Linfomas no hodgkinianos de lnea B

Linfoma folicular
Concepto
El linfoma folicular (LF) es una neoplasia linfoide B que deriva de
celulas del centro del foliculo linfoide del ganglio linfatico. Constituye
una entidad relativamente homogenea y bien caracterizada tanto
desde el punto de vista clinico como biologico. Se trata del segundo
linfoma en frecuencia en el mundo occidental y constituye el paradigma
de los linfomas indolentes.
Etiopatogenia
No se sabe cual es la causa del LF. Se ha observado que en el 85%-90% de
los casos las celulas neoplasicas tienen la t(14; 18)(q32; q21). Dicha
translocacion motiva la yuxtaposicion del oncogen BCL-2, presente en el
brazo largo del cromosoma 18, con el gen de la cadena pesada de las Ig
(IgH), que se halla en el cromosoma 14. Este ultimo estimula la trascripcion
del primero, lo que provoca una sobreexpresion de la proteina
BCL-2. Como la translocacion tiene lugar fuera de la region del DNA
que codifica la proteina, esta es identica a la proteina BCL-2 normal, que
es un potente inhibidor de la apoptosis o muerte celular programada.
Las celulas con sobreexpresion de BCL-2 no pueden ser eliminadas por
los mecanismos habituales de apoptosis, de modo que quedan inmortalizadas.
La causa ultima de la t(14; 18) no se conoce, aunque su origen
esta ligado probablemente a errores en el reordenamiento fisiologico de
los genes de las Ig. Las celulas del LF, inmortalizadas por la sobreexpresion
de BCL-2, pueden acumular con el tiempo diferentes alteraciones
geneticas que, en circunstancias normales, motivarian su destruccion
por activacion de la apoptosis. Cuando alguna de estas anomalias afecta
a determinados genes, como P53, P16 u otros genes supresores de tumores,
el LF puede adquirir mayor agresividad. Este parece ser el sustrato
biologico de la transformacion histologica hacia un linfoma agresivo.
Recientemente se ha resaltado la importancia del microambiente celular
y de la respuesta inmune en la patogenia y la evolucion del LF.
Anatoma patolgica y biologa molecular
El LF presenta de manera caracteristica un patron nodular o folicular
del ganglio linfatico, que remeda el foliculo linfoide normal (fig. 206-3).
La clasificacion de la OMS distingue tres grupos, tipos 1, 2 y 3, ya descritos
en el capitulo 200. Dentro del tipo 3 se distinguen a su vez los
grupos 3a y 3b segun se observe todavia la presencia de centrocitos (3a)
o, por el contrario, la infiltracion por centroblastos sea masiva (3b).
Desde un punto de vista clinico los LF de tipos 1, 2 y 3a tienen un
comportamiento indolente, sin diferencias sustanciales entre ellos, de
manera que se agrupan para fines pronosticos y terapeuticos. A diferencia
de ellos, el LF 3b es biologicamente diferente y tiene un comportamiento
clinico agresivo mas parecido al linfoma de celulas grandes. Por
lo que hace al estudio inmunofenotipico, el LF es de origen B (CD19+
y CD20+), CD10+, CD5, CD43, HLA-DR+ y expresa SIg (IgM o
IgM + D) de gran intensidad. La t(14; 18)(q32; q21), que supone el
reordenamiento BCL-2/IgH, se detecta en la gran mayoria de los casos
por citogenetica o mediante tecnicas de biologia molecular.
Cuadro clnico
La percepcion de adenopatias es el motivo de consulta mas habitual en
los pacientes con LF que, por lo demas, se hallan frecuentemente asintomaticos.
Es tipica la historia de adenopatias en diversos territorios con fluctuaciones espontaneas de tamano e incluso
desaparicion, desde meses o aos antes del diagnstico. Suelen ser simetricas, indoloras y
moviles. Los ganglios retroperitoneales y mesentericos se hallan afectos
en la gran mayoria de los casos. En ocasiones, pueden llegar a formar
mazacotes palpables en el abdomen y ocasionar problemas compresivos.
Alrededor de la cuarta parte de los enfermos presenta esplenomegalia.
La hepatomegalia es menos frecuente, aunque hasta la tercera
parte de los pacientes puede tener infiltracion hepatica. El estado general
suele estar preservado, incluso en pacientes con grandes mazacotes
adenopaticos. La sintomatologia general (sudoracion nocturna, perdida
de peso, fiebre, prurito) ocurre solo en alrededor del 20% de los casos.
La afeccion de organos extraganglionares, fuera de la medula osea, es
poco frecuente. La infiltracion del SNC es muy rara. Se han descrito
formas extraganglionares primarias, entre las que destaca el linfoma
primario cutaneo de origen centro-germinal que corresponderia a una
forma biologicamente distinta del LF; destaca la ausencia de la t(14; 18).
Es importante reconocer esta forma cutanea que tiene un pronostico
excelente con una aproximacion terapeutica muy conservadora.
Datos de laboratorio
La VSG, la Hb y las cifras de plaquetas y de leucocitos suelen ser
normales. Puede observarse anemia moderada, normocitica y normocromica.
Se ha descrito asimismo la presencia de anemia hemolitica
autoinmune y de trombocitopenia autoinmune. Ocasionalmente
puede haber linfocitopenia.
La biopsia de medula osea muestra infiltracion en una alta proporcion
de casos (50%-60%). La infiltracion puede ser nodular, intersticial
o difusa y, al contrario de lo que ocurre en la LLC, se localiza
tipicamente en la zona paratrabecular. Puede observarse expresion
hemoperiferica en un 10% de los pacientes. Si se analizan las caracteristicas
inmunofenotipicas (p. ej., la proporcion de celulas k/l)
mediante citofluorometria, o si se aplican tecnicas de biologia molecular
para detectar el reordenamiento de los genes de las Ig o del gen
BCL-2, se pueden detectar linfocitos B clonales en la sangre periferica
de muchos pacientes, lo que indica que la enfermedad es casi siempre
generalizada. El significado clinico de este hecho no se conoce. Estos
hallazgos de biologia molecular no modifican el estadio del linfoma.
La cifra de LDH puede hallarse incrementada, si bien en menor
medida y menos frecuentemente que en los linfomas agresivos. Un
aumento importante de la LDH debe hacer sospechar una transformacion
histologica. La cifra serica de b2-microglobulina se halla elevada
en un 40% a 50% de los casos y, al igual que la de LDH, tiene gran
valor pronostico. En ocasiones se observa un pequeno componente
monoclonal, usualmente del mismo tipo que las Ig de superficie que
se expresan en las celulas tumorales.
Diagnstico y estudio de extensin
El diagnostico de LF debe hacerse a partir de una biopsia tisular. En el
diagnostico diferencial hay que tener en cuenta en primer lugar el LH,
cuya forma histologica de predominio linfocitico variedad nodular
puede ser clinica e histologicamente dificil de diferenciar de un LF.
Otros tipos de linfoma B que deben incluirse en el diagnostico diferencial
son: 1) el linfoma linfocitico de celulas pequenas o LLC; 2) los linfomas
de la zona marginal, aunque en este caso la enfermedad suele ser
extraganglionar o esplenica, y 3) el linfoma de celulas del manto de
variedad nodular. El estudio inmunofenotipico es muy importante para
establecer el diagnostico. Asi, el linfoma linfocitico/LLC tiene un patron
infiltrativo difuso y, lo mismo que el linfoma de celulas del manto, es
caracteristicamente CD5+, mientras que el LF tiene un patron nodular
y es CD5. Hay que destacar la posibilidad de que en un mismo
paciente, y a veces en un mismo ganglio linfatico, coexistan dos tipos
histologicos diferentes (histologia divergente). Por ultimo, cabe referirse
tambien, a la hora de establecer el diagnostico diferencial, a las
neoplasias solidas que cursan con adenopatias, como es el caso de ciertos
carcinomas (p. ej., gastrico, pulmonar, mama), y otras enfermedades
mas raras, como las de Rosai-Dorfman, de Castleman o de Kikuchi.
Las pruebas que han de realizarse en el estudio de extension son
las comunes a todos los linfomas. La mayor parte de los pacientes se
halla en estadio avanzado (estadios III o IV) en el momento del diagnostico,
en muchos casos por infiltracion de la medula osea, mientras
que menos del 20% de los casos se encuentra en estadios localizados