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METABOLISMO DEGLI ACIDI GRASSI

o Accumulo e mobilitazione
Nei vertebrati prima che i trigliceridi ingeriti possano essere assorbiti necessaria
una conversione da grassi insolubili a micelle finemente disperse: questo
stratagemma aumenta enormemente il numero di molecole accessibili alle lipasi
intestinali in modo da convertire i trigliceridi a mono e digliceridi, acidi grassi liberi e
glicerolo. Una volta assorbite dalle cellule queste molecole vengono riconvertite
a trigliceridi, confezionate insieme al colesterolo e a specifiche proteine e conservati
sotto forma di aggregati lipoproteici detti chilomicroni.
La classe delle apolipoproteine quella delle proteine in grado di legare i lipidi e
responsabile del trasporto ematico di trigliceridi, fosfolipidi e colesterolo tra gli
organi. Le apolipoproteine si combinano ai lipidi a formare parecchie classi di
lipoproteine le cui densit variano da valori molto bassi (VLDL) a valori molto
alti(VHDL). La consegna dei lipidi ai tessuti avviene secondo questo schema:
lenzima extracellulare lipoprotein lipasi idrolizza i trigliceridi a acidi grassi e
glicerolo che possono essere assorbiti dalle cellule bersaglio.
I lipidi neutri vengono conservati negli adipociti sotto forma di goccioline lipidiche
circondate da perilipine, una classe di proteine con la funzione di restringere
laccesso alle goccioline in modo da evitare mobilitazioni lipidiche incontrollate.
Quando si ha stimolazione ormonale i trigliceridi accumulati nelladipe vengono
invece mobilitati e trasportati ai tessuti. La via di mobilitazione dei lipidi la
seguente:
1. Ladrenalina o il glucagone attivano lenzima adenilato ciclasi (! cfr. Adrenalina e
cAMP)
2. Ladenilato ciclasi produce il secondo messaggero intracellulare cAMP
3. La protein kinasi cAMP-dipendente (PKA) si porta a fosforilare la perilipina A
4. La perilipina A fosforilata porta la lipasi ormone-dipendente del citosol a muoversi
sulla superficie della goccia lipidica dove inizia lidrolisi dei trigliceridi a acidi grassi
e glicerolo.
Al termine della cascata di mobilitazione lipidica gli acidi grassi liberati passano
dagli adipociti al sangue dove si legano allalbumina (fino a dieci acidi si legano ad
ogni monomero di albumina) e vengono trasportati ai tessuti bersaglio per essere
utilizzati come carburante. Il destino del glicerolo liberato la fosforilazione da parte
dellenzima glicerol chinasi a glicerolo 3-fosfato, il quale a sua volta viene ossidato a
diidrossiaceton fosfato che infine segue la consueta via di ingresso nella glicolisi
attraverso la conversione a gliceralideide 3-fosfato.

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o Ossidazione

Shuttle della carnitina


Il set di enzimi per lossidazione degli acidi grassi collocato nella matrice
mitocondriale. Gli acidi grassi con meno di dodici atomi di carbonio possono
attraversare la membrana mitocondriale senza aiuti ma quelli con pi di quattordici
atomi, cio la maggioranza, devono prima passare attraverso le tre reazioni dello
shuttle della carnitina.
La prima reazione catalizzata da una famiglia di isozimi presente sulla membrana
mitocondriale, le acil-CoA sintetasi, che promuovono la generica reazione

AcidoGrasso + CoA + ATP Acil - CoA + AMP + PPi

Gli acil-CoA di derivazione lipidica sono, come lacetil-CoA, composti ad alta


energia.
Gli acidi grassi sono provvisoriamente attaccati al gruppi idrossile della carinitina a
formare acilcarinitina nel secondo step dello shuttle; questa transesterificazione
promossa dallenzima carnitina aciltrasferasi I. Lestere cos formato entra nella
matrice per diffusione facilitata attraverso il trasportatore acetil-carnitina/carnitina.
Nel terzo e ultimo step dello shuttle il gruppo acile lipidico viene trasferito per via
enzimatica dalla carnitina al CoA mitocondriale in una reazione promossa dalla
carnitina aciltrasferasi II. La carnitina ora liberata ritorna nello spazio intermembrana
attraverso il trasportatore per ricominciare il ciclo.

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Questo sistema a tre step connette due pool separati di CoA: quello citosolico e
quello mitocondriale.

(DEFICIT di CARNITINA TRANSFERASI O TRANSLOCASI


I sintomi vanno da lievi crampi muscolari a debolezza di grado elevato e persino alla morte
Il tessuto muscolare il rene e il cuore sono i tessuti principalmente interessati
La debolezza muscolare durante un esercizio fisico prolungato unimportante caratteristca
di una carenza di carnitina acil transferasi pioch il tessuto muscolare fa affidamento sugli
acidi grassi come sorgente di energia a lungo termine
In questi pazienti gli acidi grassi a catena media ( C8-C10 non richiedono la carnitina per
entrare nei mitocondri , che quindi sono ossidati normalmente)

o Ossidazione
Lossidazione mitocondriale degli acidi grassi avviene in tre passaggi. Nel primo
passaggio, la betaossidazione, gli acidi subiscono una rimozione ossidativa ciclica di
unit a due atomi di carbonio sotto forma di acetil-CoA a partire dallestremit
carbossilica della catena. La formazione di ciascun acetil- CoA prevede la rimozione
di quattro atomi di idrogeno da parte di deidrogenasi dedicate. Nel secondo
passaggio i gruppi acetilici dellacetil-CoA vengono ossidati a CO2 nel ciclo di
Krebs. I primi due passaggi dellossidazione producono NADH e FADH2che nel
terzo passaggio donano elettroni alla catena respiratoria mitocondriale attraverso cui
arrivano allossigeno con fosforilazione accoppiata di ADP ad ATP e conservazione
dellenergia.
Beta ossidazione La beta ossidazione compiuta grazie a quattro reazioni catalizzate
da enzimi.
Nella prima reazione la deidrogenazione dellacil-CoA produce un doppio legame tra
i carboni a e b (C-2 e C-3) generando un trans - 2 -enoil-CoA; il prefisso trans del
prodotto di reazione indica il tipo di doppio legame introdotto, da notare che negli
acidi grassi insaturi il legame invece sempre di tipo cis. Questo primo passaggio
catalizzato dai tre isozimi dellacil-CoA deidrogenasi, ciascuno specifico per un
range di lunghezza della catena lipidica; tutti e tre gli isozimi sono per flavoproteine
a FAD ed dunque a questultimo che vengono trasferiti gli elettroni con produzione
di FADH2 (questultimo ceder immediatamente i suoi elettroni a un carrier per la
catena respiratoria mitocondriale che prende il nome di flavoproteina trasferente
elettroni ETF).
Nella seconda reazione del ciclo della beta ossidazione viene aggiunta acqua al
doppio legame del trans-2-enoil-CoA formandone lo stereoisomero L-b- idrossiacil
- CoA. Questa reazione, catalizzata dallenzima enoil-CoA idratasi, analoga
allaggiunta di acqua al fumarato nel ciclo di Krebs.
Nel terzo passaggio della beta ossidazione lL-b-idrossiacil CoA subisce
deidrogenazione a formare b- chetoacil - CoA dallazione dellenzima b-idrossiacil -
CoA deidrogenasi che sfrutta NAD+come accettore di elettroni. Questo enzima
assolutamente specifico per lo stereoisomero L dellidrossiacil-CoA. Il NADH

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formato in questa reazione dona gli elettroni alla NADH deidrogenasi, un carrier
della catena respiratoria.
Nella quarta ed ultima reazione della beta ossidazione, catalizzata dallenzima tiolasi,
si ha la combinazione del b-idrossiacilCoA con una molecola di CoA libera e la
conseguente separazione dei due atomi di carbonio carbossiterminali sotto forma di
acetil-CoA. La porzione di acido grasso rimanente a seguito dellultimo passaggio
dunque una catena carboniosa pi corta di due elementi:

In un singolo ciclo di beta ossidazione una molecola di acetil-CoA, due coppie di


elettroni e quattro protoni vengono rimosse da una catena di acil-CoA che risulter
pi corta di due atomi di carbonio;
prendendo ad esempio il caso del palmitato, un acido grasso con sedici atomi di
carbonio, il primo ciclo ha come equazione

Palmitoil-CoA+CoA+FAD+ +NAD+ +H2O Miristoil-CoA+acetil-


CoA+FADH2 +NADH +H+

Lossidazione viene ripetuta fino a rimanere con un solo acetil-CoA, quindi si pu


riassumere in

Palmitoil - CoA + 7CoA + 7FAD+ + 7NAD+ + 7H2O 8acetil - CoA +


7FADH2 + 7NADH + 7H+

A partire da ogni molecola di FADH2vengono generate circa 1.5 molecole di ATP,


mentre per ogni molecola di NADH circa 2.5: dalla beta ossidazione completa
dellacido grasso in esame verranno prodotte dunque 28 molecole di ATP (prendendo
in esame la sola ossidazione, le molecole di acetil-CoA prodotte verrano poi
ulteriormente elaborate nel ciclo di Krebs producendo altro ATP).

(Lossidazione degli acidi grassi un processo altamente esoergonico


Da ogni ciclo: 1 molecola di NADH
1 molecola di FADH
1 acetil CoA (la sua ossidazione nel ciclo di Krebs produce: 1 FADH2 e 3 NADH)
Ossidazione del palmitoil CoA (C16):
7 cicli di ossidazione 7 FADH2, 7 NADH, 8 acetil CoA
Lossidazione delle 8 molecole di acetil CoA 8 GTP, 24 NADH, 8 FADH2
TOTALE: 31 NADH, 15 FADH2

Sottraendo i 2 ATP necessari alla sintesi dellacil-CoA:


Lossidazione di una molecola di palmitato porta ad una resa netta di 129 molecole di ATP)

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o Ossidazione degli acidi grassi a catena dispari
Gli acidi grassi a catena dispari seguono la canonica via di ossidazione fino allultimo
ciclo, dove il substrato si trova ad essere uno scheletro carbonioso a cinque atomi di
carbonio: quando questo viene attaccato i prodotti sono acetil-CoA e propionil-CoA.
Il propionil-CoA viene prima carbossilato a formare metilmalonil-CoA grazie
allazione della propionil-CoA carbossilasi; la reazione di carbossilazione
richiede sia biotina che lenergia proveniente dalla rottura di una molecola di ATP. Il
metilmalonil-CoA inizialmente prodotto lo stereoisomero D, che viene
epimerizzato nello stereoisomero L ad opera dellenzima metilmalonil-CoA
epimerasi. Lultimo passaggio il riarrangiamento del L-metilmalonil-CoA
a formare succinil-CoA che libero di entrare nel ciclo di Krebs: questa reazione
promossa dalla metilmalonil-CoA mutasi che richiede un derivato della vitamina B12
per funzionare correttamente.

o Corpi chetonici
Lacetil-CoA formato nel fegato durante lossidazione degli acidi grassi pu
proseguire lungo due vie:
lingresso nel ciclo di Krebs o la conversione a uno dei tre corpi chetonici, cio
acetone, acetoacetato e D-b-idrossibutirrato. Lacetone, il meno rappresentato,
lunico dei corpi chetonici ad essere esalato, mentre gli altri vengono trasportati ai
tessuti extraepatici dove vengono riconvertiti ad acetil-CoA e diretti al ciclo di Krebs.
Il cervello, che normalmente utilizza esclusivamente glucosio per il suo metabolismo,
in condizioni di carenze nutrizionali pu adattarsi ad usare lacetoacetato e il D b-
idrossibutirrato.
La produzione e lesportazione dei corpi chetonici ha il significato di continuare
lossidazione degli acidi grassi nel fegato anche quando lacetil-CoA per qualche
motivo non sta proseguendo la sua via lungo il ciclo di Krebs.
Il primo passo nella formazione dellacetoacetato nel fegato la condensazione
enzimatica di due acetil-CoA catalizzata dalla tiolasi; il prodotto lacetoacetil-CoA
e di fatto si tratta di un passaggio che semplicemente linverso dellultimo step della
b- ossidazione
Nel secondo passaggio lacetoacetil-CoA viene condensato a una terza molecola di
acetil-CoA a formare il b- idrossi b- metilglutaril . CoA in sigla HMG-CoA che
verr poi spezzato a dare aceto acetato libero e acetil-CoA. Lacetoacetato prodotto
viene reversibilmente ridotto dallenzima D b- idrossibutirrato deidrogenasi a
formare D-b-idrossibutirrato in una reazione altamente stereospecifica.
Nei tessuti extraepatici il D b- idrossibutirrato viene ossidato ad acetoacetato
dallenzima D b- idrossibutirrato deidrogenasi. Lacetoacetato attivato nella sua

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forma legata al CoA dal trasferimento di questo coenzimadal succinil-CoA in una
reazione catalizzata dallenzima b-ketoacil -CoA trasferasi (questo
enzima non esiste nel fegato, che quindi solo produttore di corpi chetonici e non
consumatore);
lacetoacetil-CoA cos creato viene spezzato dalla tiolasi per ottenere due acetil-CoA
che entrano nel ciclo di Krebs.

Dallo schema evidente il significato della via dei corpi chetonici: uno shunt
attraverso cui far fluire
lacetil-CoA in modo da continuare lossidazione degli acidi grassi in ogni situazione.
(Sintesi dei corpi chetonici (nei mitocondri epatici)
Corpi chetonici: carburanti metabolici alternativi per cuore, muscolo e, nel digiuno, per il cervello
CERVELLO: durante il digiuno i corpi chetonici costituiscono un importante surrogato del
glucosio.

Formazione dei corpi chetonici


nello stato di digiuno lossalacetato viene consumato per formare glucosio (via
glucogenetica ) e quindi non disponibile per la condensazione con lacetil CoA
Lacetil CoA viene deviato verso la formazione di acetoacetato e di D-3-idrossibutirrato
Lacetoacetato, il D-3-idrossibutirrato e lacetone sono i corpi chetonici

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Chetogenesi

Riduzione decarbossilazione
H O

-O2C CH2CCH3 CH2CCH3

OH
-idrossibutirrato acetone

Conversione metabolica dei corpi chetonici in acetil CoA

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reazione di attivazione dellacetoacetato

In alcuni tessuti i corpi chetonici sono un importante combustibile


Sono una forma idrosolubile, trasportabile di unit acetile
Le due molecole di acetile che si formano possono entrare nel ciclo dellacido citrico
I corpi chetonici sono utilizzati prevalentemente dal muscolo e dalla corteccia renale. Il
cervello si adatta ad usare lacetoacetato durante il digiuno e nello stato diabetico.

DA RICORDARE
I grassi bruciano al fuoco dei carboidrati
Il motivo sta nel fatto che lentrata dellacetil CoA (proveniente dallossidazione degli acidi
grassi) nel ciclo dell acido citrico, avviene soltanto se la degradazione dei grassi e quella
dei carboidrati sono bilanciate in modo appropiato.
lentrata dell acetil CoA nel ciclo dipende dalla disponibilit di ossalacetato per la
formazione di citrato.

PATOLOGIE DA ELEVATA CONCENTRAZIONE DEI CORPI CHETONICI


La pi comune la chetosi diabetica nei pazienti affetti da diabete mellito insulino-
dipendente
Lassenza di insulina ha due importanti conseguenze biochimiche:
1. Il fegato non in grado di assorbire il glucosio e di fornire ossalacetato per processare l acetil
CoA derivato dagli acidi grassi
2. Il fegato produce grandi quantit di corpi chetonici, che sono acidi moderatamente forti che
causano uno stato di acidosi di grado elevato )

o Biosintesi dei lipidi


Biosintesi degli acidi grassi
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Il processo di biosintesi degli acidi grassi non semplicemente linverso della
degradazione ma prevede la partecipazione di un intermedio a tre atomi di carbonio,
il malonil-CoA che non presente nel processo di degradazione. La formazione del
malonil-CoA a partire dallacetil-CoA un processo irreversibile catalizzato
dallenzima acetil-CoA carbossilasi e prevede tre attivit che negli animali vengono
svolte da un unico polipeptide multifunzionale.
( Nei mammiferi esistono due isoforme di acetil-CoA carbossilasi
La -ACC si trova nel tessuto adiposo.
La -ACC si trova nei tessuti che sono in grado di ossidare ma non di sintetizzare acidi
grassi , come il muscolo cardiaco.
Nel Fegato si trovano entrambe le isoforme, che sono omologhe anche se i gene che le
codificano sono su cromosomi differenti.

Qual la funzione della -ACC?


Il prodotto della reazione catalizzata dalla ACC, il malonil-CoA, un potente inibitore
dellimportazione mitocondriale di Acil-CoA per lossidazione degli acidi grassi, ed il
principale punto di controllo di questo processo.
Sembra quindi che la -ACC abbia una funzione regolatoria

Lacetil CoA carbossilasi sotto il controllo ormonale:


L insulina tramite la defosforilazione del sito attiva lenzima promuovendo la
polimerizzazione
Glucagone Adrenalina Nor-Adrenalina Stimolano la fosforilazione AMP-dipendente di un sito
dellenzima inattivando e depolimerizzando lenzima INOLTRE Il citrato favorisce la forma A
polimerica dellenzima che attiva
In presenza di acetil CoA o in assenza di Citrato la forma polimerica si dissocia, inattivandosi nei
protomeri costituenti)

Lenzima contiene biotina come gruppo prostetico legato covalentemente a un


residuo di lisina; i due passaggi sono simili alle reazioni che coinvolgono la
biotina:
Un gruppo carbossile derivante d al bicarbonato viene prima trasferito sulla biotina
in una reazione ATP dipendente
Il gruppo biotinile viene usato come carrier temporaneo di CO2 per poi trasferire il
gruppo sullacetil- CoA a dare malonil-CoA
In tutti gli organismi la sintesi delle catene degli acidi grassi avviene per ripetizione
degli stessi quattro passaggi catalizzati da un sistema enzimatico chiamato
genericamente acido grasso sintasi; ad ogni ciclo di quattro step la catena dellacido
grasso nascente viene allungata di due atomi di carbonio.
Nella reazione di sintesi sia il cofattore trasportante gli elettroni che i gruppi attivatori
sono diversi da quelli usati nella degradazione: nella B-ossidazione vengono usati
NAD+ e FAD e il gruppo attivante -SH sul coenzima A, mentre nella sintesi
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lagente riducente il NADPH ei gruppi attivanti sono due gruppi -SH legati ad
enzimi.
Esistono due acido grasso sintasi, il tipo I (FAS-I) per gli animali e il tipo II (FAS-II)
per piante e batteri. Il tipo I, che il prototipo e si trova esclusivamente nel citosol,
presenta sette siti attivi separati per differenti reazioni: funzionano infatti come
enzimi distinti ma collegati. I sette enzimi della FAS sono:
1. KS: b-chetoacil-ACP sintasi
2. MAT: malonil/acetil-CoA trasferasi
3. DH: b-idrossiacil - ACP deidratasi
4. ER: enoil-ACP reduttasi
5. KR: b- chetoacil - ACP reduttasi
6. ACP: acil carrier protein
7. TE: tioesterasi
Lazione di FAS-I porta direttamente alla sintesi di un acido grasso senza rilascio di
alcun intermedio:
quando la catena raggiunge i sedici atomi di carbonio il prodotto (palmitato)
abbandona il ciclo. Durante tutto il processo di sintesi gli intermedi di reazione
rimangono covalentemente attaccati come tioesteri a uno di due gruppi tiolo: il primo
il gruppo -SH di un residuo di cisteina in uno dei domini della sintasi mentre laltro
il gruppo -SH della proteina carrier dellacile (ACP), un dominio separato dello
stesso polipeptide. Lidrolisi di un legame tioestere altamente esoergonica e questa
caratteristica viene sfruttata per aiutare in due diversi step della sintesi.
Prima che il ciclo possa iniziare i due gruppi -SH dellenzima devono essere caricati
con i corretti gruppi acilici. Il primo passaggio il trasferimento dellacetile
dellacetil-CoA ad ACP (acil carrier protein) in una reazione catalizzata dalla
malonil/acetil-CoA-ACP trasferasi (MAT), un dominio del polipetide multifunzione.
Il gruppo acetile ora caricato sulla ACP viene trasferito all-SH sul residuo di cisteina
dallenzima B-chetoacil-ACP sintasi (KS). La seconda reazione preparatoria, il
trasferimento di un gruppo malonile dal malonil-CoA ad ACP, anchessa catalizzata
da MAT. Al termine di queste due reazioni inizia il ciclo che in quattro step produce
una catena allungata.

(La sintesi degli acidi grassi richiede 7 reazioni enzimatiche catalizzate dal complesso
multienzimatico : Acido grasso sintasi Il complesso contiene 7 attivit enzimatiche e
una proteina trasportatrice degli acili)
Reazione complessiva Nel considerare il processo totale di produzione di una
molecola di palmitato possibile semplificare la reazione in due passaggi. Il primo
passaggio la formazione di sette molecole di malonil-CoA:

7Acetil - CoA + 7CO2 + 7ATP 7Malonil - CoA + 7ADP + 7Pi

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Il secondo passaggio contabilizzare i sette cicli di condensazione e riduzione (una
molecola dacqua sottratta dallidrolisi finale):

Acetil-CoA+7Malonil-CoA+14NADPH +14H+ Palmitato+8CoA+7ADP


+7Pi +14NADP+ +6H2O

Combinando le due equazioni il risultato netto :

8Acetil - CoA + 7ATP + 14NADPH + 14H+ Palmitato + 8CoA + 7ADP +


7Pi + 1NADP+ + 6H2O
Fornitura dellacetil-CoA Il processo di biosintesi degli acidi grassi avviene
esclusivamente nel citosol, mentre la formazione dellacetil-CoA per ossidazione del
piruvato avviene praticamente solo nei mitocondri la cui membrana impermeabile a
questa molecola: quindi necessario introdurre un carrier che possa trasportare fuori
lacetil-CoA necessario alle biosintesi.
Lacetil-CoA mitocondriale reagisce prima con lossaloacetato per formare citrato
(primo passo del ciclo di Krebs), questultimo possiede poi un trasportatore che lo
porta nel citosol. Nel citosol il citrato viene attaccato dalla citrato liasi che produce
acetil-CoA e ossaloacetato in una reazione ATP dipendente:
questa la fonte di acetil-CoA per la sintesi degli acidi grassi. Lossaloacetato
prodotto non pu rientrare nel mitocondrio autonomamente (era lo stesso problema
della gluconeoneogenesi) ma deve essere prima convertito a malato dalla malato
deidrogenasi citosolica; il malato prodotto pu sia rientrare nel mitocondrio
attraverso un trasportatore dedicato sia essere substrato per lenzima malico
e produrre grandi quantit di NADPH ( questa la via principale di produzione di
NADPH, laltra la via dei pentosi fosfati). Il ciclo di fornitura di acetil-CoA risulta
dunque in una spesa di due ATP (citrato liasi e piruvato carbossilasi) per ogni
molecola fornita alla sintesi degli acidi grassi.

Latp necessario per legare la co2 allacetil-coa e produrre malonil-coa


Il nadph necessario per ridurre i doppi legami
o Regolazione della biosintesi degli acidi grassi
La reazione catalizzata dalla acetil-CoA carbossilasi (cio la formazione del malonil-
CoA) il punto limitante la velocit della sintesi degli acidi grassi ed anche la
principale sede di regolazione dellintero processo. Come prevedibile il palmitoil-
CoA, prodotto del processo della sintesi un inibitore di questo enzima mentre il
citrato ne un attivatore allosterico: il citrato ha un ruolo centrale nello switch tra
consumo e stoccaggio di energia nellorganismo, regolava infatti anche la glicolisi.
Lacetil- CoA carbossilasi subisce anche regolazione tramite modifiche covalenti: la

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fosforilazione, attivata da glucagone ed epinefrina, inattiva lenzima e reduce la sua
sensibilit al citrato rallentando molto la sintesi degli acidi grassi.
La simultanea attivazione di sintesi degli acidi e B-ossidazione un esempio di ciclo
futile. Lossidazione viene bloccata dal malonil-CoA (che inibisce la carnitina
trasferasi I, enzima dello shuttle della carnitina) e quindi i due cicli non possono mai
essere attivi allo stesso momento.

(REGOLAZIONE GLOBALE
La sintesi e la degradazione degli acidi grassi sono regolate reciprocamente
Il malonil CoA inibisce la carnitina acil transferasi I impedendo laccesso degli acil CoA
alla matrice mitocondriale nei momenti di abbondanza
Nello stato di digiuno la concentrazione degli acidi grassi liberi aumenta poich ormoni
quali ladrenalina e il glucagone stimolano la lipasi delle cellule adipose

Nel controllo a lungo termine si ha la modulazione della sintesi degli enzimi coinvolti nella
sintesi degli acidi grassi:
o La Citrato liasi
o Lenzima malico,
o lacetil-CoA carbossilasi
o lacido grassi sintasi
Il contenuto epatico di questi enzimi, che hanno tutti una breve emivita diminuisce a digiuno e nel
diabete insulino privo, aumenta in seguito a somministrazione di glucosio e insulina con:
aumento dei glucidi Stimola la biosintesi degli enzimi della lipogenesi conversione dei glucidi
in lipidi)

o Acidi grassi a catena lunga


Gli acidi grassi a catena lunga vedono come precursore ovviamente il palmitato;
questo pu essere allungato a formare stearato (C18) o strutture pi lunghe grazie ai
sistemi di elongazione presenti nel reticolo endoplasmatico liscio e nei mitocondri. Il
sistema di allungamento sempre lo stesso che ha prodotto il palmitato: donazione di
due carboni al malonil-CoA, poi riduzione, disidratazione, riduzione.

(Lallungamento mediato da un altro complesso multienzimatico, lacido grasso elongasi,


situato sul reticolo endoplasmatico liscio e nel mitocondrio.
Il sistema di allungamento attivo quello del reticolo endoplasmatico, che allunga di due
atomi di carbonio la catena carboniosa del palmitoil-CoA, formando stearil-CoA.
Sono coinvolti enzimi diversi, il trasportatore di acili il CoA e non lACP, ma il
meccanismo identico a quello usato nella sintesi del palmitato.
Le unit a due atomi di C che si aggiungono derivano dal malonil CoA.

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Allungamento mitocondriale degli acidi grassi
Anche i Mitocondri sono in grado di allungare gli acidi grassi ma utilizzano acetil CoA come
donatore di unit bicarboniose.)

o Acidi grassi insaturi


Il palmitato e lo stearato sono i precursori dei due acidi grassi insaturi pi comuni:
palmitoleato (_9) e oleato (_9), entrambi con un doppio legame cis tra C-9 e C-10. Il
doppio legame viene inserito da una reazione ossidativa catalizzata dallenzima acido
grasso-CoA desaturasi. Due substrati differenti,
lacido grasso e NAD(P)H subiscono simultaneamente ossidazione in cui il flusso di
elettroni include un citocromo e una flavoproteina.

La desaturazione degli acidi grassi


La desaturazione catalizzata dalla stearoil-CoA desaturasi regolata a seconda delle necessit
dellorganismo
o Aumenta in seguito ad alimentazione glucidica (questi formano ac. grassi saturi) e in
seguito allazione dellinsulina
Diminuisce dopo somministrazione di ac. grassi insaturi

IMPORTANTI ACIDI GRASSI


o Acido stearico 18:0
o Acido oleico 18: 1(9)
o Acido linoleico 18: 2(9,12)
o Acido linolenico 18:3 (9,12,15)
IL linoleato e l-linolenato sono particolarmente importanti poich vegono convertiti, attraverso
una serie di allungamenti e desaturazioni in acido arachidonico, un precursore della sintesi delle
prostaglandine e altri eicosanoidi
o l'acido linoleico (un acido omega 6 )
o l'acido linolenico (un acido omega 3 )
Essi sono indispensabili:
1) per la produzione di energia
2) per la formazione delle membrane cellulari
3) per il trasferimento dell'ossigeno dall'aria al sangue
4) per la sintesi di emoglobina
5) per la funzione delle prostaglandine
6) per il corretto equilibrio ormonale
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7) per la produzione ormonale (ad esempio del testosterone).
La carenza di questi acidi produce astenia, pelle secca, deficit immunitario, ritardo della crescita,
sterilit.
I grassi omega-3 si trovano nei pesci grassi, come il salmone, mentre quelli omega-6 in oli
quali: l'olio di lino spremuto a freddo, l'olio di mais, di soia e di girasole.
Gli acidi omega-3 aiutano persino a difendere il cervello dai disturbi da deficit di attenzione

LARACHINODATO E IL PRINCIPALE PRECURSORE DEGLI ORMONI


EICOSANOIDI ( prostaglandine, prostacicline, trombossani )
IL linoleato e l-linolenato sono particolarmente importanti poich vegono convertiti, attraverso
una serie di allungamenti e desaturazioni in acido arachidonico, un precursore della sintesi delle
prostaglandine e altri eicosanoidi
Larachidonato pu essere convertito in leucotrieni per azione della lipossigenasi
Questi composti scoperti inizialmente nei leucociti, contengono tre doppi legami coniugati

Trombossani
La trombossano sintasi presente nelle piastrine converte la PGH2 in trombossano A2 da cui
derivano gli altri trombossani.
I trombossani inducono costrizione dei vasi sanguigni e aggregazione piastrinica, le tappe
iniziali della coagulazione del sangue.
Piccole dosi di aspirina, prese regolarmente, riducono la probabilit di ictus, perch
riducono la produzione di trombossani.
Come le prostaglandine , i trombossani contengono un anello a cinque o sei atomi di
carbonio.
La via metabolica che dallarachidonato porta alla loro sintesi talvolta detta ciclica per
distinguerla da quella lineare che dall arachidonato porta alla sintesi dei leucotrieni che
sono composti lineari.

Leucotrieni
La sintesi inizia con lintervento di alcune lipoossigenasi che catalizzano lincorporazione
dellossigeno molecolare nellarachidonato.
Questi enzimi si trovano nel cuore, nel cervello, nei polmoni e nella milza.
Sono ossidasi a funzione mista che usano il citocromo P-450.
I diversi leucotrieni differiscono per la posizione del perossido introdotto dalle
lipoossigenasi.
L a sintesi non inibita dallaspirina e dai FANS.

o Biosintesi dei trigliceridi


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Quasi tutti gli acidi grassi ingeriti o sintetizzati hanno due destini possibili: essere
incorporati nelle membrane oppure essere immagazzinati sotto forma di trigliceridi.
Nei tessuti animali i trigliceridi e i fosfolipidi condividono due precursori, acil-CoA e
L-glicerolo-3- fosfato, e parecchi step di biosintesi. Quasi tutto il glicerolo 3-fosfato
deriva dallintermedio della glicolisi diidrossiaceton fosfato grazie allazione
dellenzima NAD dipendente glicerolo 3-fosfato deidrogenasi; gli
acil-CoA vengono formati a partire da acidi grassi dallacil-CoA sintetasi, lo stesso
enzima responsabile dellattivazione degli acidi grassi per la _-ossidazione.
Il primo passo nella biosintesi dei trigliceridi lacilazione dei due gruppi OH liberi
dellL-glicerolo 3- fosfato con due molecole di acil-CoA a dare diacilglicerolo 3-
fosfato (o acido fosfatidico): questa molecola, presente solo in tracce nella cellula,
un intermedio centrale che pu essere convertito sia in fosfolipide che in trigliceride.
Nella via di produzione dei trigliceridi lacido fosfatidico viene idrolizzato
dalla acido fosfatidico fosfatasi a formare 1,2-diacilglicerolo: questa molecola verr
poi resa un trigliceride per transesterificazione con un terzo acil-CoA.

o Regolazione della sintesi dei trigliceridi


La sintesi e la demolizione dei trigliceridi sono regolate in base alle risorse
metaboliche e alle richieste del momento. La regolazione avviene per via ormonale,
ad esempio linsulina promuove la conversione da carboidrati a trigliceridi, ma anche
attraverso il controllo sulla formazione delle varie molecole necessarie
ai processi. Quando richiesta mobilitazione degli acidi grassi il rilascio stimolato
da glucagone ed epinefrina (! cfr. accumulo e mobilitazione degli acidi grassi). La
gliceroneogenesi una versione accorciata della gluconeogenesi che dal piruvato
produce diidrossiaceton fosfato prima e lo converte in glicerolo 3-fosfato poi grazie
allazione della glicerolo 3- fosfato deidrogenasi. Questo processo ha pi di una
funzione. Nel tessuto adiposo la gliceroneogenesi abbinata alla reesterificazione
degli acidi grassi liberi e controlla il tasso di rilascio di questi ultimi nel sangue: in
individui malnutriti la gliceroneogenesi nel solo fegato supporta la sintesi di
abbastanza glicerolo 3-fosfato da contare per il 65% del totale.

(La maggior parte degli acidi grassi sintetizzati o ingeriti va incontro a due destini:
a) Incorporazione nei triacilgliceroli per la conservazione della loro energia metabolica.
b) Incorporazione nei fosfolipidi, i componenti delle membrane.
Nelluomo nel fegato e nel muscolo possono essere conservate solo poche centinaia di
grammi di glicogeno sufficienti soltanto per i fabbisogni energetici dellorganismo per un
periodo di circa 12 ore.
La quantit totale di triacilgliceroli che possibile conservare per un uomo (70Kg),
intorno a 15 Kg sufficienti per le richieste energetiche basali dellorganismo per un periodo
di almeno 12 settimane.

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I triacilgliceroli e i glicerofosfolipidi, come la fosfotidiletanolamina, vengono prodotti a
partire da due precursori gli acil-CoA e lL-glicerolo.

Regolazione della biosintesi dei triacilgliceroli


I carboidrati, i grassi, o le proteine assunte in eccesso rispetto alle richieste energetiche
vengono immagazzinate sotto forma di triacilgliceroli, che possono essere utilizzati in
seguito nei periodi di digiuno.
La biosintesi e la degradazione sono regolate in modo coordinato e complementare, e la via
che viene favorita dipende dalle risorse metaboliche dellorganismo e dalle necessit del
momento.
La velocit della biosintesi dei triacilgliceroli controllata dallazione di diversi ormoni.
Linsulina facilita la conversione di carboidrati in triacilgliceroli )

o Biosintesi del colesterolo


La struttura a 27 atomi di carbonio del colesterolo non implica una sintesi complessa:
tutti gli atomi arrivano da uno stesso precursore, lacetato. Le unit di isoprene che
sono intermedi essenziali a questa sintesi sono precursori di parecchi altri lipidi
naturali e il meccanismo di polimerizzazione sempre lo stesso.
Il colesterolo, come gli acidi grassi a lunga catena, costruito a partire dallacetil-
CoA, con la differenza che il piano di assemblaggio qui modificato in modo da
creare quattro anelli che vengono indicati con le lettere A-B-C-D. La sintesi avviene
in quattro passaggi:
Condensazioni di tre acetati a formare ununit di mevalonato
Conversione del mevalonato ad isoprene
Polimerizzazione dellisoprene a squalene
Ciclizzazione dello squalene e altre modifiche minori

Step 1: sintesi del mevalonato In questo step due molecole di acetil-CoA vengono
condensate a formare acetoacetil-CoA che viene fatto condensare a sua volta con una
terza molecola di acetil-CoA a dare lintermedio a sei atomi di carbonio b- idrossil
b- metilglutaril - CoA in sigla HMG-CoA ( cfr. corpi chetonici). Questi primi due
passaggi sono catalizzati dallenzima tiolasi e HMG-CoA sintetasi (questo enzima
citosolico diverso da quello mitocondriale che catalizza la sintesi nel processo
di formazione dei corpi chetonici) rispettivamente. La terza reazione la riduzione di
HMG-CoA a mevalonato in cui due molecole di NADPH donano due elettroni.
Lenzima HMG-CoA reduttasi un punto importante di regolazione della via del
colesterolo.
Step 2: conversione in isoprene In questo step tre gruppi fosfato vengono trasferiti
da tre diversi ATP al mevalonato: uno viene attaccato allOH in C3, gli altri due
allOH in C-5 come pirofosfato. Il fosfato attaccato allidrossile in C-3
(nellintermedio 3-fosfo 5- pirofosfomevalonato) un buon gruppo uscente e la sua
dipartita insieme al carbossile terminale produce un doppio legame nel prodotto

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3 - isopentenil - pirofosfato: questo il primo dei due isopreni attivati.
Lisomerizzazione del 3 - isopentenil - pirofosfato produce il secondo isoprene
attivato, chiamato dimetilallil-pirofosfato.
Step 3: formazione dello squalene 3 - isopentenil - pirofosfato e dimetilallil
pirofosfato nel terzo step subiscono una condensazione testa coda in cui un
pirofosfato viene rimosso e una catena di dieci atomi di carbonoio, il geranil
pirofosfato, viene formata. Il geranil pirofosfato subisce una seconda
condensazione conisopentenile pirofosfato a dare lintermedio a quindici carboni
farnesil-pirofosfato.
Nellultimo passaggio due molecole di farnesil pirofosfato vengono unite testa a testa
a dare lo squalene.

Step 4: creazione del nucleo steroideo Lazione dellenzima squalene


monoossigenasi aggiunge un atomo di ossigeno preso da O2 ad unestremit dello
squalene formando un epossido che prende il nome di squalene 2,3 epossido; i doppi
legami dellepossido sono posizionati in modo da poter passare da una struttura
lineare ad una ciclica che negli animali prende il nome di lanosterolo. Il lanosterolo
in una serie di almeno venti reazioni viene poi convertito nel prodotto finale che il
colesterolo.
o (Il colesterolo un costituente vitale delle membrane cellulari, il precursore degli ormoni
steroidei e degli acidi biliari.
o Il suo deposito nelle arterie associato a malattie cardiovascolari.
o In un organismo sano viene mantenuto un delicato equilibrio tra: biosintesi, utilizzo e
trasporto.

Principalmente nel fegato


o Lacetil CoA il precursore di partenza per la biosintesi del colesterolo.
o Lacido mevalonico contiene 6 C che derivano da 3 molecole di acetil CoA

CONTROLLO DEL METABOLISMO DEL COLESTEROLO


1) Attivit dell HMG CoA reduttasi
2) velocit di sintesi del recettore per le LDL
3) velocit di esterificazione del colesterolo da parte di ACAT
Acil-CoA: colesterolo acil trasferasi (ACAT)

LHMG-CoA reduttasi il principale sito di controllo della biosintesi del colesterolo.


Controllo retroattivo a lungo termine
meccanismo di controllo principale
Controllo a breve termine
fosforilazione reversibile

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Due strategie per contrastare lipercolesterolemia
1) ingestione di resine che legano gli acidi biliari
o conversione del colesterolo in acidi biliari
o aumento della sintesi dei recettori per le LDL
o !!!!! aumento di HMG-CoA reduttasi
2) trattamento con inibitori competitivi dell enzima HMG-CoA reduttasi (statine)

La concentrazione intracellulare del colesterolo finemente regolata


Regolazione della sintesi
Linsulina attiva la fosfatasi proteica
Attiva la HMG-CoA riduttasi

REGOLAZIONE DELL HMG-CoA


la velocit di sintesi regolata dalla proteina che lega l elemento di regolazione degli steroli
( SREBP )
questo fattore di trascrizione si lega a una breve sequenza del DNA denominata elemento di
regolazione degli steroli ( SRE ), che si trova sul lato 5 del gene per la riduttasi
nel suo stato inattivo la proteina SREBP ancorata al reticolo endoplasmatico o alla
membrana nucleare.
quando la concentrazione di colesterolo si abbassa , il dominio amminoterminale viene
rilasciato dalla sua associazione con la membrana mediante due scissioni proteolitiche
specifiche
La proteina libera migra fino al nucleo e lega lSRE del gene per la HMG-CoA riduttasi, ma
anche altri geni coinvolti nella biosintesi del colesterolo, e ne promuove la trascrizione
quando la concentrazione di colesterolo sale, la liberazione da proteolisi della proteina
SREBP viene bloccata, mentre quella gi presente nel nucleo viene degradata rapidamente .
la degradazione della riduttasi strettamente regolata. Lenzima costituito da due domini:
il dominio citosolico, che porta avanti la catalisi e il dominio di membrana che un sensore
dei segnali che determinano la sua degradazione
la fosforilazione determina la riduzione dellattivit dellenzima come lacetil-CoA-
carbosilasi

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