Modelo Patológico Del Delirio

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Modelo patolgico del delirio:

un entendimiento completo
de la Neurobiologa del Delirio
y un enfoque basado en la evidencia
a Prevencin y Tratamiento
Jose'R. Maldonado, MD, FAPM, FACFE
Departamentos de Psiquiatra y Medicina, Facultad de Medicina de la
Universidad de Stanford,
401 Quarry Road, Suite 2317, Stanford, CA 94305, EE. UU.
"Llegamos as a la proposicin de que una alteracin en los metablicos
funcionales
El olismo subyace en todas las instancias del delirio y esto se refleja en la clnica.
nivel ical por la perturbacin caracterstica en las funciones cognitivas. '' (Engel
y Romano, 1959)
El delirio es un sndrome neuroconductual causado por la interrupcin transitoria
de la actividad neuronal normal secundaria a trastornos sistmicos [13] . los
la literatura describe el sensorio de pacientes delirantes como "encerado y
menguante ". Por otro lado, en realidad es estado de alerta (es decir, un estado de
preparacin)
de un organismo para integrar estmulos que permiten posibles respuestas a los
estmulos)
y la vigilancia (es decir, prestar atencin a eventos externos cruciales) que son
fluctuantes-
En g. Un paciente delirante recibe informacin externa, pero la integra
incorrectamente, lo que produce respuestas de comportamiento que son
inadecuadas para el
ambiente. Entonces, no es realmente la atencin, sino el contenido mental lo que
es
alterado y fluctuante.
La incidencia del delirio es bastante alta tanto desde el punto de vista mdico
como quirrgico
pacientes enfermos [4,5] , e incluso mayor entre los pacientes crticamente
enfermos (hasta 80%)
[6,7] . Adems de causar angustia a los pacientes, a las familias y a la asistencia
mdica,
dadores, el desarrollo del delirio se ha asociado con un aumento
Partes del artculo fueron presentadas en las reuniones anuales de la Academia de
Psicosomtica
Medicine, Fort Myers, FL, 9 de noviembre de 2004; la Academia Canadiense de
Psicosomtica
Medicina (CAPM), Toronto, Canad. 10 de noviembre de 2006; y. Congreso
Psiquitrico de los Estados Unidos y
Congreso de Salud Mental, Orlando, Florida, 12 de octubre de 2007.
Direccin de correo electrnico: jrm@stanford.edu
0749-0704 / 08 / $ - ver el frente 2008 Elsevier Inc. Todos los derechos
reservados.
doi: 10.1016 / j.ccc.2008.06.004
criticalcare.theclinics.com
Crit Care Clin 24 (2008) 789-856
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morbilidad y la mortalidad [8-12] , Aumento del costo de la atencin [11,13] , el
aumento de hos-
complicaciones adquiridos-pital [12] , pobre recuperacin funcional y cognitiva
[4,10,14] , Disminucin de la calidad de vida [12,14,15] , estadas prolongadas en
el hospital
[6,8,10-12,14-16] , y el aumento de la colocacin en intermedio especializado
y centros de atencin a largo plazo [12,14,15] . Al contrario de algunas
definiciones, delir-
ium lamentablemente no siempre es reversible. Un estudio realizado en una
enseanza
hospital sugiri que una vez que se produce el delirio, solo alrededor del 4% de
los pacientes ex-
PERIENCE resolucin completa de los sntomas antes del alta del hospital [10] .
En el mismo estudio, no fue hasta 6 meses despus del alta hospitalaria que
40% adicional experiment una resolucin completa de los sntomas.
Hasta la fecha, no se ha identificado una sola causa de delirio. Fact de riesgo
conocido
Los sntomas del delirio incluyen edad avanzada, deterioro cognitivo
preexistente,
medicamentos (especialmente aquellos con alto potencial anticolinrgico),
dormir
privacin, hipoxia y anoxia, anomalas metablicas y un historial de
abuso de alcohol o drogas. Con el tiempo, se han propuesto una serie de teoras
en un intento de explicar los procesos que conducen al desarrollo del delirio.
La mayora de estas teoras son complementarias, en lugar de competir. los
'' Hiptesis de privacin de oxgeno '' propone que la disminucin del
metabolismo oxidativo
lismo en el cerebro causa disfuncin cerebral debido a anormalidades de
varios sistemas de neurotransmisores. La "hiptesis del neurotransmisor" sugiere
Gestiona esa funcin colinrgica reducida; exceso de liberacin de dopamina,
norepi-
nefrina y glutamato; y tanto serotonrgico disminuido como aumentado
y la actividad del cido gamma-aminobutrico puede ser la base de los diferentes
sntomas
y presentaciones clnicas de delirio. La "hiptesis del envejecimiento neuronal"
es
estrechamente relacionado con los cambios en los neurotransmisores observados
en el envejecimiento normal.
En consecuencia, esta teora sugiere que los pacientes de edad avanzada estn en
mayor riesgo de
desarrollar delirio, probablemente debido a cambios cerebrales relacionados con
la edad en el estrs
regulacin de neurotransmisores y sistemas de transduccin de seales
intracelulares.
La "hiptesis inflamatoria" sugiere una mayor secrecin cerebral
de citoquinas como resultado de una amplia gama de tensiones fsicas puede
conducir a
desarrollo del delirio, probablemente por su efecto sobre la actividad de varios
sistemas de neurotransmisores. La "hiptesis del estrs fisiolgico" sugiere
ese trauma, enfermedad grave y ciruga pueden dar lugar a modificaciones de
permeabilidad de la barrera hematoenceflica, al sndrome eutiroideo enfermo
con anormalidad
malidades de las concentraciones de hormona tiroidea, y a una mayor actividad
de
el eje hipotalmico-pituitario-adrenal. Estas circunstancias pueden alterar la
la sntesis del rotransmisor y causa la liberacin de citoquinas en el cerebro, por
lo tanto
contribuyendo a la aparicin del delirio. Finalmente, la "sealizacin celular"
la hiptesis "sugiere que procesos ms fundamentales como la seal
intraneuronal
transduccin final (es decir, sistemas de segundo mensajero que al mismo tiempo
usan neu-
rotransmisores como primeros mensajeros) puede ser perturbado, afectando por
lo tanto
sntesis y liberacin de neurotransmisores. Es probable que ninguna de estas
teoras
por s mismos explican los fenmenos del delirio, sino que es ms probable
que dos o ms de estos, si no todos, acten juntos para conducir a la bioqumica
trastorno que conocemos como delirio ( Tabla 1 ). Al final, es poco probable que
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MALDONADO
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tabla 1
Teora de los mecanismos neuroqumicos asociados con las condiciones que
conducen al delirio
Fuente del delirio
ACH DA GLU GABA 5HT NE Trp Phe His
Cytok
HPA
eje
NMDA
actividad
Chages
en RBF EEG Mel Inflam Cort
Anoxia / hipoxia
Y
[
[
Y
Y
Y
[?
[
[, Y
[
Y
[
Envejecimiento
Y
Y
CVA
[
[
Falla heptica
Y
[
[
[
[
Y?
[
[
[
Y
La privacin del sueo
Y
[
Trauma, Sx,
y post-operatorio
Y
[?
Y
[?
Y
[
[
[
[
Y
Y
[
[
Etoh y CNS-Dep
retirada
[?
[?
[
Y
Y, [[
Y
5
[
Y
[
DA agonista
[
Y
[?
Infeccin / Sepsis
Y?
[?
Y
Y
Y
Y
[
[
[
Uso de GABA
Y
[
Y
Deshidratacin y
desequilibrio electroltico
Y?
[
[
Glucocorticoides
[
Enfermedad medica
Y
Y
Y
[
Y
[
Hipoglucemia
Y
Abreviaturas: [, que podran verse aumentado o activadas; Y, es probable que
disminuya; 5, sin cambios significativos; , probablemente un colaborador, el
mecanismo exacto no est claro;
5HT, 5-hidroxitriptamina o serotonina; ACH, acetilcolina; CNS-Dep, agente
depresor del sistema nervioso central; Cort, Cortisol; ACV, accidente
cerebrovascular
mella; Cytok, citoquinas; DA, dopamina; EEG, electroencefalograma; Etoh,
alcohol; GABA, cido gamma-aminobutrico; GLU, glutamato; Su,
histamina; HPA
eje, eje hipotalmico-pituitario-adrenocortical; Mel, melatonina; Inflam,
inflamacin; NE, norepinefrina; NMDA, cido N-metil-D-asprtico; Phe, fenil-
alanina; RBF, flujo sanguneo regional; Sx, ciruga; Trp, triptfano.
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NEUROBIOL
OGY
MODELO
DE
DELIRIO
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encontramos un camino estrictamente comn para el desarrollo del delirio, ms
es probable que los sndromes del delirio (es decir, hiper, hipo y tipos mixtos)
representen
el producto final comn de una o varias vas neuroqumicas independientes
maneras ( Tabla 2 ).
Este artculo es un intento de comprender las contribuciones fisiopatolgicas
hace delirio y su relacin con respecto al neurotransmisor bsico
caminos y sistemas. El autor describir nuestra interpretacin de la
cascada de procesos que conducen al delirio a partir de una revisin integral
vista de la literatura ( Fig. 1 ) A lo largo del artculo discutiremos
los diferentes mecanismos neuroqumicos y vas que conducen a la
caractersticas comunes del delirio. Finalmente, basado en esas teoras y
de pie, podemos comenzar a postular posibles mtodos de prevencin y
tratamiento
tcnicas de mentir
Las vas neuroqumicas del delirio
Envejecimiento: acetilcolina, suministro vascular y delirio
Los estudios en humanos han revelado que el sistema colinrgico es ampliamente
involucrado en la excitacin, la atencin, la memoria y el movimiento ocular
rpido (REM)
dormir. Una deficiencia de la funcin colinrgica relativa a la de otros neuronas
Se puede esperar que los transmisores alteren la eficiencia de estos mecanismos
mentales.
nismos [17] . De hecho, una de las principales hiptesis es que el delirio resulta
de una
deterioro de la transmisin colinrgica central [18-20] . Bajos niveles de acetilo
colina (ACh) en plasma y fluido cerebroespinal (CSF) se han descrito
en pacientes delirantes [18,21-28] .
Los estudios han sugerido que la edad es un predictor independiente de transicin
al delirio. Algunos han demostrado que los pacientes mayores tienen
una mayor incidencia de desarrollar delirio postoperatorio, incluso despus de
ciruga ambulatoria vamente sencilla [29] . De hecho, por cada ao adicional
despus
edad de 65 aos, la probabilidad de transicin al delirio aument en un 2% (
tivariable valores de p de menos de 0,05) [30] . Estudios de evaluacin de pre y
Tabla 2
Mecanismos neuroqumicos asociados con el tipo del delirio
Delirio
tipo
ACH DA GLU GABA 5HT NE O2
Dormir
privacin Citoquinas HPA Trp Phe EEG Mel
Hipo
Y
[
[
[
Y
[
[
[
[
Y
Hiper
Y
[
Y
Y
[
[
[
[
[
Y
Mezclado
Y
[
Y
[
[
[
[
[Y
Abreviaturas: [, probable que aumente; Y, es probable que disminuya; 5, accin
incierta; 5HT,
5-hidroxitriptamina o serotonina; ACH, acetilcolina; DA, dopamina; EEG,
electroencefalo
grafico; GABA, cido gamma-aminobutrico; GLU, glutamato; HPA,
hipotalmico-pituitario-adre-
eje nocortical; Mel, melatonina; NE, norepinefrina; Phe, fenilalanina; Sx,
ciruga; Trp,
triptfano.
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MALDONADO
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CRTICO
ENFERMEDAD
ARDS
ARF
Arritmias
Quemaduras
Shock cardiognico
Hipertiroidismo
MI
Shock sptico
Ciruga
Taquipnea
Trauma
(Fine '97; Kinney et al '70; McGee et al '88;
Weisman et al '84)
O2
Demanda
O2
Suministro
Hipoperfusin
Deshidracin
O 2 disponibilidad para el tejido cerebral
Perivascular
Edema
distancia de difusin
para O2 para alcanzar
clulas nerviosas
BBB
Disfuncin
Fuga de
exgeno
sustancias de
sistmico
circulacin
Cytokine
Fuga
Desregulacin
de Neuronal
Impulsos
Acuteiatrognico
cortisol
(Dahanukar et al '96)
Esteroides exgenos
utilizar
(Olsson et al '99)
(Hala '07)
ACh Sntesis
(Gibson et al '81a, b; Gibson y Peterson'83)
NAD: relacin de NADH
(Blass et al '81; Brown y Stoudemire '98;
Gibson & Blass '76; Gibson y Peterson, '81,
'82; Gibson, Peterson & Sansone, '81)
Ach
(Beresin et al '88; Blass et al '81; Marrn
& Stoudemire '98; Flacker et al '98, 01
; Gibson y Peterson '82, '83; Gibson y
Blass '76; Gibson etal '81a, b; Golinger et
al '87; Murray et al '93; Plaschke y col.
'07; Trzepacz et al '96; T une et al '92,
'99)
Hipocampo y neocortical
mal funcionamiento
(Agardh & Siesjo '81; Dahanukar et al '96)
cerebral
Oxidativo
Metabolismo
(Gibson y Peterson '81)
Edad
Volumen de ACh
clulas productoras
(Gibson, Peterson & Jenden, '81; Gibson, Peterson &
Sansone, '81)
AChrelease / disponibilidad
(Janssonetal, '04; Gibson et al '81a, b; Gibson & Peterson '83)
Blockadeof
muscarnico
receptores
Endgeno Anti-Ach
Sustancias ( SAA)
(Flacker et al '04; Mach et al '95; Mulsant et al '03)
Anti-Ach-Rx
(Ely et al '01; Francis et al '92; Golinger et al '87; Flacker et al '98, '01;
Landi et al '07; Murray et al '93; Thomas et al '88; Trzepacz y cols. '99;
Tune et al '81)
Rx Psicoactivo
(es decir, corticosteroides, antihistamnicos, los AINE, los opioides)
(Fong et al '06; Gaudreau et al '05, '07; Schwartz et al '80, '86; Trzepacz et al '94;
Vaurio et al '06; Vella-Brincat y Macleod '07; Wang et al '07; White et al '88)
Anestsico y GABA-ergic
agentes
(Jansson et al '04; Marcantonio et al '04; Meuret et al '00; Painetal
'00; Pandharipande et al'06; Tune et al '91; Wang et al '00)
Inmovilizacin
(Fatranska et al '87; Takayama et al '87)
confusin, la memoria , y
atencin / concentracin
ciclo sueo-vigilia
inversin; cambiar en
comportamiento
(Perry y Perry '95; Trzepacz et al '92)
EEG
(Perry y Perry '95)
EEG
(Bauer '82; Engel et al '47; Jacobson et al
1993a, b; Kean et al '77, '81; Koponenetal
'89a, b, '91; Pro et al '77; Romano y Engel
'59; Trzepacz '92; Trzepacz et al '89, '08)
Desinhibido
liberarse de
cortisol
Mitocondrial
disfuncin y apoptosis
(Demonacos et al 1996)
Exacerbacin de todos
catecolamina existente
perturbaciones (Brown '00)
DELIRIO
(Brown '00)
Interrupcin de 24 horas
Patrn circadiano + sueo
Fragmentacin
Prolongacin de mecnico
ventilacin
Funcin inmune deteriorada
Alteracin en metabolismo
funcin
Unidad de cuidados intensivos
Factores ambientales
Factores intrnsecos
Miedo
Dolor
Estrs
ruido
Diagnstico
Procedimientos
Teraputico
Supervisin
Ligero
Exposicin
Interrupcin en
Melatonina
Secrecin
Falla de la bomba ATP-ase
(Siesjo '84)
Na + afluencia
Ca + afluencia
(Choi '89; Globus et al '88b)
K + flujo de salida
liberacin de GLU
(Choi '89; Katayama et al '91a, b)
NT
lanzamiento
(Hall '92)
Hinchazn celular
(Balestrino '95)
despolarizacin,
llevando a la activacin de
dependiente de voltaje
Receptores NMDA
(Lopes Da Silva et al '91)
Despolarizacin anxica
(Balestrino '95)
+ activacin de
catablico intraneuronal
enzimas (Choi '89)
desglose en ATP
transportadores dependientes
(Recaptacin NT)
(Katz '82; Pulsinelli y Duffy '83; Trouvin et al '86)
tirosina hidroxilasa
(Carmen & Wyatt '77)
produccin de DA +
desacopla oxidativo
fosfolificacin en el cerebro
mitocondria
(Kirsch '89)
Produccin ATP
(K irsch '89)
actividad de O 2-
COMT dependiente
(Gibson '81)
DA
Tan alto como 500 veces
(Broderick y Gibson '89; Globus et al' 88a, b;
Knell et al '74; Miller '84)
Lleva a signos de hiperactividad
delirio; agitacin, ilusin y
psicosis
(Cassem et al '04; Miller '84)
Conduce a conductual y cognitivo
cambios asociados con el paciente
ephalopathy
(Isobe-Harima et al '08)
Lleva a neuronal
degeneracin y muerte celular
(Llansola et al 2007)
^ Cittas citotxicas
(Graham '78; Rudolph '08)
5-HT
(Niveles de 5-HIAA observados en CSF de
encefalopata heptica)
(Broderick & Gibson '89; Freund et al 1986a, b; Knell et al '74)
( 5HT asociado con delirio)
(Brown '00)
NE
(Correlacin positiva entre NE
y gravedad del depresor del SNC
Sntomas de abstinencia)
(Freund et al 1986a, b; Knell et al '74; Kovacs et al '02)
Activacin de NMDA-
receptores
(Felipo et al '98; Llansola et al 2007)
Heptico
disfuncin
Metabolismo del precursor
aminocidos
(es decir, fenilalanina, tirosina, triptfano)
plasma
sin esterificar
cidos grasos
NH4 +
El triptfano
niveles
Disponibilidad de
Triptfano
Afecta la HVA activa
transporte a travs del
BBB fuera del CSF
(Knell et al '74)
disponibilidad de tirosina y
fenilalanina conduce a
niveles plasmticos
a los niveles de HVA en CSF (a pesar
de niveles normales de DA).
(Knell et al '74)
Depresor del SNC
Uso / Abuso
GABA inhibitorio
actividad
regulacin compensatoria
de NMDA y kainato
receptores y canales de Ca2 +
(Linnoila et al '87; Rogawski '05)
GABA Receptor
sensibilidad
Receptor
sensibilidad a NE
Reglamento beta-
receptores adrenrgicos
suprarrenal
actividad medular
1 y 2; 4
expresin de subunidad
Dependencia del depresor del SNC
Retirada del depresor del SNC
actividad adrenrgica
(Littleton '98; Patkar et al '02; Pohorecky '82)
produccin de
DA txico
metabolitos
(Graham '84)
Neurocognitivo
Disfuncin
(Nagatsu '91)
(Pedrosa & Soares '02)
(Globus et al al 88b)
Uso de opioides
(Trzepacz '94)
Uso de opioides
(Trzepacz '94)
Fig. 1. Un modelo patolgico bsico del delirio.
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NEUROBIOL
OGY
MODELO
DE
DELIRIO
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rendimiento neuropsicolgico postoperatorio en pacientes mayores sin demencia
los pacientes despus de ciruga ortopdica electiva encontraron que la presencia
de
El dficit atencional atencional estuvo estrechamente relacionado con el delirio
postoperatorio
[31] .
La mayor incidencia de delirio en pacientes mayores puede estar asociada
con una disminucin en el volumen de clulas productoras de Ach que ocurren
durante el
proceso de envejecimiento normal [32] . El envejecimiento tambin se asocia con
disminucin de la capacidad cerebral
metabolismo oxidativo [33] . Ambos factores conducen a una disminucin
normal en
La sntesis de ACh [32-35] . La disminucin en el funcionamiento cognitivo
asociado con
el proceso normal de envejecimiento puede verse agravado por la presencia de
incluso leve
hipoxia, que inhibe la sntesis adicional ACh y su liberacin [17,36,37] .
La hipoxia conduce a una disminucin del suministro de oxgeno al tejido
cerebral, lo que conduce a
un estado redox disminuido (dinucletido de adenina de nicotinamida [NAD] -
oxidado:
NADH-reducido), que tambin puede dar como resultado una produccin
disminuida de ACh
[17,33,36-39] .
Del mismo modo, los estudios tanto en la sala mdica aguda como en las
unidades quirrgicas
sugieren que la presencia de demencia basal aumenta la aparicin de
delirio [40-42] . La enfermedad de Alzheimer, que se caracteriza por la prdida
de
neuronas colinrgicas, conlleva un mayor riesgo de delirio, en particular,
ciados con el uso de medicacin anticolinrgica [33] .
Los niveles ms altos para la actividad de suero de anticolinrgico
(SAA) [43] han sido as-
sociated con una mayor probabilidad de delirio en tanto quirrgica [23,44,45]
y mdicas [18,46] pacientes hospitalizados. Una relacin dosis-respuesta entre
sntomas
Tambin se ha sugerido timbales de delirio y SAA [18] . Los estudios han
demostrado
que SAA es significativamente ms alta en el delirio, en comparacin con el no
delirioso
pacientes, y ese delirio de resolucin se correlaciona con la disminucin de SAA
[47] . De hecho, algunos han observado que un SAA elevado (es decir, O20)
tiene un valor predictivo
valor para el delirio (definido como el mtodo de evaluacin de confusin
[CAM] positivo)
de 100% [48] .
La mayora de los clnicos haban presumido esta alta asociacin entre SAA y
el lirio es el resultado del uso de sustancias anticolinrgicas exgenas.
Sin embargo, los estudios han demostrado que los niveles detectables de SAA en
el suero
se han encontrado en pacientes delirantes que no estuvieron expuestos a
medicamentos
agentes lgicos con actividad anticolinrgica conocida. Estos hallazgos sugieren
que sustancias anticolinrgicas endgenas pueden existir durante la enfermedad
aguda
y puede estar implicado en la etiologa de delirio [22,47,49] .
Los estudios en animales han demostrado la influencia negativa de la edad en
liberacin frontal de ACh y respuesta de Fos (es decir, protena de Fos) en el
hipotlamo
ncleo paraventricular y el ncleo tractus solitarius (NTS) de las ratas
bajo anestesia con isoflurano (se sabe que disminuye la liberacin de ACh en la
mayora del cerebro)
regiones). El antiguo grupo de ratas mostr una induccin de Fos
significativamente mayor en el
ncleo paraventricular en comparacin con el grupo de ratas jvenes
adultos (P!. 05),
lo que indica que las ratas viejas cuando se sometieron a anestesia eran ms pro
afectados con mayor frecuencia que las ratas adultas jvenes con respecto a las
reducciones en acetilo
respuestas de liberacin de estrs y de colina [35] .
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En otro estudio, inyectando atropina en cerebros de rata, los investigadores
pudieron
imitar un modelo de delirio en humanos (definido por electroencefalopata
cortical)
grabaciones de alogram [EEG], rendimiento del laberinto y observacin del
comportamiento
IORS) [50] . Usando este modelo, los investigadores pudieron demostrar una
mayor
Amplitudes EEG y frecuencias ms lentas (caractersticas de somnolencia y
sueo)
en la condicin de atropina. Las ratas tratadas con atropina mostraron una
significativa
elevacin en su tiempo laberinto media (P! 0.016, RM anlisis de la varianza
[nuevo
medidas de ANOVA]), y de manera similar a lo que se observa en delirante
sujetos humanos, las ratas tratadas con atropina mostraron dificultad con la
atencin
y memoria, reversin sueo-vigilia y cambios en el comportamiento habitual.
Otros estudios en animales han revelado deterioro en los neurotransmisores
colinrgicos
misin en modelos de encefalopata / delirio, hipoxia, intoxicacin por nitritos,
deficiencia de tiamina, insuficiencia heptica, envenenamiento por monxido de
carbono e hipo-
glucemia [21,50,51] . Los modelos animales tambin han demostrado que la
inmovilidad
zacin puede causar generalizada reduccin ACh [52,53] . Este modelo puede
imitar
la movilidad reducida de pacientes crticamente enfermos.
Los cambios en la actividad ACh pueden ser uno de los mecanismos que median
patrn de desaceleracin difusa a menudo descrito en el electroencefalograma
(EEG) de pacientes que sufren de delirio. El hallazgo de EEG ms comn
es la disminucin de las frecuencias pico y promedio, disminucin de la actividad
alfa,
y aumento de las ondas theta y delta. Los estudios sugieren que el EEG cambia
relacionarse con el grado de dficit cognitivo, pero no con el comportamiento
evaluado
nicamente en el grado de movimientos espontneos. En otras palabras, bajos
niveles de
ACh no ralentiza el EEG hasta el punto de reposo o la ausencia de
comportamiento del motor
ior, pero parece ralentizar la cognicin [2,50,54-60] .
Tambin con el envejecimiento viene una disminucin amplia en cardiovascular
y respiratoria
reservas. Los estudios sugieren que a los 85 aos, la capacidad vital se reduce
casi
40% y el gradiente arterio-alveolar se ensancha. Los estudios han demostrado
disminuciones significativas en el volumen alveolar, xido ntrico y monxido de
carbono
mediciones de la transferencia pulmonar, difusin de la membrana y volumen
pulmonar capilar
en relacin con la edad (P! 0,05) y la presin negativa continua inducida
un aumento significativo en todas las variables [61] . Entrega de oxgeno al
cerebro
puede entonces disminuirse en momentos de estrs metablico debido a la
reduccin de la capacidad
para los cambios compensatorios en la vasculatura arterial debido a vasculop-
athy y senil cambios. El proceso de envejecimiento normal va acompaado de
una serie compleja de cambios en el control autonmico de la funcin
cardiovascular
sistema, favoreciendo el tono simptico cardaco intensificado con parasimptico
abstinencia y sensibilidad baroreflex cardiovagal deprimida. Juntos estos
los cambios tienen el potencial de magnificar an ms los efectos de la
concomitancia
enfermedad cardiovascular [62] .
Los estudios en animales han sugerido que en pacientes con lnea de base
orgnica
trastornos cerebrales (p. ej., enfermedad cerebrovascular) sometidos a
gery, la hipocapnia durante la anestesia puede causar dao tisular en el caudo
putamen, que puede ser responsable del delirio postoperatorio de larga duracin
en pacientes con accidente cerebrovascular y / o demencia [63] .
795
NEUROBIOLOGA MODELO DE DELIRIO
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Las formas crnicas de hipoperfusin pueden conducir a vasculopata isqumica
subcortical
lar demencia, una forma relativamente comn de demencia. Esto es ms probable
debido
a los cambios anatmicos causados por el envejecimiento en el sistema vascular
arterial y
elimina a los ancianos de los efectos de la hipotensin. Regiones particulares de
cerebro son ms susceptibles a la lesin isqumica hipoperfusiva, incluido el
materia blanca periventricular, ganglios basales e hipocampo, que conducen a
problemas cognitivos y de memoria. Esto puede explicar por qu los pacientes
mayores
puede ser particularmente sensible a hipotensin e hipoperfusin asociada
con hipotensin ortosttica, insuficiencia cardaca congestiva o los cambios
asociados a
cia con procedimientos quirrgicos de rutina tales como reemplazo de cadera y
rodilla
y la arteria coronaria de bypass de injerto (CABG) [64] .
Del mismo modo, el aumento de la evidencia apoya la nocin de que la
oxidacin crnica
el estrs es la va final implicada en dos trastornos principales del cerebro:
por deterioro cognitivo: enfermedad cerebral crnica de pequeos vasos
(microanlisis).
leucoencefalopata giopathic) y la enfermedad de Alzheimer (EA) [65] . Ambos
los procesos de la enfermedad parecen implicar hipoperfusin crnica. El
proceso de
la hipoperfusin parece inducir dao oxidativo crnico en los tejidos y
clulas, en gran parte debido a la generacin de especies reactivas de oxgeno
(ROS) y
especies reactivas de nitrgeno (RNS). Estas condiciones superan la capacidad de
sistemas redox endgenos para neutralizar estos compuestos intermedios txicos
y pueden
provocar un desequilibrio del sistema o un ajuste compensatorio importante para
Lanza el sistema. Este nuevo estado redox se conoce generalmente como
"oxidativo"
estrs y est asociado con otros trastornos degenerativos relacionados con la
edad, tales
como aterosclerosis, isquemia / reperfusin y trastornos reumticos. Crnico
lesin isqumica tambin puede afectar a las zonas de manera diferente
selectivos del cerebro [65]
debido a una variacin bien documentada en la vulnerabilidad de las reas
cerebrales, con
su imputabilidad en la difusin de la depresin neuronal [66-68] .
Medicamentos y delirio
Los factores asociados con el delirio inducido por medicamentos incluyen el
nmero
de medicamentos tomados (generalmente ms de 3) [69] , el uso de psicoactivo
medicamentos [70] , y el potencial anticolinrgico del agente [71] . Existen
una serie de agentes farmacolgicos identificados con un mayor riesgo de
desarrollar
oping delirio ( Recuadro 1 ) La cantidad de agentes utilizados puede estar
asociada con
efectos farmacocinticos o farmacodinmicos de los agentes combinados (p. ej.,
interacciones medicamentosas, inhibiciones metablicas, efectos negativos
aditivos).
Del mismo modo, los estudios han demostrado un vnculo entre el uso de
frmacos
agentes lgicos con efectos psicoactivos y la aparicin de delirio en
15% a 75% de los casos [15,72-77] . Ciertos agentes con psicoactivo conocido
actividad (es decir, opiceos, corticosteroides, benzodiazepinas, antiinflamatorios
no esteroideos)
agentes inflamatorios [AINE] y agentes quimioteraputicos) han sido
identificado como los principales contribuyentes al delirio en varios
estudios [70] . Los datos sugieren
Gestionar que se desarrolla un nmero muy elevado de pacientes ventilados (ms
del 80%)
delirio [6,7] . Del mismo modo, alrededor del 90% de los pacientes ventilados
reciben
796
MALDONADO
Pgina 9
benzodiazepinas, opioides o ambos para facilitar su manejo y facilidad
el malestar asociado con la intubacin [78] . La pregunta es, cmo estn?
estos dos factores relacionados?
El hecho es que los agentes opioides han sido implicados en el desarrollo de
delirio [79-83] y se culpa de casi el 60% de los casos de delirio
en pacientes con cncer avanzado [84] . El uso de narcticos ha sido asociado
con el desarrollo de delirio [85-87] . Algunos han sugerido que los opioides
causa delirio a travs de una mayor actividad de la dopamina (DA) y el glutamato
(GLU), mientras que la disminucin de la actividad de ACh [20] . La asociacin
del delirio
con el uso de meperidina ha sido bien documentado [30,64,88-91] . Meper-
Idine se metaboliza en s mismo a normeperidina, un potente metabolito
neurotxico
con marcada potencial anticolinrgico [88] . Tanto su efecto neurotxico directo,
Cuadro 1. Riesgo de delirio con ciertas drogas de uso comn
Alto riesgo
Analgsicos opioides
Agentes antiparkinsonianos (particularmente agentes anticolinrgicos)
Antidepresivos (particularmente agentes anticolinrgicos)
Benzodiazepinas
Agentes de accin central
Corticosteroides
Litio
Riesgo medio
Alfabloqueantes
Antiarrtmicos (la lidocana [lignocana] tiene el mayor riesgo)
Antipsicticos (particularmente agentes sedantes)
b-Bloqueadores
Digoxina
Frmacos anti-inflamatorios no esteroideos
Bloqueadores simpticos posganglionares
Riesgo bajo
Inhibidores ACE
Antiasmticos (mayor riesgo con aminofilina y menor riesgo
con agentes inhalados)
Antibacteriales
Anticonvulsivos
Antagonistas del canal de calcio
Diurticos
Antagonistas de H2
Datos de Bowen JD, Larson EB. Deterioro cognitivo inducido por
frmacos. Definiendo
el problema y encontrar las soluciones. Drugs Aging 1993; 3 (4): 349-57.
797
NEUROBIOLOGA MODELO DE DELIRIO
Pgina 10
as como la fuerte actividad anticolinrgica, pueden contribuir al desarrollo de
del delirio. Se han informado casos de toxicidad por opioides en relacin con
fentanilo y metadona [92-94] .
Creciente evidencia de estudios experimentales y observaciones clnicas
sugieren que las drogas con propiedades anticolinrgicas pueden causar
Discapacidad mental. Durante mucho tiempo se pens que los niveles bajos de
ACh pueden ser
asociado con la desorientacin, la excitacin y los problemas cognitivos
observados
en pacientes delirantes [12] . Varios estudios han demostrado una relacin
entre el potencial anticolinrgico de un frmaco, medido por SAA y el
el desarrollo de delirio [18,23,28,44,69,71,91,95-99] . Tune y colegas
[] 28,44,71,91,99,100 varios estudios realizados que buscan en el acumulado
efecto de los frmacos con potencial anticolinrgico sutil y su SAA ( Box 2 ;
Tabla 3 )
Un estudio transversal [18] de 67 pacientes hospitalizados con enfermedad aguda
mdicos de edad avanzada demos-
investigaron que el SAA elevado se asoci de forma independiente con el delirio.
Adems, la regresin logstica multivariante revel que el quintil SAA
se mantuvo significativamente asociado con el delirio, incluso despus de ajustar
por ADL
deterioro, diagnstico de admisin de infeccin y aumento de glbulos blancos
contar. Entre los sujetos con delirio, una mayor cantidad de delirio
los sntomas se asociaron con mayor SAA. Cada aumento en el quintil SAA
se asoci con un aumento de 2,38 veces en la probabilidad de delirio
( Figura 2 ) Del mismo modo, un estudio de personas mayores (es decir, mayores
de 80 aos) (n = 364)
los pacientes demostraron que el uso de drogas anticolinrgicas est asociado
con una alteracin de rendimiento fsico y el estado funcional ( Fig. 3 ) [101] .
Los estudios han medido la actividad anticolinrgica en sangre y CSF de
pacientes admitidos para ciruga urolgica y comparados perifricos (es decir,
sangre)
y (es decir, sondas de LCR) niveles anticolinrgicos
centrales [24] . Anticolinrgico
la actividad se determin mediante el ensayo competitivo de unin de
radioreceptores para
receptores muscarinrgicos y anlisis de correlacin realizados para ambos
conjuntos
de muestras. Los niveles medios anticolinrgicos fueron 2.4 + 1.7 en los
pacientes
sangre y 5.9 + 2.1 pmol / ml de equivalentes de atropina en CSF, demostraron
que la actividad anticolinrgica en el LCR era aproximadamente 2,5 veces mayor
que en
sangre de los pacientes An as, hubo una correlacin lineal significativa entre
sangre
y los niveles de CSF ( Fig. 4 ) Estos estudios han encontrado que la exposicin a
antichoco
agentes linergic era un factor de riesgo independiente para el desarrollo de delir-
ium, y especficamente asociado con un posterior aumento en el delirio
gravedad del sntoma
La disminucin de la actividad colinrgica se ha demostrado en el delirio y es
sugiri que ACh replecin puede servir como tratamiento del delirio [102] . En
hecho, se ha informado que la fisostigmina revierte el delirio cuando era
inducida por agentes anticolinrgicos en voluntarios sanos [103] , tanto como
delirio secundaria al sndrome anticolinrgico [104-108] . A la inversa,
estudios en animales y adultos mayores sanos han demostrado que colinrgico
los antagonistas producen dficits en el procesamiento de la informacin,
excitacin,
y la atencin y una disminucin de la capacidad para enfocar [109,110] .
798
MALDONADO
Pgina 11
Interrupcin del patrn de sueo y delirio
El sueo es un estado fisiolgico que los humanos necesitan experimentar todos
los das para volver a
almacenar funciones fsicas y mentales. Por lo general, los humanos se adaptan a
las 24 horas
patrn circadiano, donde duermen por la noche y estn despiertos durante el da.
Este reloj interno de 24 horas (patrn circadiano) se mantiene por medio de
factores tales como la exposicin a la luz, que afecta la secrecin de melatonina
en
noche [111] . Por el contrario, la interrupcin del sueo puede ser otro factor
implicado
como factor mediador en el desarrollo del delirio, al menos preponderantemente
en el entorno de la UCI, si no en ningn paciente hospitalizado. Los estudios
sugieren que dormir
la privacin puede conducir al desarrollo de los dficits de memoria [112-114] .
Los estudios han demostrado que la "privacin crnica de sueo parcial" (es
decir, la limitacin del sueo)
4 horas por noche, durante 5 noches consecutivas) se traduce en acumulativo
deterioro en la atencin, el pensamiento crtico, el tiempo de reaccin, y el
recuerdo [115116] .
Adems, los estudios han encontrado que la privacin del sueo (incluso solo 36-
consec
horas tiles) puede conducir a sntomas de desequilibrio emocional (es decir, mal
genio,
cambios de humor y respuesta emocional excesiva) probablemente debido a una
desconexin
entre la amgdala y la corteza prefrontal [117] .
Los hallazgos anteriores pueden contribuir a muchos de los aspectos cognitivos y
conductuales
cambios observados en pacientes delirantes. De hecho, los estudios han
demostrado que
la privacin del sueo puede llevar tanto a la psicosis [118] y el delirio [51,119-
121] .
Los datos de montaje sugieren que la deuda acumulada por sueo puede no ser
solo una causa,
pero puede agravar o perpetuar el delirio [122-127] . Usando observaciones del
personal,
hubo una mayor prevalencia de delirio entre los pacientes privados de sueo
[128,129] . En general, se inform que los pacientes delirantes tienen patrones
irregulares
de melatonina de liberacin [130] y se rompieron los ritmos circadianos,
resultando en
ciclos fragmentados de sueo / vigilia y despertares nocturnos [131] .
La cantidad de deuda de sueo asociada al entorno de cuidado crtico es
no es insignificante Los estudios han encontrado que el paciente promedio de la
UCI duerme
aproximadamente 1 hora y 51 minutos por periodo de 24 horas [132] . Factores
asociados
con una menor duracin del sueo en la UCI incluyen la alta frecuencia de
intervenciones teraputicas (p. ej., control de la presin arterial, extraccin de
sangre y
enrojecimiento de las lneas, cambios en el apsito y cuidado de la herida), la
naturaleza del diagnstico
procedimientos, dolor, miedo y el entorno ruidoso. Hasta un 61% de UCI
los pacientes informan de falta de sueo, colocndolo entre los ms comunes
factores de estrs experimentado durante la enfermedad crtica [133] . Estudios
previos usaron
somnography (PSG) para demostrar la fragmentacin del sueo severa, una
prdida de
ritmo circadiano, y una disminucin o ausencia de ambos sueo de onda lenta y
El sueo REM en pacientes de UCI [132134135] . Adems de causar emocional
la angustia, la privacin del sueo en el estado crtico se ha planteado la hiptesis
de con-
homenaje al delirio de la UCI y la disfuncin neurocognitiva, prolongacin de
ventilacin mecnica, y disminucin de la funcin inmune [136] .
La secrecin de melatonina es un reflejo de este sueo / vigilia interna
mecanismo. Los niveles de melatonina son normalmente altos durante la noche y
bajo durante el da, siendo suprimida por la luz brillante. Excrecin urinaria
799
NEUROBIOLOGA MODELO DE DELIRIUM
Pgina 12
Recuadro 2. Los medicamentos con efectos anticolinrgicos
alprazolam
La amantadina
Amitriptilina
ampicilina
Atropina
Azatioprina
captopril
cefamandol
cefoxitina
clorazepato
clordiazepxido
clortalidona
cimetidina
clindamicina
Codena
corticosterona
cicloserina
ciclosporina
desipramina
dexametasona
Diazepam
digoxina
diltiazem
difenhidramina
dipiridamol
Dyazide
flunitrazepam
flurazepam
furosemida
gentamicina
hidralazina
Hydrochlorathiazide
hidrocortisona
hidroxizina
imipramina
isosorbida
Keflin
lanoxin
metildopa
nifedipina
oxazepam
800
MALDONADO
Pgina 13
de 6-sulphatoxymelatonin (6-SMT) dthe jefe metabolito de melatonind
sigue de cerca las concentraciones de melatonina en suero. Por lo tanto, el ex
urinaria
crecin de 6-SMT puede servir como una medicin fiable de la melatonina en
suero.
En un estudio de hospitalizados, pacientes de edad avanzada postoperatorias,
plasma melatonina
se obtuvieron muestras cada 2 horas de 19 pacientes sin delirio y
10 con delirio despus de la ciruga abdominal mayor. Los resultados
demostraron que
pacientes sin delirio mostraron preoperatoria casi idnticos y postop-
la secrecin de melatonina erativa durante 24 horas. Por otro lado, los pacientes
con
delirio experiment niveles de melatonina que eran ms bajos que preoperatoria
valores [137] .
Un estudio de pacientes hospitalizados mdicamente mide 6-SMT urinaria
niveles dos veces: primero en la fase aguda de delirio (da cuando Puntuacin
delirio
escalar [DRS] R 14 puntos) y de nuevo despus de la recuperacin (en el primer
da cuando
DRS% 6 puntos). Los resultados demostraron que entre los de- hiperactivos
pacientes lirium, los niveles de 6-SMT fueron inferiores durante el delirio agudo
Estado que despus de la recuperacin ( P ! .001). En contraste, entre el de-
hipoactivo
pacientes lirium, los niveles de 6-SMT fueron mayores durante el delirio agudo
Estado que despus de la recuperacin ( P ! 0,01). Con los pacientes mixtos, no
haba
diferencia en el nivel de 6-SMT entre las dos fases de delirio
( P ! 0,45) [138] .
Un estudio de los niveles de melatonina en sangre y orina revel una abolicin de
la
ritmo circadiano de la melatonina de liberacin fisiolgica en la UCI
profundamente sedado
pacientes [139] . Estos hallazgos sugieren que la dyssynchronization de la
melatonina ritmo de secrecin encuentra comnmente en los pacientes de
cuidados crticos
cloruro de oxibutinina
oxicodona
bromuro de pancuronio
fenelzina
fenobarbital
piperacilina
prednisolona
ranitidina
La teofilina
tioridazina
Ticrocillin
tobramicina
triamtereno
cido valproico
vancomicina
La warfarina
Los datos de Tune LE, Egeli S. La acetilcolina y el delirio. Dement Geriatr Cogn
Disorders, 1999; 10: 342-4.
801
Pgina 14
Tabla 3
frmaco anticolinrgico utilizado con mayor frecuencia por los pacientes en los
grupos de tratamiento y de comparacin
Droga
No.
pacientes
Porcentaje
de los pacientes
Mediana (rango)
no. recetasun
por paciente
Mediana (rango)
suministro de da por
prescripcin
Tratado con donepzil
Amitriptilina
18
4.3
2,0 (1-11)
30,0 (3-34)
oxibutinina
15
3.6
5,0 (1-15)
30,0 (3-33)
hiosciamina
14
3.4
4,0 (1-11)
30,0 (10-30)
Difenoxilato y atropina
12
2.9
1,0 (1-5)
5,0 (2-30)
La olanzapina
12
2.9
2,5 (1-13)
30,0 (4-30)
hidroxizina
11
2.6
4,0 (2-8)
30,0 (1-33)
doxepina
11
2.6
6,0 (2-12)
30,0 (3-33)
meclizina
9
2.2
2,0 (1-21)
8,0 (5-30)
imipramina
7
1.7
6,0 (1-19)
30,0 (3-30)
ciproheptadina
6
1.4
4,5 (1-11)
30,0 (2-30)
No tratados con donepzil
meclizina
diecisis
3.8
1,0 (1-8)
12,0 (4-33)
Amitriptilina
14
3.4
4,5 (1-12)
30,0 (1-33)
hiosciamina
9
2.2
2,0 (1-11)
30,0 (1-30)
oxibutinina
8
1.9
1,5 (1-5)
30,0 (8-33)
hidroxizina
8
1.9
2,0 (1-12)
30,0 (3-30)
diciclomina
7
1.7
2,0 (1-9)
30,0 (5-31)
alcaloides de belladona y Fenobarbital
7
1.7
3,0 (1-11)
30,0 (2-30)
Fenilefrina / codena / prometazina
4
1.0
1,0 (1-2)
5,0 (2-10)
Difenoxilato y atropina
4
1.0
1,0 (1-1)
4,5 (3-6)
Orphenarine
4
1.0
3,0 (1-8)
30,0 (10-33)
un Las recetas para grandes suministros de medicacin se convirtieron en equivalentes de 30 das (por ejemplo, una receta para un suministro de 90 das
de medicacin se cont como
tres recetas, cada una con un suministro de 30 das).

802
MALDON
ALHARACA
Pgina 15
(Posiblemente mediado o exacerbado por el uso de agentes sedantes) puede con-
homenaje a la aparicin del delirio ( Fig. 5 ) Tambin sugiere que sedante
agentes pueden contribuir a la aparicin del delirio por ms de una
mecanismo (es decir, la alteracin de los patrones de sueo, la inhibicin central
acetilcolina,
interrupcin del ritmo circadiano de la melatonina).
El sistema inmune ha sido considerado como un objetivo vulnerable para
la privacin del sueo. Las citoquinas sintetizadas por el sistema inmune pueden
desempear
un papel en la regulacin del sueo normal, mediante el aumento de sueo no-
REM y decreas-
ing sueo REM, y durante los eventos inflamatorios, un aumento de citoquinas
niveles pueden intensificar sus efectos en la regulacin del sueo [140] . La
evidencia actual
sugiere que la privacin aguda y crnica del sueo se asocia con
disminucin de las proporciones de las clulas asesinas naturales [141] , los
ttulos de anticuerpos ms bajos
siguiente virus de la gripe inmunizacin [142] , la reduccin activadas por
linfoquinas
actividad asesina, y la reduccin de la interleucina (IL) -2
produccin [143] . Adems,
la privacin del sueo puede alterar las funciones metablicas y endocrinas,
alterando
el patrn normal de la liberacin de cortisol y contribuir a las alteraciones de
'' regulacin de glucocorticoides de realimentacin '' [144] , Tolerancia a la
glucosa y la insulina
resistencia [145] .
Trauma, ciruga, inflamacin sistmica, y delirio
El delirio puede representar un sistema nervioso central (SNC) manifestacin de
un estado de enfermedad sistmica que, efectivamente, ha cruzado la barrera de
sangre del cerebro
(BBB). Muchas de las circunstancias asociadas con una alta incidencia de delir-
io (por ejemplo, infecciones, uso de medicamentos, estados postoperatorios)
pueden estar asociados
con la acreditacin compromiso integridad. Como respuesta a eventos
traumticos (incluida
ing el trauma de la ciruga) la cascada uniforme de los procesos que interactan
Fig. 2. Porcentaje de sujetos con delirio por el suero quintil actividad
anticolinrgica. ( De
Flacker JM, Cummings V, Mach JR, et al. La asociacin de la actividad
anticolinrgica suero
con delirio en pacientes de edad avanzada. Am J Geriatr Psychiatry 1998; 6 (1):
31-41; con
permiso.)
803
Pgina 16
conocido como el '' de respuesta inflamatoria sistmica '' se activa. algunos
quirrgica
procedimientos pueden aumentar el riesgo de desarrollar delirio,
presumiblemente
debido a la complejidad del procedimiento quirrgico, el uso extensivo y
tipo de agentes anestsicos intraoperatorios, y el potencial complicacin
posoperatoria
cationes [146] . Cuanto ms intenso es el insulto principal es, ms pronunciado es
la respuesta inflamatoria. procesos de enfermedad y procedimientos quirrgicos
ofrece
varios factores desencadenantes: uso de agentes anestsicos, extensa trauma del
tejido,
los niveles de hormonas elevadas, prdida de sangre y anemia, transfusiones de
sangre, el uso
de circulacin extracorprea, la hipoxia, la isquemia y la reperfusin, la
formacin
de complejos de heparina-protamina, formacin de microembolias y migracin, y
el proceso inflamatorio. Del mismo modo, los estudios han demostrado que la
Fig. 3. Los frmacos anticolinrgicos y la funcin fsica entre la poblacin de
ancianos frgiles. ( De
Landi F, Russo A, Liperoti R, et al. Los frmacos anticolinrgicos y la funcin
fsica entre frgil
poblacion vieja. Clin Pharmacol Ther 2007; 81 (2): 235-41; con permiso.)
804
MALDONADO
Pgina 17
gravedad de la lesin inicial del paciente o problema mdico subyacente (tal
como se
medida por la fisiologa aguda y crnica Evaluacin de la Salud [APACHE]
puntajes) es significativamente correlacionado directamente con el desarrollo del
delirio
[14,30,147] .
Durante o despus de los procesos de enfermedad o ciruga, los leucocitos se
adhieren a endo-
clulas thelial (CE) y se activan. Esto conduce a la desgranulacin, la cual
comunicados de radicales libres de oxgeno y enzimas, que a su vez conduce a
miem- CE
destruccin brana, aflojando de leotardos intercelulares, movimiento del fluido
extravascular,
y la formacin de edema perivascular, cambios que son propensos a ocurrir
dentro de
el tejido cerebral tambin. Por lo tanto, la inflamacin sistmica como una
respuesta a quirrgicamente
cal trauma puede provocar un deterioro de la microcirculacin difusa. El ms
perti-
patologas Vant incluyen la adhesin de leucocitos a revestimiento de los vasos,
endotelial
hinchazn celular, edema perivascular, estrechamiento de dimetros capilares, y
de baja
la densidad capilar funcional Ered. Estos cambios morfolgicos conducen a
una disminucin de la perfusin nutritivo y a ms largo distancia de difusin para
el oxgeno.
Debido a que la sntesis de ACh es especialmente sensible a baja tensin de
oxgeno,
disminucin de la disponibilidad y los sntomas de su deficiencia fcilmente
desarrollar ACh
[148] .
La magnitud de la respuesta inflamatoria despus de la ciruga o inducida por
enfermedad mdica se ha implicado como un factor de riesgo de deterioro
neurocognitivo,
incluyendo delirio. Esto ha sido bien documentado despus de varios quirrgica
procedimientos [149-151] . En condiciones normales, la acreditacin inhibe
citoquinas
y muchos medicamentos de pasar a travs de los capilares en el cerebro paren-
chyma lo que el cerebro est relativamente protegido de los efectos nocivos de
sis-
TEMIC inflamacin [152] . Las quimiocinas son citoquinas actan a nivel local
que
pueden mejorar la migracin de clulas inflamatorias en el cerebro por
Fig. 4. Actividad anticolinrgica. El anlisis de correlacin de acuerdo con
Pearson (r = 0,861; P 0,001!).
Los resultados se presentan en pmol / ml de equivalentes de
atropina. ( De Plaschke K, et al. Significativo
correlacin entre el plasma y la actividad anticolinrgica CSF en pacientes
prequirrgicos. Neurosci
Lett 2007; 417 (1): 16-20; con permiso.)
805
Pgina 18
comprometer la integridad BBB [153-156] . Compromiso de la acreditacin
integ-
ridad permite al cerebro para ser ms susceptibles a los efectos de la sistmica
inflamacin [153157] . Aumentos transitorios en los niveles circulantes de in-
marcadores inflamatorios (de 10 a 100 veces ms que la lnea de base) ha sido
Fig. 5. Suero melatonina (ng / L) en ocho sujetos crticamente enfermos. El ritmo
de la melatonina en suero fue
encontrado ser molestado en todos menos un paciente ( A , B ). La excepcin fue
paciente 8. Su melatonina
los niveles eran bajos durante su primer da en la UCI, llegando a valores de pico
mucho ms altos en los das 3 y 4.
Ella comenz a recuperar un ritmo de melatonina clara ya en el da 2, con un
mximo a las 4:00 .AM
( De Olofsson K, Alling C, Lundberg D, et al. Suprimido ritmo circadiano de la

secrecin de melatonina
cin en pacientes de cuidados intensivos sedado y con ventilacin artificial. Acta
Anaesthesiol Scand
2004; 48 (6): 679-84; con permiso.)
806
MALDONADO
Pgina 19
planteado la hiptesis de que el resultado de dao tisular, respuesta de estrs
adrenal, cardio-
de bypass pulmonar, y / o anestesia [158159] .
Se realiz un estudio que examina los patrones de expresin de pro-y
citocinas antiinflamatorias en forma aguda mdicamente enfermos, ancianos
hospitalizados
pacientes (edades R65; n = 185) con y sin delirio [160] . Pacientes
examen cognitivo y funcional se sometieron por medidas validadas de
delirio, la memoria y la funcin ejecutiva, y mediciones de la C-reactiva
protena (CRP) y citoquinas (IL-1beta, IL-6, factor de necrosis tumoral [TNF] -
alfa, IL-8 e IL-10). Un total de 34,6% de los sujetos desarroll delirio
dentro de las 48 horas despus de la admisin. En comparacin con los pacientes
sin delirio,
pacientes delirantes eran mayores y haban experimentado preexistente ms
frecuentes
deterioro cognitivo. En los pacientes con delirio, significativamente ms IL-6
niveles (53% versus 31%) y los niveles de IL-8 (45% versus 22%) estaban por
encima
el lmite de deteccin en comparacin con los pacientes que no tenan el delirio,
incluso despus de ajustar por la infeccin, la edad y el deterioro cognitivo. Esta
sugiere que las citoquinas pro-inflamatorias pueden contribuir a la pathogene-
sis del delirio.
En un estudio similar, los pacientes gravemente enfermos mdicamente (n =
164), 70 aos o ms,
fueron estudiados dentro de los 3 das de ingreso hospitalario y reevaluado dos
veces por semana
hasta el alta, para identificar y seguir el curso clnico de delirio [161] .
Los pacientes fueron sometidos a mediciones de la apolipoprotena E-genotipo
(APOE)
y el nivel de citocinas circulantes. Los investigadores encontraron que el delirio
era
significativamente ( P !, 05) asociado con una historia previa de la demencia, la
edad,
gravedad de la enfermedad, discapacidad, y los bajos niveles circulantes de
crecimiento similar a la insulina
el factor 1 (IGF-1). La recuperacin fue significativamente ( P !, 05) asociado
con la falta
de APOE 4 alelo y superior interfern inicial (IFN) gamma. es ms
encontrado una relacin positiva entre el delirio con el genotipo APOE,
IFN-gamma, y el IGF-I, pero no con IL-6, IL-1, TNF-alfa, y leucemia
factor inhibidor.
En una cohorte de pacientes de edad avanzada cadera-fractura (n = 41), se obtuvo
suero
durante las primeras 10 horas despus de la fractura y antes de la ciruga, 48 a 60
horas
postoperatorio, y 7 y 30 das del postoperatorio, CRP medicin, IL-1beta,
IL-6, IL-8, TNF-alfa, IL-10, e IL-1 antagonista del receptor (IL-1RA) [162] .
Se encontr un aumento significativo despus de la operacin para CRP, IL-6,
TNF-alfa,
IL-1RA, IL-10, e IL-8. cintica de la PCR curvas fueron mayores en pacientes
con
complicaciones como grupo, y en los que sufren de infecciones, delirio,
y complicaciones cardiovasculares. Otras complicaciones aparecieron en
pacientes con deterioro del estado mental (IMS) frente cognitivamente intacto
pacientes. Analizando el efecto de la interaccin de complicaciones y de IMS en
CRP y produccin de citoquinas demostr que el aumento de la PCR fue
independientemente relacionada con complicaciones e IMS. IL-6, IL-8 e IL-10
fueron mayores en los pacientes IMS pero no en pacientes con complicaciones
sin
IMS. Esto sugiere que un aumento de slo CRP significativa e independiente
en pacientes que estn mentalmente alterados y en pacientes con complicaciones,
mientras que las citoquinas aumentan significativamente slo en pacientes
alterados mentalmente.
807
Pgina 20
Del mismo modo, un estudio de pacientes de ciruga cardiaca (n = 42) mide la
las concentraciones sricas de 28 marcadores inflamatorios [163] . Inflamatorio
marcadores fueron asignados a cinco clases de citoquinas, que son capaces de
dis-
rupting BBB integridad in vitro. Una puntuacin clase z se calcul promediando
los estandarizados, niveles normalizados de los marcadores en cada
clase. Comenzando
el da despus del 2, los pacientes fueron sometidos a una evaluacin diaria
delirio. los
estudio encontr que los pacientes que llegaron a desarrollar delirio tuvieron
mayor
aumentos de quimiocinas en comparacin con los controles emparejados. Entre
los cinco
clases de citoquinas, que no haba otras diferencias significativas entre
pacientes con o sin delirio, ya sea en el 6-horas o postoperatoria
Da 4 evaluaciones.
Varios factores de riesgo para el delirio como una enfermedad grave, ciruga y
trauma puede inducir la activacin inmunitaria y una respuesta de estrs fsico
que comprende una mayor actividad de la lmbico-hipotlamo-pituitario-adreno-
eje corticales, la aparicin de un sndrome de T3 baja, y, posiblemente, cambios
en la permeabilidad de la barrera hematoenceflica [164] .
Por otra parte, algunos datos sugieren que la inflamacin puede aumentar la DET
rimental efectos de la hipoxia en los casos de lesin cerebral y cognitivo a largo
plazo
disfuncin. Usando un modelo porcino, papas fritas y colegas [165] encontraron
que
lesin pulmonar aguda / sndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA / LPA)
fue
asociado con significativamente mayor lesin del hipocampo y suero mayor
los niveles de protena S100b, un marcador de lesin glial, que vistos en animales
que
fueron expuestos a hipoxia sola sin SDRA / LPA. Estos hallazgos rencias
Gest que la inflamacin sistmica ligada a ALI / SDRA puede haber contribuido
a la lesin cerebral visto en este modelo.
El cortisol, el eje hipotlamo-pituitario-adrenal, y delirio
Las hormonas glucocorticoides son importantes para hacer frente al estrs y
tienen
efectos significativos sobre la movilizacin de sustratos de energa y la inhibicin
de
procesos no vitales [166,167] . Sin embargo, las hormonas glucocorticoides
pueden tener delete-
rious efectos sobre el estado de nimo y la memoria durante la secrecin excesiva
prolongada.
Algunos han sugerido que los glucocorticoides pueden ser importantes para la
pato-
gnesis de delirio, sobre todo en la edad adulta [168,169] . De hecho, el delirio
tiene
ha informado en casos de hipercortisolismo asociados con la ciruga [169] ,
Sndrome de Cushing [51] Y demencia [170] . En los pacientes con demencia,
signifi-
Se encontraron diferencias signifi- en los niveles de cortisol basales entre grupos
de
pacientes con diferente gravedad del delirio. Los pacientes sin delirio tenan
significativamente ms bajos niveles basales de cortisol que los pacientes con
delirio leve
y stas tenan niveles basales de cortisol significativamente ms altos que los
pacientes con
/ Delirio severa moderada. Las diferencias significativas en post-dexametasona
prueba de supresin (DST) los niveles de cortisol entre pacientes con diferentes
grados
de delirio tambin se encontraron, con los valores ms altos en el moderada /
grave
grupo de delirio. Un aumento en la frecuencia de nonsuppressors con
aumento de la gravedad del delirio se observ ( Fig. 6 ) [170] .
808
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Los estudios han encontrado que, poco despus de un derrame cerebral, delirio
parece ser aso-
ciados con un aumento de la sensibilidad adrenocortical a adrenocorticotrpica
hormona (ACTH) de estimulacin y una disminucin de glucocorticoides
negativo
retroalimentacin [171] , incluso despus de controlar los posibles factores de
confusin, in-
INCLUYENDO el grado de deterioro funcional y la edad. Adems, el aumento
de cortisol
excrecin despus del accidente cerebrovascular se asocia con
desorientacin [172] .
Una anomala clave relacionada con el exceso de cortisol en el delirio parece ser
anormal '' de cierre '' del eje hipotlamo-pituitaria-adrenal (HPA)
probado por el DST. En modelos experimentales, la formacin del hipocampo es
de primordial importancia para el normal del eje HPA de cierre. En esta rea del
cerebro, una estrecha
interaccin entre los neurotransmisores, en particular la acetilcolina, serotonina,
y noradrenalina, y los receptores de glucocorticoides, es relevante para el Desa-
cin del delirio en pacientes ancianos con ictus cerebral y neurodegenerativa
enfermedades ( Fig. 7 ) [173] .
Esteroides y hormonas tiroideas pueden actuar sobre la transcripcin de genes
nuclear por
la activacin de receptores de protenas, que a su vez se unen a respuesta de la
hormona
elementos (HREs). Entre estos procesos especficos de clulas reguladas por
esteroides
receptores es metabolismo de la energa a travs de aumento de la sntesis de
respiratoria
enzimas. Como algunas de estas enzimas estn codificadas por tanto nucleares
como mito-
genes chondrial, la coordinacin de su sntesis es probable, entre otras cosas, en
el
nivel de la transcripcin. Algunos han demostrado un efecto directo de hor-
esteroide
mones sobre la transcripcin del gen mitocondrial, lo que sugiere que los
glucocorticoides
Fig. 6. Porcentajes de nonsupressors en delirio. Una diferencia significativa en la
aparicin de
nonsuppressors se encontr entre los pacientes con diferente gravedad del delirio
( P = 0,004). Un
aumento de la frecuencia de nonsuppressors con una mayor gravedad del delirio
fue visto: no
delirio (n = 105) 33%, delirio leve (n = 47) 51%, y moderada / delirio grave (n =
20)
70%, respectivamente. ( De Robertsson B, Blennow K, Brane G, et al. La
hiperactividad en el hipo-
eje talmico-pituitario-adrenal en pacientes con demencia con delirio. Int Clin
Psychopharmacol
2001; 16 (1): 39-47; con permiso.)
809
Pgina 22
receptores (GR) trasladar rpidamente desde el citoplasma a las mitocondrias
despus de la administracin de glucocorticoides. Se obtuvieron resultados
similares para
tiroides receptor de la hormona (TR alfa) de localizacin, importacin, y la unin
a
elementos TR.
El exceso de los niveles de glucocorticoides parecen inducir un estado vulnerable
neuronas. El hipocampo es un objetivo importante para estos efectos con su
densa
concentracin de GR. el exceso de glucocorticoides puede as exacerbar la
muerte celular
inducida por hipoxia / isquemia, hipoglucemia y convulsiones. Esto puede ser
relacionada con numerosos efectos adversos, incluyendo la inhibicin de
glutamato reup-
tomar en la hendidura sinptica, la inhibicin de eflujo de calcio o secuestro,
bacin
exacer- de descomposicin de las protenas del citoesqueleto incluyendo tau,
aumento de
especies reactivas de oxgeno, disminucin de la actividad de las enzimas
antioxidantes, una reduccin
cin en la liberacin de neurotransmisores inhibidores, tales como gamma-
aminobutrico
cido (GABA), y disminucin de la produccin de neurotrofinas, en particular
cerebro
factor de neurotrfico derivado [30] . Finalmente, el exceso de glucocorticoides
puede contri-
bute a falta de la energa de las neuronas mediante la inhibicin de transporte de
glucosa en las clulas
[173-176] .
Fig. 7. interacciones por glucocorticoides de neurotransmisores. Las alteraciones
en la entrada de neurotransmisor
puede influir en la expresin del receptor de glucocorticoides en el cerebro, en
particular el hipocampo. UN
disminucin en la expresin del receptor puede disminuir la sensibilidad de
retroalimentacin inducir alta circulante
los niveles de glucocorticoides, especialmente despus de estrs. Esto puede
influir en la sntesis de neurotransmisores
y el receptor de expresin y tambin afectar adversamente la funcin neuronal, la
supervivencia, y posiblemente
el desarrollo de delirio. ( De Olsson T. La actividad en el hipotlamo-pituitaria-
adrenal
eje y el delirio. Dement Geriatr Cogn Disord 1999; 10 (5): 345-9; con permiso.)
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El aumento de la disponibilidad de cortisol asociado con la enfermedad y el
trauma (por ejemplo,
quemaduras, ciruga) o exgeno administracin de esteroides puede de hecho ser
aso-
ado con una interrupcin de la funcin del hipocampo [1] . Esta interrupcin de
la normalidad
la actividad del hipocampo se desinhibir an ms la liberacin de cortisol, por lo
tanto sus-
TaiNing altos niveles de cortisol circulante. Los altos niveles de cortisol
circulante
puede entonces ser asociada con la disfuncin mitocondrial y la apoptosis [177] ,
que puede conducir a confusin y alteracin de la atencin y la memoria
[178179] . Existe la sospecha de que un aumento de cortisol circulante puede
Tambin exacerbar los trastornos de catecolaminas observados en el delirio. Si
esto es cierto, es posible que la propia respuesta al estrs puede contribuir a
la patognesis de delirio [1] .
Por lo tanto, el circuito del hipocampo-adrenal puede contribuir a la amplifica-
cin de factores deliriogenic [1] . Hay evidencia de que relativamente pronto
durante
el estrs metablico que conduce al delirio el hipocampo comienza a mal
funcionamiento
cin [174180] . Esto lleva a algunos de la disfuncin de la memoria y los errores
en
procesamiento de la informacin, lo que lleva a la confabulacin, ve
comnmente en deliri-
ous pacientes. La prdida de la inhibicin normal de resultados esteroidognesis
adrenal
en la secrecin continua de cantidades mximas de corticosteroides, que conduce
a
an ms la disfuncin mitocondrial y la apoptosis y ms exacerbacin
de las perturbaciones de catecolaminas descritos
anteriormente [181182] . Glucocorti-
coids s mismos puede potenciar an ms la lesin neuronal isqumica en reas
de alta concentracin (por ejemplo, hipotlamo), as como en las zonas donde
cortico
receptores de esteroides son bajos (corteza por ejemplo, cerebral).
Aminocidos neutros grandes y delirio
Otra hiptesis en la etiologa del delirio es que los cambios en grande
aminocidos neutros (LNAAs), que son precursores de varios neurotransmisin
mitters que estn involucrados en la excitacin, la atencin y la cognicin,
pueden jugar
un papel en el delirio [183] . Todos los LNAAs (isoleucina, leucina, metionina,
fenil
alanina, triptfano, tirosina y valina) entrar en el cerebro mediante el uso de la
misma
portadora saturable, en competencia entre s. A medida que la concentracin de
una aumenta LNAA, entrada CNS de otros AANG descensos [184] . Para
examen-
PLE, las concentraciones cerebrales de serotonina pueden aumentar si la sangre
relativa
concentracin de triptfano (TRP) aumenta. Como alternativa, la serotonina con-
centraciones pueden disminuir si otras concentraciones de LNAA se incrementan
relacin
TIVE a PRT. Fenilalanina (PHE) tiene la interesante propiedad adicional de
posible conversin a metabolitos neurotxicos y compite con TRP para
entrada en el cerebro y la posterior metabolismo [185] . Varios estudios
han demostrado una relacin entre proporciones elevadas PHE / LNAA
y el delirio.
Un estudio de pacientes de ciruga cardiaca (n = 296) encontr que las
elevaciones de la
relacin / LNAA PHE se asoci independientemente con delir- postoperatorio
ium [186] . Otros estudios de pacientes con encefalopata sptica tienen tambin
reportaron un aumento en los niveles de metabolitos de PHE y PHE en el plasma
y
811
Pgina 24
CSF de los pacientes con encefalopata [187188] . niveles Adems, elevados de
PHE se han asociado con el tiempo un rendimiento prolongado y alteracin
ms alta funcin integradora en los pacientes tratados mayores con fenilcetonuria
[189190] . Por ltimo, los estudios de pacientes ancianos con enfermedades
mdicas sugieren que un el-
relacin PHE / LNAA plasma evated durante la enfermedad febril aguda se
asocia
con delirio ( Fig. 8 ) [19191] .
La serotonina (5HT) es uno de los neurotransmisores que pueden desempear un
impor-
tante papel en el delirio mdico y quirrgico. la sntesis de 5-HT normal y
liberacin en el cerebro humano es, entre otros, depende de la disponibilidad
de su precursor triptfano (TRP). El aumento o disminucin serotoner-
actividad GIC se han asociado con delirio. La encefalopata heptica tiene
ha asociado con tanto la disponibilidad TRP elevada y el aumento cerebral
5-HT. El exceso de actividad cerebral serotoninrgica se ha relacionado con el
desarrollo
de la psicosis, as como el sndrome serotoninrgico de los cuales el delirio es un
principal
sntoma. Por otro lado, la abstinencia de alcohol delirio, delirio en levo
dopa tratados con los pacientes de Parkinson, y delirio postoperatorio han sido
relacionada con la disponibilidad reducida TRP cerebral a partir de plasma
sugiriendo dismi-
ISHED funcin serotoninrgica. la interrupcin repentina de la serotonina (5HT)
inhibidores de la recaptacin se ha asociado con un nmero de psicolgico y
sndromes neuropsiquitricos, incluyendo delirio [192-194] .
disfuncin heptica puede conducir a la disminucin del metabolismo de
precursor
aminocidos (es decir, fenilalanina, tirosina, triptfano), lo que conduce a
aumenta en la disponibilidad de triptfano, lo que conduce a aumentos en la
5HT.
De hecho, el aumento de cido 5-hidroxiindolactico (5-HIAA) niveles han sido
de-
trazada en el CSF de sujetos con encefalopata heptica y en pacientes
que sufre de delirio hipoactivo [1,195-198] . Por el contrario, algunos tienen
Fig. Relacin / LNAA 8. PHE durante la enfermedad y recuperacin en sujetos
con y sin delirio.
Esta figura demuestra que los individuos delirantes tenan una proporcin
significativamente mayor PHE / AANG
durante la enfermedad que los individuos nondelirious ( P = 0,03). ( De Flacker
JM, Lipsitz LA. Grande
cambios de aminocidos neutros y delirio en pacientes de edad avanzada
febriles. J Gerontol A
Biol Sci Med Sci 2000; 55 (5): B249-52; B253-4 discusin; con permiso.)
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sugieren que bajos niveles de 5HT, como ocurre en la hipoxia, pueden estar
asociados
con delirio hiperactivo [199-201] .
fallo oxidativo debido a la hipoxia, la anemia, la hipoperfusin,
o isquemia y neurotransmisores desequilibrios
procesos de enfermedad grave, combinados con tanto disminuyeron suministro
de oxgeno
y / o el aumento de la demanda de oxgeno puede dar lugar a la misma proble- fin
comn
lem, a saber, disminucin de la disponibilidad de oxgeno al tejido cerebral. Los
pacientes en el
establecimiento de cuidados crticos estn particularmente en riesgo de sufrir los
efectos de hypoperfu-
sin, hipoxemia e hipoxia. Puede haber factores extrnsecos que conducen a
disminucin en el intercambio de oxgeno, tales como fallo de la bomba con leve
cerebral global
oligemia (por ejemplo, enfermedad cardiaca, hipotensin intraoperatoria),
pulmn intrnseca
enfermedad (por ejemplo, edema pulmonar, neumona, insuficiencia respiratoria
aguda
[ARF], sndrome de dificultad respiratoria adquirida [SDRA]), y la anemia (por
ejemplo,
fracaso para transportar una cantidad suficiente de O 2 ). Tambin puede haber
fuentes
del aumento de O 2 demanda en individuos con enfermedades mdicas,
incluyendo, pero no li-
ITED a la hipertermia (por ejemplo, un aumento de O 2 consumo como el
representado por
un aumento en el consumo de oxgeno (VO 2 ) por 10% a 13% por cada grado
centi-
grado de la temperatura corporal [202] ), convulsiones, quemaduras,
hipertiroidismo, myocar-
marcar miocardio, shock sptico, insuficiencia multiorgnica, y el trauma,
incluyendo la
trauma de la ciruga [203-206] .
El trabajo de Rossen y sus colegas en 1943 [207] y ms tarde Corel y
colegas en 1956 [208209] sent las bases de nuestra comprensin de
la actividad neuronal y su dependencia fundamental de la disponibilidad de sub-
STRATES para el metabolismo aerbico. Los estudios en animales sugieren que
muchos factores
influir en la respuesta hipxica: las condiciones ambientales (por ejemplo,
temperatura,
PaO 2 tambin afectados por la presin atmosfrica), comorbilidades (por
ejemplo, edad, ge-
eral estado de salud), los patrones de la lesin hipxica (es decir, continua versus
in-
termittent), y finalmente la duracin (es decir, crnico frente a agudo) de la
hipoxia
evento. En respuesta a la hipoxia, diversas reconfiguraciones de neu-
generalizada
Ronal red parece ocurrir. Una remodelacin se lleva a cabo en todos los niveles
de
el sistema nervioso (es decir, molecular, celular, sinptica, neuronal, red):
la transmisin sinptica se presiona a travs de mecanismos presinpticos y ex
citatory / alteraciones inhibidoras que implican potasio (K + ), sodio (Na + ),
y calcio (Ca 2+ ) canales [210] . Ms recientemente, Harukuni y Bhardwaj
[211] revisited el proceso por el que la isquemia cerebral conduce a una de-
rpida
pletion de las reservas de energa de activacin de una compleja cascada de
eventos celulares, in-
cluding despolarizacin celular y Ca 2 + afluencia, lo que resulta en la celda
excitotxica
la muerte ( Fig. 9 )
metabolismo oxidativo inadecuada puede ser una de las causas de la proble-
LEMS observ en el delirio, es decir, la incapacidad para mantener los gradientes
inicos
causando '' difusin depresin '' [200,212-216] ; neurotransmisor anormal
sntesis, el metabolismo, y la liberacin [217-225] ; y una falta de eficacia
eliminar neurotxico subproductos (tambin, ver Fig. 1 ) [218,219,223] .
813
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De hecho, la disminucin de la oxigenacin provoca un error en el metabolismo
oxidativo,
lo que conduce a un fallo del sistema de bomba de ase-ATP [226] . Cuando el
bomba falla, los gradientes inicos no se pueden mantener, lo que lleva a la
significativa
la afluencia de Na + seguidos por Ca 2+ , mientras que K + se mueve fuera de la
clula [226227] .
Algunos han teorizado que es el exceso de flujo hacia el interior de Ca 2+ que
precipita-
stados los trastornos neuroconductuales ms significativos observados en el
delirio
pacientes [228,229] .La afluencia de Ca 2+ durante condiciones de hipoxia es aso-
ado con la liberacin dramtica de varios neurotransmisores, en particular
GLU y la dopamina (DA). GLU potencia an ms su propia liberacin como
GLU estimula la afluencia de Ca 2 + [228-230] , y se acumula en el
espacio extracelular como su recaptacin y el metabolismo en las clulas gliales
se ve impedida
por el fallo de la bomba ATPasa [226] . Adems, al menos dos factores facilitan
aumentos espectaculares en DA: primero, la conversin de DA a la norepinefrina
(NE), que es dependiente de oxgeno, se reduce significativamente; segundo, la
cat-
transferasa (COMT) enzimas echol-o-metilo, necesarios para la degradacin de
DA, obtener inhibida por los metabolitos txicos bajo condiciones de hipoxia, lo
que lleva
an ms a amassment de DA [231] . Al mismo tiempo, la serotonina (5-HT)
niveles caen moderadamente en la corteza, aumentar en el cuerpo estriado, y
permanecen esta-
ble en el tronco cerebral (BS) [195] .
Fig. 9. Los mecanismos de la lesin cerebral despus de la isquemia cerebral
global. ( De Harukuni I, Bhardwaj
A. Mecanismos de lesin cerebral despus de la isquemia cerebral global. Clin
Neurol 2006; 24: 1-21; con
permiso.)
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La hipoxia tambin conduce a una reduccin de la sntesis y la liberacin de
ACh, especialmente
en los centros colinrgicas del prosencfalo basal [17] . De hecho, neuro-
colinrgico
transmisin es particularmente sensible a insultos metablicos, tales como
disminuido
disponibilidad de glucosa y oxgeno [21] . La razn es simplemente que la ACh
sin-
tesis requiere acetil coenzima A, que es un intermedio clave que une el
va glucoltica y el ciclo del cido ctrico. As, la reduccin en cerebral
oxgeno y glucosa suministro y deficiencias en cofactores enzimticos tales como
tiamina puede inducir delirio por alterar la produccin de ACh [232-234] .
Hay datos definitivos que correlacionan mala oxigenacin y cerebral
disfuncin.
Por ejemplo, algunos han demostrado que el delirio puede ser inducida en
sujetos de control sanos por dejar caer PaO 2 a 35 mm Hg [33] . durante car-
arresto diac, hay una prdida total de entrada de oxgeno. A partir del trabajo
pionero de
Siesjo en 1978 [235] , sabemos que una vez que la anoxia se establece, una
neurona tiene alrededor
12 segundos de restante tasa metablica utilizando su ATP, seguido de 20 sec-
onds de la fosfocreatina ATP-reserva (PCR). En el estado crtico delirante
paciente enfermo, el problema no es la prdida total de entrada de oxgeno, sino
ms bien una posible
desequilibrio en la oferta y la demanda, sigue dando lugar a lesin hipxica
crnica. UN
reciente estudio prospectivo de pacientes (n = 101) ingres en la UCI examinado
si exista estrs metablico oxidativo dentro de las 48 horas antes de delir-
io inicio. Como era de esperar, los pacientes de edad avanzada experimentaron
una mayor incidencia de de-
lirium. Los resultados demostraron adems que tres medidas de oxigenacin
(Es decir, el nivel de hemoglobina, hematocrito, la oximetra de pulso) fueron
peor en los pacientes
que ms tarde desarrollaron delirio. Del mismo modo, los factores clnicos
asociados con
estrs oxidativo mayor (por ejemplo, sepsis, neumona) ocurri con ms
frecuencia
entre los diagnosticados con delirio [236] .
Los estudios han demostrado una fuerte correlacin entre la funcin mental
en los das postoperatorios (POD) 3 y 7, y el O 2 saturacin en POD
0 [237] . Clnicamente significativo deterioro cognitivo se ha observado en pa-
cientes que sufren de apnea obstructiva del sueo (AOS) y obstructiva crnica
enfermedad pulmonar (COPD) [238] . La severidad de estos dficits es
inversamente
correlacionado con la oxigenacin arterial [239] . En pacientes thoracotomized,
hay
una correlacin entre postoperatorias O 2 saturaciones y delirio. Estudios
han demostrado que la disminucin de O postoperatorio 2 saturaciones estn
asociados con
el desarrollo del delirio, la reversin del delirio despus de O 2 supplementa-
cin [240] . Por ltimo, los pacientes spticos padecen tanto el aumento de la
demanda de oxgeno
y la disminucin de la liberacin de oxgeno a medida que se demostrado tener
hemoglobina inferior
nivel, ms bajo el flujo de sangre cerebral, y cerebral inferior O 2 entrega
comparacin
con controles [241] .
Los estudios en animales sugieren que la susceptibilidad a la lesin isqumica
neuronal es
no es uniforme: particularmente vulnerables son las regiones CA1 y CA4 del
hipocampo, las lminas mitad de la corteza cerebral, el ncleo reticular
del tlamo, la amgdala, el vermis cerebeloso, seleccione las neuronas en el
ncleo caudado, y ciertos ncleos del tronco cerebral, como la pars reticulata
de la sustancia negra [242] . Esta sensibilidad parece ser causada por el
815
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propiedades inherentes de las neuronas en las regiones del cerebro, y no por cir-
desigual
culacin. Hiptesis para las susceptibilidades diferenciales de cierta cerebro
regiones a la isquemia incluyen la induccin de ciertas sistemas enzimticos tales
como protenas de choque trmico, o c-fos o productos gnicos c-jun, que
confieren una relacin
sensibilidad tivo a la isquemia, y los requisitos de energa celular no uniformes
(Por ejemplo, neuronas pequeas superficiales requieren menos, o cir-
oxidativos-enzimas dependientes
cuitries) [243] . De hecho, ms de membrana que una neurona tiene, ms ATP
debe ser dedicada a bombas inicas. Por el contrario, menos citoplasma de una
neurona
ha, el menor nmero de mitocondrias estarn disponibles para suministrar
ATP. Por lo tanto,
la SAVR (relacin de superficie a volumen) de una neurona ayuda a definir cmo
resistentes una neurona puede ser al estrs oxidativo.
Los ganglios basales, tlamo, Purkinje, la capa 3 de la corteza, y el py-
ramidal neuronas del hipocampo son particularmente vulnerables a la hipoxia,
pero el grado de dao puede variar dependiendo de la etiologa [244-247] .
En general, las neuronas menos susceptibles al estrs oxidativo son el pequeo
inhib-
interneuronas itory (es decir, GABArgicas, glicinrgicas), mientras que los ms
susceptibles
neuronas son las de la ACh, DA, histamina (HA), NE, y las vas de 5HT
[68] . Esto constituye un argumento ms slido que justifique la neuro
transmisor desequilibrios teoras en delirio debido a un fallo oxidativo.
Adems de hipoxia, una lesin isqumica leve mundial superpuesta (es decir, oli-
mundial
lesiones gemic) a menudo est presente en pacientes crticamente enfermos
galvanizacin del oxidativo
fracaso. De hecho, los pacientes en la unidad de cuidados intensivos estn
particularmente en riesgo de
sufrir los efectos de la hipoperfusin resultantes de un nmero de potencialmente
factores extrnsecos controlables (por ejemplo, hipotensin intraoperatoria,
insuficiencia cardiaca,
agentes hipotensores anestsicos, diurticos y agentes de presin arterial).
Hipoxia, la anemia y la hipoperfusin con la isquemia cerebral global leve
(Es decir, oligemia) son todos factores comunes que conducen a desequilibrios de
neurotransmisores
que tienen una bien documentada estructural se extiende a las neuronas sensibles
en las
un orden especfico. Esta '' depresin de difusin '' se correlaciona clnicamente
con el
sntomas y signos de delirios que progresan [66,67,216] , Y hace otra
argumento slido que justifique esta teora etiolgica coherente sobre el delirio
mecanismos.
El papel de la dopamina
Las elevaciones de DA se han asociado con el desarrollo de delir-
ium [19,26,248,249] . Hay varias vas metablicas adicionales que
conducir a aumentos significativos en la DA en condiciones oxidantes con
discapacidad: primero,
cantidades significativas de DA son liberados y se produce un fallo de DA
adecuada
recaptacin. Al mismo tiempo, la afluencia de Ca 2+ estimula la actividad de tyro-
hidroxilasa sine (TH) [250] , que convierte la tirosina en 3,4-dihydroxypheny-
lalanine (DOPA), lo que conduce a una mayor produccin DA y adems
desacopla la fosforilacin oxidativa en las mitocondrias cerebrales [227] . el
OUT-
venir es ms interrupciones de trifosfato de adenosina de produccin (ATP).
Disminucin de ATP y el aumento de la produccin de metabolitos txicos de
DA
816
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(Formado en condiciones de hipoxia) inhiben la actividad del oxgeno-depen-
Dent catecol-O-metil transferasa (COMT) [37231] , que es la principal
desactivador extracelular de DA, lo que lleva an ms a los altos niveles de
DA. Promover-
Adems, un aumento en las tasas de disparo de las neuronas de catecolamina
puede avanzar
inducir la sntesis de TH, lo que conduce a una mayor produccin incluso
DA [251] .
La afluencia de Ca 2+ tambin estimula la liberacin de DA, despolarizacin
anxica [252] ,
y la activacin de las enzimas catablicas [229] . Este es otro mecanismo por el
que con deficiencias condiciones oxidativas conduce a la ruptura de ATP-
dependiente
transportistas, que a su vez conduce a una disminucin en la reabsorcin de
DA [253-255] . los
aumentos en la DA pueden ser considerables. De hecho, los niveles de aumento
tan alto como 500 veces
en concentraciones extracelulares de DA se han registrado en los casos de ische-
estriado
mia [195.198.220.221.256] . Es de destacar que el exceso de DA extracelular
puede en s mismo
promover ms Ca 2 + afluencia, perpetuando an ms el problema [220] . La falla
para limitar adecuadamente la produccin y eliminar con eficacia metab- DA
txico
Olites es una fuente de dao celular permanente durante la hipoxia y puede
contribuir
a algunas de las caractersticas de un sndrome post-delirio [1] . Figiel y sus
colegas
[257] tambin encontraron un exceso de DA en asociacin con delirio inducido
por elec-
terapia troconvulsive. Del mismo modo, los estudios demuestran que los
agonistas de DA pueden crear
EEG ms lento a pesar de la hiperactividad motor [258] , que representa un
perfecto
partido sintomatolgico al delirio hiperactivo.
Los aumentos dramticos en la disponibilidad de DA puede dar lugar a algunos
de los neuro
alteraciones de comportamiento observados en delirantes patientsdprimarily los
signos de
hiperactivo o mixto tipo delirio, a saber, aumento de la actividad psicomotora,
hiperalerta, agitacin, irritabilidad, inquietud, combatividad, distractibil-
dad, y la psicosis (es decir, delirios y alucinaciones) (ver Fig. 1 ) [256,259,260] .
Adems de la generacin de H 2 O 2 y la formacin de quinona, L-dopa y
la muerte celular inducida por DA puede resultar de la induccin de la apoptosis,
como se evidencia
por el aumento de la actividad de caspasa-3. Tambin, DA per se induce la
apoptosis por
un mecanismo independiente de estrs oxidativo [261] .
Curiosamente, el agotamiento de DA por alphamethylparatyrosine realidad pro-
tectos neuronas contra el estrs hipxico y lesiones [262263] . Del mismo modo,
DA
bloqueo se puede utilizar para reducir el dao hipxico en el hipocampo [264] .
disfuncin heptica y el papel del glutamato en el delirio
DA puede ejercer su actividad deliriogenic por ms de un mecanismo. los
actividad directa de DA puede observarse en casos de toxicidad con sustancias
sabe que aumenta la liberacin de DA de disponibilidad, como las anfetaminas,
co-
Caine, y la dopamina. Por otro lado, DA puede tener una actividad secundaria
mediante la mejora de la lesin GLU mediada.
Por lo tanto, el aumento de la disponibilidad GLU puede ser debido a la afluencia
de Ca 2+
causada por un nmero de factores (por ejemplo, la hipoxia, el exceso de DA)
ms conocido de todos
es insuficiencia heptica. insuficiencia heptica conduce a hiperamonemia, que a
su vez
conduce a la activacin excesiva del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA).
Esto conduce a la disfuncin del glutamato-xido ntrico-GMPc (cclico
817
Pgina 30
guanosina monofosfato) va, que conduce a la reduccin de cGMP y
contribuye al deterioro de la funcin cognitiva en la encefalopata heptica.
Como se describi anteriormente, la afluencia de Ca 2+ durante condiciones de
hipoxia es aso-
ciados con la liberacin de varios neurotransmisores, niveles particularmente
altos
de GLU [229230265266] . Condiciones hipxicas pueden extenderse ms GLU
actividad como la ausencia de mecanismo extracelular de degradacin requieren
el funcionamiento de la recaptacin dependiente de ATP, que se deteriora bajo
estas
condiciones [226] . GLU es un neurotransmisor excitatorio que pueden dar lugar
a
lesin neuronal a travs de su activacin de los receptores de NMDA [267-
271] . Sin embargo,
menos, parece que GLU requiere la presencia de DA para ejercer algunos de sus
efectos txicos, a saber, su Ca 2+ lesin neuronal inducida por [219221223228] .
En niveles altos, DA puede causar suficiente despolarizacin de las neuronas que
se
activar el receptor de NMDA dependiente de la tensin, por lo tanto, facilitar la
efecto excitador de GLU (ver Fig. 1 ) [272] .
Al menos en un estudio de adultos de alto riesgo (n = 557) sometidos a sur-
cardiaca
gery, las concentraciones sricas de anticuerpos del receptor de NMDA, segn se
mide por SE-
concentraciones de ron de anticuerpos (NMDA) (NR2Ab) eran
predictivo de eventos adversos neurolgicos graves (por ejemplo, el delirio,
isqumico transitorio
ataque o accidente cerebrovascular). Los pacientes con una prueba de NR2Ab
positivo (R2.0 ng / ml) preop-
eratively fueron casi 18 veces ms probabilidades de experimentar una neu-
postoperatoria
evento rologic que los pacientes con una prueba negativa (! 2,0 ng / ml) ( Fig.
10 ) [273] .
El glutamato (el principal neurotransmisor excitatorio) es metabolizado por
glutamato descarboxilasa (GAD) (utilizando fosfato de piridoxal o vitamina
B6, como cofactor) en GABA (el principal neurotransmisor inhibidor).
Fig. 10. suero preoperatorio NR2Ab y eventos neurolgicos postoperatorias. El 0
indica que no hay
evento neurolgico; 1, la ansiedad o agitacin; 9, confusin / delirio, ataque
isqumico transitorio, o
carrera. Los pacientes en el grupo 9 tenan significativamente ms alta NR2Ab
suero preoperatorio que los grupos
0o1 ( P = 0,0004). ( De Bokesch PM, et al. Anticuerpos del receptor NMDA
predicen neu- adverso
rolgicas resultado despus de la ciruga cardiaca en pacientes de alto
riesgo. Stroke 2006; 37 (6): 1432-1436; con
permiso.)
818
MALDONADO
Pgina 31
GABA tambin se ha implicado en el desarrollo del delirio [274] .
Hay evidencias que sugieren que la actividad de GABA se incrementa en el
delirio
relacionada con la encefalopata heptica, pero disminuy en el delirio causado
por
retirada hipntico o sedante [275] . El papel preciso de GABA en heptica
encefalopata est claro, pero al menos una fuente revel que el flumazenil,
un antagonista de la benzodiazepina, coma invertido y mejorado delir- hipoactivo
ium en pacientes cirrticos [276] . GABA reducido tambin ha sido implicado en
delirio que resulta de etanol o depresor del SNC (por ejemplo, benzodiazepinas,
propofol, barbitricos) retirada.
La activacin excesiva de los receptores NMDA conduce a la degeneracin
neuronal
y la muerte celular. Hiperamonemia e insuficiencia heptica alteran la funcin de
los receptores de NMDA y de algunas vas de transduccin de seales asociadas.
La intoxicacin aguda con grandes dosis de amonaco (y el hgado
probablemente aguda
fracaso) conduce a la activacin del receptor NMDA excesiva, que es
responsable
para la muerte amonaco inducida. La funcin del xido, glutamato-ntrico
GMPc se deteriora en el cerebro in vivo en modelos animales de crnica
insuficiencia heptica o hiperamonemia y en homogeneizados de cerebros de pa-
cientes que murieron en la encefalopata heptica. El deterioro de esta va
conduce a la reduccin cGMP y contribuye a la alteracin de la funcin cognitiva
en
encefalopata heptica. la capacidad de aprendizaje se reduce en modelos
animales de
insuficiencia heptica crnica y hiperamonemia [277] .
disfuncin heptica tambin se asocia con un aumento en no esterificado
cidos grasos en plasma, lo que conduce a un aumento de los niveles de
triptfano, lo que conduce
a deterioro en el transporte activo de cido homovanlico (HVA) a travs
la acreditacin y fuera de la CSF [198] . De hecho, en los casos de insuficiencia
heptica, la
anterior puede conducir a aumentos significativos en los niveles de CSF-HVA, a
pesar inicial
los niveles normales Da. Con el tiempo, esto contribuye a los niveles excesivos
de DA
descrito arriba.
Finalmente, existe evidencia de que la insuficiencia heptica puede estar asociada
con
un cambio en el flujo sanguneo cerebral regional (rCBF) patrones y Met-
cerebral
tasas Abolic de corticales reas para ms subcorticales del cerebro [278-283] .
De hecho, estudios de la enfermedad heptica en fase terminal usando com-
emisin de fotn nico
puted tomografa (SPECT) escneres cerebrales demostraron que su rCBF era
disminuido en frontotemporal bilateral y regiones de los ganglios basales
adecuadas como
en comparacin con los sujetos control y que el deterioro en las pruebas
cognitivas era
correlacionado con proporciones de valores rCBF [284] .
la actividad del cido gamma-aminobutrico, del sistema nervioso central de-
depresivo
abuso, sndrome de abstinencia, y delirio
GABA tambin se ha implicado en el desarrollo del estado de delirio
[274285] . El papel de GABA en la encefalopata heptica y el delirio es in-
claro, pero al menos una fuente revel que el flumazenil, una benzodiazepina
antag-
onist, coma invertido y mejorado delirio hipoactivo en pacientes cirrticos
[276286] . Se ha encontrado actividad de GABA que aumentarse en el delirio
relacionado
819
Pgina 32
para la encefalopata heptica y la disminucin en la retirada hipntica / sedante
[275,287-290] . A la inversa, los niveles sricos reducida GABA se encuentran
en alcohol
retirada [291] y el delirio inducida por antibiticos [292] . GABA est formado
por
la descarboxilacin del glutamato por el GAD. Es de sealar que el TAG requiere
B6 (piridoxina como cofactor), y B6 ya ha sido implicado como un prome-
inent jugador en el desarrollo de delirio [20] .
La sedacin excesiva se ha encontrado para ser un predictor independiente de
ventilacin mecnica prolongada. En un estudio prospectivo, controlado
(N = 128) de los adultos sometidos a ventilacin mecnica, los sujetos fueron
ran-
domized a cualquiera de sedacin continua o despertares diarias [293] . Ellos
encontraron que la mediana de la duracin de la ventilacin mecnica fue de 4,9
das en
el grupo de intervencin (es decir, el despertar al da), en comparacin con 7,3
das en
el grupo control ( P = 0,004) ( Fig. 11 A), y la mediana de duracin de la estancia
en
la unidad de cuidados intensivos fue de 6,4 das en comparacin con 9,9 das,
respectivamente
( P = 0,02) ( Fig. 11 B).
Entre los agentes conocidos por causar delirio y otra impedi- cognitiva
mentos en el paciente con enfermedades mdicas, se ha demostrado que los
medicamentos GABArgicas
a ser algunas de las causas ms importantes y frecuentes [6,89,103,294-297] .
Hay varios mecanismos por los cuales sedante agentes (por ejemplo, benzodiaze-
pinos, propofol) contribuyen a delirio: (1) interfiriendo con el sueo fisiolgico
patrones (es decir, reducen significativamente de onda lenta y el sueo REM,
aumentar spin
DLE, aumentar la actividad cortical en dosis bajas, y disminuir la amplitud EEG)
[298-300] ; (2) provocando un estado de deficiencia de acetilcolina mediado
centralmente (es decir,
interrupcin de la transmisin muscarnica colinrgica central a nivel de
el cerebro anterior basal y en el hipocampo) [103,296,297] ; (3) mejorar
Dao neuronal inducida por NMDA [301] ; (4) romper el ritmo circadiano
de melatonina de liberacin [139] ; (5) interrupcin de la funcin gating talmico
(es decir, el
capacidad del tlamo para actuar como un filtro, permitiendo slo la informacin
pertinente
viajar a la corteza) que conduce a una sobrecarga sensorial y
hiperexcitacin [248] .
Los estudios han demostrado una relacin directa entre la relacin de
benzodiazepina
uso y el desarrollo de delirio [89] . En tanto quirrgico-UCI y
Trauma-UCI el uso de benzodiazepinas ha sido identificado como un
independiente-
Dent factor de riesgo para el desarrollo de delirio [126] . De hecho, los estudios
han
demostr que el lorazepam es un factor de riesgo independiente para la transicin
diaria
cin al delirio ( La Fig. 12 ) [30] .
El alcohol y las sustancias depresoras del SNC causan la intoxicacin a travs
efectos sobre diversos canales de iones y receptores de neurotransmisores,
incluyendo
GABA A receptorsdparticularly aquellos que contienen subunidades D que estn
local-
ized extrasynaptically y mediar los receptores de NMDA tnico inhibitiondand.
Los resultados de la dependencia del alcohol cambios compensatorios durante el
prolongado
la exposicin al alcohol, incluyendo internalizacin de GABA A receptores, que
permite la adaptacin a estos efectos. Los efectos a corto plazo del resultado
alcohol
de sus acciones sobre los canales inicos dependientes de voltaje por ligando
y [302,303] .
el consumo prolongado de alcohol conduce al desarrollo de la tolerancia y
la dependencia fsica, que puede resultar de compensatoria funcional
820
MALDONADO
Pgina 33
Fig. 11. ( A ) Anlisis de la duracin de la ventilacin mecnica, segn grupo de
estudio. Despus
ajuste de las variables de lnea de base (edad, sexo, peso, puntuacin APACHE II
y tipo de respiratoria
fracaso), la ventilacin mecnica se suspendi antes en el grupo de intervencin
que en el
grupo de control (riesgo relativo de la extubacin, 1,9; intervalo de confianza del
95%, 1.3 a 2.7; P 0,001!).
( B ) Anlisis de la duracin de la estancia en la unidad de cuidados intensivos
(UCI), segn grupo de estudio. Despus
ajuste de las variables basales (edad, sexo, peso, puntuacin APACHE II y tipo
de Fail-respiratoria
URE), alta de la UCI se produjo antes en el grupo de intervencin que en el
grupo de control
(riesgo relativo de descarga, 1,6; intervalo de confianza del 95%, 1.1 a 2.3; P =
0,02). ( De Kress JP, et al.
interrupcin diaria de las infusiones de sedantes en pacientes crticamente
enfermos sometidos a ventilacin mecnica
cin. N Engl J Med 2000; 342 (20): 1471-1477; con permiso. Copyright 2000,
Massachusetts
Sociedad Mdica).
821
Pgina 34
cambios en los mismos canales de iones. Del mismo modo, la administracin
aguda de alcohol
se sabe que estimula el volumen de negocios 5-HT, mientras que la ingesta
crnica de alcohol es
informado a disminuir la sntesis de 5-HT y la liberacin [304] . No es
sorprendente
noradrenrgicas plasma (NA) niveles [305] y la funcin 5-HT [306] tener
ha encontrado que ser elevados en los pacientes alcohlicos.
El etanol modifica la actividad funcional de muchos receptores y ion
canales, incluyendo NMDA [307,308] , kainato [309] , La serotonina 5-HT3
[310] , GABA A [311] Y glicina [312] receptores, as como en protenas G
acoplados canales dentro rectificar potasio [313] y Chan calcio
Nels [314] . GABA A receptores que contienen la subunidad D, en particular
a4b2d y receptores a6b2d, son excepcionalmente sensibles a etanol. Cerebro
regiones que expresan subunidades D, incluyendo el cerebelo, reas corticales,
los ncleos de transmisin del tlamo, tronco enceflico y, estn entre aquellos
que son reconocidos
para mediar los efectos intoxicantes del alcohol [315] . Los mecanismos de
dependencia del alcohol son menos conocidos que son los responsables
para la intoxicacin aguda. Sin embargo, ahora parece que adap- compensatoria
tacin de GABA A receptores a la exposicin prolongada etanol juega un crtico
papel en la dependencia del alcohol. Entre los posibles mecanismos de
adaptacin,
baja regulacin de GABA A receptores, como resultado de la disminucin en el
sur-
la expresin de la cara de las subunidades A1 o G2, est emergiendo como un
importante candi-
fecha [316] .
Compensatoria sobre regulacin de los receptores de NMDA y kainato, as como
Ca 2+ canales siguen, dando lugar a Ca 2 + afluencia y cambios asociados con
delirio [317] ; estos mecanismos pueden tambin han sido implicados en alcohol
dependencia y abstinencia convulsiones. Por ejemplo, los efectos inhibidores de
etanol sobre los receptores de NMDA conduce a la regulacin del nmero de
los receptores de NMDA en muchas regiones del cerebro, que pueden ser un
factor adicional
en la susceptibilidad a las convulsiones por abstinencia de alcohol [318-320] . La
relevancia
Fig. 12. El lorazepam y la probabilidad de la transicin a delirio. Lorazepam y el
proble-
la capacidad de la transicin al delirio. La probabilidad de la transicin a delirio
aument con
la dosis de lorazepam administrarse durante las 24 horas anteriores. Este riesgo
fue incrementales
grande en dosis bajas y estabilizado a aproximadamente 20 mg / d. ( De Girard,
et al. Delirio en
la unidad de cuidados intensivos. Critical Care 2008; 12 (Suppl 3): S3; con
permiso; y Adaptado de
Pandharipande P, Shintani A, Peterson J, et al. El lorazepam es un factor de
riesgo independiente para
la transicin hacia el delirio en pacientes de cuidados intensivos. Anesthesiology
2006; 104: 21-6; con
permiso.)
822
MALDONADO
Pgina 35
de este mecanismo se pone de relieve por el hecho de que antagonismo del
receptor NMDA
nistas son anticonvulsivantes muy eficaces en modelos animales de alcohol con-
convulsiones RESCISIN [321] .
La abstinencia del alcohol se asocia con densidad reducida de sinptica
GABA A receptores, as como alteraciones en GABA A receptores compo-
subunidad
sicin que conducen a la eficacia inhibidora reducida; tanto se espera que los
efectos
predisponer a convulsiones. De hecho, la susceptibilidad a la abstinencia de
alcohol
convulsiones se ha asociado con una prdida de GABA A inhibicin mediada
[322] . La abstinencia del alcohol se ha relacionado con un aumento del
metabolismo y
liberacin de NA / NE (noradrenalina o norepinefrina) [323324] , reducido
la funcin de los receptores adrenrgicos a2 [325326] , Reduccin de la funcin
5-HT [327] Y alter-
ciones en la capacidad de respuesta neuroendocrina al reto con NA y 5-HT
agentes [328] . Convulsiones por abstinencia se cree que reflejan
desenmascaramiento de stos
cambios y tambin puede implicar eventos celulares especficos de abstinencia
inducida,
tales como aumentos rpidos en A4 que contiene la subunidad
GABA A receptores que
conferir funcin inhibitoria reducida [316] .
El papel de la histamina y el delirio
Los receptores de histamina A1 (HA1) y A2 (HA2) se sabe que afectan la
polaridad de cortical y las neuronas del hipocampo [329330] y farmacolgico
antagonismo de cualquiera de los receptores es suficiente para provocar el
delirio [331] . Otros
han sugerido que, durante el estrs quirrgico y la hipoxia, puede haber una
liberacin excesiva de HA, que puede conducir a delirio [332] . En estos casos,
el bloqueo de cualquiera de HA1 o HA2 receptores ayud a limitar la muerte
neuronal
dentro del hipocampo [333334] . As, tanto por exceso como la deficiencia de
HA
puede estar asociada con delirio. La experiencia clnica ha demostrado que
drogas como la difenhidramina, tanto anti-HA y anti-ACh, pueden causar delirio.
Del mismo modo, se ha informado de que los bloqueadores de H2 tales como
cimetidina y rani-
tidine puede causar disfuncin cognitiva y el delirio en los ancianos [1] .
El papel de la somatostatina y endorfinas en el delirio
No hay una gran cantidad de datos relacionados con la somatostatina y el
delirio. Sin embargo,
menos, los datos disponibles en pacientes de edad avanzada delirantes sugiere
que delirante
los pacientes mostraron una reduccin significativa de inmunorreactividad de
somatostatina-como
(SLI) en el CSF, en comparacin con los controles. Koponen y sus colegas
[335336] tambin encontraron una correlacin significativa entre los niveles de
SLI y Mini-
Los resultados del examen del estado mental. Koponen y colegas [335336]
sugieren un papel para la disfuncin somatostatinergic en la gnesis de algunos
sntomas de delirio, y postular que la disfuncin somatostatinergic
puede estar relacionado con el pronstico a largo plazo de los pacientes
delirantes [335336] .
Otros estudios han demostrado una reduccin significativa de la b-endor-
phin-como inmunoreactividad (BLI) valores en el CSF de los pacientes delirantes
(N = 69) en comparacin con los controles (n = 8). Los cambios en el BLI no
tenan
823
Pgina 36
correlacin con la edad o la dosis del frmaco neurolptico, pero no tienen un
significativo
correlacin positiva con el funcionamiento cognitivo como evaluado por el Mini-
Examen del Estado Mental [337,338] .
alteraciones electrolticas, deshidratacin, y el delirio
La deshidratacin es un predictor fiable de alteracin del estado cognitivo y delir-
ium [15,339-341] . Los datos objetivos, utilizando pruebas de la funcin cortical,
el apoyo
el deterioro del rendimiento mental en levemente deshidratado ms joven
adultos, y se espera que los efectos seran ms profundo en
los ancianos y pacientes con enfermedades mdicas [342] . La evidencia
disponible indica que el aumento
la susceptibilidad de los adultos mayores a la deshidratacin y las complicaciones
resultantes,
incluyendo delirio [343344] . La deshidratacin en los adultos de edad avanzada
se ha demostrado que
ser un predictor fiable de aumentar la fragilidad, deterioro progresivo de la cog-
la funcin definitiva, y una mayor incidencia en el desarrollo del delirio
[340,345-349] . Los estudios han demostrado una correlacin significativa entre
disfuncin cognitiva y la gravedad de la deshidratacin, inducida por una
combinacin
de restriccin de lquidos y el estrs por calor [350] . Los sujetos exhibieron
progresiva
deterioro en la capacidad matemtica, memoria a corto plazo, y visuomotor
funcin una vez se alcanz 2% dficit fluido corporal. Del mismo modo, otros
estudios
han demostrado deterioro de la memoria a largo plazo despus de la
deshidratacin
resultante de estrs por calor [351] . Los estudios en animales han identificado
mi- neuronal
dao tochondrial y hypertransmission glutamato en ratas deshidratados.
Estudios adicionales han identificado un aumento de la nicotinamida cerebral
actividad fosfato-diaforasa adenina dinucletido (sintasa de xido ntrico,
NOS) con la deshidratacin. La evidencia disponible tambin implica NOS como
un neuro
transmisor en la potenciacin a largo plazo, lo que hace esta una enzima crtica
en fa-
cilitating aprendizaje y la memoria. Con el envejecimiento, una reduccin de la
actividad de la NOS tiene
sido identificado en la corteza y el cuerpo estriado de ratas. La reduccin de la
NOS
actividad que se produce con el envejecimiento puede embotar la subida que se
produce con deshidratacin
cin, y posiblemente interfiere con el procesamiento de la memoria y la funcin
cognitiva
[342] . La deshidratacin se ha demostrado que es un predictor fiable de
aumentar
fragilidad, el rendimiento mental en deterioro, y la mala calidad de vida. En otra
Es decir, la deshidratacin pueden iniciar una cascada de eventos que conducen a
la cognitiva
la disfuncin y el delirio.
Hay cuatro vas principales por las que la deshidratacin puede causar cognitiva
disfuncin y delirio ( Fig. 13 ) [342] : (1) la deshidratacin puede causar intracel-
cambios lular que conducen a un aumento de las concentraciones de citoquinas,
aumento de anti-
carga colinrgico, y farmacocintica alterada; (2) conduce deshidratacin
para la deplecin de volumen intravascular, causando la hipoperfusin cerebral,
trombos
trastornos boembolic, y la isquemia cardaca; (3) la deshidratacin provoca
extravas-
cambios cular, lo que lleva a desequilibrios de agua y electrolitos, la contraccin
alcalosis, y uremia secundaria a insuficiencia renal aguda; y (4) estudios
han identificado dao mitocondrial neuronal y hypertrans- glutamato
misin en animales deshidratados. Otras formas en que la deshidratacin y el
lquido
824
MALDONADO
Pgina 37
dficit puede contribuir al delirio incluyen hipoperfusin (tanto cerebrales como
renal), aumento de la concentracin de drogas y / o de sus metabolitos, y de-
eliminacin arrugado renal de frmacos / metabolitos y subproductos
txicos [340] .
Del mismo modo, se ha documentado bien que Na + anomalas, as como
otros electrolitos, pueden conducir a cambios en el estado mental y delirio. Uno
mecanismo conocido es que Na + conduce a la celda hinchazn, lo que provoca
despolarizacin anxica [252] . Hipernatrmica delirio hiperosmolar tiene
ha documentado en pacientes con enfermedades mdicas y postoperatorias [352-
354] .
Sin embargo, la hiponatremia ha sido igualmente asociado con el desarrollo de
de-
lirium, aunque el mecanismo no puede ser tan claramente entendido [355-364] .
Muchas alteraciones han definido de suero electrolitos, glucosa y renal
funcionar como marcadores de riesgo y las causas de delirio [365] . Los estudios
han suge-
congestionadas que un nitrgeno de urea en sangre (BUN) Relacin / creatinina
mayor que 18 es
un factor de riesgo predisponente independiente para el delirio en medicina
general
pacientes [339] . Las elevaciones en BUN / creatinina pueden ser indicativos de
deshidratacin
cin, insuficiencia cardaca congestiva, pobre ingesta oral, o de otros factores que
pueden
contribuir al desarrollo de delirio. Otros han sugerido de manera similar
que en la poblacin postoperatorio un nmero de '' chemis- suero anormal
intenta '' (es decir, sodio 130 o 150 mEq / L;! potasio 3.0 o O6.0 mEq / L;
glucosa! 60 O300 mg / dl) son predecibles factores de riesgo independientes
para
delirio postoperatorio [366] .
El EEG y delirio
En 1959, Engel y Romano [2] declararon '' Llegamos as a la prop-
OSICIN que un trastorno en el metabolismo funcional subyace en todas las
instancias de
delirio y que esto se refleja en el nivel clnico de la caracterstica
Fig. 13. Fisiopatologa de la disfuncin cognitiva en la deshidratacin moderada
y grave. ( De
Wilson MM, Morley JE. alteracin de la funcin cognitiva y el rendimiento
mental en la deshidratacin leve.
Eur J Clin Nutr 2003; 57 (Suppl 2): S24-9; con permiso.)
825
Pgina 38
alteracin de las funciones cognitivas y en el nivel fisiolgico por el carac-
carac- ralentizacin del EEG '' . De hecho, los estudios han demostrado una
relacin muy estrecha
relacin temporal entre la reduccin de la disponibilidad local de oxgeno y
cambiar en el EEG; este ltimo se produce normalmente de 6 a 8 segundos
despus de que el local de
la tensin de oxgeno comienza a caer [367] . De hecho, tanto la hipoxia y la
hipoglucemia
producir desaceleracin del EEG [368] . Estos son dos condiciones fisiolgicas
en las que est bien establecido que el metabolismo del cerebro no puede
ser apoyado con xito. cambios en el EEG tambin se han descrito en aso-
acin con inducida por frmacos delirio anticolinrgico [369] .
Algunos han sugerido que los cambios en la frecuencia del EEG puede ser
demostrado
trado antes de cualquier cambio en el comportamiento o rendimiento
neuropsiquitrico
se convierte demostrable y mucho antes de que cualquier cambio en el total de
oxgeno cerebral
absorcin se puede medir. El hecho fundamental ha demostrado que
los cambios de comportamiento que correlacionan ms precisamente con la
ralentizacin de EEG
frecuencia eran los que tenan que ver con la conciencia, la atencin, la memoria
y
comprensin, es decir, las funciones cognitivas [2] . Los datos tambin sugieren
que
el hallazgo EEG significativo es el grado de desaceleracin en lugar de la
absoluta
frecuencia [370] . As, si el EEG inicialmente es rpido o en el rango superior de
normal, una reduccin significativa en el nivel de conciencia y EEG fre-
cuencia puede ser provocado por drogas, alcohol, hipoxia, y as sucesivamente,
sin
la frecuencia EEG necesariamente caer por debajo del rango normal aceptado.
Por lo tanto, por lo tanto, es posible tener un '' EEG normal '' en presencia
de un grado apreciable de insuficiencia cerebral y reduccin en el nivel
de la conciencia, como cuando una persona cuya frecuencia es premrbida alfa t1
a t2
por segundo muestra una ralentizacin de 8 a 9 por segundo durante un delirio
moderado
[371] . Los hallazgos confirman que hay casos en que el EEG puede ser ledo
como
'' Normal '' en el delirio debido a una serie de referencia rpida ha sido
documentado por
otros [372,373] . En estos casos, una comparacin con previ- del mismo tema
ous EEG demuestra la anormalidad.
Otros han encontrado una asociacin entre cambios en el EEG espectrales y SE-
veracidad de deterioro cognitivo en el delirio. El anlisis espectral de EEG
encontrado
que los pacientes delirantes mostraron reducciones significativas de porcentaje
alfa,
aumento de la actividad delta theta y, y la desaceleracin del pico y la media de
fre-
cuencias; estos cambios tambin son evidentes en las grabaciones
individuales. Promover-
ms, como se ha descrito previamente por Engel y Romano [2,54] , La alfa
parmetros porcentuales y varios proporcin significativamente correlacionados
con el Mini
puntuacin del Estado Mental (MMSE), y el porcentaje delta y frecuencia media
con las longitudes de delirio y hospitalizacin [55,56,374] .
Del mismo modo, en serie electroencefalogrficos cuantitativa (QEEG) Estudios
realizado en ancianos sujetos delirantes y control demostrado que
cambios en las puntuaciones para el mapa de poder relativo y los cambios en la
potencia relativa
en la banda alfa tenido asociaciones significativas con los cambios en la clnica
estado medido por el MMSE [375376] . Un estudio de pacientes de UCI con
delirio mide la correlacin entre SAA (medida usando un compe-
itive radiorreceptor ensayo para receptores muscarinrgicos) y QEEG vinculante.
826
MALDONADO
Pgina 39
Durante este estudio, el delirio se diagnostica mediante la CAM-UCI. Los
resultados
mostrar que que, en condiciones comparables pacientes del grupo de delirio
mostr una potencia theta EEG relativa ms alta y una potencia reducida alfa de
lo hicieron los pacientes nondelirious. Por otra parte, no hubo significativa
diferencia en los niveles de SAA medidos [24] .
En resumen, los estudios sugieren que en la mano derecha el EEG podra ser
una herramienta til para el diagnstico y seguimiento de delirio causado por
diversos
condiciones caractersticas de EEG convencionales de delirio incluyen
ralentizacin o
desercin del ritmo dominante posterior, generalizada theta o delta lenta
actividad de las ondas, la mala organizacin del ritmo de fondo, y la prdida de
reactividad del EEG a la apertura de los ojos y de cierre. A medida que progresa
el delirio,
ondas lentas theta y delta generalizada aparecen. Cuando el fondo cuencia
cuencia se desacelera a 5 o 6 Hz, se observa prdida de reactividad. Con la
progresin
de delirio, parece generalizada desaceleracin delta. Cuando cualquiera de estas
caracte-
ISTIC hallazgos se ve, una electroencefalografa puede informar de la presencia
de
un '' encefalopata '', que es el trmino de EEG para electrocerebral mundial
trastorno mental. A veces ondas trifsicas se pueden ver. Estos son carac-
ISTIC de un nmero de trastornos metablicos (por ejemplo, insuficiencia
heptica, renal insu-
FICIENCY, alteraciones de electrolitos, y anoxia) [377] . Estos son paralelos
los hallazgos de QEEG de aumento de onda lenta absoluta y relativa (theta y
delta) de potencia, la relacin de reduccin de potencia de banda-rpido-a lenta,
reduccin media
la frecuencia, y la reduccin de frecuencia de pico occipital [56,375,376] .
Por ltimo, algunos han demostrado que estos cambios en la actividad del EEG
podra ser
replicado por un aumento artificial de DA o disminuyendo o interfiriendo con
Actividad ACh, especficamente en el ncleo caudado [378379] , Lo que
confirma la
sospecha que tanto disminucin de la actividad colinrgica central (ya sea
causada por
hipoxia o por el uso de sustancias con actividad anticolinrgica) o exceso
actividad de la dopamina (causado, ya sea por hipoxia o por el uso exgeno de
sub-
posturas) pueden dar lugar a las manifestaciones conductuales clsicas de delirio
y
cambios en el EEG correspondiente.
vas comunes
Al final, puede muy bien ser que todo el etiolgico '' factores '' conocido por
el desarrollo de delirio, pueden actuar por mecanismos similares, a saber,
que causan cambios en funcin de la membrana neuronal, que a su vez conduce a
una serie de aberraciones de neurotransmisores. neuronas afectadas comienzan a
expe-
anormalidades Rience de funcin de la membrana y la polarizacin. Esto puede
conducir
a un efecto domin similar conocido como '' la difusin de la depresin '' por el
cual, como uno
neurona pierde integridad de la membrana y la estabilidad, las neuronas vecinas
tienen
un tiempo ms difcil mantener su propia integridad fisiolgica y funcionales
cin. Algunos han postulado que los patrones de la estructura cerebral
vulnerables
capacidad conduce a un patrn predecible de propagacin de la depresin
neuronal,
lo que provoca los sntomas caractersticos de delirio [1] . que la progresin
se postula para ir desde el hipocampo, al neocrtex, el subcortical
827
Pgina 40
ncleos, el tronco cerebral, la materia gris, movindose hacia la corteza
cerebelosa, y fi-
finalmente afecta a la mdula espinal [66,67,216] .
El sistema dopaminrgico colinrgica e interactuar no slo con cada uno
pero con otra glutamatrgicas y GABA vas. Los estudios sugieren que ex
dopamina Cess puede causar delirio y que los antagonistas dopaminrgicos son
a menudo utilizado con xito para tratar el delirio
colinrgica [380,381] . Adems,
la interaccin entre la DA y ACh en la produccin de delirio puede ser
ms justificada por el hecho de que los antagonistas de D2 mejorar la liberacin
de ACh,
que puede ser otro mecanismo por el cual ayudan a aliviar el sntoma
Toms de delirio [382383] .
Adems de la corteza cerebral, sustratos anatmicos crticos de la psicosis
fisiopatologa comprendera el cuerpo estriado, la sustancia negra / ventral
rea tegmental y el tlamo. El tlamo acta como un filtro, permitiendo
slo la informacin relevante para viajar a la corteza. Las drogas ilcitas (por
ejemplo,
PCP, xtasis), as como medicamentos psicoactivos prescriben con frecuencia
para pacientes hospitalizados (por ejemplo, las benzodiacepinas, opiceos)
podran comprometer
la funcin de acotacin del tlamo, lo que lleva a una sobrecarga sensorial e hiper
excitacin. Gaudreau y Gagnon [248] han propuesto que inducido por frmacos
delirio sera el resultado de dicha disfuncin talmica transitoria causada
por la exposicin a medicamentos que interfieren con glutamatrgica central,
GA-
BAergic, dopaminrgicos, y las vas colinrgicas en los sitios crticos de
accin.
Qu neurotransmisor (o conjunto de neurotransmisores) que est involucrado, y
la
grado en el que puede verse afectada, bien puede determinar el subtipo motora
que presenta el paciente, el grado de desorientacin, y el def- cognitiva
icits que el paciente puede presentar durante el episodio de delirio ( Tabla 4 ).
implicaciones tericas para las opciones de tratamiento y prevencin
Este pretende ser un tratado terico sobre la prevencin y manage-
cin del delirio. Para un enfoque ms clnico, consulte Maldonado
JR, Delirio en el entorno de cuidados intensivos: Caractersticas, diagnstico y
Trata-
cin, 2008 [384] .
Tabla 4
circuitos neuronales y neurotransmisores sus titulares para el estado de alerta, la
atencin y el juicio
Funcin cognitiva
circuitos neuronales asociados
Vigilancia
Ascendente sistema de activacin reticular
Diferentes circuitos del tronco cerebral
Atencin
bucles thalamocortical
lbulo parietal no dominante
Juicio / coherencia
Diffuse interconexiones corticales,
algo ms en los lbulos frontales
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La acetilcolina
Debido a la relacin entre los niveles bajos centrales de ACh, anticolinrgicos
GIC potencial de los medicamentos, y el delirio, tendra sentido que con-
Sider dos enfoques que potencialmente le ayudarn a prevenir y tratar el delirio.
El primer enfoque es una eliminacin sistemtica de los medicamentos, ya sea
sabe que causa delirio o con un alto potencial anticolinrgico, para evitar
delirio, si es posible. Una vez que el delirio ha presentado, la eliminacin de
cualquier po-
tencial agente agresor es imprescindible. Cambiar los medicamentos esenciales a
otra
agentes con los mismos beneficios, pero no hay efectos anticolinrgicos
conocidos. Siempre
prestar especial atencin a los potenciales ocultos y anticolinrgicos frmaco-
frmaco
interacciones (por ejemplo, alteracin del metabolismo o efecto aditivo).
En segundo lugar, el uso de inhibidores de la colinesterasa como una manera de
prevenir o tratar
delirio debe considerarse. En efecto, inhibidores de la acetilcolinesterasa
(ACI) tienen un uso bien establecido en el antagonismo de neuromuscular
bloqueo y la terapia del sndrome anticolinrgico central (CAS).
Tambin tienen muchas indicaciones favorables, tales como la prevencin y el
ter-
APY de temblores postanestsica y el tratamiento de diversos tipos de intox-
icacin. Por lo tanto, muchos han sugerido que potencialmente desempean un
papel en la
prevencin del delirio [385] . En particular, la fisostigmina, un acetil- reversible
inhibidor de la colinesterasa, se ha utilizado ampliamente como tratamiento de
primera lnea de la
CAS, as como un gran agente de diagnstico y teraputico para Medicamento
para
delirio inducido [105] .
La utilidad potencial en la prevencin del delirio con el uso de ACI
se demostr en un estudio utilizando la rivastigmina agente, un inhibidor dual
de la acetilcolinesterasa (AChE) y butirilcolinesterasa (BuChE) [386] .
Los investigadores siguieron a los hombres y mujeres (n = 246) con edades de 68
a 85 aos
que eran pacientes ambulatorios que llevaban el diagnstico de de- vascular
Mentia (VAD). Los pacientes fueron divididos en dos grupos homogneos
emparejados
para los niveles de edad y educacin. El grupo A recibi rivastigmina 3 a 6 mg /
d,
mientras que el Grupo B recibi cardioaspirin 100 mg / d. Los pacientes que
reciben rivastig-
mina comenz tratamiento con la dosis inferior de 3 mg / d y se titularon a la
mayor dosis de 6 mg / d despus de 16 semanas. Todas las personas en el grupo
de estudio recibieron
neurolgica peridica y exmenes neuropsicolgicos ms de un 24
perodo de un mes. Ambos grupos episodios presentados de delirio, que se
produjo
durante una enfermedad mdica concomitante (por ejemplo, las complicaciones
despus de una cada, durante
una hospitalizacin repentina, o despus de la paciente recibi
anestesia). Durante
el perodo de seguimiento, el 48% de toda la poblacin present episodios de de-
lirium. La duracin media de cada episodio era 7,45 + 5,31 das. Cuando
Sidering los dos grupos por separado, 40% de los pacientes en el Grupo A
(Grupo de rivastigmina) present episodios de delirio; mientras que, el 62% de
los pa-
cientes del grupo B presentaron episodios de delirio ( P ! .001). Adems,
la duracin media de la delirio fue ms corta en el grupo A (duracin media
4,00 + 1,71 das) que en el grupo B (7,86 + 2,73 das; P 0.01)!. Otro
estudio de pacientes con demencia en el uso de rivastigmina crnica encontr que
el
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grupo rivastigmina tena una incidencia mucho menor de delirio (45,5%), com-
recortado con el grupo control (88,9%) ( P ! 0,05) [387] . Sin embargo, all
han sido dos ensayos de prevencin fallidos significativos utilizando el
acetylcholinester-
agente ase, donepezil [388389] .
Por ltimo, ha habido al menos 19 documentos, en su mayora informes de casos,
sugi-
ing que los agentes inhibidores de la acetilcolinesterasa (por ejemplo, donepezil,
galantamina,
fisostigmina, rivastigmina) puede ser eficaz en el tratamiento del delirio
[93,96,105,108,387,390-403] .
La dopamina
Las neuronas dopaminrgicas estn entre los ms susceptibles a la oxidacin
el estrs, que, como se explic anteriormente, puede dar lugar a liberaciones
masivas de DA.
Esto a su vez hace que algunos de los sntomas conductuales clsicas de delirio,
sino que tambin conduce a una mayor lesin neuronal. agentes agonistas de DA
Administradas
puede producir ralentizacin del EEG a pesar de hiperactividad motor [258] y
exceso de dopamina se sabe que causa delirio [380381] .
Los agentes antipsicticos han sido utilizados en el tratamiento del delirio.
Es probable que en un principio su uso se asocia con la necesidad de una rpida
tran-
quilization o neuroleptilization de pacientes agitados, pero con el tiempo los
mdicos
han observado una rpida restauracin de las funciones del hipocampo putativo
(por ejemplo,
memoria a corto plazo) y la inversin de otros trastornos cerebrales regional (por
ejemplo,
agitacin, psicosis, reflejos primitivos) [1] . Los datos sugieren que la deplecin
de
DA por alphamethylparatyrosine realidad protege a las neuronas contra hipxica
estrs y lesiones [262263] . Del mismo modo, el bloqueo dopaminrgico puede
ser utilizado
para reducir el dao hipxico en el hipocampo [264] . Agentes antagonistas D2
tambin mejorar la liberacin de ACh, que puede ser otro mecanismo por el cual
ayudar a aliviar los sntomas de delirio [382,383] . Por lo tanto, antipsictico
Los agentes no slo son eficaces en el tratamiento sintomtico del sntoma
Toms de delirio, sino que tambin sirven para hacer frente a la masiva DA
subyacente
sobretensiones inherente a la entidad etiopatolgica del delirio. De hecho, clnica
y
Los datos experimentales sugieren que los neurolpticos pueden tener un papel
incluso en el
tratamiento del delirio hipoactivo [404] . En poblaciones con enfermedades
agudas, limitado
datos sugieren que la administracin de los agentes antipsicticos con dopamina
actividad antagonista del receptor puede reducir la tasa o la gravedad del delirio
[404405] .
El papel de DA en la facilitacin de GLU mediada, Ca 2+ in- neuronal inducida
jurado y desarreglo funcional se ha discutido anteriormente en este artculo. Si
esa premisa es correcta, entonces es posible que los antipsicticos hacen mucho
ms
que la gestin aguda de agitacin. Los mecanismos exactos no estn claros
pero, en el caso de delirio, agentes con actividad DA-antagonista pueden
bloquear
o invertir el, dao neuronal hipxico GLU-precipitado mediada-DA
[220] . Algunos datos sugieren que el agotamiento de DA, como en los casos de
daos a
la sustancia negra, de hecho, puede proteger a las neuronas contra hyp-
subsiguiente
estrs xica y lesiones [262406] .
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Una base de datos de Cochrane estudio de revisin mirando los antipsicticos de
uso para
se llev a cabo y se incluye haloperidol el tratamiento del delirio y todo
antipsicticos atpicos para el cual han sido publicados datos [407] . El
esprrago-
IES incluidos (n = 3) en comparacin haloperidol con la risperidona, olanzapina,
y
placebo en el tratamiento del delirio y en la incidencia de droga adversa
reacciones. Los autores concluyeron que la disminucin de las puntuaciones de
delirio eran
no significativamente diferente comparacin del efecto de haloperidol de dosis
baja
(3.0 mg por da) con el antipsicticos atpicos olanzapina y risperi-
hecho (odds ratio [OR] 0,63; IC del 95%, 10,29 a 1,38; P = 0,25); y que dosis
baja
haloperidol no tuvo una mayor incidencia de efectos adversos que el atyp-
antipsicticos iCal. Finalmente, una dosis baja de haloperidol puede ser eficaz en
de-
arrugar el grado y la duracin del delirio en pacientes postoperatorios,
en comparacin con el placebo.
Ozbolt y colegas [408] realizaron una bsqueda de la literatura publicada
utilizando MEDLINE y PubMed de artculos (en el formato de los artculos de
revisin,
ensayos controlados aleatorios [ECA], los ensayos clnicos, o metaanlisis)
escritos
en ingls. Encontraron que la risperidona fue el ms estudiado atyp-
ical antipsictico para el tratamiento del delirio. En la mayora de los estudios,
risperi-
done se encontr que era aproximadamente 80% a 85% de efectividad en el
tratamiento de la
alteraciones del comportamiento de delirio en dosis de 0,5 a 4,0 mg por da. los
bsqueda indic que la olanzapina fue de aproximadamente 70% a 76% eficaz
en el tratamiento de las manifestaciones conductuales de delirio en dosis de 2.5 a
11.6
mg por da. Haba muy pocos estudios realizados usando quetiapina; a pesar de
que
los datos disponibles sugieren que tambin parece ser una alternativa segura y
eficaz
a los antipsicticos de alta potencia. En el nmero limitado de ensayos
comparando
antipsicticos atpicos a haloperidol, haloperidol producen consistentemente
una tasa ms alta (un 10% adicional a 13%) de efectos secundarios
extrapiramidales.
Al menos en teora, los agentes de dopamina antagonista deben ser capaces de
prevenir
delirio tambin. Un ECA abord la cuestin de haloperidol profilctico.
En al riesgo pacientes mayores de 70 aos, haloperidol oral de 0,5 mg dos veces
al da
se administr de hasta 72 horas antes de la ciruga y hasta el tercer
da del postoperatorio. Este estudio encontr que el uso de haloperidol
profilctico hizo
no alterar la incidencia de delirio postoperatorio (15,1%) en comparacin con
placebo (16,5%) con un riesgo relativo (RR) = (95% CI, 0,59 a 1,44) 0,91 [409] .
Sin embargo, otro estudio (n = 430) demostraron una reduccin modesta en el
incidencia global de delirio postoperatorio cuando haloperidol fue adminis-
cados profilcticamente (es decir, 1,5 mg / d, comenz antes de la ciruga y
continu
para un mximo de 3 das despus de la operacin), con los pacientes en el grupo
de haloperidol
que tiene una menor incidencia de delirio versus placebo (15,1% frente a 16,5%)
(RR 0,91 [0,6-1,3]); mejores DRS-R-98 puntuaciones (14,4 + 3,4 frente a 18,4 +
4.3) (diferencia media 4,0 [2,0 a 5,8]; P 0,001)!; duracin ms corta delirio
WAS (5,4 das frente a 11,8 das) (diferencia media de 6,4 das [4,0-8,0];
P ! 0,001); y ms corta duracin media de la estancia en el hospital (17,1 + 11,1
frente
22,6 + 16,7) (diferencia media de 5,5 das [1.4 a 2.3]; P 0,001)!. El estudio
encontr
no hay efectos secundarios relacionados con haloperidol significativas [404] .
831
Pgina 44
Del mismo modo un ensayo aleatorio, doble ciego, controlado con placebo
(N = 126) de los pacientes sometidos a ciruga cardaca con subproductos
cardiopulmonar
pase (CPB), asigna aleatoriamente a los pacientes para recibir o bien 1 mg de
risperidona
o placebo por va sublingual en recuperar la conciencia postop- inmediatamente
eratively. La incidencia de delirio postoperatorio en el grupo de risperidona
fue menor que en el grupo placebo (11,1% frente a 31,7%, respectivamente, P =
0.009, RR 0,35 [0,16-0,77]) [410] . Por ltimo, una recientemente present
abstracta
[411] informaron de una disminucin significativa en la incidencia de delir-
postoperatorio
ium despus de la ciruga de reemplazo de articulacin ortopdica (n = 400). El
estudio
en comparacin olanzapina (formulacin 5 Zydis mg administrados solo
preopera-
tivamente, y 5 mg administrados inmediatamente despus de la ciruga al
despertar) a
placebo. Los investigadores encontraron que la incidencia de delirio en la
intervencin
grupo fue 15%, comparado con 41% en el grupo controlado con placebo ( P
! , 0001).
norepinefrina
Como en el caso de DA, NE aguda (NA noradrenalina en Europa, nor- NE
epinefrina en los Estados Unidos) public secundaria a la hipoxia o isquemia
conduce a un mayor dao neuronal y el desarrollo de empeoramiento de delir-
ium [412] . Al menos un ensayo aleatorizado se demostr que el selectivo
agonista alfa-2, la dexmedetomidina (DEX), se redujo sustancialmente el inci-
dencia de delirio postoperatorio en comparacin con convencional, GABArgica
agentes (3% versus 50%, respectivamente) [413] . Existe la teora de que el
meca-
NISM para el '' delirio-combate efecto '' est relacionado con la selectividad por
el receptor,
ausencia de efectos secundarios anticolinrgicos, la ausencia de depresin
respiratoria,
y los posibles efectos de la neurona-protectora. DEX se ha demostrado que
suprimir
el aumento de las concentraciones de catecolamina circulante encontrado durante
monia
isquemia bral [414] . De hecho, un estudio encontr que, en comparacin con el
placebo,
DEX disminuy las concentraciones de NE en plasma en un 90% [415] . otro
meca-
NISM para su posible neuroproteccin implica su modulacin ultra-temprana de
el equilibrio entre las protenas pro y anti-apoptticos [416] .
La serotonina
Como se discuti previamente, 5-HT es txico en concentraciones elevadas. Alto
los niveles de 5-HT se encuentran en los casos de encefalopata heptica. Dada su
neu-
efecto romodulatory, elevado 5-HT debe estar asociado con hipoactivo
delirio.
Al menos un informe sugiere que el ondansetrn agente antiemtico (es decir,
una de serotonina 5-HT [3] antagonista de los receptores de tipo) puede ser eficaz
en
el tratamiento del delirio [417] .Bayindir y colegas [417] realizaron
un estudio prospectivo de pacientes (n = 35) que present delirio en el
UCI despus de la ciruga de revascularizacin coronaria. Los investigadores
desarrollaron
una escala de puntuacin de comportamiento, con la normalidad marcado como
0, y verbal grave y
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agitacin fsica se puntu como 4. Despus de un sujeto se determin que era de-
Lirious, el paciente recibi una nica (IV) dosis intravenosa de ondansetrn
(Es decir, 8 mg), y fue reevaluado 10 minutos ms tarde. Antes del tratamiento, 7
(20%) pacientes tenan una puntuacin de 2; 10 (28,6%) pacientes tenan una
puntuacin de 3;
y 18 (51,4%) pacientes tenan una puntuacin de 4. Despus del tratamiento, 28
(80%) pa-
cientes baj su puntuacin de 0; 6 (17,1%) pacientes se redujo a una puntuacin
de 1;
y 1 (2,9%) paciente se mantuvo en una puntuacin de 4. La puntuacin media se
redujo de
3,20 + 1,01 a 0,29 + 0,75 despus del tratamiento. No tiene efectos secundarios
adversos fueron
informado.
El glutamato y los receptores de NMDA
El amonaco se ha reconocido como un factor importante en la patognesis
de la encefalopata heptica. Algunos han encontrado que la toxicidad aguda es
amonaco
mediada por la activacin de los receptores NMDA [418] . La lesin isqumica
es tambin
asociado a un marcado aumento de la GLU extracelular y la activacin de
Receptores de Glu, que conduce a Ca adicional 2+ afluencia. Compuestos que
previenen
la toxicidad del amonaco en ratones (por ejemplo, carnitina) tambin prevenir la
toxicidad GLU en cul-
Tured neuronas. Estos compuestos no impiden la activacin de NMDA
receptores o el aumento de Ca 2+ . Interferan con los pasos subsiguientes en el
proceso txico. El efecto protector de la carnitina (tambin conocido como L-
carnitina
o levovarnitine, es un compuesto de amonio cuaternario biosintetizada
desde el extremo amino cidos lisina y metionina) est mediada por la activacin
de
receptores GLU metabotrpicos (mGluRs). Los agonistas de mGluR,
especialmente
de mGluR5, prevenir la toxicidad GLU. Los agonistas de los receptores
muscarnicos tambin
prevenir la toxicidad de GLU y parece que hay una interaccin entre los
receptores muscarnicos
y mGluRs en el efecto protector. Los autores sugieren que la toxicidad de GLU
se puede prevenir en diferentes etapas o por activacin de los receptores
acoplados a la
las rutas de transduccin de interferencia con el proceso de txicos.
Los receptores NMDA modulan el aprendizaje y la memoria, pero activa-
excesiva
cin conduce a la degeneracin neuronal y la muerte celular. hiperamonemia
e insuficiencia heptica altera la funcin de los receptores de NMDA y de
algunos aso-
correspon- dientes vas de transduccin de seales. La funcin de la glutamato-
ntrico
va del xido-cGMP se deteriora en el cerebro in vivo en modelos animales de
insuficiencia heptica crnica. El deterioro de esta va conduce a la reduccin
cGMP y contribuye a la alteracin de la funcin cognitiva en encefalopata
heptica
encefalopata, pero hay cierta evidencia que sugiere que esto puede ser restaurada
por far-
manipulacin macologic de cerebro cGMP, que puede lograrse por
inhibidores de la administracin de la fosfodiesterasa (zaprinast o sildenafil) o
cGMP en s [277] .
Los agonistas alfa-adrenrgicos un (por ejemplo, DEX) ha demostrado un RO-
busto efecto sobre neuroproteccin modulada por GLU. El estudio compar
DEX y el antagonista del receptor GLU cis-4 (fosfonometil) -2-piperi-
cenar cido carboxlico (CGS). Los resultados demostraron que neuropro- de
DEX
eficacia protectora fue mejor que el producido por CGS [419] .
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Aunque el dizoclipine antagonista del receptor NMDA (MK801) ha sido
demostrado proporcionar neuroproteccin histolgica significativa en modelos
animales de
isquemia cerebral global [92400401] , Su uso clnico en el ictus isqumico tiene
ha demostrado que producen efectos secundarios indeseables significativos (por
ejemplo, delirio, psi-
cosis, alucinaciones) [420] . Los agentes de NMDA / antagonista de la dopamina
amanta-
cenar y memantina se han utilizado para el tratamiento de hipoactivo-como
sntomas asociados con el coma, lesin cerebral traumtica, y los accidentes
cerebrovasculares
[421-423] . Hay datos clnicos que sugieren que su uso puede estar indicada
en casos de extrema retraso psicomotor, apata, o catatonia.
cido gamma-aminobutrico
Como se discuti anteriormente, los agentes GABArgicas pueden conducir al
desarrollo de
delirio por diversos mecanismos. De hecho, entre los agentes farmacolgicos
utilizado en el hospital general y la unidad de cuidados intensivos, y
benzodiazepina
otros agentes GABArgicas (es decir, propofol) estn entre los mejores
predictores de de-
lirium. Por lo tanto, evitando agentes GABArgicas es imprescindible. La nica
vez
agentes GABArgicas tienen un papel en el tratamiento del delirio es cuando el
men-
Tal cambios de estado se supone que son secundarias a la retirada de
un agente depresor del SNC (por ejemplo, alcohol, benzodiazepinas,
barbitricos). Otro-
GABArgicas, agentes inteligentes deben evitarse, si es posible. Esto incluye
ms comnmente utilizado ayudas para dormir. Por favor, consulte la siguiente
seccin para alter-
recomendaciones nate.
se reportan los niveles de GABA que aumentarse en pacientes que sufren de
encefalopata heptica. Correspondientemente, al menos un estudio encontr que
flumazenil, un antagonista de la benzodiazepina, invertido coma y la mejora de
hipo-
delirio activa en pacientes cirrticos [276] .
Por el contrario, la reduccin de GABA se ha implicado en el delirio que resulta
a partir de etanol y la retirada depresor del SNC, por lo tanto el tratamiento de
eleccin
para estas condiciones es la reintroduccin de un agente de
benzodiazepina [424] .
La privacin del sueo
El mecanismo de accin de los agentes sedantes utilizados ms comnmente
incluye ya sea la actividad GABArgica o efectos anticolinrgicos centrales (por
ejemplo,
benzodiazepina, barbitricos, propofol). Aunque las benzodiazepinas
disminuir la latencia del sueo y despertares y aumentar la duracin del sueo y
efi-
ciencia (duracin del sueo / tiempo en la cama), estos frmacos tambin reducen
significativamente
de ondas lentas y el sueo REM, aumentan husillos, aumentan la actividad
cortical en
dosis bajas, y disminucin de la amplitud EEG a dosis altas [298-
300] . Narcticos
tambin suprimen el sueo profundo y REM y aumentar los despertares y etapa 1
del sueo
[425] .
Propofol (2,6-diisopropilfenol) es ampliamente utilizado en la anestesia clnica y
para la sedacin en la UCI debido a su rpida aparicin y surgimiento
clara [426] .
Propofol potencia y activa directamente el GABA A receptor. GABA es
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el sistema inhibidor en el sistema nervioso central, y est implicado en la
regulacin negativa
de la actividad neuronal, incluyendo el sueo [427428] .
Propofol, sin embargo, se asocia a menudo con cardiovascular adverso
efectos, incluyendo disminuciones en la produccin y arterial de la presin
arterial cardiaca
[429] . Propofol parece tener un mayor efecto depresor sobre el cardiovascu-
lar sistema de barbitricos. El GABA A receptor es un objetivo de muchos ge-
anestsicos erales, incluyendo los anestsicos generales voltiles [430] ,
barbitricos
[431] , y las benzodiacepinas [432] , Lo que sugiere que el propofol puede afectar
a la
la actividad del ncleo paraventricular del hipotlamo.
Teniendo en cuenta el papel de la melatonina en la regulacin del ciclo sueo-
vigilia,
reajuste de alteraciones del ritmo circadiano y su extensa antioxidante
la actividad tiene aplicaciones potenciales en pacientes de cuidados
crticos [433] . Ah
son algunos datos que sugieren que los suplementos de melatonina exgena
puede mejorar la calidad del sueo y de este modo ayudar a prevenir o aliviar el
delirio
[121130139434] . Se requieren ms estudios para corroborar estas afirmaciones.
DEX es un agente agonista alfa-2 potente que logra sedacin sin ningn
depresin respiratoria clnicamente significativa. Por lo tanto este agente es una
valiosa
alternativa a la utilizacin de agentes GABArgicas (por ejemplo,
benzodiacepinas, propofol)
para lograr una sedacin adecuada sin riesgo de causar o exacerbar un delir-
io. No hay informes de casos de delirio inducido por DEX. En el otro
parte, DEX puede ser utilizado para hacer la transicin pacientes que son difciles
de retirar la intubacin
debido a la agitacin al bajar de agentes sedantes convencionales. el reco-
dacin es agregar DEX al rgimen de sedacin actual. Una vez que el paciente
ha sido sedado eficazmente durante 12 a 24 horas en la combinacin, una lenta
titulacin de los sedantes convencional es donedthe velocidad de este
ahusamiento
depender del agente sedante y cunto tiempo ha estado el paciente en l.
Esto ser seguido por una titulacin moderadamente lenta de DEX.
Teniendo en cuenta las interrupciones significativas en el patrn de sueo de los
pacientes de la UCI y
las alteraciones de los ritmos circadianos de melatonina, lo que es razonable para
AT-
tentar para corregir los cambios ya sea entregando pacientes con fuentes
de una iluminacin adecuada (ya sea lmparas especial natural o va) o para
proporcionar
suplementos de melatonina. Hay algunos, pero sugiriendo datos limitados
que los suplementos de melatonina exgena puede mejorar la calidad del sueo y
por tanto, puede ayudar a prevenir o aliviar delirio [121130139433] . Ms
estudios
son necesarios para corroborar estas afirmaciones. No hay datos disponibles
sobre la
uso potencial de la ramelteon agonista de la melatonina. Al igual que en el caso
de melato-
Nin, se requieren estudios para evaluar la efectividad potencial del ramelteon en
los casos
la privacin de sueo delirio inducido.
Ketamina
Al menos uno aleatorios, doble ciego estudio que involucr a los nios undergo-
ing reparacin dental [435] demostraron la eficacia de la ketamina (frente
placebo) para la prevencin del delirio en la anestesia con sevoflurano inducida
utilizando la escala Aparicin delirio anestesia peditrica. El grupo de estudio
835
Pgina 48
exhibi una incidencia sustancialmente menor de la agitacin de la emergencia
(16,6%)
en comparacin con el grupo placebo (34,2%).
Direcciones futuras
Dadas las complejidades ya descritos y las mltiples vas y
mecanismos que probable '' ir mal juntos '' o '' causan un tipo domin ''
efecto, lo que tendra sentido considerar una estrategia de tratamiento que se
dirige
todos estos factores simultneamente. Por desgracia, hay datos muy limitados
para apoyar cualquiera de estos enfoques, y mucho menos en combinacin. Pero
slo
ensayos de tratamiento bien diseados sern capaces de determinar si la teora
lleva a cabo en el xito clnico. El enfoque bsico de delirio puede tratar
considerar las bases neuroqumicas descritos anteriormente. As, en trata-
ing una persona delirante aguda debemos considerar la restauracin adecuada
funcin de todas las vas disfuncionales reconocidos. Cmo hacer efectiva
que, para evitar la alteracin neuroqumica o restaurar Funcin- adecuada
ING, debe ser objeto de estudios futuros.
Resumen
El delirio es un sndrome mental orgnico agudo o subagudo caracterizado
por alteracin de la conciencia, la cognicin, la orientacin, la atencin, psico
la actividad motora, el ciclo sueo-vigilia, y el comportamiento. El delirio es
probable que sea el
ms comn y la complicacin ms grave en personas con enfermedades mdicas,
parti-
larmente los ancianos y los enfermos crticos. No slo causa malestar a
pacientes, familias y cuidadores mdicos, pero su presencia se asocia
con un aumento de la morbilidad y la mortalidad, estancias prolongadas en el
hospital, la mala
funcional y la recuperacin cognitiva, el aumento de la colocacin en inter
especializada
mediar y centros de atencin a largo plazo, y el aumento del costo de la atencin.
Es poco probable que alguna vez ser capaz de encontrar una sola causa de
delirio, o
una sola va que conduce a delirio. Sin embargo, la mejor somos capaces de
entender cmo mltiples factores clnicos o ambientales influyen en el cerebro
la qumica y el funcionamiento, mejor podremos entender la com-
conjuntos plex de las cascadas de neuroqumicos que se ponen en movimiento y
que manifiesta
a s mismos en los sntomas de delirio. Si realmente se llega a comprender
los mecanismos fisiopatolgicos que, trabajando juntos, conducen a la
la funcin cerebral desordenada que causa el delirio, que puede ser capaz de
encontrar
tratamientos con medicamentos basados en la evidencia o manipulaciones
ambientales
esa direccin de todos y cada uno de ellos para acortar el curso de la sin-
drome Ms importante an, dado el cognitivo a largo plazo reconocida y
efectos funcionales de delirio, debemos finalmente se esfuerzan por encontrar
formas de
prevenir su desarrollo completo. Dada la complejidad del ser humano
cerebro y las muchas complejidades en las vas que interactan probable que
ayudan
la funcin cerebral adecuada o ir mal, tenemos una mejor oportunidad de
836
MALDONADO
Pgina 49
prevenir y tratar el delirio mediante la implementacin efectiva de niveles
mltiples
enfoques que abordan los muchos caminos que se describen en este artculo.
Reconocimiento
El autor agradece a Emma Bakes, MS, por su ayuda en la localizacin, re-
viendo y ayudando seleccione muchos de los documentos referenciados en todo
el
manuscrito. El autor tambin reconoce las sugerencias reflexivas de
Gregory Kapinos, MD particularmente en el rea de la hipoxia y la
hipoperfusin,
as como su crtica del manuscrito original.
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( De Olofsson K, Alling C, Lundberg D, et al. Suprimido ritmo circadiano de la

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