FARMACOLOGIA VETERINARIA 22 Edicion Marcelo Raul Rubio Juan Carles Boggio FARMACOLOGIA VETERINARIA COMPILADORES: Marcelo Raul Rubio Profesor Titular de Farmacologia Veterinaria Universidad Nacional del Litoral Juan Carlos Boggie Profesor Titular de Farmacologia Veterinaria Universidad Catélica de Cordobaete eaINDICE GENERAL PRESENTACION PROLOGO SECCION 1: Farmacologia general Capitulo 1 Introduccién (M. Rubio). 19 Capitulo 2 Formas farmacéuticas (E. Picco), oT Capitulo 3. Prescripoién de farmacos (D. Diaz)... 36 Capitulo 4 Farmacodinamia (J. Boggio)..... 43 Capitulo 5 Cuantfcacién de la unién farmaco receptor (J, 80990). 59 Capitulo 6 Farmacocinética (M. Rubio).. 7 a 67 Capitulo 7 Analisis Farmacocinético y Parmetros farmacoci 83 Capitulo 8 Biodisponibilidad y bioequivalencia (E. Forrnentini 101 Capitulo 9 Vias de administracién (N. Litterio),...c.e sett 17 Capituio 10 Plan de administracion de medicamentos (E. Picco) eee er Capitulo 11 Calculo de dosis (E. PiCC0)....s:nstnenensnnntaneen 134 SECCION 2: Farmacologia del sistema nervioso Capitulo 12 Farmacolagia det sistema nervioso autonomo (M. Rubio). 137 Capitulo 13. Bloqueantes neuromusculares (J. Boggio).... 167 Capitulo 14 Farmacologia del sistem nervioso central (N.Littero) . 173 Capitulo 15 Anestésicos por inhalacién (M. Rubio)... . 189 Capitulo 16. Anestésicos inyectabies y sedantes hipndticas (E. Baroni. 495 Capitulo 17 Alfa2 agonistas (H. Femandez)......csncciee . 207 Capitulo 18 Benzodiazepinas (E. Picco) 243 Capitulo 19 Neurolépticos (M. Rubio)... 217 Capitulo 20 Anticonvulsivantes (D. Diaz) 225 Capitulo 21 Antiespasticos (J. Boggio). 233 Capitulo 22 Anestésicos locales (N. Litterio). 235 Capitulo 23 Estimutantes del sistema nervioso central (J. Bogglo) . 245 Capitulo 24 Protocolo y Posologfa de férmacos utilizados en anestesia veterinaria (Uy 1p Beaseretes teats eReestoeesenensey eoocReRtenoleccn ceenseresresreter =<] SECCION 3: Autacoides y farmacologia del dolor y la inflamacion Capitulo 25. Autacoides (iM. Rubio). 27110 Capitulo 26 Analgésicos opiodes (M. Rubio). : : 283 Capitulo 27 Antiinflamatorios no esteroides (M. RUDIO).......cnseneinmnminnenes 295 Capitulo 28 Aniiinflamatorios esteroides (M. Rubio)... Fe oer tO05| SECCION 4: Farmacologia cardiaca Capitulo 29 Glucdsidos cardioténicos (N. Litterio)...... 319 Capitulo 30 Antiarritmicos (N. Litterio). : eve 325 Capitulo 31 Farmacologia Vascular (J. Boggio)... 329 SECCION 5: Farmacologia renal, agua y electrolitos Capitulo 32. Diuréticos (N. Litterio)... : 337 Capitulo 33 Farmacologia del agua elecroitos (M. Rubio) . 345 SECCION 6: Farmacologia del sistema hematopoyético y la coagulacién Capitulo 34 Farmacos antianémicos (E. Picco). : . 353 Capitulo 36 Farmacologla de la coagulacién sanguinea (E. Picco). 387 SECCION 7: Farmacologia del aparato digestivo Capitulo 36 Farmacologia gastrica y ruminal (M. Rublo) seesrct amt Capitulo 37 Farmacologia intestinal, hepatica y pancredtica (M. Rubio)... . 393 SECCION 8: Farmacologia de Ia piel Capitulo 38: Farmacos dermatolégicos (M. Rubio). . 405 SECCION 9: Farmacologfa del aparato respiratorio Capitulo 39 Farmacos de las vias respiratorias (M. Rubio). 416 SECCION 10: Farmacologia del sistema endocrino Capitulo 40 Farmacologia tiroidea (D. Diaz)... Capitulo 41 Férmacos hipoglucemiantes (D. Diaz)... Capitulo 42 Farmacologia del aparato genital (D. Diaz) 425 429 431 SECCION 11; Farmacologia de fa nutricién Capitulo 43. Promotores del crecimiento (H. FeMmAndez)...cccssserensnnenennnn 445 Capitulo 44 Vitaminas (M. Himelfarb)...... 449 Capitulo 45 Minerales (M. Himelfarb). 468" SECCION 12: Antisépticos y quimoterépicos Capitulo 48 Antisépticos (M. Rubio). 477 Capitulo 47 introduccién ala terapeutica antimicrobiana (M. Rubio) 490 Capitulo 48. Antimicrobianos que actuan sobre la pared bacteriana (M, Rubio). ae 507 Capitulo 49 Antiricrobianos que actian inhibiondio fa sintesis proteica (J. Boggio). 523 Capitulo 50. Antimicrobianos que actian sobre la sintesis de los acidos nucleicos (M. Rubio)... oi 543 Capitulo 51 Antimicrobianos que actian sobre la membrana bactertana (M. Rubio)... Z 559 Capitulo $2. Férracos antiingicos (M. Rubio). 561 Capitulo §3 Farmacocinética / Farmacodinamia de los antimicrobianos (J, BOQGIO).-sscstsnenarnstnsenne : soe 569 Capitulo $4 Introduccion a la terapeutica antiparasitaria (J. BOgQIO)..nscnseenenene 576 Capitulo 85 Farmacos que actian contra nematodes (J. Boggio).. . 579 Capitulo 58 Farmacos endectocidas (N. Litterio)... : 601 Capitulo 87 Farmacos que acta contra céstodes (D. Diaz). 611 Capitulo 88 Férmacos que actian contra trematodes (D. Diaz) . 619 Capitulo 59. Farmacos que actian contra protozoos (E. Picco)... 625 Capitulo 60 Farmacos que actuan contra parasitos extemnos (E. Picco}, 637 Capitulo 61. Farmacos antingoplasicos (M. Lorenzutti) . 655 Capitulo 62. Farmacos antiviricos (M. Lorenzuttip.. . 669 Capitulo 63 Posologia de antimicrobianos y antiparasitarios (J. Boggio).. . 679 SECCION 13: Eutanasia Capitulo 64: Agentes eutandsicos (E. Picco)... . 691 SECCION 14: Intoxicacién por farmacos Capitulo 65: Reacciones adversas a los medicamentos (RAM) (M. Rubio). 699 BIBLIOGRAFIA........ 710 INDICE ALFABETICO., 717PRESENTACION 2° EDICION Si editar un libro no es de por sf tarea facil, el conseguir realizar una segunda edicién se puede considerarun autentico éxito y habla mucho en favor del contenido de la misma. Esta segunda edicién del Libro de Farmacologia Veterinaria, sale con la garantla que supone que su antecesora, la primera edicién, haya superado los niveles de calidad que exige el mercado a cualquier obra de su estilo. Por tanto, en este caso ya no es arriesgado atribuir al libro una valia académica basada en los antecedentes de sus editores y autores, sino que podemos afirmar, sin temor a equivocarnos, que estamos ante un libro de calidad, ya que es fa versién “mejorada” de un valorcontrastado. Sirva también esta obra para rendir un homenaje a uno de sus editores, el Dr. Marcelo Rati Rubio, recientemente jubilado de Profesor Titularde Farmacologia Veterinaria Conoct al Dr. Rubio en julio de 1997, cuando visité por primera vez la Facultad de Ciencias Veterinatias de la UNL, con motivo de la estancia que realice en la Catedra de Farmacologla, dentro del convenio de colaboracién entra las Universidades del Litoral y Complutense. Sibien tenfa noticias de su forma de ser por sus colaboradores y las personas que me habian precedido en los intercambios del Convento, no por ello dejo de sorprenderme gratamente. Me Tecibié en su despacho de la primera planta, dejo de leer e! fibro de Farmacologia que tenfa sobre la mesa y tras las presentaciones formales, me pidié la opinién sobre dicho libro y a continuacién realizo una serie de comentarios que indicaban su extenso conocimiento de la obra. Anino queds la cuestién, sino que en los dias posteriores tuve ocasion de compartir muchos momentos muy interesantes y sobre todo muy instructivos para mi. Pude darme cuenta que, de los, numerosos libros de Farmacologia que componian su biblioteca, no habia ninguno que no se hubiera lefdo de principio fin. Su conocimiento, de la farmacologia era y es, por tanto, muy vasto. Las clases que impartia a los alumnos de tercero, estaban perfectamente estructuradas y remarcaban lo esencial de cada tema. La preocupacién por sus alumnos, no era una mera cuestion formal, sino que denotaba un interés por su formacion, conocia la situacién personal de muchos de ellos y sobre todo aleccionaba continuamente a sus colaboradores a seguir en esa misma linea de preocupaci6n por el alumno. En el orden de prioridades la docencia en su més ampllo sentido ocupaba y ocupa un lugar destacadisimo. Este interés por la docencia se ha plasmado en numerosos guiones de clases teéricas y précticas, que facilitan al alumno de manera facil y sencilla una comprensién de la cisciplina de Farmacologia y supone para los profesionales una ayuda necesaria para el mejor desarrollo de su funcion, Solo desde un conacimiento profundo dea materia se puede hacer sencillo aquellos concep- tos en que se fundamenta la Farmacologia y por eso, los lectores de sus obras, son capaces de asimilar facilmente los mismos. Sus explicaciones conjugan perfectamente el lenguaje cientifico- académico con el cotidiano y mas cercano al nedfito. Hacer que parezca facil lo dificil, quizés sea como major se pueda definir su estilo docente. Este sistema de formar puede que refleje su forma de ser y de entender la vida. Alo largo de estos afios, que he tenido la suerte de poder sequir colaborando con su grupo, he podide confirmar esa primera impresi6n y perfilar algunos rasgos de su cardcter, como su fina ironia, sentido del humor inteligente, su aficién por el deporte, concretamente el tenis, el gusto por el orden y la discipli- nay ... por frases “contundentes" de contenido adoetrinante. Me siento un poco parte de su grupo por haber participado y recibido su formacién y haber compartido muchos y buenos momentos. He aprendido que can no muchos recursos sé puede hacer grandes cosas, cuando se tiene voluntad y entusiasmo, sobre todo, que a mejor receta para superar las malas epocas (que no han sido pocas), 6s el afan de superacién y no resignarse con la adversidad, sino plantarle cara y sacarle el mayor provecho posible.18 En unos momentos en que fa preocupacién de algunos estamentos de la Universidad se centraba casi exclusivamente en la investigacién, el Profesor Rubio defendia, sin ningun tipo de complejos, la necesidad y la importancia de una docencia de calidad y con una dedicacién detiernpo, al menos igual al destinado a investigacién. Actualmente, de nuevo, se veiora de igual manera amibes pilares de la Universidad, pero eso no siempre ha sido asi y se debe reconocer la tabor de profesores como el Dr. Rubio. Como los grandes maestros ha sabido transmitir escuela a sus discfpulos, mediante su auotoritasy no por su poiestas. Fiel a su forma de ser, ahora que le ha llegado su merecido momento de jubilo, no pocita dejar pasar la ocasién de plasmar en un nuevo libro su buen saber y hacer, poniendo la quinda a su dilatada vida profesional y reflejando, una vez mas, su entrega ala docencia. Por todo ello gracias Dr. Rubio. Y antes de finalizer quisiera también referirme brevernente al otro editor de la obra, el Dr. Juan C. Boggio, fel dise/pule del Dr. Rubio y heredero de sus cuslidades docentes y que por tanto no voy a repetir aqui. Su amplia formacién farmacologica esta reflejada en un curriculum vitae que abarca los diferentes ambitos acacémicos de gestidn, investigacién y docencia. Su inquietud por mojorar sus conocimientos se manifestaron al poco tiempo de incorporarse a la Catedra de Farmacologia de la UNL, desplazandose con una beca @ fa Universidad Complutense de Madrid donde realize su doctorado y 10 afios mas tarde al Research Morendum Institute de Ecimiourgo con el Prof. Q. MeKellara desarrollar un posdoctorado. Su preocupacin por la investigacién (que le ha reportado gran cantidad de pubiicaciones en revistes de alto impacto) y su dedicacion a labores de gestién (ocupando numerosos puestos de gran responsabllidad), no han ido en menoscabo de su dedicacién docente, muy al contrario, fe ha servido para formarse como un buen profesor, que se ha granjeado el respeto de alumnos y compa- eros. Este caracier inconformista desde el punto de vista académico, choca frontalmente con su caracter personal, casi opuesto a lo anterior, tranquilo, afable y sumamente respetuoso con su entorno familiar, social y labora. Pero como el movimiento se demuestra andando, la mejor forma de comprobar fo expuesto anteriormente es leyend este libro. Por ello creo que ha legado el momento de felicitar a sus autores, ala Farmacologia y ala Veterinaria en general por contar con una nueva obra que enriquece al conocimiento y a quienes la disfruten leyéndola. Madrid, Marzo de 2009 Dr. Manuel San Andrés Profesor Titular Departamento de Toxicologia y Farmacologia Facultad de Veterinaria~_ Universidad Complutense de MadridPROLOGO 2*EDICION En esta segunda edicién del Libro de Farmacologia Veterinaria queremos hacer un merecido homenaje a uno de los padres de esta obra, ol Dr. Marcelo Ratil Rubio, reciente- mente jubilado de Profesor Titular de Farmacologia Veterinaria, después de mas de 45 afios de docencia, aunque sigue ligado ala Universidad y a todos los autores de esta obra. EI Dr. Rubio es un auténtico docente universitario, que dedicd su vida a la Universidad, a la docencia y a la investigacién. Respecto a su actividad docente, los que hemas tenido la suerte de convivir con él durante mas de 20 afios, aceptamos sin reserva que destaca por su talante universitario, y de cémo ha sabido impregnar con su saber y estar, a més de treinta y cinco promaciones de veterinarios. Siempre estuvo interesado por las innovaciones pedagégicas en \a ensefianza de la Farmacologia Veterinaria, su didacti- ca es clara, amable, fluida y siempre acompafiada de clases cuidadosamente armadas, utilizando los diversos elementos auxiliares que fueron apareciendo alo largo de su carrera docente, desde la tiza y el pizarrén hasta el actual power point. Con su excesivo detallismo, amabilidad y exquisito sentido de! humor, nos inculco un gran respeto por el alumno, la puntualidad, el cumplimiento estricto del cronograma, informar cualquier novedad ylo cambio en el dictado de la asignatura, en definitiva nos ensefio, como citamos en el prélogo dela primera edicién de este libro, que los estudiantes sonia razén de ser de nuestra labor, a quienes dedicamos este texto. Para ellos y para el Dr. Rubio vaya nuesira infinita gratitud Cérdoba, Marzo 2009 Dr. Juan Carlos Boggio Profesor Titular Catedra de Farmacologia Vetarinaria Universidad Catdlica de CordobaSECCION 1 FARMACOLOGIA GENERALCapitulo 1: INTRODUCCION La farmacologfa general comprende el estudio de los principios y conceptos comu- nes aplicables a todos los férmacos omedicamentos. En.un sentido amplio, la Farmacologia es la ciencia que estudia las drogas, farmacos 0 medicamentos. Veamos entonces que es droga: es toda sustancia simple o compuesta, natural o sintética que puede emplearse en la elaboracian de medicamentos, y medicamen- too férmaco es toda droga o preparacién efectuada con drogas que por su forms farmacéu- tica y dosis puede destinarse a la curacion, el alivio, la prevencién 0 al diagndstico de las enfermedades de ios seres vivos, De tal forma debernos considerar a droga, farmaco o medicamento como sindnimos, desechando el concepto que el vulgo tiene de droga confun- diendo este término con estupefacientes o sustancias que producenadiccién. * Como concepto mas mademo preferimos considerar a la Farmacologia como la ciencia que estudia la acci6n de las drogas o farmacos sobre los organismos vivos. RELACION CON OTRAS CIENCIAS Segiin Dipalma ol lugar de la Farmacologia es ir después del estudio de las ciencias, basicas y al comienzo del estudio de las disciplinas clinicas. Segin las reuniones de Ciencias Veterinarias del MERCOSUR, se considera a la Farmacologia como una asignatu- rapreclinica. {Cuales son las ciencias basicas afines? Quimica, porque siempre la composicién o estructura de un frmaco condiciona su utilidad, Fisiologia, porque los medicamentos, a excepcién de los quimioterdpicos, no crean funciones nuevas, sino que las modifican. Fisiopatologia o Patologia porque generalmente los férmacos se emplean cuando las funciones estén alteradas. Hace excepsion a esto el uso de anabdlicos 0 promotores del crecimiento que se aplican a animales sanos. HISTORIA El estudio de la Farmacologla como ciencia es relativamente reciente, apenas apro- ximadamente un siglo y medio. Es en 1846 cuando en Dorpat, Estonia, se instala el primer laboratorio de Farmacologia a cargo de Buchhein y a su discipulo Schmiedeberg le cupo el honor de diciar la primera catedra de Farmacoiogia en Estraburgo en 1872. No obstante ello sabemos que desde la antiguedad, atin antes que existiora la Farmacologia como tal, el hombre ha recurride en forma empitica, y casi siempre ineficaz 0 ‘con acciones colaterales o téxicas, al empleo de elementos derivados del reino animal, vegetal o mineral para evitar el dolor ota rnuerte. Ena edad antigua encontramos Ia documentacion del empleo de medicamentos en el Cédigo de Hammurabi, 2000 afios a.C, en Babilonia, donde son descriptas algunas plantas como el regaliz, Luego en el afio 1550 a.C. en Egipto en el Papiro de Ebers se citan tratamientos a base de opio, aceite de ricino, escila, En las primeras épocas la enfermedad era asociada a un castigo divino, creencia ésta que perdura hasta nuestros dias en pueblos 0 culturas primitivas donde el brujo o hechicero cumple el doble papel de ahuyentar los malos espiritus y aplicar sus conocimientos administrando preparados generalmente a base de infusiones vegetales, Es Hipdcrates, 460 a.C., apartandose de este concepto basa su atencion en el paciente y si bien emplea algunos medicamentos contenigndo arsénico, opio,20 FARMACOLOGIA VETERINA belefio, preconiza ademas reposo y dieta considerando el concepto de vis medicatrix natu- rae, es decir les enfermedades tienden solas a su curacién. Ya en los afios 40-90 de nuestra era Dioscérides describe en una extraordinaria obra unas 600 plantas. También en la epoca antiqua Galeno emplea medicammentos que producen reacciones opuestas alas de la enfer- medad con ei concepto contraria contraris curantur. Es el creador del concepto erréneo de la polifarmacia, es decir el suministro al enfermo de infusiones o cocimientos de 50 0 60 dro- gas. Esto es conocido en nuestros dias como “tiro de escopeta” pretendiendo que el emplea de milltiples sustancias puede suplir algo elemental como es el diagnéstico correcto. En ia edad media no hay adelanios, siendo lo mas rescatable la Espafia arabe con Avicena y Maiménides, éste tiltimo de origen judio. En la edad moderna, con el lorecimiento de todas las ciencias, Paracelso cuestiona las teorias de Galeno e incluye la quimica en la medicina, con el hierro, mercurio, azufre, opio. Sydenhan difunde el empleo de la quinina, originaria de América, en el paludismo. Como muy destacable consideramos que en 1783 Withering publica un célebre estudio sobre la digital y su empleo en la hidrapesfa; para valorar su importancia vale considerar que el principio aciivo de esta planta es usado ain en nuestros dias camo tratamiento de la insuficiencia cardiaca. Es en la edad moderna donde se comienzan a aislar los principios activos de las plantas: Sertiimer la morfina del Papaver somniferum, Pelletier la estricnina de ta Stricnos, nux vomica. En esta época Wood inventa la aguja hueca que va a posibilitar la administra- cién de farmacos por via parenteral. En EE.UU. Wells y Morton descubren la anestesta y es ‘en Francia donde dos célebres fisidlogos, Magendie y Claude Bernard comienzan con la experimentacién de alcaloides sobre animales. ‘Apartir de 1900 los descubrimientos se suceden a un ritmo vertiginoso. Abel aisla la adrenalina; Banting y Best la insulina. Erlich, considerado el padre de la quimioterapia, se obsesiona con lo que llamaba la “bala magica’ que esterilizara al organismo y utiliza un arsenical en la sifilis, Es indudable que puede considerarse como uno de los hitos mas importantes el descubrimiento de las sulfamidas por Domagk en 1935 y la penicilina por Fleming en 1928, pero que recién se puede emplear en 1941 gracias a Florey. A partir de esta fecha afio tras afio se registran notables avances en farmacologia y terapéutica: DIVISION O PARTES QUE COMPONEN LA FARMACOLOGIA Farmacodinamia: Es el esludio de la accidn de los farmacos sobre el organismo y sus efectos. El estudio del mecanismo de accién también se conoce como Farmacologia Molecular, que es el conjunia de procesos que se producen enla célulay que es debido ala interaccién entre el farmaco y el sistema biolégico. Los farmacos estén constituidos por moléculas quimicas y para que éstas actiien deben ponerse en contacto con las moléculas de las células, que reciben ei nombre de receptores y se encuentran en cualquier parte dela biofase. El efecto es la respuesta observada y puede ser medida. Este l6pico se desarrolla in extenso en ésta seccion capitulos 4 y 5. Farmacocinética: Esta formada por la absorcién, distribucién, metabolismo y excr cidn de las drogas. La duracion de la acoién de un farmaco depende de tres factores: a) la absorcion, b) combinacién con las proteinas del plasma y demas depésitos en el organismo y ¢} la metabolizacion y excrecién. Es una relacion compleja dada las diversas interacciones que pueden suscitarse y toma una relevancia especial en Veterinaria dado que debemos tratar varias especies domésticas que poseen distintas formas de meiabolizar los medica~ mentos lo que conlleva a que un mismo farmaco se comporte en forma distinta, ya sea en cuanto a efectividad como a loxicidad. Estos datos se cuantifican y se grafican, dando lugar aCapiTuto 4: INTRODUCCION 24 las curvas concentracién tiempo, curvas de desaparicién y vida media. Otros parametros farmacocinéticos son ei volumen de distribucién, las cinéticas de primer orden, orden cero yla influencia de la depuracion. Farmacogeneética: Es el estudio de las reacclones cualitativas o cuantitativas diferen- tes a lo normal para una droga (Vogel y Motulsky) que se manifiestan por variaciones genéti- cas. Esto explica las reacciones inesperadas que aparecen en algunos individuos y que seguin su manifestacién se califican como intolerancia, jaiosincrasia, alergiao tolerancia. Farmacotécnia: Es la parte de la Farmacologia que estudia la preparacién de las. drogas para posibilitar su administracién, Si bien es un tema de importancia fundamental para el farmacéutico y la industria farmacéutica, nosotros debemos saber la enorme impor- tancia que tiene una correcta formulacién en cuanto a la efectividad de un medicamento, como lo desarrollaremos mas adelante en Biodisponibilidad. Farmacognosia: De menor importancia actualmente para el profesional, estudia el origen, estructura y composicién quimica de las drogas crudas. Se entiende por drogas crudas las que no han suftido ningun tipo de elaboracién. Son érganos o tejidos de animales 0 plantas en estada fresco 0 seco. Ha perdido vigencia porque se prefiere el empleo de farmacos ya elaborados y perfectamente valorados en cuanto a sus principiog activos, y al avance de los preparados de origen sintético. Farmacoterapia: Se refiere al empleo de los férmacos en el tratamiento de las enfermedades. Debe basarse en los conocimientos en Farmacologia en cuanto ala correla- cién entre la accién y efecto de los medicamentos (farmacodinamia), su farmacocinética y los procesos fisiopatolégicos de la enfermedad. Durante mucho tiempo fue considerada un arte ("el arte de curar’) pero actualmente posee una base cientifica sustituyendo el empiris- mo arbitrario con la experimentacién cada vez mas precisa, Es la terapia con farmacos, ya que también existe una terapéutica fisica con dieta, reposo, masajes, hidroterapia, ultraso- nido, calor, frio, que muchas veces es necesaria como una terapia complementaria a fa etioldgica o sinfomatica, Puede ser sindnimo de Farmacologia Aplicada, que estudia las indicaciones, contraindicaciones, vias de administracién, posologia, incompatibilidades interacciones. Se define a la Farmacologia Clinica como el estudio experimental de los farmacos en el ser humano (Velazquez), aunque Baggot, en Medicina Veterinaria, la consi- dera como Ia aplicacién de los conceptos de farmacocinética en las distintas especies domésticas que poseen grandes diferencias anatémicas y fislolégicas, a lo que cabe agre- gar la influencia que ejercen tos estados patolégicos en la distribucién y eliminacién de los farmacos y sobre la farmacodinamia. Toxicologia: Es la ciencia que se ocupa de los téxicos o venenos. Téxico es toda sustancia capaz de producir la muerte o dafiar {a salud. Por su importancia cada vez mayor actualmente se la considera una disciplina independiente dela Farmacologia. Pero también cabe recordar que los farmacos, en su gran mayoria, son capaces de desarrollar acciones indeseables. Paracelso advertia que entre la accién terapéutica y la téxica solo habia una diferencia de dosis. SISTEMAS DE TRATAMIENTO Alopatia: Preconizada por James Gregory, consiste en provocar en el organismo reacciones violentas, que no pocas veces provocaban la muerte; consistian en sangrias abundantes y purgantes drasticos. Las primeras practicamente nunca tienen una correcta indicacién ya que sial animal enfermo le quitamos varios litros de sangre indudabiemente su estado patolégico no mejorara, sino que por el contrario empeoraré. Puede considerarse2 FARMACOLOGIA VETERINARIA una excepcién el edema agudo de pulmén. En cuanto alos purgantes, aun sin recurti alos, “drasticos” se debieran indicar en muy pocos y nunca como una medicacion de rutina. Homeopatia: Creada por Samuel Hahnemann tiene basicamente dos principios: 1~ similia similibus curantur, es decir que las enfermedades se combaten con medicamentos que a dosis mayores poseen acciones similares a los sintomas de la enfermedad y 2.- la dilucién, tas drogas se potencian al diluirse, por io que se usan concentraciones de las drogas hasta 1". Nihilismo: Como reaccién a la alopatia, Skoda, gran clinic vienés preconiza no emplear medicamento alguno con excepcién del Ster y agua de laurel cerezo, Terapéutica cientifica racional: La verdadera terapéutica debe basarse en emplear sélo drogas de reconocida y probada accién, descartandose todas aquellas cuyos principios activos Sean desconocidos o su accion farmacologica no experimentada lo suficiente. No dejarse tentar por medicamentos sobre los cuales no tengamos datos cientificos suficientes © no se conozca perfectamente su farmacodinamia y farmacocinética porque ‘se usan’ hace 100 afios 6 por el contrario constituyen una novedad; al respecio el notable farmacélo- go aleman Starkestein ha dicho “los nuevos malos acostumbran ser los enemigos de los buenos antiguos”. Y tratando de encontrar el punto dptime Goodman y Gilman aconsejan “no serel primero que usa un férmaco nuevo niel.ltimoendescartarel viejo”, { ORIGEN Y NATURALEZA QUIMICA DE LAS DROGAS Esta descripcién corresponde a ia Farmacognosia, Las drogas, con las que se eleboran los férmacos, pueden ser de origen vegetal, mineral, animalo sintético. Drogas de origen vegetal Las plantas constituyen una apreciable fuente de los medicamentos, aunque van siendo sustituidos en gran parte por las de origen sintético. Se usa la parte de la planta que posea mas principios activos, por ej. a) raiz, de la ipecacuana, b) allo, pudiendo emplear s6lo parte de ellos como fa corteza de la quina, c) hojas, {a beliadona, d) flores, del tilo, e) frutos, cpsulas de la amapola (opio) yf) semilias, como las del icino Los principios activos 0 con actividad farmacolégica, llamadas también drogas extractivas, que pueden contener las plantas son: HIDRATOS DE CARBONO: Pueden ser monosacaridos como la glucosa, disacdridos como fa sacarosa 0 polisacaridos como el almidén ola celulosa, Constituyen los componen- tes principales de las plantas, pero desde el punto de vista farmacoldgico son casi ineries. ALCALOIDES: Son sustancias nitrogenadas y de accién farmacolégica potent Pueden contener, ono, oxigeno. Son bases insolubles en agua por fo que para ser adminis tradas por via parenteral son empleadas como sales, generalmente clorhidrato o sulfato, En una planta pueden existir uno o varios alealoides, como en la amapola (morfina, cadeina, tebaina, papaverina) o en la Atropa belladona’(atropina, hiosciamina, escopolami Pueden emplearse como preparados galénicos 0 crudos, pero debemos preferir utilizar el principio activo aislado, pues estén correctamente valorados, mientras que los primeros pueden variar bastante en potencia y la dosificacién es menos exacta. Interesan mucho en la clinica veterinaria, pues ademés de formar parte de muchos farmacos, constituyen el origen de frecuentes envenenamientos de herbivoros, como por ejemplo sucede con la ingestion de solanéceas. GLUCOSIDOS: O glicésidos, son sustancias compuestas por un azticar y otra parte llamada aglucona o genina, Como glucéside tenemos la salicina, que se extrae de la corteza del sauce.caprrute 1: INTRODUCCION 23 SAPONINAS: Son glucésides que forman soluciones acuosas coloidales y que producen espuma al agitarse. De la Digital se obtiene un glucdsido que posee una genina, sapogenina, y que se denomina digitoxina, sustancia de accion cardioténica. GRASAS 0 ACEITES FIJOS: Son ésteres de glicerol con acidas grasps. Son grasas si ala temperatura ambiente son sdlidos y aceites fjos si son liquidos. Generalmente usados como vehiculo de drogas, como ser aceites de sésamo, mani, algodén. ACEITES VOLATILES O ESENCIALES: Son similares a los anteriores, diferenciando- se de ellos por ser volatiles y ricos en terpanos, dando en esta forma el olor caracteristico a cada planta. TANINOS: son sustancias que no contienen nitrogeno, solubles en agua y que tienen la propiedad de precipitar las sales metalicas y alcaloides. Se extraen de diversas plantas, como elroble, y son denominados como acido tanica o galotanico, RESINAS: son sustancias insolubles en agua, sdlidas. Suelen ser irritantes; ofeorre- sinas, son resinas con acsites esenciales; bélsamos, oleorresinas que tienen acido ben- 26ico, como el balsamo del Perd GOMAS: secreciones de plantas que con el agua forman mucilagos, es decir solucio- nes viscosas; e}.: la goma arabiga. PROTEINAS: sustancias nitrogenadas compuestas por aminoacicios; s¢ las encuen- tran en pequefia proporcidn en las plantas y poseen escasa accién farmacoldgica, aunque algunas como las que posee la semilla del ricino tienen una potente toxicidad. Drogas de origen mineral Hierro, cobre, cobalto, iodo, calcio, magnesio. Drogas de origen animat Se utilizan preferentemente hormonas y, en menos proporcién, Hormonas suprarrenales, tiroideas, hipofisarias, sexuales, insuling. xtractos de érganos. Drogas de origen sintéticos Son las que tienen origen en ef laboratorio, creadas por et hombre, por sintesis en especial de los compuestos organicos. Es el grupo mas importante y va desplazando alas, anteriores. También existen las llamadas semisintéticas, se las dénomina de esta forma porqué si bien provienen de drogas naturales, sufren posteriores modificaciones en el labo- ratorio. Asidel estradiol, estrégeno natural, se obtiene uno semisintético, el efinilestradiol. CONCEPTOS QUIMICOS DE IMPORTANCIA Las sustancias, pueden dividirse en dos grupos, a) las sustancias simples o elemen tos, formados por dtomos de una sola ciase, como el sodio y b) las sustancias compuestas 0 compuestos que constan de atornos de dos o mas clases y que resultan de la combinacion de doso mas elementos, por ejemplo el cloruro de sodio. Es importante recordar que las drogas son, por fo general, acidos o bases. Camo muchas bases son insolubles en agua, para poder ser administradas por via parenteral se fos emplea como sales, que es la union de un acido con una base. De los compuestos organicos alifaticos interesan los éteres, un étomo de oxigeno unido a dos grupos alcoholes. Esteres, union de un acide con un alcohol, muy importantes24 FARMACOLOGIA VETERINARIA, en farmacologia, dado que en algunos casos se absoren muy bien, major que la droga activa, y por medio de las esterasas, de la sangre o e! higado se libera la droga activa consi guiendo asi una mayor concentracion hemdtica. Acidos carboxilicos, COOH. Aminas, derivadas de! amoniaco en el que se reemplazan uno, dos o tres hidrogenos, dando las aminas primarias, secundatias 0 terciarias; grupo importante de farmacos con accién sobre el Sistema Nervioso. Amidas, unién de una amina con un acide carboxilico, Frecuentemente haremos referencia a un radical alquilo, R- (-CH,) 0 un radical arilo, derivado del benceno o compuestos aromaticos. También interesa conocer las grupos tioles osulthidrilos SH. Enlaces quimicos Los farmacos interacttian con los receptores mediante enlaces quimicos. Es nece- sario diferenciar los enlaces covalentes de los otros, ya que son uniones muy firmes, Irreversibles. Esto tiene importancia porqué se produce el bloqueo del receptor impidiendo en esa forma la accidn del agonista. Se termina la accién bloqueante despues de horas o dias luego de la sintesis de un nuevo receptor. Esto tiene aplicacién clinica, por ej. con el omeprazol, bloqueante de la bomba de protones H, K ATPasa , como potente antidcido, pero también es la causa de una de las mas comunes y graves intoxicaciones, como la que ocurre con los organofosforadas Otros tipos de enlaces son los electrostaticos, algunos fuertes coma los idnicos y otros mas débiles como los de hidrégeno, van der Waals, bipolares. El tercer grupo mas débil aun esté constituido por los enlaces hidrdfobos, Relaci6n entre la constitucién quimica y la accion \Veremos que generalmente a similar o parecida constitucién quimica, corresponde igual 0 parecida accién farmacolégica y efecto. Asi tenemos las familias de farmacos muy parecidos y con algunas diferencias particulares como las tetraciclinas, benzimidazoles, benzodiazepinas, promazinas. También en otras ocasiones la similitud quimica da lugar a un antagonismo por competicién por el receptor como los antihistaminicos Isomeria Dos compuestos orgénicos que tengan iguales grupos funcionales, pueden diferiren su accién farmacoidgica si dichos grupos tienen distinta posicién en a molécula. Si bien podemos encontrar isomerfa estructural, acido orto-hidréxibenzoico activo; meta- hidroxibenzoico y para-hidroxibenzoico, inactivos; isomeria geométrica, con cistinta configuracién en el espacio, isémeros cis 0 trans; isomerfa conformacional, especialmen- teenlos esteroides, alfa o bela; es la esterevisomeria éptica o por quiralidad a mas impor- tante, estimnandose que més de la milad de los farmacos usados son moléculas quirales, es decir existen como enantiémeros. Ello ocurre cuando existe un carbono asimétrico unido a cuatro sustituyentes diferentes. Los enantiémeros son designados d (dextrégiro) 0 con el signo + si desvla la luz polarizada ala derecha o bien | (levégiro) 0 con el signo -si lo hace ala izquierda, mientras que por la configuracién absoluta se los designa S (sinister) o R (rectus). Los farmacos racémicos son d-l, 6s decir una parte es dextrégiro y otra levégiro. Como uno de los enantid- meros puede ser inactivo al emplear un medicamento racémico estamos dando una porcinCaPmuco 4: INTRODUCCION 25 de la droga inutilmente. Ast la ketamina (que se sigue empleando como racémico), siendo que su enantiémero S nosclo es mds potente, sino también menos téxico que el R. En oiro caso anteriormente se utilizaba como antiparasitario el tetramisol (racémico) mientras que en la actualidad ha sido reernplazado por su forma levégira, unica activa, denominada levamisol. SINTESIS DE UN MEDICAMENTO Enmedicina humana consta de ensayos preciinicos y de investigacién clinica. Los ensayos preciinicos o screening primario consisten en investigaciones bioqui- micas y farmacologicas sobre cultivos celulares, 0 células y érganos aislados a partir de ia sintesis de una droga. Luego se confinda con experimentacién en animales (roedores y no roedores) para ver si se produce el efecto buscado; como es su farmacocinética y si no se presentan efectos tOxicos. Estos pueden ser agudos o crénicos, observandose si existe mutagénesis, teratogénesis 0 cancerogénesis. Ya en esta etapa se produce un importante desoarte de sustancias. La investigacién clinica comienza con la fase 1, voluntarios sanos: efectos sobre las funciones corporales y determinar la relacién entre dosis y efectos. En la fase 2 se utiliza por primera vez en enfermos administrando el farmaco seleccionado poten- cialmente efectivo contra esa enfermedad, observando asimismo la toxicidad. De manifes- tarse un efecto positive sobre la enfermedad y acciones colaterales aceptables se continia con la fase 3 en la que intervienen mayor numero de pacientes y se compara el resultado con el de la terapéutica estandar. Estos pasos son lentos y costosos, considerandose que de 10.000 sustancias sintetizadas solamente llega 1 a poder ser utiizada clinicamente (Lldimann). Estos trabajos lievan aproximadamente de 8 a 10 afios. Luego de registrado el farmaco y autorizada su dispensa, durante el empleo generalizado con un nombre comer~ cial, se contintia observando si cumple con las acciones terapéuticas esperadas y las reacciones adversas son las previstas; es en esta fase (fase 4) donde se reciben comunica- ciones de sucesos toxicos que, segiin su importancia, terminan muchas Veces on el retiro del medicamento de la circulaci6n y la prohibicién de su venta. En Medicina Veterinaria se efectlian estudios parecidos con la diferencia que en muchas ocasiones la especie animal a26. FARMACOLOGIA VETERINARIA, la que esta destinada puede seria misma sobre la que se experimenta. En ningun caso los resultados se extrapolan a otras especies, requiriendo estudios para cada una de elias si se desea su utilizaci6n clinica dado que difieren notablemente en caracteristicas anatomicas y fisiolégicas, lo que conlleva, principalmente, a diferencias en cuanto a metabolizacién y excreci6n de las drogas.Capitulo 2: FORMAS FARMACEUTICAS ‘Se denominan formas farmacéuticas, preparados farmacéuticos o formas medicamentosas alas diferentes presentaciones que puede adoptar un medicamento para poder ser administiado @ A través del diseiio de a forma farmacéutica se pueden mejorar las caracterislicas organo- lépticas del medicamento haciéndolo mas apetecibie pera et animal, asi como posibilitar su admit traciGn en dosis muy pequefias y por diferentes vias ademas de regular la velocidad de liberacién del principio activo. La forma farmacéutica en la que se desarrolle el medicamento debe garantizar la ur dad enel contenido y asegurar la estabilidad del principio activo. iformi- Las formas farmacéuticas se clasifican en funcién de su estado fisico en sélidas, semisél das, liquidas y gaseosas, FORMAS FARMACEUTICAS SOLIDAS POLVOS: Estan compuestos por una o varias sustancias finamente molidas, donde general mente el principio activo esta disperso en un excipiente inerte. Pueden aplicarse por via oral, incor- porandoloal alimento o al agua de bebida, como por via topica, Los polvos, ademas de forma de administracién en si misma, son la principal materia prima a partir de la que se preparan otras formas medicamentosas, como los comprimidos, pomada: suspensions. PAPELES: Son pequefias hojas de papel que contienen una dosis de polvo. GRANULADOS: Son pequefios granos de forma irregular constituidos por una mezcla de polvos medicamentosos, azticar y coadyuvantes diversos. COMPRIMIDOS: Son formas farmacéuticas sdlidas, también denominadas tabletas, que se preparan por métodos de compresién 0 motdeado y que contienen en cada unidad uno o varios principlos activos. Generalmente son de forma redondeada, aunque los hay de forma oval, oblonga, cilindrica, rectangular o triangular. Pueden tener grabados alguna denominacién sobre la superficie y un surco para poder fraccionarios, Entre los excipientes que se utlizan para su elaboracién encontramos diluyentes, aglulinan- tes, adsorbentes, lubricantes, colorantes, saborizantes y disgregantes. Los comprimidos pueden presentar algunas variantes, como ser: Grageas: Son comprimidos recubiertos por una capa de azticar, a través de la cual se ecubre aquellas drogas que poseen Sabor t olor desagradable, ademas de proteger los materiales sensibles ala oxidacion. Comprimidos con cubierta entérica: Son comprimidos recubiertos con sustancias que resisten la disolucién en el jugo géstrico, pero que se desintegran en el intestino. Estas cubiertas Pueden utllizarse en ios comprimidos que contienen drogas que son inactivados o destruidas en el estémago o cuando las mismas irritan la mucosa, Comprimidos de liberacion controtada: Son comprimidos formulados se modo tal que {iperan fa droga lentamente durante un periodo prolongado, Existen diversos sistemas que permiten la liberacién temporal controlada det farmaco, el mas popular es una microbomba osmotica. Este sistema esta constituido por un reservorio que contiene el farmaco formado por un nticteo sélide con capacidad ‘osmeética; rodeando el reservorio existe una membrana semipermeable que permite el paso del agua28 FARMACOLOGIA VETERINARIA, procedente del exterior del sistema. Cuando el comprimido entra en contacto con el jugo gastrointesti- hal, el ingreso del aqua produce la disolucién del niicieo osmnético y la salida del farmaco por un oriicioo zona de liberacion (Figura 1). Eltamafio del poro de la membrana Semipermeable condiciona la mayor o menor entrada de agua, y por tanto, la velocidad de liberacién del principio activa Mombeana —~ onto de semipermeable Eoeracién Bh Niceo ae ou.) "Farmoce soia-| Figura 1: Comprimido de liberacién controlada Comprimidos efervescentes: son comprimidos que, ademas del férmaco, contienen bicarbonato de sodio y un Acido orgénico, como el tartarico o el citrico, Estos aditivos en contacto con ¢} agua reaccionan liberando diéxido de carbono que actia como un desintegrador que va descom- primiendo la masa y liberando el principio activo. Comprimidos sublinguales: son comprimidos destinados a disolverse integramente a nivel sublingual. Con ésta administracion el férmaco evita el fenémeno de primer pasaje. Esinaplica- ble en medicina veterinaria Comprimidos para disolver: éstos comprimidos son utllizados para la preparacién de soluciones o para impartirles determinadas caracteristicas a las soluciones. Ejemplos de este tipo son los comprimidos de permanganato de potasio. En la figura 2 puede apreciarse el diferente comportamiento farmacocinética de un mismo férmaco administrado bajo tres formas farmaceuticas diferentes. Comino cen Cemented ‘arson sontetad Tiempo Figura 2: Control de la lberacion del principio activo PILDORAS: Son preparaciones sdlidas, esféricas de pequefio tamafo, destinadas a ser administradas por deglucion. Cada unidad cantiene uno o mas principios actives interpuestos enuna masa plastica. Se encuentran en franco desuso, ya que tiende a endurecerse por desecacién en el tracto gastrointestinal y eliminarse con las heces sin haber liverado el principio activa, PASTILLAS: Son solidos discoides que contienen el agente medicinal en una base saborizada, Las pasillas se colocan en la baca donde se disuelven con lentitud y iberan fos componente actives, los que generalmente son antibiticos oanliséplicos. Carecen de utiidad en medicina veterineria,CaprTuLo 2: FORMAS FARMACEUTICAS 29 CAPSULAS: Son formas farmacéuticas sélidas en las que ta droga esta encerrada en un reciplenie o cubierta soluble de forma y capacidad variable. Generalmente la base del receptaculo #8 [a gelatina, aunque pueden afiadirse glicerol o sosbitot para ajustar ta consistencia. E! contenido puede ser solido, sern'sélide 0 ifauido. Se adininistran por deglucidn y tras reblandecerse se desintegran y disuelven en el tubo gastrointestinal, liberandio de este modo una cantidad precisa de farmaco. Tienen la propiedad de enmascatar sabory olor de los principios activos. Existen diferentes tipos de capsulas: ‘Capsulas duras: Poseen dos secciones, de las cuales una se desliza sobre la otra, para rodear por completo la formulacién de ta droga. Estas capsulas se llenan al introducir el material esi polvo en el extremo mas largo 0 cuerpo de la capsula, para ltiego colocar el casquete. Son general mente de forma oblonga presentandose en varios tamafios. Cépsulas blandas: Poseen una cubierta de gelatina blanda algo mas gruesa que las de las cépsulas duras, Se presentan en una amplia seleccién de formas y tamafios; pueden ser redondas, en tal caso se las denomina perlas, oblongas, tubulares o en forma de bala. El contenido de éstas cépsulas es generalmente liquido, Cépsula de cubierta entérica: Se obtienen recubriendo capsules duras o blandas con una pelicula gastro-resistente, 0 bien réllenando las capsulas con granulados 0 particulas con una pelicula resistente a los jugos gastricos CApsulas de liberacién modificada: Son cépsulas duras o blandas en cuyo proceso de fabricacién se incluyen sustancias auxiliares destinadas a modificar la velocidad o e! lugar de libera~ cléndelolos principios activos. ; Oso dete cbiota pasion cunpe ciete Fig game, culate in Credle catapen \. 7 ' Luberasen de principio active Eee! mye pis reat aac Figura 9: Cépsula de liberacion modificada Botos: Son preparados de consistencia solida destinados a grandes animales. Se preparan uniendo el principio activo a excipientes adecuados con el fin de aumentarla adhesién de las particu- las y conferirle la fluidez adecuada, Si bien éstos son los verdaderos bolos, por afiadidura también reciben este nombre cuando son liquidos o sélides encapsulados en un material apropiado, pero siempre de gran tamafio. Para administrarlo se puede emplear un instrumento llamado lanzabolos que se coloca en la boca y que luego de ser accionado desplaza el bolo hacia ia faringe. También puede administrarse a mano, para ello se debe abrirla boca del animal, sacarla lengua hacia un lado, colocar el bolo sobre fa misma lo mas atrés posible y luego cerrarie la boca; con lo cual se producird el reflejo deglutorio y elbolo seré tragado. Supositorios: Son preparados sdlidos de forma cénica o de bala, destinados a introducirse en ef recto y que funden o se disuelven a la lemperatura de! cuerpo. Los excipientes mas utilizados son|a manteca de cacao, la glicerina solidificada con gelatina y os polietilenglicoles. Ovulos: Son preparados sélidos de forma olivar que se eplican en la vagina, Su excipiente es generalmente ja gelatina glicerinada o los polietilenglicoles y se utilizan para la administracién local de antimicrobianos y hormonas. Implante o pellets: Son formas s6lidas, cilindricas y alargadas destinadas a ser colocadas en el tejido subcutdneo. Casi siempre su contenido son hormonas, las cuales se van liberando lentamente desde su centro activo.30, FARMACOLOGIA VETERINARIA PARCHES TRANSDERMICOS: Los componentes basicos de los parches consisten en: una lamina protectora externa, un depésito con el principio activo, una membrana microporosa que permite la liberacién continua de! farmaco que s@ enctientra en Su interior mediante un mecanismo de difusién pasiva y una capa adhesiva que permite fjario a la piel. Estos parches proporcionan niveles plasmaticos terapsuticos constantes del farmaco, siempre que a piel permanezca intacta, Laliberacion del férmaco desde el parche se realiza durente tn period de tempo que fluctta entre 24 horas y una semana Los parches transdérmicos tienen la ventaja de evitar la inactivacién por enzimas digestivas y el efecto del primer paso hepdtico. Esta forma farmacéutica proporciona niveles plasmaticos, astables y un mejor cumplimiento terapéutico por parte del paciante, aunque tienen poca aplicacién enmedicina veterinaria, Lamina protectora Reservonio de férmaco | Membrana semipermeable | } | Capa adhesive Figura 4: Parche transdérmico FORMAS FARMACEUTICAS SEMISOLIDAS POMADAS: Son preparados semisélidos para aplicacién sobre la piel, las mucoses, los ojos o los oidos y que habitualmente contienen sustancias medicinales, aunque no siempre. ‘Su uso se restringe generalmente a buscar un efecto local, ya que son muy pocas las poma~ das empleadas para consequirun efecto sistémico, Las pomiadas Opticas que se ulilizan en medicina veterinaria permiten un contacto prolonga- do del principio activo con et lugar de aplicacién, Deben se estériles y se debe tener en cuenta que el excipiente utlizado no provoque dafto sobre las estructuras oculares. Se reconocan cuatro clases generales de bases para pomadas. Acontinuaciin se presentan las principales propiedades de cada una de las bases. Bases hidrofobas: Las sustancias que se emplean con mas frecuencia en su formutacién son vaselina, parafina o parafina Ifquida y aceites vegetales. Las bases de este tipo son oclusivas y casi anhidras y por lo tanto ofrecen estabilidad optima para varios farmacos. Al ser bases oclusivas aumentan la hidratacién de la piel al reducir la velocidad con que se pierde agua superficial. Ademas tienen la particularidad de ser emolientes, untuosas y no lavables con agua. Bases de absorcién: Son materiales hidréfilos anhidros o bases hidratadas que tienen la capacidad de absorber agua adicional. Las primeras son bases anhidras que absorben ague para convertirse en emulsiones agua en aceite, las otras son emulsiones agua en aceite que poseen fa capacidad de absorber agua adicional. Representantes de éstos tipos de bases son la lanolina anhidra y fa ianolina, Estas bases son emolientes, oclusivas y untuosas. Bases emulsivas: Habitualmente reciben el nombre de cremas representan el tipo mas comtinde base para pomadas. Estas bases noson untuosas y son facilmente lavables conagua. Bases hidrosolubles: Son preparaciones cuyos excipientes son miscibles con agua, tal el caso de los polietilinglicoles. Son hidrosolubles, lavables y no untuosas.CCaprTULO 2: FORMAS FARMAGEUTICAS 3 PASTAS: Son pomadas que contienen una fuerte proporcién, generalmente le mitad de su peso, de polvos insolubles en la base. Son de uso externo, absorben las secreciones cuténeas y maceran menos que las pomadas. ELECTUARIO; Es una preparacién semisdlide, cuya base es la mielo melaza, Es una forma farmacéutica muy util para la aplicacin de preparados magistrales en equinos. Se administra sobre a lengua mediante una espatula 0 cuchara y por su sabor agradable es deglutida por el animal. En esta forma se administran antimicrobianos, antiparasitatios y demas sustancias que por su volumen ysabor desagradable no son aceptados voluntariamente en la racién. EMPLASTOS: Son sustancias para aplicacién externa compuestas por materiales que se adhieren a la piel y se fjan a un apésito. Los emplastos han sido concebidos para ofrecer proteccion ysoporte, aportar una accién oclusiva y de maceracion y poner en contacto intimo la medicacién con lapiel. CATAPLASMAS: Representan una de las clases més antiguas de preparados farmacéuti- cos. Es una masa blanda y himeda constituida a partir hierbas o semillas que generalmente se aplica caliente y envuelta en tela, Las caiaplasmas fueron ideadas para focalizar el material infeccioso en et éuerpo o para obrar como contrairritantes, Actualmente sélose los utiliza para inducirla maduracién de abscesos. GEL: Estas preparaciones estén formadas por liquidos gellficados con ayuda de agentes hidréfobos © hidréfiios apropiados. Pueden ser utizados en forma topica o dentro de cavidades corporales. FORMAS FARMACEUTICAS LIQUIDAS Las diferentes formas farmacéuticas liquidas se pueden presentan como soluciones, sus- pensiones o emulsiones. Solucién: Es una preparacién tiquida que contiene una o més sustancias quimicas o farma- os solubles disueltos en agua o en fluidos formados principalmente por agua. El soluto puede estar en estado sélido, liquido o gaseoso. En algunos casos se ulizan solventes no acuosos para la constitucién de Soluciones, a las cuales se denomina como soluciones no acuosas. La linea divisora entre las preparaciones acuosas y las no acuasas tiende a confundirse en aquellos casos en los que el solvente es hidrosoluble. Aigunos ejemplos de soluciones no acuosas son las soluciones alcohdlicas hidroalcohélicas, las soluciones etéreas, las soluciones de glicerina o las soluciones oleaginosas. Emulsion: Son sistemas bifasicos en los que un liquide esta disperso en otro liquido en forma de pequefias gotes. Si esta fase dispersa es of aceite y la fase continua es una solucién acuosa, el sistema se designa con el nombre de emulsién aceite en agua. Inversamente, sila fase dispersa es agua o una solucion acuosa y la fase continua es aceite 0 un material oleaginoso, el sistema se designa con ei nombre de emulsién agua en aceite Suspensién: Son sistemas bifasicos que consisten en un sélido finamente dividido disperso en un medio Iiquido. La fase séiida eneralmente corresponde al férmaco, el cual no es soluble en el medio {iquido, por io que tiende a sedimentar mas o menos rapicamente, pudiéndose separar del liquido por filtracién. INYECCIONES: Es un preparado liquido, solucién, suspensisn o emulsion, constituido por tuna o mas férmacos inmersos en un vehiculo acuoso 0 aceitoso, mantenido estérl y empleado para Ja administracién parenteral. También pueden presentarse como drogas sélidas en polvo a las que32. FARMACOLOGIA VETERINARIA debe agregarse el vehioulo conveniente en el momento de la inyeccién, Ei envase puede ser una ‘ampolla o frascos mono o multidosis de vidrie o plastice neutro para que no reaccione con as drogas Que contiene. Si el farmaco se allera por la accion de la luz, el piastico o el vidrio debe ser color caramelo. ENEMAS; Son formas farmacéuticas Ifquidas destinadas a la administracién rectal. Pueden ser soluciones, suspensiones 0 emulsiones. Los enemas simples se destinan a la evacuacion det intestine. Los enemas terapéuticos contienen férmacos para ejercer accién local en el célon 0 producir una aacién general. Los enemas de contraste contienen sustancias radio-opacas para facilitarlas exploraciones radiolégicas. COLUTORIO: Son soiuciones acuosas destinadas a ser aplicadas sobre la mucosa bucofa- ringea. Generalmente contienen antisépticos, antibidticos ylo agentes anestésicos a los cuales se fadiciona glicerina para hacerlas viscosas y adherentes, Se aplican con una torunda de algodén en las puntas de una pinza o en el caso de medicina humana mediante garaarismos. JARABE: Preparado liquido constituldo por una solucién acuosa concentrada de azticar. SI se utiliza agua purificada solamente para preparar la solucidn de sacarosa, la preparaci6n se conoce como jarabe simple. Si ademas contiene drogas activas se denomina jarabe medicamentoso. MELITOS: Son preparaciones liquidas espesas emparentadas con los jerabes, enlas cuales la base utlizada es la miei en lugar del jarabe. En la actualidad no son una clase de preparados importantes, pero en épocas pasadas, antes de la disponibilidad de azticares, la miel era el edulco- rante mas comin y éstas preparaciones se utilizaban con mucha frecuencia, ELIXIRES: Son liquidos hidroalcohdlicos limpidos, de sabor agradable y eduleorados destinados al uso oral. Se diferencian de los jarabes en que son mas liquides, debido a que se utilizan componentes menos viscosos, como el alcohol, y el uso minimo de agentes que aumentan fa viscosidad, como la sacarosa. Los elixires se emplean como aromatizantes y vehiculos para farma- cos, ental caso reciben el nombre de elixires medicamentosos. COLODION: Son preparaciones liquidas que contienen piroxilina en una mezcla de éter etilico y etanol. Estas preparaciones s¢ aplican en la piel mediante un cepillo blando u otro aplicador adecuado y dejan una pelicula de piroxilina en la superficie de la piel después de la evaporacién det éter y el etanol. El colodién oficial medicado contiene Acido acetilsalicilica y se utiliza como agente queratolitio en el tratamiento de callos y verrugas, LINIMENTOS: Son soluciones destinadas al uso externo y se aplican friccionando el area atectada. LOGION: Son preparados liquidos que contienen uno o mas componentes activos en un vehiculo apropiado. Estén destinadas a aplicarse sobre la piel indemne sin friccién. Las lociones por Jo general consisten en suspensiones de sélides en un medio acuosos, aunque también pueden ser soluciones emulsiones. GOTAS OTICAS: Son soluciones que se aplican por insiilacién en el conducto auditivo. Deben ser estériles y libres de particulas extrafias. GOTAS NASALES: Son soluciones acuosas desiinadas a ser introducidas en las fosas nasales, Estas soluciones son isotonicas y su pH debe estar entre 5,5y 6,5. SOLUCIONES PARA IRRIGACION: Se utilizan para lavar o bafiar incisiones quirdrgicas, heridas 0 tejidos corporales, por lo que deben reunir ciertos requisites, como ser esterilidad, ausen- cia de material particulado y apiragenos.CapITULO 2: FORMAS FARMACEUTICAS 33 Figura 5: Envases par formas medicamentosas liquidas. A: ampolla, B: Frasco multidesis; C: Frasco con tepa 2 rosca; D: Gotero; E: Perfus TINTURA: Es una forma mecicamentosa liquida constituida por una solucién alcohélica o hidroal- cohdlica de les constituyentes solubles de drogas vegetales o animales, o de sustancias quimicas, Se prepera pordisolucién, maceracidn o lixiviacién, sobre distintas sustancias animales o vegetales. COLIRIO: Es un preparade liquide constituido por soluciones acuosas 0 suspensiones, destinado a ser instilada en el ojo. Los colirios deben ser estériles, isotdnicas y no irritantes. BANOS 0 DUCHAS: Consiste en la aplicacién de liquidos por inmersién o aspersiOn, Pueden sergenerales o locales, designandose como pediluvio cuando se aplican a nivel de los miembros. Formas farmacéuticas gaseosas. Inhalaciones: Son soluciones de drogas que se administran por via inhalatoria (nasal y/o bucal) mediante nebulizaciones, para efectos locales o sistémicos después de su absorcién como ocurre en el caso de la anestesia inhalatoria Los nebulizadores son dispositivos que al hacer pasar una corriente de aire generan particu- las muy finas del principio activo en un gas. La niebla esta constituida por gotitas de ia solucién de un diémetro menora 5 um en una fase gaseosa. Aerosoles: Son dispersiones de partioulas sélidas o liquidas del férmaco en un medio gaseoso. El sistema es contenido en un envase presurizado, de modo que al accionar la valvula se produce la liberaci6n del principio activo impulsaco por el agente propelente. Los aerosoles pueden serde usointernooexterno, NOMENCLATURA DE LAS DROGAS En general las drogas poseen los siguientes nombres, el numero de cédigo, el nombre quimico, el genérico yel registraco. NUMERO DE CODIGO 0 DESIGNACION CODIFICADA: Se forma generalmente con las iniciales del laboratorio, del quimico 0 del equipo investigador que preparé o ensayé por primera vez el férmaco, seguido de un nUmero. Esta denominacién es provisional y se descarta cuando se elige un nombre adecuado por los organismos competentes; un ejemplo es el caso de una droga tranquil- zante ansiolitica elaborada por Laboratorios Roche: Ro 5-2807. NOMBRE QUIMICO: Describe Ia estructura molecular de la droga, debe conformar las reglas internacionales al efecto. Se trata habitualmente de un nombre largo, dificil de pronunciar y de ‘escribir, por lo que no se emplea generalmente en la recetas ni en la descripcion farmacoldgica delaFARMACOLOGIA VETERINARIA, droga; un ejemplo es la 7-cloro-1,3-dihiaro-1-metil-5-fenil-2H-1, 4-henzodiazepin-2-ona, denomine- cisn quimica del Ro 5-2607. NOMBRE GENERICO 0 DENOMINACION COMUN INTERNACIONAL (D.C.1): Se refiere al nombre comin por el que se conoce el farmaco coms sustancia concreta ¢ independiente de su fabricante. _ Debe ser sencillo, conciso y significativo, en general dichos nombres corresponden a la condensacién de los nombres quimicos. Es establecido por organismos nacionales o internacio- ales; 2s de propiedad publica y no esta protegido por una patente, Cuando un nombre genérico se inscribe en la farmacopea del pais, pasa a ser el nombre oficial; como ejemplo se tiene al diazepam, nombre genérico y oficial de la draga cuyo nombre quimico se dio en el apartado anterior. NOMBRE REGISTRADO: Es el creado por el fabricante del producto, no pudiendo dicho nombre ser utilizado por otra empresa. Se trata de una denominacién eufénica y facil de recordar; por ejemplo la droga citada se expende en el comercio con el nombre de Valium, Lembrol y Biozepam, entre otros. Cabe acotar que la proteccién no solamente se aplica al nombre del prepara- do, sino que se extiende al método de fabricacion. Ejemplo: -Nuimero de cédigo: Ro 5-2807 = Nombre quimico: 7-cloro-1,3-cihidro-1-metil-5-fenit-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona -Denominacién comin internacional: diazepam Nombre registrado: Valium Antes de iniciar el desarrollo del ele tematico "Prescripcién ce Medicamentos” existen dos. términos que son muy utilizados en el citado ‘pico y que son importantes definir, ya que se suele prestar a confusiones. Estos son Farmaconeay Vademecun. Farmacopea: Es un cédigo oficial que contiene una lista seleccionada de drogas y prepara~ dos farmacéuticos necesarios 0 tiles en la practica médica, en la que los mismos son deseriptos y definidas con respecte a su origen, propiedades fisicas y quimicas, identificacion, potencia, pureza, valoracién, método de preparacién, conservacién y dosis, con lo que dichas drogas y preparados quedan estandarizados, asegurandose su uniformidad, Ademés en la farmacopes se encuentran descriptos los métodos quimicos y biolégicos que se emplean para determinar dichas caracterist- ‘cas y que también son considerados oficiales. Las farmacopeas son confeccionadas por comisiones, especiales formadas por médicos, veterinarios y farmacéuticos, teniendo un papel sobresaliente los dos primeros, pues determinan ta admisién de las drogas sobre ja base de probados méritos de utilidad terapéutica. Dichas comisiones efecttian frecuentes revisiones de fa farmacopea para adaptarla a los tiempos presentes, agregando drogas nuevas y suprimiendo aquellas que no deben usarse porhaber sido superadas por otras. Vademecum: Es una publicacién que compendia toda la informacién de relevancia relacio- nada con los medicamentos que se encuentran en el comercio, por lo que incluye todos los prepara- dos farmacolégicos que cada laboratorio elabora con una breve descripcién del principio activo, las indicaciones, contraindicaciones, dosificacién y las formas de presentacién. Suelen presentar diferentes indices, los que se pueden establecer en funcién de la droga o principio activo que la componen, 0 por ordenamiento alfabético de los productos comerciales. Algunos vacemecums también proporcionan indices de acciones farmacolégicasy de laboratorios. Una modalidad de Vademecum es la que realizan los distintos laboratorios de especialida- des farmacolégicas en las que solamente incluyen los productos que ellos elaboran o comercializan.Capitulo 3: PRESCRIPCION DE MEDICAMENTOS La prescripcién o receta es un pedido de medicamentos hecho por el médico o veteri- nario al farmacéutico para el paciente o propietario de un animal, que incluye instrucciones para el enfermo referente al empleo de dichas drogas y que en el pasado contenia ademas indicaciones para el farmacéutico con respecto a la preparacién de las mismas. La receta es la expresién escrita de la actividad del profesional médico, y constituye un resumen de su diagnéstico, pronéstico y tratamiento, Puede conformarse en un docu- mento legal de alli la necesidad de un amiplio conocimiento de Ia accién farmacolégica, cinética, toxicidad y posologia de las drogas. REQUISITOS Toda receta debe cumplimentar una serie de requisitos para su confeccidn. Estos son: + idioma oficial del pais; en nuestro caso espariol; + escritocon tinta: + Ietramanuserita: + formaciara: + firmadas y fechadas; + nombre y apellide del profesional, direccién, n® de teléfono, n° de matricula y horarios de consulta. Estos datos pueden estarimpresos en el recetario on un sello. METROLOGIA Para poder prescribir correctamente, el profesional debe conocer los pesos y medidas, esto conforma la metrologia. La Farmacapea Nacional Argentina establece que las drogas sdlidas y semisdlidas han de ser pesadas y las liquidas medidas en volumen. En nuestro pais el Sistema Métrico Decimal es el oficial para los preparados farma- céuticos. Como ya se mencion6, los sdlidos se expresan en peso y su unidad fundamental es el gramo; mientras que los liquidos se miden en volumen y su unidad principal es el mililitro, pero todavia se emplea el centimetro clibico como equivalente del millitro En las instrucciones para el paciente los volmenes de algunas drogas suelen expre- sarse en medidas caseras, como por ejemplo una cucherada sopera. Estas son sumamente inexactas y no pueden utilizarse en caso de drogas muy activas. Su gran variabilidad consti- tuye una de las causas por las que se prefieren las formas farmacéulicas sdlidas, Enel siguiente cuadro se presentan los pesos y medicias segtin el sistema internacio- nal de unidades y algunas equivalencias de las medidas caseras.6 at FARWACOLOGIA VETERINARIA sistema | MAGNITUD UNIDAD || EQUIVALENCIA | SIMBOLO “| Kilogramo | 19 rn | amo | 0,001 kg 9 Peso Miligremno | 0,001 g | mg Microgremo = | «001mg. =) ugo meg Met — ~ 4 dies Litto 11 v Deciitro | oft di Volumen Millitro 0,001 1 ml Centimetro Cabieo Equiv. 1 mi om* SISTEMA MAGNITUD UNIDAD EQUIVALENCIA Gola Smioen | ("~Cucharada de te Smioom uch. de posite | 10 mio att Medidas caseras Volumen |___t5mlocm __| ~ 30 ml o em 100 mi o i Taza te 200-ml o em* I Vaso comin 260 ml o om® En cuanto al tamaiio de las golas esto depende del gotero y dela densidad del liquido en cuestién. Las farmacopeas especifican un gotere oficial con un diametro de 3 mm, por lo que auna temperatura de 15°C, 20 gotas de agua destilada pesan 1g, loque equivalea 1 mi, PARTES DE UNA RECETA La prescripcién consta de cinco partes: + Superscripcién 0 preposicin: consiste en la abreviatura latina Rp que significa rectbase o despachese. + Inscripeién 0 asignacién: la parte mas importante ya que contiene los nombres y cantidades de las drogas. No deben emplearse simbolos quimicos ni abreviaturas salvo unas pocas que estén permitidas: aa (ana) de cada uno, ¢.s. cantidad suficiente, c.s.p. cantidad suficiente para, y las unidades métricas (g, mg, ml, etc.). La forma de ia inscripeién varia segtin el tipo de preparado: 4. PRESCRIPCIONES MAGISTRALES: son elaboradas por el farmacéutico, Constan clasicamenite de 4 ingredienies: ~ base: droga principal. = coadyuvante: coopera con|a accién de la anterior. -correctivo: mejora el sabor. ~vehiculo o excipiente: sirve de disolventeCAPITULO 3: PRESCRIPCION DE MEDICAMENTS 37 2. PREPARADOS OFIGIALES: se trata de preparados contenidos en la Farmacopea Nacional Argentina, por lo que no es necesario indicar la formula, dado que el Farmacéutico puede obtenerla de ésta. 3. ESPECIALIDADES FARMACEUTICAS 0 ESPECIFICOS: enla actualidad la mayoria, sino todas, las prescripciones corresponden a preparados comerciales. Sdlo se hace constar el nombre registrado y el tipo de envase deseado. + Suscripcién o manipulacién: corresponde a las instrucciones para el farmacéutico acerca de la preparacién de la receta. Ha caido en desuso dado el empleo generalizado de especificos, Lo que siempre debe constar es la forma farmacéutica y en ‘caso de quo se trate de varias unidades (por ej. comprimidos) se indicara en la inscripcién la dosis para cada unidad, y en la suscripcidn se escribira para 1 (cdpsula por ej.) = XX (en nimeros romanos se expresa el nimero total de unidades deseadas). Esto es aplicable a los preparados magistrales y oficiales, + Instruccién o asignatura: contiene las indicaciones para el paciente acerca de cémo debe tomar el medicamento: cantidad, forma, momento y via : + Requisitos legales: fecha y firma. De no tener estos datos la receta carece de validez. Algunas de las abreviaturas que pueden encontrarse en ta bibliografia y que son empleadas en la prescripcién de medicamentos en clertos paises, se presentan a continuacion: ‘Abreviatura Latin Significado rT a ed libitum — “a voluntad aqua agua “bis in die dos veces al da capsule capsula h. hora hora ae rnon repetarur no se ropita od ‘omne die diariamente gid quater in die cuatro veces al dla o | quaque 4 hora cada 4 horas ‘quaque 6 hora cada 6 horas I | «Sine die "de por vida ‘Semel in die una sola vez al diaRegulsttes legates, FARMACOLOGIA VETERINARIA Ejemplo de receta magistral: Aeida galotincs = Sg Erunia de monte — 10 nk Hipua desta 6,6. 100 ob Bubaje Ae 15 de marzo de 2008 Juan Martinez Médico Veterinario i Maricula N° 2347 Rivadavi 2531 Horatio de consuas: es1005%) 439755 Lum. aVin, da tah y de 168 Z0hs Rol Extorptamisioa Ng ts 20 mk cada 6 horas baste termiaar fous Wartizes Ejemplo de receta de un preparado oficial: Juan Martinez Médico Veterinario Matrfcula N° 2347 Fede 2531 erode cons FerUeiFeaorec un awencebe tan ydo 160 20n0 Ro/ Solactis de acetate bésieo de Hama F104, 500 uk. Abticar en (a herida cada 8 horas danaute § dias. 15 de marzo de 2008 Pace WoantnesCaputo 3: PRESCRIPCION DE MEDICAMENTS: 39 Ejemplo de receta de un especifico: ivadavia 2591 “Ye (0351) 435756 Juan Martinez Médico Veterinario Matricula N° 2347 Horatio de consulta: lun. a Vie, de 8 Tah. y de 16 a 20hs Ros Deatergte comprintdas or 1 ang. 1 caja © 20 comprinsides, Dar | comprimide por dia a media matiaua danaute dos demanas. 15 de marge de 2008 fae Wartones Prescripcién de estupefacientes Se entiende por estupefacientes @ todas aquellas drogas que pueden producir adiccién o farmacodependencia. Su prescripcisn debe efectuarse en un recetario oficial. Estas drogashan sido clasificadas en cuatro grupos: Lista | Lista t1 Codeina Morfina pio Cocaina Fentanilo Meperidina Etimorfina Lista tll Lista IV Drogas de las listas | y Ii mas otros ingredientes. Dosis, menor a 100 mg, Heroina Marihuana40. FARMACOLOGIA VETERINARIA Prescripcién de psicotrépicos Se designa con este nombre a aquellas drogas que producen alguna modificacién en el sistema nervioso y actividad psiquica. También han sido clasificadas en cuatro grupos: [Lista] Lisergida | Mescalina \ Psilocibina j Lista i Anfetaminas Ketamina Barbitiricos Lista til Lista IV Benzodiazepines Promazinas Droperidol - Haloperidol El recetario oficial para psicotrépicos en medicina humana se presenta en forma similar al de los estupefacientes, pero la cantidad maxima prescripta no debe exceder fo necesario para 20 dias de tratamiento. Las drogas incluidas en las listas de estupefacientes y psicotrépicos son muchas més; solamente se consignan lasde uso mas comtin. Con respecto al expandio de medicamente de uso Veterinario, la Resolucién N° 1994/00 del Servicio Nacional de Sanidad Agroalimentaria (SE.NA.S.A.), los distribuye en cuatro categorlas, cada unacon requisites particulares de prescripcién que se detallan: CATEGORIA I: Venta Bajo Receta Oficial Archivada 1.a) Productos eutandsicos (pera uso profesional). \-b) Productos que contengan en su formulacién principios actives incluidos en alguna de las siguientes categorias: Lb.) Los que consten en la Ley N° 19.303, sus modificatorias y la Resolucién ex- SENASAN 979 del 22 de septiembre de 1993 (Psicotrépicos) \.b.2) Hormonales indicados para animales productores humano. |.b.3) Anabolizantes indicados para animales productores de alimentos para consu- mohumano. imentos para consumo CATEGORIA Il: Venta Bajo Receta Archivada Productos que contengan en su formulacién principios activos incluidos en alguna de las siguientes categorias: la) B Agonistas Ib} Hormonales indicados para animales no productores de alimentos para consu- mo humano.CaPtIvLo 3: PRESCRIPCION DE MEDICAMENTOS lc) Anabolizantes indicados para animales no productores de alimentos para consume humane. CATEGORIA III: ‘enta Bajo Receta Todos aquellos productos no incluidos dentro de la categoria venia libre. Se incluyen en esta categoria alos productos bioldgicos (vacunas y sueros). CATEGORIA IV: Venta Libre (venta sin receta en locales con asesoramiento profe- sional veterinario) IV.) Productos indicados exclusivamente para reptiles, aves de omato y peces de omato. 1V.b) Productos veterinarios clasificados como: IV.b.1) Antiparasitarios externos (cuyo mecanismo de accién sea no sistémico} que no requieran diluciones previas a su aplicacién que se expendan en alguna de las siguientes presentaciones comerciales: - Aerosol ; + Pulverizador 7 = Collar - Jabén Polvo (excluyendo formutaciones indicadas para animales productores de alimentos de consumo humana), Liquido (excluyendo formulaciones indicadas para animales productores de alimentos de consumo humano). ~ Crema V.b.2) Antidiarreicos de uso oral que no posean accién sistémica 1V.b.3) _Antiinflamatorios no esteroides de uso topico. 1b.) Antisépticos. \Mb.5) Carminativos. IV.b.6) Dermatoldgicos y cosméticos. IM.b.7)_ Desincrustantes. IVb.) Desinfectantes \Vib.9) Detergentes. V.b.10) Lubricantes. \V.b.11) Métodos de identificacién de animates. V.b.12) Modificadores de conducta (Repelentes para perros y gatos). V.b.13) Microorganismos depuradores de efluentes. V.b.14) Probisticos. 'V.b.15) Suplementos vitaminicos, minerales, energéticos y/o conteniendo aminoacidos de administracién oral, Los Recetarios Oficiales para uso veterinario seran provistos por las autoridades provinciales, Colegios 0 Consejos Profesionales de Médicos Veterinarios que correspondan a cada jurisdiccién, segtin convenios previos. Dichas instituciones informaran al SERVICIO NACIONAL DE SANIDAD Y CALIDAD AGROALIMENTARIA (SE.NA.S.A) acerca de los profesionales, identificados con nombre, apellido, numero de matricula profesional y domi- cilio, que han solicitado tales recetas y la cantidad otorgada a cada uno de ellos.42. FARMACOLOGIA VETERINARIA Las recetas emitidas que incluyan productos de las categorias | y Il, deberan mantenerse en archivo y a disposicién del SE.NA.S.A, o de quien éste autorice, por un plazo determinado por dicho organismo. Ejemplo de receta veterinaria oficial: RECETA VETERINARIA OFICIAL Propietario/Responsable | i ARCHIVADA pe delide los animales) | Rel Domicitio See Indicaciones: Especie 7 - Para eut andsicos y psicolrépicos debera completar ademas: Edad del animal: : Firma y aclaracién / N° Matricula | Lugar donde se reaiiza la prescipcion: Fecha: ce Nota: fa presente raceta, para ser valida, deberd contener el total de los datos solicitados, indicando _ademde el nombre del producto indicado, la presentacién que se indica, el principio activo que contiene, la dosis del mismo, el nlimero de unidedes que se indican. Asociaciones medicamentosas-incompatibilidades Es cada vez més frecuente el uso de una sola droga para una determinada indicaci6n, reservando las asociaciones para aquellos casos en los que sea indispensable. Alrealizar asociaciones pueden ocurrir interacciones, que consisten en la modificacién de la accién de un farmaco por otro. Una de estas interacciones es la incompatibilidad, es decir, cuando los constituyentes de una mezcla in vitro interfieren entre si, Las incompatibilidades pueden ser: + INCOMPATIBILIDAD QUIMICA: cuando los férmacos reaccionan entre si, con destruccién de las drogas 0 incluso formacién de sustancias toxicas. j.: mezcla de un acido y una base. + INCOMPATIBILIDAD FISICA 0 FARMACEUTICA: se refiere al estado fisico de las drogas como la precipitacién de una sustancia disuelta, Esto debe ser tenido en cuenta cuando la via de administracin es la E.V. Ej: mezcla de solucién acuosa en un vehiculo oleoso (agua-2ceite) + INCOMPATIBILIDAD FARMACOLOGICA: cuando se produce una interaccién negativa entre las drogas en el organismo.Capitulo 4: FARMACODINAMIA La farmacodinamia se define como el estudio de los efectos bioquimicos y fisiolégi- 08 de los farmacos y sus mecanismos de acci¢in El analisis de la accién medicamentosa busca definir las interacciones quimicas o fisicas entre el medicamento y a cétula"blanco a diana’ ¢ identificar la sucesién o frecuencia completa y amplitud de acciones de cada agente. La acci6n de un fatmaco es la modificacién de las funciones del organismo, es decir su estimulacién o depresidn; el mecanismo de accién, es el proceso intimo celular, la interaccién entre tas moléculas del féimaco y las del organismo, mientras que efecto es la respuesta que se produce en el arganismo por la accién de una droga. Es lo que observa- mos 0 medimos mediante instrumental “ad-hoc”, como ser, aumento 0 disminucién de la respiracién, presi6n arterial, ritmo cardiaco. Veamos un ejemplo con la adrenalina: Mecanismo de accién, Se une a los receptores a y B del simpaticd del sistema nervioso auténomo, Acciéni es un simpaticomimético o sea que produciré vasoconstriccién y cronotro- pismo e inotropismo positivo Efecto. El efecto es siempre consecuencia de lo anterior; en este caso el efecto es el aumento de la presién sanguinea y fa taquicardia, que podemos observar o medir con un tensiémetroy un estetoscopio, Semencionan cinco tipos de accién de los férmacos: a) Estimulacién, b) Depresién, ©) Irritacién, d)Terapia de reempiazo ye) Accién antinfecciosa o Quimioterapia: como vemos, salvo esta tiltima, se trata de modificaciones de las funciones organicas. A) ESTIMULACION, Las drogas estimulantes aumentan la actividad de las oélulas especializadas de un érgano o sistema. Ahora bien, una estimulacién prolongada da lugar a una depresién por agotamiento. No hay lesiones y iuego de un tiempo suficiente se restable- ce la normalidad. Como ejemplo podemos mencionar a la cafeina que estimula la corteza cerebral y la niketamida el centro respiratorio, B) DEPRESION. Es la disminucién de la actividad de las células; la accién depresora denota una marcada selectividad sobre un drgano o sistema; asi tenemos alos barbitaricos como depresores del S.N.C.; la morfina es depresora del centro de la tos. Tampoco produ- cen lesiones, por lo que una vez metabolizada la droga administrada se normaliza la fun- cién. Sila cantidad, dosis, ha sido mayor a la debida puede dar lugara una depresion profun- day atin la muerte C) IRRITACION. Lairritacién es una estimulacién potente que va acompatiada de lesion, Ej. ios purgantes drasticos (hoy en desuso) producian su efecto por gran irrtacién del intestino, ocasionandono pocas veces diarreas sanguinolentas. En algunos casos este efecto irritante es buscado, comoentaaplicacién de rubefacientes y céusticos enlos equines, D) TERAPIA DE REEMPLAZO. Es el empleo de un drgano desecado, su exiracto y actualmente casi en forma exclusiva, su principio activo u hormona, en caso de funciona-44. FARMACOLOGIA VETERINARIA miento deficitario 0 nulo. Por ejemplo, ia insulina en la diabetes, testosterona en hipogona- dismo; tiroxina en hipotiroidismo: E) QUIMIOTERAPIA. Es la accién que poseen algunas drogas que al introducirse al organismo eliminan microorganismos 0 pardsitos sin producir efectos toxicos similares sobre ei hospedador. Es el caso de los antimicrobianos y antiparasitarios. También constitu- ye una accion quimioterapica la que se efectita con farmacos antineoplésicos. REACCIONES ADVERSAS DE LOS FARMACOS Entendemos por reaccién adverse a los farmacos 0 medicamentos (RAM) a todo efecto nocivo que éste ocasiona y que no es deseado por quien io administr6 o prescribi6. Cuando se adminisira un farmaco se busca lograr un efecto terapéutico pero dado que practicamente no exisie una droga que posea solamente una accién farmacaldgica, es decir una selectividad absoluta, podremos observar efectos no deseados, generalmente de poco Fiesgo, pero a veces graves o atin letales. ‘Asi, si bien no siempre es factible, podemos diferenciar accién colateral de accién téxica. La primera ocurre con dosis normales y debemos conocerlas porque podriamos asegurar que ocurrirdn y, en algunos casos, pueden ser corregidas mediante otro farmaco Si administramos un diurético varios dias es de esperar una perdida de potasio; los hidroxl- dos de magnesio o aluminio dacios como antidcidos producen un efecto laxante 0 constipan- te respectivamente, por lo que generaimente se los emplea asociados. La atropina emplea- da como antiespasmédica presenta como accidn colateral sequedad de las mucosas y dificultad de acomodacion del cristalino. Pero si esta misma droga es suministrada a dosis elevadas aparece una signologia nerviosa, con estimulacién, incoordinacion, convulsiones y posterior depresién respiratoria, coma y muerte, constituyendo enionces una accion téxica. Como consecuencia de lo antedicho surge el concepto de contraindicacion que es cuando un farmaco NO debe ser suministrado, de lo cual tenemos muchos ejemplos, algu- nos de especie, especialmente en el gato 0 el equino, y otros por aspectos fisioldgicos o patoldgicos. Si un férmaco es teratégeno no debe ser administrado en el primer tercio de fa prefiez; si el animal tiene alguna patologia renal no debe ser medicado con una droga potencialmente nefrotoxica, El tema de los RAM se profundizara en un capitulo posterior. LUGAR DE ACCION Puede ser local, general 0 indirecta. a) Local: en este caso el férmaco pone de manifiesto su accién en el lugar de aplica- cldn, sin necesidad de absorberse, en la piel o mucosas, incluida la gastrointestinal si es administrado por boca. b) General: para ello es requisito indispensable la absorcién previa y su efecto se producira, por via sistémica, en el organo blanco. °c) Indirecta: es la que se ejerce sobre un érgano en ef cual no acitia directamente Ja droga, si no como consecuencia de haber actuado sobre atro. \Veremos en el transcurso del estudio de los diversos farmacos que muchos de ellos tienen varias acciones farmacolégicas por lo que en ese caso se estudiara en el capitulo corres- pondiente ala principal,aPmuLo 4. FARMACODINAMIA 45 FACTORES QUE PUEDEN MODIFICAR LA ACCION DE UNA DROGA La accién farmacolégica propia de un farmaco puede sufi variaciones por diversas causas, ellas son: a) especie, b) dosis, c)factores individuates, d) caracteristicas farmacoci- néticas a) Especie: la variacién en la respuesta a un farmaco es muy importante segiin la especie animal que observemos. Nunca debemos admitir la universalidad de! uso de las drogas si ello no ha sido fehacientemente experimentado. Los ejemplos son muchos, asi la morfina se comporta como en el hombre, produciendo hipnosis y analgesia, solamente en el perro; en el equino su efecto es variable, sobre todo si se administra por via subcuténea, pudiendo producir excitacién y en el gato, a igual dosis que en el perro, no s6lono produce hipnosis sino que lo sobreexcita, La planta Atropa belladone es, por sutalcaloide la atropina, t6xica para casi todas las especies, pero el conejo puede ser incluso alimentado con ella sin observar trastorno alguno debido a que posee una enzima que la destruye rapidamente. En los rumiantes el rumen, por volumen y contenido, es un inconveniente para la administracion de muchos medicamentos por qué allf son destruidos 0 por qué pueden eliminar la microflo- ray causar trastornos digestivos. b) Dosis: llamamos dosis ala cantidad de un farmaco que debe administrarse para producir un efecto determinado. Si bien hay algunas drogas que poseen accién distinta segtin la dosis, debemos considerar a ello la excepcidn, pues generalmente a mayor dosis mayor efecto y , en muchos casos. ia toxicided que presentan a grandes dosis no es sino la intensificacién de su accién. A su vez en el calculo de la dosis apropiada se deben tener en cuenta otros factores como ser: 1) PESO Y TALLA: es una indicacién para cualquier farmaco que la dosis se especifique en miligramos, gramos 0 unidades internacionales por kilogramo de peso vivo, si bien en algunas especies una parte del organismo podria actuar como peso muerto sin combinarse con la droga; la grasa en el cerdo, la lana en el ovino 0 el contenido ruminal en los rumiantes. Ademas a mayor peso se requiere, proporcionalmente, una menor dosis, asi en la penicilina decimos en pequefios animales 20.000 a 30.000 U.L./kg y en grandes animales 5.000 a 10.000 U.I,/kg. No obstante que, camo vernas el célculo porkg no es absoluto, es la forma mas correcta de medicar. 2) EDAD: en los animales jévenes, durante las primeras semanas de vida, los organos encargados de metabolizaro excretar las drogas no funcionan atin al maximo, por lo que debemos medicar con precaucién; por el mismo motivo en animales viejos también se reducird la dosis, ya que es de esperar una relativa insuficiencia hepatica ylorenal, 3) SEXO: si bien no hay por lo general diferencia en cuanto a respuesta en una hembra o un macho, es importante en una hembra prefiada considerar si el medicamento a suministrar no es capaz de ocasionar malformaciones fetales o aborto, demas en vacas en lactancia existen farmacos de uso prohibido por su pasaje a la leche y suincidencia en la salud publica. c) Factores individuales. Asi como se ha dicho que no hay enfermedades sino enfermos, es decir que en cada individuo la enfermedad se manifiesta con caracteristicas patticulares, también vemos que no todos los animales enfermos van a reaccionar igual ante la administracién de un mismo farmaco y a la misma dosis. Los factores individuales que van a modificar la accién farmacolégica de las drogas son: 1) VARIAGIONES INDIVIDUA- LES, en el caso de variaciones cuantales, del todo o nada, donde se mide [a respuesta de una poblacién a, por ejemplo, la dosis letal encontraremos mucha varlacién individual por lo que para obtener un dato valedero se debera experimentar con numerosos animales obser- vandose una curva de Gauss. En algunos medicamentos, como en la digital o la insulina, la variacién es muy marcada por lo que las dosis indicadas son tentativas, debiendo aumentar- tao disminuirla segiin respuesta. 2) TOLERANCIA, llamamos tolerancia ala falta de reaccion48. FARMACOLOGIA VETERINARIA oete También puede hablarse en et primer caso de folerancia de e conejo y la airopina mencionado anteriormente; mientras que la adquitida, que es la verda- dera tolerancia, es la disminucion de la capacidad de respuesta come consecuencia de la continua administracién de un férmaco durante e! curso de un tratamiento 3) TAQUIFILAXIA, cuando la capacidad de respuesta disminuye con rapidez después de la administracién de un farmaco se dice que fa respuesta esta sujeta a taquifilaxia. Luego de varias horas, ante la administracién nuevamente de! mismo fatmaco, la respuesta es otra vez normal. Este fenémeno se explicaria por desensibilizacién del receptor. 4) INTOLERANCIA, es una mani- festacién exagerada que ocurre en algunos individuos a dosis normales y que no sucede en la mayorla. Se trata de un fenémeno cuantitativo, ya que se reaccicna como si hubi recibido una dosis elevada, con sus mismos efectos: depresién del centro respiratorio de la morfina, pardlisis de los misculos intercostales y diafragma con succinilcolina. Ello es atribuido a problemas genéticos o simplemente a ser uno de los extremos de la curva de Gauss. Hipersensibilidad: es una respuesta cualitativamente diferente, pues los fenéme- nos desencadenados no guardan relacién con dosis elevadas en individuos normales. Reconoce un origen genético y puede ser como consecuencia de un alteracién,metabdlica por déficit enzimaitico; ejemplos destacados es la hemdlisis producida por prifnaquina en quienes presentan carencia o déficit de la enzima glucosa6fosfato dehidrogenasa, hiperter- mia maligna por succiniicolina. En otros casos responde a fenémenos de origen inmunolégi- cos de tipo |, Il, IIo IV; dermatitis de contacto, enfermedad de Stevens-Johnson, hepatitis, edema angioneurdtico, shock anafilactico, 5) TEMPERAMENTO, podemos observar que el temperamento puede hacer variar la respuesta, asi se requeriré mayor cantidad de un depresor del sistema nervioso para un equino de carrera que para uno de tiro, de tempera- mento linfatico, 6) VARIACION DEBIDA A ESTADOS PATOLOGICOS, es indudable que bajo el efecto de una determinada enfermedad, los medicamentos pueden variar su accién 0, al menos, la cantidad a administrarno sera la misma. Si un animal presenta insuficiencia renal, se deberd prescribir con cautela medicamentos que tengan esa via de eliminacién y que sea peligrosa su permanencia prolongada en el organismo, ya que al estar alterada la funcién lo hardn con dificultad; la misma precaucién con respecio a la insuficiencia hepatica para los férmacos que se metabolizan en ese organo. ‘d) Farmacocinética, la accién farmacolégica de una droga varia, en cuanto a inten- sidad, de acuerdo a la velocidad de absorcién, distribucién, asi como también segun su biotransformacién y excrecién. Asi el sulfato de magnesio dado por via oral se absorbe muy poco sin ocasionar efecto sistémico, pero si se [0 administra por via intravenosa es un notable depresor del sistema nervioso central; vernos entonces que, debido a la diferencia de absorcion, con una misma droga, en el primer caso obtendremos un efecto purgante yen el segundo un efecto miorrelajante y, a mayor dosis, hasta la muerte por depresién del centro respiratorio. La gran diferencia metabdlica entre las distintas especies animales, explica la diferencia de accién de muchos farmacos en os animales. MECANISMO DE ACCION DE LOS FARMACOS Los farmacos pueden unirse y formar asociaciones mas 0 menos complejas, al menos teéricamente, con diversos radicales moleculares a nivel subcelular. En la mayoria de los casos, con toda probabilidad, estas asociaciones no van a originar una respuesta celular, porque la molécula celular aceptora no se va a ver modificada por el farmaco en tal grado que pueda repercutir en el resto de la célula; 0 bien porque esa molécula aceptora no tiene la sufi- ciente importancia como para provocar un cambio mensurable u objetivo en lacélula__CAPITULO 4: FARMACODINAMIA ar Pero en otras ocasiones, el férmaco puede unirse a otro tipo de moléculas, con capacidad suficiente para producit por si misma o a través de terceros, cambios importen- tes o fundamentales en la actividad celular, bien de tipo estimulante o de tipo inhibitorio; son los denominados receptores farmacolgicos. Por tanto jas acciones de los farmacos pueden ser mediadas 0 no porreceptores, 1. Acciones de farmacos no mediadas por receptor 4.1. COMPUESTOS CON ACCIONES INESPECIFICAS En este grupo tenemos los compuestos quimicos con accion inespecifica que son aquellos que no presentan un sitio determinado y especifico para ejercer su accién farmaco- égica, la accién no presenta una relacién estructura afinidad, enire estos tenemos + Neutralizaciénquimicaconbasesodcidos,comoantiacidosydiuréticosacidificantes + Accién antiespumantes, como tos poloxalenos, + Accién quelante, que tienen Is propiedad de unirse a iones inorgénicos y son empleados como antidotos en ciertas intoxicaciones, como el EDTAy la penicilamina + Accién osmética, diuréticos como el manitol y otros modificadores de la presin osmética olaxantes, aumentadores de masa o absorcin de agua, + Expansores de plasma + Agentes precipitantes de proteinas (astringentes), adsorbentes (caolin, carbén activado) 0 formadores de barreras fisicas (gomas y mucilagos) + Inhibideres de la recaptacidn de neurotransmisores, clertos anestésicos inhalato- rios, 0 actuacién sobre membrana, que altera la excitabilidad celular. 1.2, COMPUESTOS CON ACCIONES ESPECIFICAS Hay otros farmacos cuyos efectos se producen en virlud de su interaccién con ele- mentos espectficos intracelulares y extracelulares dificiles de considerar recepiores en sentido estricto, pero que se comportan como elementos diana de férmacos. Dentro de ellos se incluyen canales iénicos, enzimas y moléculas trasporiadoras. 1.2.1. Canales iénicos dependientes de voltaje Las células excitables mantienen una distribucién iénica asimétrica, en la que la concentracién intracelular de Na’ y Ca" es baja y la de Ky CI es alta en relacién con el medio exterior. Esta asimetria explica la existencia del potencial de membrana y permite los trasiegos iénicos que determinan la excitabilidad celular. La apertura de canales iénicos situados en la membrana celular induce cambios en fa permeablidad de la misma y altera~ clones en la composicién iénica intracelular. Existe una gran similitud estructural entre estos canales. Todos ellos son proteinas transmembrana. Los canales Ca” y Na’ estan compuestos por cuatro subunidades, cada una de las cuales esta formada por seis segmentos transmembrana, El canal de K’ solo Pose una subunidad, Puesto que los canales K’ son los mas sencillos, se los considera los canales primarios a partir de los cuales se originarfan los canales de Na’ y Ca”, En todos ellos, una de las subunidades es mas grande y esta dispuesta de tal modo que conforma en Suinterior el canal por el que pasa el én, Los canales voltaje-dependientes responden a cambios en el potencial de membra- na. Sirven para propagar potensiales de accién en células eléctricamente excitables, como48 FARMACOLOGIA VETERINARIA pueden serneuronas o células musculares, al emp que regulan el potenctal de membrana y los cambios transitorios en ta concentracion de Ca® iniracelular en casi todas las células. Estos canales son muy selectivos para cada i6n, y permiten una elevada conductancia para el miemo, Suactivacién depends muy estrechamente del potencial, 0 lo que es lo mismo, es muly sensible al nivel de potencial especifico para cada canal. En el cuar'o fragmento Vans, mombrana existe un sensor de voltaje, que al activarse provoca un cambio conformacional enel canal, responsable de su apertura Canales de Nat 1 bloqueo de estos receptores impide la entrada de Na’ en la célula y a consiguiente despolarizacién de la membrana en forma de potencial de accién. Presentan sitios de fijacion especifica para determinadas toxinas animales (por ejemplo, tetrodotoxina). ‘entre los farmacos cuya utlidad terapéutica es debida al bloqueo del canal de Na” estan, ios anestésicos locales, asi como algunos farmacos antiepilépticos (carbamazepina, fenitoina) Canales de Ca2+ Se encuentran en la membrana celular de miltiples telidos: misculo cardiaco, musculo esquelético y liso, células endocrinas y gliales, etc. Entre los ligandos exdgenos cepaces de unirse a estos canales destacan por sus acciones cardiovasculares las cihidro- pirdinas {por ejemplo, nifedipino, nimodipino), las fenifalquilaminas (verapamilo) y les benzotiazepinas (diltiazem). ‘Atendiendo a los valores de voltaje capaces de activar estos canales y a los ligandos exdgenos capaces de fiarse a ellos selectivamente, se han establecido varios subtipos de canales de Ca: > Tipo L: Son los canales mas conocidos. Necesitan un voltaje para activarse y se inactivan a velocidad lenta. Practicarnente existen en todas las células oxitables y son Sonsiblas a dihidropiridinas (nifedipino), Constituyen la via fundamental de entrada de calcio enelcorazén yen el muscula liso. » Tipo N: Necesitan también voltaje alto para su activacién. Se localizan fundamen- talmente en neuronasy no son sensibles a dihidropiridinas. » Tipo T: Sensibles a voltajes bajos. Se pueden localizar en células musculares yNo son sensibles a dihidropiridinas. ‘Aunque los canales de Ca” dependientes de voltaje son activados por cambios en el potencial de membrana, su actividad puede ser modulada por neurotransmisores o modula- Sores, principalmente a través de la proteina G acoplada, por ejemplo. GABA actuando sobre receptores GABA, opioides actuando sobre receptores kappa, entre otros. Canales de K+ En la actuatidad se conocen al menos veinte tipos distintos de canales de K’. Asi, se ha descrito la existencia de diversos canaies de K” dependientes de voltaje, acoplados a sistemas operados por proteinas G y canales de K’ activados por Ca”, especialmente importantes en el mUsculo liso. En células neuronales y de misculo liso la apertura de canales de K’ eleva el potencial de accién y hace menos excitable a las células. En conse- cuenela los ciferentes canales de k’ desemperian un papel importante para regular el nivel de excitabilidad celular. La apertura y cierre de los canales de Krepercuten inmediatamenteCapruLo 4: FARMAC 49 sobre el comportamiento bioeléctrico de la célula, y de manera indirecta sobre el comporta- miento de otros canales idnicos. Enlas células B-pancredticas los canales de K’ bloqueables por ATP tienen un papel en Ia secrecién de insulina inducicia por glucosa, Estos canales constituyen un lugar de accion de las sulfonilureas, farmacos utilizados por antidiabéticos orales, Este efecto sobre canales de K’ es contrarestado por el diazoxido, vasodilatador que puede ser empleado en emergencias hipertensivas en medicina humana. 4.2.2, Enzimas La interaccién de un farmaco con una enzima puede activar o inhibir su actividad especifica. Desde el punto de vista farmacolégico son especialmente interesantes los farmacos que al interaccionar con la enzima ooasionan una inhibicién de su actividad, lo que provoca un aumento o acumulacién del sustrato y la correspondiente reduccién de sus metabolites. Esta inhibicién puede ser reversible o irreversible. La inhibicién reversible, en la cual el farmaco puede ser reemplazado al cabo de cierta tiempo, como ejemplos tenemos ciertos antiinflamatorios no esteroides con Ia cicloxigenasa, la digoxina en la Na’ K". ATPasa, el captopril con la enzima convertidora de angiotesina, los carbamatos con la acetilcolinesterasa, entre otras. La inhibicion irreversible, ef farmaco se une mediante un enlace covalente con la enzima, este tipo de efecto persiste hasta que el animal sintetice una nueva enzima, esto sucede con el acido acetilsalicilico con la cicloxigenasa, los organofosforados con la acetil. colinesterasa, el omeprazol con la H'/ K’-ATPasa, entre otras. 1.2.3. Moiéculas trasportadoras Algunos farmacos pueden interferir en el mecanismo de transporte o recapiacién de determinados neurotransmisores endégenos (NA, 5-HT) al fjarse el transportador especifi- 0 de los mismos, impidiendo su entrada en la célula y por lo tanto, aumentando el numero de moléculas de transmisor capaces de interactuar con sus receptores especificos. Un ejemplo de estos farmacos es el de los antidepresivas triciclicos, como la imipramina . que inhibe la recaptacién de NAy de 5-HT. 2. Acciones de farmacos mediadas por receptor 2.4. INTRODUCCION Un receptor es una macromolécula de caracter proteico y lovalizada en la membrana celular (menos frecuentemente en el citoplasma) que en condicién fisiologica puede ser activada por sustancias endégenas, como hormonas y neurotransmisores. En fermacologia, elreceptor es el elemento diana al que se le une selectivamente el farmaco, indicandose una serie de eventos que finalmente se traducen en el efecto biolégico. Como ya hemos dicho el receptores una molécula aceptoraque cuando se le une el farma~ coorigina un cambio fundamental enla actividad delacélula ce tipo estimulante oinhibitorio, Para que un receptor sea aceptado como tal, debe cumplir tres oriterios: estructural, debe tener una secuencia de aminoacidos conocida; transdueccional, su activacién o blo. queo conducen a una serie de acciones intercelulares, como formacién de segundos men- sajeros, apertura o cierre de canales iénicos; y operacional, su activacién o bloqueo condu- ceaun efecto farmacolégico determinado.50 FARMACOLOGIA VETERINARIA En algunas ocasiones el farmaco puede ocupar un receptor sin que ocurran kas reaccio- nes que terminan en la respuesta o efecto. En este caso reciben el nombre de recepiores silentes 0 aceptores. Es el caso comtin de la union de las drogas con jas proteinas del plasma. puede decir que son cientos el numero de receptores diferentes que se podrian encontrar en un organisme animal, cada uno de ellos con una estructura molecular propia y mas 0 menos diferenciados entre si segun las ciferentes familias, tipos y subtipos a los que hagamos referencia, pero en general todos tienen un dominio de union con ligandos end genos y otro dominio efector que desencadena la respuesta colular, con estos dominios Tealizan sus dos misiones: unirse al liganido endégeno y promover y propagar el mensaje No obstante y debido a que posiblemente proceden de un mismo tronco comin del que se han ido diferenciando por las mutaciones y evolucién biolégica, casi todos ellos utiizan practicamente los mismos sistemas de traduccion de sefiales y segundos mensaje- ros. En general los efecios reguladores de un receptor pueden ejercerse de forma directa en sus objetivos celulares, sobre la proteina o proteinas efectoras, o pueden ser trasmitidos a blancos (dianas) celulares por medio de moléculas intermediarias que son los traductores. Es decir el sistema receptor-efector o via de traduccién de sefiales esta constituido por el receptor, su blanco o sitio celulary cualquier molécuta intermediaria que intervenga en el proceso alas que se les denominan segundos 0 terceros mensajeros. Por tanto a veces ni siquiera la proteina efectora sera el componente celular final de la cadena sino que puede sintetizar o liberar otras moléculas transmisoras 0 sefializadoras, que desencadenen el proceso final, por lo general estas moléculas sefializadoras son metabolitos o iones denomi- nado segundos o terceros mensajeros, e). Ca, AMPo, GIPc. Los receptores, en su conjun- to, actdan como integradores de informacién extracelular, coordinando sefiales de diferen- tes ligandos entre sl y con las actividades metabdlicas de la célula. Fermacd an yy che, 8K Ve came eenia, © Preteinaun Yass | “ieee : 4 “ oor s yr ERESPUESTA BIOLOGICA~ FIGURA 1: INTERACCION FARMACO RECEPTOR: SISTEMAS DE TRANSDUCCION: Asociado a canales iénicos, acoplado a proteina G, por interaccién con receptores con actividad Enzimética y lo citoséiicos.Caprruto 4: FARMACODINAMIA ‘ 51 2,2, LOCALIZACION DE LOS RECEPTORES. Los receptores pueden estar ubicados en ja membrana celular, lo més comémn, en el citoplasma o en el nticieo. La lacalizacién de los receptores condiciona su union alas drogas alas caracteristicas fisicoquimicas de éstas tiltimas. Sustancias polares e hidrosolubles, que no pueden atravesar as barreras lipidicas de las células, solamente pueden interactuat con receptores situados en la membrana, Existen drogas que por su liposolubilidad pueden penetrar en el interior celular donde se encuentra el receptor; asi lo hacen los esteroides como los corticoides, que luego de activarlo ingresan al niicteo donde actian. Por otra parte tas hormonas tiroideas actan directamente sobre un receptor que se encuentra en el nticleo. Veremos como numerasos antimicrobianos manifiestan su efecto actuando sobre el ADN, ARN, 0 ribosomas, 2.3. CLASES DE RECEPTORES Los receptores se pueden agrupar en diferentes familias segiin el mecanismo de transduccién que opera ens respuesta tras a interaccion farmaco- receptor. 2.3.1, Receptores acoplados a canal iénico La interaccién de un ligado especifico con este tipo de receptores siluados en la membrana celular conduce ala apertura o cierre de un canal, Elreceptor situado en un lugar de facil acceso en la porcién extracelular de la membrana, asi como el canal, residen en el mismo complejo proteico, es decir, el receptor forma parte de la estructura de! canal. Varias subunidades (a, 8, y, 5) configuran un polo central que actia de canal, permi- tiendo el paso de cationes (Ne’, ky Ca) 0 de aniones (CI). En general, la unién del farmaco al receptor tiene lugar en ia subunidad a origindndose un cambio en la configuracién del canal que permite el paso de iones. Este tipo de iones esta implicado en ta transmision sinaptica rapida, obteniéndose la respuesta en milisegundos, Entre los receptores figura el receptor colinérgico nicotinico asociado a un canal de Na’; el receptor GABA, asociado a un canal de Cl'y ios receptores de aminoacidos excitato- tios asociados a un canal catiénico, El receptor nicotinico esta constituide por cinco subuni- dades que configuran un poro que al abrirse permite el paso de iones. En ol caso del recep- lor GABA, se conocen trece unidades que pueden ensamblarse en numero variable para configurar un canal. La estimulacion de este receptor, acoplado a un canal de cloro, activa la carga negativa interceluler, lo que conduce a una hiperpolarizacién de la membrana que hace mas dificilmente excitable ala célula. FIGURA 2a. Receptor Nicotinico acoplade a canales de sodio, constituido por cinco subunidades gue configuran un poro que al abrirse permite el paso de iones.52. FARMACOLOGIA VETERINARIA Cerrado Cerrado FIGURA 2b. Receptor Nicotinico abierto y cerrado. 2.3.2, Receptores acoplados a proteinas G Un gran niimero de farmacos se unen a diferentes receptores do eofe tipo, en cuya estructura existe siempre cierto grado de homologia. Gracias a las ‘eenicas de biologia ocular, fundamentaimente la técnica de reaccion en cadena de la polimerasa (PCR), se en spcido caraclerizar numerosos receptores pata neurolransmisores, de los cuales, los Deoplados a proteinas G han sido por lo general mas faciles de clonay y ‘seouenciat por los acoplades a canal iénico, Hoy dia se da la situacién un tanto paradoiica de conoserse la ae ereteia peptigica de receptores de los cuales se ignora su funcion. En el caso, Pot Str plo, de los receptores muscarinicos, de los que en la ‘actualidad se conocen cinco subtipos (Mia M), algunos de los cuales no tienen fa funcién aclarada 0 de los receptores serotoni- nérgicos (S-HT,, S-HT. SAT, ). se srustura general de los receptores acoplados a proteinas G se caracteriza pot la existencia de siete helices transmembranas, con una region amino-terminal situada extra- ox lermenta, y una terminal carboxilica intracelular. Desde el punto de visia funcional se Gistingun en los receptores acoplados a proteinas G dos regionés importantes: la zona de crérval igando, entre el segundo y el tercer dominio transmenbrana y 'a z0n8 de union @ prote/nas que, por su capacidad de fier e hidrolizar nucledtidos de guentt son denomina- Gas proteinas G. La respuesta obtenida por la estimulaciin de esfos receptores esté en fancier del sistema de transduccién al que esta acoplada la proteina G. Las proteins G son heterotrimeros constituldos por tres subunidadés Byy capa- ces de de ffarnustestides de guanina (GOP y GTP), Un receptor puede acoplarsn distintas proteinas G, ya su vez una misma proteina G puede set activada tras al unién de un neuro- anes ro tarmace a distintos receptores, La subunidad a fja @ hidrroliza el GTP yeslaCarmng 4: FARMACODINAMIA 53 que da espicifidad a la proteina G. Segtin la naturaleza de la subunidad a, han sido deseritas distintas proteinas G. Asi la proteina Gs es responsable de la activacion de canales ionicos, Otras proteinas G descritas hasta el momento son, por ejemplo, la proteina Gp, acoplada al sistema efector de la fosfolipasa C ya fosfolipasa A, ya proteina Gt, implicada en la activa- cidn de la fosfodiesterasa en retina que se activa por la luz. El papel de las proteinas G consiste en actuar de intermedierias entre el receptor y la Célula efectora a través de la activaci6n de diversos sistemas cataliticos, enzimas como la adenilato-ciclasa y fosfolipasa C, que dan lugar a la formacién de segundos mensajeros, 0 de canales iénicos, a través de los cuales se obtiene la respuesta specifica, El ciclo de funcionamiento de las proteinas G queda reflejado en la figura ntimero 3. Estado de Reposo Estado activo Hidrélisis GDP deGTP a en GOP. Puesta en marcha Sistema de Transduccién ve FIGURA3 Transduccién de la Proteina G, acoplamiento entre receplores y sislemes de transduccion Cuando una proteina G activa a la enzima adenilato-ciclasa, ésta acta sobre el adenosintrifosfato (ATP) para formar adenosinmonofosfato ciclico (AMPc). EL AMPc es el segundo mensajero, capaz de activar una proteinquinasa, que a su vez fosforila diversas protefnas responsables de la respuesta final. Es el caso de la fosforilacién de proteinas Tesponsables de la coniraccién o relajacién det misculo, o de la fosforilacién de enzimas Tesponsabies del metabolismo celular. Cuando una proteina G activa la fosfolipasa C, ésta actia sobre los fosfatidilinosito- les de membrana, dando lugar alos segundos mensajeros, inositoltrifosfato (IP,) y diacilgli- cerol (DG). EI DG funciona de un modo similar al AMPc activando proteinquinasas, que a su vez fosforila proteinas diversas responsables del efecto final, El IP,libera Ca del reticulo54 : FARMACOLOGIA VETERINARIA endoplasmatico y otros reservorios intracelulares. El Ca, que también puede haber entra- do en la célula por apertura de canales especificos, se une a una proteina intracelutar, la calmodu formando el complejo Ca”-calmoludina, que activa una proteinquinasa ca" dependiente, lo que conduce en ltimo término a fosforilacién de diversas proteinas Finalmente una proteina G puede causar también la apertura de un canal idnico, ya sea por activacién directa del canal, o por ta fosforilacién de las proteinas que forman el canal, debido a la activacién de proteinquinasas a través de segundos mensajeros. Entre estos canales cabe cilar un canal de K” asociado a receptores colinérgicos muscarinicos, un canal de Ca® (tipo L) asoclado a receptores a -andrenérgioos y un canal de K’ asociado a receptores GABA, . 2.3.3, Receptores con actividad enzimatica En la estructura de este tipo de receptores se observa un dominio extracelular res- ponsable con la interaccién con ¢! igado, conectado por un Unico dominio transmembrana 2 fa regidn catalitica citoplasmatica. La sefial bioldgiea originada por la union del farmaco al receptor se transmite al dominio intercslular, fo que provoca la activacién ce proteinas intracelulares que actUan como segundos mensajeros. ‘ La activacién enzimatica mas importante generada después de la interaccién det ligando especifico con el receptor es la actividad tirosina-quinasa. Cuando el ligando inte- racciona con los receptoras se observa una autofosforilacién de la region citoplasmatica que posee actividad tirosina-quinasa. Esta autofosforilacion activa la capacidad de tos recepto- fes para catalizar la fosforilacién de otras proteinas. Ejemplos de estos receptores son los teceptores para la insulina, o para los factores neurofréficos, como el factor de! crecimiento nervioso (NGF). 2. Receptores citosélicos que regulan la transcripcién de ADN Estos receptores de localizacion citoplasmaticas presentan también dos zonas diferenciadas, el dominio de unién al ligado y el dominio de unién al ADN. Farmacos de naturaleza esteroidea, como gluco- y mineralocorticoides, asi como hormonas tircideas actian por union a esta clase de receptores. Estos receptores en estado de reposo estén unidos a un complejo de proteinas cuya funcién parece ser la de mantener al receptor en una configuracién adecuada para la union con el ligando. Los férmacos, una vez que penetran en la oélula, se unen al receptor, y el complejo proteico se disocia. El receptor unide al férmaco migre al nicleo, donde se une al ‘ADN nuclear, Como consecuencia de este hecho se activa ta transcripeion de determinados genes, formandose su correspondiente ARNm, que finalmente dara lugar ala sintesis de las proteinas responsables dela accion 2.4, REGULACION DE RECEPTORES Hemos visto que los receptores en la mayorfa de los casos son estructuras protéicas al menos moléculas orgdnicas, y por tanto sequirdn los procesos habituales de tipo biol6gi- co celular, regulado por el equilibrio entre los procesos de sintesis, movimiento y desinte- gracién, deniro de un sistema especifico de regulacion y control homeostatico. la regulacion puede ser por incremento (up - regulaciGn) 0 por disminucién (down regulaci6n) del numero de receptores. Sin embargo la variacion en el ntimero de recepiores, no es el Unico mecanismo de regulacién, ya que, aunque no varie la cantidad, puedenCAPTULO4: FARMACODINAMIA 85 producirse modificaciones en la calidad de la unién farmaco-receptor (lo veremos en el concepto de afinidad) 0 en ia capacidad para convertir esa union y ocupacién de receptores en una respuesta bioldgica, Esta regulacién se manifiesta mediante procesos de desensibi- lizaciéne hipersensibilizacién. Asu vez, si ia regulacién afecta sélo al receptor al cual se fija el ligando utilizado, se denomina HOMOLOGA; pero si se produce una modificacién en la respuesta a diversos tipos de ligandos agonistas se denomina HETEROLOGA. Desensibilizacién, Es la falta de respuesta celutar a la accién de un farmaco (ligando) después de un periodo de interacciones mas 0 menos frecuentes. E's un componente importante de la capacicied homeostatica en los procesos de activacion celular, protege a la célula de una estimulacién excesiva o prolongada y tiene evidentes consecuencias de caracterfisiolégico y patologico. Como ya lo hemos comentado los procesos de desensibilizacién si se desarrollan de manera répida, se denominan TOLERANCIA AGUDA 0 TAQUIFILAXIA y si se hacen de forma mas lenta TOLERANCIACRONICA. Cuando el proceso de desensiblizacién afecta tnicamente la capacidad de respues- a del receptor ocupado por dicho ligando se denomina desensibilizacién hoinéloga. Las causas son: a) Disminucién de fa afinidad del receptor como consecuencia de modificaciones inducidas por la accién del propio férmaco. b) Disminucién en elnumero de receptores, que a su vez puede ser debidoa debido a: ~ Su transferencia al interior de la oélula y su posterior inactivacién (Internacién de receptores) - Degraciacién “in situ" por enzimas proteoliticas. -Liberacién al espacio extracelular. ~ Inactivacién por cambio canformacionel. ~ Inhibicién de la sintesis de los nuevos receptores que debian sustituir a los anti- guos. ~Accion de otros elementos independientes del propio ligando, capaces de modifi- carla sintesis y/o actividad del receptor. Cuando el proceso de desensibilizacién afecta no sdlo a la accién del ligando, sino que también afecta a la de otros ligandos agonistas de otros receptores, que comparten un mismo sistema bioquimico de generacién de la respuesta, se denomina desensibilizacion heterdloga (ver sistema recepior-proteina G-sistema efector). Es decir se alteran o modlifi- can segundos y terceros mensajeros o los procesos de transmisién de sefiales, que son comunes @ diferentes tipos de receptores. Hipersensibilizacién. Es el incremento de respuesta de una célula a la accién de un ligando. Adiferencia de la desensibilizacion se produce por: a) Un aumento en el ntimero de receptores, o una disminucién en la degradacién b) Unincrementode afinidad, Este proceso puede surgir como consecuencia dela falta de estimulacién 0 accién de un determinado ligando sobre las células durante un periodo de tiempo mas o menos prolon- gado. Por ejemplo cuando se denerva una via nerviosa, 9 se bloquea un receptor con anta- gonistas, 0 si se produce la deplecci6n del neurotransmisor de una via nerviosa, los recepto- Tes en cuestin no son estimulados y consecuentemente la célula carece de informacion,586 FARMACOLOGIA VETERINARIA, por tanto decide incrementar el numero de los mismos con el fin de conseguirla normalidad Snierior al suceso, Cuando la caus que ariginé et conflicto desaparece o se subsana, hay fina llegada de neurotransmisor a un ndmero muy superior al habitual de receptores y consecilentemente una respuesta incrementada, proporcional a ese mayor numero. ‘Las consecuencias fisiolégicas o patolégicas derivadas de estos procesos de desen- sibilizacion o hipersensibilizacién quedan patentes con alguno de los siguientes ejemplos. Pérdida de receptores colinérgicos y noradrenérgicos cerebrales en enfermedades neurodegenerativas tipo Alzheimer) + Miastenia gravis, por déficit inmunitario de receptores nicotinicos. + Diabetes mellitus por depleccion de receptores insulinicos de origen autoinmune. + Procasos de tolerancia a analgésicos opiodes y en general a cualquier férmaco, siempre que sea debido a procesos de induccién enzimatica hepatica o metabdlica en general * Dosensibilizacion de receptores agonistas cardiacos en diferentes tipos de cardio patias (ICC) + Perdida de receptores andragénicos en el sindrome de feminizacién testicular + Hipersensibilidad dopaminérgica, por ineremento de los receptores de dopamina tras el blaqueo prolongado de los mismos por el empleo de tranquilizantes. : + Receptores aberrantes como productos de oncogenes que transforman células normates en cancerosas (productos oncogénicos) con importante aumento en el nimero de receptores. 2.5, RELACION FARMACO-RECEPTOR Los farmacos que a se unen a receptores, deben interactuar de forma muy precisa, para que esta unién farmaco - receptor se considere como {al en un sentido estricio debe reunirlas siguientes caracteristicas: Selectividad: es fa propiedad que posee un farmaco para producir preferentemente un efecto particular, generaimente el efecto mas caracteristico de una droga se produce a dosis menores que las requeridas para producir otras resouestas, un farmaco verdadera- mente selectivo produce solamente un sole efecto, es dificil encontrar un medicamento con esta caracterlstica, un ejemplo podria ser la heparina que tiene una accién anticoagulante muy selectiva, Especificidad: término usado a veces come sindnimo del anterior, pero que en reali- dad reflere a que todos los efectos producidos por un férmaco se deben a un solo mecanis- mo de accion. Una droga espectfica actiia solamente sobre un tipo de receptor, pero puede producir miiltiples efectos farmacologicos segtin los érganos 0 tejidos donde estén localiza- dos esos receptores. Reversibilidad: la unin férmaco-receptor debe formarse y deshacerse con facilidad y en.un tiempo determinado pues si se mantiene esa unién el complejo se inactiva y se reque- rirfa la formacidn de nuevos receptores. Sensibilidad: las drogas generan respuestas de gran magnitud con concentraclones muy bajas, del orden nanomolar. La union farmaco-receptor es habitualmente reversible, dado que el tipo de enlace que se establece entre los grupos activos del farmaco y los sitios activos del receptor es deEe CAPMLO 4: FARMACODINANIA 8? faluraleza débil (l6nicos, puentes de hidrogeno, fuerzas de Van de Waals, etc.) Excepcionalmente, como en el caso de los farmacos alquilantes (algunos bloqueantes adrenérgicos. determinados anticancerasos), la interaccion con el receptor es de tipo Covalente, produciéndose una unién irreversible. Los enlaces establecidos entre el férmaco y el receptor ocasionan transitoriamente un cambio conformacional de la malécula receptora, que constituye el punio de partida de la fespuesta biolégica, Este cambio conformacional tiene repercusiones diversa dependiendo de la naturaleza del receptor, pero en tillimo término, el efecto final generalmente es cones. cuencia de la fosforilacién de proteinas intracelulares, con multiples funciones. 2.8, TEORIAS DE INTERACCION FARMACO -RECEPTOR Clark emplea los métodos de cinética enzimatica utlizados por Michaelis y Menten indica que existe una relacién entre el nimero de receptores ocupados por el férmaco y la magnitud de la respuesta observada. Advierte que la respuesta maxima ocurrira cuando se encuentren todos ios receptores ocupados. Furchgott y Stephenson, sin embargo, han Gemostrado que sdlo es necesaria la ocupacién de una fracci6n de los receptores totales para obtener el efecto maximo. Esto resulta especialmente manifiesto en el caso de los agonistas muy activos, algunos de los cuales pueden producir una respuesta maxima Scupando solo! 1 % de los receptores. Los receptores no ocupados se denominan recepto- res de reserva, Habra menos recepiores de reserva cuanto mayor sea la concentracién y menor Ia eficacia del farmaco agonista. La teoria de Clark propone que la interaccisn y efecto se lleva a cabo dela siguiente manera: Kk, Ky SRE gee RAE tit See ee aa Ky Donde A, es el agonista; R, el receptor, RA, unién droga receptor; S, transduccién; E,, efecto dela droga; K,, Ky K,, son constantes de velocidad, Como vemos se produce el efecto del farmaco ya liberacién del receptor, que conse- cuentemente estara en condiciones de volver aunirse. Paton modifica la teoria de la ocupacién o de Clark dicienco que el efecto observado €s proporcional al ntimero de interacciones férmaco receptor por unidad de tiempo y no por a cantidad de receptores ocupados. De esta manera es igualmente importante la constante de asociacién yla constante de disociacién de la interaccién droga receptorCapitulo 5: CUANTIFICACION DE LA UNION FARMACO RECEPTOR RELACION DOSIS - EFECTO La relacion entre la dosis suministrada y la magnitud del efecto observado depende- 4, ademas de estar influido por su absorci6n, distribucién y eliminacién, de dos propiedades del farmaco, que deben ser comprendidas y valoradas por sus implicancias: a) Eficacia o actividad intrinseca yb) Afinidad. A) EFICAGIA, Es la capacidad de inducir estimulos que produzcan una respuesta. El efecto maximo o techo que se puede alcanzar con un farmaco va a estar dado por la activi- dad intrinseca de cada sustancia; este efecto es propio de cada droga e inmodificable, por lo que nunca lograremos el mismo efecto con un férmaco de eficacia o actividad intrinseca menor por mas que aumentemos la dosis. La actividad intrinseca se simboliza alfa, B)AFINIDAD. Es la capacidad que posee un férmaco de unirse @ un receptor y formar launién farmaco - receptor. Sela expresa como Ky, Es de desear que un férmaco tenga gran afinidad por el receptor y muy buena activie dad intrinseca. Si una droga presenta afinidad y actividad intrinseca como las descriptas recibe el nombre de agonista. Si posee afinidad pero no tiene eficacia es un antagonista. Existe un tercer caso, que tenga afinidad y poca eficacia, Entonces veremos que si bien preduce un efecto determinado, este es menor que ol que produciria un agonista plero. Recibe el nombre de agonista parcial; si se io utiliza solo observamos efecto, pero sise Io asocia con un agonista disminuira el efecto de este por lo que se comportara como antago- nista competitive. Por ello recibe también el nombre de dualismo competitivo. CURVAS DOSIS - EFECTO En ellas veremos los efectos de dosis crecientes administradas a un animal oa un 6rgano aislado, por ej. un trozo de intestino de cobayo para observar la accion de la acetilco- lina; La relacién dosis efecto odosis respuesta, puede serde dos tipos: a) gradual o cuanti- tativa yb) cuantal o cualitativa, llamada también del todo o nada. A) CURVAS DOSIS _EFECTO GRADUAL. Al ser aumentada la dosis aumentara gra- dualmente el efecto, haciendo la salvedad que una dosis doble no siempre produce un efecto doble. Se grafica colocando en abscisas el logaritmo de la dosis administrada y en las ordenadas el efecto o respuesta observada. La curva que se produce tiene una forma sigmoidea y se debe tener en cuenta: a1) eficacia, 22) potencia, a3) pendiente y a4) variabilidad. Efecto — Efecto maxima Variabilidas Potencia, Log. Dosis.FARMACOLOGIA VETERINARIA Curva sigmoidea que relaciona e! logaritro de la dosis con la intensidad de la res- puestaoefecto. at) Eficacia o actividad intrinseca, nos indicard el efecto maximo que puede obtener se con la administracién de un farmaco determinado. Su utilidad practica estara también en relacién con la aparicién, ono, de efectos téxicos. Efecto Log. Dosis, Vemos que sila eficacia de la droga Ao actividad intrinseca es 1, para la droga B es 0,75; para la Ges 0,50 paralaD es 0,25. a2) Potencia, esta relacionada con la afinidad por el recepter y condicionada por la absorcién, metabolismo y excreci6n. Es la actividad de un férmaco en relacién a ta dosis administrada, mg, g 0 U.i. y estard indicada por la ubicacién en el ele de la abscisa. Debe ser diferenciada claramente de eficacia porque la potencia, si la toxicidad lo permite, puede ser modificada aumentando la dosis, mientras que la eficacla maxima es inherente a la actividad intrinseca de la droga y es inmodificable. Podemos ver esta diferencia comparando las acciones farmacolégicas de los diuréticos. Existe un grupo, llamado de las tiazidas, que se diferencia solamente por su potencia, por lo que dando dosis superiores de las menos potentes obtendremos el mismo efecto diurético que con las més potentes; mientras que si compatamos su efecto con otro diurético que posee mayor eficacia, como @s el caso de la furosemida, nunea obtendremos la misma eliminacién de sodio por mas que aumentemos la dosis. Kp=t pe 10 Kp= 100 Efecto Log. DosisCAPITULO 5: CUANTIFIGACION DE FARMACO RECEPTOR st a3) Pendiente, corresponde ala parte central de la curva y expresa ta relacion entrela dosis minima que produce un efecto (dosis umbral) y la que origina el efecto maximo. Una pendionte grande indica que la diferencia entre la dosis minima y maxima es muy pequefia, Sila pendiente no es pronunciada nos mostrara droga de manejo clinico menos peligrosa porque existe una gran diferencia entre ambas dosis. ad) Variabitidad, como todos los individuos no son igualmente sensibles la respuesta podré no sera esperada. Ya hemos visto anteriormente cuales son los factores individuales que pueden modificarel efecto de una droga, B) CURVAS DOSIS EFECTO CUANTAL. Incican la aparicion de una respuesta con una dosis determinada a una poblacién de individuos. Se diferencia de la anterior en que en la ordenada colocamos el ntimero 0 por ciento de individuos que reaccionan. Tanto la dosis, minima que produce efecto (dosis umbral) como la maxima varia con los individuos, por ello en cualquier experiencia para determinar tanto la dosis efectiva como Ia t6xica o letal se debe trabajar con muchos animales para minimizar la variacién individual, Se obtiene una curva de distribucién de frecuencias de tipo gaussiana que mas comuinmente se transforma en acurnulativa y es entonces sigmoidea, 7 INDICE TERAPEUTICO Se llama indice terapéutico a la relacién entre la dosis efectiva, DE”, y la capaz de producir la muerte en el 50 % de los animales, DL". Cuantomayor seael indice terapéutico de un farmaco, menor riesgo implica su uso, ya que indicaré que se requiere una dosis baja para curar y elevada para matar. Se expresa como el cociente entre la dosis letal y la dosis efectiva 0 terapéutica: DL" / DE” = |,T. determinada por medio de curvas de dosis efecto cuantales. 400 jo de individvos que respondieran Porent Dosis (mg) pLLOGIA VETERINARIA ACCION COMBINADA DE LAS DROGAS Se dic jue dos o mas farmacos actilan en forma sinérgica cuando el efecto obteni- do con la droga agonista es igual o superior ala suma de los efectos individuales. Los antagonists, por el contrario disminuyen o anuian la accion de un agonista, Sinergismo Existe dos tipos de sinergismo: a) sinergismo de suma yb) sinergismo potenciativo. A) SINERGISMO DE SUMA. Para que ello ocurra la actividad intrinseca de la droga A deberd ser igual ala de la droga B y actuar sobre el mismo receptor. A= B,ytendremos entonces que A+R ao AR “TF Ey efectocombinadodeA+B B+R Yo BR Muchas veces se exagera las bondades de este tipo de sinergismo ya que el efecto de una dosis de Amés una dosis de B es igual a si administréramos una dosis doble de Ao de B; en ningun caso aumentard la eficacia maxima obtenida con cualquiera de los dos. En otros casos es beneficioso si con ello disminuye la toxicidad, ya que estaremos usando mitad de dosis de cada uno; ejemplo de esto tiltimo lo constituye la asociacién de sulfami- das para mantener su actividad antimicrobiana y disminuir la posibilidad de precipitacion enviasurinarias. Efecto B) SINERGISMO POTENCIATIVO, es cuando el efecto de dos farmacos administrados es mayora la suma de los efectos individuales, Puede ocurrir por muchos mecanismos: bt) Una droga puede impedir la metabolizacién de otta; los organofosforados al inhibir la colinesterasa aurnentan el efecto de los colinérgicos. Los inhibidores de la monoa- minooxidasa (IMAO) potencian la accién de ios adrenérgicos de accion indirecta. 2) Un farmaco que se una mucho (98 o 99 %) a las proteinas plasmaticas podra ser desplazado por atro con caracteristicas similares, lo que daré lugar a un efecto doble otriple con un pequefio incremento de la fraccién libre. b3) Los diuréticos mercuriales actan mejor en un medio acido; si damos simultane: mente cloruro de amonio, que tiene como caracteristica ser también diurético, pera ademas acidificarla orina, el efecto seré potenciarla accion de los mercuriales.! Caputo 5: CUANTIFICACION DE LA UNION FARMACO RECEPTOR 63 b4) También se potencia el efecto de los férmacos adranérgicos si se impide la recap- tacién de noradrenalina por los granulos, ya que quedaré mayor cantidad pera combinarse con los receptores; ello ocurre con ia cocaina Antagonismo Elantagonismo puede ser farmacoldgico, fisiolégico o quimico, A) ANTAGONISMO FARMACOLOGICO. Antagonista farmacolégico es la droga que, dependiendo de la dosis, disminuye 0 anulaelefecto de un agonista. Puede ser de cuatto tipos: at) Antagonismo competitive © superable Se trata de farmacos que compiten por el mismo receptor que el agonista, impidiendo la accién de este tltimo. Como dijinos anteriormente deben tener afinidad por el receptor, pero carecer de actividad intrinseca. Kj=1; = 0. Selo lama también reversible pues la cisminucién del efecto del agonista en presen- cia del antagonista se revierte aumentando la dosis del agonista. Efecto Agonista S6IONa G— Agonista mas antagonista competitive —> fecto del ‘Antagonista Log. Dosis Como caracterfstica veremos que: *Las curvas son paralelas. +Las curvas dosis respuesta se desplazan hacia la derecha de acuerdo ala dosis del antagonista. * Siempre es posible obtener el efecto maximo aumentando la dosis del agonista, a2) Antagonista no competitive o insuperable Es llamado también antagonismo irreversible, ocurre cuando el antagonista se une al receptor y no lo abandona, por lo que este queda inactivado; disminuye la cantidad de receptores disponibles ¢ impidiendo en esa forma que act el agonista, Agonisia 3610 — a { Efecto del Efecto antagonista Agonista mas \ “antegonista no compettive Tog. Bosis64. FARMACOLOGIA VETERINARIA Como caracteristica vernos que: + Las curvas no son paraleias. + Alaumentarta dosis dei antagonista, el efecto maximo es cada vez menor, + Este tipo de antagonismo no puede ser revertide aumentancola dosis del agonista, Otros autores dan una explicacién distinta: indican que el antagonista interactuarla sobre un receptor distinto, en cercania del otro receptor, pero necesario para que el agonista produzea las reacciones esperadas. 3) Agonista parcial o dualismo competitive Hemos visto que cuando dos farmacos acttian sobre el mismo receptor y tienen igual actividad intrinseca, A= 1; B= 1, dan lugara un sinergismo de suma, mientras que si una de ellas carece de eficacia, A= 1; 8 = 0, se produce antagonismo competitive. Pero existe un tercer caso, cuando una de las drogas tiene menor actividad intrinseca que la otra (pero no 0). En este caso /a actividad intrinseca de A no es igual a lade B; A= 1;B = 0,50; decimo entonces que si A presenta actividad 1 es un agonista pleno y si a actividad intrinseca de B es 0,50 (o menos de 1, pero mas de 0) es un agonista parcial. El agonista parcial posee actividad intrinseca y, aunque ella es menor, si se lo emplea sélo tendra efecto, Asotiado, a dosis baja de un agonista pleno, sus efectos se suman actuando come agonista, comportan- dose como en.un sinergismo de suma, pero en presencia de altas concentracién del agonis- tase comportaré como un antagonista competitivo, pues el agonista parcial ira desplazando alagonista completo de los receptores y, como su actividad intrinseca es menor, la respues- ta también lo serd. De esta manera el agonista parcial tendrd una accién dual, actuando como agonista o como antagonista competitivo seguin el caso.Las curvas se cruzan en el sitio correspondiente a la eficacia maxima del agonista parcial. : Agonista Efecto ‘30 NA. Agonista mas Agonista parcial eee et reat Se Log. Dosis a4) Agonismo inverso Para entender el agonismo inverso, tenemos que referirnos a la teorla alostérica de los receptores, que supone, que en ausencia del farmaco, el receptor posee dos estados conformacionales en equilibrio; un estado de reposo y el otro de activacién. Una pequefia fraccién del receptor estaria siempre en conformacién activada en ausencia del ligando, por lo que habria una pequefia actividad basal. La llegada de un agonista desplaza el equilibrio hacia la forma activa, mientras que los antagonistas lo harian hacia la forma inacliva; ago- nistas y antagonistas actuarian en diferentes puntos del receptor, mientras que los agonis- tas parciales tendrian afinidad por ambos estados conformacionales, E} agonista inverso se une a fa forma activa y la hace cambiar hacia la forma no-activa, desplazando el equilibrio ya Capiruto S: CUANTIFICACION DE LA UNION FARMACO RECEPTOR. 68 ‘causando una reduccién neta de la forma constitutivamente activa; asi, la unién del agonista inverso genera un efecto opuesto al del agonista convencional y ademas tiende a impedir la union del mismo (ocupa el sitio activo). Notese que este tipo de respuesta difiere de la generada por los antagonistas puros, los cuales, simplemente, ocuparian el sitio de unidn de ambos estados conformacionales, sin modificarios; asi pues, fa unién de un antagonista tiene un efecto aparente igual a0, pero no deberia afectar la actividad constitutiva del receptor. En algunos casos, sé ha llegado a usar los términos eficacia negativa y actividad intrinseca negativa para describir la accién de los agonistas inversos. Aunque la importancia funcional del agonismo inverso es todavia desconocida, desde el punto de vista farmacoligico, este fenémeno puede representar mucho mas que una simple curiosidad, pues se puede suponer que los mismos sean més eficaces que los antagonistas para reducir una funcién organica. Un antagonista lleva la funcién hacia su tono basal, con una pequefia actividad constitutiva remanente, mientras que un agonista inverso puede hacer desaparecer por completo toda ia funcidn. Asi como hay agonistas parciales, también pueden existir agonistas inversos parciales, que disminuirian la actividad Constitutiva de un receptor sin eliminarla por completo. De esta manera, es muy probable que fa gran mayoria de los ligandbs conocidos hasta la fecha como antagonistas sean en verdad agonistas inversos parciales 0 agonistas parciales de muy baja eficacia y que el antagonismo “verdadero” sea muy raro 0 incluso inexistente, si se restringe la definicién solamente a aquellos agentes que tengan una eficacia exactamente igual a0 En una reciente revision relacionada con receptores ligados a proteina G, se encon- tr6 que de 380 pares antagonista/receptor, solamente en 15 % de las interacciones estudia- das podfa considerarse al ligando como un antagonista neutral, mientras que los demas ligandos eran realmente agonistas inversos (n= 322). B) ANTAGONISMO FISIOLOGICO. Ocurre cuando dos farmacos tienen acciones opuestas, pero actuian sobre receptores distintos. Existen muchos ejemplos de ellos; un depresor del sistema nervioso central, tiopental, y un estimulante det mismo, doxapram, se antagonizaran. La histamina, actuando sobre los receptores H, produce vasodilatacion cuténea, con enrojecimiento, prurito y papula, efectos que serdn revertidos por la adrenali- na quejohace sobre los receptores adrenérgicos, C) ANTAGONISMO QUIMICO, Se lo denomina asi cuando los férmacos administrados reaccionan entre si, dando lugar a alteracién o anulacién de los efectos farmacolégicos 0 toxicolégicos. Se los emplea principalmente en toxicologfa, siendo el principio de muchos tratamientos. El dimercaprol se combina con el mercurio y el arsénico; el EDTA.,, lo hace con e! plomo. El complejo formado recibe el nombre de quelato (y los antidotes compuestos quelantes}, y de esta manera los téxicos son eliminados del organismo.Capitulo 6: FARMAGOCINETICA FARMACO ADMINISTRADO —J See eet WV. ABSORCION DISTRIBUCION ELIRAIAGION DEPOSITO > PLASMA ¢—! | siotRANSFORMACION TISULAR DROGALIBRE METABOLITOS tot inate DROGA-PROTEINA jail ecueaa CIRCULACION ENTERO-HEPATICA DROGA- RECEPTOR EFECTO FARMACOLOLOGICO Esté formada por la absorcién, distribucién, metabolismo y exerecisn de las drogas. La duracién de la acci6n de un férmaco depende de tres factores: a) la absorcién, b) combl- nacién con las proteinas del plasma y demas depésitos en el organismo y c) fa metaboliza- cién y excrecién. Es una relacién compleja dada las diversas interacciones que pueden suscitarse y toma una relevancia especial en Veterinaria dado que debemos tratar varias especies domésticas que poseen distintas formas de metabolizar los medicamentos lo que conileva a que un mismo farmaco se comporte en forma distinta , ya sea en cuanto a efectivi- dad como a toxicidad, Estos datos se cuantifican y se grafican, dando lugar a las curvas concentracién tiempo, curvas de desaparicion y vida media, La accion farmacolégica de una droga puede ser influida por su absorcién, su distti- bucién, metabolismo 0 excrecién..Veremos en formas sucesivas los distintos pasos de un medicamento desde que se administra, hasta que es eliminado. ABSORCION Es el paso de una sustancia desde el exterior a la circulacién general. El sitio donde penetra el medicamento al absorberse se llama via de absorcién que, aunque en algunos casos ¢s igual, no debe confundirse con vias de administracién que es otra cosa.68, FARMACOLOGIA VETERINARIA, Asi por ej. sidamos a un canino una capsula de cloranfen ye una via de administracin, pero la absorcién no sino en el intestino delgado, constituyendo entonces este tiltimo lugarla via de absorcién para dicha droga, Para que un medicamento se absorba debe pasar a través de la pared capilar; cuan- do es solamente esa barrera se llama via de absorcién inmediata o directa y para ello ha de haber tenido ugar la efraccién de los tejidos. Cuando para liegar al capilar se deben atrave- sar primero los epitelios de piel o mucosas, sin efraccién de tejidos, tenemos la via de absor- \6n mediatao indirecta, ! por boca, esta constitu- * Viasmediatas o indirecta, son: 1)piel y 2) mucosas. * Vias inmediatas o directas, son: 1) inframiuscular, 2) subcuténea, 3) intradérmica, 4) intraperitoneal, 5) intradsea. Antes de comenzar con las descripciones de las distintas vias de absorcién, veamos algunas consideraciones. Es fundamental comprender el proceso por el cual un farmaco atraviesa la membra- na celular, estando este mecanismo influido por el tamafio de las moléculas del medicamen- to, su solubilidad en ios lipidos, el grado de disociacién o ionizacién, La membrana celular esta formada por una capa bimolecular fipoidea. Intercalados en ese estrato, a modo de mosaico, se encuentran moléculas de proteinas. El espesor de la membrana es aproxima- damente de unos 75-80 amstrongs (A} (Lenard y Singer ) Para que una sustancia atraviese la membrana Celular debe ser liposoluble ya que debe hacerlo atravesando la gruesa capa lipidica. Las hidrosolubles lo hacen con mas dificultad y generalmente por el mecanismo de transporte especializado, pero sila molécula hi¢rofilica es pequeria lo puede hacer a través de los poros que tienen un tamafio de 4 A, estan lienos de agua y con sus dos bordes de proteinas. Las sustancias pueden atravesar la membrana celular mediante procesos que se esquematizan como: a) transporte pasivo yb) transporte especializado. A) TRANSPORTE O TRANSFERENCIA PASIVA: en este caso el paso de las sustancias através de la membrana se hace siguiendo las leyes fisicas de presidn osmética, gradientes de concentracién y coeficiente de particién lipido - agua. Los procesos pasivos son: difusién yfiltracién, 4, Difusién: es el pasaje o transferencia de una sustancia a través de una membrana y proporcional al aradiente de concentracisn a ambos lados de la misma, Cuanto mayor es el coeficiente de particién, liposolubllidad, mayor sera la concentracién de la sustancia en la membrana y mas rapido el pasaje. Luego de finalizado el proceso la concentracién del férmaco serd igual a ambos lados. de la membrana (final). Las sustancias.hidrosolubles pasan tinicamente si son muy peque- jias pues los poros son de una dimension de 4 A; es el caso del agua y la urea. 2. Filtracién: es el paso de una solucién, disolvente y una sustancia disuelta, a través de los poros de una membrana y debido a un gradiente de presién hidrostética. La filtracién se produce especialmente en los capilares, que poseen poros mayores que el resto de las membranas, y se encuentran entre las células endoteliales; su dimensién alcanza los 40 A. Es el caso del glomérulo, donde la presién hidrostatica estd dada por la presién sangui- nea, y pasa agua y sustancias cristaloides pero no coloides como las proteinas (salvo casos patolégicos o algunos muy especiales).CAPMULO 6: FARMACOCINETICA 6a Influencia det pH y la ionizacion en la absorcién de electrolitos: La mayoria de las drogas son electrolitos débiles que se encuentran ionizados en proporcidn diversa, dependiendo del pH del medio y del pKa de la droga. El pKa, que es el valor que mide |a acidez o alcalinidad del farmaco, es el logaritmo negativo de la constante de disociacién de un écido. En el caso de los farmacos parcialmente ionizados se produce una situacién espe- cial, pues la membrana celular es mas permeable a la forma no lonizada, debido a la mayor liposolubilidad de ésta; por el contrario la porcién ionizada frecuentemente no puede pene- trar la membrana, 0 lo hace en infima proporcion por su baja liposolubilidad, y tampoco to puede hacer por los poros debido a su tamario. Vernos entonces que la absorcién de Muchas sustancias que son dcidos o bases débiles esta condicionada por el pH y el pKa (ionizacién) del medicamento. El pka se establece mediante la ecuacién de Henderson - Hasselbaich, que es la siguiente: Para un ai cido: Concentracién molecular de acido no ionizado Concentracién molecular de acido ionizado, pK, pH + log. Para una base: pK, pH +log Concentracién molecular de base ionizada Concentracin molecular de base no ionizada Si una sustancia esté por mitades ionizada y no ionizada su pKa ¢s igual al pH. Esto explica porqué acidos débiles como el acido acetilsalicilico (pKa 3,49), se absorbe bien en al estémago (pH Acido). Veamos como el pH hace variar la ionizacin de un farmaco acido débil: EFECTO DEL PH SOBRE LA IONIZACION DEL AciDO SALICILICO (PKA 3) IFEEE EEE PEPE PEEP CHT EE CPE REET EPR PEPER ererer eee | pH | Porcentaje no ionizado | 9,09. 0.99 | 0.10 | Si consideramos que la parte no ionizada peneira facilmente a través de la membra- concentracion sera igual a ambos lados de la membrana, por consiguiente la concen- tracién total de droga es mayor del lado donde fa ionizacién es también mayor. Esto se conoce con el nombre de “trampa iénica” y tiene aplicacién en el uso de antimicrobianos y antiparasitarios.70. FARMACOLOGIA VETERINARIA. B) TRANSPORTE ESPECIALIZADO: el transporte pasivo descripto anteriormente no explica la absorcién de todos tos farmacos o sustancias. Hay procesos distintos y especiales que no carresponden 2 lo que hemos visto en difusion o fltraci6n Se distinguen dos formas de transporte clizado 4-Transporte activo: que se realiza contra un gradiente de concentracién y requiere aporte de energia, Es saturable, por lo que a parlir de una determinada concentracion no se incrementa la absorcién, Sustancias con una estructura quimica parecida pueden competir por el sistema de transporte. Se realiza mediante portadores, componentes de ia membra- na, que forman un complejo con el farmaco que es absorbido. Es un proceso selectivo para determinadas sustancias, por ej: el Ky elNa. 2, Difusién factlitada: es el pasaje de sustancias a través de una membrana debido a un gradiente de concentracién, es un proceso de simple difusién, sin gasto de energia, pero que necesita un carrier o partador en la membrana dada la poca liposolubllidad del soluto, Se parece al transporte activo en que hay saturacién y competicion. C) PINOCITOSIS: vesiculacion: es el englobamiento de sustancias través de la membrana celular formando vesiculas en el interior celular. Factores que modifican la absorcion Existen numerosos factores que influyen modificando la absorcién: a) Factores fisicoquimicos; b) Flujo sanguineo; c) Concentracién en el sitio de administracién; d) Superficie de absorcién, A) Factores fisicoquimicos. Los farmacos en solucién acuosa se absorberan mucho més rapido que los que se encuentran con un excipiente oleoso, suspensiones 0 sélidos (pellets). Esta absorcién mas o menos lenta es el motivo de eleccién del preparado de acuerdo al efecto buscado. b) Flujo sanguineo. Una mayor afluencia de sangre acelera la absorci6n; asi se facilitara el pasaje a través de la piel 0 en el tejido muscular mediante masajes o aplicacién de calor, mientras que el frio ia retarda. c} Concentracién en el sitio de administracién. La rapidez de la absorcién es ectamente proporcional a la concentracién en el sitio de aplicacién. A mayor concentra- clon mas répida serd la absorcién. d) Superficie de absorcién. Sila superficie de absorcién con el cual entra en contac- to el férmaco es muy grande, como el epitelio pulmonar, intestinal o peritoneal la absorcién serd rapida. En ocasiones puede producirse un episodio de intoxicacién si se aplica una sustancia en areas extensas de la piel. Vias de absorcién mediatas 0 indirectas 1. Absoreién por la piel: si bien la piel no es una via que usamos habitualmente para que un medicamento sea absorbido, ello puede ocurrir en forma accidental al aplicar drogas ante enfermedades cuténeas y originartrastornos de magnitud al pasara lacirculacion general La epidermis esta formada por un epitelio con una capa superiicial cornea, querati- nizada, que la hace muy poco permeable, pero si pueden hacerlo a través de las glandu- las sebaceas por su conducto exeretor y por los foliculos pilosos. Las sustancias que seCAPTULO 8: FARMACOCINETICA absorben por la piel son en primer lugar: 1) sustancias muy liposolubles, por ej. nicotinay organofosforados. 2) algunos elementos como el mercurio en forma de pomadas o liquide, especialmente aplicado mediante fricciones 0 si hay maceracion de !a piel 3) sustancias varias a las que se le han incorporado solventes, como ef dimetilsulfoxido (DMSO), en os ives casos la absorcidn se ve favorecida por masajes que provoquen ando los capilares en contacto con jas gléndulas sebaceas (punto de penetracidn) es influida favorablemente. 2. Absorcién a través de las mucosas: puede ser a, absorcién porel tubo digestivo. .- absoroidn porla mucosa respiratoria .- absorcién por la mucosa genitourinaria. .~ absorcion porla mucosa conjuntival. a) Absorcién por el tubo digestivo: veamos entonces el primer caso, es decir la absorcidn a través de la mucosa digestiva. Podriamos decir que es la absorci6n natural que realiza el organismo para nutrirse y, por ende, la absorcién por esta via de los diversos medicamentos es considerada por muchos como la que mas se asemela a lo fisiol6gico Pero el tubo digestivo no se comporta de una misma forma en toda su extension por lo que estudiaremos en sus distinias partes anatomofisiolégicas. ~Através de la mucosa bucal. -Através del estémago. ~Através de la mucosa intestinal. a.1) Absorcién a través de la mucosa bucal: Consta de un epitelio permeable a civer- sos elementos, absorbiéndose bien las sustancias liposolubles como ia trinitrina, las hormo- nas esteroides como la metiltestosterona, ol estradiol, la desoxicorticosterona; si bien en medicina humana ésta via es empleada sobre todo bajo la lengua (perlingual) ello no es posible en Medicina Veterinaria por razones de sentido comin ya que es practicamente imposible hacer que un animal retenga una pastilla o capsula en la boca sin escupirla 0 tragarla. Bajo condiciones especiales si, como ser un animal anestesiado, al que se le puede administrar alguna sustancia en solucién. Se puede teneren cuenta, no obstante ello, su absorcién para algunos casos de intoxicacién accidental al lamerse o morderse partes del cuerpo donde se hubiera aplicado un medicamento que absorbido sea t6xico. Se puede usar esta via en animales anestesiados, colocando analépticos debajo de la lengua para estimular la respiracién. 2.2) Absorcién al través del estémago: La absorcién de un medicamentoa través dela mucosa gastrica esta condicionada por los factores que hemos mencionado en el apartado referida a transferencia pasiva: acidos o bases débiles, pH del_ medio o ionizacién, Esto explica porqué el alcohol, muy liposoluble y no electrolitico se absorbe con facilidad. Elacido acetilsalicilico, los salicilatos, la fenilbutazona, Acidos débiles, pocos ionizados, se absor- ben también en el estomago. Pero si alcalinizamos el medio, los frmacos se ionizaran mas (vor cuadro de ionizacién del acide acetilzalicilico) y consecuentemente disminuye la absor- cién. Por el contrario las bases débiles (tampoco las fuertes), morfina, efedrina, en el pH Acido del estémago estén muy ionizadas y practicamente no se ebsorben; lo van a hacer 0. Pero alcalinizando el medio, si se absorben en el estémago. Es decir el2 fendmeno inverso a lo que te la siguiente experiencia: en un gato se caloca pK, 8,0) en el estémagoy previa ligadiura del piloro: el ale: absorbe y no ecurre nada, Pero si alcatinizamnos el medio esiomacal se produce la mal muerte intoxicado. (Litter) Ademas el estémago tienen importancia por ser via de paso obligatorio para llegar al intestino y jo hard solo después de procucirs ciamiento gastrico. Este se demorara si el medicament es ingerido simultaneamente con alimentos. Ello es utiliza- do para el tratamiento de gasiréfilos en equinos, recomendandose administrar el farma- co (triclorfn) con laracién. sloide no 2.3) Absorcién a través de la mucosa intestinal: La absorcién en el intestino delgado es similar, en cuanto a principios basicos a tener en cuenta, a lo que ocurte en el estémago, pero ldgicamente debe ser referido a pH diferente ya que el mismo alcanze a 5,5 en la superficie de las vellosidades y 6-7 en la luz intestinal, Los farmacos débilmente acidos y débilmente basicos se absorben bien; los acidos 0 bases muy ionizadas, no, Hacen excep- cién os iones Nay cloruro quea pesar de estarionizados se absorben bien (Gath). Los férmacos liposolubles, por esta caracteristica, se absorben por difusién y en proporcidn a su ionizacién. Las sustancias hidrosolubles pueden hacerlo por difusién a fravés de los poros; requieren ser moléculas pequeilas, como el agua o el alcohol. Las de mayor tamaiio requieren transformarse previamente en liposolubles, lo que se realiza mediante portadores (fosforilacién de la glucosa). El caso de los ianes cloruro y socio antes mencionados, lo hacen: el catién Na mediante transporte activo y el anién cloruro por atrac- ciéniénica con «i anterior. En ia absorcién tienen importancia las secreciones glandulares por influir en el pH y porque destruyen algunas sustancias, como ser los polipéptidos (insulina). La absorcidn de farmacos sdlidos depende también de su Indice de solubilidad en el liquido gastraintesiinal Esto es tenido en cuenta para fabricar medicamentos en los que la draga activa en forma de grageas, estan recubiertas por sustancias insolubles en el medio y que son de desintegra- cién tenta, constituyendo los preparados de accién prolongada o liberacién sostenida, No se absorben en el intestino las sustancias que no son ni lipo ni hidrosolubles, como el sulfato de bario, la estreptomicina, hidrosoluble y totalmente ionizada, insoluble en lipidos. ‘Tampoco el succinilsulfatiazol poco ionizado, pero su formanoiénica noeslipasoluble, Es interesante remarcar el concepto de biodisponibilidad, ya que en ta practica clinica solo en forma excepcional utilizamos dragas puras. Como casi siempre administramos formas farmacéuticas o farmacos es importante tener presente que equivalencia quimicano es sinénimo de bioequivalencia (igual concentracién en sangre y tejidos).. b) Absorcién por la mucosa respiratoria: puede ser por b.1) Mucosa nasal: Es buena su capacidad de absorcién. Si bien esta via porrazones practicas, no es empleada corrientemente, la debemos tener muy en cuenta al administrar un medicamento de accién focal ya que, como hemos visto, su posibilidad de absorcién podria originar toxicidad al pasar a la circulacién general (nafazolina) Tiene también gran importancia en drogadiceién (cola vinilica, nafta, cocaina). b.2) Mucosa traqueal y bronquial: posee las mismas caracter(sticas que la anterior e igual posibilidad de absorcién, Tampoco se usa habitualmente pero han sido descripios casos de intoxicacién durante la intubacién traquealCAPITULO 6: FARMACOCINETICN 73 B.3) Absorcién por el epitelio pulmonar: esta formado por células_ en contacto con capilares siendo su capacidad de absorcién enorme. Por esta via se absorben las siguientes sustancias: 1) gases y liquidos volétiles como ser: oxigeno, éter, halotano, tetractoruro de carbono, haciéndolo de acuerdo a las leyes de los gases; 2) iquidos no volatiles hidrosolu- bles como el agua, se absorben perfectamente y hasta varios litros en los grandes animales; esta via se utiliza para anestesia general o para tratar procesos locales, I mecanismo de absorcién es por difusién, siguiendo el gradiente de presién entre el aire alveolar la sangre capilar siquiendo las leyes de los gases. En cuanto a aerosoles, para que el farmaco se absorba por ios alvéolos pulmonares debe tener un tamafio entre 1 y 3 micrones; sies mayor de § micrones, es decir gotitas mayores, se depositan en las vias aéreas superiores. Sison muy pequefias (0,5) no son retenidas y se eliminan con el aire expirado. Séio sirven para procesos locales exclusivamente, pues debido a la dispersi6n y a lo pequefio de las particu fas, es muy exigua la cantidad que se absorbe y la concentracién en sangre serd muy peque- fia para conseguir efectos sistémicos, ) Absorcién por la mucosa genitourinaria: puede ser por: ¢.1} Vagina: posee un epitelio que absorbe facilmente las sustancias lipo 6 hidrosolu- bles; no es una via utilizada pero debemos recordar muy bien su posibilidad potencial de absorcién al colocar drogas de accién local con fines terapéuticos 0 abortivos. ¢.2) Uretra: Las mismas consideraciones que el anteri ©.3) Vejiga: No posee capacidad de absorcién importante, es minima para algunas sustancias no ionizadas y lipofilicas. 4) Absorcién por la mucosa conjuntival: Absorbe bien las sustancias lipo e hidro- solubles. Debe tenerse muy en cuenta su paso a la circulacion general en caso de la admi- nistracién de alcaloides (atropina, nicotina). Lo hacen especialmente las sustancias con alto coeficiente de particién lipido-agua. Vias de absorcién directas 0 inmediatas: a)Subcutanea. ) Intramuscular. c) Peritoneal. d)Intradsea, e) Intradérmica. a) Absorcién en el tejido subcuténeo: para poder efectuarse esta absorcién es Menestor que las sustancias atraviesen la piel, por medio de una aguja hipodérmica y sean depositadas en el tejido celular subcutaneo, que es muy vascularizado. Por ésta via se absorben las sustancias en solucién acuosa rapidamente; las que son insolubles en el agua, pero solubles en el liquido intersticial lo hacen a medida que van solubilizan- dose en dicho medio, Lo mismo ocurre con las que paseen un excipients oleoso: para su absorcién se requiere que previamente se saponifiquen; esta lentitud puede ser unm4 FARMACOLOGIA VETERINARIA inconveniente en algunos casos y beneficioso si queremos dicho efecto, es decir una absorcién lenla y continua; para el caso de hormonas es ia que mas se asemoja a la liberaci6n fisiolégica de las secreciones internias, por ejemplo: insuline-protamina-zinc, valerianato de estradiol. Tambien hay relacién con la superficie de absorcién, asi en la administracién de hormonas 0 anabolicos, si se emplea en forme: de pellets la absorcidn se realiza durante varias semanas o meses. b) Absorcién intramuscular: las caracteristicas de absorcién son similares a la subcutanea, diseminéndose la sustancia a lo largo del perimisio, haciéndolo mucho mas répido en solucién acuosa. En esta via y la anterior, el empleo de sustancias irritantes origina la formacién de abscesos o necrosis, ¢) Absorcién peritoneal: posee una gran superficie de absorcién y rica vascutariza- cidn, siendo una de las vias més répidas de penetracién. Se deben extremar las medidas de asepsia para evilar peritonitis, En algunas especies, por ejemplo en ef gato, en la que la canalizacin venosa es engorrosa, se recurre a esta via sobre todo para sustartcias que por via intramuscular o subcutanea produzcan mucho dolor por su_cantidad 0 no sean solucio- nes perfectas. d) Absorcién intraésea: la absorcién on la médula es buena, pero requiere una técnica muy especial. Otro requisito es que los animales sean muy jévenes, utilizando los huesos largos o el esterndn, es muy poco empleada y sdlo en experimentacion e) Absorcién intradérmica: es decir, en la dermis; por su estructura sélo permite pequefias cantidades de liquidos y su absorcién es lenta, casilimitada a la administracion de antigenos. DISTRIBUCION Entendemos por distribucién al periplo que realiza una droga al absorberse, pasar a Ja sangre y de alli al resto del organismo. Nos interesa de una droga no solo que se absorba sino que ademas se distribuya por todo el organismo, ya que para actuar un medicamento debe estar en contacto con el tejido capaz de reaccionar. Es decir, una draga que se absor- ba, pero que luego se distribuya pobremente tiene una accién muy limitada. Los medica- mentos pasan de la sangre (5% del peso) al liquide intersticial (15%) y algunos penetran al Jiquido intracelutar (40%), Se calcula el porcentaje de agua en 60 % del peso vivo, variando con|a edad o estado de gordura tn farmacocinética se considera al organismo dividido on compartimentos en ios cuales la droga se distribuye. Si se distribuye instantaneamente a todo el agua del organis- mo se trata de un modelo monocompartimental. Pero tos farmacos generaimente no se distribuyen instantaneamente o nolo hacen en forma homogénea, haciéndolo a velocidad y concentraciones diferentes; entonces hablamos de modelo bicompartimental o policompar- timentales. La droga siempre ingresa y se elimina del compartimento central, formado no solo por la sangre sino por ésta y los érganos mas irrigados (cerebro, pulmén, rifién, core~ 26n) y otro (u otras) llamado periférico.Caomino 6: FARMACOCINE DROGA compartimento penifético ‘compartimento central ELIMINACION Biotransformacion Exerecion Unién a proteinas plasmaticas Los farmacos se encuentran en la sangre en forma libre o conjugados cdh las protef- nas plasmaticas. Las drogas acidas fo hacen con la albiimina, mientras que las basicas se unen a la glucoproteina ,, Debemos tener presente que dnicamente la fraccién que se encuentra libre puede salir del torrente sanguineo y, por consiguiente, distribuirse, llegar al sitio de accién y producir el efecto esperado. Se encuentran en equilibrio la fraccién libre y la Conjugada, siendo la unién labil, por lo que a medida que disminuye la fraccién libre la que se encuentra unida alas proteinas se va liberando. La velocidad de distribucién se hard de acuerdo a la irrigacién de los tejidos; ast tenemos: a) Muy irrigados o perfundidos como encéfalo, rifién, corazén. b) Poco irrigados, misculo y piel. c) Escasamente irrigado, grasa d) Irrigacin minima, ‘elido dseo Hay diversos factores que coadyuvan para que un férmaco se distribuya en forma desigual en el organismo. Asi como hay medicamentos que se absorben y distribuyen en todo el organismo, algunos se acumulan en areas especiales, se ligan a proteinas, o son depositados en el tejido graso o huesos. Sitios de almacenamiento: existen en el organismo zonas que sirven como depési- toa los medicamentos. En ellas se almacenan, se encuentran en equilibrio con el plasma y van liberandose a medida que la droga se metaboliza, se deposila en otro lugar ose excreta Esto da como consecuencia que la droga se mantenga en sangre en un tiempo mayor. Porlo contrario una elevada cantidad en deposits o ligada requiere dosis mayores para que se produzca la respuesta terapéutica, Los principales sitios de depésito son: 4) fijacién a protefnas plasmalicas, 2) fjacién celular, 3)fijaci6n a tejidos grasos, 4) fijacidn a huesos. 1) Fijacién a proteinas plasmaticas: al penetrar en el torrente circulatorio, el farma- co puede fijarse a las proteinas plasmaticas. Dicha unién es reversible y varia para cada droga. La fijacién proteica prolonga la biotransformacion ya que la fraccién combinada no76 FARMACOLOGIA VETERINARIA filtra por rifién, pero a su vez es inactiva en cuanto a accién farmacolégica. Existen medica- mentos que se fijan en cantidades sumamente variables que pueden ir hasta el 98% en la fenilbutazona. 2) Fijaci6n celular: algunos farmacos se depositan en las células @ una concentra cién mayor que en el liquide extracelular. Puede deberse a transporte activo y ligarse a proteinas celulares, fosfolipidos o nucleoproteinas. lEste fenomeno es también reversible. 3) Fijacién en tejidos grasos: las drogas con un elevado coeficiente de particin lipido-agua pueden ser captadas por el tejido graso. Esto se debe tener en cuenta en animales obesos y en especial en los cerdos. 4} Fijacién a huesos: el hueso puede constituir un depdsito de algunos xenobisticos, ya sean farmacos, como las tetraciclinas, 0 t6xicos como el plomo. Un metal pesado como el plomo puede quedar en depdsito por afios, liberéndose lentamente hacia la sangre. Barrera hematoencefalica : Los capilares encefélicos radeados por células de glia, presentan permeabilidad selectiva. En general se siguen los principios generales de transferencia de medicamentos. Es de particular importancia el coeficiente de particién lipido-agua, a mayor liposoiubillidad mayor penetracién, También es fundamental que el medicamento esté poco ionizado. Esto explica porque difunde tan pose la penicilina que es un dcido muy ionizado y la fraccién no jonizada no es liposolubie. Las sustancias liposolubles penetran por difusién si son molécu- as pequefias (alcohol). ‘Al liquido cefalorraquideo no pasan todas las drogas, pues los plexos corcideos tienen permeabilidad selectiva, por lo tanto debemos saber si estamos tratando una menin- gitis, que el antibistico no solo sea efectivo, sino que ademas tenga Ja facultad de atravesar ia barrera meningea; en su defacto se debera administrar por via intrarraquidea, siempre que ello sea posible, Pasan bien al liquido cefalorraquideo, entre otros antimicrobianos, ol cloranfenicol, rifampicina, cefotaxime. También se debe tener presente que en casos de inflamacién de las meninges la permeabilidad serd mayor. Barrera placentaria La misma consideracién debernos hacer con respecto a la barrera placentaria, pero por motivos distintos. En primer lugar es facilmente atravesada por la mayoria de los farma- cos y drogas de abuso. Cuando una hembra esta prefiada, antes de ser medicada, debemos aseguramos que la droga empleada, si pasa a la circulacién fetal, no sea nociva para el feto; por ej., sien una cesérea usamos barbitdricos se puede deprimir el centro respiratorio del neonato y morir {uege por asfixia al nacer. Otros, como la qriseofulvina, algunos benzimida- zoles, corticoides, son teratégenos y deben ser proscriptos en ese periodo. Redistribucion Ej efecto de un farmaco termina cominmente por la eliminacién, es decir la biotrans~ formacién o la excrecién, pero en algunos casos es por redistribucién de la droga desde el sitio de accién hacia otros tejidos. Cuando un farmaco es muy liposoluble con accién sobre al sistema nervioso central, la redistribucién es el factor mas importante para la terminaciénCAPTTULO 6: FARMACOCINETICA, m@ del efecto. Asi tenemos el caso del tiopental que administrado por via intravenosa llega en 1 minuto al cerebro, debido a fa gran immigacién de este érgano, encontrandose en equilibrio con la conceniracién plasmatica. Pero ai mismo tiempo comisnza la redistribucién hacia es muy rapida la terminacidn del efecto rribuci6n pasa lentamente (por su poca irrigacién) al lejido graso que hace las veces de reservorio, pudienco acurular grandes cantidades. BIOTRANSFORMACION DE FARMACOS Porlo general los farmacos y otras sustancias quimicas externas (conocidas colectivae mente como xenobiéticas) que pueden estar presentes en el cuerpo de un anitnal se clasifican en dos categorias basicas: 1) compuestos polares solubles en agua que por lo general no se metabolizan en medida apreciable (aunque pueden sufrir hidrélisis si son ésteres), y se excra~ ten inalterados, principaimente por los rifones; 2) compuesios no polares solubles en lipidos que primero deben ser transformados metabélicamente en formas mas polares y solubles en agua para que luego puedan ser exeretados eficazmente en la orina olabils. E! principio general es que los farmacos se convierten en compuestos cada vez mas solubles en agua mediante procesos enzimaticos, hasta que pueden ser excretados a través de una 0 varias vias disponibles. El metabolismo o biotransformacién y la excrecién subsigulente de los férmacos se conoce como eliminacién. Hay varias consecuencias posibies de la transformacién bioquimica de los férmacos: 1) Inactivacién, durante ta cual un férmaco activo se convierte en metabolite o meta- bolitos inactivos: Farmaco Biotransformacién —_—Metabolitos Procaina = Hidrélisis | > PABA+DAE 2) Activacién, durante ta cual un farmaco_inactivo (0 prodroga) se convierte en un metabolito primario farmacolégicamente activo Farmaco Biotransformacién —_Metabolito H.deCloral © Reduccién > Tricloroetanol 3) Modificacién de actividad después de fa conversién de un férmaco activo en un metabolito que también posee actividad fermacolégica: Farmaco Biotransformacién __Metabolitos. Diazepam = Oxidacién = — Oxazepam 4) Conjugacién, mediante la cual une moléoula generalmente mucho més polarse fija al compuesto principal o a sus metabolitos con notable aumento de su solubilidad en aqua y pérdida completa de actividad farmacolégica, Una gran variedad de farmacos se metabolizan en el cuerpo en dos fases basicas. Fase | y Faso Il. La primera es no sintélica y las reacciones que incluyen son oxidacion, reduccién e hidrdlisis. La oxidacién implica no solamente la incorporacion de oxigeno sino que pueden ser hidroxilaciones, desaminaciones, desulfuracién, sulfoxidacién, N- y O-18 FARMACOLOGIA VETERINARIA desalquilaciones. Para que se produzca oxidacién la droga debe necesariamente llegar hasta ef reticulo endoplasmico donde se encuentran Ics microsomas. Ello ocurre principal- mente en el higado. La reduecién puede ser microsomal y no microsomal, es menos impor~ tante: fas principales son nitvorreduccién y azorreduccién. La hidrdlisis es tambien micro- somal ono y se puede producir ya en la sangre. E's importante para ésteres y amidas, Estas reacciones causan que un compuesto no polar se vuelva polar © que un compuesto polar se vuelva atin mas polar y por ende, mas fécilmente excretado que el compuesto original. Las drogas o sus metabolitos de fase | que no son suficientemente polares como para ser facilmente eliminadas por rifién pasan a Fase Ilo de conjugacion, en la cual ocurre un paso sintético para que se una el metabolite con grupos moleculares endogenos tales como metilo, acetilo, sulfato, Acido glucuranico, a con uno de varios aminodcidos, como glicina. Estos metabolitos compuestos son por lo general inactivos y se excretan répidamente en la orinaylabilis, Elesquema basico de la bioiransiormacién de farmacos es el siguiente: Oxidacion Hidroxilacion FASE | Desaminacisn FASE Productos: Farmaco —___——» Desalquilacion ————_——» _conjugados; Transformaciones —Reduecién Reagciones metabélicas ° sintéticas Hidrli En estas transformaciones y uniones metebélicas pueden estar implicados varios siste~ mas enzimaticos; {os mas importantes son la enzima microsémica oxidasa de funcién mixta (OFM), situada principalmenie en el reticulo endoplésmico liso de for hepatocttos, aunque estas enzimas también pueden presentar actividad en la paredintestinal,rifiones y puimones. Ciertas reacciones oxidantes y de reduccién no son mediadas por enzimas micros6- micas hepaticas, sino por enzimas presentes en las fracciones solubles y mitocondriales del higado, plasma, rifiones, placenta, mucoss intestinal. Sitios de metabolizacién Ellugar de estos procesos es principalmente el higado, interviniendo en segundo lugar el rifién y el plasma sanguineo. Hemos visto que la biotransformacién se realiza mediante sistemas enzimaticos poco especiificos, es decir una enzima ataca a diversas drogas. sivio ‘ORGANO ENZIMAS MIGROSOMAS Higado Oxidasas, reduclesas, esterasae Gluouronitransferaeas EEE eee eee eee eee ee MITOCONDRIAS | Higado, Rifion MAO PLASMA ‘Sangre Esterases cirosoL Higado ‘Metil y sulforencterasas SRENDOTELIAL [Higado, bazo, pulmén | Acalilasas79 ® los férmacos que lo hacen pri fente por glucuronoconjugacion. El perro no acetila, por ej. las sulfamiidas. ‘También veria el metabolismo con la edad. En las primetas semanas de vide los procesos de fase II son mas lentos y en ta vejez, por disminucion de la actividad enzimatica y de n, la capacidad metabilica esta disminuida. Por lo tanto al medicar animales recién s omuy viejos se debera tener ello en cuenta. Induccién enzimatica Algunas drogas incrementan la sintesis de enzimas en los microsomas hepaticos. Puede aumentar el metabolismo de la droga administrada o de otras relacionadas, 0 no, quimicamente. Es asi como la rifampicina acelera el metabolismo de los anticonceptivos; el fenobarbital es un inductor de multiples sustancias. Los anestésicos Iiquidos halogenados, halotano, metoxifluorano, se inducen entre ellos 0 asi mismos, con mayor produccién de metabolitos téxicos. Inhibicién enzimatica 4 Por el contrario fos efectos de un férmaco se prolongan si retardamos su biotrasformacién. Asi la fenilbutazona impide la normal metabolizaci6n de la tolbutamida, dando lugar a una peligrosa hipoglucemia; otros inhibidores son la cimetidina y el alcohol EXCRECION DE LOS FARMAGOS Y SUS METABOLITOS La concentracién de un farmaco en plasma puede reducirse de tres formas basicas: 1) por distribucién o redistribucién en diversos compartimentos tisulares, 2) por inactivacion metabilica, y 3) por excrecién a través de una de varias vias posibles. El principal érgano de excrecién es el rifién, pero el higado, aparato gastrointestinal y pulmones también desempefian papeles importantes en ciertos casos. La leche, saliva y sudor por lo general tienen menos importancia, aunque la presencia de un farmaco activo en la leche puede afeciar a las crias lactantes, teniendo particular importancia en salud publica, por lo que debe ser contemplada esa posibilidad al administrar un farmaco a vacas lecheras. La exerecién renal de compuestos extrafios implica filtracién glomerular, secrecién tubular activa y reabsorcion tubular pasiva. La cantidad de compuesto en el filtrado depende del grado de unin con las proteinas plasmaticas y de la tasa do filtracion glomerular. Debido @ que el agua se reabsorbe a todo {o largo del netrdn, los farmacos filtrados tienden a Concentrarse en el liquido tubular, lo que fomenta su reabsorcién en los capllares peritubulares. Debido a que la reabsorcién depende de los factores que rigen el paso transmembranoso de las moléculas, ei epitelio tubular es permeable slo para moléculas solubles en lipidos. Los agentes altamentte ionizados 0 poiares no son reabsorbidos, y el grado de ionizacién depende del pk, del compuesto, si es Acido o base, y del pH del liquide tubular. La reabsorcién tubular por el proceso de difusién no iénica es un factor importante para los farmacos acidos débiles si la orina 2s acida. Para los farmacos basicos la presencia de orina alcalina tiene un efecto significative sobre el proceso de reabsorcién tubular. La acidificacién 0 alcalinizacién de ta orina puede alterar la tasa de excrecién de ciertos férmacos, debido a captura de iones en el iiquido tubular, por ionizacién de los mismos. La secrecién tubular tanto de farmacos acidos como de basicos ocurre en el tubulo contorneado proximal por procesos ce transporte mediados por portador saturable. Son compuestos principales o metabolites. Los sistemas de transporte dependen de energia y80, : _FARMACOLOGIA VETERINARIA no son espeoificos, pero pueden ser inhibidos a! competir con farmacos con propiedades quimicas similares. La unidn con proteinas plasmaticas por lo general no perjudica la excre cidn tubular de ios farmacos, debido al equilibrio dinamico que existe entre el farmaco libre y el unido. A medida que el farmaco libre se exlrae y se transporta a través del epitetio tubular, ocurre una disociacién inmediata de} complejo farmaco-albimina. La administraci6n concu- Trente de farmacos que son sustratos para los procesos de secrecién mediados por porta- dor, prolonga la eliminacién del frmaco con menor afinidad con los sitios portadores, y ello a su vez polencia su duracién de accién en el cuerpo. Circulacion enterohepatica Los férmacos y sus metabolitos también puaden ser excretados pasiva o activamen- te por los hepatocitos hasia los canaliculos biliares y, finalmente, hasta el duodeno en la bilis. Si bien pueden eliminarse con las heces, con frecuencia se reabsorben pasando nuevamente al higado y luego a la sangre. Ello se produce cuando las propiedades de estos. compuestos son favorables para la absorcién intestinal, o si se hidroliza EAL 1 el conjugado de glucurénide por hidrélisis enzimatica dentro del t | intestino; entonces el férmaco origi- — nal se reabsorbe estableciéndose lo Hieene a 4 SISTEMA que se conoce como Circulacién En- “porta, terohepatica. Durante tal ciclo contindan la secrecién biliar y la reabsorcidn intestinal det farmaco lead hasta que una degradacién metabdli- cao excrecién urinaria finalmente cause {a eliminacién de la droga. Los ciclos enterohepaticos a menudo son responsables por las vides me- AcTERANAS dias prolongadas observadas en far- macos excretados principalmente enta bilis en algunas especies animales I papel principal de fa via biliar de excrecidn consiste en eliminar cierlos iones organicos que no pueden reabsorberse desde el aparato intestinal, ya que estan ionizados con el pH prevalente. En los hepatocitos estan situados sistemas de transporte mediados por portador no espectficos para acidos y para bases. Las otras vias de excrecidn tienen menor importancia clinica. Sin embargo, se debe destacar que varios férmacos pueden difundirse diractamente en el aparato gastrointest- nal, elimindndose luego en las heces, No deben confundirse con los farmacos administra- dos por via oral no absorbidos. El ruminorreticulo tambien puede actuar como depésito o vertedero de farmacos, £14rbol traqueabronquial representa una via potencial de excrecion. Muchos farmacos administrados se encuentran en las secreciones bronquiales; ello es de utiidad para la apiicacién de algunos antiparasitarios en casos de parasitosis pulmonar. La elirninacidn alveolar es de gran significado al usarse anestésicos inhalados. ‘Los principales factores que rigen la eliminacién por esta via son los mismos que determinan la captacién de anestésicos inhalados. es decir, las concentraciones plasmati- cas y del aire alveolar, y el coeficiente de particién sangre/gas. La exerecién de férmacos a través de las glandulas mamarias y salivales ocurre por difusion pasiva o iénica.CAPITULO 6: FARMACOCINETICA 81 Recordemos que laleche tiene un pH més acide que el plasma, por lo que los antimi- crobianos basicos se concentraran en la glandula mamaria, constituyendo lo que se conoce como trampa iénica, principio tenido en cuenta en el tratamiento de la mastitis El proceso es determinado por las retaciones pH / pK,, solubilidad en lipidos y gradientes de concentracion. La via salival de excrecién es importante solo en los rumiantes, ya que secretan cantidades muy voluminosas de saliva alcalina; también en equinos se utiliza la extraccién de muestra de saliva para el control del doping, aunque como limitante no todas las drogas suministradas se eliminan por esta via. La excrecién por la piel y pelos es minima y carece de importancia en farmacologia. Por el contrario es de gran valor en toxicologia pues los metales pesados, arsénico, mercu- rio, pueden ser detectados en animales vivos o luego de muchos aiios de muertos, Efecto de primer paso Después de la absorcisn intestinal et farmaco llega al higado, por medio de la vena porta, antes de ingresar en la circulacién sistémica. Llamamos efecto de primer paso ala intensa metabolizacién que sufre un farmaco al pasar por la pared intestinalo e! higado, con pérdida total (o en gran parte) de su actividad, antes de alcanzar la circulacion general y llegar al sitio de accién. No pasan par el higado, si no directamente a la vena cava, las drogas administradas por via perlingual o rectal; por lo que se evita este efecto. Los férmacos que poseen un importante efecto de primer paso NO deben ser administrados per osy se deben suministrar por via parenteral, AOMIRNSTRACION a AEROSOLES 1H S| apinnistRAcION {ORAL POR OEGLUCION “ aneagos ADIAINISTRACION “ IMIS.1 LM, : |ADUIRUSTRACION RECTAL Residuos Se entiende porresiduos alos medicamentos y/o sus metabolites, que se almace- fan en los tejidos luego de su administracién a los animales con fines terapéuticos o como promotores del crecimiento en las especies de abasto. El veterinario tiene una gran responsabilidad pues debe cumplir con todas las disposiciones legales al respecto y estar seguro que el medicamento suministrado no producira concentraciones ilegales en came, leche ohuevos.82, FARMACOLOGIA VETERINARIA Periodo de supresién de farmacos Para evitar la aparicidn de residuos se establece lo que se denomina periodo de supresién, que es el tiempo de debe transcurrir entre fa medicaci6n y la faena del animal o la comercializacion de leche o huevos, Por la gran importancia que tiene este tema en salud publica, serd tratado in extenso en Toxicologia.Capitulo 7: ANALISIS FARMACOCINETICO Y PARAMETROS FARMACOCINETICOS INTRODUCCION La farmacocinética es una ciencia joven, ya que el término como tal fue empleado por primera vez en el afio 1983 por Dost. Lograr un concepto claro de una ciencia surge como una légica necesidad, Sin embargo, definir hoy en cfa una disciplina es sin lugar a dudas una atdua empresa sobre todo siel fin que se persigue es praporcionar unaidea olara acerca de la misma, Intentar una definicién exacta de farmacocinética es desde ya una no menos dificil tarea y quiz un recordatorio del origen del vocablo nos pueda decir mucho mas que apren- dernos de memoria cualquier definicién. Farmacocinética proviene de la fusién de dos palabras griegas pharmakon que significa medicamento y kinetic que significa movimiento; es decir, que la farmacocinética estudia el movimiento de un farmaco dentro de un organismo viviente; como se desplaza desde el sitio de absorcién a la circulacién general, como de distribuye en érganos y telidos y finalmente como se elimina. Algunos autores sugieren definir a la farmacocinética como todo aquello que el organismo le hace al medicamento; es decir absorberlo, distribuirlo via circulacién sangui- nea yeliminario. Pero quiza la mejor definicién que describe ol aleance del término “farmacocinética” la hallamos en el prefacio que en el afio 1975 Gibaldi & Perrier proponen en la primera edicién del ya clasico texto “Pharmacokinetics”: "La farmacocinética es el estudio de las variaciones en las conceniraciones de las drogas y sus metabolitos en funcién del tiempo en los diferentes fluidos, tejidos y excretas de! organismo y de las relaciones matematicas necesarias para desarroliar modelos que permitan interpretar tales datos’ OBJETO DE ESTUDIO Y ALCANCES Conviene hacemos la idea de que tras la administracién de un medicamento se estan transfiriendo por unidad de tiempo de un sitio a otro del organismo un determinado némero de moléculas, ya sea desde el sitio de absorcién a la circulacién general o de la circulacion gene- ral a los diferentes érganos y tejidos, o que desaparece de la circulacién general porque ha Suftido procesos de biotransformacién o eliminacién. Todos esos procesos han sido estudia- dos en detalle en ol capitulo anterior con un enfoque netaménte biologico y bioquimico. Un farmaco no se comporta igual a otro y hallamos que algunos se absorben casi en su lotalidad y que de otros solo se absorbe una fraccién de la desis administrada. Algunos se absorben répidamente y otros lentamerite. Algunos presentan una buena distribucién y otros ni siquiera salen de la circulacién general, Algunos se eliminan rapidamente y otros lentamente, Pero decir mucho 0 poco, rapido o lento son solo apreciaciones subjetivas cuando io gue en realidad se necesita es disponer de informacisn confiable acerca del comportamien- todeun medicamento y que la misma deszanse en una base cientifica y racional E{ objeto de Ia farmacocinética es identificar las variables mas importantes que determinan el comportamiento de un medicamento y asignarles un valor numérico. Es ast como surgen los parémetros farmacocinéticos, Parémetros tales como las constantes de84 : FARMACOLOGIA VETERINARIA absorci6n (k,} 0 eliminacién (k,), volumen de distribucién (V,) y aclaramiento corporal (Ci) entre otros, no son otra cosa que expresiones ruméricas de procesos biolégicos y que justamente al fener un valor numérico podemos evaluarlos, compararios y establecer diferencias. Debe entenderse bien que los parametros farmacocinéticos solo tienen importancia si son interpretados en base al proceso biolégico que representan. No debemos perder de vista que estamos estudiando el funcionamiento de un delicado y complejo sistema que es “organismo-farmaco”, y que la comprensién de este sistema se aborda a partir de lainterpre- tacién de cada uno de fos parametros farmacocinéticos; en forma individual primero y en forma conjunta al final. En lo que respecta ai alcance y los logros de la farmacocinética, estos son tan diver- sos como las disciplinas que han llegado a beneficiarse aplicando sus principios. Estas incluyen las ciencias clinicas, particularmente la farmacologia clinica, et metabolismo de drogas y la toxicologia enire otras. Para algunos el gran logro de la farmacocinética es ef estudio cuantitativo de los procesos de absorcidn, distribuci6n, metabolismo y/o excrecién, los cuales son los pilares indiscutibles en los que hay que basarse para mejorar la compren- sién de los procesos bioquimicos y fisiolégicos involucrados en dichos procesos. Y para ottos, la farmacocinética ofrece una herramienta indiscutible y eficaz para lograr inejorar y optimizar el manejo terapéutico de los pacientes en forma individual. ORDEN DE LOS PROCESOS FARMACOCINETICOS, Como ya fue mencionado, uno de los objetivos de la farmacocinética consiste en caraclerizar los procesos de transferencia de molé sulas do un farms.co de un sitio a otro del organismo y estimar la velocidad ala que se llevan a cabo los mismos. Respecto del concepio de velocidad conviene explayarse un poco ya que deben comprenderse bien ol concepto y la forma de expresaria. Hablamos de velocidad cuando expresamos la transferencia de un determinado ntimero de moléculas (Ax) por intervalo de tiempo (At) tal como se expresa en la siguiente relacién: : _ x Velocidad= 3 La velocidad de transterencia de un farmaco puede clasificarse de tres maneras que se conocen como érdenes de los procesos farmacocinéticos. Procesos de orden uno En este tipo de procesos se transfiere o elimina una fraccién constante de moléculas de un férmaco durante un intervalo de tiempo. Pero esta definicién es un poco compleja de comprender sino echamos mano a algin ejemplo. Consideremos que en un sitio determinado de! organismo hay 100 molécutas y que el intervalo de tiempo considerado es la hora, Fijémonos ahora en fa Figura 1A, en ella a tiempo cero tenemos en el sitio de transferencia la totalidad de fas moléculas. Transcurrido él intervalo de una hora, la cantidad de moléculas presentes se ha reducido en un 50% Transcurrido un segundo intervalo de una hora, la cantidad de moléculas remanentes son la mitad de lo observado en la primera hora. Es evidente que la cantidad eliminada o transferi- da disminuye a medida que transcurte el tiempo.Capriuto 7: ANALISIS FARMACOCINETIC Figura 1. Representacién grafica de un proceso cinético de orcien uno. 7 ie eT : 2 00 Bo $60 ie 2 60 E40 E 20 2 a z z 2 iE Z 2 ° - ° I 012345678910 012345678910 Hores Horas Si este proceso se prolonga hasta el infinito nos queda representada una curva de eliminacién o transferencia (Figura 1B) cuyos valores pueden ser simulados con una funcién exponencial como se muestra a continuacién okt X=Xye donde X, es ef nimero de moiéculas presenies en el sitio de transferencia a un tiempo determinado, X, es el nimero de moléculas disponibles a eliminar o transferir a tiempo cero, ees la base de ios logaritmos naturales, -k es la constante de transferencia de orden uno yt es el tiempo. Entonces si necesitariamos explicar de alguna manera al proceso de orden uno podriamos decir que la velocidad de transferencia (cantidad de moléculas transferidas por intervalo de tiempo) disminuye a medida que el tiempo transcurre y que a mayor cantidad de farmaco presente en el sitio de transferencia, mayor cantidad eliminada o transferida Este praceso es el caso mas corriente de velocidad de transferencia de farmacos y salvo en situaciones en las cuales hay saturacion de los sistemas de eliminacién o transpor- te de moléculas, se asume que todos los procesos farmacocinéticos son de orden uno. Procesos de orden cero Este tipo de procesos se presenta cuando los mecanismos de eliminacién o transfe~ rencia se hallan saturados y por esa razdn es que se presentan con mayor frecuencia en toxicologia donde los accidentes involucran cantidades tan grandes de moléculas de agen- tes toxicos que su concentracién molar supera la capacidad de ios sistemas enzimaticos de detoxificacidn, por lo que de manera independiente de la cantidad inicial solo se eliminard 0 transferira una cantidad constante de farmaco por intervalo de tiempo transcurrido, También se presentan con frecuencia en los procesos de absorcién en ef caso de preparados de depésito o de lenta liberacién para administracién parenteral. Para comprender mejor este proceso fijémonos en la Figura 2A, a tiempo cero tenemos 100 moléculas, transcutrido el intervalo de una hora quedan 90 moiéculas, transcurrido el intervalo de 2 horas quedan 80 moléculas y asi sucesivamente, Es decir que por cada intervalo de una hora se eliminan 0 transfieren 10 moléculas86, FARMACOLOGIA VETERINARIA Figura 2, Representacién gréfica de un proceso cinético de orden cero. 1004 a‘ 100 7 8 00 8 a 2 0 2 0 g 2 g 40 g 40 = 20 = 2 0 O 012345678910 012345878910 Horas Hores La representacién de las cantidades remanentes a cada hora es una recta (Figure 28) con que, valga la redundancia, pueden ser simuladas por la conocida ecuacién de la recta que se presenta a continuacién: X=Xeket donde X, es la cantidad de moléculas presentes en el sitio de transferencia a un tiempo determinado, X, es el punto de interseccién que se corresponde con el total de moléculas presenies a tiempo cero, -k,es una constante de velocidad de orden cero y tes el tiempo. Aqui conviene prestar atencién a la interpretacién de la constante de orden cero 0 ky, ya que su valor es exaciamente 10, es decir en un proceso de arden cero, el valor de ia constante indica la cantidad de moléculas transferidas por unidad de tiempo. Procesos de orden mixto Este proceso es la coexistencia de los dos procesos anteriores, porque en general todo proceso de orden cero termina siendo de orden uno. Esto es asi porque silos sistemas de transferencia o detoxificacién se hallan saturados, se eliminaré una cantidad constante de férmaco hasta que las cantidades llequen a ser lo suficientemente pequefias como para gue los sistemas dejen de estar saturados. Entoncas las moléculas pasan a ser eliminadas yano a.una cantidad constante, sino a una fraccién constante (Figura 3A). La simulacién de ios datos experimentales se halla representada enla Figura 3B. Figura 3. Representacion gréfica de un proceso cinético de orden mixto, 400 100 8 80 8 60 = 60 2 60 E40 E40 & 20 Z 20 0 o > 012345678910 012345678910 Horas HorasGrprruto 7; ANALISIS FARMACOCINETICO Y PARAMETROS FARMAGOGINE! a7 ANALISIS FARMACOCINETICO Cuando se administra un medicamento y tomamos muestras de sangre, orina 0 tejidos a intervalos de tiempo predeterminados, cuantificamos las concentraciones presen- tes en los mismos y los representamos en un grafico de coordenadas cartesianas asignando en el eje dela abscisa (x) los valores del tiempo y en el eje de las ordenadas (y) las concen- traciones medidas, obtendremos las llamadas curvas de concentracion-tiempo En general, las mas comunes son las curvas de concentracién plasmatica. A partir de las mismas, mediante procedimientos mateméticos el farmacocinetisia calculara diversos parametros cuya interpretacién le aportara informacion acerca de fa magnitud de los proce- sos de absorcién, distribucién y eliminacién. Pare abordar la realidad compleja de la interaccién farmaco-organismo se utlizan los modetos farmacocinéticos, Pero; ,qué es un modelo farmacocinético? Un modelo farmaco- cinético es un conjunto de ecuaciones matematicas en donde la interrelacién de los diferen- tes parametros permite describir, explicar y predecir el comportamiento de un farmaco en el organismo. En otras palabras, la herramienta matematica es usada para abordar los aspec- tos mas sobresalientes del sistema farmaco-organismo, y un modelo farmacocinético es en _ definitiva una representacién simpificada de la realidad y que nos permite comprender en un sentido descriptive y mecanico la interaccién de los fendmenos bioldgicos involuctados enladisposicién de un férmaco. Modelo de un compartimionto En los principios de esta ciencia se intenté representar al organismo como si este fuese una especie de recipiente conteniendo un volumen de liquidos determinado y donde las moléculas de un farmaco una vez ingresadas se distribuian de manera instantanea fogrando concentraciones uniformes en cualquier sitio del mismo. Este concepto dio origen a la hipdtesis de que las concentraciones del medicamento en cualquier regién del organismo debian ser idénticas a las que se observaban en plasma. Hoy este modelo es considerado un absurdo porque cualquier farmaco prasenta en mayor 0 menor medida cierto grado de distribucién a los telidos y érganos, y las concentra- ciones que se pueden medir en estos pueden ser mayores o menores alas plasmaticas pero raramente sorn idénticas, No obstante, este modelo es por su simplicidad una herramienta didactica poderosa para calcular y comprender el significado de los parémetros farmacoci- néticos, por lo que en este capitulo los principales pardmetros seran caloulados en base a este modelo ADMINISTRACION INTRAVENOSA Siconsideramos al organismo como si este fuese un nico comparlimiento y adminis tramos una dosis de medicamento por la via intravascular, entonces las concentraciones plasmaticas describirén una curva como la que se presenta en la Figura 4. En ella tenemos representado un modelo de un comparlirniento ai cual por via iniravascullar ingresa una dosis de medicamento (D). El or alla esquematizado por un cuadrado donde en su interior se halla la canfidad de medicamento (X). Del cuadrado emerge una flecha que indica la salida del medicamento y la velocidad de eliminacién se halla representada por ky gue es una constante de eliminacién de orden uno.88. RMACOLOGIA VETERINARIA Figura 4. Representacién gréfica de un modelo de un compartimiento con administracion intravascular 100 4

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