF-2B, el ensam-
blaje del complejo eIF-4F y la alteracin de la fos-
forilacin de la rpS6. En cada caso, la traduccin
de los mRNA que codifican protenas individuales
es aumentada o disminuida, basndose en una re-
gin estructural no traducida del extremo 5 rica
en pirimidinas. Para algunas protenas reguladas
por la kinasa mTOR, como la rpS6, la traduccin
inducida por la presencia de aminocidos parece
necesitar la presencia simultnea de insulina y la
activacin mnima de otras kinasas, como la PKB.
La identificacin reciente de protenas que inte-
raccionan con la mTOR y regulan su actividad
ofrece nuevas vas para comprender la regula-
cin de la traduccin mediada por aminocidos.
Varias vitaminas (A, D, E, biotina, B6 y cido as-
crbico) modulan la expresin de muchos genes
por unin a receptores especficos en el caso
de las vitaminas A y D, o por unin a factores
de transcripcin especficos, como es el caso de
biotina, B6 y cido ascrbico. Por otra parte, va-
rios minerales como zinc, cobre y cadmio, modu-
lan la expresin de varios genes entre los que se
encuentran aquellos que codifican para metalo-
tionenas, protenas responsables de la captacin
y transporte de numerosos metales. Asimismo,
el selenio modula la expresin gnica de varias
selenoprotenas y de algunos genes involucrados
en el metabolismo de xenobiticos. Tambin,
el hierro interviene en la regulacin postrans-
cripcional de numerosos genes entre los que se
encuentran los de la ferritina, el receptor de la
transferrina y el de la -aminolevulnico sintasa.

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