NOTAS DEL INSTITUTO DE INVESTIGACION EN CIENCIAS MATEMATICAS MODELOS MATEMATICOS SOBRE EL COMPORTAMIENTO DEL VIRUS AUTORES: ROXANA LOPEZ CRUZ DICIEMBRE - 2000 148NOTAS DEL INSTITUTO DE INVESTIGACION EN CIENCIAS MATEMATICAS INTRODUCCION La epidemia del SiINDROME DE INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA (SIDA) se desarrollé iniciaimente con la diseminacion silenciosa del Virus de Inmunodeficiencla Humana {HIV-1) en la década de los 70. Los primeros casos de SIDA fueron reconocidos en hombres homosexuales de Los Angeles en 1981, sin embargo no fué hasta 1985 en que los origenes de este virus empezaron a ser cientificamente investigados. Cabe anotar «ltimas estadisticas proporcionadas por la Organizacion Mundial de la Salud (OMS) en la que nos estima que para este afio, 40 millones se habran infectado por el HIV, 80% de los cuales viven en paises en desarrollo y 10 millones habran desarrollado SIDA 0 habran muerto. Es asi como esta epidemia del HIV/SIDA se convierte en la peor de nuestra época debido a su impacto individual, social y econémico. EI Virus de la Inmunodeficiencia Humana (HIV) es un retrovirus denominado asi por fa particularidad de reproducir su material genético y multiplicarse a partir de una cadena de ARN usando la enzima transcriptasa reversa. El mayor conductor de fa infeccién HIV es una clase de linfocilos 6 células blancas conocidas como CD4"T células cuando el conteo de estas CD4‘T células alcanza los 200 mm 6 menos en una paciente que esta infectado con HIV se convierte en una persona con SIDA. 149NOTAS DEL INSTITUTO DE INVESTIGACION EN CIENCIAS MATEMATICAS La infeccién con HIV resulta en un espectra de desordenes que van desde un sindrome retroviral agudo, como manifestaci6n de la infeccién primaria (en la que el paciente puede ser asintomatico 6 presentarse con sintomas y signos que sugieren mas bien una mononucleosis aguda}, un periodo asintomatico en el que el virus se replica en los ganglies linfaticos, hasta un periodo sintomatico en el que a raiz de la destruccién de los linfocitos CD4, la funcién del sistema inmune llega a un punto critico en el que comienzan a aparecer sintomas. Bajo la premisa de que e} desarrollo de los paises esta basado en la Investigacion Cientifica y considerando un problema tan grave como el SIDA es que todo tipo de cientifico se ha encaminado a desarrollar su mayor esfuerzo en btsqueda de una solucién, asi también los matematicos ponen su granito de ayuda en el desarrollo de modelos matematicos que faciliten la comprensién de la dinamica de la infeccién en vivo del virus HIV-I el cual es motivo de este estudio. Los modelos matematicos presentados en este trabajo de investigaci6n, permitiran establecer comparaciones entre poblaciones bajo las mismas caracteristicas, observando asi un mejor tratamiento para el paciente HIV-infectado. PLANTEAMIENTO DEL ESTUDIO Este estudio planteaba en esta primera etapa ei desarrollo de algunos modelos matematicos ya establecidos en experiencias anteriores considerando las variables correspondientes a la zona en la cual fueron desanoliados y en una segunda etapa pretende en base a ellos llevar a 150NOTAS DEL INSTITUTO DE INVESTIGACION EN CIENCIAS. MATEMATICAS caboiun estudio local con Io cual se pueda concluir modelos matematicos sobre Ja dinamica de infeccién en vivo de! virus HIV en nuestra localidad. Para la informacion de los diferentes modelos se han tenido en cuenta las siguientes consideraciones: (a) La concentracion del virus HIV-1 V(Q) tiene un valor inicial V(Q)=M% que indica la concentracién de HIV-1 al momento de iniciar la terapia. (b) La funci6n desconocida P(t) representa la razén de produccién de virus. (c} El mejor conductor de la infeccion HIV es la célula CD4°T, luego de ser infectadas pueden producir nuevas virones HIV. Asi la poblacién T(t) de células conductoras no: infectadas y la poblacién 7*(:) de céldlas infectadas, seran también materia de estudio en la dinamica del HIV-1, modelada mateméaticamente. OBSERVACIONES.- Cominmente llamaremos a T(() la poblacién de células victimas no infectadas y T*(t) la poblacién de células victimas infectadas. DESCRIPCION DEL TEMA 1. MODELO SIMPLE A partir de clertos datos sobre pacientes con periodo corto de tratamiento con drogas retrovirales, se ha establecido que V(t) cae exponenciaimente; asi podemos considerar el siguiente modelo dv OP 1 at P-cV q) 151NOTAS DEL INSTITUTO DE INVESTIGACION EN CIENCIAS MATEMATICAS. donde c¢ es una tasa constante de ellminacion del virus y launidad de tiempo considerado es muy pequefta par ejemplo 1 mes. Debido a sus restricciones es considerado el mas simple de los modelos. La solurion viene dada por ¥(¢)= ye donde ¥(0)=¥. , MODELOS CON INCORPORAGION DE LA PRODUCCION VIRAL. a) Este modelo de infeccién HIV, considera la poblacién de células victimas no infectadas y viene dado asi: aT. T qaeter(ingh) apr (2) max donde: 4: Es la tasa de creacién de células 7, debido a las propias fuerzas de! cuerpo humano y algunas veces a fa proliferacion de célutas 7 ya existentes. P : Es la tasa de maxima proliferacidn de células 7. Trax: Esla densidad de poblacién de células 7 ata cual la funcién de proliferaci6n tiende. dy : Es la tasa de mortalidad de las células T. Si la poblacién 7 alcanza Tg, puede decrecer, luego se deberd imponer la restricci6n dp Tyig > 8 La ecuaci6n (2) tiene un solo estado estable dado por 1 Tate pa Vom an? + S| mix 2p 162\NOTAS DEL INSTITUTO DE INVESTIGAGION EN CIENCIAS MATEMA TICAS b) En este modelo, vamos a considerar que ante la presencia del HIV, '\ 1B @élulas 7 se infectan. El mas simple y comin modelaje de !a infeccién esta dado por (2) mas la asignacién de un término de masa-reaccién en la que consideramos a kVT la tasa de infeccion donde & es la tasa constante de infeccién. A estas alturas podemos entonces considerar un modelo compartido para la infetcién en vivo del HIV-1 ef cual viene dado por el siguiente sistema de ecuaciones: aT T oT og 4 pT|t- —~|-dpT -kVT a? ( ) Toke aT* aT” _yyr-sr* 3 di (8) av a¥ J NOT*-eV dt . donde: dy : Tasa de mortalidad de las células 7 no infectadas. 6 :Tasa de mortalidad de jas células 7* infectadas ({productivas). orf - Z}: Término logistico de proliferacion de células 7. i N : Numero de particulas de virus (viriones) producidas por una célula infectada (en promedio). N 6: Tasa promedio de produccién de viriones. 153NOTAS DEL INSTITUTO DE INVESTIGAGION EN CIENCIAS MATEMATICAS donde ¢ es una tasa constante-de eliminacién del virus y la.unidad de. tiempo considerado es muy pequefia por ejemplo 1 mes. Debido:a sus restricciones es considerado el més simple de los modelos. La solucién viene dada por ¥(t)=%y e"* donde ¥(0}= %. ll, MODELOS CON INCORPORACION DE LA PRODUCCION VIRAL a) Este modelo de infeccién HIV, considera la poblacién de células victimas no infectadas y viene dado asi: Gave or(ins2)-apr, 2) donde: 5: Es la tasa de creacién de células 7, debido a las propias fuerzas del cuerpo humano y algunas veces a la proliferacién de células T ya existentes. P : Esa tasa de maxima proliferacién de células 7. Trax: Esta densidad de poblacién de células 7 ala cual ia funcion de proliferacion tiende. d, : Es la tasa de mortalidad de las células 7. Si la poblacién 7 alcanza 7,,;, puede decrecer, luego se debera imponer la restricci6n dy Tain > 5 La ecuacién (2) tiene un solo estado estable dado por i [>-er= ora 2] T = fmt 2p End 152NOTAS DEL INSTITUTO DE INVESTIGAGION EN CIENCIAS MATEMATICAS: lo cual se interpreta como que en la practica clertos pacientes con estado cuasiniciales de 7 diferentes, tendran también diferentes en algunas de les parametros: N,k dc. {v)Los cambios en la poblacién de céluias 7 en pacientes intectados puede variar anualmente. Suponiendo que en una escala semanai, ia poblacién de células no infectadas T, la variacién de concentracién viria Voy ta poblacion de células infectadas 7* no verian, entonces tendriamos: c Tea On Nk ry = cho NO sN . p-dr ee Wyse a k NRE Tinde ill. MODELOS DE TERAPIA CON DROGAS Durante una Conferencia sobre Fetrovirus e — Infecciones Oportunisticas, en Washington DC, los investigadores presentaron ‘os: inhibidores de proteasa, drogas poderosas que “iatienen el avance dei HIV, asi como nuevas técnicas para predecir el impacto del SIDA en los pacientes. Este desarrollo requirié una serie de otros descubrimientos basicos. Et primero de ellos 98 la nueva tecnologia genética para medir la cantidad de virus que tiene ei paciente por mitimetro de sangre. Los estudios demuestran que una baja carga viral retrasa ei desarrolio de la enfermedad, Entre fas dragas que reducen la carga y que estan 156NOTAS DEL INSTITUTO DE INVESTIGACION EN CIENCIAS MATEMATICAS siendo sometidas a prueba se cuentan la AZT (zidovudina), didanosina {ddi) y ta delavirdina; todos elias atacan ia transcriptasa invertida (RT), enzima usada por el virus para integrar su material genético en jas célufas de la victima. Los inhibidores de proteasa atacan ja Proteasa dei virus, versatil enzima viral que permite desarrollar la proteina necesaria para la replicacién del virus. Los pacientes que se encuentran en un estado de cuasi-eduilibrio pueden ser tratados mediante las grogas inhibidoras de RT, las inhibidoras de las enzimas que actuan sobre jas proteinas (protease) 6 una combinacién de tas dos para la reduccién de 's cantidad de virus @n su cuerpo, Aqui mostramos dos modelos que se ajustan a os tratamiertos con drogas antes descritos. BLOQUEADORES DE RT Un bloqueador 6 inhibidor RT detiene Ja infeccion por tanto reduce a k; en el mejor de los casos t=0 y nuestro modeio basico (3) quedaria asi: aT* Sp scere ) av —-=N6T*=-c¥ di : 156NOTAS DEI, INSTITUTO DE INVESTIGACION EN CIENCIAS MATEMATICAS Analizando este modelo, vemos que a diferencia del sistema (3) podemos observar que ahora tas ecuaciones de ta dinamica de ta poblacién 7 no se acompaiia con la de la dinamica viral, as! el modelo puede predecir que si la infeccién viral no cambia ninguno de fos parémetros que caracterizan la dinamica de Ja poblacién 7, entonces la poblacién de células 7 se recuperara y se volver al nivel del estado de pre-infeccién. Asimismo en la segunda ecuaci6n apreciamos que la poblacion 7* decaera exponencialmente y en la tercera se aprecia que la concentracién de virus también decae pero con un comportamiento mas complejo. Debemos ‘considerar que al igual que otras drogas, los inhibidores de RT no son perfectas, luego podemos considerar un modelo mas ajustado a la accién de esta, la cual quedaria dada asi: aT T gx pr(i- gE) dy hn YT max. GP = (\ = ngr) VT ~ 8T* 6) w _NST*-e¥ dt donde ny es la efactividad del bloqueador RT y ademas: si npr =1 : el bloqueo es un éxito RT. Si npr = 0 : no ekiste bloqueo. 157NOTAS DEL INSTITUTO DE INVESTIGACION EN CIENCIAS MATEMATICAS CONCLUSIONES 1. Con respecto al modelo (1), podemes manifestar que las experiencias demuestran que ninguna droga puede bloquear instanténeamente la Producci6n viral, luego este modelo tiene en si muchas rasiriccinnes técnicas. 2. El modelo (2) siendo el mas simple y comtn pudo ser modificado por un término de masa-reaccién lo cual nos lievé al madelo (3), en el cual debido a la tasa de infeccién (k) estamos considerando el hecho de que el virus debe preocuparse en encontrar células 7 en vez de infectarlas y asi la probabilidad de que el virus encuentre una célula T @ bajas concentraciones se puede asumir que sea proporcional al Promedio de sus concentraciones. 3. En el modelo (4) podemos apreciar que ante el uso de drogas inhibidoras de RT, la poblacién de células inféctadas 7* decae exponencialmente: Pe(jan ee asimismo la concentracién de virus “ NOT wo St -«) e VO=Mmew decae pero de una manera mas compleja. 4. En cuanto al modelo (5) podemos linealizar las ecuaciones de T*(t) y V(t), si asumimos que para un periodo corto de tiempo tuego de 158NOTAS DEL INSTITUTO DE INVESTIGAGION.EN.GIENGIAS MATEMATIGAS 6, iniciadas \a terapia se tiene T = constante, y as! de inmediato’resolver las mismas. . Por lo expuesto en este estudio, podemos diagramar el comportamiento de fa dindmica en vivo del virus HIV-l, asi: No sé tiene. conocimiento sobre estudios del comportamiento de la dinémica en vivo det virus, HIV-I en hospitales de nuestro pais, esperamos este inicial paso de estudio de estos modelos matemiaticos, sirva de estimulo para que profesionales del area de salud interactue con profesionales de nuestro medio que buscamos mayor conocimiento sobre el tema en términos de practicidad en el uso de diferentes terapias a personas infectadas con el virus HIV, lo cual no Nevaré a un estudio mas real de estos modelos aplicados a nuestra realidad. 159NOTAS DEL INSTITUTO DE INVESTIGACION EN CIENCIAS MATEMATICAS BIBLIOGRAFIA 1. Mathematical Anélysis of HIV-| Dynamics in Vivo-A. Perelson- P Nelson. SIAM REVIEW 2. Transcriptase N° 24 Marzo — Abril 1994. Assaciation Promotion de L'Information Scientique Therapeutique sur le Sida (P.I.S.T.E.S.) 3. PROGRAMA DE CONTROL DE ENFERMEDADES DE TRANSMISION SEXUAL Y SIDA (PROCETSS) Ministerio de Salud del Pert. Guia Nacional de Atencién Integral del Paciente con Infecci6n HIVISIDA (1998). 4. Virus de Inmunodeficiencia Humana Marian Jones (Fox News). 5. Terapia en HIV Fuente: Diario Médico. 6. Ecuaciones Diferenclales Ordinarias PICCININI - STAMPACCHIA ~ VIDOSSICH. Springer Verlag, New York 1984. 7. Ligoes de equagoes Diferenciais Ordinarias JORGE SOTOMAYOR — IMPA Projeto Euclides Brasil 1979. 160