SEMANA 12

TOLERANCIA INMUNOLOGICA Y AUTOINMUNIDAD

Avances en Inmunidad Gestacional

RESUMEN:
El inicio y establecimiento de la gestacin en los mamferos dependen de la
adaptacin del sistema inmunolgico de la madre para tolerar un feto semi-alognico.
La gestacin en s misma constituye un acontecimiento de equilibrio inmunolgico, ya
que mientras el sistema inmune mantiene la competencia para la defensa contra
antgenos forneos, mecanismos de tolerancia local y perifrica previenen una
respuesta inapropiada contra alo-antgenos fetales de origen paterno lo que pudiera
provocar el rechazo del feto. La interaccin materno-fetal es extremadamente
compleja y es difcil determinar todos los componentes del sistema inmune
involucrados. Hasta ahora se ha demostrado la participacin activa de las clulas T y
sus productos, las citoquinas y tambin se ha involucrado a las molculas del complejo
mayor de histocompatibilidad, los antgenos paternos y algunos inmunomoduladores
como progesterona, indoleamina 2,3-dioxigeneasa y glicodelina, entre otros. Todos
estos elementos parecen confluir para producir un gran cambio sistmico en el
sistema inmune materno, promoviendo por una parte la tolerancia materno-fetal,
crucial para finalmente permitir una gestacin exitosa y, por otro lado, manteniendo
una activa vigilancia inmune contra las infecciones que pondran en riesgo la
gestacin y sobrevivencia de diversas especies. Se revis la literatura ms reciente
acerca de los diferentes componentes del sistema inmune que han demostrado ser
clave en el inicio y mantencin de la gestacin en mamferos.

CUESTIONARIO

1. Qu se pretende definir cundo se refiere al feto como un injerto semi-

alognico?
Los mecanismos normales de proteccin contra las infecciones son
potencialmente capaces de rechazar y destruir al feto debido a que ste puede
ser visto por el sistema inmune materno como un injerto semi-alognico
(desigualdad entre dos individuos de la misma especie).
La gestacin en s misma constituye un acontecimiento de equilibrio
inmunolgico, ya que mientras el sistema inmune mantiene la competencia
para la defensa contra antgenos forneos, mecanismos de tolerancia local y
perifrica previenen una respuesta inapropiada contra alo-antgenos fetales de
origen paterno lo que pudiera provocar el rechazo del feto.
La interaccin materno-fetal es extremadamente compleja y es difcil
determinar todos los componentes del sistema inmune involucrados.
Todos estos elementos parecen confluir para producir un gran cambio
sistmico en el sistema inmune materno, promoviendo por una parte la
tolerancia materno-fetal, crucial para finalmente permitir una gestacin
 exitosa y, por otro lado, manteniendo una activa vigilancia inmune contra las
infecciones que pondran en riesgo la gestacin y sobrevivencia de diversas
especies.
El inicio y establecimiento de una gestacin exitosa, se caracteriza porque la
madre conserva su capacidad de respuesta inmunitaria al mismo tiempo que el
feto es objeto de una proteccin muy especial.

2. Enumere los mecanismos propuestos como responsables de la induccin de

tolerancia para mantener a los embriones semi-alognicos como durante el
embarazo.
3. Qu tipo de lineaje celular son las clulas CD4+-CD25+, y cul es su rol en el
embarazo?
Las clulas CD4+-CD25+ pertenecen a una subpoblacin que derivan de las
clulas T supresoras o reguladores naturales(nTregs) que se originan en el
timo y que se reincorporan al repertorio linfocitario perifrico como linfocitos
Tregs funcionales o maduros. Su activacin depende de IL-2.
Son esenciales para suprimir la inmunidad destructiva durante la gestacin y
son potentes supresores de la generacin y funcin efectora de la respuesta
inmune inflamatoria mediada celularmente. En mujeres con un embarazo
normal las clulas Treg se hallan aumentadas en sangre, tejido decidual y
nodos linfticos del tero, contrariamente, en mujeres con disminucin de Treg
en sangre perifrica tuvieron abortos espontneos.
4. Las clulas uNK juegan un rol muy importante en la angiognesis y en los
procesos de implantacin-desimplantacin. Describa qu son estas clulas, su
localizacin y sus mecanismos de accin.
Son leucocitos especializados que trabajan coordinadamente para controlar el
desarrollo e invasin del trofoblasto, el desarrollo de la angiognesis y tambin
regular la inmunidad local

Las clulas uNK producen elevadas concentraciones de factores de crecimiento

angiognicos, los que son muy importantes en los procesos de placentacin e
implantacin, mantienen
la integridad de la decidua y protegen al feto contra patgenos externos , por lo
que son cruciales para el xito de la gestacin.
Los precursores de las clulas uNK parecen derivar principalmente del tejido
linfoide cercano
al tero.

Las clulas uNK poseen un receptor que reconoce molculas CMH de clase I no
polimrficas, HLA-C, HLAG y HLA-E. Dichas molculas son expresadas en el
trofoblasto extravelloso y su reconocimiento por parte de las clulas uNK
impide su activacin y con ello el ataque al feto. Sin embargo, se ha observado
que clulas uNK que no expresan el receptor inhibitorio, son menos sensibles a
las seales enviadas por sus receptores de activacin, manteniendo igualmente
la tolerancia al feto durante la preez.
Fisiologa de la placentacin

En el embarazo normal, los citotrofoblastos se diferencian en varias

subpoblaciones especializadas, con roles claves en gobernar el crecimiento y
desarrollo del feto. De manera de invadir la decidua, las clulas trofoblsticas
necesitan reconocer los diferentes componentes de la membrana de la decidua
y de la matriz extracelular (integrinas, cadherina) y separarlos
(metaloproteasas). Para controlar esta invasin, el endometrio modifica la
composicin de su matriz extracelular (MEC), segrega el factor de crecimiento
transformante (TGF)- y los inhibidores de metaloproteasas tisulares (IMPT).
Adems, la decidua es colonizada por clulas del sistema inmune (clulas NK,
linfocitos y macrfagos), que son responsables de la produccin local de
citoquinas, que promueven o inhiben la invasin trofoblstica (16).

En una primera etapa, el citotrofoblasto tiene un fenotipo proliferativo, hasta

las 12 semanas de gestacin. Existe una hipoxia relativa, con incremento del
factor de trascripcin inducido por la hipoxia (HIF-1a), del transformador del
factor de crecimiento (TGF-3), de citoquinas inflamatorias y del factor de
crecimiento vascular (VEGF).

La capacidad de adhesividad es esencial para prevenir la descamacin de la

clula trofoblstica por el flujo sanguneo contracorriente y su diseminacin
por la sangre a sitios ectpicos del organismo materno (17). La adherencia de
las clulas trofoblsticas extravillosas (CTEV) a los componentes MEC
(colgeno IV, laminina, proteoglicanos, heparn sulfato, entactina y
fibronectina) requiere la intervencin de receptores en la membrana plsmica,
que permite a la clula identificarlos y luego unirse a ellos. Estos receptores
son las integrinas y cadherinas. Las integrinas son glipoprotenas
heterodimricas con dos subunidades, la a y la b. Su combinacin forma
muchas integrinas, que se unen a diversos componentes de la MEC. Cuando las
clulas citotrofoblsticas cambian de proliferativas (en la base de las
vellosidades de anclaje) a intersticiales (en la porcin ms profunda de la
decidua y de las arterias espirales), vara el perfil de las integrinas. Las CTEV
proliferativas expresan solo integrina a6b4 (receptor para laminina, un
componente de la membrana basal) y, cuando migran (al volverse invasoras),
adquieren la capacidad de expresar integrina a5b1 (receptor de fibronectina).

Cuando las clulas citotrofoblsticas se vuelven intersticiales, tambin

aparecen las integrinas a1b1 (laminina y receptores de colgeno tipos I y IV),
avb1 y avb3 (receptor de vitronectina). Esta segunda etapa empieza a las 12
semanas de gestacin. El citotrofoblasto de las vellosidades troncales toma un
fenotipo invasor (trofoblasto extravellositario), mediado por cambios de pO2
en el espacio intervelloso, encontrndose disminucin del factor inducido por
hipoxia (HIF)-1a y del factor de crecimiento transformante (TGF)-3.

El factor de crecimiento transformante (TGF)- es un factor de crecimiento

expresado en la interfase feto-materna por la decidua, desde el primer
trimestre hasta el trmino de la gestacin. Inhibe la proliferacin e invasin del
trofoblasto. El TGF- 1 es esencialmente expresado por las vellosidades y el
TGF-2 por la decidua. El TGF- 1 promueve la formacin de MEC, en especial
colgeno y fibronectina, inhibe la produccin del activador de plasmingeno,
induce la expresin de TIMP-1 y reduce la migracin de CTEV,
sobreexpresando a5b1. Esta sobreexpresin hace a las CTEV que se adhieran
ms a la MEC y activa la diferenciacin del citotrofoblasto a un
sincitiotrofoblasto no invasor (16).

Angiognesis en el desarrollo del feto

La angiognesis es el proceso de neovascularizacin a partir de vasos
preexistentes, en respuesta a hipoxia o demanda de sustrato por los tejidos. El
endometrio, la decidua y la placenta son fuentes ricas en factores de
crecimiento angiognicos. El proceso angiognico es iniciado por factores de
crecimiento, tales como: a) el factor de crecimiento fibroblstico (FGF)- , un
factor angiognico poderoso, que aumenta con estradiol y disminuye con
progesterona; b) el VEGF, estimulado por los estrgenos y por la hipoxia; es
mitognico para las clulas endoteliales y aumenta la permeabilidad vascular;
y, c) el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), que contribuye a la
angiognesis y al crecimiento de las clulas musculares lisas. Otros factores,
incluyendo al TGF- , factor de necrosis de tumor (TNF)- , interleuquina (IL)-1
e IL-6, tambin participan en la angiognesis. Recientemente, tambin se ha
encontrado que la hCG tiene funcin angiognica, en la adaptacin del tero al
embarazo temprano y en la invasin tumoral (18).

La familia de VEGF y su sistema de receptores ha demostrado ser un regulador

fundamental en el sealamiento celular de la angiognesis. El receptor VEGF
tiene siete dominios de Ig en la regin extracelular y un dominio
tirosinoquinasa en la regin intracelular. Tres miembros de la familia de
receptores VEGF -Flt-1, KDR/Flk-1 y Flt-4-, tienen caractersticas especiales de
transduccin de seal y regulan la angiognesis, linfangiognesis y la
permeabilidad vascular (19). Los receptores de VEGF -Flt-1 y KDR- se expresan
en las clulas trofoblsticas y en las clulas endoteliales. El factor soluble de
Flt-1 (sFlt-1) es el principal inhibidor endgeno de la angiognesis en la
placenta. Cuando circula en el suero, sFlt-1 se puede unir a VEGF y PlGF y evita
que ellos se unan a los receptores de superficie de las clulas. Se ha encontrado
concentraciones altas de sFlt-1 en el suero de mujeres preeclmpticas, que
inducira la disfuncin de la clula endotelial, con disminucin de las
concentraciones libres de VEGF y PlGF; los niveles de sFlt-1 caen a la lnea
basal 48 horas despus del nacimiento. Por estos hallazgos, se presume que el
exceso de sFlt-1 puede conducir a un estado de antiangiognesis, disfuncin
endotelial y sndrome clnico de la preeclampsia (20).

La maduracin endometrial se relaciona al crecimiento de las arterias

espirales, ramas de las arterias uterinas, las que luego transportarn la sangre
materna a los espacios intervellosos de la placenta. El crecimiento y estructura
de las arterias espirales depende de las secreciones hormonales ovricas o
placentarias. Bajo la influencia de los estrgenos, su dimetro aumenta,
mientras crecen en longitud y se tuercen progresivamente. Esta proliferacin
endotelial contina durante la fase ltea y las primeras semanas de gestacin.

El establecimiento del sistema vascular uteroplacentario empieza con la

invasin de la decidua materna por las CTEV. Para que ocurra la
transformacin completa de las arterias espirales por las clulas trofoblsticas,
 se requiere de los dos fenmenos de invasin ya aludidos, sucesivos e
interdependientes.
Clulas natural killer. El tero de hembras gestantes contiene un elevado
nmero de leucocitos especializados que trabajan coordinadamente para
controlar el desarrollo e invasin del trofoblasto, el desarrollo de la
angiognesis y tambin regular la inmunidad local (Ashkar et al., 2000). El
anlisis de las clulas inmunes presentes en la interfase materno- fetal en
ratones y humanos, muestra que la poblacin predominante corresponde a
clulas natural killer uterinas (uNK) (Karsten et al., 2009). Las clulas uNK
producen elevadas concentraciones de factores de crecimiento angiognicos,
los que son muy importantes en los procesos de placentacin e implantacin
(Saito et al., 2008), mantienen la integridad de la decidua y protegen al feto
contra patgenos externos (Ashkar et al.), por lo que son cruciales para el xito
de la gestacin. Los precursores de las clulas uNK parecen derivar
principalmente del tejido linfoide cercano al tero (Karsten et al.). Las clulas
NK se clasifican de acuerdo a sus marcadores de superficie como clulas NK
CD16+CD56dim y clulas NK CD16-CD56bright (Moffett- King, 2002). En
sangre perifrica, la principal poblacin de clulas NK son las clulas NK
CD16+CD56dim, representando el 10-15% de los linfocitos, mientras las
clulas NK CD16+CD56bright son una poblacin menor que representa
aproximadamente un 0.5%. En cambio, en el endometrio, las clulas NK CD16-
CD56bright constituyen la principal poblacin que representa un 20% de los
linfocitos del endometrio en fase proliferativa, incrementa a 40-50% en la fase
secretora y alcanza hasta un 70-80% en la decidua en gestacin temprana
(Saito et al., 2008).
Las clulas NK presentes en la decidua tienen adems una funcin fundamental
en la mantencin de la gestacin. Las clulas uNK poseen un receptor que
reconoce molculas CMH de clase I no polimrficas, HLA-C, HLAG y HLA-E.
Dichas molculas son expresadas en el trofoblasto extravelloso y su
reconocimiento por parte de las clulas uNK impide su activacin y con ello el
ataque al feto. Sin embargo, se ha observado que clulas uNK que no expresan
el receptor inhibitorio, son menos sensibles a las
5. Durante la gestacin el trofoblasto genera residuos que deben ser eliminados.
Cmo se realiza esta eliminacin? Una gran cantidad de desechos celulares del
trofoblasto se liberan hacia la circulacin materna
Estos desechos celulares en su mayora derivan de clulas senescentes y en
apoptosis. Datos recientes sealan que antgenos del CMH clase II tales como
HLA-DR y HLA-DQ, pero no HLADM,
se expresan sobre el retculo endoplsmico de las clulas descartadas del
trofoblasto.
Cuando las clulas dendrticas incorporan antgenos CMH clases I y II que se
expresan sobre clulas del trofoblasto de desecho, presentan estos antgenos a
clulas T CD8+ y a clulas T CD4+. Por este mecanismo, antgenos CMH de clase
II presentados a las clulas T CD4+ pueden estimular su diferenciacin a
clulas Treg en la periferia y los antgenos CMH de clase I pueden estimular la
activacin de clulas T CD8+ maternas. Sin embargo, la activacin de clulas
 CD8+ est bajo control supresor por el sistema Fas/FasL, y por el sistema de
molculas solubles HLA-G1, presente en la interfase materno-fetal. Tambin se
ha observado que la fagocitosis de clulas fetales apoptticas por parte de
clulas dendrticas y macrfagos resulta en una activa inmunosupresin y
respuesta anti-inflamatoria.

6. En qu momentos se da la exposicin de antgenos del macho al sistema

inmune de la hembra y qu mecanismos inmunolgicos regulan estos eventos
durante la concepcin y la gestacin?
El sistema inmune femenino se expone por primera vez a los antgenos
paternos durante el coito, cuando el fluido seminal se libera en el tracto
reproductivo. Ello abre la posibilidad de que el sistema inmune de las hembras
pueda reconocer y responder a los antgenos del macho presentes en el lquido
seminal y junto con ello, de que dichos antgenos puedan activar la respuesta
inmune en un embarazo posterior. Los tejidos reproductivos de la hembra se
exponen a antgenos paternos durante la gestacin durante dos etapas
diferentes, primero cuando se introduce el fluido seminal durante el
apareamiento y luego, cuando las clulas del trofoblasto invaden el tejido
materno despus de la implantacin se ha propuesto que las clulas T de la
hembra reconocen y responden a los antgenos presentes en el fluido seminal y
que la exposicin a tales antgenos en el perodo de la concepcin es el primer
evento en la respuesta inmune materna durante la gestacin. Adicionalmente,
factores solubles del plasma seminal inducen la expresin de citoquinas pro-
inflamatorias y quimioquinas en las clulas epiteliales del crvix y tero, lo que
tiene como consecuencia la acumulacin de clulas dendrticas, macrfagos y
granulocitos en el estroma y lumen endometriales

Una respuesta inmune contra antgenos seminales podra tener efectos

adversos sobre la viabilidad de los espermatozoides, en la fecundacin de
ovocitos y ser incompatible con la mantencin de la gestacin, ya que el feto
exhibe molculas del CMH y otros antgenos paternos. No obstante lo anterior,
el semen es tambin una fuente rica de agentes que modulan la respuesta
inmune y que son conocidos como potentes inductores de las clulas Treg.
7. Cul es el papel de la progesterona sobre el sistema inmune de la madre
durante el proceso de gestacin?
Progesterona. La progesterona es fundamental para establecer y mantener la
gestacin, ya que regula el sangrado durante la menstruacin, repara y
regenera tejidos, participa en la inflamacin, angiognesis y al final del
embarazo interfiere con el metabolismo del cido araquidnico contribuyendo
de esta manera al estado de reposo del tero. Adems de sus efectos sobre el
tero, la progesterona interacta con los sistemas inmunolgico y endocrino
creando un medio ambiente inmunolgico favorable para el feto. Se ha
demostrado que la progesterona bloquea la proliferacin de linfocitos
estimulados por mitgenos, reduce la produccin de citoquinas
proinflamatorias en respuesta a antgenos bacterianos en macrfagos,
prolonga la sobrevida de los injertos, regula la produccin de anticuerpos,
disminuye el estallido oxidativo en los monocitos y acta sobre el perfil de
citoquinas durante el embarazo.

La progesterona favorece la induccin de clulas dendrticas semi-maduras

tolerognicas, e inhibe la actividad de clulas dendrticas maduras que pueden
generar respuestas proinflamatorias

En el tero, la progesterona promueve la interaccin de las clulas NK con el

endotelio, favoreciendo de esta manera la creacin de un entorno adecuado
para el establecimiento de la gestacin, y tambin estimula la expresin de
mRNA de las quimiocinas CXCL10/IP-10, CX3CL1/ Fractalquina y CCL2/MCP-1
en clulas del estroma, resultando en un aumento de la capacidad migratoria
de las clulas NK perifricas durante la preez