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Appunti Endocrinologia

Brandoli Michael
#202022

13 settembre 2017
Capitolo 1

Introduzione

Farmacologia La farmacologia e la scienza che studia i farmaci e le interazioni reciproche che hanno luogo
tra questi e gli organismi viventi. Queste interazioni possono essere studiate a livello molecolare, cellulare, di
organo, di sistema, di individuo, di popolazione, di ambiente.
Farmaco Dal greco o che significa veleno. Oggi per farmaco si intende ogni sostanza che per le sue
proprieta chimico fisiche e in grado di provocare in un organismo una modificazione funzionale.
Un farmaco e una sostanza chimica, ovvero una molecola con una composizione e una struttura definita; e
uno xenobiotico, ovvero una sostanza estranea allorganismo. Infine il farmaco svolge unattivita biologica.
Anticamente i farmaci erano di origine naturale; cio accade spesso anche oggi. Piu recentemente i farmaci
sono stati prodotti per sintesi chimica. Infine a partire dagli anni 80 sono emersi farmaci prodotti mediante
biotecnologia.

Farmaci di origine naturale Sostanze naturali opportunamente presentate e sommariamente manipolate


(polveri/decotti/estratti). Nella moderna farmacologia si provvede allestrazione dei soli principi attivi piuttosto
che la somministrazione della sostanza in toto.

Farmaci sintetici Sono molecole prodotte per sintesi chimica, non presenti in natura. Vengono sviluppate a
seguito di studi e ricerche che studiano e interazioni tra la molecola e il bersaglio biologica. Vi sono vari metodi

Lead compound Si sintetizza una molecola con proprieta bioattive e se ne perfeziona la formula
Molecular modeling / drug design In questo caso si parte dal bersaglio, studiandone la struttura
molecolare e si costruisce una molecola che ipoteticamente sono in grado di interagire con il bersaglio.
Chimica combinatoriale e high throughput screening Consiste in una serie di composti casuali e
poi viene effettuato uno screening su un altissimo numero di composti per identificare le molecole con
attivita biologica rilevante.

Prodotti tramite biotecnologie Mimano o sono sintetizzati a partire da sostanze endogene. Tra questi
sono sintetizzati proteine umane, proteine modificate, anticorpi umanizzati, acidi nucleici.
La farmacologia si divide in branche specifiche
1. Farmacologia generale

2. Farmacologia molecolare
3. Farmacologia clinica
4. Farmacologia specifica
5. Farmacogenetica

6. Farmacogenomica
7. ...

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Capitolo 2

Farmacologia Generale

Suddivisa in
Farmacocinetica studia il destino del farmaco nellorganismo
Farmacodinamica studia i meccanismi con cui i farmaci sono in grado di modificare le funzioni
dellorganismo.

Figura 2.1: Farmacologia generale, farmacodinamica e farmacocinetica

2.1 Farmacodinamica
Relazione dose-risposta Vi e una corrispondenza tra la quantita di farmaco somministrata e lentita della
risposta suscitata. Si definiscono due tipi di risposta farmacologica
Risposta quantale Non e una risposta continua ma discreta: essa avviene o non avviene in fun-
zione della dose (pressione arteriosa, sonno, morte). Le risposte non sono misurabili in continuo poiche
rappresentate da un evento singolo. Si fa ricorso quindi alle curve quantali, in cui vengono rappresentati
sulle ascisse le varie dosi, e sulle ordinate il numero di individui che mostrano la risposta a tale dose di
farmaco.
Risposte graduali si ha una risposta proporzionale alla dose o alla concentrazione del farmaco. In
questo caso si ricorre alle curve di dose-effetto graduale. Tipicamente sulle ascisse si indica il logaritmo
della dose e sulle ordinate la percentuale di effetto. Il risultato e spesso una curva sigmoidale: da esse
si desumono potenza, efficacia effetto massimo. La potenza e tanto maggiore quanto minore la dose
necessaria per ottenere un determinato effetto (tipicamente meta delleffetto massimo), mentre lefficacia
e tanto maggiore quanto maggiore e leffetto massimo.

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Efficacia del farmaco rappresenta la rispsta massima prodotta da un farmaco. Non dipende dalla do-
se, ma dalle caratteristiche intrinseche del farmaco. La pendenza della curva dose-risposta indica invece la
maneggevolezza del farmaco: tanto minore la pendenza, tanto maggiore la gradualita di variazione delleffetto
Unaltra caratteristica dei farmaci e la variabilita ovvero la differenza di effetto in individui differenti. Tale
caratteristica e oggetto di studio della farmacogenetica.

Indice terapeutico E un parametro che indica la sicurezza di un farmaco. E definito come il rapporto tra
la dose letale mediana e la dose efficace mediana
DL50
IT = (2.1)
DE50
Ove DL50 rappresenta la dose letale per il 50% degli individui esaminati e DE50 rappresenta la dose efficace
per il 50% degli individui esaminati

2.1.1 Bersagli farmacologici


Il farmaco non e una molecola in grado di creare nuove funzione, ma piuttosto modula una funzione esistente
dellorganismo. Gli effetti di un farmaco sono pertanto la conseguenza della sua interazione con lorganismo.

Meccanismo di azione dei farmaci


Aspecifici alcuni farmaci possono produrre il loro effetto solo in virtu delle loro proprieta chimico-
fisiche (antiacidi, lassativi)

Specifici la maggior parte dei farmaci produce i suoi effetti in seguito allinterazione con specifici
target.
Linterazione tra i farmaci e le strutture bersaglio e studiata dalla farmacologia cellulare e molecolare.
I bersagli dei farmaci possono essere
Recettori di membrana o intracellulari

Enzimi
Acidi nucleici
Altro proteine, molecole di trasporto, molecole di regolazione

Le proteine di membrana che possono fungere da bersagli farmacologici sono:


Integrine adesione alla matrice e trasmissione del segnale
Caderine adesione intercellulare
Clatrine endocitosi

Recettori di membrana
Allinterna della cellula vi sono alcune strutture che possono fungere da bersagli. Vengono detti bersagli
citoplasmatici
Enzimi

Mitocondri e vescicole
Ribosomi
RNA

Apoptosi innescano i processi di morte cellulare


Altro
Vi sono poi dei bersagli nucleari
DNA

Enzimi (polimerasi)

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Cromosomi e fuso mitotico
Fattori di trascrizione
RNA processing
Da un punto di vista biochimico possiamo affermare che i farmaci possono interagire a livello di
Recettore e ligando endogeno
Proteina - Proteina
Attivita enzimatica
Acidi nucleici

Recettore sono molecole complesse di natura proteica. Possono essere costituite da una o piu catene polipep-
tidiche. Sono in grado di legare in maniera specifica un ligando (che puo essere tanto una sostanza endogena che
un farmaco). A seguito del legame il recettore subisce una modifica conformazionale che da origine alleffetto.
I ligandi extracellulari sono generalmente delle molecole idrofile, mentre i ligandi intracellulari sono solita-
mente lipofili, che hanno bisogno di proteine carrier allesterno della cellula, ma per la loro natura idrofoba
possono attraversare liberamente la membrana.
I recettori di membrana sono sostanzialmente di tre tipi
1. Recettori canale sono molecole composte da piu catene polipeptidiche; in assenza del ligando sono
chiusi, una volta attiati permettono lingresso o la fuoriuscita di ioni
2. Accoppiati alle proteine G Hanno sette domini treansmembrana, una regione extracellulare e
una intracelulare. La regione extracellulare e quella in grado di interagire con il ligando. A seguito
dellinterazione il recettore interagisce con una proteina G che scinde delle molecole di GTP che a sua
volta interagisce o con una proteina canala G oppure con un enzima, che produce un secondo messaggero
che trasduce il messaggio.
3. Recettori tirosin chinasici sono dei monomeri che dimerizzano in presenza del ligando e causano
lautofosforilazione di residui di tirosina nel dominio intracellulare dei recettori, che a loro volta causano
altre fosforilazioni che trasducono il segnale.

Recettori intracellulari legano con molecole lipofile (steroidi) che attraversano liberamente la mem-
brana. Il recettore attivato inibisce o promuove la trascrizione di una proteina. Possono avere una localizzazione
sia nucleare che citoplasmatica.

Figura 2.2: Recettori di membrana e intracellulari

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Interazione farmaco-recettore Possono esistere tre tipi di interazioni
Agonista farmaco che si lega ad un recettore e generauna risposta biologica che riproduce gli
effetti dei composti endogeni

Antagonista farmaco che si lega ad un recettore ma non genera una risposta biologica, bloccando
i recettore
Agonista parziale si lega al recettore e determina una azione inferiore rispetto a quella dellago-
nista.
Le interazioni tra farmaco e bersaglio possono essere a bassa energia (legame ionico, ponte di idrogeno, forze
di vande waals) e reversibili, oppure ad alta energia e irreversibili (legami covalenti)

2.2 Farmacocinetica
Studia il destino del farmaco una volta assunto dallorganismo (vedi fig. 2.1).
Pertanto studia dallassorbimento, mediante tratto GI o altri siti, fino al sangue che lo distribuisce, per
seguire ai siti di azione e infine la secrezione
A bsorption ingresso del farmaco nellorganismo
D istribution giunge nel plasma

M etabolism viene metabolizzato nei tessuti


E xcrection attraverso feci o urine.

2.2.1 Assorbimento
Vie di somministrazione
Sistemica o generale
Orale (x os)
Endovenosa (e.v.)
Intramuscolare (i.m.)
Sottocutanea (depot)
Rettale
Via locale o topica

Transcutanea
Inalatoria
Intraoculare
Otologica
Infiltrazione intra-articolare
Infiltrazione tendinea
Intrapleurica
Intratecale
Le vie sistemiche si dividono in

Vie enterali Orale, sublinguale, rettale


Parenterali Endovascolare, intramuscolare, Sottocutanea
I farmaci somministrati per via orale devono attraversare il filtro epatico: infatti gran parte del farmaco
ingerito per via orale passa per il fegato, dove viene in gran parte metabolizzato.

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Somministrazione per via parenterale viene utilizzata per tutti i farmaci che sono irritanti, quelli che
verrebbero metabolizzati e gli emoderivati

Vantaggi
rapidi
controllo accurato del dosaggio
assenza di effetti del I passaggio

Svantaggi
difficolta e pericolosita di utilizzo

Fattori di assorbimento di un farmaco


Caratteristiche del farmaco massa, stato fisico, carica, solubilita

Proprieta dellorganismo morfologia e dimensioni della superficie assovente, perfusione area assor-
bente, specie , razza, eta, stato nutrizionale, stato di salute...
Caratteristiche dellesposizione dose, via di somministrazione,durata del contatto con la superficie
assorbente
Fattori esogeni formulazione, interazione con altre sostanze, condizioni fisiche ambientali...

Velocita di assorbimento varia a seconda della via di somministrazione; determina il picco plasmatico ed
il tempo necessario per raggiungerlo e il tempo di permanenza del farmaco nellorganismo.

Biodisponibilita Dipende fortemente dalla via di somministrazione e consiste nella frazione del farmaco non
modificato che raggiunge la circolazione sistemica. Chiaramente la biodisponibilita e massima solo nel caso di
somministrazione e.v.
Per determinare la biodisponibilita di un farmaco si calcola il rapporto tra larea sottesa alla curva del
farmaco somministrato per e.v. e larea sottesa alla curva del farmaco somministrato tramite il metodo di
interesse in un grafico che mette in relazione la concentrazione plasmatica del farmaco (ordinata) e il tempo (in
ascissa). Questo rapporto, moltiplicato per 100 indica la biodisponibilita del farmaco.
R
t0
Econc1 (t)dt
Biodavailability = R 100 (2.2)
t0
Econcinj (t)dt

Molti fattori influenzano la biodisponibilita: vie di somministrazione, metabolismo epatico, caratteristiche


fisico-chimiche del farmaco, preparazione farmaceutica.

2.2.2 Distribuzione
I farmaci trasportati allinterno dellorganismo si si distribuiscono allinterno delle cellule dei vari tessuti e nei
fluidi interstiziali.
La distribuzione del farmaco e determinata da

Caratteristiche fisico chimice del farmaco farmaci idrofili saranno prevalentemente in ambiente
interstiziale, farmaci lipofili invece prevalentemente intracellulari
Legame del farmaco alle p.p. in base alla diponibilita di p.p. e anche in competizione con altri
farmaci
Irrorazione degli organi stessi

Affinita specifica ai tessuti.


La distribuzione di farmaci negli organi e anche modificata da
Barriera emeatoenecefalica gli scambi tra linterfaccia dei microvasi sanguigni e il cervello sono
controllati da cellule endoteliali e astrociti. Molti farmaci non riescono a superare questa barriera.

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Barriera placentare protegge il feto da sostanze nocive de sangue materno, ma la tempo stesso
deve garantire il passaggio di numerose sostanze. Sono infatti presenti processi di trasporto attivo. L
barriera e costituita da numerosi strati di cellule, che variano in base al periodo di gestazione.
Santuari alcuni organi hanno ridotta vascolarizzazione e dunque ridotto afflusso di farmaci. Esem-
pi sono la camera anteriore dellocchio e il testicolo
Alterata circolazione
Ostacoli meccanici

2.2.3 Metabolismo ed escrezione


Il metabolismo del farmaco nellorganismo sono principalmente il fegato e il rene e viene escreto principalmente
tramite bile e urine.
I processi di metabolismo ed escrezione sono determinanti per landamento della concentrazione nel tempo,
e sono essenziali per lattivita del farmaco stesso oltre a determinarne la tossicita.

Metabolismo Il farmaco e una sostanza xenobiotica, pertanto lorganismo tentera di espellerlo. Tale espul-
sione avviene a seguito di una modificazione del farmaco stesso. Questo processo e determinante per lattivita
del farmaco stesso.
Il farmaco viene progettato per essere facilmente assorbito e distribuito, ma per poter essere eliminato il
farmaco deve avere caratteristiche chimico/fisiche diverse dal farmaco originale. In particolare i farmaci lipofili
e privi di carica sono facilmente assimilabili e distribuiti, ma per poter essere eliminati devono essere trasformati
in molecole idrofile polari.
Il metabolismo dei farmaci e il risultato di processi di biotrasformazione, solitamente su base enzimtica,
attraverso cui la molecola esogena lipofila e apolare viene trasformata in metaboliti piu idrofili e polari e a piu
alto peso molecolare, in modo da favorirne lescrezione.
La principale sede di metabolismo dei farmaci e il fegato, ma anche polmoni, intestino, cute e rene possono
metabolizzare i farmaci.
Se il farmaco non e somministrato per via e.v. subisce un effetto di primo passaggio causato dal metabolismo
presistemico. In particolare i farmaci assunti x os passano dal fegato e vengono trasformati per leliminazione,
quindi con ridotta biodisponibilita.

Fasi del metabolismo dei farmaci Da lipofilo apolare in idrofilo polare.


Assorbimento
Fase 1 ossidazione, idrossilazione, dealchilazione, idrolisi derivato

Fase 2 Coniugazione il farmaco coniugato e solitamente inattivo


Escrezione
In alcuni casi si salta la fase 1 e il farmaco viene direttamente coniugato.

Reazioni di fase 1 o reazioni di funzionalizzazione. Hanno lo scopo di mettere in evidenza alcuni gruppi
funzionali per rendere la molecola piu idrofila
Ossidazione

Microsomiali avvengono nei microsomi, piccole vescicole sul reticolo endoplasmatico, sono un
sito cellulare di grande attivita metabolica e hanno funzioni anche di sintesi, storage e catabolismo.
Le ossidazioni microsomiali sono operato da una famiglia di enzimi, chiamati ossidasi a funzione
mista localizzati nei microsomi epatici. Vanno ricordati gli enzimi della famiglia citocromo P450
Non microsomiali operate da altri enzimi, non localizzati al livello dei microsomi. Accade
nel caso di ossidazioni di alcoli e aldeidi, di amine e di purine.
Riduzioni
Idrolisi

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Reazione di fase due o di coniugazione. Sempre catalizzate da enzimi, hanno la funzione di legare un
composto esogeno o un metabolita al farmaco derivato dalle reazioni di fase uno. Gli enzimi con questa funzione
sono localizzati nel citoplasma, nei mitocondri di fegato, rene o polmone.
Il processo di biotrasformazione del farmaco porta alla formazione di metaboliti che possono essere
Inattivi la maggior parte dei farmaci
Attivi
Profarmaci sono molecole progettate per essere inattivi nella forma nativa ma attivi dopo la
biotrasformazione
eroina (attiva) morfina (attiva)
tossici alcuni diventano tossici oltre che inattivi.

2.2.4 Escrezione
Il farmaco viene eliminato o in maniera immodificata oppure sotto forma di metaboliti. Le principali vie di
eliminazione sono urina e bile. Tuttavia esistono anche vie secondarie di eliminazione: polmonare, cutanea,
intestinale, salivare, lacrimale, latte.

Escrezione renale dei farmaci Tramite la filtrazione glomerulare e la secrezione attiva (TCP) e tramiteun
processo di riassorbimento (TCD)
Mediante filtrazione glomerulare nei glomeruli avviene la filtrazione di circa il 20% della compo-
nente acquosa del sangue. Non possono essere filtrate molecole con alto peso molecolare. La quota di
farmaco legate alle p.p. non viene filtrata dal glomerulo
Secrezione attiva due differenti meccanismi di trasporto, uno per ANIONI e uno per CATIONI.
Localizzati a livello del TCP. E possibile interferire con questo processo in diversi modi, poiche e un mec-
canismo saturabile; esistono fenomeni di competizione per leliminazione (e.g. lassunzione di probenicid
ritarda lescrezione dei metaboliti degli steroidi)
Riassorbimento passivo a carico dei TCP e TCD ed e il processo mediante il quale vengono riassor-
bite le molecole liposolubili non ionizzate. Quindi i farmaci in questa condizione verranno riassorbiti e non
eliminati. Poiche la ionizzazione dipende dal pH, e facilmente influenzabile dallesterno (e.g. bicarbonato)

Escrezione epatica attraverso la bile, grazie a due differenti caratteristica: polarita e peso molecolare. Piu
un farmaco e pesante e polare piu e eliminato tramite la bile. Questo metodo di escrezione e particolarmente
rilevante per i farmaci assunti per via orale.
Infine e bene ricordare che il processo di biotrasformazione dei farmaci e influenzato da era, sesso, interazione
farmacocinetiche tra farmaci, patologie in atto, abitudini alimentari.

2.3 Farmacogenetica
Pazienti con la stessa diagnosi e trattati allo stesso modo possono rispondere anche in maniera molto diversa al
trattamento. Tipicamente per la gran parte della popolazione il farmaco avra leffetto sperato, per una minor
parte non avra effetto, mentre per una piccola parte (auspicabilmente) avra un effetto tossico.
I fattori non genetici che possono influenzare la risposta sono
Fisiologici eta, sesso, peso
Patologici stato di malattia
Ambientali dieta, alcool, tabacco, altri farmaci
Genetici polimorfismi
La Farmacogenetica e la disciplina che studia le basi ereditarie e genetiche responsabili delle diverse risposte
individuali ai farmaci.
Le conseguenze cliniche possono essere
Fallimento terapeutico
Effetti collaterali

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Adverse drug reaction (ADR) spesso impreviste
La variabilta individuale nelle risposte ai farmaci ha basi genetiche, ovvero risiede in differenze di sequenza
esistenti a carico dei geni codificanti per le proteine coinvolte nella risposta ad un determinato farmaco.
I geni che influenzano la risposta ai farmaci rientrano in una di queste due categorie:

Geni codificanti per proteine coinvolte nella biodisponibilita del farmaco (farmacocinetica)
Geni codificanti per il bersaglio del farmaco (farmacodinamico)
I geni sono polimorfici; i geni che influenzano la risposta ai farmaci possono presentare varianti alleliche nella
popolazione.

Polimorfismo e la variante allelica di un gene presente almeno nell1% della popolazione (se la variante
e presente in una percentuale inferiore viene definita mutazione). Tali variazioni sono dovute a sostituzione
di singole basi, inserzioni e delezioni, amplificazioni e traslocazioni. I piu comuni sono i Single Nucleotide
Polymorphisms (SNPs).
Circa l1% degli SNPs hanno significato biologico, e mediamente si trovano da 4 a 10 SNPs per gene.

Tipi di SNPs
Ridondante la sequenza modificata sintetizza per lo stesso a.a., dunque non cambia assolutamente
nulla

SNP con sostituzione la sequenza modificata comporta la sostituzione di un a.a., che pero non
modifica il funzionamento della proteina
SNP con alterazione la sequenza modificata comporta la sostituzione di un a.a. che modifica la
funzionalita della proteina.

Questi polimorfismo possono avere effetto sia a livello farmacodinamico che a livello farmacocinetico.
Una famiglia di enzimi della Fase I molto polimorfico e il citocromo p450. Essi hanno una struttura con un
gruppo eme-Fe e svolgono una azione nei processi redox di moltissimi farmaci (tra il 25 e il 30%)
Un altro enzima molto polimorfico e lAlcool deidrogenasi. Polimorfismi a carico di questo enzima hanno un
ruolo molto importante nel determinare la dipendenza dallalcool. Inoltre esiste una variabilita di genere.
Vi sono poi esempi di polimorfismi nei bersagli. Un esempio e il recettore beta-2 adrenergico. Anche in
questo caso vi e una grande variabilita allelica per il gene che codifica per questo recettore, che puo comportare
una ridotta sensibilita a farmaci che hanno tale recettore come bersaglio.

2.4 Farmacogenomica
E una nuova branca della farmacologia che studia in particolare il genoma e i suoi prodotti (DNA, RNA,
Proteine) al fine di individuare nuovi bersagli terapeutici. I principali bersagli della farmacogenomica sono
DNA e proteine che interagiscono con esso e lRNA e le proteine che interagiscon con esso.
Le caratteristiche dei farmaci della farmacogenomica sono:
Specificita di sequenza perche hanno una sequenza predefinita, basata uslla sequenza del DNA o
dellRNA. La progettazione di questi farmaci e assolutamente mirata
Il beraglio e specifico e limitato

I bersagli della farmacogenomica e il DNA nella fse di duplicazione, oppure lRNA nella fase di trascizione,
maturazione e metabolismo. Infine anche le proteinie possono essere ulteriori bersagli farmacogenomici.
Oligonucleotude sintetico Con questo termine si intende una breve sequenza nucleotidica costituita da RNA
o DNA che risulta avere una complementarita specifica per una sequenza di DNA o RNA.

2.4.1 Oligonucleotidi sintetici


Aspetti generali Gli oligonucleotidi sono brevi sequenze di nucleotidi. Possono essere Oligo DesossiriboNu-
cleotidi (ODN) e OligoRiboNucleotidi (ORN)

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Stabilita Il principale problema di questi oligonucleotidi e la stabiltia: infatti le ESONUCLEASI e le ENDO-
NUCLEASI degradano i nucleotidi. Per ovviare al problema della stabilitdegli ODN e ORN ne viene modificata
la struttura chimicha per renderli meno attaccabili da questi enzimi.

Fosfororioati (ODN)
metilfosfonati (ODN)
alchilribonucleotidi (ORN)

Queste modifiche chimiche non alterano la funzionaltia delloligonucleotide.

Uptake anche qui il problema deriva dalla struttura: essendo molecole grandi e cariche hanno molta difficolta
a penetrare nella membrana cellulare.
Ce una correlazione delluptake di oligonucleotidi e la concentrazione e la temperatura di somministrazione:
luptake aumenta con la temperatura e la concentrazine mentre diminuisce con la lungezza dell ODN. In generale
luptake e sempre inferiore al 3%

Utilizzo
ODN Antigene Saraa una ODN breve, che essendo complementare ad una delle due sequenze forma una
breve sequenza di tripla elica inibendo la replicazione e la trascrizione di quella particolare zona. Generalmente
questi oligonucleotidi sono progettati per andarsi a legare allinizio della trascrizione di un particolare gene, per
inibirne lespressione.

Oligonucleotidi contro RNA sono gli Antisenso, i Ribozimi e i siRNA. Inibiscono il processo di Traduzione.
Antisenso ODN antisenso entra nella cellula, si appaia alla sequenza di uno specifico mRNA e lo
inattiva. La formazione di questa doppia elica ibrida stimola lRNAsi H che attacca lmRNA degradandolo
e libera lODN. grazie a questo meccanismo viene degradato lmRNA bersaglio in tutta la cellula.
Ribozima Sono brevi sequenze di RNNA con proprieta catalitiche che bersagliano lRNA. Sono
dei metallo enzimi, richiedono infatti la presenza di ioni divalenti Mg2+ e Mn2+
siRNA piccole molecole di RNA naturali ma non codificanti, presenti nelle piante ma anche nel
regno animale e hanno funzione regolatoria. Sono infatti in grado di modificare lespressione di diverse
proteine. il siRNA si lega a specifici RNA e causa lattivazione di una specifica rnasi RISC che degrada
lmRNA e silenzia dei geni specifici.

Oligonucleotidi contro proteine Sono gl aptameri e i decoy.

Aptameri Sono ORN a singola elica omologhi a regioni consensus dellRNA (ovvero riconosciute da specifiche
proteine). Gli aptrameri legano quindi le proteine citoplasmatiche e ne regolano lespressione

Decoy sono brevi ORN che sono omolochi di sequenze di DNA che sono siti di legame per i fattori di
trascrizione; anche in questo caso viene inibita in modo specifico lespressione di un gene.

2.5 Farmacotossicologia
Studia gli effetti nocivi, tosici e/o indesiderati dei farmaci. La tossicita e generalmente un fenomeno che dipende
dalla dose: qualunque sostanza e un veleno, solo la dose fa s che non siano tali.
Si indica la con LD50 la dose che risulta letale per la meta della popolazione. E la stessa che abbiamo
incontrato nellindice terapeutico (2.1). Per finestra terapeutica si intende la distanza tra la Dose Efficace e la
Dose Letale.

Metodi di studio possono essere fatti in vitro o in vivo:


In vitro
Cell-free su estratti cellulari, analisi biochimica
Microorganismi
Lieviti

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Cellule umane in coltura
In Vivo
Piante raramente e utile
Animali in fase di sperimentazione preclinica
Uomo
Le cavie utilizzate variano in base allo scopo:
Tossicologia generale
Topi
Ratti
Cani
Scimmie
Tossicologia speciale
Topi e ratti per la cancerogenesi
Conigli per la genotossicita
Gatti per la neurotossicita
Minipigs per i trapianti

Progettazione del farmaco

Ricerca preclinica
Drug discovery
scelta del bersaglio biologico
scelta dellorigine della molecola a potenziale attivita farmacologica (lead coompound)
identificazione della molecola attiva sul bersaglio mediante opportuno screening
Formulazione Farmaceutica migliore per la somministrazione
Farmacocinetica e metabolismo prima in vitro e poi in vivo
Famacologia generale prima in vitro e poi in vivo
Tossiologia prima in vitro e poi in vivo
Formulazione del dossier per inizio sperimentazione clinica se esiste una finestra terapeutica
ragionevole

Saggi nelluomo
Fase I dose finding e farmacocinetica si studia la tossicita
durata media 1 anno, 20-80 soggetti
tollerabiita nei volontari sani
studi di farmacocinetica
Fase II studio attivita beneficio terapeutico
Dura 2-3 anni, prende in considerazione 200-300 pazienti
prime ricerche controllate su pazienti
scelta delle dosi efficaci
Fase III Confronto
da 2 a 4 anni, 1000-3000 pazienti
ricerche multicentriche per confermare efficacia e tollerabilita e stabilire il profilo terapeutico

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Effettuate terapie in doppio cieco con farmaco in prova, farmaco simile gia in commercio e placebo
AUTORIZZAZIONE ALLA IMMISSIONE IN COMMERCIO
fase IV Farmacovigilanza

Tutti i farmaci vengono continuamente monitorati per tenere controllato il valore terapeutico relativo
e monitorare eventuali effetti collaterali imprevisti.
Ogni farmaco richiede circa 15 anni per passare tutte le varie fasi ed entrare in commercio.
I parametri valutati permettono di valutare

Dose letale presunta


Analisi biochimiche
Funzioni principali
Effetti a breve termine

Effetti a lungo termine


Studi postmarketing per individuare effetti collaterali imprevedibili.

Enti Regolatori
FDA Food and Drug Administration USA
EMEA European Medicinal Evaluation Agency

AIFA Agenzia italiana del farmaco


ISS Istituto superiore di Sanita
Lo scopo della farmacotossicologia si prefigge dunque di antagonizzare, prevenire e ridurre le ADR (Adverse
Drug Reaction). Le ADR costituiscono la QUARTA CAUSA DI MORTE negli USA. Spesso sono effetti non
riconosciuti prima dellautroizzazione alluso, e vengono scoperte negli studi di fase 4.

2.5.1 ADR
Reazioni da ipersensibilita (non dose-dipendenti)

Intolleranza (prevedibili ma a dosi basse)


Idiosincrasia (non prevedibile)
Immunomediate

ADR prevedibiili - Tipo A


Alta morbilita (molto frequenti)

Bassa mortalita
Sovradosaggio
Effetti collaterali e secondari del farmaco.

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ADR imprevedibili - Tipo B
Bassa morbilit a
Alta mortalita
Indipendenti dal dosaggio
Non correlata allazione del farmavo
Correlata con caratteristiche individuali
Possono avere varie origini:
Immunologica allergica
Non immunologica pseudoallerguca
Carenze enzimatiche
Idiosincrasie un modo elegante per dire che non ci si capisce un ca**o.

Reazioni allergiche causate da una reazione immunitaria del tipo antigene anticorpo, spesso insorgono per
farmaci ad elevato peso molecolare ed eventualmente legati a proteine cellulari. Tipicamente la prima esposizione
non conduce alla manifestazione di reazione allergica, ma sensibilizza solamente lorganismo, che produrra la
reazione allergica alla successiva esposizione, almeno dopo 1-2 settimane e in modo indipendente dalla dose.
Possiamo caratterizzarle come
Tipo I IgE-mediata: orticaria, anafilassi; poco grave
Tipo II citolitica (linfociti T): anemia emolitica, trombocitopenia; GRAVE!
Tipo III da immunocomplessi (ativa il sistema del complemento): causa febbre e alcune eruzioni
cutanee.
Tipo IV ipersensibilita ritardata: dermatite da contatto. danni tissutali anche estesi

Reazioni pseudo allegiche PAR Non si ha lattivazione del sistema immunitario del bersaglio, ma la
sintomatologia e simile. I fattori che possono scatenare queste reazioni possono essere varie:
Farmaci e.g. ASA e FANS
Alimenti contenenti sostanze istamino liberatrici e.g. fragole
Additivi alimentari
Via di somm.ne del farmaco e.g. preparati a base di ferro, somministrazione e.v. troppo rapida.

Idiosincrasia e un fenomeno raro che causa una reazione anomala ad un farmaco, il meccanismo che lo
scatena non e noto ma si presuppone una causa genetica.
I principali fattori di rischio possono essere classificati come
Dipendenti dal trattamento struttura chimica del farmaco, via di somministrazione, grado di
esposizione
Dipendenti dallutente spec. nei soggetti tra i 20 e i 50 anni, piu frequenti nelle donne.

2.6 Interazione tra i farmaci


Quando parliamo di un farmaco e del suo meccanismo di azione, lo consideriamo individualmente. Tuttavia
non possiamo trascurare il fatto che a volte un individuo e costretto ad assumere piu terapie farmacologiche. E
dunque importante capire quali sono le interazioni tra i diversi farmaci che il paziente assume.
La politerapia e una condizione frequente
Le prescrizioni devono essere appropriate
Sono molto importanti le condizioni del malato
Sono state per questo istituite delle banche dati di facile accesso che permettono di conoscere le possibili
interazioni tra i principali farmaci in commercio

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2.6.1 Fattori di rischio
La probabilita di interazione tra farmaci e direttamente proporzionale al numero di farmaci assunti.
Un altro fattore importante e la durata della terapia con farmaci interagenti.
Bisogna poi considerare le modificazioni fisiologiche del paziente o che il farmaco puo indurre
Infine la presenza contemporanea di pi u patologie complica ancora lanalisi farmacocinetica, specialmente
a livello epatico.

Anziani Sono la categoria piu prona a questo tipo di effetti per


Pluripatologie politerapie
Cronicita dei trattamenti
Alterazioni farmacocinetiche.
Gli anziani hanno rischio maggiore di sviluppare patologie iatrogene.

Interazioni positive Le interazioni tra farmaci possono anche avere conseguenze positive: infatti molto
spesso farmaci diversi vengono somministrati in associazione proprio per ottenere
un effetto terapeutico piu intenso o durevole
per ridurre le dosi e quindi la tossicita dei singoli componenti
per ritardare lo sviluppo di resistenza, nel caso di chemioterapici antiinfettivi o antitumorali.

Interazioni negative In molti casi invece accade il contrario: ovvero linterazione provoca effetti negativi
riduzione dellintensita e della durata
sommazione degli effetti tossici sugli stessi organi o apparati
comparsa di effetti tossici del tutto nuovi ADR
I tipi di interazioni possono essere
Chimico fisiche Avvengono direttamente tra le diverse molecole assunte.
inattivazione (neutralizzazione, precipitazione)
trasformazione in composti tossici
Farmacocinetiche
Assorbimento Specialmente per assunzione orale, vi sono vari fattori che possono modificare
lassorbimento:
1. gradiente di concentrazione ai lati della mucosa GE
2. area della superficie assorbente
3. motilita intestinale molti farmaci la possono modificare, come gli anticolinergici, ma anche
cibo e stress
4. grado di liposolubilita
5. PH ruolo molto importante perche spesso si assumono farmaci fortemente acidi o forte-
mente basici. La variazione delPH comporta una variazione di assorbimento di altri composti. Se
assumiamo farmaci alcalinizzanti assorbiremo molto di piu farmaci basici e molto meno farmaci
acidi.
Distribuzione potrebbe esserci competizione per il legame alle PP. In questo caso i farmaci
ostacolano la reciproca distribuzione. In particolare Farmaci di classe I (somministrati in difetto
rispetto ai siti di legame) somministrati insieme a farmaci di classe II (somministrati in eccesso
rispetto ai siti di legame) risulteranno molto piu biodisponibili del normale e quindi con effetti
diversi da quelli previsti.
Metabolismo alcuni farmaci possono influire sulle attivita metabolihe del fegato, quindi ridur-
re o aumentarne il metabolismo dei farmaci, aumentando o diminuendo la concentrazione di farmaco
attivo.
Escrezione Le interazioni tra farmaci a livello renale si verificano in seguito a

14
1. Alterazione del legame con le PP con coinvolgimento del processo di filtrazione glomerulare
2. Inibizione della secrezione tubulare
3. Variazione del PH urinario.
Farmacodinamiche

Interazioni funzionali
1. E.G. Aspirina (antiaggregante, fluidifica il sangue) e Warfarin (anticoagulante) aumentato
rischio di emorragia.
Interazioni recettoriali diversi tipi di interazioni
1. Additivo risposta finale uguale alla somma delle risposte ai singoli farmaci.
2. Sinergismo due farmaci producono un effetto farmacologico qualitativamente simile, ma
sono in grado di influire uno sullaltro amplificandosi a vicenda
3. Potenziamento uno dei due farmaci esercita leffetto, mentre laltro lo potenzia
4. Antagonismo puo essere funzionale (agonisti su siti recettoriali diversi, ma si controbi-
lanciano producendo un effetto contrapposto sulla stessa funzione), farmacologico (interferenza
nella formazione del complesso agonista/recettore: entrambi i farmaci competono per lo stesso
recettore), farmacocinetico (un farmaco riduce la concentrazione dellaltro), chimico (reazione di
neutralizzazione chimica tra due farmaci).
Tutto cio puo avvenire anche con il cibo: specialmente interazioni di tipo farmacocinetico.

15
Capitolo 3

Chemioterapia

3.1 Chemioterapia
Chemioterapia: uso di sostanze sintetiche allo scopo di distruggere gli agenti eziologici delle malattie infettive.
Oggi ha esteso i termini di utilizzo; si ha infatti
Chemioterapia antimicrobica colpisce patogeni e cellule infette con antibiotici

Chemioterapia antitumorale colpisce le cellule neoplastiche con farmaci noti come antitumorali.
Chemioterapia immunomodulante

3.1.1 Chemioterapia antimicrobica


Ha come bersaglio imicroorganismi patogeni e le cellule da essi infettate; i suoi prodotti chemioteerapici sono
antibiotici, antivirali, antimicotici etc.
I possibili bersagli della chemioterapia antimicrobica sono: virus, batteri, prioni, funghi, helminti, tossine e
altri parassiti. Tratteremo la chemioterapia antibatterica.

Tossicita selettiva il farmaco antibiotico e pensato per risultare tossico solo ed esclusivamente per il btte-
rio in oggetto, ma non per le cellule dellorganismo ospite. Questa tossicita seletteiva e dovuta alla diversa
conofrmazione delle cellule batteriche (procariote) rispetto a quelle dellospite (eucariotiche).

Differenze Le possibili differenze da utilizzare sono

Assenza nelle cellule eucariotiche di particolari siti (parete cellulare)


Diverse capacita di penetrazione del farmaco nelle cellule pro ed eu
Diversa affinita del farmaco per strutture funzionalmente simili, ma strutturalmente diverse (es. antibiotici
che bloccano la sintesi proteica, a causa della diversa struttura del ribosoma procariotico)

Antibiotici

Inizialmente scoperti come sostanze naturali, inizialmente prodotti da microorganismi e preparati per
fermentazione batterica
Oggi sono disponibili diversi antibiotici di sintesi o di semisintesi oltre a quelli di origine microorganica.

Bersagli della terapia antibiotica


Parete della cellula batterica -lattamici

Sintesi proteica Amminoglicosidi, Macrolidi, Tetracicline, cloramfenicolo


DNA batterico Fluorochinoloni

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3.1.2 Antibiotici che bersagliano la parete cellulare batterica
Sono antibiotici -lattamici. Sono sostanzialmente le penicilline e le cefalosporine.
Il meccanismo di azione di questi antibiotici sono in grado di inibire la sintesi del principale componente
della parete batterica (il peptido glicano). In questo modo impediscono ai batteri di sintetizzare la propria
barriera cellulare quindi la cellula va in contro a necrosi.

3.1.3 Inibitori della sintesi proteica


Un ribosoma procariotico e composto da due subunita, la 50s e la subunita 30s, a differenza del ribosoma
eucariotico composto da una subunita 60s e da una subunita 40s. Questa differente composizione permette di
bersagliare con il farmaco solamente i ribosomi procariotici e non quelli eucariotici.
Le subunita ribosomali sono costituite da rRNA e proteine. In particolare gli inibitori della sintesi proteiche
si legano alla subunita maggiore del ribosoma e impediscono al ribosoma procariotico di incorporare gli ammi-
noacidi corretti nella catena polipeptidiche delle proteine necessarie alla sua sopravvivenze, portando la cellula
ad apopotosi.

3.1.4 Inibitori DNA girasi


La terza categoria di antibiotici sono quelli che hanno come bersaglio un enzima importante a livello del DNA:
la DNA girasi, che ha la funzione di svolgere la doppia elica del DNA, ed e fondamentale per i processi di
replicazione della cellula batterica.
Con questo tipo di chemioterapia antibiotica si va dunque ad inibire la replicazione del batterio.

3.1.5 Resistenza agli antibiotici


Fenomeno per cui i batteri possono sopravvivere e moltiplicarsi in presenza si un farmaco antibatterico il
farmaco diventa pertanto inefficace.
Questo avviene a causa della mutazione batterica, che puo conferire ai microorganismi la capacita di inibire
lazione del farmaco. Questa capacita puo anche venire trasmessa tra i batteri (anche per via orizzontale) e
diffusa per selezione.
La trasmissione orizzontale e possibile grazie ai plasmidi, che in genere sono responsabili della resistenza.
Questi plasmidi non solo vengono trasmessi alla progenie, ma possono essere riprodotti e diffondersi anche tra
batteri.
I meccanismi di difesa del batterio possono essere molteplici
Inattivare il farmaco

Modificare il bersaglio del farmaco


Diventano impermeabili al farmaco o lo estromettono.

Resistenza per inattivazione del farmaco avviene tramite la produzione di enzimi da parte della cellula
batterica, enzimi in grado di smantellare e inattivare il farmaco (e.g. penicillasi, -lattamasi)

Modificazione del bersaglio molecolare del farmaco il farmaco conserva la sua funzione, ma il batterio
modifica il bersaglio del farmaco, che in questo modo non reagisce piu

Impermeabilita al farmaco in questo caso i batteri modificano la propria struttura in modo da rendersi
impermeabili al farmaco, oppure sintetizzano una pompa di flusso in grado di estromettere il farmaco.

3.1.6 Minima concentrazione inibente


E la quantita di antibiotico in grado di inibire la crescita batterica al 99,9%
Ciascun ceppo batterico ha una specifica sensibilita per ogni singolo antibiotico.

Antibiogramma rappresenta la prova di senseibilita in vitro di un patogeno nei confronti di vari antibiotici.
Vi sono vari metodi per fare questo, lo scopo e determinare la dose necessaria per inibire la crescita batterica
al 99,9%
Lutilizzo spesso inappropriato degli antibiotici, assunti quando non necessari o in dosi o per tempi diversi,
si rischia di favorire linsorgenza della chemioresistenza.

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3.2 Tumori
InsorgenzaDel tumore Durante la normale divisione mitotica, da una cellula madre si generano due cellule
figlie; nel caso in cui la cellula sia malata teoricamente dovrebbe andare incontro a morte spontanea (apoptosi).
Quando questa apoptosi non avviene e la cellula non riesce a riparare il proprio danno, si puo trasmettera
la propria mutazione alle cellule figlie, le quali potranno ulteriormente mutare fino a produrre una crescita
incontrollata di cellule malate
Ad esempio, nel caso di tumore alla cute, le cellule epiteliali si moltiplicano piu rapidamente di quanto non
servano, vanno a creare una massa tumorale che fa perdere lorganizzazione tissutale. A seguito di ulteriori
mutazioni queste cellule possono anche invadere le cellule sane e i tessuti circostanti. A questo punto le cellule
tumorale riescono anche a penetrare allinterno dei casi sanguigni e raggiungere altri distretti corporei.
Dobbiamo distinguere tra tumori benigni e maligni. Tumore benigno e una crescita anomala di cellule di un
tessuto che pero non ha acquisito la capacita di invadere altri tessuti.
Neoplasia: crescita tissutale abnorme. Puo essere benigna (non cancerosa, ovvero non infetta i tessuti vicini.
Puo essere rimossa chirurgicamente) o Maligna Metastasi/Cancro
A livello di Neoplasie maligne possiamo distinguere
Carcinoma tessuto epiteliale affetto dalla neoplasia

Sarcomi tessuto connettivo affetto da neoplasia


Leucemia/linfoma tessuto ematopoietico

Diagnosi Tramite lo screening attuato con lanalisi delle cellule (pap test delle cellule della cervice uterina)
mammografia, esame del sangue (neoplasie alla prostata e allovaio), esame delle feci per il cancro al colon.
Questi esami possono dare dei falsi positivi, quindi serve una BIOPSIA

Biopsia consiste nel prelievo di cellule del tessuto che si tema possa essere infetto, in modo da determinare
se effettivamente e in atto la neoplasia.
Viene sempre effettuata lanalisi al microscopio delle cellule tumorali. Si notano delle caratteristiche comune
nelle cellule cancerose:
Sono tante e in rapida moltiplicazione
Nuclei grandi e di forma variata
Poco volume citoplasmatico

Forma e taglia anomali


Disposizione disorganizzta
Tessuto dai margini frastagliati
Dallanalisi di queste caratteristiche si puo determinare il grado del tumore.
Un tumore viene definito di basso grado (I o II) se poche cellule presentano delle anomalie.
Un tumore di alto grado (III,IV) se molte cellule presentano anomalie.
La percentuale di sopravvivenza nei tumori di alto grado dopo 5 anni e molto ridotta.

3.2.1 Sviluppo tipico di un tumore


La prima fase e quella della iperplasia, che comporta una crescita anomala del tessuto. Questo processo non e
irreversibile e anche in assenza di terapia il processo e reversibile
Dalliperplasia si passa alla displasia lieve, che comporta una lieve perdita di organizzazione delle cellule.
Anche questa fase puo essere naturalmente reversibile.
Se invece la displasia peggiore si arriva alla condizione di carcinoma in situ o displasia grave, dove il tumore
e localizzato ma ancora in corso.
Il quarto stadi e quello di cancro, dove la neoplasia va in metastasi, diventando cioe invasiva.
Anche in questo caso la percentuale di sopravvivenza dei paziente affetti decresce allavanzare dello stato in
cui viene effettuata la diagnosi.

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3.2.2 Eziopatogenesi dei tumori
Vi sono alcuni fattori intrinseci
Ereditarieta

Dieta
Ormoni
E alcuni fattori estrinseci

Alcuni agenti chimici


Radiazioni
Alcuni virus e batteri
Le cause ambientali sono

Fattori dietetici (obesit, dieta ricca di carne, alcool, farmaci)


Fumo di sigaretta
Agenti infettivi

Fattori occupazionali
Fattori ambientali

Radiazioni E stato dimostrato che sia radiazioni a bassa frequenza che ad alta frequenza possono essere causa
di tumori. E stata dimostrata a correlazione tra esposizione alla luce solare e linsorgenz di cancro alla pelle,
cos come la correlazioni tra le radiazioni X e la leucemia.
Anche le sigarette contengono innumerevoli agenti chimici che possono indurre un tumore. Il tempo di
latenza medio tra il fumo e il cancro al polmone e di 20 anni. ma decresce allaumentare del consumo di
sigarette.

Virus oncogeni alcuni virus sono in grado di causare tumori, in quanto infettano la cellula e ne provocano
mutazioni. Esempi sono il papilloma virus, lepatite B, il virus linfotrofico delle cellule T...
Anche alcuni batteri sono stati associati allinsorgenza di tumori (e.g. Helicobacter pylori).
Ad ogni modo il maggiore fattore di rischio per linsorgenza di tumori e leta.
Per quanto riguarda i fattori ereditari e molto incerta la previsione: e stato dimostrato che alcuni geni danno
una maggiore predisposizione allo sviluppo del tumore, ma e stata dimostrata una familiarita anche in persone
che non presentano questi geni; la maggior parte dei soggeti che sviluppano tumori lo sviluppano per fattori
ambientali e non genetici.
Il cancro e scomunque SEMPRE DETERMINATO da mutazioni a livello del genoma.
I fattori che possono provocare queste mutazioni sono ereditari, virus, sostanze chimiche, batteri.
I geni che possono subire mutazioni che possono portare allinsorgenza di tumori vengono definiti proto-
oncogeni e son i geni che regolano la proliferazione cellulare. Se questi subiscono una mutazione diventano
oncogeni.
Vi sono anche dei geni che vengono detti Tumor Suppressor Genes che fanno si che se la cellulaha subito
mutazioni vada incontro ad apopotosi. Se pero questi geni sono mutati, viene a mancare il controllo.
Un esempio di questi TSG sono dei geni che codificano per la proteina p53 che induce la morte cellulare se il
dna della cellula risulta mutato.
Vi sono poi i DNA Repair Genes che sono deputati alla riparazione del DNA. Se questi geni sono mutati,
tutavia, il processo non puo avvenire.
Tutti e tre questi gene devono risultare mutati affinche il tumore prenda il sopravvento: la cellula deve
riprodursi in modo incontrollato e aver elimminato tutti i meccanismi di controllo (apopotosi e riparazione)
Infine lultima mutazione che avviene e quella che codifica per particolari proteasi, che disgregano le mem-
brane delle cellule vicine e favoriscono il diffondersi del tumore.

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3.3 Antitumorali
Vi sono vari tipi di approcci
Chirurgia
Terapia radiante (radioterapia) tramite raggi X

Terapia immunologico in sviluppo, ha lo scopo di elevare i linfociti T che distruggono le cellule


estranee, maligne e premaligne
Chemioterapie

3.3.1 Chemioterapia
Tramite sostanze antitumorali
Alchilanti del DNA
Complessi del platino

Antimetaboliti
Idrossiurea
Prodotti naturali
Ormoni

Agenti alchilanti - meccanismo di azione

Sono sostanze in grado di interagire con la doppia elica del DNA, in particolare con Adenina e Guanina.
Questi agenti formano dei legami a ponte con le basi A-G provocando la rottura del DNA o comunque
bloccandone la duplicazione
Esempi di agenti alchilanti sono Mostarde azotate, nitrosuree, alchilosolfonati.

Complessi del platino

Cisplatino composto inorganico che presenta un ampio spettro di attivita antitumorale


efficace sia contro tumori a lenta crescita che contro tumori a crescita rapida.
E platino in struttura CIS invece che TRANS.
Funziona come gli agenti alchilanti, forma legami covalenti con le basi G impedendo le funzioni del DNA.

E in grado di attraversare la membrana cellulare per diffusione


Allinterno della membrana perde un atomo di cloro e si trasforma in cisplatino monoidrato, oppure puo
perderli entrambi e trasformarsi in cisplatino diidrato. Entrambi questi composti sono attivi contro il
DNA.

Antimetaboliti
Sono composti caratterizzati da una stretta somiglianza a normali metaboliti cellulari

Competono come falsi metaboliti in tutte le reazioni biologiche necessarie alla moltiplicazione.
Antifolici, antipurinici, antipirimidinici impediscono la formazione di basi azotate.

Idrossiurea
Inibisce la ribonucleoside-difosfato reduttasi enzima preposto alla trasformazione di ribonucleotidi
in desossiribonucleotidi senza non si puo sintetizzare DNA

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Antibiotici antitumorali Agiscono intercalandosi nel DNA. Hanno origine naturale
Actinomicine
Antracicline

Bleomicina
Mitomicine
Impediscono le funzioni del DNA.

Inibitori delle Topoisomerasi Impediscono lo svolgimento del DNA, e quindi la sua replicazione

Antimitotici Impediscono la duplicazione delle cellule degradando il fuso mitotico.

Inibitori dei microtubuli


Alcaloidi della Vinca impediscono la polimerizzazione dei microtubuli
Taxani impediscono la depolimerizzazione dei microtubuli

TUTTI QUESTI FARMACI SONO MOLTO TOSSICI, E COLPISCONO TUTTI I TESSUTI SOTTOPO-
STI A RAPIDA PROLIFERAZIONE
Midollo osseo morte del tessuto ematopoietico
Apparato digerente ulcerazioni orali e intestinali, diarrea

Cuoio capelluto alopecia


Gonadi alterazioni ciclo mestruale, alterazione spermatogenesi, infertilita sterilita
Tessuti in rimarginazione

Massa tumorale incremento di acido urico danni renali


Feto Teratogenesi
Legano, bloccano i microtubuli e la formazione del fuso mitotico.

Ormoni In alcuni casi se il tumore colpisce organi sensibili allazione ormonale, possono essere utilizzati degli
ormoni per tenere sotto controllo lo sviluppo del tumore

Estrogeni Ormoni steroidei, penetrano nella cellula e interagiscono con il nucleo. in caso di cancro
alla mammella possono essere utilizzati antiestrogeni. Infatti unalta concentrazione di estrogeni porta
alla proliferazione delle cellule mammarie e uterine. Pertanto a livello del tessuto mammario o uterino
aumentano il rischio di tumore. Possono indurre tumore alla mammella perche
Inducono la proliferazione anche di cellule mutate
Inducendo la proliferazione compare una mutazione spontanea.

Gli antiestrogeni fungono da antagonisti per il recettore degli estrogeni, che pertanto non stimolano piu la
proliferazione delle cellule.
Lindice terapeutico di questi farmaci e
IT ' 1
Dunque la dose letale e quasi uguale alla dose terapeutica
Il picco di tossicita prende il nome di Nadir, ovvero il giorno in cui e maggiore il rischio di abbassamento di
componenti del sangue
Inoltre molti degli agenti antitumorali chemioterapici sono essi stessi agenti mutageni, che quindi potrebbero
indurre ulteriori mutazioni
Per ridurre la drammaticita del quadro viene somministrata una polichemioterapia, per distribuire la tossicita
su organi diversi in modo da ovviare anche a fenomeni du chemioresistenza.
Inoltre le cellule tumorali, mutando , potrebbero esprimere proteine che espellono il chemioterapico.

21
3.4 Il sistema immunitario
E linsieme di milza, midollo osseo , linfonodi, timo, tonsille tessuti e cellule circolanti distribuiti in tutto il
corpo e in comunicazione tra loro in grado di intervenire in difesa dellorganismo in presenza di infezioni.
Vi sono due tipi di risposta immunitaria

Immunita innata o naturale e presente alla nascita e include elenti non specifici (barriere fisiche, enzimi,
macrofafgi) e immediata e non ha memoria immunologica

Immunta acquisita o adattativa le caratteristiche principali sono la specificita e lamemoria.

3.4.1 Immunita innata


Componenti principali
Barriere fisico-chimiche
Pelle
Mucosa vaginale
Mucosa bronchiale
Mucosa nasale
saliva e lacrime
Componenti ematiche
componentI del sistema del complemento e altri mediatori dellinfiammazione
Fattori solubili, cioe sostanze che agiscono su altr cellule come ad esempio le citochine prodotte dai
macrofagi
Cellule ematiche
Cellule fagocitiche
Leucociti NK

3.4.2 Immunita acquisita


Risposta cellulo-mediata
Linfociti T
Difesa contro microbi intracellulari (virus)
Risposta umorale
Linfociti B
Mediata dagli anticorpi
difesa principale contro microbi extracellulari e tossine.

Risposta immunitaria cellulomediata Affinche i linfociti T possano rispondere ad una minaccia e neces-
sario che il sistema riconosca un antigene ovvero un qualsiasi elemento che il sistema immunitario riconosce
come estraneo.
Affinche un antigene possa essere riconosciuto deve essere processato dalle APC (antige presenting cell)
1. Fagocitosi antigene
2. Digestione e frammentazione dellantigene
3. Sintesi e impacchettamento in vescicole delle molecole del MHC (Major Histocompatibility Complex)
hanno la capacita di legare i frammenti di antigene e di migrare sulla membrana della APC
4. il MHC espone allesterno della membrana cellulare APC lantigene processato
5. Lantigene puo adesso essere riconosciuto.
A qusto punto perche il linfocita T si attivi, e necessaria una costimolazione a carico di particolari molecole,
come la interleuchina 2. Lattivazione del linfocita T provoca ad una rapida proliferazione di linfociti T
citotossici in grado di attaccare le cellule che infettate. In questo momento vengono prodotti anche i linfociti T
citotossici della memoria, che rimangono a lungo nellorganismo.

22
Tipi di linfociti T
Citotossici uccidono le cellule infettate
Helper aiutano le altre cellule a combattere linvasore

Regolatori inibiscono la risposta immunitaria B e T

Risposta umorale I linfociti B esprimono dei recettori che sono in grado di riconoscere eventuali agenti
patogeni extracellulari. Lincontro di una cellula B con un batterio che lega con il proprio recettore fa sic he il
linfocita B proliferi e generi plasmacellule che secernono anticorpi in grado di riconoscere in modo specifico il
patogeno. Vengono anche in questo caso prodotti i linfociti B della memoria.

Anticorpo sono sostanzialmente delle molecole di natura proteica costituite da quattro catene polipeptidi-
che, due maggiori e due minori. Ce n frammento costante e comune a tutti gli anticorpi e una regione variabile
in grado di legarsi a qualunque antigene e rappresenta il sito di riconoscimento tra antigene e anticorpo. LE
immunoglobuline sono suddivise in 5 classi

1. igG
2. igA
3. igM

4. igD
5. igE
Gli anticorpi riconoscono e attaccno gli antigeni in diversi modi:
Lo neutralizzano

Lo immobilizzano
Provocano agglutinazione dellantigene
Attivano il complemento lisi, fagocitosi, risposta infiammatoria

Intensificano la fagocitosi
Dalla fase di riconoscimento sono necessari da pochi giorni ad una settimana affinche la riposta immunitaria
abbi inizio (fae di attivazione); nella settimana successiva abbiamo la fase effettrice che eliminano i patogeni;
infine intervengono i linfociti regolatori che uccidono i linfociti attivati e non piu necessari.

Memoria immunologica Se lo stesso antigene viene nuovamente incontrato si avra una risposta secondaria
che risulta molto piu rapida. Questo concetto e alla base delle vaccinazioni.

3.5 Farmaci attivi sul sistema immunitario


Due diversi tipi di farmaci:

1. Immunostimolanti
2. Immunosoppressori

Immunostimolazione puo essere di due tipi


Specifica stimolati particolari linfociti della risposta immunitaria acquisita

Clonale Vaccini somministrazione di patogeni in grado di stimolare la razione im-


munitaria senza scatenare la malattia in modo da creare linfociti della memoria.
Policlonale Linfochine utilizzte per aumentare la risposta clonale, overo stimolare la
produzione delle cellule del sistema immunitario
Aspecifica sostanze che stimolano la proliferazione in generale del sistema immunitario ed e attuata
mediante adiuvanti o chemochine

23
Immunosoppressione necessaria se
Trapianto dorgano
Trapianto di midollo allogenico

Malattie autoimmuni

Farmaci immunosoppressori
Aspecifici
Glucocorticoidi
Agenti citotossici agenti antitumorali utilizzati per i trattamento di leucemie e linfomi.
Azatioprina
Cicofosfamide
Metotrexate
Immunosoppressori leganti le immunofiline per reagire devono prima legarsi con le rispettive
immunofilne.
Ciclosporina A trapianti! inibisce i la proliferazione linfociti T
Tacrolimus inibisce la proliferazione dei linfociti T
Sirolimus inibisce la proliferazione di linfociti B,T
Specifici anticorpi monoclonali
Anticorpi antilinfociti T e anti timociti sono in grado di legarsi alla superficie di queste cellule
e provocarne la morte. In questo modo abbiamo una riduzione dellimmunita cellulomediata ma non
di quella umorale
Anticorpi monoclonali possono essere sviluppati e prodotti per essere specifici per riconoscere
alcuni antigeni di superficie

3.6 Malattie autoimmuni


Autoantigene un antigene self, cioe proprio dellorganismo stesso
Se si ha una risposta immunitaria anticorpale o cellulomediata a d antigene self si ha una malattia autoim-
mune.
Poiche il risultato della risposta immunitaria la risposta immunitaria ad un antigene e leliminazione del-
lantigene, se lantigene e self leliminazione e impossibile, pertanto lo stimolo antigenico mantiene la risposta e
i meccanismi effettori causano un danno cronico ai tessuti.
Questo e causato dallattivazione anomala dei linfociti T. Possono causare danni direttamente (linfociti T
citotossici) oppure indirettamente (linfociti T helper) tramite anticorpi.

Come insorge lautoimmunita Durante lo sviluppo embrionale le cellule B e T si differenziano in modo di


riconoscere qualsiasi molecola estranea. Da questo rrepertorio commpleto vengono eliminati gli antigeni self,
che rappresenta la tolleranza immunologica che e la capacita dei linfociti B di tollerare i propri componenti
evitando risposte autoimmuni.
Questo obiettivo viene raggiunto durante lontogenesi tramite
Inattivazione (Anergia clonale)
Cronica soppressione (soppressione clonale)

Diretta eliminazione (delezione clonale)


dei CLONI T e B AUTOREATTIVI.
Alcuni cloni AUTOREATTIVI non vengono eliminati ma solo resi inattivi. Se si perde questo meccanismo
di anergia, scatta la malattia autoimmune.

24
Rottura della tolleranza immunologica genesi multifattoriale
Infezioni
citochine immunogene
prodotti batterici immunogeni
cross reattivita o mimetismo molecolare se gli antigeni del patogeno possono essere scambiati
per antigeni self e viceversa
Predisposizione genetica
Fattori non infettivi o genetici estrogeni/farmaci
Quello che accade e una variazione della delezione intratimica delle cellule T autoreattive, spesso per carenza
di cellule T regolatrici.

Sviluppo della malattia autoimmune Fattori genetici e/o ambientali causano immunita normale
immunita benigna autoimmunita patologica malattia autoimmune.

Autoantigeni principali
Della membrana cellulare AA organo specifica o sistemica
Intracitoplasmatici liberati in circolo AA prevalentemente sistemica
Intracitoplasmatici espressi in superficie AA prevalentemente organo specifica

Autoanticorpi Non sono diversi dagli antucorpi indotti da antigeni esogeni se non per il bersaglio. Esistono
pero una particolare sottopopolazione delle cellule B responsabili della loro produzione (B-CD5+)

Autoanticorpi
ANA (anti antigeni nucleari)
anti DNA
anti ENA (Anti antigeni nucleari estraibili)
Anti fosfolipidi
ANCA (anticorpi contro il citoplasma dei neutrofili
Le malattie autoimmuni possono essere sistemiche o organo-specifiche, o intermedie.

3.6.1 Malattie autoimmuni sistemiche


Presentano un eziopatogenesi mutifattoriali: servono sia una predisposizione genetica che fattori ambientali
perche si scatenino.
Spesso caratterizzate dalla presenza di autoanticorpi, hanno un decroso caratterizzato da esacerbazio-
ni e remissioni dei sintomi, con quadri clinici differenti nellambito della stessa sindrome e dello stesso pa-
ziente; e possibile che si sovrappongano piu malattie autoimmuni MOSAICO DELLE MALATTIE
AUTOIMMUNI.

Lupus Eritematoso Sistemico (LES) il LES e una malattia autoimmune contro il tessuto connettivo sotto
forma di una infiammazione del tessuto colpito e dato che il tessuto connettivo e presente in tutti gli organi, le
manifestazioni possono essere molteplici.

I pazienti con LES non di rado hanno altre malattie autoimmuni


e familiare nel 4-12% dei casi
Spesso i familiari dei pazienti con LES hanno essi stessi autoanticorpi
circa 1.7-3.9% dei familiari sono a loro volta affetti da LES
circa il 25% dei pazienti ha un familiare affetto da malattia autoimmune

25
Terapia farmacologica
FANS (farmaci antiinfiammatori non steroidei)
Antimalarici hannouna certa efficacia nel ridurre le manifestazioni cliniche

Gluucocorticosteroidi
Immunosoppressori
Tutti presentano evidenti effetti collaterali.

Artrite reumatoide Infiammazione della membrana sinoviale delle articolazioni, con formazione del panno
sinoviale. Il panno distrugge la cartilagine articolare ettaccandola con enzzimi proteolitici. Si puo arrivare anche
alla distruzione dellosso sub-condrale e attivazione degli osteoclasti (tramite interleuchine il2 e il6 )

Predisposizione genetica
Innesco di reazioni inffiammatorie a catena

Linfiammazione tende ad automantenersi


Le donne sono colpite piu degli uomini
In alcuni pazienti sono colpiti organi e apparati no scheletrici

Negli individui affetti da AR si ha uno squilibrio dei mediatori delle infiammazioni, in particolare aumentano
IL1 e TNFa. Pertanto si ha la proliferazione di cellule B con produzione del fattore reumatoide
Fattore reumatoide e un anticorpo generalmente di isotipo igM diretto contro self igG ed e rilevabile nel
70% dei casi di AR. La concentrazione nel siero del FR correla con un decorso severo e scarsamente remittente
dallAR, tuttavia nei pazienti anziani con AR il FR non e frequentemente rilevabile e inoltre il FR puo trovarsi
in altre malattie immuni.

Genesi e progressione
1. Un antigene self della cartilagine viene roconosciuto come non self
2. Attivazione risposta infiammatoria tramite IL1 e TNFa. Questi due mediatori si autoalimentano e provo-
cano come conseguenza finale dolore, blocco dei processi di riparazione, infiammazione e distruzione del
tessuto prima cartilagineo e poi osseo.
3. IL1 deplezione di proteoglicani, morte dei condrociti, danno del collagene, deposito di immmuno-
complessi, erosione superficie cartilaginea

4. Sintomi
Fase precoce febbre, dolore, difficolta di movimento
Fase tardiva contrattura delle articolazioni, deformita articolare
La terapia puo essere di due tipi

Sintomatica per controllare dolore e infiammazione principalmente farmaci antiinfiamma-


tori (FANS)
Di fondo per ridurre il danno articolare
Frequente ricomparsa di sinovite dopo la sospensione della terapia sintomatica anche se si prosegue la terapia
di fondo, inotlre e frequente linsorgenza di sintomi fibrositici e la dipendenza clinica dagli steroidi. Vi sono
poi i problemi correlati ai cortisonici (osteoporosi, ipertensione, diabete, ritenzione idrica, cataratta, fragilita
cutanea, aterosclerosi)
La terapia non farmacologica prevede una riduzione dellattivita fisica nei periodi in cui la malattia e attiva
e inoltre e imortante mantenere il giusto peso corporeo e introdurre un alto contenuto di vitamine e fibre nella
dieta, oltre che astenersi dal consumo di alcolici.

26
Capitolo 4

Farmaci Antinfiammatori

4.1 Infiammazione
Infiammazione E una risposta aspecifica di difesa del nostro organismo, ed e definita come il tentativo dellor-
ganismo di difendersi da un danno tissutale causato da
Trauma fisico

sostanze chimiche nocive


patogeni
A volte avviene in modo inappropriato allergie, malattie autoimmuni
LE funzione dellinfiammazione e quella di eliminare la causa iniziale del danno ed eliminare i detriti cellulari
prodotti dal danno stesso, oltre che il ripristino delle condizioni iniziali, ovvero prima del processo infiammatorio.

Infiammazione acuta di breve durata e presenta principalmente fenomeni vascolare

Infiammazione croniche protratte nel tempo, presentano fenomeni cellulari

Sintomi dellinfiammazione

Calor calore
Rubor rossore
Tumor gonfiore
Dolor dolore

Functio lesa funzione commpromessa


A livello sistemico si hanno diversi sintomi
Febbre

anoressia
debolezza
alterazioni equiilbrio idrico e acido-base
perdita minerali

Leucocitosi
Modificazioni biochimico-clinche di fase acuta
Aumento proteine normalmente presenti
Comparsa di proteine assenti o scarsamente presenti
Riduzione di proteine normalmente presenti in elevate quantita
Linfiammazione ACUTA si divide in quattro fasi principali che si ripetono in successione:

27
Riconoscimento del danno
Fenomeni vascolari
Fenomeni cellulari e molecolari

Controllo, spegnimento, e risoluzione

Fase di riconoscimento del danno Le cellule del tessuto riconoscono molecole di diversa natura derivate dal
patogeno o dal tessuto necrotico. In seguito al riconoscimento del danno tissutale si ha la risposta infiammatoria

Fenomeni vascolari
1. Costrizione della arteriole (transitorio e a volte assente)
2. Prolungata vasodilatazione
3. Aumentato afflusso di sangue

4. Aumentata permeabilita vascolare


5. Essudazione di liquidi nel sito le cellule del sangue che intervengono sono piastrine, globuli rossi,
monociti, cellule PMN, linfociti
Laumento del flusso sanguigno ha lo scopo di reclutare nel sito le difese dellorganismo. Nella normale
condizione la pressione idrostatica e la pressione osmotica e in equilibrio; in stato infiammatorio la pressione
idrostatica aumenta e la pressione osmotica diminuisce, quindi si ha una essudazione di liquido dal vaso al
tessuto. formazione essudato

Essudato Contiene
Albummine
Globuline

Fibrinogeno
Enzimi
Acido ialuronico

Acidi nucleici
fosfolipidi
Cellule infiammatorie
Con funzione di

Diluire le tossine
Impedire la diffusione di microbi
Facilitare la fagocitosi

Favorire lo stabilirsi della risposta immunitaria

Fenomeni cellulari e molecolari A livello del sito dell-infiammazione si accumulano diverse cellule che
svolgono svariate funzioni tra cui
produzione citochine e altri mediatori chimici
eliminare agenti flogogeni tramite fagocitosi
svolgono la funzione di connettere la risposta immunitaria allinfiammazione

28
Cellule che intervengono nellinfiammazione
Mastociti sono tra le prime cellule ad intervenire, sintetizzano mediatori che aumentano le per-
meabilita vasale

Fattori vasoattivi istamina


Fattori chemioattivi
Citochine
Granulociti riconoscono i patogeni e lo fagocitano per poi digerirlo tramite enzimi presenti nei
lisosomi. Secernono anche altri mediatori chimici

Monociti/macrofagi principali cellule fagocitanti, attivati dai granulociti, hanno la capacita di


presentare sulla propria superficie degli antigeni che derivano dal patogeno. Questo fa si che si instauri al
risposta immunitaria
Cellule NK

Piastrine
Linfociti
Plasmacellule
Endoteliociti

Fibroblasti
I mediatori chimici scatenano, mantengono ed anche limitano e modificazioni del microcircolo sopra descritte.
possono essere di origine cellulare o di origine plasmatica

Mediatori di origine cellulare portano alla formazione delledema


Istamina vasodilatazione e aumento permeabilita

Serotonina aumento permeabilita vascolare

Mediatori chimici plasmatici


Sistema delle chinine aumento permeabilita vascolare, contrazione muscolatura liscia, chemiotassi
(permette il reclutamento di globuli bianchi)
Sistema della coagulazione del sangue aumento permeabiltia, vasodilatazione, chemiotassi

Sistema del complemento aumento permeabilita vascolare, vasodilatazione, reclutamento e atti-


vazioni lecuociti; lisi microbica
chemiotassi Processo per il quale i lecuociti vengono attratti e fatti entrare nel sito interessato dallinfiam-
mazione. Giunti li possono svolgere la loro funzione di fagocitosi.

Processo riparativo la riparazione e la sostituzione del tessuto puo avvenire in due modi
Rigenerazione

Sostituzione con tessuto connettivo diverso dalloriginale cicatrizzazione


Quale dei due processi si verifichi dipende da
Capacita proliferativa del tessuto interessato
Entita del danno

Integrita dello stroma connettivale

29
Risoluzione del processo infiammatorio
1. ritorno a normale permeabilita vascolare
2. drenaggio del fluido edematoso e delle proteine nel sistema linfatico e tramite pinocitosi nei macrofagi
3. fagocitosi dei neutrofili apoptotici
4. fagocitosi dei detriti necrotici
5. disimpegno dei macrofagi i macrofagi smettono cioe di produrre le citochine e le inattivano.

4.1.1 Risposta infiammatoria sistemica


IL-1 Ipotalamo febbre
IL-6 fegato sequestro del ferro plasmatico dagli epatociti, aumento della sintesi di fibrino-
geno e delle proteine del complemento, diminuzione della sintesi di albumina
TNF- Progenitori ematopoietici midollo osseo Aumento selettivo della produzione di
alcuni leucociti.

4.2 Infiammazione cronica


E un fenomeno che pu o instaurarsi come tale oppure puo seguire ad uninfiammazione cronica non risolta.
Infiammazione cronica E uno stato patologico caratterizzato da una continua e inappropriata risposta el sistema
immunitario ad uno stimolo infiammatorio.
Le cause possono essere
Infezioni persistenti TBC
Esposizione prolungata ad agenti tossici
Malattie autoimmuni
Allergie
Rigetto di trapianti
La caratteristica comune e la persistenza dello stimolo lesivo, che non viene eliminato dallorganismo e causa
continuo stato di infiammazione.
Le funzioni che linfiammazione cronica svolge sono
Facilitare lincontro tra patogeni ed elementi effettori aumentando la permeabilita vascolare e richiamare
altre cellule effettrici
Delimita larea interessata dallinfiammazione
Da inizio ai processi riparatori
A differenza delle infiammazioni acute dove si hanno in successione infiammazione, demolizione e risoluzione,
rigenerazione e riparazione, nelle infiammazioni cronica i fenomeni di demolizione, rigenerazione e riparazione
avvengono contemporaneamente e non si perviene mai alla risoluzione dellinfiammazione.

Caratteristiche generali
Persistenza dello stimolo lesivo
Presenza contemporanea di processi di infiammazione demolizione e guarigione
Importanze predominante della componente cellulare rispetto a quella vascolare istoflogosi
Non specificita agenti molto diversi possono provocare tipi di infiammazione molto simili
Linfiammazione cronica e una sorta di equilibrio tra vari processi. Essa e determinata da danno tissutale,
risposta infiammatoria e processi riparativi.
Se il processo infiammatorio persiste si ha una necrosi di dei tessuti; se la riparazione dei tessuti preva-
le ed elimina il tessuto necrotico allora si ha uno sbilanciamento a favore della riparazione e la risoluzione
dellinfiammazione. Pertanto se linfiammazione persiste nessuna di queste due forza sta prevalendo sullaltro
La persistenza dellagente patogeno e del tessuto necrotico fa si che linfiammazione risulti persistente; questo
causa linfiltrazione nel tessuto delle cellule infiammatorie, che attuano i processi di riparazione.

30
Cellule ddellinfiammazione cronica
Macrofagi di origine ematica (si differenziano dai monociti, diventando piu grandi e producendo interme-
diatori chimici). I macrofagi sono prevalentemente associati a fenomeni di infiammazione cronica, svolgono
un ruolo di fagocitosi e regolano la risposta linfocitarie. Inoltre producono diverse citochine che reclutano
altre cellule dal torrente circolatorio. Hanno unemivita di diversi mesi.
Cellule immunocompetenti come linfociti e plasmacellule. I linfociti possono distinguersi in cellule B
plasmacellule anticorpi e linfociti T meudiatori chimici T helper e T suppressor.
I linfociti attivati producono linfochine che attivano altri macrofagi.
Plasmacellule preposte alla produzione di anticorpi
Le cellule che piu frequentemente soffrono di stato infiammatorio cronico sono le cellule del tessuto connettivo.
Hanno unabbondante produzione di collagene e sono in grado di produrre fibrosi e cicatrici.
Possiamo avere un;infiammazione cronica diffusa o circoscritta (granuloma composto prevalente-
mente da macrofagi)

Infiammazione cronica non granulomatosa


Caratteristiche
Composizione dell infiltrato costante nel tempo
Aspetto aspecifico
Compressione dei vasi (ischemia)
Insorgenza di fibrosi o sclerosi (eccesso di tessuto connettivo)
Eziologia
microorganismo poco virulenti ma molto resistente
fenomeni autoimmunitari
persistente contatto con allergeni

Infiammazione cronica granulomatosa


Eziologia sopravvivenza nei fagolisosomi di microorganismi o accumulo di sostanze indigeribili
Caratteristiche
Comparsa nei tessuti di formazioni sferiche in cui sono costantemente presenti macrofagi
E specifica la morfologia del granuloma dipende dallagente
Possono essere a basso o ad alto ritmo di ricambio cellulare
Evoluzione
sostituzione fibrotica
deposizione di sali di calcio
incapsulamento
Esempi TBC, sifilide, lebbra

Granuloma Si presenta come un nodulo di 0,5-2mm di diametro formato da una regione centrale di macrofagi
ed una zona periferica di linfociti T e B, fibroblasti. Nella maggior parte dei casi e presente unintensa FIBROSI
che finisce per incapsulare il materiale estraneo. Le cause possono essere
Batteri TBC, Lebbra, sifilide, brucellosi, salmonellosi, bebbre da graffio di gatto
Miceti
Protozoi leishmaniosi cutanea
Particelle estranee
Eziologia ignota sarcoidrosi
Quindi il granuloma nasce da una causa di cui sopra impossibile eliminare il patogeno o lagente
estraneo fa s che si abbia un agente lesivo persistente linfociti, risposta immune sequestro dei
macrofagi richiamo di monociti e proliferazione di macrofagi

31
4.3 Antiinfiammatori non steroidei
Rientrano nellambito dei farmaci utilizzati per il trattamento dei processi infiammatori.
I farmaci solitamente somministrati sono
FANS
Antinfimmatori steroidei (cortisonici)
Per infiammazioni acute, mentre
FANS
Antinfiammatori ad azione lenta
per infiammazioni croniche.

FANS meccanismo di azione A seguito dei fenomeni infiammatori si ha il rilascio a livello della membrana
celulare di fosfolipidi, in particolare lAcido Arachidonico. Questo viene trasformato dallenzima ciclossigenasi,
che viene inibito dallazione dei FANS. la COX puo avere due forme: la COX-1 (Constitutiva) e la COX-2
(inducibile dal processo infiammatorio). La COX-1 porta alla produzione fisiologica di prostaglandine necessarie
alle funzioni normali; al contrario al COX-2 e preposta alla produzione patologica di prostaglandine che porta
alla condizione di infiammazione.
I FANS non sono specifici per COX-1 o COX-2, ma mostrano in genere parziale specificita per la COX-1.
Esiste una nuova categoria di FANS invece specifici per la COX-2.
Le prostaglandine e prostacilcine hanno anche delle funzioni fisiologiche (ad esempio sono preposte allag-
gregazione delle piastrine e alla protezione dellapparato gastrointestinale)

Effetti dei FANS


Antiinfiammatorio
Antidolorifico
Antipiretico
Antiaggregante aspirina

Azione antinfiammatoria tramite linibizione delle COX, che provoca una riduzione della produzione di
prostaglandine, prsotacilcine e trombossani diminuzione della vasodilatazione, edema e dolore

Azione antidolorifica tramite linibizione delle prostaglandine PGE1 e PGE2 che pur non producendo
dolore, sensibilizzano i terminali nocicettivi azione antidolorifica. Vengono considerati analgesici blandi,
ma in realta si tratta di ottimi analgesici per alcuni tipi di dolore.

Azione antipiretica La febbre insorge a causa dei pirogeni esogeni o endogeni (sostanze in grado di indurre
aumento della produzione di calore) questi fanno si che vengano pordotte citochine e in particolare la
prostaglandina PGE2 a livello dellipotalamo, che induce la febbre. Inibendo la produzione di PGE2 vine meno
lo stimolo che induce la febbre.

Azione antiaggregante Laggregazione piastrinica e mediata dal trombossano, che viene prodotto a
partire dallacido arachidonico con la COX.

Effetti indesiderati
Nausea e vomito
Danno gastrico con rischio di emorragia
Reazioni cutanee
Insufficienza renale reversibile
Nefropatia
Malattie epatiche (raro)

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Effetti avversi tratto gastrointestinale Tutti i FANS sono gastro-lesivi, massimamente quando sommini-
strati per via orale, poiche inibiscono la produzione delle prostaglandine, che sono preposte alla sintesi del muco
protettivo gastrointestinale provocando
distruzione del muco protettivo gastrico e intestinale

danni alla membrana plasmatica delle cellule, determinati dia dal farmaco che, nel caso dello stomaco,
dallacido gastrico secreto
accumulo del farmaco nelle cellule che provoca effetti citotossici (produzione di radicali liberi) e inibizio-
ne della sintesi delle prostaglandine, cui consegue un aumento della secrezione acida, diminuzione della
secrezione di bicarbonati e della produzione di muco.

Gli effetti collaterali includono


1. Gastralgia e pirosi
2. Nausea, vomito

3. Ulcere
4. Perforazione delle ulcere stesse (rischio 4 volte superiore che in condizione normale). Cio non avviene con
i glucocorticoidi, trannche che se somministrati insieme ai FANS caso in cui il rischio aumenta di 15 volte!

Reazioni renali sii possono verificare


1. Insufficienza renale acuta (1% casi)

2. Piu rare reazioni quali sindrome nefrotica con nefrite interstiziale o necrosi papillare
3. Pazienti trattati quotidianamente con FANS hanno un aumentato rischio di insufficienza renale cronica
4. 1-5% dei pazienti sivluppano alterazioni elettrolitiche con ritenzione di sodio, potassio, e/o fluidi.

Intolleranza Lintolleranza ai FANS e tanto diffusa quanto gli effetti collaterali relativi al tratto gastroin-
testinale. Lorigine e ancora ignota. Causa
Rinite vasomotoria

Manifestazioni cutanee: orticaria, angioedeme


Asma bronchiale
Shock anafilattico, blocco respiratorio

Ovviamente sconsigliati durante gestazione, parto, e allattamento; possono anche avere tossicita ematica
(anemia emolitica e disordini ematologici)
Per tentare di risolvere il problema dellinibizione della COX1 sono stati sviluppati dei FANS selettivi per
la COX2 (celecoxib, rofecoxib)... Che pero hanno dimostrato di aumentare notevolmente lincidenza di infarto
al miocardio, e sono stati ritirati dal mercato.
Ora vengono prescritti solamente a pazienti con storia pregressa di ulcere o sanguinamento gastrointestinale.

4.4 Aspirina
E sicuramente il FANS piu noto e utilizzato. E un derivato dellacido salicilico in quanto il suo principio attivo
e lacido acetilsalicilico.
Nella famiglia dei salicilati abbiamo anche altri farmaci come il Flufenisal e il Diflunisal oltre che i derivati
arilpropionici (ibuprofene fenoprofene, naprossene, chetoprofene)

Meccanismo di azione come per tutti i FANS, si basa sullinibizione della COX-1. In particolare laspi-
rina agisce tramite acetilazionie irreversibile di un singolo residuo di serina. Come conseguenza il substrato
dellenzima (lacido arachidonico) non e piu in grado di legarsi allenzima stesso.

33
Figura 4.1: Effetti terapeutici e avversi dei principali FANS

Indicazioni terapeutiche
Malattie reumatiche caratterizzate da dolori e infiammazione
Artrite reumatoide
Malattie reumatiche
Artrosi
Dolori cervicali
Cefalee
Nevralgie
Lombosciatalgie
nevralgie del trigemino
Terapie sintomatica delle forme influenzali e degli stati febbrili

In altre patologie
Prevenzione contro malattie cardiovascolari (azione anti aggregante sulle piastrine)

Puo ridurre lincidenza del cancro del colon e del retto


Morbo di alzhaimer pare ne riduca il rischio e ne riduca linsorgenza

Inibizione aggregazione piastrinica Tramite inibizione della COX1, viene inibita la produzione di trom-
bossano, che e il mediatore chimico dellaggregazione delle piastrine.
Lazione antiaggregante dellaspirina ha come controindicazione lincremento del rischio di emorragie. AS-
SOLUTAMENTE DA EVITARE LASSOCIAZIONE FARMACOLOGICA I FANS E ANTICOAGULANTI

Proprieta farmacologiche dei salicilati

1. Azione analgesca inibizione della produzione di prostaglandine che agiscono come sensibilizzatori
dei terminali nocicettori

34
2. Azione antipiretica Inibendo la COX1 nellipotalamo non vengon piu prodotte le prostglandine
con mediatrici delleffetto piretico
3. Effetti neurologici ad alte dosi possono dare eccessiva stimolazione del SNC, seguita da depressione
(confusione, vertigine, tinnito, psicosi, stupore e coma). Possono dare anche nausea e vomito.

4. Effetti sula respirazione aumenta il consumo di ossigeno e la produzione di CO2; questo provoca
un aumento dellacidosi e ad alte dosi una paralisi respiratoria.
5. Alterazione equilibrio aido/base alcalosi respiratoria comoprta un aumento dellescrezione renale
di bicarbonati e dunque anche di Na e K

6. Effetti a livello gatrointestinale sanguinamento gastrico asintomatico che puo portare ad anemia:
4-5 grammi di aspirina portano alla pardita di 3-8 ml di sangue.
7. Effetti renali ed epatici spesso asintomatici, ma e assolutamente controindicata lassunzione in eta
pediatrica, soprattutto per curare febbre e varicella

8. Effetti uricosurici a basse dosi possono ridurre lescrezione di a.urico, ad alte dosi laumentano
9. Effetti sul sangue allungamento dlel tempo di emorragia in soggetti sani. La terapia con aspirina
dovrebbe essere sospesa almeno una settimana prima di interventi chirurgici.
10. Effetti sul sistema immune e connettivo inibiscono la sintesi anticorpale dell;interazione antigene-
anticorpo e della secrezione di istamina; inducono anche una stabilizzazione della permeabilita capillare.
Possono anche modificare la sintesi e il metabolismo dei mucopolisaccaridi e che formano una barriera
protettiva al propagarsi dellinfiammazione.
11. Fosforilazione ossidativa Determinano un disaccoppiamento della fosforilazione ossidativa, ridu-
cono il metabolismo aerobio per linibizione di varei deidrogenasi

12. Metabolismo dei carboidrati Alte dosi possono indurre iperglicemia e glicosuria e la deplezione
dei depositi di glicogeno
13. Metabolismo dellazoto dosi tossiche inducono un bilancio negativo dellazoto e determinano
aminoaciduria
14. Metabolismo dei grassi riducno la lipogenolisi, spiazzano gli acidi grassi dai loro sii di legame con
le proteine riduzione a. grassi liberi e colesterolo nel sangue
15. Effetti sulla gravidanza aumentata mortalita polinatale se la madre era sotto terapia aspirinica.

Assorbimento e distribuzione
Ben assorbita nello stomaco e nel tenue
Assorbimento rettale lento

Assorbimento cutaneo veloce


Una volta assorbita si distribuisce rapidamente nei tessuti
all89/90% si lega con le albumine, percio compete con altri farmaci come la penicillina, la tiroxina, la
fenitonina.

Biotrasformazione ed escrezione

Prevalentemente trasformata a livello epatico


Escrezione nelle urine sotto forma di slicilato libero, a pH basico circa il 30%, a pH acido circa il 2%

35
Dose La dose varia a seconda delleffetto terapeutico
100 mg/die anti aggregante piastrinico
500-1000 mg/die analgesico e antipiretico
3g/die antiinfiammatorio
Dosi piu elevate possono portare tossicita salicilismo Soprattuto nei bambini si possono avere
intossicazioni gravi, persino letali.
Lemivita dipende fortemente dalla dose: a basse e medie dosi ha un tempo di dimezzamento nel sangue
(emivita) di 3h; A dosi antiinfiammatorie ed oltre lenzima preposto alla sua eliminazione e saturato e si osserva
un t1/2 di 15 ore o piu

Salicilismo
Laspirina e letale con una dose di 30g
Salicismo cefalea, vertigini, ipoacusia, confusione,sonnolenza,stanchezza ....
Alterazioni equilibrio acido - base
Fenomeni emorragici
Encefalopatia tossica, caratterizzata prima da fenomeni stimolanti come convulsioni, poi da fenomeni
depressivi che vanno dallo stupore al coma.

Trattamento del salicilismo


Sospendere immediatamente la somministrazione e somministrare carbone attivo per ritardare assorbi-
mento
Somministrare elveate quantita di liquidi
Emodialisi o trasfusione

Effetti avversi
GI ulcere, nausea, vomito
Ipersensibilita
Epatite fulminante nei bambini
Interazioni con altri farmai

FANS ed endurance seppure si ha una riduzione di infiammazione, dolore e stanchezza questi farmaci non
migliorano la performance, ma con tutte le controindicazioni di cui sopra.

4.5 Glucocorticoidi e DMARDS


Steroidi endogeni prodotti a livello della corteccia surrenale a partire dal colesterolo
Glucocorticoidi antiinfiammatorio, glicemia
Mineralcorticoidi svolgono funzione di mantenere lequilibrio idrico e salino
Ormoni sessuali

Glucocorticoidi di sintesi struttura analoga a quella dei glucocorticoidi endogeni


Azione breve e intermedia
Cortisone
Prednisone
Prednisolone
Ad azione lunga
Betametasone
Desametasone

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Meccanismo di azione i glucocorticoidi per poter agire a livello cellulare devono interagire con un recettore
che non si trova a livello citoplasmatico o a livello della membrana, ma a livello del nucleo. Una volta legato al
glucocorticoide migra nel nucleo e modifica la trascrizione genica.

Azione antiinfiammatoria Inibiscono la fosfolipasi A2 e la COX2. La Fosfolipasi e responsabile del rilascio


nel citoplasma dellacido arachidonico. Questo ha leffetto di inibire la produzione di prostaglandine e leucotrieni.
I glucocorticoidi, essendo lipofili, sono in grado di penetrare nella cellula anche senza particolari meccanismi
di trasporto. Quando i GC si legano al loro recettore questo libera degli enzimi e delle proteine cha hanno un
immediato effetto sui fosfolipidi di membrana. Inoltre il gc legato al recettore oltre ad interagire con il DNA
interagisce con la NF-kB che e un mediatore chimico della risposta infiammatoria.
Effetto antiinfiammatorio ED immunosoppressivo

Azioni dei glucocorticoidi


ME etabolismo glucidico aumentano la glucogenesi a partire dagli aa iperglicemia, glico-
suria, aumento del glicogeno muscolare

Metabolismo proteico aumentano il catabolismo proteico, tranne che al cuore e SNC


atrofia muscolare, fragilita capillare, ritardo crescigta, ritardo cicatrizzazione
Ricambio idrico-salino ritenzione di sodio, aumento escrezione di Ca, antagonizano il trasporto
mediato da vit D osteoporosi

Metabolismo lipidico aumentano il catabolismo dei lipidi, percio aumentano gli a. grassi liberi e
i corpi chetonici, aumentano la mobilizzazione e la ridistribuzione dei lipidi
SNC possono dare fenomeni psicotici per elevazione del tono dellumore, insonnia mattutina.
Crasi ematica aumento globuli rossi e riduzione numero linfociti (azione immunosoppressiva)

bloccano sintesi prostaglandine e leucotrieni (fattore chemiotattico) azione antiinfiamma-


toria

Azione antinfiammatoria
Diminuzione arrossamento, gonfiore, edema
Inibiscono la migrazione dei monociti

Riducono i linfociti circolanti


Bloccano la tappa iniziali di liberazione dellacido arachidonico molto potenti!

Usi clinici
Terapia sostituitva nell-insufficienza corticosurrenalica
Artrite reumatoide e LES

Sindrome nefrosica
Sarcoidrosi, asma bronchiale, allergia
Dermatologia, oftalmologia
Shock settico

Effetti collaterali

di lieve entita
Aumento appetito, ingrassamento, ritenzione idrica
Ipertricosi e strie purpuree
Facies lunare e petecchie
Aumentopressione endoculare

37
Media gravita
Diabete steroideo
Rallentamento crescita
Aggravamento ulcere e infezeioni
Disprotinemia
Perdita K
Gravi
Emorragie
Edemi
Osteoporosi e fratture
Polineurite
Disproteinemia

Eccesso di glucocorticoidi SINDROME DI CUSHING

Disease Modifying anti rheumatic drugs Per gli amici DMARDS sono utilizzati contro malattie autoim-
muni. Sono noti come farmaci di fondo, in quanto efficaci solo se assunti in associazione con altre terapie
immunosoppressive
Composti delloro
Penicillamina
Sulfasalazina
Clorochina
Immunosoppressori

Composti delloro Introdotti in terapia nel 1929, sperimentazione clinica nel 1960 sono
Sodio aurotiomalato
Auranofin

Meccanismo di azione
Inibiscono la proliferazione dei linfociti
Riducono la liberazione e lattivita degli enzimi lisosomiali
Diminuiscono la produzione di metaboliti tossici dellossigeno da parte dei fagociti
Inibiscono la chemiotassi dei neutrofili

Effetti indesiderati
Frequenti
Grave irritazione cutanea
Ulcerazioni della bocca
Proteinuria
Discrasia ematica
Rari
Encefalopatia
Neuropatia periferica
Epatite

Penicillamina riduce la funzionalita dei macrofagi, diminuisce la ilberazione di Il1 e accelera la mutazione
del collagene

Effetti collaterali vari

38
Capitolo 5

Farmacologia del sistema nervoso

5.1 Farmacologia del sistema colinergico


E il sistema nervoso che trasmette informazioni tramite ACh.

Figura 5.1: Sistema nervoso Colinergico

Acetilcolina Neurotrasmettitore responsabile della trasmissione colinergica. Interviene sia nel SN autonomo
che in quello somatico.
Viene liberata
dalle fibre pregangliari della midollare del surrene
dai terminali dei motoneuroni
dai neuroni pregangliari del SNA
dai neuroni pregangliarei del parasimpatico
in varie zone del SNC, dove svolge un ruolo essenziale nei processi cognitivi

39
Esistono due tipi di recettori per ACh
Recettori nicotinici (ionotropici)
Recettori muscarinici (metabotropici)

Trasmissione colinergica
Segue le tappe della neurotrasmissione:
Sintesi neurotrasmettitore

Rilascio
Interazione con i recettori
Catabolismo del neurotrasmettitore

Sintesi ACh A partire dallacetilcoenzima A e la colina, per azione della colina acetiltransferasi vengono tra-
sformate in Coenzima A e Acetilcolina. Questo processo avviene a livello dei mitocondri dei neurotrasmettitori
colinergici. Lenzima colina acetiltransferasi e anche un bersaglio farmacologico specifico dei neuroni colinergici.
Neurotrasmissione colinergica:

Figura 5.2: Sintesi ACh

1. sintesi ACh

2. Captazione in vescicole di deposito protette da degradazione enzimatica


3. Rilascio del neurotrasmettitore puo essere bloccato dalla tossina del botulino o stimolato dal
veleno dei ragni
4. Legame al recettore attiva il recettore post sinaptico

5. Degradazione tramite idrolisi viene divisa in colina e acetato


6. Riutilizzazione della Colina da parte del neurone presinaptico

Recettori muscarinici Hanno bassa affinita per nicotina, buona per ACh e ottima per Muscarina. Sono dei
recettori metabotropici accoppiati alle proteine G. Se ACh si lega a questi recettori, innesca una serie di reazioni
che possono andare dallapertura di canali del K + allattivazione di un secondo messaggero (Inattivazione
delladenilato ciclasi o attivazione della fosfolipasi C). Quindi a seconda del tipo di recettore ACh puo avere
azione eccitatoria o inibitoria. Abbiamo 5 tipi di recettori muscarinici, idicati coma M1-M5.

Recettori nicotinici Bassa affinita per muscarina, buona per ACh, ottima per nicotina. Costituiti da 5
diverse subunita, sono dei canali per N a+ e K + . Possono essere fosforilati (processo che li rende desensitizzati
al neurotrasmettitore). Mediano la trasmissione sinaptica a livello gangliare (sia Simpa che parasimpa) e a
livello muscolare. Hanno una elevata permeabilita al Ca2+

Effetto della stimolazione colinergica


In genere leffetto della stimolazione colinergica e: contrazione della muscolatura liscia dei visceri, ipotensione,
miosi, bradicardia.

40
5.1.1 Agonisti Colinergici
Azione diretta mimano gli effetti di ACh, quindi hanno gli stessi effetti dellACh. Ne sono noti
diversi, in particolare gli agonisti muscarinici (carbacolo, betanecolo, muscarina, pilocarpina).

Effetti bradicardia, contrazione m. liscia, secrezione ghiandole esocrine, miosi


Pochi usi terapeutici
Azione indiretta agiscono a livello dellenzima acetilcolinesterasi inibiscono la degradazio-
ne dellACh.

Reversibili sono in grado di inibire lACh-esterasi


Irreversibili come i gas nervini, modificano in modo covalente lACh-esterasi bloccando di
fatto la trasmissione sinaptica e causando paralisi muscolare

5.1.2 Anticolinergici
Antimuscarinici Tropina e scopolamina competono con ACh con il recettore muscarinico.
utilizzati contro il mal dauto e in oftalmologia in quanto latropina provoca la dilatazione della pupilla.

Bloccanti Gangliari Hanno diversi effetti farmacologici, e agiscono a livello di tutti i gangli: un esempio di
questi e la nicotina:
Tachicardia ed ipertensione

Aumento secrezioni ghiandolari


Effetti variabili sulla motilita intestinale
effetti eccitatori sul SNC
Effetti imprevedibili in quanto stimola sia i gangli simpatici che parasimpatici che la midollare del surrene

Possono causare assuefazione


Altri bloccant ganglaiari sono esametonio e trimetafano, ormai poco utilizzati

Bloccanti neuromuscolari Possono agire mediante due meccanismi diversi: depolarizzanti o non depolariz-
zanti. Vengono utilizzanti negli interventi chirurgici per ottenere il rilassamento muscolare.
Non depolarizzanti compete con ACh per il legame al recettore nicotinico

Depolarizzanti Azione in due fasi; in una prima fasa la membrana viene depolarizzata, inducendo
una contrazione e una paralisi flaccidi, nella seconda fase il recettore rimane occupato e non puo rispondere
allACh e quindi rimane in rilassamento.

5.2 Trasmissione adrenergica


E la neurotrasmissione che avviene a livello dellamidollare del surrene che rilascia adrenalina, e inoltre avviene
a livello postgangliare nel sistema nervoso simpatico, che utilizza la noradrenalina come principale neurotra-
smettitore
La trasmissione adrenerfica seguele tappe tipiche della neurotrasmissione:
1. Sintesi
2. Immagazzinamento

3. Rilascio
4. Interazione con recettori e inizio attivita postsinaptica
5. Re uptake e metabolismo

Sintesi catecolamine sono dei composti che derivano dallaa L-tirosina. Tramite vari enzimi si ha L-tirosina
DOPA dopamina L-noradrenalina L-adrenalina

41
Figura 5.3: Trasmmissione nervosa adrenergica

Recettori sono tutti di tipo metabotropico, accopiati alle proteine G. Sono classificati in e a seconda
della funzione e della localizzazione. Hanno affinita diversa per diversi ligandi ( Adrenalina
Noradrenalina Isoproterenolo, Isoproterenolo Adrenalina Noradrenalina).

Recettori Due diversi sottotipi


1 muscolatura liscia vasale, bronchiale, sfinteri, m. radiale iride (contrazione) m.liscia intesti-
nale (rilassamento); glicogenolisi a livello del fegato. Aumentano lattivita di Fosfolipasi C (PLC), di
DiAcilGlicerolo(DAG) e Ca++
2 Localizzati a livello della terminazione presinaptica, e riducono la concentrazione del cAMP(
dunque inibiscono i lrilascio di ulteriori cateolamine) e chiudere i canali del Ca++. Svolgono un ruolo
inibitorio sulla trasmissione adrenergica.

Recettori
1 a livello del cuore regola il ritmo cardiaco, a livello del rene la secrezione di renina
2 induce il rilassamento della muscolatura lisca degli organi e dei vasi [bronchi ], la glicogenolisi nel fegato
e nella m. scheletrica, riduce la produzione di istamine nei mastociti
3 Induce la lipolisi nel tessuto adiposo
Il meccanismo di azione e lo stesso: aumentano la produzione cAMP.
I recettori alfa e beta hanno effetti opposti sulla m. liscia: alfa contrazione, beta rilassamento.
Sulla muscolatura striata invece aumenta la contrazione poiche aumenta lapporto di Ca2+

Terminazione dellazione adrenergica puo avvenire attraverso tre meccanismi


1. Ricaptazione neuronale (uptake1)
2. Ricaptazione in cellule vicine (uptake2)
3. Degradazione metabolica delle catecolamine, grazie allazione di COMT e MAO.

MAO o Monoamino ossidasi enzimi intracellulari presenti nelle terminazioni nervose adrenergiche,
possono ossidare anche altre monoamine come dopamina e serotonina.

COMT p Catecol-O-metil transferasi sono enzimi assenti nei neuroni noradrenergici, ma presenti in
altri tessuti (es. surrene) Lazione delle NA a livello centrale viene principalmente terminata dalle MAO, mentre
a livello periferico dalluptake 1. Le catecolamine circolanti vengono inattivate dallazione combinate di uptake
1,2, e COMT.

42
5.3 Farmacologia sistema adrenergico
5.3.1 Agonisti Adrenergici
Sono anche noti come farmaci simpaticomimetici in quanto mimano l;azione dei neurotrasmettitori adrenergici
presenti al livello del SN simpatico.
Abbiamo quelli ad azione diretta (adrenalina, noradrenalina, fenilefrina stimolano i recettori adre-
nergici); quelli ad azione indiretta (che provocano il rilascio di adrenalina dalle vescicole, come amfetamina e
tiramina); abbiamo infine quelli ad azione mista, che fanno entrambe le cose.
Quelli ad azione diretta possono essere classificati sulla base della loro diversa affinita per i deiversi recettori
adrenergici:
Non selettivi
1 selettivi
2 selettivi

1 selettivi
2 selettivi
3 selettivi

Di particolare interesse la stimolazione dei recettori beta adrenergici a livello dei bronchi ( broncodilatazione)
e a livello del cuore ( aumento forza contrazione e ritmo cardiaci)
Per questi effetti i farmaci beta agonisti sono considerati DOPING in quanto
1. Aumentano le prestazioni cardiache

2. Aumentano il calibro bronchiale


3. Aumentano la vascolarizzazione del tessuto muscolare
4. Effetti metabolici che favoriscono la produzione di substraati energetici muscolari
5. Aumento forza di contrazione muscolare

Amfetamine Agonisti adrenergici ad azione indiretta. Stimoano la trasmissione adrenergica in quanto au-
mentano la liberazione delle catecolamine dalle vescicole iintracellulare. Combinata con la loro azone sulle MAO
fa si che si abbia un aumento delle catecolamine nello spazio intersinaptico

Efedrina Ha unazione mista: stimola direttamente i recettori alfa e beta e anche la liberazione di noradre-
nalina. E un alcaloide di origine vegetale, e nella lista delle sostanze dopanti

43
Usi clinici
1. Trattamento dellasma Salbutamolo
2. Prolungamento azione anestetica locale Adrenalina

3. Decongestione nasale Efedrina


4. Shock anafilattico Adrenalina
5. Shock circolatorio Dobutamina
6. Arresto cardiaco Adrenalina

7. Ipertensione Clonidina

Effetti indesiderati aritmie, cefalee, insonnia, nausea, tremori, iperattivita

Inibitori della monoaminossidasi Le MAO sono deputate allinattivazzione delle cateecolamine, pertanto
una loro inibizione ha un effetto agonista sul sistema adrenergico.

Farmaci che inibiscono la ricaptazione di catecolamine come la cocaina inibendo il riuptake potenzi
gli effetti delle catecolamine, che restano piu a lungo nello spazion intersinaptico.

5.3.2 Antagonisti Adrenergici


Sono anche detti simpaticolitici, agiscono legandosi ai recettori adrenergici in competizione con le catecolamine.
Gli usi terapeutici degli antagonisti dei recettori adrenergici sono
Trattamento ipertensione grave (1 selettivi
In fase preparatoria allintervento chirurgico

Ipertrogia prostatica benigna


Si dividono in non selettivi, alfa1 selettivi, alfa2 selettivi

Effetti collaterali Ipotensione, tachicardia, vertigini, disfunzioni sessuali

5.3.3 Antagonisti a recettori adrenergici


o betabloccanti. Possono essere non selettivi o cardioselettivi (selettivi 1
Gli usi terapeutici sono piuttosto ampi e diffusi
1. A livello del sistema cardiovascolare angina pectoris, infarto, ipertensione, scompenso cardiaco
2. Trattamento glaucoma

3. Ansiolitici
4. Profilassi Emicrania

Effetti collaterali Broncocostrizione, aritmie, disfunzioni sessuali

Effetti Dopanti I beta bloccanti svolgono azione bradicardizzante e con effetto ansiolitico e anti tremore.
Sono utilizzati come DOPING in sport in cui e importante una buona coordinazione; hanno effetti negativi sulla
resistenza fisica

Farmaci inibitori della liberazione della catecolamine Bloccano il trasporto in vescicole delle catecola-
mine, lsciandole vulnerabili alle MAO, che le smontano

44
5.4 Stimolanti del SNC
Si dividono in due macrocategorie
Stimolanti psicomotori Cocaina, Amfetamina, Metilxantine, Nicotina
Allucinogeni LSD, Tetraidrocannabinolo

Cocaina ricavata dalla pianta della coca, lenisce la fatica e la fame. La cocaina e stata riconosciuta per le su
proprieta farmacologiche nella seconda mea del XIX secolo. In questi anni uscirono bevande che contenevano il
principio attivo della coca (coca cola)

Meccanismo di azione La cocaina blocca il re-uptake dei neurotrasmettitori dallo spazio intersinaptico,
in particolare di Noradrenalina, Serotonina, Dopamina.

Effetti terapeutici Inibizione dellappetito, riduzione della percezione di fatica, anestetico locale, vaso-
costrittore.

Effetti Rewarding
Umore Euforia, benessere, lucidita, sicurezza, gratificazione
Prestazione fisica forza, resistenza, libido
Aumenta lattenzione, la loquacita e la coordinzione, riduce i senso di stanchezza e i tempi di reazione

Tossicita Causa ipertensione, tachicrdia, vasocostrizione, prurito, depressione, allucinazioni. Col progre-
dire delle dosi assunte si ha un aggravarsi degli effetti collaterali. E una sostanza che provoca dipendenza.

Farmacocinetica Metabolizzata nel fegato, eliminata con le urine; Emivita di circa 2 otr, ma presenza
nelle urine anche dopo 8 gg.
La cocaina provoca effetti simili a quelli dellamfetamina. Se la cocaina e di origine naturale, lamfetamina
e i origine sintetica. Il meccanimso di azione e tuttavia diverso, in quanto le amfetamine bloccano le MAO.

Effetti farmacologici Amfetamine


Miglioramento umore
Miglioramento prestazioni fisiche

Effetti negativi vertigini, ipertensione, insonnia, confusione, coma, morte

Farmacocinetica Puo essere assunta per via orale oppure per via aerea (piu rapida e duratura)

5.4.1 Metilexantine
Sostanze lecite. Sono la teobromina (contenuta nel cioccolato), la teofillina (contenuta nel te) e la caffeina.

Caffeina E un antagonista dei recettori A1 per ladenosina che ha come effetto linibizione della liberazione
de Noradrenalina potenzia la liberazione di NA.

Effetti Farmacologici Riduce il senso di fatica, lattenzione e la vigilanza, miglior il ono delluore, pensiero
piu rapido e chiaro, aumenta la screzione gastrica e intestinale, la frequenza cardiache e pressione arteriosa, la
diuresi, la contrattilita dei muscoli scheletrici, riduce la contrattilita dei muscoli lisci e aumenta la lipolisi

Nicotina A basse dosi stimola i recettori colinergici nicotinici, mentre ad alte dosi li blocca provocando paralisi
respiratoria; puo provocare insorgenza di dipendenza. Oltre agli effetti collaterali i principali effetti dannosi non
sono dovuti alla nicotina in se, ma ai prodotti della combustione del tabacco.

Effetti della nicotina Aumenta la liberazione di neurotrasmettitori, provoca euforia, aumenta latten-
zione e la memoria, causa dipendenza, stimola il sistema simpatico aumenta la frequenza cardiaca,
respiratoria, il metabolismo; riduce lappetito.

45
Effetti di astinenza Agitazione, ansieta, ostilita, irritabilita difficlta a concentrarsi, aumento appetito,
depressione.

5.4.2 Allucinogeni
LSD Provoca una distorsione della percezione della realta ad e un agonista sui recettori della serotonina

Tetraidrocannabinolo Principio attivo della cannabis, ha effetto euforizzante, seguito da sonnolenza; pro-
voca diminuzione della forza muscolare e dellattenzione.

5.5 Ansiolitici
Ansia E uno stato di agiagitazione tipicamente associato a disagio, preoccupazione, paura, panico. E una
risposta fisiologica allo stress e un meccanismo di difesa, ma se e eccessivoo incontrollato diventa una malattia
psichica. E in effetti il disturbo mentale piu diffuso.
Lansia ha vari sintomi: palpitazioni, respiro affannoso, dolore toracico, senso di fatica, dolori allo stomaco,
pallore, sudorazione, tremore.
I segni clinici sono
Elevata pressione arteriosa
Tachicardia
Alterata digestione
Pupille dilatate
Inibizione delle difese immunitarie
Stato di combattimnto
Lorigine dellansia e sconosciuta, anche se si e rilevato che nei soggetti ansiosi vi e una bassa presenza di
GABA ( ammino butirric acid) che ha unazione inibitoria del SNC.
I principali neurotrasmettitori inibbitori sono il GABA e degli analoghi sintetici.
Le principali classi di recettori gabaergici sono 3:
GABAA canale ionico i cui modulatori sono le Benzodiazepine, i barbiturici e letanolo
GABAB Metabotropico
GABAC Canale ionico

Ansiolitici Farmaci utilizzati per il controllo degli stati dansia. I piu diffusi sono le benzodiazepine, che
hanno sppiantato i barbiturici (che presentano effetti avversi piu gravi e un minore IT)

Meccanismo di azione I canali ionici gabaergici risultano chiusi fino allinterazione con il GABA. Il legame
causa lapertura del canale, che fa entrare ioni Cl causando una iperpolarizzazione della cellula nervosa con
conseguente inibizione della trasmissione.

Usi clinici
Farmacoterapia dellansia e di altri disturbi emotivi
Nellinsonnia
Miorilassasnti centrali preanestesia
Lasciano metaboliti tossici che possono accumularsi nellorganismo.
Ad ogni modo la LD50 delle benzodiazepine e circa 1000 volte superiore allusuale dose terapeutica. Alcune
delle piu utilizzate sono
Diazepam (VALIUM)
Lorazepam (TAVOR)
Flunitrazepam (ROHYPNOL)

46
Alprazolam (XANAX)
Le benzodiazepine ad azione lunga sono utilizzate come ansiolitici, quelle a breve azione sono utilizzate come
sonniferi. Interagiscono con letanolo e possono causare dipendenza. In caso di sovradosaggio acuto possono
provocare la depressione respiratorio

Barbiturici Ormai soppiantati dalle benzodiazepine. In passato utilizzati come sonniferi, siero della verita,
per il suicidio assistito. Hanno numerosi e gravi effetti collaterali.

Depresione SNC

Blocco recettori nicotinic


Inibizione centro respiratorio
Eccitazione paradossa
Aumentato metabolismo

Intossicazione acuta con una dose solamente 10 volte superiore la dose terapeutica, con probabile collasso
cardiorespiratorio.

Etanolo E la droga piu diffusa al mondo, assorbita rapidamete, ha azione deprimente sul SNC e poi sedativo.
Luso cronico determina malattie epatiche, gastrite, deficit nutrizionali, cardiomiopatie. Il meccanismo dazione
e poco noto.
Una volta assunto, letanolo viene detossificato e trasformato in Acetaldeide dallenzima Alcool Deidrogena-
si(ADH); questo enzima e presente in quantita differenti in uomini e donne e varia in base alletnia.
Lacetaldeide a sua volta viene convertita per opera dellacetaldeide deidrogenasi (ALDH) in acetato e quindi
eliminato per via renale.

Effetti Acuti
Inibisce il SNC

A basse dosi migliora lumore


Rallenta il pensiero, da euforia, riduce lattivita muscolare.
Coma etilico in caso di eccessivo dosaggio

Effetti cronici
Tolleranza e Assuefazione

Dipendenza
Craving
Epatopatia grave

Psicosi
Delirium tremens

5.6 Atidepressivi
Depressione E uno dei disturbi psichiatrici piu diffusi ed e caratterizzata da PERIODICITA e POLARITA
Depressione unipolare

Primaria Insorge spontaneamente, a qualsiasi eta. Rappresenta un 25% dei casi


Secondaria Depressione reattiva, ovvero che insorge a seguito di una perdita, di una ma-
lattia, di particolari farmaci... e la forma piu comune di depressione (c/a 60%). Puo risolvere
autonomamente.

47
Depressione bipolare Caratterizzata dallalternanza tra fasi depressive e fasi maniacali (15% dei
casi).
Eziologicamente parlandola depressiione puo insorgere per

Ereditarieta la malattia bipolare sembea legata a un gene presente nel cromosoma X


Patologie endocrine come la sindrome di cushing
Uso di farmaci farmaci da abuso

Sintomi psichici
Incapaciti. concentrazione

Disperazione
Ansia
Desiderio di morte

Sintomi fisici
Insonnia

Anoressia
Diminuzione prestazioni fisiche
Diminuzione libido
Disorganizzazione ritmi circadiani

Depressione bipolare Sintomi:

Alternanza di fasi depressive e fasi maniacali (sindrome maniaco depressiva)


Disforia
Irritabilita
Iperattivita

Logorrea
Delirio
Leziologia della depressione fa riferimento ad una ipotesi neurotrasmettitoriale. E stato riscontrato che nei
pazienti depressi sono presenti delle alterazioni a nellazione di serotonina e noradrenalina. Sono stati pertanto
sviluppati farmaci antidepressivi che potenziano questi neurotrasmettitori

Inibitori MAO

Bloccanti Ricaptazione Aminica sono degli antagonisti dei recettori presinaptici 2


Inibitori selettivi per serotonina
Inibitori selettivi per serotonina e noradrenalina
Non selettiva triciclici, eterociclici.

Bloccanti recettore adrenergico Alfa2

MAO le monoaminoossidasi esistono in due forme molecolari, la MAO-A e la MAO-B. Localizzate a livello
intracellulare e nelle membrane dei mitocondri disgregano i neurotrasmettitori adrenergici liberi (non contenuti
in vescicole). Le MAO-B metabolizzano soprattutto dopamina, le MAO-A metabolizzano A, NA, SE, IST...
Hanno anche la funzione di regolare il rilascio di NA, SA e 5-HY dalle terminazioni nervosi, oltre che
inattivare le amine biogene.

48
Inibitori MAO
Non selettivi ed irreversibili
Selettivi e irreversibili

Selettivi reversibili piu efficaci quelli inibitori MAO-A


Gli inibitori sella ricaptazione della serotonina (5-HT) hanno meno effetti collaterali ma non vanno associati
ai FANS.

Farmaci antimaniacali sali di LITIO, stabilizza lumore, previene gli episodi maniacale. Inoltre vengono
utilizzati farmaci antiepilettici.
In generale i farmaci antidepressivi migliorano l;umore aumentano lattivita psicomotoria e migliorano il
sonno. Il tempo di azione e piuttosto lungo, da 2 a 12 settimane. Gli effetti collaterali sono molteplici.

5.7 Sistema oppioide


Il sistema oppioide e rappresentato da un sistema di recettori che hanno la funzione di regolare la percezione
del dolore. Sono presenti a livello del SNC, del SNP e del tratto gastrointestinale.
I ligandi sono dei peptii endogeni oppure degli oppiacei (naturali o sintetici).

Principali peptidi endogeni Beta-endorfina, Met-encefaina, Leu-encefalina, Dinorfina. La funzione e quella


di inibire i recettori del dolore. Questi oppioidi hanno una distribuzione diversa.
I recettori si distinguano in tre tipi principali
-endorfine
encefaline

k dinorfina
I recettori oppioidi sono rappresentati da recettori accoppiati a proteine G con attivita inibitoria; inucono
liniibizione delladenilato ciclasi.
I recettori mu sono presenti sia a livello presinaptico che a livello postsinaptico. A livello presinaptico
riduce lingresso degli ioni Ca, inibendo il rilascio di neurotrasmettitori, mentre a livello postsinaptico aumenta
lingresso del potassio, inibendo la recezione dei neurotrasmettitori.
Gli oppiacei sono i piu potenti antidolorifici. Gli effetti sono vari
Soppressione stimoli dolorosi
Sedazione

Vomito
Contrazione pupilla
Edonia

Antidiuredico
Regolazione ritmo respiratori
Inoltre
aumentano le regolazioni neuroendocrine

riducono la liberazione di istamina


aumentano la contrazione della muscolatura degli sfinteri
Aumentano il tono muscolare tratto GI e Biliare

Inibiscono la liberazione di ACh nel plesso mioenterico


Riducono i processi immunitari.

49
Uso clinico
Analgesico
Antitosse

Antidiarroici

Derivati Fenantrenici Morfina e Codeina. La Morfina e molto efficace come analgesico, da dipendenza.
Utilizzao in forme gravi di dolore. Il Tramadolo e un debolo agonista dei recettori mu ede efficace nel trattamento
del dolore leggero e moderato, efficace dopo 2h e dura 6h. Ha una minore incidenza di depressione e non causa
immunosoppressione respiratoria, non da dipendenza.

Difenilpropilaminici Agonista . Proprieta analgesiche elevate, ha unisoforma attiva solo come antitosse.
Attivo per OS. Lunga durata nel sopprimere i sintomi di astinenza da morfina.

Antagonisti dei recettori oppiodi, servono a bloccare leffetto dei farmaci visti prima Naloxone.
Antagonista puro, annulla gli effetti di morfina ed eroina.

Effetti indesiderati Depressione respiratoria, bradicardia, irrequietezza, tremore, iperattivita, nausea,


aumento pressione endocranica, stipsi, ritenzione urinaria, prurito orticaria

Effetti indesiderati cronici Tolleranza, astinenza, dipendenza

Sindrome da astinenza Massima intensita entro due gg, persiste per una settimana. Sintomi gravi e diffusi
a carico di SNC, sistema muscolre, sistema simpatico e parasipatico.

1. Primo stadio ansia e desiderio di droga (prime 8h)


2. Secondo stadio Ansia, insonnia, disturbi GI, miosi (8-24h)

3. Terzo stadio fino a 3gg, tutto il resto (tachicardia, nausea, ipertensione, diarrea, febbre, brivi-
di,tremori, crisi epilettiche, spasmi

Gli oppiacei diventano estremamente pericolosi se assunti con inibitori delle MAO, farmaci sedativo-ipnotici,
antidepressivi triciclici e farmaci antipsicotici.

50
Capitolo 6

Farmaci attivi sul sistema endocrino

6.1 Sistema Endocrino


Ormoni sono i messaggeri chimici che coordinano le diverse funzioni dellorganismo, dalla crescita alla ripro-
duzione, alla difesa immunitaria, al metabolismo energetico, alla temperatura e allequilibrio idrosalino. Sono
molecole segnale che vengono generalmente secrete nel sistema circolatorio e trasmettono messaggi di regolazione
al corpo, viaggiando attraverso il sangue fino alle cellule bersaglio.
Il sistema nervoso ed endocrino collaborano al fine di regolare lattivita del corpo. Il sistema endocrino e
piu lento rispetto al sistema nervoso, ma i suoi effetti sono piu duraturi.
Gli ormoni sono secreti dalle cellule endocrine e dalle cellule neurosecretrici, che sono delle particolari cellule
nervosi in grado di rilasciare ormoni.
Gli ormoni agiscono generalmente su cellule distanti dal luogo in cui vengono prodotti. In questo caso
vengono definiti come ormoni endocrini. Gli ormoni vengono definiti autocrinio se il recettore dellormone si
trova sulla cellula che ha prodotto lormone, e vengono definiti paracrini se agiscono solo su cellule vicine

Tipi di ormoni
Peptidici idrosolubili
Steroidei liposolubili
Derivati da a.a. idrosolubili o liposolubili.
Gli ormoni liposolubili riescono a penetrare le membrane cellulare e a raggiungere i recettori a livello del cito-
plasma o del nucleo. Anche se il recettore e nel citoplasma questi ormoni agiscono come regolatori dellespressione
genica (stimolandola o inibendola).
Gli ormoni idrosolubili invece interagiscono con dei recettori di membrana (tirosinchinasici o legati a proteine
G). Il legame del recettore con lormone porta una serie di reazioni a catena con effetti sulla cellula bersaglio.

Strutture Endocrine
Ipotalamo
Ipofisi
Epifisi
Timo
Pancreas
Tiroide
Paratiroidi
Surrene
Gonadi
Altri organi e tessuti che producono ormoni sono
Tessuto adiposo lectina
Reni eritropietina

51
Ipotalamo e ipofisi Centro di comando. Connessione tra SNC e SE. Neuroipofisi. Adenoipofisi. Cellule neu-
rosecretrici ADH, ossitocina. Adenoipofisi TSH, ACTH, FSH, LH (ormoni tropici, stimolano
altre ghiandole), PRL, GH, MSH (ormoni atropici).
Gli ormoni tropici sono sottoposti ad un meccanismo di regolazione a feedback negativo.

Tiroidi e paratiroidi Tiroide tireociti tiroxina e triiodiotironina; cellule C (calcitonina);


Paratiroidi paratormone
T3 e T4 regolano il metabolismo generale dellorganismo; la calcitonina riduce la calcemia, il paratormone
aumenta la calcemia.

Surrene Hanno una struttura divisa in midollare e corticale. Midollare epinefrina (adrenalina) e
norepinefrina (NA); la corticale produce glucocorticoidi, mineralcorticoidi, steroidi sessuali.
Stimolate dallo stress reazione lotta o fuggi causata dallaumento di A e NA.
LACTH invece stimola la corticale, che genera la risposta a lungo termine dello stress.

Pancreas Cellule PP; Isole di langherans insulina e glucagone (cellule ).


Se la glicemia aumenta, viene secreta insulina; se diminuisce viene secreto il glucagone; entrambi questi
ormoni interagiscono col fegato.

Gonadi Sviluppo tratti sessuali secondari e ciclo riproduttivo.

Epifisi e Timo Lepifisi produce melatonina, che regola i ritmi circadiani; il Timo, che non si trova nellindi-
viduo adulto, produce timosina e timopoietina che sono fondamentali per lo sviluppo del sistema immunitario.

6.2 Farmaci attivi sul sistema endocrino


Il sistema endocrino e regolato da un sistema a feedback negativo. Talvolta questo meccanismo ha dei problemi
e insorge uno squilibro ormonale, che e la causa dei disturbi a livello dell sistema endocrino.
Le cause possono essere varie

Problema a carico del meccanismo di reggolazione endocrino


Patologia
Ghiandola non in grado di stimolare unaltra ghiandola a rilasciare ormoni (esempio ipotalamo malato)

Disturbo genetico
Lesioni
Neoplasie
I principali disturbi del sistema endocrino sono

Diabete
Insufficienza surrenalica
Malattia di Cushing (iperattivazione surrenalica)

Ipertiroidismo
Ipotiroidismo

6.2.1 Diabete mellito


Ne esistono due tipi

52
Tipo I o insulino-dipendente, si manifesta quando non vi e sufficiente quantita di insulina nel sangue
Esordio durante linfanzia o la puberta
Spesso lo stato nutrizionale e iponutrizionale
Prevalenza del 5-10% dei diabetici a cui e stata posta la diagnosi
Predisposizione genetica moderata
Anomalia distruzione delle cellule con abolizione della produzione di insulina

Tipo II non insulino-dipendente si manifesta quando i bersagi dellinsulina perdono la sensibilita


allinsulina stessa.
Compare dopo i 35 anni
Solitamente in soggetti obesi
Diagnosi del 90/95% dei diabetici
Predisposizione genetica molto forte
Incapacita delle cellule di produrre sufficiente quantita di inuslina; insulino resistenza; altre anomalie.

Insulina e glucagone dopo i pasti, quando la glicemia aumenta, viene prodotta insulina che promuove l a
glicogenosintesi nel fegato e la captazione di glucosio dal sangue, in modo da abbassare la glicemia. Quando si
e a digiuno la glicemia diminuisce fino a che non scende sotto un valore di soglia, che scatena la produzione di
glucagone, che stimola la glicogenolisi e aumenta la glicemia.

6.2.2 Diabete mellito Tipo I


Detto anche diabete giovanile per leta precoce alla quale insorge e insulino dipendente in quanto i soggetti affetti
da questa forma di diabete devono assumere insulina in quanto le cellule delle isole di langheranz vengono
progressivamente distrutte e non producono insulina. E una malattia autoimmune. Sono diversi i fattori che
possono contribuire allo scatenarsi di questa amlattia, ad esempio la predisposizione genetica o lesposizione ad
alcune infezioni virali.
La conseguenza dellassenza cronica di insulina provoca un aumento cronico della glicemia con conseguente
Glicosuria;
Poliuria;
Polidipsia;
E una diminuzione del glucosio intracellulare con conseguente
Deficit di energia
Aumento degradazione proteine muscolari dimagrimento;
Aumento ossidazione acidi grassi dimagrimento;
Aumento della chetonemia acidosi, chetonuria;
Ipercolesterolemia microangiopatia;

Terapia Insulina esogena mediante iniezioni sottocutanee sono lunica terapia applicabile. Tuttavia la dieta
e lesercizio fisico aiutano.

6.2.3 Diabete tipo II


Non e una malattia autoimmune, ma ha una forte componente genetica. Ha una maggiore incidenza con
laumentare delleta, con una dieta scorretta e abbondanza di zuccheri e grassi, scarsa attivita fisica, errato stile
di vita.
Tutti questi fattori provocano insulinoresistenza nelle celule. Il pancreas inizialmente riesce a sopperire a
questa mancanza secernendo piu insulina; tuttavia con il protrarsi della situazione si ha un progressivo declino
della funzionalita delle cellule , sottoposte a stress eccessivo, e si incorre dapprima in una alterata tolleranza
al glucosio per poi arrivare ad un grave deficiti di produzione dellinsulina e linsorgere del diabete.

53
Complicanze e conseguenze
Nefropatia insufficienza renale
Retinoopatie cecita
Neuropatie periferiche dolori e ulcere
Neuropatie del SNA impotenza, ipotensione ortostatica, d. GI
Malattie cardiovascolari e cerebrovascolari ipertensione, infarto , coronaroptie, ictus

Terapia In questo caso, specialmente nelle fasi iniziali, risultano fondamentali la Dieta e lEsercizio fisico per
evitare lo scatenarsi o il cronicizzarsi della malattia. Solo quando queste non risultino efficaci si passa alla
terapia farmacologica. Il primo step sono gli ipoglicemizzanti orali (secretagoghi di insulina, sensiibilizzatori
allinsulina, inbitori dell-glucosidasi, che e preposta allassorbimento intestinale del glucosio).
Infine si passa alla somministrazione di insulina esogena.

6.2.4 Alterazioni della ghiandola surrenale


La ghiandola surrenale, controllata da ipotalamo e adenoipfisi tramite ACTH. La corticale produce i mineral
corticoidi , gluco corticoidi e gli ormoni sessuali.
In alcune condizioni la corticale non e in grado di produrre sufficienti ormoni steroidei.

1. Iposurrenalismo primario distruzione di piu del 90% delle cellule della corticale
2. Iposurrenalismo secondario deficiti produzione ACTH (ipofisi)
3. Iposurrenalismo terziario deficit produzione CRH (ipotalamo)

Terapia sostitutiva con idrocortisone (cortisolo)

Azioni del crotisolo


Ostoclastica
Riduzione massa muscolare
Tono dellumore
Favorisce la gestazione
Diminuzione del tessuto connettivo
Aumento della liberazione glomerulare e clearance acuqa libera
Inibizione della risposta infiammatoria e immunitaria

Effetti collaterali la terapia sostitutiva produce una serie di effetti collaterali anchemolto gravi dovuti al
fatto che il cortisolo svolge innumerevoli funzioni nellorganismo.

Malattia di Cushing opposta allinsufficienza surrenalica, insorge quando si ha una sovraproduzione di or-
moni corticosurrenallici. Questa iperproduzione spesso provoca linsorgenza del diabete mellito e le complicanze
dovute alleccesso di glucocorticoidi.

6.2.5 Disfunzioni tiroideii


Ipotiroidismo insufficinete produzione di T3 e T4 riduzione del metabolismo Sintomi:
Ridotta gittata cardiaca
Apatia
Affaticamento
Riduzione metabolismo
Infertilita

54
Ipertiroidismo superproduzione T4 e T3 aumentato metabolismo, iperattivita, gozzo Sintomi:
Sudorazione - esoftalmo
Dimagrimento

Aumento gittata cardiaca


Isufficienza cardiaca
Dispnea
Aumento metabolismo

Irregolarita mestruali
Nel caso dellipotiroidismo la terapia consiste in una terapia sostitutiva.
Nel caso di ipertiroidismo si passa dalla terapia ormonale per ridurre al produzione di ormoni TSH, ma in
caso di inefficacia si passa alla rimozione chirurgica totale o parziale della ghiandola.

6.3 Steroidi anabolizzanti androgeni


Steroidi anabolizzanti androgeni:
Steroidi Molecole con struttura tetraciclica tipica (fig. 6.1). Per la loro
composizione sono molecole molto lipofile e dunque in grado di attraversare
lamembrana plasmatica.
Anabolizzante Molecola che stimola lanabolismo proteico ( primari e se-
condari maschili. sintesi di proteine), in particolare nel muscolo scheletrico,
e favorisce i risparmio azotato (riduce lazoto escreto tramite le urine)
Figura 6.1: Struttura tetraciclica Androgeno Sostanza ce sviluppare mantiene i caratteri sessuali
Le caratteristiche di essere anabolizzanti e androgeni sono abbastanza
inscindibili.

Sintesi di steroidi Negli uomini avviene in parte a livello della corteccia surrenalica, mentre nelle donne
esclusivamente a livello della corteccia surrenalica. A partire dagli steroidi vengono prodotti gli ormoni sessuali, i
gluco corticoidi e i mineral corticoidi. In particolare viene prodotto il testosterone, che e lo steroide anabolizzante
androgeno principalmente prodotto nelluomo
Nelle gonadi la produzione di ormoni sessuali viene regolata dallipotalamo tramite GnRH, che a livello
ipofisiario stimmola la produzione di LH, FSH che agiscono a livello delle gonadi. Nelluomo stimolano la sintesi
di testosterone mentre nella donna di estrogeni e progesterone. Hanno unimportante azione regolatoria di
feedback negativo sia a livello ipotalamico che a livello ipofisario.
Gli steroidi androgeni nel testicolo avviene a seguito dalla produzione di GnRH prima e di FSH e LH poi.
Questi ultimi ormoni agiscono sulle cellule del Sertoli e di Leydig che producono rispettivamente le proteine
leganti gli androgeni e il testosterone. Il testosterone stesso agisce a livello di ipotalamo e di ipofisi come
feedback negativo.
Gli steroidi agiscono legandosi a recettori intracitoplasmatici o intranucleari e regolano lespressione genica.
Il testosterone e di per se attivo, ma una volta metabolizzato produce molecole a loro volta attive; per
azione della 5 reduttasi viene convertito nelle cellule di Leydig in Diidrotestosterone (androgeno attivo),
mentre tramite lenzima aromatasi viene convertito in tre diversi estrogeni attivi (Estradiolo Estrone
Estriolo).

Effetti del Testosterone

1. Effetti diretti interagisce con i recettori degli androgeni localizzati a livello dei genitali interni e
favorisce lo sviluppo dei genitali maschili durante la gestazione; aumenta la massa e la forza durante la
puberta e aumenta leritropiesi
2. Effetti indiretti mediati dal diidrotestosterone differenziazione e maturazione dei genitali esterni,
coinvolto nello sviluppo di patologie prostatiche; nella puberta aumenta la crescita dei follicoli piliferi

3. Effetti indiretti mediati dallestradiolo Si lega al recettore degli estrogeni, promuove la saldatura
delle ossa lunghe durante ladolescenza.

55
Effetti fisiologici
1. SNC libido, benessere, aggressivita;
2. Ipotalamo e ipofisi GnRH, LH, FSH; GH;)

3. Laringe tono voce


4. Gh. mammaria dimensione
5. Fegato concentrazione e produzione HDL
6. Rene sintesi eritropoietina

7. Genitali sviluppo, spermatogenesi, funzione erttile


8. Cute peli, produzione sebo e acne
9. Ossa densita ossea

10. Muscolo massa magra e forza


11. Tessuto adiposp lipolisi grasso addominale
12. Sangue ematocrito
13. Sistema immunitario produzione anticorpi

14. Prostata dimensione


Nellembrionale il testosterone differenzia il nascituro in senso maschile;
Durante la puberta favorisce lo svviluppo dei caratteri sessuali secondari, aumenta la forza , provoca
modificazioni psichiche
Nelladulto ha una funzione di mantenimento del comportamento sessuale, della forza, dei caratteri secondari.

Usi terapeutici

Terapia sostitutiva puberta ritardata, rimozione testicoli nel maschio o enlla femmina per infan-
tilismo sessuale, perdita libido e alcuni tipi di obesita
Disturbi ginecologici per diminuire la lattazione post parto, e nel trattamanto del carcinoma
mammario pre-menopausale

Anabolizzante sotto supervisione medica dopo traumi, interventi chirurgici e malattie defedanti.
Gli effetti sono virilizzanti e anabolizzanti, non separabili. Questo e anche il limite del loro utilizzo
terapeutico.

Farmacocinetica Assorbito molto facilmente dalle cellule ma ha bassa biodisponibilita in quanto viene fa-
cilmente degradata dal fegato; somministrata per via transcutanea o i.m.; negli anni sono stati sviluppati degli
esteri, dei derivati alchilati e del nandrolone , piu resistenti agli enzimi epatici.

Effetti collaterali
Nelle donne Mascolinizzazione: acne, irsutismo, abbassamento del tono della voce, gonadotropine(
disturbi mestruali) e a lungo termine calvizie mascolina, aumento massa muscolare, vene superficiali,
ipertrofia clitoridea.
Negli uomini Sterilita dovuta a spermatogenesi; deficit funzione testicolare della sintesi
testosterone endogeno

Nei bambini e negli adolescenti arresto crescia ossea per saldatura precoce delle epifisi
In tutti ritenzione idrica, aumento pressione, aumento rischio ictus, tossicit a epatica.
Lattivita anabolizzante e androgena e in rapproto di 1/1 per il testosterone e i suoi derivati, ma sono state
sviluppate molecole sintetiche che alterano questo rapporto.

56
Steroidi anabolizzanti nello sport Sono le sostanze piu utilizzate in ambito sportivo nonostante il loro uso
sia illegale. Aumentano laggressivita tempi di recupero e hanno ovviamente effetti anabolizzanti. Hanno
pero diversi effetti collaterali.

Cardiovascolari
volemia
ipertensione
cardiomiopatia
trigliceridi e colesterolo, LDL, HDL rischio cardiopatia coronarica
Epatopatie
Disfunzioni sessuali (sterilita, libido, ginecomastia, mascolinizzazione delle donne)

Indebolimento tendineo con conseguente lesioni


Metaboliche tolleranza al glucosio
Psicologico-comportamentali

Questi sono gli effetti collaterali a dosi terapeutiche del testosterone. Quando ne viene fatto uso a scopo di
doping le dosi dono dalle 100 alle 500 volte superiori. Gli effetti collaterali sono ben piu gravi e non fisiologici
e altamente tossii.

Effetti tossici prevalentemente a livello cardiovascolare. Puo provocare cardiomiopatie, ipertrofia del cuore,
aumenta la pressione e aumenta leritropoiesi rischio trombosi, ictus, infarto.
Effetti psichici aumento aggressivita e dipendenza fisica, dipendenza, istinti sucidi.
Possono portare a danni gravi al fegato e aumentare lincidenza di tumori epatici.
Possono portare a rotture muscolari e tendinee.
Altre conseguenze sono unalterata morfologia del verticolo sn, sterilita permanenti, neuropsicosi, danni
metabolici anche gravi, ginecomastie sfiguranti

57
Capitolo 7

Farmaci attivi sul sistema


cardiocircolatorio

7.1 Farmaci per linsufficienza cardiaca


Performance cardiaca e determinata da questi parametri

Precarico forza richiesta per produrre stiramento e allungamento del miocardio ventricolare sinistro
(carico imposto prima della contrazione)

Postcarico E la forza che agisce sulla parete ventricolare sinistra dopo linizio della contrazione

Contrattilita Capacita intrinseca delle fribre muscolari del cuore di generare forza

Massa miocardica quantita di muscolo cardiaco funzionante

Frequenza bpm Le principali malattie cardiovascolari sono insufficienza cariaca, insufficienza coronarica,
disturbi del ritmo, ipertensione arteriosa.

7.1.1 Insufficienza Cardiaca


E lincapacit a del cuore di fornire sangue a sufficienza a tutto lorganismo: ridotta capacita contrattile
cuore ipertrofico.

Cause possono essere varie:


1. Cardiomiopatie congenite o che insorgono durante la vita
2. Ischemia o infarto

3. Insufficienza valvolare
4. Ipertensione

Conseguenze viene ridotta la gittata cardiaca. Questa riduzione della gittata cardiaca provoca a sua volta
una riduzione della pressione areteriosa. Questo fa s che il sistema simpatico si attivi per compensare questa
riduzione e inoltre il flusso sanguigno a livello renale. Questo flusso renale innesca renina
e angiotensina 2. Questo aldosterone che provoca ritenzione di N a e H2 O. Questo puo portare alla
formazione di un edema, a causa dell della pressione venosa e della filtrazione capillare.
Linsufficienza cardiaca ha come conseguenza alcune risposte compensatorie, le cui principali sono
attivita simpatica, sitema renina angiotensina, ipertrofia cardiaca.
Nel cuore in questo caso il ventricolo sinistro si danneggia e aumenta di volume.

Sintomatologia dispnea, affaticamento, ritenzione idrica, ridotta capacita fisica.

58
Farmaci per linsuff. cardiaca
Inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone. E una risposta con molti effetti collaterali, quindi a
volte serve bloccarla
Bloccanti dei recettori adrenergici
Gli anti ipertensivi
I diuretici
Vasodilatatori
Farmaci inotropi aumentano la cap. contrattile del cuore.

Renina-Angiotensina-Aldosteroe
Questo sistema ormonale regola la pressione arteriosa, aumentando il volume del sangue e inducendo la vaso-
costrizione.
La renina e un enzima prodotto dal rene a seguito di stimoli quali ad esempio la riduzione della pressione
arteriosa o una stimolazine simpatica (recettori -adrenergici). La renina raggiunge il fegato dove incontra
il precursore dellangiontensina I (langiotensinogeno) e lo trasforma in angiotensina I, la quale viaggia fino
ai polmoni dove trova un nuovo enzima (Enzima di conversione dellangiotensina ACE) che la converte in
angiotensina II. Langiotensina II stimola la surrenale a produrre aldosterone, che agisce sul cuore, provoca
vasocostrizione e provoca ritenzione idrica e salina a livello del rene pressione.

ANG II legandosi al recettore agisce a livelo


Cardiaco cronotropismo e inotropismo
SNC tono simpatico
Vasi vasocostrizione
Surrene Aldosterone rene ritenzione idrica.
Per inibire questo sistema e possibile agire sulla renina, sui recettori beta, sullenzima ACE, sui recettori
ATI (sartani) e tramite antagonisti dellaldosterone.

Inibitori della renina sono delle molecole simii al substrato della renina stessa. In pratica sono dei
competitori dellangiotensinogeno.

Inibitori ACE Inibiscono lenzima, scarica del sistema nervoso simpatico, dilatazione musco-
latura liscia vascolare, ritenzione sodio e acqua, livelli di brdichinina riducono sia il precarico
che il postcarico aumento gittata cardiaca.

Inibitori RATI (ARBs) selettivi e specifici per il recettore AT1, poiche hanno meno effetti collaterali
rispetto agli altri inibitori sono piu utilizzati. Vengono chiamati sartani.

Diuretici fanno aumentare la volemie e quindi la volemia e dunque la pressione.

Farmaci inotropi aumentano la contrazione cardiaca direttamente grazie ad un meccanismo che aumenta
la disponiilita di calcio libero. Sono
Glicosidi cardioattivi digitalici, ricavati dalla pianta digitale e hanno una struttura glicosidica.
Questi farmaci hanno come meccanismo di azione quello di bloccare la pompa Na-K. Questo aumenta
la concentrazione intracellulare di Na e dunque un aumento della concentrazione intercellulare di Ca
forza contrattile cardiaca, frequenza cardiaca
Beta agonisti e inibitori delle fosfodiesterasi cAMP
Agonisti beta-adrenergici
Riassumendo le strategie di trattamento dellIC sono:
1. Diminuire il precarico diuretici, ACE-I

59
2. Diminuire il postcarico ACE-I, sartani
3. Diminuzione bpm -bloccanti
4. Aumento forza contrazione digossina e altri inotropi positivi

7.2 Anti ipertensivi


Le malattie e le patologie cardiovascolari sono la prima causa di morte a livello mondiale, specialmente nei paesi
occidentali.
Lipertensione arteriosa, la ritenzione idrico-salina e l dislipidemia sono le principali cause di malattie
cardiovascolari.
Per ipertensione arteriosa si intende un aumento patologico della pressione arteriosa, a livelli tali da esporre
il paziente a diversi rischi.

Figura 7.1: Classificazione della pressione arteriosa nelladulto(in mmHg)

Possiamo parlare di due diversi tipi di ipertensione


Ipertensione essenziale o primaria (prevalenza 90%) si manifesta in assenza di altre patologie
Ipertensione secondaria si manifesta in conseguenza di altre patologie.
Lipertensione e la piu comune patologia cardiovascolare e colpisce circa il 20% della popolazione. Le cause
sono molteplici: genetiche, malattie metaboliche, obesita, alterazioni ormonali, fumo, alcool, stress fisico e
mentale, sedentarieta.
Tutti questi fattori possono scatenare lipertensione [fattori patogenetici].

1. IperattivitSN simpatico
2. Alterata escrezione di Na
3. Iperproduzione datore ad attivita Na ritentiva
4. Elevato introito di Na
5. Basso introito di K e/o Ca
6. Ridotta produzione di sostanza ad attivita vasodilatatoria (prostaglandine, ossido nitrico)
7. Alterazioni congenite della resistenza vasale
8. Diabete mellito
9. Obesita, insulinoresistenza, sindrome metabolica
10. Iperproduzione/iperattivita fattori di crescita vascolare
11. Alterazioni del trasporto ionico a livello delle membrane cellulari

Terapia Stile di vita, controllo di malattie dismetaboliche concomitanti, farmaci.


Lesercizio fiscio gioca un ruolo importantissimo: nonostante lattivita fisica richieda un aumento dellattivita
cardiaca, se proporzionale al grado di cardiopatia, lattivita fisica ha un effetto ipotensivo e ipolipemizzante,
giovando dunque al sistema cardiocircolatorio .

Esercizio fisico:effetto ipotensivo Provoca vasodilatazione, sfavorisce la formazione di placche atero-


sclerotiche, contribuisce al riequilibrio salino, ha azione ipolipidemizzante, favorisce leliminazione di tossine e
migliora la circolazione sanguigna in generale.

60
Fattori che regolano la PA Essenzialmente sono due parametri: la gittata cardiaca e la resistenza periferica
(tono arteriolare). La gittata puo essere controllata a diversi livelli: Frequenza, contrattilita, pressione di
riempimento,
I siti di controllo della pressione sono dunque tre: cuore (gittata) vasi (resistenza e capacitanza flusso
ematico), reni (volemia).
Qusti tre sistemi sono controllati finemente da SNs che agisce sia sul lume dei vasi che sullattivitcardiaca,
e dal sistema renina-angiotensina-aldosterone.

Regolazione fisiologica della pressione In caso di riduzione della pressione avvengono due cose
1. attivita simpatiaca
Attivazione recettori 1 del cuore aumento gittata cardiaca
Attivazione recettori della muscolatura liscia ritorno venoso e resistenze periferiche
Attivazione degli adrenorecettori 1 nel rene renina attivazione sistema angio-
tensina
2. Flusso sanguigno renale renina come sopra
I principali antiipertensivi possono agire o a livello centrale (alfa2 agonisti) a livello dei recettori beta, come
diuretici, ACE inibitori.

Farmaci sipaticolitici neutralizzano azione NA bloccanti, competono con NA per i recettori.


riducono portata cardiaca, la secrezione della renina, lattivita nervosa simpatica afferente. Possono essere
non selettivi o cardioselettivi (selettivi 2 . Vi sono poi gli bloccanti, che provocano vasodilatazione. Infine
abbiamo reserpina e guanetidina che inibiscono il rilascio di NA. Poco utilizzati a causa di innumerevoli effetti
collaterali.

Calcio-antagonisti bloccano il passaggio de calcio attraverso il canale voltaggio dipendente. Questo bloc-
co provoca una vasodilatazione delle arteriole. Sono divisi in tre classi : diidropiridine, difenilalghilamine,
benzotiazepine. Presentano tutti diversi effetti collaterali.

Farmaci anti renina-at-aldst utilizzati principalmente ACE inibitori e ARBs. I primi possono essere uti-
lizzati in pazienti che hanno anche cardiopatie. Hanno diversi effetti collaterali (tra cui la comparsa di tosse
secca)

Sartani antgonisiti recettori angiotensina II. Hanno molti meno effetti collaterali e sono molto efficaci.

Vasodilatatori ad azione diretta hanno una importante azione ipotensiva ma hanno molti effetti collaterali,
vengono pertanto utilizzati solo in pazienti che non rispondono ad altri trattamenti.

Farmaci per emergenza ipertensiva Nitroprussiato di Na e Nitroglicerina; utilizzati solo in ambiente


ospedaliero. Vasodilatano in maniera rapida arterie e vene grazie allazione del monossido di azoto che aumenta
cGMP che fa chiudere i canali del calcio repentinamente, causando vasodilatazione.

7.3 Diuretici
Lunita funzionale del rene e il nefrone, costituito da un tubulo che svolge diverse funzioni, sia a livello di
escrezione che di riassorbimento.
1. Tubulo contorto prossimale escrezione di acidi e basi organiche e la maggior parte dei medicinali,
ruassorbimento Na, K , H2 O

2. Ansa ascendente di hanle riassorbimento sodio, potassio, cloro


3. Tubulo contorto distale riassorbimento Cl e Na
4. Tubulo e dotto collettore escrezione H + , K + e riassorbimento Na+ (stimolato dllaldosterone),
riassorbimento acqua stimolato da ADH.

61
Diuretici Sono farmaci che aumentano la diuresi ovvero lescrezione di Na+ e acqua, riducendo edemi1 ,
volemia e pressione arteriosa.
Diminuendo la quantita di Na e acqua i diuretici riducono i sintomi dello scompoenso cardiaco come il ifato
corto, il gonfiore alle gambe, caviglie e piedi, e il precarico cardiaco.
Luso dei diuretici porta pero unattivazione neuroormonale: aumento noradrenalina e sistema renina-
angiotensina.

Farmaci diuretici Possono essere classificati in base al segmento del nefrone su cui agiscono:
Diuretici del tubo prossimale diuretici osmotici, inibitori anidrasi carbonica
Diuretici del tubulo distale tiazidici e tiazido-simili
Diuretici dellansa diuretici drastici
Diuretici del tubulo collettore risparmiatori di potassio

Diuretici osmotici sono sostanze di basso peso molecolare, facilmente filtrabili, non diffusibili attraverso
le membrane plasmatiche. Per queste caratteristiche sono in grado di generare una forza osmotica nel lume dei
tubuli renali che si oppone al riassorbimento dellultrafiltrato glomerulare lungo il nefrone. Il piu utilizzato e il
Mannitolo

Inibitori anidrasi carbonica agisce sempre a livello del TCP; questi farmaci agiscono andando ad inibire
lenzima preposto alla catalisi della reazione che combinando CO2 e H2O porta alla produzione di bicarbonato.
Lo stesso enzima e in grado di catalizzare la reazione opposta. Gli inibitori in pratica interrompono il riassor-
bimento del bicarbonato ultrafiltrato, e dunque un aumento della diuresi. Tuttavia questi farmaci hanno come
effetto collaterale quello di aumentare lacidosi metabolica ipokaliemica e ipercloremica del corpo.

Diuretici Tiazidici o tiazido-simili Agiscono inibendo il simporto Na-Cl a livello del TCD

Diuretici dellansa Agiscono inibento il simporto Na-K-Cl nella parte ascendente dellansa di Henle.
Inibendo questo meccanismo si ha una minore ritenzione di questi sali e dunque un aumento della diuresi.
Tutti i farmaci presentati finora presentati hanno come svantaggio la perdita di ioni potassio con la diuresi.
Pertanto e stata messa a punto una ulteriore categoria di diuretici che invece mantiene la ritenzione del potassio:

Risparmiatori di potassio A differenza dei farmaci precedenti questi non provocano perdite di potassio.
Due categorie
1. Inibitori dei canali epiteliali tubulari per Na questi farmaci agiscono a livello di un canale selettivo
per il trasporto passivo del sodio, lo inibiscono diuresi
2. Antagonisti del recettore per laldosterone laldosterone ha la funzione aumentare la produzione
di proteine che aprono i canali per la ricaptazione del Na. Antagonizzando laldosterone si riduce dunque
la ricaptazione di Na diuresi.
I diuretici piu efficaci sono quelli dellansa e quelli tiazidici, quelli meno efficaci, sono quelli osmotici.

Indicazioni terapeutiche
Stati edematosi
1. Insufficienza cardiaca congestizia
2. Malattie renali
3. Cirrosi epatiche
4. Edema idiopatico
Stati non edematosi
1. Ipertensione
2. Nefrolitiasi
3. Ipercalcemia
4. Diabete insipido
1 dal greco oi=gonfiore e un accumulo di liquidi negli spazi interstiziali dellorganismo. Puo interessare una zona

circoscritta oppure puo essere generalizzato e manifestarsi in tutto lorganismo (anasarca)

62
Effetti collaterali
1. Eccessiva riduzione volume fluidi extracellulari
2. Perdita di potassio (o eccesso di potassio nel caso dei risparmiatori)

3. Alterato metabolismo di lipidi e glucosio


4. Altri e vari

7.4 Antidislipidemici
Per dislipidemia si intende lalterazione della quantita di grassi o lipidi presenti nel sangue. Cio puo causare
pancreatiti acute o piu comunemente fenomeni aterosclerotici.
Le funzioni dei lipidi sono:
1. Riserva energetica

2. Costituenti della membrana cellulare


3. Precursore di sostanze regolatrici a livello dei sistemi cardiovascolare, fattori di coagulazione, funzione
reale, sistema immunitario.
Possono essere classificati in

Lipidi semplici trigliceridi


Lipidi composti Fosfolipidi, Glicolipidi
Lipidi derivati colesterolo

Figura 7.2: Livelli di concentrazione ematica dei trigliceridi

Trigliceridi Se lipertrigliceridemia non e accompagnata da una ipercolesterolemia generalmente non si pre-


scrive una cura farmacologica in quanto una terapia efficace risulta una DIETA IPOLIBIDICA, ESERCIZIO
FISICO e RESTRIZIONE ALCOLICA. E piuttosto raro in cui vi sia una ipertrigliceridemi non accompagnata
da una ipercolesterolemia. In questo caso spesso e necessario anche adottare un terapia farmacologica.

Lipoproteine Non solubili nel sangue, i lipidi debbono essere trasportati da un veicolo. Questo veicolo sono
le lipoproteine. Sono costituite da uno strato esterno costituitio da fosfolipidi, uno strato intermedi costituito
da esteri del colesterolo e uno strato interno costituito dai trigliceridi. Possono essere classificate in base alla
densita: maggiore sara la concentrazione di lipidi, minore la densita delle lipoproteine;

1. Chilomicroni contengono grandissime quantita di trigliceridi, non sono considerate aterogenica in


quanto troppo voluminose per penetrare nello spazio subendoteliale.
2. VLDL Very Low Density Lipoprothein probabilmente non aterogeniche per la stessa
ragione, ma sono precursori delle LDL

3. IDL Intermediate Density Lipoprothein


4. LDL Low Density Lipoprothein sono le lipoproteine piu aterogeniche in circoo
5. HDL High Density Lipoporthein sono ANTI-ATEROGENICHE

63
Colesterolo svolge funzioni essenziali al metabolismo:
elemento strutturale membrane cellulari
necessario per la sintesi degli ormoni steroidei

precursore della vitamina D


materiale di partenza per biosintesi acidi biliari

Fonti del colesterolo


1. Colesterolo dietetico
2. Da tessuti extraepatici

3. Endogeno sintetizzato a livello epatico (maggior parte del colesterolo nel corpo; tramite 26 reazioni che
portano dal Acetyl CoA tramite HMG-CoA reduttasi). La reazione catalizzata dallHMG-CoA reduttasi
e il fattore limitante della reazione.

Eliminazione Trasporto ai tessuti extra-epatici, sintesi di acidi biliari ed escrezione diretta con la bile.
Qunado la bile diventa satura di colesterolo si incorre in obesita, stasi biliare e infezioni.

Concentrazione ematica
200mg/100mL valore desiderabile

200 250mg/100mL valore moderatamente elevato


259mg/100mL valore elevato
Oltre alla concentrazione totale un parametro molto importante e il rapporto tra colesterolo totoale e HDL,
che deve essere compreso tra 3 e 4.

Fattori di rischio disilipidemia


Eta (45 uomin, 55 donne)

Colesterolo HDL< 35mg/dl


Familiarita per patologie coronariche
Fumo

Ipertensione
Diabete mellito

7.4.1 Dislipidemia
E sostanzilmente un fattore di rischio per malattie cardiovascolari. Spesso si accompagna alla formazione di
placche aterosclerotiche, che poi possono formare trombi e occludere vene e arterie.

Aterosclerosi In particolre condizioni si assiste allossidazione delle LDL che penetrano attraverso lendotelio
dei vasi. A questo punto le LDL ossidate mediano una risposta di tipo infiammatorio da parte dellendotelio,
che provoca l formazione dellateroma prima e della placca fibrosa poi, restringendo sempre piu il lume del vaso.
Lo stadio finale consiste nellaggregazione piastrinica, migrazione delle cellule muscolari lisce e aumento del
collagene nella parete del vaso, portando alla lesione/rottura del vaso stesso e ingresso del trombo nel circolo.

Farmaci per le dislipidemie

64
Statine Hanno come bersaglio lenzima HMG CoA reduttasi. Bloccando questo enzima si blocca la sintesi
di colesterolo epatico. Ne esistono di varia natura, a partire dalla Mevastatina, fino a statine di IV generazione
(sintetiche). La farmacocinetica prevede un effetto di primo passaggio nel fegato, si legano alle PP, metabolizzate
dal fegato ed escrete per via intestinale e generalmente somministrate in un unica dose serale (il colesterolo e
prodotto in modo circadiano).
Gli effetti sui livelli di LDL:
Riduzione oltre del 20% dei livelli di colesterolo LDL
Aumento otlre 180% recettori cellulari di LDL maggiore captazione di LDL negli epatociti
colesterolemia

Resine leganti sali biliari Sostanzialmente due molecole: Colestiramina e colestipolo cloridrato. Non
sono solubili ma sono igroscopiche, legano degli anioni. I sali biliari sono derivati relativamente idrofilici del
colesterolo, sintetizzati dal fegato e immessi nella bile; favoriscono al digestione e lassorbimento dei lipidi;
la perdita di sali biliari rappresenta la maggior via di eliminazione di colesterolo dallorganismo. Tuttavia la
maggior parte dei sali biliari vengono riassorbiti a livello intestinali. Le resine si legano ai sali nellintestino
rendendoli insolubili e impediscono il loro riassorbimento e ne consentono leliminazione con le feci. Gli effetti
collaterali sono piuttosto ridotti in quanto non vengono mai assorbiti dallorganismo, ma possono produrre
disturbi GI.

Effetti farmacologici sali biliari Effetto compensatorio favorevole per aumento dei recettori per le LDL;
ma anche effetto compensatorio sfavorevole per attivazione di HMG CoA. Solitamente si associa il trattamento
con statine al trattamento con resine.

Niacina primo faramco utilizzato contro le dislipidemia. Ancora non e chiaro il meccanismo di azione.
Pare inibisca la lipolisi nel tessuto adiposo

Derivati dellacido fibrico non piu utilizzati, riducono solo in maniera modesta la lipoemia. Agiscono
aumentando la velocita con cui vengono messe in circolo le VLDL.
Tutti questi farmaci sono assorbiti solitamente per os, hanno un buon assorbimento e si legaono allalbumina
plasmatica.

Eztimibe E una molegola in grado di legarsi ai recettori che legano il colesterolo assunto con la dieta.
Non sono tanto efficaci se assunte da sole, ma con le statine hanno una buona efficacia.

7.5 Antiaggreganti e anticoagulanti


Processo di emostasi E linsieme dei processi attraverso il quale lorganismo forma un coagulo a livello
della lesione vascolare. Tale coagulo deve essere limitato alla sede della lesione ed eliminato successivamente.
Alterazioni di questo processo possono portare a emorragie o trombosi. Il processo deve essere rapido, localizzato
e deve essere equilibrato da processi anticoagulativi.

Fase vascolare Riduzione del lume vascolare tramite


1. Contrazione della muscolatura vasale

2. Vasocostrizione periferica

Fase piastrinica forma il tappo piastrinico

1. Adesione tramite integrine


2. Cambiamento di forma delle piastrine da discoidali a spinose (trtamite cambiamento microtubuli)
3. Degranulazione liberazione di molecole in grado di attivare la coagulazione

4. Aggregazione tramite fibrinogeno e trombossano

65
Fase coagulativa formazione del coagulo di fibrina
1. Cascata di reazioni enzimatiche che converge sulla proteina nota come Fattore Xa di Stuart
coagulo di fibrina. Il fattore X combinandosi con il fattore V determina la conversione della protrombina
in trombina che a sua volta permette la conversione del fibrinogeno in fibrina a formare delle fibre insolubili.
Lintero preocesso e stabilizzato dal fattore XIII.
2. Questa cascata di eventi e autocatalitica, ovvero si automantiene. Esistono pertanto diversi fattori di
controllo per inibire e arrestare il processo (e.g. antitrombina III, Eparina, proteine C e S)

Fase fibrolitica eliminazione del coagulo : nel coagulo di fibrina e presente il plasminogeno che, trasfor-
mato in plasmina che attacca la fibrina degradandola. Questo processo di conversione e caralizzato dal Tissue
Plasminogen Activator (tPA) e urokinasi e inibito da 2 -antiplasmina.

Intervento farmacologico Il danno endoteliale prodotto da una placca aterosclerotica porta allattivazione
delle piastrine, alla liberazione dei granuli e allaggregazione piastrinica. Su questi step possiamo intervenire
farmacologicamente. I principali mediatori sono
ADP
Trombina
Collagene

Trombossano
Sono potenziali meccanismi di azione:
1. Inibitori ciclossigenasi
2. Inibizione trombossano sintetasi

3. Antagonismo recettore ADP


4. Inibizione fosfodiesterasi
5. Attivazione adenilato ciclasi

6. antagonismo del complesso glicoproteico IIB IIIA


Farmaci attivi sulla cascata dellacido arachidonico. Questi sono farmaci come laspirina (acido acetilsalici-
lico) a basse dosi impedisce la sintesi della cicloossigenasi, e dunque del trombossano. Altri farmaci attivi sulla
sintesi del trombossano a2 sono inibitori diretti trombossano e antagonisti del recettore del trombossano

Farmaci anti-coagulanti Inibitori indiretti della trombina EPARINA LEparina e in grado di


legarsi allantitrombina III, cambiandone il sito di legame; grazie a questo meccanismo permette allantitrombina
III di essere un inibitore molto piu efficace della trombina.
Tra gli inibitori diretti della trombina abbiamo lIRUDINA che, proviene dalle sanguisughe, e legandosi
direttamente alla trombina ne impedisce il funzionamento. Oggi vi sono derivati sintetici della irudina.
Infine abbiamo gli anticoagulanti orali o cumarinici, il cui rappresentante principale e il Warfarin. Esso
ha una struttura simile alla vitamina K, che e essenziale per la conversione di diversi fattori di coagulazione
nella loro forma attiva. Il warfarin compete con la vitamina K per lenzima k-reduttasi che serve a riattivare la
vitamina K in modo che essa possa attivare i fattori di coagulazione.
Gli anticoagulanti orali hanno interazioni con altri farmaci e componenti della dieta. Hanno una finestra
terapeutica ristretta e gli effetti anticoagulanti insorgono lentamente.
Inoltre i sono fattori che potenziano lazione di questi anticoagulanti, e portano ad aumentato rischio di
emorragia.
Infine vi sono condizioni, come la gravidanza e lipotiroidismo che riducono lefficacia degli anticoagulanti
orali.

Farmaci Fibrinolitici questi sono farmaci di emergenza in quanto disgregano direttamente la fibrina,
agendo come attivatori del plasminogeno.

66
Capitolo 8

Altri Farmaci

8.1 Antiasmatici
E una patologia infiammatoria cronica a carico delle vie aree, alla quale contribuiscono varie cellule della risposta
infiammatoria. Questo causa una iperattivita bronchiale che causa broncospasmo, edema, secrezione mucosa e
conseguentemente occlusione dei bronchi.
E una delle patologie croniche piu diffuse al mondo, la prevalenza e a carico dei bambini ed e in aumento in
diversi paesi. Il tasso di mortalita e da 1 a 5 ogni 100k pazienti affetti.
Vi sono due diverse componenti che contribuiscono allinsorgenza dellasma
1. Fattori individuali predisposizione genetica, atopia (stato allergico), iperresponsivita delle vie
aeree, il sesso maschile e particolari etnie
2. Fattori ambientali allergeni, infezioni delle vie respiratorie, esercizio e iperventilazione, inquinanti
atmosferici, fumo;

Eziologia affinche si sviluppi la malattia servono sia la predisposizione genetica che fattori sensibilizzanti.
Quando cio avviene si ha una ipersensibilita IgE mediata infiammazione vie aree sintomi asma

Sintomi
1. Respiro sibilante
2. Tosse secca
3. Difficolta respiratora
4. Senso di costrizione toracico.
Tutti questi sintomi tendono a peggiorare durante la notte. I fattori scatenanti possono essere infezioni
virali, patogeni, stati emotivi.

Caratteristiche dellinfiammazione allergica


1. Infiltrazione di neutrofili, eosinofili e linfociti
2. Ispessimento membrana basale
3. Desquamazione epitelio
4. Iperplasia ghiandole mucipare(iperproduzione di muco) edema della mucosa

Obiettivi della terapia farmacologica


1. Raggiungere e mantenere il controllo dei sintomi
2. Prevenire le riacutizzazzioni della malattia
3. Prevenire la morte per asma
Vi sono dunque due tipi di terapie: una sintomatica (broncodilatatori veloci) e una terapia di fondo
antiinfiammatoria.

67
Terapia sintomatica
2 agonisti
Glucocorticoidi sistemici

Anticolinergici
Metilxantine

Terapia di fondo
Glucocorticoidi inalatori
agonisti a lunga durata dazione

Antagonisti recettoriali dei leucotrieni


Glucocorticoidi orali
Metilxantine a lento rilascio
Cromoni

Il trattamento farmacologico va distinto in


Fase stabile
Crisi asmatica

La fase stabile si procede a step, in modo da riuscire ad ottenere leliminazione dei sintomi. Si impiegano
broncodilatatori e antinfiammatori

Simpaticomimetici sono dei broncodilatatori che mimano i neurotrasmettitori del sistema simpatico.
Agiscono rapidamente e il loro effetto e visibile per 4-8 ore. Riducono la sensibilita dei recettori per linfiam-
mazione bronchiale e aumentano la riduzione del muco prodotto in eccesso. Sono normalmente somministrati
in forma di aerosol e solo in caso di emergenza per e.v.
Effetti collaterali aritmia, tachicardia, sistema circolatorio...
Possono essere divisi in shortacting e long-acting. I long acting durano piu a lungo ma il loro effetto insorge
piu lentamente. La maggiore durata e dovuta alla maggiore affinita per il recettore. Lutilizzo dei long acting
permette di ridurre la dose di quelli short acting, riducendo quindi gli effetti collaterali.
Anticolinergici competono con ACh, vengono utilizzati in vombinazione con i simpaticomimetici.
Sono meno assorbibili e quindi presentano meno effetti collaterali.
Teofillina agisce come broncodilatatore, rilasciando la muscolatura liscia bronchiale. Risulta piutto-
sto efficace sia in fase acuta che in fase stabile. Anche questa presenta diversi effetti collaterali, che si aggravano
con laumentare del dosaggio fino alla morta.
Gli effetti collaterali di teofillina contemporaneamente ai beta2 agonisti aggrava gli effetti collaterali.

Farmaci antiinfiammatori Come al solito i glucocorticoidi somministrati per via sistemica, che riducono
linfiammazione delle vie aree, lipersecrezione bronchiali. Hanno numerosi effetti collaterali, devono essere
sostituiti con glucocorticoidi per via inalatoria il piu rapidamente possibile.
I glucocorticoidi inalatori sono comunque antinfiammatori molto efficaci ma hanno un ridotto numero di
effetti collaterali, per questo sono tra i farmaci piu efficaci e utilizzati nella terapia di fondo per il trattamento
dellasma. I loro effetti collaterali sono piu locali e meno gravi in quanto assunti per via inalatoria

Antileucotrienici antagonizzano i cistenil leucotrieni, che sono prodotti a partire dallacido arachidonico in
risposta allo stimolo infiammatorio. Sono mediatori chimici che aumentano la produzione di muco, danneggiano
il tessuto epiteliale, inducono la vasocostrizione.

Cromoni Inibiscono il rilascio di mediatori dai mastociti inibiscono la risposta infiammatoria a livello
bronchiale, sia a breve che a lungo termine. Inibiscono in particolare lasma da sforzo

Antistaminici antagonizzano listamina quindi hanno un effetto antiinfiammatoria. Tra i principali effetti
collaterali ricordiamo la sonnolenza

68
Anticorpi monoclonale anti IgE che si legano alle immunoglobuline IgE responsabili della risposta infiam-
matoria.

Immunoterapia non e un trattamento farmacologico vero e proprio, ma assomiglia di piu ad una vaccinazione.
Vengono infatti somministrate dosi crescenti dellallergene che scatena lasma in modo che il corpo si abitui e
riduce la risposta. Non sufficiente da sola a contrastare lasma.

8.1.1 Trattamento della crisi acuta


Sono dei broncodilatatori del tipo beta2 agonisti short-acting associati a farmaci antiinfiammatori somministrati
per via sistemica, che hanno unazione molto rapida.
E possibile limitare o eliminare alcuni fattori che predispongono allinsorgenza dellasma, riducendo la con-
centrazione di allergeni , il fumo passivo, tenendo sotto controllo il basso peso alla nascita, controllando le
infezioni virali.
Esiste una terapia non farmacologica che prevede la riduzione dei fattori scatenante la crisi.
Durante la terapia farmacologica e bene non sottoporsi ad altre terapie farmacologiche.
La condizione asmatica non preclude lattivita fisica, basta prendere le dovute precauzioni (farmaci bronco-
dilatatori spray, farmaci preventivi , lungo riscaldamento).
Gli sport piu tollerati da parte dei soggetti asmatici sono gli sport di resistenza, mentre altri sport in cui vi
sono sforzi piu intensi sono meno tollerati.
In alcuni casi lasma puo insorgere a causa dellesercizio fisico; in genere non e lunica manifestazione della
malattia ed e prevalente nei bambini. Si ipotizza che il meccanismo dellasma da sforzo sia scatenato dalliper-
ventilazione con raffreddamento ed essicazione che provocano una sovrastimolazioni dei recettori simpatici dei
bronchi e linsorgere della crisi. Anche in questo caso e bene effettuare un lungo riscaldamento ed evitare sforzi
repentini.

8.2 Antiacidi e antiemetici


8.2.1 Mucosa gastrica
Le cellula della mucosa gastrica sono le cellule parietali e l cellule enterocromaffino simili. Sono sotto il controllo
del nervo vago, che utilizza il neurotrasmettitore ACh (recettori muscarinici M1 e M3). Anche la Gastrina e
riconosciuta da queste cellule. Le cellule ECL (enterocormoaffinosimili) prodicono istamina, che attiva le cellule
parietale facendole secernere ioni H+ tramite la pompa protonica che rendono il succo gastrico particolarmente
acido.

Secrezione gastrica secreto dalle ghiandole gastriche delle cellule di cui sopra, e composto da:
1. Acido cloridrico secreto dall cellule parietali elimina i microorganismi e deantura le pro-
teine grzie al pH acido; attiva la pepsina, favorisce lassorbimento di Ca e Fe, Rompe la parete cellulare
delle cellule vegetali. E regolata da Gastrina, ACh, Istamina , che la stimolano e dalle prostaglandine E2
e I2 (la inibiscono stimolando secrezione di muco e bicarbonato) e pH2.
2. Pepsinogeno prodotti dalle cellule adenomorfe o principali o peptiche precurzori inattivi
della pepsina, lenzima preposto allazione iniziale contro le proteine assunte con la dieta
3. Muco prodotto dalle cellule a calice mucipare serve a fornire una barriera protettiva per
le cellule dello stomaco contro lacido gastrico.
4. Ioni bicarbonato
Le cellule gastriche inoltre secernono:
Istamina e serotonina prodotto dalle cellule ECL
Gastrina prodotta delle cellule G rilascio indottoa da aa e peptidi presenti nello stomaco.
Stimola la secreazione acida delle cellule parietali
Stimola flusso ematico locale e motilita gastrica
Stimola rilascio di istamina da paarte delle ECL
Indirettamente stimola la secrezione di pepsinogeno
I piu importanti regolatori di queste cellule sono ACh e His.

69
8.2.2 Antiacidi
Agenti temponanti in grado di neutralizzare lacido gastrico:
base + HCl sale + acqua
Il risultato e quello di pH dello stomaco. Questi farmaci sono
Idrossido di magnesio
Idrossido di alluminio
Carbonato di calcio
Bicarbonato di Sodio
In particolare questi farmaci possono essere utilizzati in associazione con farmaci inibitori della pompa
protonica, che generano un blocco irreversibile dell pompa protonica blocco secrezione acida.

Omeprazolo inibisce la secrezione basale e stimolata, profarmaco attivato a pH acido. Utilizzato per il
trattamento a breve termine di ulcere duodenali.

Antagonisti Recettori H2 competono con listamina, impedendo di attivare la produzione di acido tramite
il legame con il recettore H2

Protettori della mucosa Sono ioni che stimolano la produzione di muco e bicarbonato basale, vengono
solitamente utilizzati in associazione a FANS per controbilanciarne gli effetti collaterali.
Questi farmaci vengono indicati prevalentemente nel trattamento delle ulcere. Queste spesso avvengono
in conseguenza allinfezione di Helicobacter Pylori, che anneggia la mucosa e inoltre scatena una reazione
infiammatoria che va ad attaccare ulteriormente la parete dello stomaco. In questo caso non basta il trattamento
con antiacidi va accompagnato al trattamento antibiotico.

8.2.3 Antiemetici
Interferiscono con il processo di emesi (vomito). Lemesi e un evento riflesso di difesa messo in atto per espellere
dallorganismo potenziali sostanze nocive. A volte tuttavia questo evento e totalmente indesiderato, come nel
caso di trattamenti farmacologici con sostanze che provoano lemesi. Le principale cause di vomito sono:
Ipertensione endocranica
Patologie del sistema labirintico-vestibolare (aka mal di mare/mal dauto)
Gravidanza
Effetti collaterali altri farmaci

Agenti antiemetici Tra i vari antiemetici troviamo farmaci molto diversi, poiche lemesi e posta sotto il
controllo del SNC. Quindi troviamo
Anticolinergici
Antiistaminici
Antagonisti della dopamina
Antagonisti della serotonina
In genere il trattamento farmacologico per aumentare lefficacia antiemetica prevede lassociazione con
farmaci secondari. Ciascuno dei trattamenti prevede indicazioni terapeutiche diverse.
Questi farmaci prevedono vari effetti collaterali,
Antagonisti M secchezza delle fauci, sedazione, stipsi
Antagonisti H1 Sedazione
Antagonisti D2 parkinson iatrogeno con distonia, acatisia e ipocinesia
Antagonisti 5 HT3 1 emicrania, costipazione
1 serotonina

70
Capitolo 9

Uso non terapeutico dei farmaci

Vi sono tre possibili tipologie di usi non terapeutico dei farmaci:


1. Droghe
2. Doping
3. Enhancing medicine utilizza i farmaci sotto controllo medico ma in assenza di patologie

9.1 Droga
E una sostanza il cui uso e illecito ed e in grado di alterare lo stato mentale dellindividuo. Questa sostanza
non e assunta sotto controllo medico; in molti casi le stesse sostanze possono anche avere un uso terapeutico.
Tali sostanze vengono considerate dalla societa inappropriate, non desiderabili, pericolose , minacciose , aliene
alla cultura (america psychiatric association -1932).

Droga
Uso utilizzo terapeutico
Abuso utilizzo voluttuario di composti psicoattivi
Portano a dipendenza, tolleranza, comportamenti anomali.

Dipendenza viene definito come desiderio irrefrenabile da parte dellindividuo che assume droghe per cui
lassunzione di queste droghe diventa lunico scopo della vita. Questo ovviamente va oltre le barriere etico-
sociali-legali.

Astinenza Se lassunzione viene sospesa o interrotta si ha una serie di gravi effetti come tremori, dolori
muscolari, alterazione della frequenza respiratoria, ansia

Abuso Tolleranza, Assuefazione OVERDOSE

Farmaci stupefacenti rientrano in un elenco dalle autorita sanitarie e il loro uso medico e strettamente
controllato dallo Stato in quanto alterano lo stato di coscienza.
La pericolosita delle droghe e classificata in modi diversi: in rapporto al livello del danno fiscio e della
dipendenza provocata (vedi fig. 9.1, sinistra) o in base alla pericolosita sociale (fig. 9.1 destra)

9.1.1 Alcol Etilico o Etanolo


E una sostanza liquidi e una sostanza liquida che si forma per fermentazione di alcuni zuccheri semplici o per
distillazione del mosto fermentato.
E una sostanza estranea allorganismo, attiva sul sistema nervoso, che provoca danni diretti alle cellule di
molti organi, tra cui il fegato e il SNC.
LOMS classifica lalcol tra le droghe in quanto e una sostanza molto tossica per la cellula epatica, piu di
molte droghe illegali, causa dipendenza di grado superiore alle droghe piu note. Ha un potere psicoattivo, induce
assuefazione e dipendenza.
E il terzo fattore di rischio per decessi e invalidita in Europa, ed il principale fattore di rischio per i giovani.

71
Figura 9.1: Pericolosita delle droghe per lindividuo (sinistra) e per la societa (destra)

Effetti a breve termine Lesione a livello cellulare, fino alla distruzione delle cellule stesse. Lalcool raggiunge
diversi organi, tra cui i neuroni, che possono venire distrutti creando un danno cerebrale irreversibile. Leffetto
iniziale e quello di euforia e perdita di freni inibitori, ma in quantita crescenti provoca riduzione della visione
laterale, perdita di equilibrio, difficolta motorie, nausea confosione, coma, morte.

Effetti a lungo termine Puo provocare linsorgere di diverse patologie; con il consumo di 20 grammi di
alcool al giorno (2 bicchieri di vino) si ha un aumento percentuale di rischio:

del 100 % per la cirrosi epatica


del 20-30% per tumori al cavo orale, faringe e laringe
del 10% per i tumori allesofago
del 14% per i tumori del fegato

del 10-20% per i tumori alla mammella


del 20% per lictus cerebrale
Ovviamente queste percentuali sono direttamente proporzionali alla quantita assunta.

9.1.2 Allucinogeni
Sono delle sostanze che agiscono a livello del SNC interferendo con la neurotrasmissione della serotonina,
generando vere e proprie allucinazioni. Possono avere origine naturale o di sintesi

Effetti principali
1. Alterazioni fisiologiche aumento pressione sanguigna e del battiro, nausea, tremori

2. Alterazioni visivo alucinazioni


3. Alterazioni percettive
4. Alterazioni dellumore panico, rabbia...

Danni collaterali oltre ai danni indiretti, possono provocare linsorgere di psicosi permanenti, dipendenza
psicologica e vari e gravi danni fisici

9.1.3 Amfetamine
Sono sostanze che agiscono come stimolanti del SNC. Hanno effetti simili a quelli della cocaina: sensazione di
benessere fiesico, mentale, euforia, aumentata vigilanza, perdita appetito.

72
Effetti a breve termine
1. erdita appetito
2. Aumento ritmi respiratorio, cardiaco

3. Alterazione umore e comportamento

Effetti a lungo termine


Distruzione tessuti nasali
Problemi respiratori se fumata
malattie infettive se iniettata

malnutrizione
sviluppo tolleranza
forte dipendenza psicologica
psicosi paranoidi

depressione

9.1.4 Cannabis e derivati


Effetti immediati
1. Euforia
2. Rilassamento
3. Ilarita

Manifestazioni acute
Deficit memoria a breve termine
Deficit memoria

Deficit attenzione
Deficit equilibrio
Aumento battito cardiaco
Calo motivazione e soddisfazione

Manifestazioni persistenti
Deficit memoria e apprendimento
A lungo termine
Dipendenza

Tosse cronica, bronchite, enfisema


Cancro a testa, collo, polmoni

73
9.1.5 Cocaina
Effetti a breve termine
Percezione di aumento dellenergia

Diminuzione appetito
Aumento vigilanza
Vasocostrizione

pressione
temperatura
Dilatazione pupille
Effetti a lungo termine

Dipendenza
Irritabilita e disturbi umore
Psicosi paranoide

allucinazioni uditive
effetti cardiovascolari, respiratori, neurologici, GI GRAVI

9.1.6 Eroina
Molto pericolosa in quanto arriva molto rapidamente al cervello e si trasforma in morfina, legandosi ai recettori
degli oppioidi provoca:
Euforia
Depressione respiratoria

Mente offuscata
Nausea e vomito
sospensione del dolore
Aborto spontaneo

Dipendenza
Effetti a lungo termine
Malattie infettive se iniettata

Collasso delle vene


Infezioni batteriche
Ascessi
Infezioni delle valvole cardiahe

Artriti e problemi reumatoidi

Smart Drugs
Preparati di sostanze naturali con sostnze psicotrope, possono essere MOLTO PERICOLOSE.

74
9.2 Doping
Uso di procedure o sostanze allo scopo di aumentare la prestazione sportiva. Ha unorigine molto antica: sin
dalle prime olimpiadi di Atene i lottatori assumevano delle pozioni per aumentare le prestazioni. Anche i
romani durante le loro performance mangiavano carni di diversi animali perche presumevano che ne avrebbero
assunte le acarrateristiche fisiche.
In tempi piu recenti anche i marinai olandesi, che per solcare loceano coniarono il doop ovvero un miscuglio
di sostanze energetiche che migliora il rendimento.
Solamente a partire dallottocento e novecento si comincio ad utilizzare farmaci con effetti positivi sulle
prestazioni sportive (cocaina, stricnina, amfetamine).
Anche durante le grandi guerre ai soldati venivano somministrate amfetamine. Nel dopoguerra queste
sostanze furono ulteriormente sviluppate e somministrate anche agli atleti con scopi dopanti.
Alle olimpiadi di Los Angeles dell84 venne alla luce il primo caso di doping ematico, ovvero delle auto
emotrasfusioni, pratica che veniva adottata per migliorare lossigenazione del sangue e dunque la performance.
Seul 1988 squalifica di Ben Jonshon per uso di anabolizzanti.
Olimpiadi di Atlanta 1996 squalifica per ormone GH.
Questi casi molto eclatanti hanno stimolato la lotta al doping. La prima legge e del 71, lultima, attuamente
in vigore e la legge n. 376 del 15/12/2000.
Doping Somministrazione di farmaci o di sostanze biologicamente o farmacologicamente attive e ladozione
o la sottoposizione a pratiche mediche non giustificate non giustificate da condizioni psicofisiche o biologiche
dellorganismo al fine di alterare le prestazioni agonistiche degli atleti. Costituisce reato di doping anche la
somministrazione di farmaci o sostanze biologicamente o farmacologicamente attive e ladozione di pratiche
mediche non giustificate da condizioni patologiche, finalizzate o comunque idonee a modificare i risultati dei
controlli antidoping.
Oltre a queste leggi nazionali esistono enti internazionali che si occupano della lotta al doping
CIO International Olimpyc Committee
WADA World Anti Doping Agency istituita nel 1999, e lagenzia preposta alla definizione
di tutte le sostanze e i trattamenti vietati. Nel 2003 ha redatto un codice mondiale delle sostanze e delle
pratiche vietate, sottoscritta da tutte le federazioni sportive e aggiornata attualmente

Lista Doping

1. Classi vietate
2. Principi attivi appartenenti alle classi vietate
3. Medicinali contenenti tali principi attivi
4. Elenco alfabetico dei farmaci vietati

5. Metodi e trattamenti vietati


Il doping riguarda non solo il momento della gara ma anche il pregara (anabolizanti) o durante la gara (per
ridurre il senso della fatica, stimolare SNC ecc) o dopo la gara (per rigenerare le energia).

Classi di sostanze vietate

Sostanze proibite sempre: in e fuori gara


S1 Anabolizzanti

S2 Altri ormoni e sostanze correlate EPO, GH, insulina, ecc.


S3 Beta-2 agonisti
S4 Antiestrogeni per contrastare effetti collaterali degli anabolizzanti
S5 Diuretici e mascheranti assunti per alterare i risultanti dei controlli antidoping

75
Sostanze proibite in gara
S6 Stimolanti
S7 Narcotici
S8 Cannabinoidi
S9 Glucocorticosteroidi

Sostanze proibite in particolari sport


P1 Alcol
P2 Beta-bloccanti e.g. tiro con larco poiche aumentano la concentrazione e riducono i tremori

Metodi proibiti
M1 Innalzamento trasporto di ossigeno (trasfusioni omologhe ed eterologhe, ecc.)
M2 Manipolazioni chimiche e fisiche infusioni intravenose
M3 Doping genetico
? Pratiche ipobariche/ipossiche

Codice Antidoping
I. Enhances sport performance
II. Represents a health risk
III. Violates the spirit of sport
IV. Masks the use of...

I.
1. Eccita e spegne i segnali di allarme amfetaminici, cortisonici, cannabinoidi, alcol...
2. Rafforza lorganismo anabolizzanti, GH, EPO, ormoni, amfetamminici
3. Esercita effetti mirati beta-bloccanti, beta-agonisti, cannabinoidi, benzodiazepine
Gli effetti desiderati sono:
ox muscoli
massa muscolare
capacita respiratoria
riflessi e concentrazione
neutralizzare sistemi di controllo
Sono sostanze che aumentano la prestazione assunte a dosi non terapeutiche, possono alterare peso e
composixione corporea, comportamento, eccitazione

II.
1. Espongono lorganimso a sforzi eccessivi
2. Effetti tossici specifici
Rischio legato soprattuto alluso non terapeutico, alle dosi elevate, rapporto dose/risposta non prevedibile.
Hanno effetti a lungo termine e non sono state validate per luso in questi termini sulluomo

III. Inteso come competizione leale e corretta, come palestra e scuola di vita1
1 Pierre De Coubertien, 1894

76
IV. Gli agenti mascheranti sono dei composti che sono in grado di nascondere la presenza i certi farmaci
illeciti che possono essere stati assunti. Ad esempio i diuretici possono essere considerati agenti mascheranti in
quanto diluiscono le urine e riducono la concentrazione di metaboliti di sostanze proibiti nelle urine. Solitamente
vengono assunti o per perdere peso o per mascherare la presenza di altri prodotti. Possono avere effetti collaterali
anche molto gravi.

9.2.1 Sostanze dopanti


Principali classi

Stimolanti
Narcotici
Cannabinoidi
Glucocorticosteroidi

Anabolizzanti
Mascheranti
Beta 2 agonisti

Alcool
Betabloccanti

Stimolanti Amfetamina, efedrina, cocaina.

Effetti desiderati
Stimola SNC aumento attivazione, competitivita, senso benessere, euforia, fatica.
BpM
glicemia e a.g. liberi

senso di fame effetto anoressizzante

Effetti indesiderati
SNC
1. Tremori, eccitazione, aggressivita
2. Perdita senso critico
3. Cefalea
4. Insonnia
5. Vomito, anoressia
6. Iperpressia
7. Convulisoni
8. Depressioni, psicosi
Sistema cardiocircolatorio
1. Vasocostrizione
2. Ipertensione
3. Tachicardia
4. Disturbi del ritmo
5. Infarto al miocardio

Narcotici Eroina, metadone, morfina

77
Effetti desiderati Interferenza a livello del SNC con aumento della tollerabilita del dolore

effetti indesiderati
1. Broncospasmo
2. Depressione respiratoria

3. Nausea, vomito
4. Stipsi
5. Riduzione flusso urinario
6. Aumento sudorazione

7. Scialorrea
8. Cambio umore
9. Assuefazione

Cannabinoidi hashs, maijuana

Effetti desiderati ridurre la tensione e lansia da prestazione

Effetti indesiderati Distorcono la percezione e non consentono la corretta vaalutazione del rischio, oltra
a provocare deficit di memoria, psicosi, schizofrenia, teratogeni per il feto e cancerogeni (perche vengono fumati)

Glucocorticoidi

Effetti
Euforia
Antinfiammatori

Resistenza a stimoli nocivi

Effetti indesiderati
Alterazioni bilancio elettrolitico
Ipertensione
Iperglicemia

Iperlipidemia
Iperuricemia
Immunosoppressivi

Gastrolesivi
Osteoporosi
Insonnia
Cataratta

Agenti anabolizzanti

78
Effetti desiderati
massa muscolare
massa grassa

resistenza fatica
az catabolica glucocorticoidi
sintesi globuli rossi
densita ossea

Effetti indesiderati

Nel maschio in eta prepuberale


1. Blocco crescita ossa lunghe
2. Inibizione spermatogenesi
Nel maschio in eta adulta

1. Oligospermia/azospermia
2. Atrofia testicolare
3. Ipertrofia prostatica
4. Alterazione funzione epatica
5. Aumento lipidi plasmatici
Nella donna
1. Soppressione funzione ovarica
2. Atrofia ghiandola mammaria
3. Virilizzazione
4. Alterazione funzione epatica

Agenti Mascheranti diuretici, probenecid

Effetti desiderati
diminuzione escrezione altre sostanze proibite
alterazione parametri ormonali ematologici
eliminazione di liquidi per perdere peso

Effetti indesiderati

Alterazione equilibrio idrosalino


Disidratazione
Crampi muscolari
Fatica

Alterazione metabolismo zuccheri e grasi


Aumento acido urico
Formazione calcoli renali

Reazioni da ipersensibilita

Gonadotropina corionica e ipofisiaria aumenta la produzione di anabolizzanti

79
Corticotropina Aumenta le capaacita di sopportare lo stress e ha azione antiinfiammatoria, ma porta a
ipertrofia del corticosurrene, miopatie, danni GI, intolleranza al glucosio, obesita, insonnia

Ormone della crescita Effetto anabolizzante, porta allacromegalia, cardiomiopatie, diabete

Eritropoietina (EPO) Stimola la produzione di globuli rossi, aumenta la capacita di trasporto di ossigeno
ma porta alla poliglobulia aumentando i rischi di ictus e infarti, embolie polmonari

Insulina Facilita la captazione di glucosio e stimolare la sintesi proteica ma puo causare crisi ipoglicemiche
letali e inbizione della sintesi endogena di insulina

Beta 2 agonisti

Effetti desiderati
Broncodilatazione
Aumento efficacia contrattile miocardio

Azioone lipolitica
Ipertrofia fibre muscolari

Effetti indesiderati
Tremori
Iperidrosi

Anoressia
Ipopotassiemia
Alterazioni pressione

Tachicardia e disturbi del ritmo


Dispnea

Alcol Assunto in piccole dosi riduce ansia e aumenta sicurezza ma deprima lattivita del SNC, altera la
coorinazione e porta a danni epatici.

Betabloccanti
Riducono pressione arteriosa
Riducono frequenza cardiaca

Riducono tremori
Riducono ansia
Riducono consumo di ossigeno

Effetti indesiderati
Effetto negativo sulle prestazioni aerobiche

Aumento percezione sforzo


Broncospasmo
Bradicardia e rischio arresto caridiaco

Ipotensione, insonnia, impotenza

80
9.2.2 Metodi Proibiti
Doping ematico pratiche in cui viene effettuata una eritrocitosi indotta, tramite emotrasfusioni autologhe o
omologhe.

Effetti desiderati
Eritrocitosi indotta

Simili a quelli ottenuti con EPO (p. 80)

Effetti collaterali
Ipertensione arteriosa
Ictus

Infarto del miocardio

Manipolazioni chimiche sia a livello dei campioni che a livello del soggetto (agenti mascheranti)

Doping genetico Manipolazione genetica di un individuo al fine di promuovere la produzione endogena di


ormoni dopanti. Le prospettive del doping genetiche sono proprio quelle di fare s che sia lorganismo stesso a
produrre le sostanze con effetti dopanti: EPO, IGF-1, riduzione miostatina, aumento VEGF
Sul doping genetico non ci sono ancora casi rinvenuti. Gli effetti ricercati sono quelli di aumentare la massa
muscolare e la forza, ma gli effetti collaterali sono ancora ignoti.

9.3 Enhancing Medicine


Si intende una medicina atta ad aumentare capacita, perormance e beessere di un individuo sotto controllo
medico, che di conseguenza non fa un abuso di una sostanza ma un uso terapeutico. Ricadono in questa
categoria:
Chirurgia e medicina estetica

Farmaci assunti per potenziare la memoria


Farmaci per allungare la vita, anti ossidanti ecc
Exercie mimetics

Exercise mimetics E stato ampiamente dimostrato che lesercizio fisico puo agire come un farmaco, nel senso
che ha un effetto farmacologico sullorganismo

sintesi mitocondri
sintesi fivre ossidative
ossidazione acidi grassi
capacita aerobica

riduzione deposito adipe addominale


flusso ematico coronario
funzione cardiorespiratoria

livelli di trigliceridi
HDL
LDL
Pressione

Coagulazione del sangue

81
funzione endoteliale
omeostasi glucoasio e sensibilita allinsulina
benessere psicologico
ansia
espressione fattori neurotrofici
funzioni mnemoniche e cognitive
qualita del sonno
invecchiamento mentale
Pertanto, se lesercizio fisico funziona come un farmaco... esiste un farmaco che funziona come lesercizio
fisico? Exercise mimeticsFarmaci che forniscono i benefici dellesercizio fisico senza praticare esercizio.
Sostanze agoniste di AMPK e PPAR possono agire come farmaci eserciziomimetici

AMPK E una porteinchinasi, ovvero in grado di fosforilare altre proteine. Rottama i mitocondri, ovvero
favorisce la distruzione dei mitocondri danneggati e favorisce la genesi di nuovi mitocondri, mediata dalla
PPAR
Il risultato netto e
Aumento resistenza muscolare
Omeostasi lipidica nel fegato
Pluripotenza a livello di cellule staminali ematopoietiche
Aumento della sopravvivenza delle cellule tumorali ( )

PPAR
Cuore aumento funzione contrattile
Muscoli aumento resistenza
Tessuto adiposo prevenzione obesita
Arterie aumento colesterolo HDL
Fegato ridotto apporto di glucosio
Macrofagi Attivatore antinfiammatorio
Somministrando solo PPAR non si riusciva ad ottenere alcun effetto; al contrario insieme a AMPK e
possibile osservare una serie di effetti positivi. Tuttavia vi sono alcuni effetti negativi, specialmente a livello
epatico, adiposo e pancreatico.
Gli autori della ricerca hanno dimostrato che assumere questi farmaci in associazione allesercizio fisico sono
in grado di indurre un fenotipo di SUPER ENDURANCE. potenziano leffetto del solo esercizio fisico.
Gli studi sono stati per ora condotti solo su animali.

9.4 Integratori
Non sono farmaci, non si rifanno al principio della evidence based medicine. Per essere immessi nel commercio
devono esser notificati al ministero della salute, alla quale segue una procedura di silenzio assenso. Lefficacia
degli integratori non deve essere in alcun modo verificata, deve essere garantita solo la sicurezza e la qualita.
Anche gli enti che che certificano la sicurezza degli integratori rispondono tramite la pratica di silenzio assenso
non vi sono particolari requisiti di sicurezza e qualita.

Integratori alimentari Vitamine, minerali, Aminoacidi, Erbe e prodotti vegetali, Sostanze alimentari con-
centrati, estratti o combinati.
Per quel che riguarda vitamine e sali minerali, in generale la supplementazione e incongrua o superflua. I
sali minerali a volte possono essere supplementati, mentre le vitamine ad alte dosi possono risultare addirittura
tossiche, in particolare vit E e C.

82
Creatina derivata a.a. che, fosforilata in fosfocreatina, fornisce energia ai muscoli. Non esiste dimostrazione
scientifica che abbia effeto anabolizzanti in quanto la conversione di fosfocreatina in ATP dura solo pochi secondi.
Inoltre puo comunque avere effetti avversi.

Carnitina altro derivato a.a. che svolge il ruolo di trasportatore di acidi grassi nella matrice mitocondriale,
dove gli stessi vengono convertiti in energia per beta-ossidazione (conversione in ATP). Anche in questo caso
lefficacia non e ancora stata provata

A.a. Ramificati e stato dimostrato che se la concentrazione di BCAA scende, aumenta la produzione di
serotonina che produce la sensazione di fatica. Quindi si e pensato che BCAA serotonina fatica.
I dati sperimentali sono risultati abbastanza positiva ma non sono ancora confermati al 100%

Integratori fitoterapici si diffonde il termine adattogeno per indicare un prodotto vegetale in grado di
facilitare ladattamento dellorganismo alle condizioni di stress, aumentando la resistenza, normalizzando le
funzioni metaboliche e aumentando la resistenza alla fatica. Non esiste alcuna evidenza scientifica che ne
dimostri lefficacia. Non solo: esistono dei reali problemi di sicurezza in quanto non viene effettuata una
valutazione della tossicita ne delle materie prime ne dei processi produttivi. Inoltre vi e unestrema vaghezza
nellindicazione dei dosaggi. Vi sono inoltre rischi di doping da contaminazione, poiche a volte contengono
principi attivi dopanti non indicati in etichetta.

Conclusioni Integratori Tante opinioni ma poche certezze sullefficacia. Invece vi sono certezze sui rischi,
specialmente negli integratori alimentari causato dalla disomogeneita delle varie preparazioni per concentrazione
e purezza. Vi e infine il rischio che interferiscano con farmaci.

83
Indice

1 Introduzione 1

2 Farmacologia Generale 2
2.1 Farmacodinamica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2
2.1.1 Bersagli farmacologici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
2.2 Farmacocinetica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
2.2.1 Assorbimento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
2.2.2 Distribuzione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
2.2.3 Metabolismo ed escrezione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
2.2.4 Escrezione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
2.3 Farmacogenetica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
2.4 Farmacogenomica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
2.4.1 Oligonucleotidi sintetici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
2.5 Farmacotossicologia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
2.5.1 ADR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
2.6 Interazione tra i farmaci . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
2.6.1 Fattori di rischio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

3 Chemioterapia 16
3.1 Chemioterapia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
3.1.1 Chemioterapia antimicrobica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
3.1.2 Antibiotici che bersagliano la parete cellulare batterica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
3.1.3 Inibitori della sintesi proteica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
3.1.4 Inibitori DNA girasi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
3.1.5 Resistenza agli antibiotici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
3.1.6 Minima concentrazione inibente . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
3.2 Tumori . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
3.2.1 Sviluppo tipico di un tumore . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
3.2.2 Eziopatogenesi dei tumori . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
3.3 Antitumorali . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
3.3.1 Chemioterapia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
3.4 Il sistema immunitario . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22
3.4.1 Immunita innata . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22
3.4.2 Immunita acquisita . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22
3.5 Farmaci attivi sul sistema immunitario . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
3.6 Malattie autoimmuni . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
3.6.1 Malattie autoimmuni sistemiche . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

4 Farmaci Antinfiammatori 27
4.1 Infiammazione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
4.1.1 Risposta infiammatoria sistemica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30
4.2 Infiammazione cronica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30
4.3 Antiinfiammatori non steroidei . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
4.4 Aspirina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
4.5 Glucocorticoidi e DMARDS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36

84
5 Farmacologia del sistema nervoso 39
5.1 Farmacologia del sistema colinergico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
5.1.1 Agonisti Colinergici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
5.1.2 Anticolinergici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
5.2 Trasmissione adrenergica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
5.3 Farmacologia sistema adrenergico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43
5.3.1 Agonisti Adrenergici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43
5.3.2 Antagonisti Adrenergici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44
5.3.3 Antagonisti a recettori adrenergici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44
5.4 Stimolanti del SNC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45
5.4.1 Metilexantine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45
5.4.2 Allucinogeni . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46
5.5 Ansiolitici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46
5.6 Atidepressivi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47
5.7 Sistema oppioide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49

6 Farmaci attivi sul sistema endocrino 51


6.1 Sistema Endocrino . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51
6.2 Farmaci attivi sul sistema endocrino . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52
6.2.1 Diabete mellito . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52
6.2.2 Diabete mellito Tipo I . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53
6.2.3 Diabete tipo II . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53
6.2.4 Alterazioni della ghiandola surrenale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54
6.2.5 Disfunzioni tiroideii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54
6.3 Steroidi anabolizzanti androgeni . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55

7 Farmaci attivi sul sistema cardiocircolatorio 58


7.1 Farmaci per linsufficienza cardiaca . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58
7.1.1 Insufficienza Cardiaca . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58
7.2 Anti ipertensivi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60
7.3 Diuretici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61
7.4 Antidislipidemici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63
7.4.1 Dislipidemia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64
7.5 Antiaggreganti e anticoagulanti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65

8 Altri Farmaci 67
8.1 Antiasmatici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67
8.1.1 Trattamento della crisi acuta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69
8.2 Antiacidi e antiemetici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69
8.2.1 Mucosa gastrica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69
8.2.2 Antiacidi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70
8.2.3 Antiemetici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70

9 Uso non terapeutico dei farmaci 71


9.1 Droga . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71
9.1.1 Alcol Etilico o Etanolo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71
9.1.2 Allucinogeni . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72
9.1.3 Amfetamine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72
9.1.4 Cannabis e derivati . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73
9.1.5 Cocaina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74
9.1.6 Eroina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74
9.2 Doping . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75
9.2.1 Sostanze dopanti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77
9.2.2 Metodi Proibiti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81
9.3 Enhancing Medicine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81
9.4 Integratori . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82

85
Indice analitico

Anabolizzante, 55
Androgeno, 55
Autoantigene, 24

biodisponibilita, 6

chemiotassi, 29
chemioterapia, 16

DDoping, 75

Edema, 62
emivita, 36
Exercise Mimetics, 82

Farmaco, 1
farmacogenetica, 8
Farmacologia, 1
fattore reumatoide, 26

indice terapeutico, 3
Infiammazione, 27
infiammazione cronica, 30

metastasi, 18

neoplasia, 18

oligonucleotide, 9
oncogeni, 19
ormoni endocrini, paracrini, autocrini, 51

patologie iatrogene, 14
proto-oncogeni, 19

Steroidi, 55

tolleranza immunologica, 24
tumore benigno, 18

86