Farmacologia Da Dor e InflamaçãoETHOSFARMA

Instituto de Ensino Ethosfarma
AULA
Farmacologia da Dor e Inflamao
ELABORAO: Prof Ana Raquel Santos de Medeiros
Este material deve ser utilizado apenas como parmetro de estudo deste Curso. Os crditos destes contedos so
dados aos seus respectivos autores.
Foto da baia de Vitria, registrada do alto do Convento da Penha.
APRESENTAO
Nessa aula sero estudados os frmacos utilizados no tratamento da dor e dos

sinais e sintomas da inflamao. A farmacocintica e farmacodinmica, as
aes, os efeitos, as reaes adversas e as interaes medicamentosas dos
antipirticos, analgsicos no-opiides, analgsicos opiides, dos frmacos
utilizados em dor crnica, antiinflamatrios no-esterides, antiinflamatrios
esterides e outros agentes antiinflamatrios, como as drogas utilizadas no
tratamento da enxaqueca e cefalia, doenas reumticas e doenas
osteoarticulares sero abordadas nessa aula.
Para facilitar o estudo a aula foi dividida em trs partes, na qual, a primeira
parte compreender a farmacologia clnica da dor. Nessa parte ser dada
nfase aos analgsicos.
Na segunda parte iremos estudar a farmacologia clnica da inflamao,

abordando novamente os antiinflamatrios no-esterides sobre outros
aspectos e os mecanismos farmacolgicos dos antiinflamatrios esterides.
O terceiro e ltimo mdulo compreender o estudo dos frmacos utilizados na

enxaqueca e cefalia, doenas reumticas e doenas osteoarticulares
Prof Mestre Ana Raquel Santos de Medeiros
PARTE I - FARMACOLOGIA CLNICA DA DOR
1 INTRODUO
A dor parte integrante da vida, presente ao longo de todo o ciclo de

desenvolvimento desde o nascimento at a morte e, embora, to desagradvel
e estressante, essencial para a sobrevivncia porque exerce uma funo
(1)
protetora para o organismo . A International Association for the Study of Pain
(IASP Associao Internacional para o Estudo da Dor) conceituou a dor
como uma experincia sensorial e emocional desagradvel, relacionada com
(2)
dano tecidual real ou potencial, ou descrita nos termos de tal dano .
importante ressaltar que o sentir dor envolve mecanismos tanto fsicos quanto
psquicos e culturais, tratando-se de uma manifestao basicamente subjetiva,
variando sua apreciao de indivduo para indivduo.
Apesar da alta prevalncia e das conseqncias que acarreta, a dor muitas

vezes substratada. Entre outras razes, os profissionais de sade subestimam
as queixas dos pacientes, desconhecem o embasamento farmacolgico da
(2)
prescrio analgsica e temem demasiadamente os riscos da teraputica .
Para o sucesso da teraputica muito importante valorizar a percepo da dor
referida pelo paciente, compreender e caracterizar o fenmeno que ser o
elemento fundamental para o embasamento teraputico.
O controle da dor uma das indicaes mais importantes a que se destinam os

medicamentos. Na PARTE I desse mdulo, consideraremos primeiramente
alguns aspectos fisiolgicos da percepo da dor e, a seguir, apresentaremos
de modo detalhado a farmacologia dos agentes analgsicos.
2 FISIOPATOLOGIA DA DOR: MECANISMOS DE DIFERENTES

SMDROMES DOLOROSAS
2.1 Dor nociceptivas/inflamatrias
O princpio de funcionamento do sistema nervoso (SN) perceber variaes
energticas, analisar estas variaes e organizar respostas de ordem fsica e
(3)
psquica . Com o estmulo doloroso o processamento o mesmo, no qual a
seqncia dos eventos que originam o fenmeno sensitivo-doloroso a
transformao dos estmulos ambientais fsicos ou qumicos intensos em
potenciais de ao que, das fibras nervosas perifricas, so transferidos para o
(1)
Sistema nervoso central (SNC) . A percepo dos estmulos em nvel
perifrico (dor somtica) se d em estruturas especficas, situadas em
(2)
terminaes nervosas livres e denominadas nociceptores . Os aferentes dos
msculos e das vsceras (dor visceral) tambm conduzem informao
(4)
nociceptiva . A nocicepo se refere atividade do sistema nervoso aferente,
induzida por estmulos nocivos, tanto exgenos (mecnicos, qumicos, fsicos e
biolgicos) quanto endgenos (inflamao, aumento de peristaltismo, isquemia
(2)
tecidual) . Esses receptores distinguem-se de outros tipos de receptores
mecnicos e trmicos pelo seu limiar mais elevado, uma vez que,
normalmente, so ativados apenas por estmulos de intensidade nociva
(4)
suficientes para provocar certo grau de leso . Muitas dessas fibras so
fibras C no-mielinizadas com baixas velocidades de conduo (sua ativao
provoca uma vaga queimao dolorosa) e outras constituem em delicadas
fibras mielinizadas A-delta (), que conduzem mais rapidamente (sua ativao
causa uma sensao de dor aguda e bem localizada) (1,4).
Toda leso tecidual de origem fsica, trmica ou qumica seguida de uma

reao inflamatria e resulta na liberao de substncias qumicas, ditas
substncias algiognicas, que excitam as terminaes nervosas livres
presentes no sistema nervoso perifrico (SNP) (3). Estas substncias, tais como
a bradicinina, acetilcolina, histamina, prostaglandinas, serotonina, leucotrieno,
tromboxano, fator de ativao plaquetrio, os radicais cidos (ons H+) e os
ons potssio, liberados no ambiente tecidual do interior dos mastcitos e
outros leuccitos, vasos sanguneos e clulas traumatizadas; despolarizam a
membrana neuronal e emitem o impulso eltrico que conduzido pelas fibras
(1,3)
nervosas, C e A-, medula espinhal . Da medula espinhal a informao
dolorosa encaminhada para a regio do tronco cerebral, tlamo, estruturas do
sistema lmbico e reas corticais. Vrios neurotransmissores esto envolvidos
na transmisso da informao nociceptiva dolorosa, ao SNC, onde em nvel
talmico e cortical, se faz a integrao da sensao dolorosa (2,3).
Ao sistema reticular do tronco cerebral so atribudas as respostas de fuga ou
(3)
ataque, respostas neurovegetativas, presentes nos quadros dolorosos . no
tlamo que a informao dolorosa localizada espacialmente e projetada em
estruturas do sistema lmbico e cortical e, assim, o paciente capaz de dizer
onde di. Quando h conexes entre o impulso doloroso e o sistema lmbico
atribudo dor do carter emocional de sofrimento e desconforto (3).
O crebro modula a dor mediante vias aferentes inibitrias, esse sistema

composto por elementos neuronais da medula espinhal, tronco enceflico,
tlamo, estruturas sub-corticais, crtex cerebral e SNP, de forma que toda a
atividade nervosa est vinculada presena de neurotransmissores e
neuromoduladores, tanto nas vias aferentes (substncia P, GABA,
colecistocinina, somatostatina, encefalinas) quando nas eferentes (acetilcolina,
dopamina, noradrenalina, serotonina e encefalinas) (1-3).
O sistema supressor da dor composto de neurotransmissores, encefalinas
(morfinas endgenas), serotoninas (opiceos endgenos) e serotoninrgico.
ativado pela dor e por aspectos emocionais e cognitivos ainda no
completamente conhecidos (3).
de suma importncia compreender esses mecanismos para entendermos os

meios, pelos quais, so obtidos a supresso da dor. De forma geral, essa
obtida quando h uma interrupo ou confuso, bloqueando o sistema
nociceptivo ou estimulando e ativando o sistema modulador.
Ver http://www.sistemanervoso.com/images/farma/anlo_02.gif
(figura esquemtica do mecanismo de ao da dor nociceptiva)
Quadro 1. Mecanismos da teraputica analgsica.
A teraputica analgsica interfere nos
mecanismos geradores da dor bem como nos
moduladores:
- Diminuindo a produo de substncias
lgicas;
- Interferindo
Este material deve ser utilizado no sistema
apenas como parmetro deCurso.
de estudo deste transmisso e contedos so
Os crditos destes
interpretao;
- Estimulando o sistema modulador de
supresso da dor.
2.1 Dor neuroptica
De forma diferente a descrita anteriormente a dor induzida por mecanismos
neuropticos corresponde s leses do SNC e SNP, sem qualquer leso
(2,4)
tecidual perifrica . Essa dor associada a distrbios do SNC, como
acidente vascular cerebral e esclerose mltipla, ou em condies associadas
leso dos nervos perifricos, como leso mecnica, neuropatia diabtica ou
(4)
infeco por herpes zoster . Um exemplo de dor sem nocicepo a
presente em membro amputado (dor de membro fantasma) (1-4).
Os mecanismos fisiopatolgicos da dor neuroptica no esto bem

esclarecidos, porm acredita-se que a atividade espontnea dos sistemas
sensoriais lesados possa constituir um fator e/ou que o sistema nervoso
simptico possa desenvolver sensibilidade noradrenalina que no a possuem
em condies normais, devido expresso de receptores adrenrgicos nos
(4)
neurnios sensoriais lesados . Mostra-se claro, que quanto mais
entendermos dos mecanismos causadores da dor neuroptica melhor ser o
desenvolvimento de abordagens teraputicas racionais, visto que, a dor
neuroptica parece constituir um componente de muitos tipos de dor na clnica
(incluindo condies comuns, como dor nas costas, dor de cncer, bem como
dor na amputao). Esse tipo de dor no costuma responder a analgsicos
convencionais drogas analgsicas adjuvantes so freqentemente requeridas
(1-4)
.
2.1.1 SENSAES ANORMAIS EM DOR NEUROPTICA (2-4)

Disestesia: tem natureza intensa e freqentemente associa-se a outras
alteraes sensitivas, sensao anormal espontnea;
Hiperestesia: maior intensidade da dor associada a estmulos leves;
Hiperalgesia: resposta exagerada a um estmulo normalmente doloroso;
Alodnea: dor causada por estmulo que normalmente no doloroso;
Hiperpatia: resposta explosiva a freqentemente prolongada a um estmulo;
Breakthroughpain: Dor episdica, incidental ou transitria.
3 CARACTERIZAO DA DOR
A avaliao da dor compreende o exame cnico (histria da doena, exame
fsico, exames laboratoriais e de imagem) e tcnicas para a aferio das
(2)
caractersticas da dor , sendo assim, para a escolha da abordagem
teraputica racional importante caracterizara dor, que pode ser classificada
segundo critrios temporais, topogrficos, fisiopatolgicos e de intensidade (2).
3.1 Critrios temporais

Dor aguda: tem curta durao e geralmente causada por processos
identificveis (inflamatrios, espsticos ou isqumicos). Espera-se que
desaparea aps interveno na causa e o sintoma pode ser manejado pelo
emprego de analgsicos de ao rpida (2,3);
Dor crnica: representa por si s uma doena, correspondendo a etiologia,
mecanismos, sintomatologia e condutas diagnsticas e teraputica diferentes
(5)
da dor aguda . Associa-se, em geral, a quadros de etiologia menos
conhecida. Persiste por mais tempo do que o esperado para a cura da leso e
observa-se relao mais freqente entre dor e depresso (2).
3.2 Critrios topogrficos

Dor visceral: caracteriza-se por ser de maior intensidade, intermitente, s
vezes com exacerbao (dor em clica) e mais responsivas a analgsicos
opiides (2);
Dor tegumentar: associada ou no a processo inflamatrio perifrico,
costuma ser de leve a moderada intensidade, contnua e mais responsiva a
analgsicos no-opides (2).
3.3 Critrios fisiopatolgicos
Dor orgnica: freqentemente de causa desconhecida, bem descrita e
localizada pelo paciente, responsiva s medidas teraputicas (2);
Dor psicognica: para qual no se encontra causa, pouco definida, mal
situada e no facilmente aliviada com analgsicos convencionais. Esta mais
bem abordada por terapias no-medicamentosas (2).
3.4 Critrios de intensidade (figura 1)

Dor leve: preferencialmente tratada com analgsicos no-opiides (2);
Dor moderada: ou leve no-responsiva s primeiras medidas, usam-se
associaes entre analgsicos opiides e no-opiides (2);
Dor intensa: ou moderada no-responsiva, so preferveis os analgsicos
opiides (2).
3. Dor intensa
2. Dor moderada
1.Dor leve a ASSOCIAO DE ANALGSICOS
moderada ANALGSICOS OPIIDES
ANALGSICOS OPIIDES FRACO E FORTE +
NO-OPIIDES + NO-OPIIDES + ADJUVENTES
ADJUVENTES ADJUVENTES Prottipo: Morfina
Prottipo: Aspirina Substitutos:
Prottipo: Codena
Substitutos: AINE, Metadona, fentanil
Substitutos:Tiamadol
paracetamol
Figura 1. Escala analgsica para o manejo seqencial da dor segundo Organizao Mundial
de Sade 1982 (adaptada da referncia 2 e 3).
4 TRATAMENTO DA DOR
O tratamento da dor deve iniciar-se pela pesquisa de sua causa visando
remoo do fator causal, porm, quando o fator causal no puder ser removido
ou mesmo quando removido a dor persistir, o tratamento sintomtico deve ser
(1)
institudo . Entretanto, no deve ser esquecido o controle de manifestaes
inter-relacionadas dor, como ansiedade, depresso, distrbios do sono,
anorexia, lassido, alteraes autonmicas (taquicardia, aumento da presso
(2)
arterial, midrase), espasmos musculares (alteraes de certos reflexos) . No
tratamento da dor empregam-se medidas especficas ou sintomticas,
medicamentosas e no-medicamentosas (tabela 1). A seqncia da aplicao
de analgsicos antiinflamatrios no-esterides (AINE), agentes morfnicos,
medicina fsica e psicoterpicos devem preceder a execuo de procedimentos
anestsicos ou neurocirrgicos. Quando a dor persistente, frmacos
analgsicos devem ser administrados regularmente a intervalos fixos,
respeitando-se a tolerncia e a resposta de cada caso. Da mesma forma, as
medicaes antidepressivas e neurolpticas em doses crescentes devem ser
associadas de acordo com a necessidade e tolerncia de cada caso (1).
Tabela 1. Medidas teraputicas utilizadas no controle da dor.
Medicamentosas No-medicamentosas
Psicolgicas
Relao equipe multidisciplinar-
Neurolticas paciente
Psicoterapia
Tcnicas comportamentais
Fisioterpicas
Anestsicas
Aplicao local de calor ou frio
Gerais
Imobilizao/repouso
Locais
Exerccios moderados
Neurocirrgicas
Analgsicas
Neurectomia
No-opiides
Rizotomia
Opiides
Cordotomia
Coadjuvantes Outras
Ansiolticos Hipnoterapia
Antidepressivos Acupuntura
Relaxantes musculares Estimulao eltrica percutnea
Agentes especficos
Antiespasmdicos
Antianginosos
Amitriptilina (neuropatia diabtica,
neuralgia ps-herptica)
Carbamazepina (neuralgia do
trigmeo)
Nesse mdulo iremos abordar somente as intervenes farmacolgicas, a

fim de providenciar um suporte teraputico eficaz e racional a pacientes
que apresentam quadros clnicos dolorosos.
5 TRATAMENTO FARMACOLGICO DA DOR
A dor pode ser prevenida e tratada. Os frmacos utilizados no tratamento da

dor produzem alvio na maioria dos pacientes, desde que bem indicados e
(2)
administrados convenientemente . Realiza-se analgesia quando se atinge
um estado em que o indivduo no sente mais dor. J a anestesia significa
perda da sensao dolorosa e de outras sensaes, associadas ou no a
perda de conscincia, de forma que, anestsicos e analgsicos atuam em
diferentes locais, desde o nociceptor perifrico at o crtex cerebral, passando
por estruturas de conduo nervosa de dor (2).
Analgsicos so medicamentos sintomticos cujo uso est condicionado ao

diagnstico estabelecido, s caractersticas da dor e ao comportamento da
(2)
paciente frente dor . Nesse mdulo iremos classificar os agentes
analgsicos em trs categorias principais:
Analgsicos no-opiides: antiinflamatrios no-esterides (AINE) e
analgsicos simples;
Analgsicos opiides: semelhantes morfina;
Medicamentos adjuvantes: os corticosterides, os antidepressivos, os
neurolpticos, os tranqilizantes menores, os anticonvulsivantes e as
anfetaminas.
5.1 Analgsicos No-Opiides

Os analgsicos no-opiides tm propriedades analgsica e antitrmica, a
exemplo dos analgsicos puros como o paracetamol e a dipirona; e
propriedades antiinflamatrias, chamados de analgsicos antiinflamatrios no-
esterides (AINE), a exemplo seu prottipo a aspirina. So indicados para
dores leves ou moderadas, de natureza tegumentar, localizao diversificada
(cefalia, dismenorria, dores musculoesquelticas, dor dental), associadas ou
(2)
no a reao inflamatria perifrica . Todos os analgsicos no-opiides tm
um efeito teto, ou seja, o aumento de dose acima de determinado nvel no
(1,3)
produz um maior efeito analgsico . A adio de uma droga no-opiide a
analgesia opiide pode ter um efeito dose-excedente permitindo menores
doses de opiide (1-3).
5.1.1 ANALGSICOS ANTIINFLAMATRIOS NO-ESTERIDES (AINE)
Os AINE so divididos em vrias classes qumicas (tabela 2 Anexo 1) e essa
diversidade qumica responsvel pela ampla variedade das caractersticas
farmacocinticas, todos os representantes tm comprovada e similar eficcia
(1,2,6)
analgsica em doses eqipotentes . Assim, a seleo de um representante
no regida pela eficcia, mas por outros critrios (2):
1. Toxicidade relativa;
2. Diferenas farmacocintica que influenciam a comodidade de esquemas
teraputicos;
3. Experincia acumulada pelo profissional;
4. Preferncia do paciente por um dado agente em funo de eficcia e
efeitos adversos experimentados.
A. Farmacocintica (6):
Apesar de existirem muitas diferenas na cintica dos AINE, esses agentes
possuem algumas propriedades gerais comuns. Todos os AINE so cidos
orgnicos fracos, com exceo da nabumetona que uma pr-droga com
grupamento cetnico que metabolizada a um frmaco ativo cido. A maioria
dessas drogas bem absorvida, e a sua biodisponibilidade no
significativamente modificada pela presena de alimento. O metabolismo da
maioria dos AINES ocorre no fgado, embora a excreo renal seja a via mais
importante de eliminao final. Com efeito, o grau de irritao do trato
gastrointestinal inferior relaciona-se com o grau de circulao ntero-heptica.
A maioria dos AINE liga-se altamente s protenas ( 98%), geralmente a
albumina. Todos os AINE podem ser encontrados no lquido sinovial aps
administrao repetida.
B. Farmacodinmica:
Todos os AINE inibem a cicloxigenase (COX), a enzima que converte o cido
(7)
araquidnico em prostaglandinas, tromboxanos e prostaciclinas . As
prostaglandinas, especialmente PGE2, sensibilizam o nociceptor perifrico s
aes de histamina (promove reao antiinflamatria local) e a bradicinina
(2)
(estimula as terminaes nervosas levando a nocicepo) . Adicionalmente
sugere-se que haja efeito analgsico independente da inibio de sntese das
prostaglandinas, incluindo efeitos atinociceptivos em neurnios centrais e
(2)
perifricos . Vrios AINE possuem mecanismos adicionais possveis de ao,
incluindo inibio quimiotxica, produo diminuda de interleucina-1, produo
diminuda de radicais livres e superxido e interferncia nos eventos
intercelulares mediados pelo clcio (6).
Estmulo
Distrbio das membranas celulares
AINE
Fosfolipdeos
Fosfolipase
cido Araquidnico
Lipoxigenase Cicloxigenase
Leucotrienos
Prostaglandina Tromboxano -
Prostaciclina
Analgesia
Figura 2. Mecanismo de ao dos analgsicos no-opiides (AINE). Estmulos que causam

distrbios nas membranas celulares ativam fosfolipases, mas especificamente a fosfolipase A2.
Pela ao das fosfolipases, o cido araquidnico fica exposto s aes das lipoxigenases e
das cicloxigenases, que por sua vez, iro resultar na liberao de substncias responsveis
pela dor e inflamao. Seta cheia via estimulatria, seta tracejada via inibitria (adaptado e
modificado da referncia 6).
C. Consideraes clnicas:
A aspirina um dos frmacos mais freqentemente empregados para alvio da
(6)
dor leve moderada , entretanto, pode ser usado em conjunto com
analgsicos nos trs degraus da escada da OMS (figura 1), no produzindo
(3,8)
tolerncia ou dependncia fsica ou psicossocial . A via de administrao
usual a oral, pois rene biodisponibilidade adequada e comodidade de uso (2).
A via retal, intramuscular, intravenosa, tpica e transdrmica tambm so
(1)
utilizadas . Os AINE so utilizados nas seguintes situaes: dor devido a
metstases sseas, que podem responder pobremente a opiceos; quando a
dor tem etiologia inflamatria como dor torcica pleurtica; dor msculo
esqueltica, artrite reumatide, osteoartite; dor por leso em partes moles ou
fraturas; dor em casos de cncer pancretico e de cabea e pescoo (3).
As falhas de tratamento requerem modificaes de esquemas de

administrao. No havendo resposta satisfatria aos esquemas teraputicos
corretos, o frmaco inicial deve ser substitudo por analgsicos no-opiide
pertencente outra subclasse (tabela 2 ANEXO 1), pois h pacientes que
respondem mal a um e muito bem a outro agente. Nas dores moderadas no-
responsivas, a alternativa de acrescentar opiides fracos deve ser considerada
(2)
(ex: dor lombar e dental) . Outro motivo de substituio do frmaco
previamente selecionado o aparecimento de efeitos adversos comuns a
salicilatos e AINE.
A aspirina, a indometacina, a dipirona, o diclofenaco, o cido mefenmico, o

ibuprofeno, o fenoprofeno, o cetoprofeno, o tenoxicam, o naproxeno so os
produtos mais utilizados em nosso meio.
D. Efeitos adversos:
Na dose habitual, o principal efeito adverso da aspirina consiste em distrbio
gstrico (intolerncia). Esse efeito pode ser diminudo atravs de
tamponamento adequado (tomando-se a aspirina com as refeies, sendo a
sua administrao seguida de ingesto de um copo dgua ou de anticido). A
gastrite que ocorre com o uso de aspirina pode ser devida irritao da
mucosa gstrica pelo comprimido no-dissolvido, absoro do salicilato no-
ionizado no estmago, ou inibio da produo de prostaglandinas protetoras
(6)
.
Como descrito anteriormente, os AINE no causam dependncia fsica ou
psquica, mas podem acarretar adversidades, tais como leses do trato
digestivo, alteraes da coagulao sangunea (por inibir tambm a sntese de
tromboxanos, contra-indicada para hemoflicos) e da hematopoese, reteno
hdrica (que pode agravar ou gerar quadro de insuficincia cardaca
congestiva), leses renais (insuficincia renal), anormalidades neurolgicas
(cefalia, tonturas e disforia), alteraes do metabolismo dos carboidratos e
das ligaes proticas (1).
Os salicilatos no so teratognicos em seres humanos, porm seu uso
prolongado em gestantes tem sido associado a conceptos de baixo peso ao
nascimento. J o emprego no terceiro trimestre de gestao pode prolongar o
incio do trabalho de parto e aumentar a ocorrncia de complicaes durante o
parto, hemorragia ps-parto e mortalidade perinatal, estando seu uso contra
indicado nesse perodo (2).
Embora o uso da aspirina tenha sido associada sndrome de Reye

(baseando-se, em parte, numa reduo da incidncia da sndrome quando o
uso de aspirina diminui), outros relatos indicam que a incidncia da sndrome
de Reye diminui efetivamente antes de qualquer reduo no uso da aspirina.
Em conseqncia, a associao da sndrome de Reye ao uso da aspirina
continua sendo questionada. Todavia, como o acetaminofeno (paracetamol) ,
provavelmente, mais seguro e igualmente eficaz como antipirtico e
analgsico, conveniente utiliz-lo em lugar da aspirina em crianas com
doenas virais (6).
O tratamento prolongado com AINE, mesmo em doses teraputicas, leva a

manifestaes crnicas, como zumbidos, lceras gstricas, comprometimento
renal e heptico. Essas manifestaes so comuns a todos os analgsicos
no-opiides. Deve-se monitorar os efeitos adversos por meio de pesquisa de
sangue oculto nas fezes, contagens sangneas, determinao srica de
creatinina e testes de funo heptica (6).
Como h variao individual de respostas a diferentes dosagens, uma forma de

no induzir toxicidade considerar como dose mxima valores que no
excedam de 1,5 a 2 vezes as doses inicialmente recomendadas. As doses
analgsicas de cido acetilsaliclico (aspirina) so menores do que as
antiinflamatrias.
Quadro 2. Resumo dos efeitos adversos dos AINES.
Trato digestrio: irritao gstrica, lceras ppticas,
sangramento e perfurao;
Rins: reduo do fluxo sangneo renal, reduo da depurao da
creatinina, aumento da presso sangnea e raramente nefrite
intersticial ou sndrome nefrtica;
SNC: cefalias, confuso, zumbido, meningite assptica (rara);
Sistema hematopotico: sangramento, inibio da adeso
plaquetria (efeito irreversvel com aspirina persistente por 10-
12 dias).
E. Diferentes formas farmacutica da aspirina (6):

A aspirina produzida por muitos fabricantes, e, embora possa variar na sua
textura e aparncia, o contedo de aspirina constante. A aspirina tamponada
mais popular no contm lcali suficiente para modificar a irritao gstrica, e
no h evidncias de que essas preparaes de maior custo estejam
associadas a nveis sangneos mais elevados ou a uma maior eficcia clnica.
J a aspirina de revestimento entrico pode ser apropriada para pacientes nos
quais o tamponamento no consegue controlar a gastrite, visto que o
revestimento impede a dissoluo dos comprimidos no estmago, sendo o
frmaco absorvido adequadamente no intestino delgado.
5.1.2 ANALGSICOS NO OPIIDES SIMPLES

Representantes como acetoaminofeno (paracetamol), cetorolaco e dipirona
mostram efeitos analgsicos e antitrmicos, o mecanismo de ao pelo qual
(7)
essa classe farmacolgica resulta em analgesia ainda pouco conhecido ,
sabe-se que semelhante ao dos AINE (figura 2), entretanto esses tm pouca
eficcia como antiinflamatrios nas doses teraputicas. Isso pode relacionar-se
sensibilidade diferenciada das enzimas em diferentes tecidos. A dipirona tem
provavelmente maior efeito inibitrio sobre cicloxigenases cerebrais do que
sobre as existentes em outros tecidos. J a pouca atividade do paracetamol
tem sido atribuda ao fato de ser fraco inibidor da cicloxigenase em presena
de altas concentraes de perxidos, encontradas em stios de inflamao (2).
Analgsicos no-opiides apresentam benefcio definido em dores leve a
moderada, aguda e crnica (1,2). Corretamente, o paracetamol o medicamento
de primeira escolha no controle da dor leve, por ter perfil de efeitos adversos
mais favorvel em doses teraputicas, podendo ser usado em crianas,
gestantes e idosos. No entanto, o frmaco mais freqentemente envolvido
com intoxicao medicamentosa grave em pases europeus, contudo
(2)
considerado seguro em doses teraputicas . A hepatotoxicidade relacionada
ao metablito ativo e a outros fatores apresenta considervel variao
individual. A suscetibilidade a esse efeito fica aumentada pelo consumo de
lcool, mas rara nas doses teraputicas. A hepatotoxicidade ocorre em dose
nica de 10 a 15 gramas (2).
Em casos de leses ppticas de grande risco, o paracetamol que apresenta

poucos efeitos adversos alm da hepatotoxidade, e a dipirona podem ser
prescritos (1).
A dipirona, embora largamente usada no Brasil, no apresenta eficcia

diferenciada em relao aos analgsicos comuns. Seu uso deve ser evitado
pela ocorrncia de reaes idiossincrsicas (agranulocitose potencialmente
fatal), com freqncia varivel, no-dependentes de dose e de ocorrncia
imprevisvel. No h razo para seu emprego em detrimento de medicamentos
com igual eficcia e mais favorvel perfil de efeitos adversos (2).
Quadro 3. Analgsicos de primeira escolha.
cido acetilsaliclico (aspirina) e paracetamol so

os analgsicos no-opiides de primeira escolha
para o manejo de cefalia tensional, dores
tegumentares, dor dental e outras dores de
intensidade leve a moderada (2).
A cafena apresentada em muitas preparaes comerciais um coadjuvante
analgsico fraco. Embora ensaios clnicos controlados tenham evidenciado
maior efeito de cido acetilsaliclico e paracetamol, quando cada um deles
associado a 65 mg de cafena, o significado dessa resposta discutvel (2).
5.2 Analgsicos Opiides

So muito teis para o tratamento da dor oncolgica, dor traumtica, dor
inflamatria e dor isqumica, especialmente quando os AINE no forem
eficazes (1). O termo opiide aplica-se a qualquer substncia, seja endgena ou
sinttica, que produz efeitos semelhantes aos da morfina, que so bloqueados
por antagonistas como a naloxona (4). O pio, a substncia bruta e a morfina,
um de seus componentes ativos so obtidos da papoula, Ppaver somniferum
(6)
. Foi um farmacutico alemo, Sertrner, que isolou 1803 a morfina do pio,
e aps, testar nele prprio e em alguns amigos, Sertrner props o nome de
morfina, em homenagem a Morfeu, o deus grego dos sonhos (6).
Os opiides incluem agonistas integrais, agonistas parciais (agonistas-

antagonistas) e antagonistas (6) (tabela 3 ANEXO 2):
Agentes antagonistas: bloqueia receptores por inibio competitiva (droga
que se ope a um sistema ou efeito esperado) (3);
Agentes agonistas: estimula parcial ou totalmente a funo dos receptores
(3)
;
Agentes agonistas parciais: produzem ambos os efeitos, dependendo do
receptor ao qual se liga. Quando se liga a um receptor de endorfinas age como
agonista e quando se liga a um receptor de substncias algiognicas,
antagoniza para promover a analgesia esperada (3).
A. Farmacocintica (6):
Os analgsicos opiides so, em sua maioria, bem absorvidos a partir de locais
subcutneos e intramusculares, bem como das superfcies de mucosas do
nariz ou da boca. Como os analgsicos opiides atravessam facilmente a
placenta, seu uso para analgesia obsttrica pode levar ao nascimento de um
lactente com depresso respiratria. Esses so convertidos, em grande parte,
em metablicos polares, que so ento facilmente excretados pelos rins.
B. Farmacodinmica (6):
Os agonistas opiides produzem analgesia atravs de sua ligao a receptores
especficos, que se localizam principalmente no crebro e em regies da
medula espinhal envolvidas na transmisso e modulao da dor. Foram
identificados trs classes principais de receptores opiides em vrios locais do
sistema nervoso e em outros tecidos. As principais classes de receptores so
(mi para a morfina), delta ( ) e Kappa (). Como os opiides podem atuar com
diferentes potncias como agonistas, agonistas-parciais ou antagonistas em
mais de uma classe ou subtipo de receptores, no surpreendente que esses
agentes exeram diversos efeitos farmacolgicos. Tanto a analgesia quanto as
propriedades euforizantes, depressoras respiratrias e de dependncia fsica
da morfina (efeitos agonistas tpicos) resultam principalmente de suas aes
nos receptores . Os analgsicos opiides atualmente disponveis atuam, em
sua maioria, primariamente nos receptores .
A nvel celular os opiides possuem duas aes diretas bem estabelecidas

sobre os neurnios: eles fecham um canal de Ca2+ regulado por voltagem nas
terminaes nervosas pr-sinptica e, portanto, reduzem a liberao de
transmissor, ou hiperpolarizam e, assim inibem neurnios ps-sinpticos
atravs de abertura de canais de K+. A ao pr-sinptica - depresso da
liberao do transmissor foi demonstrada para a liberao de grande nmero
de neurotransmissores, incluindo acetilcolina, noradrenalina, glutamato,
serotonina e substncia P. Contudo, parte da ao de alvio da dor dos
opiides exgenos envolve a liberao de peptdeos opiides endgenos. Um
agonista opiide exgeno (por exemplo, morfina) pode atuar principalmente e
de modo direto no receptor , porm essa ao pode induzir a liberao de
opiides endgenos que por sua vez atuam nos receptores delta e kappa. Por
conseguinte, at mesmo um ligante seletivo para determinado receptor pode
iniciar uma complexa seqncia de eventos envolvendo mltiplas sinapses e
transmissores.
Saiba um pouco mais sobre os receptores opiides acessando:
http://medicina.med.up.pt/farmacologia/pdf/Receptores_opioides.pdf#sear
ch=%22%22opi%C3%B3ides%22%22
C. Tolerncia e dependncia:
A tolerncia aos opiides, isto , aumento da dose necessria para produzir
determinado efeito farmacolgico o que provavelmente acarretar a gravidade
e a incidncia de efeitos adversos, ocorre rapidamente e, freqentemente,
(9)
pode ser detectada dentro de 12-14 horas da administrao . A dependncia
um fenmeno diferente, muito mais difcil de definir e medir, que envolve dois
(4)
componentes separados: a dependncia fsica e a dependncia psicolgica .
A dependncia fsica est associada a uma sndrome de abstinncia fisiolgica
e que parece estar diretamente relacionada com a tolerncia, assim, a
interrupo da administrao da droga resulta numa sndrome de abstinncia
(6)
caracterstica, que reflete um rebote exagerado dos efeitos farmacolgicos .
Os sinais e sintomas da abstinncia incluem rinorria, lacrimejamento, bocejos,
calafrios, arrepios, hiperventilao, hipertermia, midrase, dores musculares,
(6)
vmitos, diarria, ansiedade e hostilidade . A administrao de um opiide
(6)
nessa ocasio suprime quase imediatamente os sintomas de abstinncia .O
desaparecimento da sndrome de abstinncia seguido do desaparecimento
da tolerncia, evidenciado por uma restaurao da sensibilidade ao agonista
(6)
opiide . Entretanto, apesar da perda da dependncia fsica do opiide, o
anseio pela droga pode persistir por muitos meses (6).
Os opiides tambm podem causar uma acentuada dependncia psicolgica,
manifestada na forma de desejo mrbido pela droga, que provavelmente
mais importante do que a sndrome de abstinncia fsica como fator
responsvel da dependncia no ser humano. A euforia, a indiferena a
estmulos e a sedao habitualmente produzida pelos analgsicos opiides,
especialmente quando injetados por via intravenosa, tendem a promover o uso
compulsivo. Alm disso, o dependente apresenta efeitos abdominais que foram
comparados a um intenso orgasmo sexual. Esses fatores constituem as
principais razes para a tendncia e o uso abusivo de opiides.
Obviamente, o risco de causar dependncia deve constituir uma importante
considerao no uso teraputico dessas drogas. A despeito desse risco, no
se deve, em nenhuma circunstncia, deixar de proporcionar um alvio
adequado da dor simplesmente porque um opiide tem o potencial de levar ao
uso abusivo ou porque as medidas legislativas de controle complicam o
processo de prescrio de narcticos. Entretanto, certos princpios podem
seguidos para evitar, ao mximo, os problemas acarretados pela tolerncia e
dependncia quando se utilizam analgsicos opiides:
A. Estabelecer objetivos teraputicos antes de instituir a terapia com opiides.
Isso tende a limitar o potencial de dependncia fsica. O paciente deve ser
includo nesse processo.
B. Uma vez estabelecida uma dose teraputica, deve-se procurar limitar a dose
a esse nvel.
C. Em lugar de analgsicos opiides - especialmente no tratamento crnico -
considerar outros tipos de analgsicos ou compostos que apresentam sintomas
de abstinncia menos pronunciados com a sua interrupo.
D. Avaliar freqentemente a continuao da terapia analgsica e a
necessidade de opiides do paciente.
Estudem um pouco mais sobre as bases moleculares da tolerncia

a opiides, com figuras que ilustram o mecanismo de ao,
acessando:
http://www.scielo.oces.mctes.pt/pdf/rpp/v7n1-2/7n1-2a13.pdf#search=%22%22opi%C3%B3ides%22%22
D. Efeitos adversos (9):

Alm dos seus efeitos analgsicos, os opiides possuem uma variedade de
outras aes no SNC, mas nem todas so benficas. Os efeitos adversos dos
opiides tentem a limitar a dose que pode ser dada para a manuteno de
analgesia. Todos os efeitos so conseqncia direta da ativao dos
receptores opiides e esto fundamentalmente relacionados com a grande
preponderncia de receptores opiides na medula e no SNP. Portanto esses
efeitos podem ser inibidos pelos antagonistas dos receptores opiides como
naloxona. A depresso respiratria provavelmente o efeito adverso mais
grave, pois resulta de sensibilidade reduzida dos centros respiratrios
medulares ao dixido de carbono e constitui a causa mais comum de bito pela
overdose dos opiides. A constipao, resultante de alteraes no tnus da
musculatura lisa do trato digestrio inferior, resultando em reduo da
propulso, um outro efeito adverso comum destas drogas.
Os demais efeitos adversos incluem constrio das pupilas (miose) e vmito. A
atividade antitussgena dos opiides um efeito adverso que pode ser
explorado clinicamente e, como resultado, a codena e o dextrometorfano so
freqentemente includos nos medicamentos para a gripe.
D. Consideraes clnicas (1):

Os opiides so menos eficientes para as nevralgias (dor neuroptica) como a
neuralgia do trigmeo ou dor ilusria dos membros (9).
A tolerncia tratada pela elevao da dose e da freqncia com que o agente
administrado. Note-se que a necessidade da elevao da dose pode
significar progresso da afeco clnica mais que tolerncia propriamente dita.
A dependncia fsica e psquica varia de acordo com a droga e com o doente.
prevenida pela reduo lenta do agente e com a associao com
psicotrpicos. A dependncia psquica consideravelmente menor que em
doentes que utilizam tais frmacos para outras finalidades que no o
tratamento da dor. O tratamento deve ser iniciado com doses baixas. Estas
devem ser elevadas paulatinamente, de acordo com as necessidades,
especialmente em idosos e em doentes com insuficincia heptica e renal.
Apesar de haver tolerncia cruzada, a substituio de um agente por outro
deve ser iniciada com menor dose eqianalgsica. Devem ser administrados a
intervalos fixos, sendo as doses de reforo administradas quando houver
escape ao programa padro. A obstipao intestinal minimizada com a
ingesto de dieta com resduos e com o emprego de produtos contendo fibras,
laxantes, irritantes osmticos e de contato. As nuseas e vmitos podem ceder
com o uso concomitante de antiemticos (metoclopamida, hidroxizina,
clorpromazina, haloperidol). A cinetose pode ser tratada com metoclopramida,
prometazina e dimenidrinato. O empachamento gstrico deve ser tratado com
metoclopamida. O prurido pode ser controlado com anti-histamnicos e a
reteno urinria, com a reduo das doses e com a eliminao dos agentes
adjuvantes que apresentam ao anticolinrgica, tais como os antidepressivos
tricclicos e os fenotiazinas. A sonolncia pode ser tratada com fracionamento
da dose ou com uso concomitante de anfetaminas. A depresso respiratria
minimizada quando a dose titulada e elevada lentamente. Em casos de
depresso respiratria, a naloxona por via intravenosa repetidamente pode ser
necessria para reverter o quadro.
Na tabela 3 ANEXO 2 esto apresentados os medicamentos deste grupo
mais utilizados em nosso meio, classificados como analgsicos fracos e
potentes, agonistas e agonistas-antagonistas (agonistas parciais e agonistas-
antagonistas propriamente ditos).
Morfnicos fracos (1): O fosfato de codena, o dextropropoxifeno e o tramadol
so os agentes includos neste grupo disposio do nosso meio. Exceo
feita ao tramadol, os demais so comercializados em associao com os AINE,
tais como a aspirina e o acetominofeno, quando da apresentao por via oral.
O fosfato de codena utilizado por via oral, retal ou intramuscular, o
propoxifeno por via oral e o tramadol por via oral, intramuscular, intravenosa e
intratecal. O fosfato de codena apresenta intenso efeito obstipante e moderado
efeito emetizante, o que pode limitar seu uso. O propoxifeno apresenta menor
potncia analgsica e menor nmero de efeitos colaterais. Entretanto, o
perodo de ao mais prolongado. O tramadoI bem tolerado.
(1)
Morfnicos potentes : dentre eles, a morfina, a meperidina, a fentanila e
metadona, so analgsicos agonistas a alfentanila e sulfentanila, a
buprenorfina um agonista-antagonista e a nalbufina um agonista parcial.
Todos estes so disponveis em nosso meio. Existem disposio por via oral,
retal, intramuscular, intravenosa e intratecal. As doses e os intervalos entre
eles variam de acordo com o agente. H efeito aditivo em doses crescentes.
Alguns, no disponveis em nosso meio, apresentam longas meias-vidas que
podem chegar de 12 a 57 horas (metadona e levorfano), mas a maioria deles
(morfina, meperidina), meias-vidas curtas (trs a quatro horas). O limite da
dose est relacionado com o efeito teraputico ou com a instalao de efeitos
colaterais.
O sulfato e o cloridrato de morfina so os agentes mais utilizados, quer por via
oral, quer parenteral. Doses equivalentes apresentadas como suspenso so
mais eficazes do que como comprimidos. Doses mdias de 10 a 30 mg a cada
quatro horas so eficazes na maioria dos casos. No h teto de dose. A
meperidina por via oral ou parenteral muito usada para o tratamento da dor
aguda, principalmente aps operaes e aps traumatismos. O tratamento
prolongado, especialmente em altas doses, resulta em tremor, prurido, agitao
e convulses, particularmente em casos de insuficincia renal, como resultado
do acmulo de seus metablitos na circulao. O sulfato de fentanila por via
intravenosa utilizado preferentemente durante atos anestsicos ou em
cateteres peridurais. Apresentado por via transdrmica utilizado para controle
de dor crnica.
Os agonistas-antagonistas e os agonistas parciais apresentam menor efeito
depressor sobre a respirao, causam menos dependncia fsica e maior efeito
psicomimtico. A buprenorfina um agonista parcial e pode ser utilizado por
via sublingual, oral ou parenteral. A nalbufina um agonista-antagonista que
existe em nosso meio sob a apresentao parenteral. Os agonistas-
antagonistas no devem ser administrados nos doentes que recebem
cronicamente analgsicos agonistas porque podem desencadear sndrome de
abstinncia e reverter a analgesia. Quando se optar por sua prescrio, devem
inaugurar o esquema medicamentoso e no devem ser seqenciais aos
analgsicos agonistas.
5.3 Medicamentos adjuvantes (1)

Atuam melhorando o rendimento do tratamento analgsico. Os analgsicos
adjuvantes so drogas desenvolvidas primeiramente para outras indicaes
que no o alvio da dor, mas com este efeito em certas situaes. Tambm so
chamados de co-analgsicos, podendo ser usados em combinao com outras
drogas, em todos os degraus da escada analgsica, com atuao especial nos
casos de dor neuroptica que no respondem suficientemente bem aos
opiides. Incluem-se, entre eles, os corticosterides, os antidepressivos, os
neurolpticos, os tranqilizantes menores, os anticonvulsivantes e as
anfetaminas.
(1)
CORTICOSTERIDES : so analgsicos que inibem a liberao de
prostaglandinas. Adicionalmente apresentam efeito orexgeno e euforizante.
So muito eficazes para o controle da dor aguda quando h leso
osteoarticular e de partes moles, como plexos nervosos, invaso neoplsica
heptica, compresso da medula espinhal por neoplasias e em casos de
hipertenso intracraniana. A dexametasona, a prenisolona, a betametasona e o
succinato sdico de metil-prednisona so os mais utilizados (Tabela 4
ANEXO 3). A dose varia de caso para caso. A irritao gastroduodenal
(gastrite, lceraes, hemorragias), agitao, hipomania, sndrome psictica,
leses dermatolgicas (acne, eritemas) reao sangunea leucemide, retardo
da cicatrizao das feridas, descompresso do diab ete, necrose assptica da
cabea do fmur, osteoporose e predisposio para ocorrncia de infeces
so efeitos colaterais freqentemente minimizados com a reduo das doses.
(1)
ANTIDEPRESSIVOS : os antidepressivos apresentam efeito analgsico,
normalizam o ritmo do sono, melhoram o apetite e estabilizam o humor. A
depresso e a dor crnica apresentam em comum deficincia de serotonina e
noradrenalina no SNC. Os efeitos analgsicos dos antidepressivos so
atribudos, entre outros, ao bloqueio da recaptao de serotonina e
noradrenalina pelas vias supressoras de dor que, do tronco enceflico, se
projetam nas clulas nociceptivas. Elevam tambm os nveis sinpticos de
dopamina e alteram a atividade de neurotransmissores moduladores, tais como
a substncia P e o cido gama-aminobutrico (GABA). H evidncias de que
apresentem ao antiinflamatria, bloqueadora dos canais de clcio, das
prostaglandinas e dos receptores de histamina. Talvez inibam a degradao de
encefalinas. O efeito analgsico manifesta-se geralmente entre o quarto e
quinto dia de uso e, o efeito antidepressivo, aps a terceira semana. Sempre
que possvel, devem ser administrados em adio aos analgsicos para
potencializarem seus efeitos. So associados aos neurolpticos e aos
anticonvulsivantes, os medicamentos ideais para o tratamento da dor
neuroptica. Deve-se iniciar o tratamento com doses baixas de antidepressivos
tricclicos (12,5 mg a 25 mg/dia). Estas devem ser elevadas, de acordo com as
necessidades, at 150 mg ao dia. A administrao deve ser realizada em dose
noturna. Os efeitos colaterais relacionam-se com a ao anticolinrgica e
adrenrgica perifrica e com a ao no SNC. Sonolncia, obstipao intestinal,
reduo da velocidade de esvaziamento gstrico, sialosquese, hipotenso
postural, taquicardia, aumento do apetite, reteno hdrica e reduo da
atividade da musculatura detrusora vesical com a conseqente reteno
urinria so eventos possveis, adversos. Estes geralmente esto relacionados
dose utilizada. No devem ser prescritos em cardiopatias quando h bloqueio
de conduo e em doentes com glaucoma de ngulo fechado. O seu uso em
doentes com reteno urinria e em portadores de isquemia miocrdica deve
ser cauteloso. Em casos de intolerncia aos tricclicos e aminas secundrios,
os inibidores especficos de receptao de serotonina ou noradrenalina que
apresentam efeito analgsico menos satisfatrio devem ser empregados
(tabela 5 ANEXO 4).
(1)
NEUROLPTlCOS : as fenotiazinas e as butirofenonas so amplamente
empregadas para o tratamento da dor, geralmente em associao com os
analgsicos e antidepressivos. Apresentam efeito sedativo, analgsico,
ansioltico e antiemtico. H evidncias de que melhoram a farmacocintica
dos antidepressivos. Deles, as fenotiazinas so preferveis s butirofenonas,
devido aos intensos efeitos antidoparninrgicos destas. A clorpromazina, a
levopromazina e propericizina, em doses iniciais de 20 mg ao dia at atingir 50
mg a 100 mg ao dia, divididas em quatro a seis vezes ao dia, so os
neurolpticos mais utilizados. Apresentam efeito anticolinrgico e
antidopaminrgicos, do que pode resultar hipotenso postural, reteno
urinria, sndrome parkinsoniana e sedao.
(1)
ANTlCONVULSIVANTES E MIORRELAXANTES NEUROLPTlCOS :
esto indicados para o tratamento da dor paroxstica que acompanha as
neuropatias perifricas e centrais. Apresentam efeito supressor de circuitos
hiperativos na medula espinal e no crtex cerebral e estabilizam as membranas
neuronais das vias aferentes dolorosas primrias. Deles, a carbamazepina a
mais empregada. Sonolncia, erupes cutneas, discrasias sanguneas,
epigastralgia, reteno urinria e obstipao intestinal so efeitos colaterais da
carbamazepina e seu derivado a oxicarbozepina mais bem tolerado.
Sonolncia e disforia podem ocorrer com o clonazepan. Intolerncia
gastrointestinal e a hepatotoxidade so efeitos colaterais do valproato de sdio.
A gabapentina e o topiramato so agentes bem tolerados, atualmente bastante
utilizados para o tratamento da dor neuroptica paroxstica ou no. O valproato
de sdio pouco empregado. O baclofeno, medicao miorrelaxante de ao
central, na dose de 30 mg a 60 mg ao dia, apresenta moderado efeito
antineurlgico, estando indicado no tratamento da dor neuroptica paroxstica e
em casos de dor mieloptica associada a crises de espasticidade quando os
anticonvulsivantes no forem eficazes. Sonolncia e prostrao so os efeitos
colaterais mais comuns com esse frmaco.
(1)
ANFETAMINAS : a ritalina, a dextroanfetamina e a metanfetamina
potencializam o efeito analgsico dos morfnicos, combatem seus efeitos
sedativos e apresentam efeito antidepressivo. A tolerncia e a dependncia se
instalam rapidamente com estas drogas. So teis para o tratamento de
doentes oncolgicos nas fases terminais.
(1)
OUTROS AGENTES FARMACOLGICOS : os betabloqueadores de
canais de clcio, a calcitonina, a clonidina, a reserpina, a guanetidina e a
griseofulvida so eficazes para o tratamento da distrofia simpaticorreflexa. Os
betabloqueadores, os bloqueadores de canais de clcio, a metisergida, a
ergotamina e os anti-histaminnicos so eficazes para a profilaxia e tratamento
da enxaqueca. Estes e o carbonato de ltio so eficazes para a profilaxia de
cefalia em cachos. Em tumores hormnio-dependentes, como os de prstata,
mama e endomtrio, no relacionados remisso tumoral, a
medroxiprogesterona, na dose inicial de 2-3 mg ao dia e a de manuteno de 1
mg, ao dia, permite alvio da dor geralmente at o dcimo dia de uso. Os
inibidores da osteoclase (calcitonina, bifosfonatos) so eficazes para o
tratamento das metstases sseas. A L-Dopa e agonistas dopaminrgicos,
como a bromocrptina, so teis para o tratamento das metstases sseas,
especialmente as causadas por neoplasia de mama e de prstata. O bloqueio
da liberao de prolactina pela hipfise parece estar, entre outros, envolvido no
seu efeito teraputico. O efeito analgsico do L-triptofano e dos canabinides
necessita ser mais bem avaliado para o tratamento de doentes oncolgicos
apesar de haver indcios sugestivos de sua eficcia nestas condies. Os
relaxantes musculares so indicados para o tratamento da sndrome dolorosa
miofascial, fibromialgia e dor decorrente de espasmos musculares.
6 PRINCPIOS GERAIS NO TRATAMENTO DA DOR
No manejo teraputico da dor, deve-se atentar para os seguintes princpios

gerais (2):
- Identificar a origem da dor, bem como sua intensidade,
- Se possvel, eliminar a dor com o tratamento da doena base;
- Se o tratamento for sintomtico, iniciar com analgsicos menos potentes e
com menores efeitos adversos;
- No desprezar o uso de analgsicos potentes em presena de quadros
clnicos dolorosos claramente intensos;
- Utilizar esquemas de administrao apropriados por tempo adequado;
- Reconhecer doses eqianalgsicas dos diferentes representantes;
- Na vigncia de falha teraputica, utilizar doses mximas de cada frmaco
antes de sua substituio;
- Usar a seqncia de analgsicos no-opiides, associao de opiides e no-
opiides e, finalmente, opiides;
- No empregar analgsicos na base de se necessrio em situaes
comprovadamente dolorosas;
- Monitorizar efeitos adversos;
- No usar placebo para diagnosticar dor psicognica.
O agravamento da doena bsica e o aparecimento de complicaes clnicas
podem modificar a intensidade da dor, necessitando de reajuste do esquema
teraputico proposto. Outra explicao para a falha teraputica o emprego de
analgsicos na base de se necessrio em situaes comprovadamente
dolorosas, visto ser mais fcil prevenir a dor ou trat-la bem precocemente do
que tentar reverter dor j instalada. O tratamento da dor j instalada
(analgesia) mais difcil, pois j fora desencadeados mecanismos envolvidos
na sensibilidade dolorosa, intensificando a dor. No caso de procedimentos
cirrgicos sob anestesia, recomenda-se a administrao analgsica em pr-
operatrio, ou antes, do trmino da ao anestsica, pois o alvio de dor to
mais eficaz quanto mais precoce o uso de analgsicos. A durao do
tratamento deve ser to breve quanto possvel no manejo das dores agudas, j
que os efeitos adversos so proporcionais a doses e tempo de uso.
PARTE II - FARMACOLOGIA CLNICA DA INFLAMAO
1 INTRODUO (6,8)
O processo inflamatrio envolve uma srie de fenmenos que podem ser
desencadeados por vrios estmulos, por exemplo, agentes infecciosos,
isquemia, interao antgeno-anticorpo e leso trmica ou provoca por outros
agentes fsicos.
A inflamao costuma ser dividida em trs fases: a inflamao aguda, a
resposta imune e a inflamao crnica. A inflamao aguda refere-se
resposta inicial leso tecidual; mediada pela liberao de autacides
(histamina, serotonina, bradicinina, prostaglandinas, leucotrienos) e, em geral,
precede o desenvolvimento da resposta imune. Ocorre resposta imune quando
as clulas imunologicamente competentes so ativadas em resposta a
organismos estranhos ou substncias antignicas liberadas durante a resposta
inflamatria aguda ou crnica. O resultado da resposta imune pode ser
benfico para o hospedeiro, quando faz com que os microrganismos invasores
sejam fagocitados ou neutralizados. Por outro lado, o resultado pode ser
deletrio se resultar em inflamao crnica sem regresso do processo
subjacente. A inflamao crnica envolve a liberao de diversos mediadores
que no so proeminentes na resposta aguda, como, interleucinas-1, -2, -3;
fator de estimulao de granulcitos-macfagos (GM-CSF); fator de necrose
tumoral alfa (TNF-); interferons e, fator de crescimento derivado das
plaquetas (PDGF). Uma das condies mais importantes associadas a esses
mediadores a artrite reumatide, em que a inflamao crnica produz dor e
resulta em destruio do osso e da cartilagem, podendo provocar grave
incapacidade, e na qual, ocorrem alteraes sistmicas capazes de reduzir a
sobrevida do indivduo.
A leso celular associada inflamao atua sobre as membranas celulares,
provocando a liberao de enzimas lisossomais pelos leuccitos; a seguir,
ocorre liberao de cido araquidnico a partir de compostos precursores, e
so sintetizados vrios eicosanides (figura 3). Conforme discutido na
farmacologia da dor a via da ciclooxigenase (COX) do metabolismo do cido
araquidnico produz prostaglandinas, que exercem uma variedade de efeitos
sobre os vasos sangneos, as terminaes nervosas e as clulas envolvidas
na inflamao. A via da lipoxigenase do metabolismo do araquidonato produz
leucotrienos, que possuem poderoso efeito quimiottico sobre os eosinfilos,
os neutrfilos e os macrfagos, promovendo, alm disso, broncoconstrio e
alteraes da permeabilidade vascular. Ocorre tambm liberao de cininas,
neuropeptdios e histamina no local da leso tecidual, bem como componentes
do complemento, citocinas e outros produtos dos leuccitos e das plaquetas. A
estimulao das membranas dos neutrfilos produz radicais livres derivados do
oxignio. O nion superxido formado pela reduo do oxignio molecular,
podendo estimular a produo de outras molculas reativas, como perxido de
hidrognio e radicais hidroxila. A interao dessas substncias com o cido
araquidnico resulta na formao de substncias quimiotticas, perpetuando,
assim, o processo inflamatrio.
Fosfolipdeos na membrana celular

Cascata iniciada por mltiplos
estmulos fisiolgicos e patolgicos
Fosfolipase A2 e enzimas relacionadas
Os glicocorticides agem AINE agem aqui

aqui induzindo a inibindo COX ou
lipocortina, uma protena sua induo
inibidora da fosfolipase A2
Leucotrienos cido Araquidnico

Cicloxigenase
Lipoxigenase
Prostaglandina Tromboxano -
Prostaciclina
Figura 3. cido araquidnico e seus metablitos envolvidos nos mecanismos da inflamao

(adaptado da referncia 9).
Acessando o site abaixo, vocs tero acesso a figuras que podem

auxiliar a compreenso dos mecanismos fisiopatolgicos da
inflamao.
http://www.sistemanervoso.com/pagina.php?secao=11&materia_id=251&
materiaver=1
2 FARMACOLOGIA DA INFLAMAO
O tratamento de pacientes com inflamao envolve dois objetivos bsicos: em
primeiro lugar, aliviar a dor, que quase sempre constitui o sintoma inicial e a
principal queixa do paciente; em segundo lugar, retardar ou - teoricamente -
interromper o processo responsvel pela leso tecidual. A reduo da
inflamao com agentes antiinflamatrios no-esterides (AINE) muitas
vezes produz alvio da dor por um perodo significativo de tempo. Os
glicocorticides tambm exercem potentes efeitos antiinflamatrios e, quando
inicialmente introduzidos, foram considerados a ltima resposta ao tratamento
da artrite inflamatria (figura 4). Infelizmente, a toxicidade associada terapia
crnica com corticosterides impede o seu uso, exceto no controle de
exacerbaes agudas da doena articular. Por conseguinte, os AINE
assumiram o principal papel no tratamento da artrite. Outro grupo importante
de agentes formado por agentes anti-reumticos modificadores da
doena (ARMD sero discutidos na parte III). Essas drogas podem
retardar o processo de leso ssea associado artrite reumatide, alm de
afetar mecanismos inflamatrios mais bsicos do que os AINE. Infelizmente,
essas drogas podem ser tambm mais txicas do que os agentes
antiinflamatrios no-esterides.
Estmulo
Distrbio das membranas celulares
Glicocorticides AINE
Fosfolipdeos
Fosfolipase X X
cido Araquidnico
Lipoxigenase Cicloxigenase
X X
Leucotrienos Prostaglandina Tromboxano -
X Prostaciclina
X
Inflamao Analgesia /
Inflamao
Figura 4. Mecanismo antiinflamatrio sobre a cascata do cido araquidnico dos
glicocorticides e AINE. Seta cheia via estimulatria, seta tracejada via inibitria (adaptado e
modificado da referncia 6).
2.1 Agentes antiinflamatrios no-esterides (AINE) (6,9)
Como j descrito na parte I (farmacolagia da dor) aqui estudaremos

apenas mecanismos adicionais que possam esclarecer melhor a atividade
antiinflamatria dessa classe farmacolgica.
Os salicilatos e outros agentes semelhantes utilizados no tratamento da doena

reumtica compartilham a capacidade de suprimir os sinais e sintomas da
inflamao. Essas drogas tambm exercem efeitos antipirticos e analgsicos,
porm as suas propriedades antiinflamatrias que as tomam de grande utili-
dade no tratamento de distrbios em que a dor est relacionada intensidade
do processo inflamatrio.
Os AINE inibem a biossntese de prostaglandinas (PGs) hiperalgsicas e pr-

inflamatrias. O dano tecidual e a conseqente distoro da membrana
plasmtica ativam a atividade da enzima fosfolipase A2, que cliva o cido ara-
quidnico livre de seus stios de ligao nos fosfolipdeos da membrana
tornando-a suscetvel ao ataque pela cicloxigenase (COX ou prostaglandina
sintase). Todos os AINE inibem a atividade de COX e este efeito a base de
sua atividade antiinflamatria (figura 2). Duas isoformas independentes de COX
foram identificadas:
- COX-l uma enzima constitutiva encontrada em uma ampla variedade de
clulas em todo o organismo; COX-l mantm a formao de PGs envolvidas na
manuteno do ambiente interno (p. ex., controle do fluxo vascular nos rgos
individuais, regulao do agregador de plaquetas, etc.);
- COX- 2 sintetizada de novo em clulas inflamatrias como neutrfilos e
mastcitos aps a exposio endotoxinas bacterianas e/ou citocinas (p.ex.,
fator de necrose tumor [TNF] e interleucina). COX-2 responsvel pela
agregao de PGs no local de inflamao ou de dano tecidual.
A maioria dos AINES apresenta pouca ou nenhuma seletividade como
inibidoras das duas isoformas de COX, exceto por alguns compostos como
meloxicam e nimesulida que parecem exibir alguma preferncia como
inibidores da enzima COX-2, embora a seletividade destes compostos
comparada com a COX-l no seja muito grande. A descoberta de isoformas da
COX (COX-l e COX-2) levou aos conceitos de que a isoforma COX -1
constitutiva tende a desempenhar uma funo homeosttica, enquanto a COX-
2 induzida durante a inflamao e tende a facilitar a resposta inflamatria.
Com base nesses conceitos, foram desenvolvidos e comercializados inibidores
altamente seletivos da COX-2 com a suposio de que esses inibidores
seletivos seriam mais seguros do que os inibidores no-seletivos da COX-l,
porm sem perda da eficcia. Mais recentemente, dois inibidores altamente
seletivos da COX-2 (celecoxib e rofecoxib) tornaram-se disponveis. Ambas
estas drogas so vrias ordens de magnitude mais potentes como inibidores de
COX - 2 versus COX -1, e exibem potente atividade antiinflamatria e
analgsica em animais de experimentao e em seres humanos. Uma outra
vantagem que estes compostos parecem estar associadas com efeitos
colaterais gastrintestinais marcantemente reduzidos (uma conseqncia da
inibio da COX-1) do que os AINE clssicos.
A aspirina o prottipo dos AINE e foi utilizada clinicamente pela primeira vez
em 1899. A aspirina age modificando covalentemente os resduos serina na
COX-1 (serina 530) e na COX-2 (serina 516) impedindo, efetivamente, nova
sntese dos prostanides. Nas ltimas trs dcadas, inmeras outros AINE
foram desenvolvidas e podem ser melhor classificadas conforme sua estrutura
qumica (tabela 2 ANEXO 1). Entretanto, todos os AINE exibem o mesmo
perfil de atividade biolgica (notadamente antiinflamatria, antipirtica e
analgsica).
A. EFEITOS ADVERSOS:
Com a possvel exceo de inibidores seletivos de COX-2 como (celocoxib), os
AINES no-seletivos incluem a capacidade de provocar perda sangnea
gstrica e ulcerao, particularmente com a aspirina. Este evento pode ser
menos prevalente com os novos AINE como ibuprofeno. A inibio da
formao de prostaglandinas, que so vasodilatadoras e citoprotetoras,
importante no desenvolvimento dos efeitos adversos. Os AINE tambm inibem
a agregao plaquetria e intensificam o tempo de sangramento como
resultado da inibio da formao plaquetria de tromboxano A2 (TxA2), um
vasoconstrictor e pr-agregador. Outros efeitos adversos incluem tonturas,
cefalia e reteno de gua e de cloreto de sdio (todos so efeitos adversos
da piroxicam). Finalmente, doses elevadas de aspirina (1000-1500 mg/dia) e de
outros AINE podem provocar perturbaes auditivas e visuais acompanhadas
de febre alteraes no pH sangneo, e algumas vezes, coma.
O celocoxib no afeta a agregao plaquetria, a freqncia de outros efeitos

adversos aproxima-se daquela de outros AINE, e verifica-se a ocorrncia de
alguma dispepsia. O celocoxib no causa mais edema ou efeitos renais do que
outros membros do grupo dos AINE.
2.2 Agentes antiinflamatrios esterides (4,6)

Os hormnios crtico-supra-renais de ocorrncia natural consistem em
molculas de esterides sintetizadas e liberadas pelo crtex supra-renal.
Tanto os corticosterides naturais quanto os sintticos so utilizados no
diagnstico e no tratamento de distrbios da funo supra-renal. Alm disso,
so empregados com mais freqncia e em doses muito mais altas - no trata-
mento de uma variedade de distrbios inflamatrios e imunolgicos.
A secreo dos esterides crtico-supra-renais controlada pela liberao
hipofisria de corticotropina (ACTH). A secreo de aldosterona, o hormnio de
reteno de sal, tambm influenciada pela angiotensina. A corticotropina
exerce algumas aes que no dependem de seu efeito sobre a secreo
crtico-suprarenal. Entretanto, sua importncia farmacolgica como agente
antiinflamatrio e seu uso na avaliao da funo supra-renal dependem de
sua ao secretora. Os inibidores da sntese ou antagonistas da ao dos
esterides crtico-supra-renais so importantes no tratamento de vrias
condies.
O crtex supra-renal libera grande nmero de esterides na circulao. Alguns
exibem atividade biolgica mnima e atuam principalmente como precursores,
enquanto outros ainda no tiveram a sua funo estabelecida. Os esterides
hormonais podem ser classificados como esterides que possuem efeitos im-
portantes sobre o metabolismo intermedirio (glicocorticides), esterides que
exercem principalmente uma atividade de reteno de sal (mineralocorticides)
e aqueles que exibem atividade andrognica ou estrognica. Nos seres huma-
nos, o principal glicocorticide o cortisol (hidrocortisona) que exerce uma
ampla variedade de efeitos fisiolgicos, incluindo regulao do metabolismo
intermedirio, funo cardiovascular, crescimento e imunidade, enquanto o
mineralocorticide mais importante a aldosterona.
Nesse mdulo iremos dar mais nfase s aes antiinflamatrias dos
glicocorticides e pelas aes antiinflamatrias e imunossupressoras que so
mais comumente utilizados em teraputica, contudo, quando so administrados
como agentes antiinflamatrios e imunossupressores, todas as suas outras
aes transformam-se em efeitos colaterais indesejveis. Foram desenvolvidos
esterides sintticos nos quais foi possvel separar as aes glicocorticides
das aes mineralocorticides; entretanto, no foi possvel separar as aes
antiinflamatrias das outras aes dos glicocorticides.
A. FARMACODINMICA (4)
Os efeitos farmacolgicos dos glicocorticides podem ser considerados sob
trs aspectos principais:
- Efeitos gerais sobre o metabolismo, o equilbrio hidroeletroltico e os sistemas
orgnicos;
- Efeitos de retroalimentao negativa sobre a adeno-hipfise e o hipotlamo;
- Efeitos antiinflamatrios e imunossupressores.
Quando administrados terapeuticamente, os glicocorticides possuem
poderosos efeitos antiinflamatrios e imunossupressores. Inibem as
manifestaes tanto iniciais quanto tardias da inflamao, isto , no apenas a
vermelhido, o calor, a dor e o edema iniciais, mas tambm os estgios
posteriores de cicatrizao e reparo das feridas e reaes proliferativas
observadas na inflamao crnica. Afetam todos os tipos de reaes
inflamatrias, sejam causadas por patgenos invasores, por estmulos
qumicos ou fsicos ou por respostas imunes inadequadamente desenvolvidas,
como as observadas na hipersensibilidade ou na doena auto-imune.
- Aes sobre as clulas inflamatrias:
Menor sada de neutrfilos dos vasos sangneos e reduo da atividade dos
neutrfilos e dos macrfagos, devido transcrio diminuda dos genes dos
fatores de adeso celular e das citocinas relevantes;
Diminuio da ao das clulas T auxiliares e proliferao clonal reduzida de
clulas T, principalmente atravs da transcrio diminuda dos genes da IL- 2
e do receptor de IL- 2 ;
Diminuio da funo dos fibroblastos e, portanto, menor produo de
colgeno e de glicosaminoglicanos; a contribuio desses eventos para a
inflamao crnica reduzida, ocorrendo o mesmo com a cicatrizao e o
reparo;
Reduo da funo dos osteoblastos e maior atividade dos osteoclastos e,
portanto, tendncia ao desenvolvimento de osteoporose .
- Ao sobre os mediadores das respostas inflamatrias e imunes:
Produo diminuda de prostanides, devido expresso reduzida de COX-2;
Reduo da produo de citocinas- IL-l, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, TNF e
fatores de adeso celular e GM-CSF - devido inibio da transcrio dos
genes relevantes;
Reduo na concentrao plasmtica de componentes do complemento;
Reduo na produo de xido ntrico induzido;
Menor liberao de histamina dos basfilos;
Produo diminuda de IgG.
Essas aes antiinflamatrias e imunossupressoras dos glicocorticides tm
sido geralmente consideradas aes "farmacolgicas" apenas, isto ,
qualitativamente diferentes das aes fisiolgicas (isto , aes metablicas e
reguladoras) dos glicocorticides de produo endgena. Na atualidade, sabe-
se que as aes antiinflamatrias e imunossupressoras exercem realmente
uma funo fisiolgica, visto que impedem uma "resposta exagerada" das
poderosas reaes de defesa do organismo que, do contrrio, poderiam, elas
prprias, ameaar a homeostasia.
A Conseqncia dessas poderosas aes dos glicocorticides que esses
agentes podem assumir grande valor quando utilizados no tratamento de
certas condies nas quais ocorrem hipersensibilidade e inflamao
indesejvel; todavia, apresentam o risco de suprimir as respostas protetoras
necessrias infeco e de reduzir os processos essenciais de cicatrizao.
- Mecanismo de ao:
Os efeitos dos glicocorticides envolvem interaes entre os esterides e os
receptores intracelulares que pertencem superfamlia dos receptores que
controlam a transcrio gnica. Essa superfamlia tambm inclui os receptores
de mineralocorticides, esterides sexuais, hormnios tireoidianos, vitamina D3
e cido retinico. Acredita-se que existem 10-100 genes responsivos aos
esterides em cada clula.
Os glicocorticides, aps penetrarem nas clulas, ligam-se a receptores
especficos no citoplasma. Estes receptores, que possuem alta afinidade pelos
glicocorticides, so enontrados em praticamente todos os tecidos variando o
nmero nos diferentes tecidos. Aps sua interao com o esteride, o receptor
toma-se "ativado", isto , sofre alterao na sua conformao, que expe um
domnio de ligao ao DNA. Os complexos esteride-receptor formam dmeros
(pares), que migram para ncleo e ligam-se a elementos de resposta aos
esterides no DNA. O efeito consiste em reprimir (impedir a transcrio) ou
induzir (isto , desencadear a transcrio) genes particulares.
Para as aes antiinflamatria e imunossupressoras, so conhecidas algumas
a nvel de genes: inibio da transcrio dos genes da COX-2, de citocinas,
molculas de adeso celular e a forma induzida da sntetase do xido ntrico;
induzem a formao de lipocortina-1, um membro da famlia das protenas de
ligao de fosfolipdios reguladas pelo clcio, importante na ao de
retroalimentao negativa dos glicocorticides sobre o hipotlamo e a hipfise
anterior e possui aes antiinflamatrias (possivelmente ao inibir a fosfolipase
A2).
B. FARMACOCINTICA (4)
Os glicocorticides podem ser administrados atravs de diversas vias. Em sua
maioria, mostram-se ativos quando administrados por via oral. Todos podem
ser administrados por via sistmica, tanto intramuscular quanto intravenosa.
Alm disso, podem ser administrados topicamente - na forma de injees intra-
articulares, por aerossol no trato respiratrio, na forma de gotas oculares ou
nasais, ou aplicados como cremes ou pomadas na pele. Existe muito menos
probabilidade de efeitos txicos sistmicos aps sua administrao tpica, a
no ser que sejam utilizadas grandes quantidades. Quando h necessidade de
uso prolongado de glicocorticides sistmicos, a terapia em dias alternados
pode reduzir os efeitos indesejveis.
Os glicocorticides endgenos so transportados no plasma ligados

globulina de ligao dos corticosterides (CBG) e albumina. A CBG no se
liga aos esterides sintticos. A albumina possui menor afinidade pela
hidrocortisona; liga-se aos esterides tanto naturais quanto sintticos.
Os esterides, por serem pequenas molculas lipoflicas penetram nas clulas-
alvo por simples difuso. A metabolizao heptica e a excreo renal.
C. EFEITOS INDESEJVEIS (4)

Os efeitos indesejveis tendem a ser observados com o uso de grandes doses
ou a administrao prolongada, mas no devem ocorrer na terapia de
reposio.
Supresso da resposta infeco ou leso: uma infeco intercorrente pode
ser potencialmente muito grave, a no ser que seja reconhecida e tratada com
agentes antimicrobianos, juntamente com aumento na dose de esteride. A
cicatrizao de feridas pode ser afetada, porm provvel que a ulceraco
pptica no seja o problema que aparentava no passado, sendo a incidncia
apenas ligeiramente mais alta em pacientes tratados com esterides do que
nos controles. Todavia, os pacientes que recebem altas doses concomitantes
de aspirina (p.ex., na artrite reumatide) correm maior risco de sofrer
ulcerao pptica.
Supresso da capacidade do paciente de sintetizar corticosterides: a sbita
retirada dos frmacos aps terapia prolongada pode resultar em insuficincia
supra-renal aguda. Devem-se adotar procedimentos cuidadosos para a
suspenso progressiva. A recuperao da funo supra-renal total leva
geralmente cerca de dois meses, embora possam ser necessrios 18 meses
ou mais.
Efeitos metablicos: quando as drogas so utilizadas na terapia
antiinflamatria e imunossupressora, as aes metablicas e os efeitos sobre o
equilbrio hidroeletroltico e os sistemas orgnicos tomam-se efeitos colaterais
indesejveis, podendo ocorrer sndrome de Cushing iatrognica (atividade
glicocorticide excessiva).
A osteoporose, com o conseqente risco de fraturas, constitui, provavelmente,
uma das principais limitaes da terapia a longo prazo com glicocorticides. Os
glicocorticides influenciam o osso atravs da regulao do metabolismo do
clcio e do fosfato e atravs de seus efeitos sobre a sntese de colgeno pelos
osteoblastos e degradao do colgeno pela colagenase. Quando
administrados em longo prazo, os glicocorticides reduzem a funo dos
osteoblastos (que depositam a matriz ssea) e aumentam a atividade dos
osteoclastos (que digerem a matriz ssea). O efeito sobre os osteoclastos
indireto - ao diminuir a absoro intestinal de clcio, resultando em aumento da
secreo de paratormnio que, por sua vez, estimula essas clulas. A terapia
com difosfonatos pode limitar a osteoporose induzida por glicocorticides.
A tendncia hiperglicemia que ocorre com os glicocorticides exgenos pode
levar ao desenvolvimento de diabete.
Outra limitao o desenvolvimento de atrofia muscular e fraqueza.
Nas crianas, os efeitos metablicos (particularmente sobre o metabolismo das
protenas) podem resultar em inibio do crescimento, at mesmo com doses
bastante baixas, embora isto provavelmente no ocorra, a no ser que o
tratamento seja mantido por mais de seis meses. Um efeito depressor na
sntese de DNA e na diviso celular em alguns tecidos tambm pode estar
implicado nesse efeito.
Com freqncia, observa-se a ocorrncia de euforia, porm alguns pacientes
podem ficar deprimidos ou desenvolver sintomas psicticos. Um efeito sobre o
suprimento sangneo do osso pode resultar em necrose avascular da cabea
do fmur. A incidncia de cataratas maior aps administrao prolongada de
glicocorticides em pacientes com artrite reumatide, e foi tambm observada
a ocorrncia de cataratas em crianas. Outros efeitos txicos relatados incluem
glaucoma, elevao da presso intracraniana, hipercoagulabilidade do sangue,
febre e distrbios da menstruao. Com freqncia, ocorre afta (infeco
fngica) quando os glicocorticides so administrados por inalao.
PARTE III - FARMACOLOGIA DA ENXAQUECA E CEFALIA,
DOENAS REUMTICAS E DOENAS OSTEOARTICULARES
1 FARMACOLOGIA DA ENXAQUECA E CEFALIA (9)

A enxaqueca uma condio comum que afeta 5% dos homens e 15% das
mulheres. um distrbio familiar no qual foram identificas duas sndromes
importantes: a primeira, enxaqueca clssica ou enxaqueca com aura, e a
segunda, enxaqueca ou enxaqueca sem aura. A enxaqueca caracterizada
por cefalias pulsteis, peridicas, freqentemente unilaterais, que geralmente
iniciam na infncia. Esta condio pode ser exacerbada por atividades fsicas
e/ou estresse emocional. Os sintomas que acompanham a enxaqueca incluem
fonofobia, fotofobia, nusea e vmito. A viso clssica dos mecanismos de
enxaqueca que esta condio resulta de fatores vasculares complexos, e em
particular, da disteno e pulsao excessiva dos ramos da artria cartida
externa.
O tratamento da crise aguda deve ser iniciado durante a fase prodrmica
neurolgica (visual), ou se ausente, imediatamente no incio da enxaqueca. O
tratamento das dores de cabea brandas e moderadas feito com AINE,
acetaminofeno ou propoxifeno. Codena ou oxicodona podem ser combinadas
com aspirina ou acetaminofeno, cafena e butalbital, mas apenas por curtos
perodos de tempo, pois esta associao pode causar dependncia. Para as
crises mais graves, os alcalides ergot, tartarato de ergotamina ou
diidroergotamina (DHE) so utilizados. A ergotamina um agonista -
adrenrgico com forte afinidade pelos receptores 5-HT (receptor de
serotonina), cuja estimulao leva vasoconstrio. Estas drogas podem ser
administradas por via subcutnea ou intramuscular e podem ser
readministradas 30-60 minutos depois, se necessrio. A ergotamina contra-
indicada para pacientes com doena de artria coronariana ou vascular
perifrica. Uma nica dose do antagonista do receptor H1 prometazina ou do
agonista da dopamina metocloprarnida, ajuda o paciente a relaxar e reduz a
nusea e o vmito. Evidncias recentes sugerem que uma nica dose de
sumatriptan, um agonista altamente seletivo dos receptor 5-HT1D eficaz no
tratamento da enxaqueca. Esta droga bem tolerada se ministrada por via oral
(100 mg), embora no seja to eficaz quando ministrada por via subcutnea.
Sumatriptan no utilizado na profilaxia. Nos pacientes com crises freqentes
de enxaqueca, os esforos na preveno profiltica so importantes e um
sucesso considervel tem sido obtido com os antagonistas -bloqueadores,
propranolol ou altenolol. Para os pacientes que no toleram estas drogas, um
bloqueador do canal de clcio como verapamil ou nifedipina pode ser utilizado.
O inibidor da monoamina oxidase, fenelzina, algumas vezes pode ser til. A
metisergida tambm pode ser usada para prevenir as crises de enxaqueca da
mesma forma que os AINE cetoprofeno e cido tolfenmico.
Cefalias em grupo um outro tipo de dores de cabea com um caracterstico
"padro em grupo", que ocorrem predominantemente em homens adultos
jovens. As cefalias em grupo so geralmente tratadas com uma nica dose de
ergotamina. DHE ou sumatriptan por via subcutnea tambm podem ser
utilizados.
2 FARMACOLOGIA DAS DOENAS REUMTICAS E DOENAS

OSTEOARTICULARES (9)
2.1 Osteoartrite
A osteoartrite a causa mais comum de doena nas articulaes, e
patologicamente se caracteriza por perda da cartilagem articular, remodelao
ssea e hipertrofia esclerose ssea subcondral e cistos sseos. A osteoartrite
pode resultar de:
- Cargas excessivas nas articulaes;
- Presena de anormalidades nos ossos ou na cartilagem.
A perda progressiva e gradual da cartilagem o sinal mais caracterstico da
osteoartrite. As alteraes bioqumicas iniciais com a osteoartrite incluem: 1)
reduo do contedo de glicosaminoglicans na cartilagem (com reduo do
sulfato de condroitina, sulfato de ceratona e cido hialurnico), 2) aumento das
enzimas que degradam a cartilagem (metaloproteinase da matriz) e 3) aumento
do contedo de gua. A atividade enzimtica aumentada da metaloproteinase
da matriz parcialmente responsvel pela degradao de proteoglican e
colgeno. O condrcito inicialmente estimulado para aumentar o nmero de
condrcitos e tambm para produzir citocinas como interleucina-1 (lL-1) e fator
de necrose tumoral alfa (TNF-). Protenas pequenas, de ocorrncia natural,
esto presentes para inibir essas enzimas catablicas. As alteraes
fisiopatolgicas provocam a dor localizada que ocorre inicialmente com o uso,
mas que aliviada com o repouso, e que por fim ocorre com o mnimo de
atividade ou movimento. A rigidez das articulaes, caracterstica da artrite in-
flamatria mnima ou de curta durao.
2.1.1 DROGAS UTILIZADAS NO TRATAMENTO DA OSTEOARTRITE

O tratamento medicamentoso da osteoartrite inclui analgsicos e drogas
antiinflamatrias no-esterides.
- ANALGSICOS: incluindo o acetaminofeno, freqentemente aliviam a dor da
osteoartrite e so a terapia medicamentosa de eleio. Dados de estudos
clnicos abrangentes demonstram a eficcia dos analgsicos em comparao
com os AINE na osteoartrite. Os analgsicos narcticos devem ser utilizados
somente por breves perodos, intermitentemente ou nas crises agudas.
- AINE: so freqentemente utilizadas para os pacientes com osteoartrite e
constituem analgsicos eficazes que tambm podem tratar qualquer
inflamao associada, porm no possuem efeitos importantes nos processos
de base. Os AINE atualmente disponveis, possuem efeitos mnimos na
lipoxigenase, a enzima importante na transformao do cido araquidnico em
leucotrienos. Os AINE tambm possuem outros efeitos imunorreguladores, po-
rm considerados de pouca importncia.
Os AINE esto associados com uma alta incidncia de efeitos adversos
gastrintestinais, sendo nusea, vmito, dispepsia, dor abdominal e diarria os
mais comuns. Menos comuns, porm clinicamente mais significantes, so as
lceras gstricas e o sangramento do trato digestrio. OS AINE tradicionais
incluem ibuprofeno, naproxeno, cetoprofeno, flurbiprofeno, indometacina,
cetorolaco, nabumetona, oxaprozina, piroxicam, sulindaco e tometina.
Celecoxib e rofecoxib so as drogas mais recentes, desenvolvidas nos ltimos
anos, e designadas "coxibs", ou seja, drogas altamente seletivas para a
inibio da enzima COX-2. Ensaios clnicos abrangentes com essas duas
drogas demonstraram eficcia similar na reduo da dor em comparao com
os AINE tradicionais como ibuprofeno, naproxeno e diclofenaco. Os primeiros
ensaios clnicos revelaram uma reduo aparente dos efeitos gastrintestinais
adversos como lceras gstricas. Celecoxib e rofecoxib vm sendo
crescentemente utilizados no tratamento da osteoartrite depois que um bom
ensaio das medidas no-farmacolgicas e de doses adequadas acetaminofeno
(2-4 g/dia) se mostrararn insuficientes.
Os efeitos adversos dos coxibs incluem efeitos colaterais gastrointestinais

insignificantes, porm, sabe-se que os coxibs levam a riscos de agravamento
da hipertenso, insuficincia renal e insuficincia cardaca congestiva
semelhantes aos dos AINE tradicionais.
Em um ensaio abrangente comparando rofecoxib ao naproxeno foi constatado
que havia um grande nmero de casos de infarto do miocrdio entre os
pacientes tratados com rofecoxib. Essa observao pode provavelmente, ser
explicada pelo fato de os coxibs no exercerem efeitos antiplaquetrios.
Recomenda-se a adio de aspirina ou outros agentes antiplaquetrios ao
tratamento de pacientes com alto risco de eventos cardiovasculares.
2.2 Artrite reumatide

A artrite reumatide (AR) uma doena inflamatria crnica das
articulaes que resulta em dores, edema e destruio das articulaes.
Estima-se que a AR acomete 1 % da populao adulta em todo o mundo. A
evoluo da doena acarreta destruio e deformidade das articulaes
alm da incapacitao.
A artrite reumatide caracteriza-se por uma inflamao crnica da sinvia,
que reveste as articulaes. A sinvia apresenta-se inflamada e com um
infiltrado de leuccitos polimorfonucleares nas camadas superficiais e
clulas mononucleares (linfcitos T CD4+ e plasmcitos) abaixo da camada
celular de revestimento e profundamente nos tecidos sinoviais. Com a
evoluo da doena, existe hipertrofia sinovial macia, com invaso de
clulas inflamatrias e semelhantes a fibroblastos. O tecido fibrovascular,
conhecido como "pannus", invade e destri o osso e a cartilagem. Os
mediadores da inflamao controlam a sinovite inflamatria, a degradao
da cartilagem e as eroses sseas. Citocinas pr-inflamatrias como TNF-
, lL- 1, fator estimulador de colnia de granulcitos-macrfagos (GM-CSF),
lL-6 e quimiocinas so produzidos na articulao reumatide. Alm disso,
citocinas antiinflamatrias como lL-4 e lL-10 esto presentes e podem
suprimir o estado inflamatrio. Drogas como antagonistas solveis do re-
ceptor da lL-l podem tambm ser consideradas como molculas
antiinflamatrias. O TNF- possui efeitos diretos na sinovite, nos
osteoclastos e nos condrcitos. Intensas pesquisas nos ltimos anos
levaram a terapias biolgicas especficas que atualmente esto sendo
utilizadas na clnica. Outras terapias promissoras provavelmente
continuaro a surgir. Os agentes bloqueadores atuais que foram estudados
na artrite reumatide incluem infliximab e etanercept. Muitas outras terapias
biolgicas esto sendo estudadas em ensaios clnicos iniciais.
A artrite reumatide est associada com uma variedade de sndromes
clnicas incluindo vasculite, ndulos subcutneos, fibrose pulmonar
intersticial, pericardite, mononeurite multiplex (vasculite dos nervos
perifricos), sndrome de Sjgren (inflamao das glndulas salivares e
lacrimais), sndrome de Felty (esplenomegalia e leucopenia) e inflamao
ocular.
O diagnstico precoce e a interveno com agentes modificadores da
doena podem reduzir a morbidade significante associada com a artrite
reumatide. O tratamento da artrite reumatide envolve o emprego de
drogas antiinflamatrias (AINE no-seletivos e seletivos) e de agentes mo-
dificadores da doena.
2.2.1 TRATAMENTO FARMACOLGICO (6):

As drogas utilizadas no tratamento da artrite reumatide podem ser
classificadas de acordo com seus efeitos teraputicos, primariamente com
base em suas aes sintomticas ou antiinflamatrias comparadas com sua
capacidade de induzir remisso ou de retardar a evoluo da doena e a
destruio articular associada. O tratamento dos pacientes com artrite
reurnatide baseia-se na compreenso da biologia e da histria natural da
doena associada com os resultados de ensaios clnicos. O dano articular
freqentemente ocorre aps o desenvolvimento da doena, o que levou ao
interesse na utilizao de drogas potentes com o potencial de modificar a
evoluo da doena na fase inicial do curso da artrite reumatide.
Acetaminofeno, aspirina, AINE e os coxibs recentes eram o tratamento
inicial; todavia, essas drogas fornecem alivio sintomtico, mas no impedem
a destruio articular. Alm disso, os glicocorticides em baixas doses vm
sendo utilizados para suprimir a exacerbao da inflamao articular. Os
efeitos adversos comuns dos glicocorticides dependem da dose e da
durao do tratamento. Alm dos hematomas e do adelgaamento da pele,
a perda ssea a principal preocupao com o tratamento prolongado. A
necessidade de se adotar uma dose mnima dos glicocorticides deve ser
enfatizada ao paciente. Os glicocorticides intra-articulares so altamente
eficazes, possuem menos efeitos adversos sistmicos do que a terapia oral
e somente so utilizados quando h envolvimento de apenas uma ou duas
articulaes. Nesse caso o principal risco potencial a possibilidade de
introduo de um processo infeccioso na articulao e o possvel risco de
acelerar a destruio da cartilagem.
Por outro lado, hoje existe um grande grupo de drogas com estruras e
aes diversas, e que recebe a designao de drogas anti-reumticas
modificadoras da doena (ARMD), por inibir a evoluo da doena.
Exemplos importantes de ARMD incluem os antimalricos, metotrexato, sais
de ouro, penicilarnina D, sulfasalazina, azatioprina, ciclosporina,
leflunomida, etanercept e inlliximab. Os ltimos anos tm testemunhado
uma tendncia crescente de tratar a artrite reumatide de maneira agressiva
com ARMD potentes.
A. AGENTES ANTI-REUMTICOS MODIFICADORES DA DOENA (ARMD) (6)

Estudos clnicos e epidemiolgicos cuidadosos demonstraram que a artrite
reumatide uma doena imunolgica que provoca efeitos sistmicos
significativos capazes de reduzir a sobrevida do indivduo, alm da doena
articular que diminui a mobilidade e a qualidade de vida. Os AINE oferecem
principalmente alvio sintomtico; reduzem a inflamao e a dor causada e,
com freqncia, preservam a funo, porm exercem pouco efeito sobre a
progresso da destruio do osso e da cartilagem. Por conseguinte, houve
interesse renovado pela descoberta de tratamentos capazes de interromper
- ou, pelo menos, de retardar - essa progresso ao modificar a prpria
doena. Os efeitos das terapias modificadoras da doena podem levar 6
semanas a 6 meses para se tornarem evidentes, so de ao lenta em
comparao com os AlNE. Essas terapias incluem metotrexato, azatioprina,
penicilamina, hidroxicloroquina e cloroquina, compostos de ouro orgnicos,
sulfasalazina, leflunomida, agentes bloqueadores do TNF e aferese por
imunoadsoro, entretanto, nesse mdulo apenas alguns sero abordados.
Existe uma considervel controvrsia sobre a eficcia em longo prazo de
muitas dessas terapias. A descoberta da presena de numerosas citocinas
em articulaes afetadas pelo processo mrbido sugere que uma ou mais
delas podem atuar como alvos teis de terapia com frmacos modificadores
da doena.
METOTREXATO
O metotrexato um potente agente imunossupressor em doses
antineoplsicas. Seus principais mecanismos de ao nas doses utilizadas
para tratamento das doenas reumticas esto provavelmente relacionados
inibio da aminoimidazolcarboxamida ribonucleotdio (AICAR) transformilase e
da timidilato sintetase, com aumento da liberao de adenosina. Cerca de 70%
da droga absorvida aps administrao oral. O metotrexato excretado tanto
na urina (a principal via) quanto na bile. Mostra-se eficaz na artrite reumatide,
em doses de at 25mg/semana, embora a dose mais comum seja de
15mg/semana. Em um grande estudo comparativo dos ARMD na artrite
reumatide, as toxicidades mais comuns relatadas consistiram em nusea e
lceras da mucosa. Com freqncia, ocorre hepatotoxicidade progressiva
relacionada dose, na forma de elevaes das enzimas; todavia a cirrose
rara (menos de 1 %). As evidncias sugerem que a toxicidade do metotrexato
pode ser reduzida na artrite reumatide - embora possivelmente com algum
custo de sua eficcia - ao administrar-se leucovorina dentro de 24 horas aps
cada dose semanal de metotrexato ou ao utilizar-se cido flico diariamente.
CICLOFOSFAMIDA
O principal metablito da ciclofosfamida (agente alquilante) a mostarda da
fosforamida, que, semelhana do clorambucil, forma uma ligao cruzada
com o DNA, impedindo a replicao da clula. A droga suprime a funo das
clulas T e das clulas B em 30 a 40%; constatou-se que a supresso das
clulas T est correlacionada com a resposta clnica.
A ciclofosfamida metabolizada no fgado ao metablito ativo . A droga parece
ser ativa contra artrite reumatide quando administrada por via oral, mas no
por via intravenosa, em doses de 2mg/kg/d.
As toxicidades da ciclofosfamida incluem infertilidade significativa que limita a
dose em ambos os sexos, supresso da medula ssea, cistite hemorrgica e,
raramente, carcinoma da bexiga. A acrolena, um dos metablitos da
ciclofosfamida, provavelmente responsvel pela toxicidade urinria.
CICLOSPORINA
A ciclosporina atua atravs da supresso da IL-2 e do TNF-. Suas principais
aes nas doenas reumticas parecem ser mediadas atravs de efeitos sobre
as clulas T, embora as clulas B tambm sejam afetadas. A droga,
metabolizada no fgado, sujeita a numerosas interaes farmacolgicas. A
ciclosporina aprovada para uso na artrite reumatide; habitualmente,
prescrita em doses de 3-5mg/kg/d.
A ciclosporina possui nefrotoxicidade significativa, que pode ser
acentuadamente aumentada por interaes farmacolgicas. necessrio
monitorizar estreitamente o nvel srico de creatinina. Outros efeitos txicos
incluem hipertenso, hipercalemia, hepatotoxicidade, hiperplasia gengival e
hirsutismo.
AZATIOPRINA
A azatioprina atua atravs de seu principal metablito, o cido 6-tioinosnico,
suprimindo a sntese de cido inosnico e a funo das clulas B e das clulas
T. A azatioprina, aprovada para uso na artrite reumatide prescrita numa
dose de 2mg/kg/d. Os efeitos txicos incluem supresso da medula ssea,
distrbios gastrointestinais e um certo aumento no risco de infeces e
neoplasias malignas.
2.3 Gota (9)

A gota uma doena comum caracterizada pela precipitao de cristais de
urato monossdico nos tecidos.
A gota acomete predominantemente os homens na terceira e quarta dcadas
da vida, mas tambm ocorre em mulheres no perodo ps-menopausa. As
manifestaes clnicas incluem artrite inflamatria aguda (gota aguda),
inflamao articular e periarticular crnicas, clculos renais de cido rico
(urolitase) e nefropatia gotosa, que rara. A hiperuricemia comum, mas,
exceto se associada com sinais e sintomas, no necessita ser tratada.
A produo e a excreo do cido rico geralmente so balanceadas com o
objetivo de manter as concentraes de cido rico em nveis inferiores aos de
precipitao dos uratos e formao dos cristais. Os fatores genticos e
ambientais podem afetar tanto a produo quanto a secreo renal do cido
rico. A hiperuricemia est associada com obesidade, diabetes melito,
hipertenso, insuficincia renal e tratamento com os diurticos tiazida e
salicilatos em baixas doses.
A superproduo de cido rico, encontrada em 10% dos pacientes com gota,
pode estar associada com deficincias enzimticas hereditrias ou distrbios
mieloproliferativos. A depurao renal reduzida do cido rico responsvel
pelos 90% restantes dos casos. A excreo renal reduzida do cido rico est
associada com insuficincia renal crnica, nefrologia por chumbo, cetoacidose,
hipotireoidismo e diabetes inspido.
2.3.1 TRATAMENTO FARMACOLGICO (9):

As drogas utilizadas no tratamento da artrite aguda por cristais incluem as
drogas antiinflamatrias no-esterides, colchicina e glicocorticides.
AINE: so normalmente iniciadas ao primeiro sinal de crise aguda de artrite
por cristal e mantidas at o desaparecimento da inflamao. A indometacina
mais comumente iniciada com uma dose de 50 mg trs vezes ao dia e
lentamente reduzida ao longo de 10-14 dias. Outros AINE que podem ser
eficazes incluem o diclofenaco, cetoprofeno, tolmetina, naproxeno, celecoxib
e rofecoxib. Ainda so necessrios estudos sobre a eficcia clinica
comparando diferentes AINE na artrite aguda por cristais. A farmacologia e
os efeitos adversos desses agentes so discutidos a seguir.
COLCHICINA: eficaz na gota aguda e em outros tipos de artrite por
cristais. A colquicina penetra as clulas inflamatrias e migra para o sistema
rnicrotubular onde exerce uma ao inibitria direta nos microtbulos de
modo que as clulas inflamatrias perdem sua capacidade de responder. A
colquicina rompe a estrutura da tubulina comprometendo a capacidade das
clulas inflamatrias de se deslocar para o local da inflamao (quimiotaxia)
e reduzindo a fagocitose. A dose mxima de 6 mg em 24 horas no deve ser
excedida e a colquicina deve ento ser interrompida pelos prximos sete
dias. A colquicina intravenosa deve ser raramente utilizada. A toxicidade da
droga maior com comprometimento renal.
Os efeitos adversos incluem toxicidade gastrintestinal, com nusea, vmito e
diarria em at 80% dos indivduos, em altas doses. A colquicina tambm
est associada com mielossupresso, falncia renal, coagulao
intravascular disseminada, hipocalcemia, convulses e morte. O uso crnico
muito raramente est associado com um distrbio neuromuscular
semelhante polimiosite. Overdose de colquicina pode ser fatal, em parte
pela desintegrao das clulas epiteliais do intestino que normalmente so
muito rapidamente renovadas.
GLlCOCORTICIDES: podem ser um tratamento eficaz na artrite aguda
por cristal quando as alternativas, incluindo AINE ou a colquicina, so contra-
indicadas ou no toleradas. As opes incluem prednisona oral ou
glicocorticides intravenosos ou intra-articulares (freqentemente teis
apenas quando uma ou duas articulaes encontram-se envolvidas). O
hormnio adrenocorticotropina intramuscular (ACTH, corticotropina), que
tambm estimula a secreo de andrognios adrenais alm dos
glicocorticides, no oferece nenhuma vantagem sobre os glicocorticides.
2.3.2 O CONTROLE DAS CONCENTRAES SRICAS DE CIDO RICO,

UM MTODO EFICAZ PARA A PREVENO DOS EPISDIOS DE
RECORRNCIA DA GOTA (9)
O tratamento preventivo inicial da gota deve incluir o controle do peso e da

presso sangnea, dieta pobre em purinas (carnes vermelhas ou frutos do
mar) e evitar medicamentos que possam contribuir para a hiperuricemia.
Drogas como aspirina em baixas doses, etanol, diurticos tiazida, ciclosporina
e etambutol podem reduzir a depurao do urato.
Aumentando a excreo do cido rico:
As concentraes sangneas de cido rico podem ser reduzidas atravs do
aumento da depurao do cido rico (agentes uricosricos) ou pela reduo
da sintese de cido rico (inibidores da xantina oxidase). A determinao da
quantidade de cido rico excretado na urina deve ser feita antes de se utilizar
uma droga uricosrica. O aumento da depurao do cido rico em pacientes
com produo excessiva de cido rico pode resultar na produo de clculos
de cido rico na urina.
OS AGENTES URICOSRICOS constituem o tratamento de eleio para
indivduos que:
Possuem depurao renal reduzida de cido rico (no apresentam
superproduo de cido rico) ;
No sofrem de clculos renais ou de disfuno renal, uma vez que a excreo
renal aumentada do cido rico pode aumentar transitoriamente o risco de
agravamento da litase;
Tem apresentado uma reao prvia a um inibidor da xantina oxidase.
Os agentes uricosricos como probenecida e sulfimpirazona bloqueiam a
reabsoro do cido rico filtrado e secretado nos tbulos renais, levando
depurao aumentada de cido rico e subseqente reduo na sua
concentrao plasmtica. A probenecida bloqueia a reabsoro tubular dos
nions orgnicos como cido rico e reduz os nveis sricos de urato. Os
efeitos adversos mais comuns so erupes cutneas e perturbaes
digestrias. A sulfimpirazona um congnere da fenilbutazona, e da mesma
forma, bloqueia a reabsoro do urato no tbulo renal. Os efeitos adversos
mais freqentemente relatados da sulfimpirazona so digestrios, incluindo
nusea e agravamento da lcera pptica. Discrasias sangneas, incluindo
anemia aplstica, foram relatadas, mas so raras.
Inibio da sntese do cido rico:
O alopurinol um inibidor da xantina oxidase, que se liga competitivamente
enzima xantina oxidase, responsvel pelo controle dos dois ltimos passos no
metabolismo das purinas, adenina e guanina, em cido rico.
O ALOPURINOL indicado para reduzir o cido rico em pacientes com:
Produo excessiva de cido rico;
Nefrolitase.
Os pacientes normalmente preferem o alopurinol aos agentes uricosricos em
funo da facilidade de administrao. A dose tpica de 300 mg/dia por via
oral, mas pode haver necessidade de aument-Ia para 600-800 mg/dia. A dose
deve ser reduzida caso a filtrao glomerular esteja reduzida, e deve ser
inferior a 200 mg/dia quando a depurao da creatinina encontra-se em 10-20
ml/min (0,20-0,33 ml/s).
Os efeitos adversos do alopurinol no so dependentes da dose; os incmodos
relativamente pequenos incluem cefalia, dispepsia e diarria.
Aproximadamente 5% dos pacientes apresentam uma erupo prurtica.
Raramente observa-se sndrome de hipersensibilidade ao alopurinol com febre,
falncia renal e necrlise epidrrnica txica que pode ser ameaadora vida e
impedir a utilizao deste medicamento.
O alopurinol rapidamente absorvido, com uma biodisponibilidade de 80% em
2-6 horas. O alopurinol oxidado pela xantina oxidase em oxipurinol. Tanto o
alopurinol quanto o oxipurinol inibem a xantina oxidase reduzindo, assim, a
converso da hipoxantina e da xantina em cido rico. A vantagem que
esses precursores do cido rico so facilmente solveis e excretados na
urina.
As interaes medicamentosas com o alopurinol so comuns, e essa droga
interfere:
- No metabolismo de outros anlogos da purina como azatioprina e 6-
mercaptopurina, e as doses dessas drogas devem ser reduzidas em 25-50%
quando da adiministrao do alopurinol;
- Na inativao heptica de outras drogas, inclusive aquelas dos
anticoagulantes orais. A atividade da protrombina deve ser cuidadosamente
monitorada quando o alopurinol ministrado, e pode haver necessidade de um
ajuste da dose do anticoagulante oral.
PARTE IV REFERNCIAS
1. CARVALHO, M.M.M.J (org.). Dor um estudo multidisciplinar. 1 ed.

So Paulo: Summus; 1999.
2. FUCHS, F.D; WANNMACHER, L.. Farmacologia Clnica:
Fundamentos da Teraputica Racional. 3 ed. Rio de Janeiro:
Guanabara Koogan, 2004.
3. BRASIL. Ministrio da Sade. Instituto Nacional de Cncer. Cuidados
paliativos oncolgicos: controle da dor. - Rio de Janeiro: INCA, 2001.
Disponvel em:
http://www.inca.gov.br/publicacoes/manual_dor.pdf#search=%22%22dor%22pd
f%22
4. RANG, H.P.; DALE, MM. Farmacologia. 4ed. Rio de Janeiro:
Guanabara Koogan, 2001.
5. FERREIRA, M.B.C.; TORRES, I.L.S. Dor crnica. In: KAPACZINSKY, F.;
QUEVEDO, J.; IZQUIERDO, I. Bases biolgicas dos transtornos
psiquitricos. 2 ed. Porto Alegre: ArtMed; 2004; 347-365.
6. KATZUNG,B.G. Farmacologia Bsica e Clnica. 8 ed. Rio de Janeiro:
Guanabara Koogan; 2001.
7. KATZUNG, B.G.; TREVOR, A. J. Pharmacology. 3 ed. San Francisco:
Appleton & Lange; 1991.
8. GOODMAN, A. G., RALL, T. W., NIES, A. S., TAYLOR. P. As Bases
Farmacolgicas da Teraputica. 9. ed. Rio de Janeiro: Guanabara
Koogan; 1999.
9. PAGE, C.; CURTIS, M.; SUTTER, M.; WALKER, M.; HOFFMAN, B.

Farmacologia integrada. 2 ed. So Paulo: Manole; 2004.

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A dipirona, embora largamente usada no Brasil, no apresenta eficcia

Quadro 3. Analgsicos de primeira escolha.

cido acetilsaliclico (aspirina) e paracetamol so

5.2 Analgsicos Opiides

Os opiides incluem agonistas integrais, agonistas parciais (agonistas-

A nvel celular os opiides possuem duas aes diretas bem estabelecidas

Saiba um pouco mais sobre os receptores opiides acessando:

Estudem um pouco mais sobre as bases moleculares da tolerncia

D. Efeitos adversos (9):

D. Consideraes clnicas (1):

5.3 Medicamentos adjuvantes (1)

6 PRINCPIOS GERAIS NO TRATAMENTO DA DOR

No manejo teraputico da dor, deve-se atentar para os seguintes princpios

Fosfolipdeos na membrana celular

Os glicocorticides agem AINE agem aqui

Leucotrienos cido Araquidnico

Figura 3. cido araquidnico e seus metablitos envolvidos nos mecanismos da inflamao

Acessando o site abaixo, vocs tero acesso a figuras que podem

Distrbio das membranas celulares

Como j descrito na parte I (farmacolagia da dor) aqui estudaremos

Os salicilatos e outros agentes semelhantes utilizados no tratamento da doena

Os AINE inibem a biossntese de prostaglandinas (PGs) hiperalgsicas e pr-

O celocoxib no afeta a agregao plaquetria, a freqncia de outros efeitos

2.2 Agentes antiinflamatrios esterides (4,6)

Os glicocorticides endgenos so transportados no plasma ligados

C. EFEITOS INDESEJVEIS (4)