Regulacin de la biotecnologa animal: Necesidades de

investigacin
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https://doi.org/10.1016/j.theriogenology.2007.03.017 Obtener derechos y contenido

Abstracto
El ganado resultante de la biotecnologa ha sido parte de la ciencia
agrcola por ms de 30 aos, pero no ha entrado en el mercado como
alimento o fibra. Dos biotecnologas estn a la vanguardia como desafos
a los sistemas mundiales de regulacin del mercado: los clones de
animales y los animales transgnicos. Ambas tecnologas han llegado
antes de la Food and Drug Administration en los Estados Unidos y
parece que la accin es inminente para los clones. La FDA ha afirmado
los principios para la evaluacin de los clones y afirma que "... riesgo (s)
restante (s) de la clonacin es probable que sea de naturaleza sutil". Los
principios basados en la ciencia reconocen que en algunas reas
relacionadas con la biologa del desarrollo y la expresin gnica en
clones, informacin cientfica adicional sera til. El papel de la ciencia
entonces es utilizar las herramientas genmicas que tenemos disponibles
para responder preguntas sobre la regulacin epigentica del desarrollo y
la reprogramacin de los genes al estado encontrado en las clulas
germinales. Los transgnicos plantean desafos adicionales a los
reguladores. Si los transgnicos se producen utilizando la clonacin de
clulas modificadas, entonces la informacin cientfica adicional
necesaria estar relacionada con los efectos de la insercin y la
expresin de los transgenes. Otros enfoques, como la transgnesis
retroviralmente vectorizada, suscitarn preguntas adicionales. Estas
preguntas sern desafiantes porque la ciencia tendr que estar
relacionada con la expresin y funcin de cada gen o clase de
genes. Para que se cumplan las promesas de la biotecnologa animal,

Palabras clave
Animales
Biotecnologa
Regulacin
Ganado
Clones
Transgnico
Gentica

1 . Introduccin
Los productos de ganado de la biotecnologa se inform por primera vez hace ms de 30
aos con la llegada del ganado clonado y posteriormente el ganado transgnico. Durante
ese perodo ninguno se ha trasladado al mercado de alimentos y fibras. Durante el mismo
periodo de plantas modificadas genticamente se han convertido en una parte aceptada de
los sistemas de produccin en algunas partes del mundo con las plantaciones de ms del
80% del maz, el algodn y la soja en los Estados Unidos para el ao 2006 (Economic
Research Service, USDA [1] ) . A nivel mundial, las plantaciones de cultivos
biotecnolgicos estn aumentando y superan los 100 millones de hectreas [2]. Estos
cultivos ofrecen beneficios econmicos a los productores y tambin parecen reducir la
huella ambiental de la agricultura al requerir menos insumos, especialmente de herbicidas y
pesticidas. La entrada de cultivos genticamente modificados en los sistemas de produccin
en los Estados Unidos fue precedida por un establecimiento bien establecido de un sistema
para regular su entrada, para evaluar problemas probables y para mitigar las posibilidades
como el transgn en otros cultivos y el desarrollo de resistencia a los protectores vegetales
producidos por transgenes. Se realizaron investigaciones significativas para establecer
muchos de los criterios de evaluacin de riesgos asociados con estos organismos
genticamente modificados. Este manuscrito evaluar algunas de las cuestiones asociadas
con los productos ganaderos de la biotecnologa e identificar la investigacin que ayudar
a los reguladores a evaluar los riesgos asociados con ellos. Este manuscrito no tratar temas
de aceptacin social incluyendo las preferencias personales que pueden ser los criterios ms
importantes para "tirar" productos de la biotecnologa ganadera al mercado de alimentos y
fibras.

2 . Biotecnologas ganaderas
Las principales biotecnologas de inters regulatorio son los transgnicos y la clonacin. El
primer ganado modificado genticamente fue reportado en 1985 por Hammer et
al. [3] . Estos animales transgnicos fueron producidos por la microinyeccin de ADN en
los proncleos de embriones recientemente fertilizados. Posteriormente, el ganado
transgnico y aves de corral han sido producidos por una serie de tecnologas, incluyendo
retroviral mediada por transfeccin de clulas [4] . Willadsen y Godke informaron de la
clonacin de ovejas mediante la divisin de embriones [5]. Otros enfoques han sido
reportados posteriormente, incluyendo la clonacin de ganado por transferencia nuclear de
ncleos de blastmero y transferencia de ncleos de clulas somticas (SCNT) en oocitos
enucleados. La modificacin precisa de los genomas slo es posible en el momento actual
en el cultivo celular. As, la combinacin de clonacin de clulas cultivadas y modificacin
gentica de clulas cultivadas ha hecho posible el ganado transgnico con genes aadidos y
genes eliminados. Estos avances cientficos han contribuido en gran medida a nuestra
comprensin de la expresin gnica y de la funcin de ciertos sistemas fisiolgicos, pero
an no han aadido valor a la produccin ganadera mediante el suministro de nuevos
productos para la industria de alimentos y fibras.

Este trabajo considerar el ganado transgnico y clonado para alimentos y fibra y tambin
discutir brevemente las vacunas recombinantes y de cido nucleico. Consideramos las
tecnologas de vacunas porque parecen haber sido aceptadas a travs del proceso regulador,
pero reconocen que en su mayor parte modifican los genomas de los microbios en lugar de
sus huspedes ganaderos, aunque los vectores de cidos nucleicos desnudos funcionan
porque se incorporan intracelularmente y se expresan as causando transgnesis transitoria.

3 . Productos de proteccin del ganado

En los Estados Unidos, el Centro de Productos Biolgicos Veterinarios (CVB) del Servicio
de Inspeccin Sanitaria Animal y Vegetal (APHIS) del Departamento de Agricultura de los
Estados Unidos (USDA) aprueba las vacunas para su uso en ganado. CVB regula tanto los
productos mediados por recombinantes como los cidos nucleicos
( http://www.aphis.usda.gov/vs/cvb ). La CVB utiliza procedimientos de anlisis de riesgo
en su consideracin de licencia para vacunas derivadas de la biotecnologa. CVB considera
tres grandes categoras de productos: la categora I incluye las vacunas muertas,
subunidades y no replicantes, la categora II incluye los productos vivos de ADN
recombinante suprimidos por genes que pueden tener marcadores insertados y la categora
III incluye los productos con vectores vivos. La categora I incluye pptidos sintticos para
uso teraputico o profilctico y vacunas mediadas por cidos nucleicos.

Actualmente, CVB ha licenciado dos terapias basadas en pptidos (ambas son

gonadotropinas caninas), una vacuna mediada por cido nucleico y varios productos de las
categoras II y III. Los productos de la Categora II son microbios suprimidos de genes
vivos que sirven como vacunas, ejemplos de los cuales son E. coliy una vacuna modificada
del virus de la seudorabia viva. Las vacunas de la categora III son vacunas vivas
vectorizadas, como por ejemplo la vacuna contra la gripe aviar (subtipo H5, virus de la
viruela aviar) y la vacuna contra la gripe aviar (virus vivo, virus de la viruela de aves
vivas). Estos productos tienen vas relativamente claras hacia el mercado. Sus productores
deben establecer pureza, seguridad, potencia y eficacia, y los productos biotecnolgicos
deben proporcionar informacin de caracterizacin molecular (animal, humana y
ambiental) y datos de evaluacin de riesgos.

3.1 . Necesidades de investigacin

Las vacunas y terapias ptimas se basan en la comprensin de la respuesta fisiolgica del
animal al material. La cuestin ms importante en el campo de la biotecnologa de las
vacunas y la teraputica es la naturaleza de la interaccin entre el husped y el patgeno (y
la vacuna). Los enfoques biotecnolgicos se basan en productos gnicos especficos para
obtener proteccin por la respuesta del husped en lugar de un patgeno modificado que
provoca la respuesta antignica; por lo tanto, el objetivo de intervencin en la interaccin
husped-patgeno puede ser necesario que sea muy especfico, es decir, tal vez la unin de
un patgeno en un nico sitio receptor. El reverso de esta preocupacin es que la
biotecnologa proporciona ms objetivos para la intervencin adems de las respuestas
tpicas a antgenos incluyendo la produccin de inmunomoduladores codificados por genes
en la vacuna biotecnolgica.

4 . Ganado clonado
Artculos recientes (diciembre de 2006 y enero de 2007) en el Washington Post trataron con
la evaluacin de la Administracin de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos
(FDA) de que los productos de animales clonados, incluyendo carne y leche, no representan
un riesgo para la inocuidad de los alimentos. Editoriales en el mismo documento
aplaudieron la confianza de la FDA en la ciencia para llegar a sus conclusiones, pero
record a los lectores que no era lo mismo que la aceptacin en el mercado.

La FDA tom la decisin basada en sus autoridades reguladoras para llevar a cabo "una
evaluacin de riesgo integral de la salud de los clones de animales, su progenie y los
productos alimenticios derivados de ellos" [6] . El enfoque que us la FDA aparentemente
fue un cooperativo con las industrias que deban ser escudriadas por el impacto de sus
productos de clonacin. El Centro de Medicina Veterinaria (CVM) de la FDA pidi que
dichos productos se retiren del suministro de alimentos. Tambin pidieron al Consejo
Nacional de Investigacin de las Academias Nacionales de Ciencia que caracterizara "los
peligros en la biotecnologa animal" [7] .

La FDA afirm varios principios relacionados con los animales clonados que fueron la base
subyacente para su evaluacin del riesgo: (1) la clonacin no es una forma de ingeniera
gentica; (2) "Los animales utilizados para la alimentacin en los Estados Unidos son
inspeccionados sin tener en cuenta el mtodo por el cual se cran"; (3) "El nico peligro
restante de la clonacin es probable que sea de naturaleza sutil".

La presuncin de la FDA de que la clonacin no es una forma de ingeniera gentica

reconoce que no es un intento de mejorar para algn propsito la composicin gentica de
los animales. No obstante, la clonacin puede ser una parte importante de muchos enfoques
actuales y futuros de la ingeniera gentica que se discutirn ms adelante.

Los puntos 2 y 3 definen claramente el alcance de la evaluacin de riesgos de la FDA e

indican que los actuales procedimientos de inocuidad de los alimentos y la naturaleza de los
animales clonados limitan las preocupaciones cientficas sobre la clonacin a posibles
efectos sutiles de la clonacin. Basndose en una voluminosa revisin de la literatura, la
FDA reconoci que los problemas ms probables asociados con la clonacin seran por el
fracaso de las clulas somticas utilizadas como donantes nucleares en el procedimiento de
clonacin (SCNT) para transformar completamente de un estado pluripotente al estado
totipotente encontrado en clulas germinales. Reconocen que los errores ms graves en la
"reprogramacin" darn como resultado una muerte temprana y, por lo tanto, la escasa
eficacia de la clonacin. Este fracaso para reprogramar completamente puede dar lugar a la
variacin epigentica entre los clones y el individuo original.
La FDA, en su revisin de la literatura y los datos presentados, encontr que los clones
tienen el mismo tipo de riesgos para la salud que otros animales, pero a una frecuencia ms
alta. Como se ha informado en la literatura, reconocen que la hidroalantotis y la distocia a
veces estn presentes en las presas sustitutivas que llevan corderos o terneros
clonados. Ellos reconocieron el potencial para el sndrome de la prole grande en vacas y
corderos y algn potencial para la descendencia pequea en cerdos. Se encontr que los
neonatos de ganado y ovejas necesitan ms apoyo para la respiracin y el control de la
temperatura corporal. Se encontr que la salud reproductiva era normal y esperaban que la
segunda generacin perdiera sus varianzas epigenticas. Encontraron que la literatura
disponible y los datos presentados apoyan la nocin de que la carne y la leche de los clones
estaban dentro de los rangos normales para la mayora de los anlisis de composicin.

4.1 . Necesidades de investigacin

El proyecto de evaluacin del riesgo proporcionado por la FDA identifica implcitamente
una serie de reas de las necesidades de investigacin. Estas necesidades surgen tanto de
incertidumbres en sus mentes como de los problemas identificados en el proceso de
produccin de clones. Muchos estudios se han realizado sobre clones, pero debido a la
ineficiencia de la produccin, el tamao del conjunto de datos para muchas publicaciones
es pequeo. Adems, la evaluacin se bas en la premisa de que la "desregulacin
epigentica" es la base para cualquier diferencia de preocupacin entre los clones y los
animales producidos por las tecnologas actuales, incluida la inseminacin artificial.

El rea de investigacin ms importante que necesita ms comprensin es la conversin de

clulas diferenciadas comprometidas en clulas que pueden dar lugar a todos los tejidos, es
decir, de diferenciado a totipotente. El hallazgo de que Dolly podra crearse a partir de la
fusin de un ncleo de una clula mamaria diferenciada a un oocito enucleado indica que
las sustancias presentes en el citoplasma del huevo juegan un papel importante en la
determinacin del estado totipotencial del genoma. La pregunta que naturalmente
evoluciona es "cul es el estado totipotencial del genoma y cmo se produce en el nivel de
protena del ADN?" Esta pequea pregunta est comenzando a ser contestada y el proceso
de clonacin contribuir a su comprensin. Las nuevas herramientas para el anlisis
genmico, especialmente las que caracterizan la estructura de la cromatina, la expresin
gnica y el proteoma,

Una extensin del problema de reprogramacin es la creacin de una nueva generacin de

clulas indiferenciadas en las gnadas de clones. La revisin de la literatura de la FDA
sugiere que el rendimiento reproductivo de los clones no es notable y que sus descendientes
no tienen los altos riesgos de varias enfermedades que afectan a algunos animales
clonados. La eliminacin del fenotipo clonado en su descendencia apunta a la necesidad de
comprender mejor la gametognesis. Las marcas epigenticas adquiridas durante la
clonacin se borran durante la formacin de los gametos o el organismo ha encontrado un
camino alternativo satisfactorio a la reproduccin "normal"?

La reprogramacin de los genomas resulta claramente en la regulacin epigentica de una

serie de genes asociados al desarrollo. Heyman et al. [8] trat de determinar si la clonacin
podra activar las secuencias endgenas retroviral. Tal activacin, aunque de inters por s
misma, tambin proporcionara marcadores adicionales para los efectos de la clonacin. No
encontraron mayor riesgo de activacin retroviral endgena en clones que en bovinos de
control. Llegaron a la conclusin de que es necesario realizar investigaciones adicionales
sobre esta cuestin en el caso de los tejidos no sanguneos.

Otra cuestin importante para la clonacin y otras biotecnologas animales es el papel de

la exposicin in vitro de las clulas en el posterior desarrollo embrionario. Hay indicios
claros en la literatura de que la cultura de los embriones contribuye a cuestiones tales como
el sndrome del gran becerro. Una mejor comprensin de los cambios en el genoma en
respuesta a la cultura debe contribuir a otro nivel de regulacin epigentica de la funcin
gnica. Las clulas se adaptan a la cultura de una manera que las deja incompletamente
preparadas para el ambiente del tero? Una vez ms el anlisis genmico, incluyendo la
protemica, debe ser una poderosa herramienta para resolver estas preguntas.

Los resultados de la clonacin de ganado vacuno y ovejas apuntan a una relacin alterada
entre la descendencia en desarrollo y la presa sustituta. La comprensin de la interaccin
entre la presa y la descendencia siempre ha sido un reto para los fisilogos reproductivos y
la clonacin trae ese desafo adelante con oportunidades adicionales para estudiar el
desarrollo de la placenta y la regulacin del crecimiento y desarrollo fetal.

Las necesidades de investigacin anteriores apuntan a la necesidad de realizar estudios muy

fundamentales en biologa celular junto con estudios muy caros sobre clones que suelen
tener resultados muy aplicados, como la produccin de productos uniformes para el
mercado. Estas necesidades tambin reflejan las conclusiones del proyecto de evaluacin de
riesgos publicado por la FDA. Si bien es probable que estas preocupaciones sean parte de
cualquier estudio, otras preocupaciones pueden provenir de estudios regulatorios
adicionales.

Otra cuestin ms recientemente planteada a los reguladores en los Estados Unidos es si los
animales clonados pueden o no ser identificados como "orgnicos". Esta cuestin no est
sujeta al escrutinio cientfico sino que es una cuestin de acuerdo sobre lo que es ahora o
puede ser en el futuro. definicin de "orgnico" o tal vez "natural".

5 . Ganado transgnico para alimentos y fibras

En los Estados Unidos, los animales transgnicos producidos para la produccin de
alimentos sern regulados al menos en parte por la FDA, que considera que los genes
aadidos son adulterantes. Actualmente una parte considerable de la produccin de grandes
cultivos bsicos en los Estados Unidos y cada vez ms en el mundo es el producto de la
biotecnologa para la proteccin de plantas contra patgenos o herbicidas utilizados para
tratar malas hierbas. Se estableci un proceso regulador para proteger el medio ambiente de
la propagacin de transgenes en esos casos y tambin para limitar el desarrollo de
resistencia a los protectores vegetales incorporados en los genomas de las plantas. Uno
podra esperar que la regulacin de los animales transgnicos para la produccin de
alimentos sera tratada de una manera similar, es decir, el producto tendr que demostrarse
que es seguro y sano. Adems,
El ganado ha sido diseado usando clonacin tanto por la adicin de genes como por el
knockout de genes. Un ejemplo del uso del procedimiento de clonacin para la ingeniera
gentica es la insercin del gen de Staphylococcus simulans en ganado para reducir su
susceptibilidad a la infeccin de la glndula mamaria. El ganado se produjo por
transfeccin de clulas de fibroblastos utilizados como donantes nucleares para producir
vacas clonadas que podran estudiarse para la susceptibilidad a la infeccin por S. aureus de
la glndula mamaria [9] . Otro ejemplo en el que la tecnologa de clonacin se us como
vehculo para la ingeniera gentica implic eliminar la funcin del gen del prin en clulas
cultivadas con la subsiguiente produccin de clones que deberan ser resistentes a la
infeccin con encefalopata espongiforme transmisible[10] . Estos ejemplos aclaran que es
importante para los reguladores tratar el proceso de clonacin antes y separadamente de los
transgnicos porque la expresin de un conjunto variado de transgenes producira fenotipos
variados superpuestos a cualquier fenotipo clonado.

Dos ejemplos que ejemplifican las preocupaciones que requieren mitigacin especfica son
los pescados transgnicos y los productos farmacuticos en transgnicos. Una importante
mitigacin es el control de la propagacin del transgn en poblaciones de otro modo
ingenuas. Los peces pueden ser trasladados de reas restringidas por los depredadores de
aves y por las inundaciones. Si los peces deben ser producidos en instalaciones de
contencin ocenica, se puede evitar el escape? La otra preocupacin es cambiar la
naturaleza de los alimentos. La expresin de un transgn alterar el contenido de los
alimentos, y se debe estimar el impacto de esa alteracin. Otra preocupacin potencial, al
igual que con la clonacin, es el bienestar del alimento o del animal productor de fibra. Al
igual que con la clonacin, los sistemas para la produccin de transgnicos pueden tener
consecuencias no deseadas para la salud del animal. Adicionalmente, la accin biolgica
del producto transgnico puede afectar al bienestar del animal en alguna etapa de su
vida. Los impactos debern abordarse de manera integral.

5.1 . Necesidades de investigacin

Las necesidades de investigacin de los transgnicos incluyen la evaluacin de las posibles
consecuencias biolgicas de la metodologa empleada para introducir la nueva informacin
gentica, ya sea por clonacin, vectores virales, transferencia mediada por espermatozoides
o algn otro enfoque. Adems, hay tres necesidades muy importantes: una mejor
comprensin de la regulacin de los transgenes, su influencia en los genes endgenos
vecinos y una mejor comprensin del vnculo entre los productos gnicos y sus beneficios
para el hombre o los animales.

La mayora de las maneras de mitigar cualquier preocupacin acerca de los transgnicos

contemplan la regulacin de la expresin del transgn en algn estadio o tejido
apropiado. Esto se puede hacer, en algunas situaciones, con elementos reguladores
endgenos (por ejemplo, expresin restringida de glndula mamaria). Pero se necesita
flexibilidad adicional. De este modo, se han propuesto interruptores genticos como
mtodos para activar o desactivar un gen de modo que el producto transgnico est presente
o ausente en el producto del consumidor. Tales sistemas de genes reguladores an no se han
perfeccionado para ofrecer el tipo de ajuste preciso necesario para todos los posibles
transgenes que podran ser de inters. Otra rea de inters similar pero con una necesidad
ms bsica es el efecto de la cromatina, la localizacin del gen y secuencias cercanas en la
expresin de transgenes. El genoma es un entorno complejo en el que los transgenes deben
funcionar, y entendemos relativamente poco acerca de los factores que regulan la funcin
gnica endgena, y mucho menos la funcin transgnica. En la misma lnea, aunque
podemos dirigir transgenes a sitios especficos en el genoma por recombinacin homloga,
hemos tenido poca oportunidad de estudiar los efectos de la insercin de transgenes en la
expresin de genes cercanos. La disponibilidad de nuevas herramientas para el anlisis del
genoma y la protemica debe permitirnos proporcionar datos mucho mejores sobre el
impacto de la insercin de genes.

La pregunta ms importante en los transgnicos es "Qu gen podemos insertar que

mejorara el valor del producto para los consumidores o agregara valor en el sistema de
produccin?" Los animales son complejos con funciones fisiolgicas que dependen de la
interaccin de una mirada de genes que operan en sistemas. Nuestros primeros estudios
sobre los genes de la hormona del crecimiento y los genes que regulan las vas de la
hormona del crecimiento demostraron que usted podra tener un gran impacto en la
fisiologa de los animales a veces de maneras muy deseables pero que los resultados no son
fcilmente previsibles porque no entendemos la complejidad de algunos sistemas
fisiolgicos. Necesitamos una mejor comprensin de qu genes seran valiosos ya sea como
genes individuales o como mltiples genes. Adems, necesitamos una mejor comprensin
de qu knockout o reemplazo genes seran valiosos. En breve,

6 . El futuro
El futuro se acerca lentamente a la biotecnologa animal cuando consideramos la clonacin
y los transgnicos. Cuando hicimos nuestros primeros animales transgnicos en Beltsville y
publicamos los resultados en 1985 [3], se nos pregunt cuando pensbamos que los
productos de los transgnicos animales llegaran al mercado. Siendo muy conservador,
estimamos que podra tardar hasta 20 aos. Esos aos han ido y venido y los primeros
productos de la agricultura animal para la comida y la fibra todava no han sido aprobados
debido a una serie de factores. La clonacin y la transgnesis son ineficientes y, por lo
tanto, caras. Transgnesis se basa en el conocimiento de la biologa molecular que como un
campo est madurando y cada vez ms accesible para aquellos que estudian importantes
sistemas fisiolgicos o incluso desarrollar nuevos productos que no dependen de la
tecnologa actual. Sin embargo, una limitacin tan inhibidora como la propia tecnologa es
nuestra falta de comprensin de la regulacin gnica de los sistemas fisiolgicos. Esta falta
de conocimiento dificulta seriamente nuestra seleccin juiciosa de candidatos
transgnicos. Aquellos que aprueben el uso de estos animales en la produccin de alimentos
y fibra sern fuertemente desafiados a tener una base cientfica slida para su aceptacin o
rechazo. Ser el papel de los cientficos proporcionar esos datos y tambin participar en
discusiones sociales sobre los valores asociados con la modificacin gentica.

Referencias