Diseo y sntesis de Frmacos

Inhibidores de la Ruta del cido Flico

1. Sulfonamidas

Un nmero alto de frmacos con actividad antibacteriana son amidas derivadas

del cido sulfanlico (cido p-aminobencenosulfnico). Normalmente la amina
implicada en el grupo sulfonamida es una amina primaria unida a un resto heterocclico.
Algunos ejemplos.

El anlisis retrosinttico de la estructura general de las sulfonamidas involucra la

ruptura de los enlaces entorno al nitrgeno del grupo sulfonamida con dos
desconexiones (a y b). Ambos caminos sintticos son viables, bien a travs del cloruro
de cido correspondiente o bien a travs de la amida desprotonada (pKa = 10).

La ruta sinttica a seguir depender de la facilidad de obtencin de los correspondientes

equivalentes qumicos. En el caso particular del sulfaleno se prefiere la desconexin a.

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Los productos de partida son una amina aromtica y un derivado activado del cido
sulfnico (cloruro de cido) con el grupo funcional amina protegido (GP) normalmente
acetilado. La sntesis del sulfaleno puede resumirse en el esquema siguiente:

El derivado sulfanlico se obtiene por sulfonacin con cido clorosulfnico a partir de la

acetanilida mediante una reaccin SEAr en la que el electrfilo es SO3 como la en la
sulfonacin aromtica usando H2SO4 conc. El producto inicialmente formado (un cido
sulfnico) por reaccin con otro equivalente de cido clorosulfnico (ClSO3H) se
transforma en el cloruro de cido correspondiente. La formacin de la amida es una
reaccin convencional en presencia de una base (acetona / K2CO3). La hidrlisis de la
funcin acetamida se efecta en medio bsico fuerte, condiciones en las la sulfonamida
no es hidrolizada. El heterociclo aromtico puede sintetizarse a partir de una ruta de
sntesis de 1,4-diazinas.

La ltima etapa es una reaccin de transposicin tipo Hoffman o alguna de sus

variantes, transposicin de Lossen, Curtius o Schmidt.

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Todas ellas se caracterizan por la formacin de un isocianato intermedio que tras
hidrlisis da un carbamato inestable que termina hidrolizando a amina.

Este procedimiento es general para la mayora de las sulfonamidas convencionales. Sin

embargo en algunos casos se prefiere la desconexin b como es el caso de sulfametrol.

Esta sntesis parte de la 4-aminobencenosulfonamida y se introduce el sustituyente

sobre el nitrgeno sulfonamdico mediante SNAr. El tomo de cloro en el 3-cloro-4-
metoxi-1,2,5-tiadiazol tiene una reactividad similar a del 2-cloropiridina. Por ello, a
travs de un mecanismo de adicin-eliminacin es desplazable por nuclefilos.

Las reacciones de formacin de las sulfonamidas no revisten especial dificultad

siendo el proceso de diseo del heterociclo el ms complejo. Hay varias rutas de sntesis
de sistemas heterocclicos. La sntesis de Paal-Knorr permite la obtencin de pirroles,
tiofenos y furanos. Su modificacin permite la preparacin de 1,3-tiazoles.

En el caso de sulfametoxazol se necesita un heterociclo de 3-amino-1,2-oxazol. Este se

sintetiza mediante mtodos generales de adicin sobre aldehdos y cetonas.
-

3
 O O HO
Na, xileno O NH O N
+ CN 1y2
NC
OEt NH NH2
3-amino-1,2-oxazol
1. H2NOH-HCl, NaOH, CCl4, H2O, 2 h, 50-55C, pH 5.0-6.0
2. pH 10-12
Sulfamoxol
O
HN Cl
O O
S N S
O O O
+ H2N
N
sulfamoxol
2-amino-4,5-dimetil-1,3-oxazol
H2N H2N

Sulfisoxazol

Sulfaetidol

Sntesis de heterociclos de seis miembros. Las pirimidinas se sintetizan a partir de la

condensacin de una 1,1-metanodiamina con propanodial.

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Debido a que las diaminas son muy inestables se prefiere el uso de urea, tiourea o
guanidina con un derivado de cido malnico.

Si partimos de nitrilos tenemos variaciones del mtodo de Pinner:

Sulfasalazina
La sulfasalazina presenta un grupo diazo en su estructura. La preparacin de los
diazocompuestos aromticos implica la reaccin de acoplamiento de una sal de diazonio
aromticas con un anillo aromtico rico en electrones. En consecuencia, de la dos
posibles desconexiones para el grupo diazo solo la que conduce al cido saliclico y a la
sal de diazonio del derivado sulfonamida es viable (desconexin b).

El cido saliclico se obtiene la reaccin de Kolbe con dixido de carbono y fenol como
producto inicial.

La secuencia total de reaccin de obtencin de la sulfasalazina sera la siguiente:

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2. Inhbidores de la hidrofolato reductasa
Los inhibidores de la hidrofolato reductasa son agentes anticancergenos o
antibacterianos dependiendo de la selectividad que presenten respecto a la enzima
bacteriana y la humana. En todos ellos el anillo de pirimidina es comn. Desde un punto
de vista qumico el metotrexato tiene inters porque puede prepararse en un nico paso
a partir de la tetraaminopirimidina, cido p-(N-metilamino)-benzoil glutmico, y
dibromopropionaldehido o 1,1,3-tribromoacetona.

La ruta comenzara por la formacin de la base pirimidnica mediante guanidina y

manolonitrilo seguida por introduccin del nuevo grupo amino mediante acoplamiento
diazoico y posterior reduccin.

malononitrilo
N
NH2 NH2
1) Ph-N2 NH2
NH + N N
H2N NH2 N 2) H2, cat
H2N N NH2 H2N N NH2
guanidina

El siguiente paso permite construir la molcula en una nica etapa.

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Trimetoprim
La sntesis del frmaco antibacteriano trimetoprim se da mediante la condensacin 3 +
3. La sntesis empieza con una condensacin aldlica del derivado de benzaldehdo con
3-etoxipropionitrilo. El grupo etoxi en una posicin allica puede ser desplazado por un
nuclefilo. Un grupo amino de la guanidina es el nuclefilo en este desplazamiento,
mientras el segundo grupo amino se adiciona al grupo ciano. La transposicin de protn
1,3 da a lugar al frmaco.
NH2
N
OMe OMe
N NH

H2N N OMe H2N NH2 X OMe

OMe OMe
trimetoprim

HOC OMe
N
+
OMe
X OMe

La sntesis puede llevar las siguientes etapas:

Pirimetamina
En ese caso es necesario generar el nuclefilo en la posicin benclica estabilizada por
el grupo nitrilo.

Diseo y sntesis de Inhibidores de la anhidrasas Carbnica

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 Derivados de las sulfanamidas, los inhibidores de la anhidrasa carbnica se
utilizan en medicina como diurtico as como en el tratamiento del glaucoma, epilepsia,
hipertensin intracraneal benigna, mal de montaa, cistinuria y ectasia ductal. Todas
ellas relacionadas con el paso de CO2 a H2CO3. Entre los frmacos ms comunes
tenemos la acetazolamida que est disponible en forma genrica.

Acetazolamida
La sntesis de la acetazolamida se centra en la construccin del anillo de tiodiazol con
los sustituyentes adecuados. Posterior proteccin del grupo amino y oxidacin del tiol a
funcin sulfonamida.

Diclorfenamida
En este caso los grupos sulfanamida son dos situados en posiciones relativas 1,3. La
ruta sinttica que permite introducir grupos sulfonatos en ciclos aromticos es mediante
reacciones de SEAr con el cido clorosulfnico.

Como producto de partida hay que elegir un anillo con grupo activante necesario activar
el anillo para que la sustitucin electroflica aromtica tenga lugar. Adems debe ser
transformado fcilmente en cloro. Por ello se parte del 2-clorofenol.
Cl Cl Cl Cl
HO ClSO3H HO PCl5 Cl NH3 conc Cl

ClO2S SO2Cl ClO2S SO2Cl H2NO2S SO2NH2

Etoxizolamida
La etoxizolamida es un derivado benzotiazol con la funcin sulfonamida. Esta funcin
se obtiene a partir de la oxidacin del correspondiente tiol o tiona.
-

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 O
S NH2 O O
S O S
N O SH
N NH2
etoxizolamida

La sntesis comienza a partir de la anilina sustituida que al reaccionar con el tiocianato

amnico da a lugar al ciclo benzotiazol. Posterior sustitucin de amino por tiol mediante
tiourea. La funcin sulfonamida se obtiene previa formacin del tiolamina y posterior
oxidacin con permanganato.

Inhibidores del metabolismo del cido rico

Los requerimientos metablicos para los nucletidos y sus bases relacionadas pueden
lograrse tanto por la ingesta diettica o por la sntesis de novo a partir de precursores de
bajo peso molecular. El metabolismo de los nucletidos de purina conduce en ltima
instancia a la produccin de cido rico que es insoluble y es excretado en la orina
como cristales de urato de sodio. La acumulacin de sales de urato (cido rico) en el
cuerpo, sobre todo en las articulaciones, en los riones y tejidos blandos produce
problemas reumticos y en algunos degenera a la enfermedad gotosa.
El alopurinol es un inhibidor de la xantina oxidasa, que se utiliza en el
tratamiento de la gota. Se puede administrar por va oral o intravenosa. Se absorbe en un
90% en el tracto digestivo. Los niveles plasmticos son mximos aproximadamente a
las 1.5 y 4.5 horas para el alopurinol y el oxipurinol, respectivamente.

Alopurinol

Inhibidores de la ADN-girasa
Un nmero importante de antibacterianos que inhiben la ADN-girasa y la topoisomerasa
de bacterias tienen estructura de quinolona. stas se obtienen de la sntesis de la
quinolina. El anlisis retrosinttico de las quinolenas muestra que los enlaces ms
fciles de formar son N-C2 y C4-C4a.

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La formacin del primero de ellos implicar, en general, la condensacin entre una
anilina y un carbono electrfilo. La formacin del segundo enlace puede llevarse a cabo
mediante una reaccin SEAr.
La sntesis de Skraup implica la reaccin de anilina, glicerina y cido sulfrico en
presencia de un oxidante (nitrobenceno, m-nitrobencenosulfonato, xido de arsnico).
En estas condiciones se forma acrolena por deshidratacin de la glicerina que tras
condensacin, deshidratacin y oxidacin da a lugar a quinolina.

La sntesis de Combes hace reaccionar la anilina con un compuesto 1,3-dicarbonlico en

medio cido. La reaccin implica la formacin de una imina que tautomeriza a la
correspondiente enamina, la cual cicla y deshidrata para dar quinolinas 2,4-disustituidas.

La sntesis de Conrad-Limpach-Knorr procede de la reaccin de la anilina con un -

cetoster en medio cido. En este caso puede obtenerse una 2-quinolona o una 4-
quinolona dependiendo de las condiciones de la reaccin. Si la reaccin se inicia a
elevadas temperaturas se obtiene el producto termodinmico, una 2-quinolona, como
consecuencia del ataque de la anilina al ster.

A baja temperatura se obtiene el producto cintico como consecuencia del ataque de la

anilina al carbono cetnico ms reactivo. La ciclacin de la -aminoacrilato debe
realizarse a elevadas temperaturas en una reaccin electrocclica a travs de un
intermedio cetena.

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Si se desea obtener 4-quinolonas, los -aminoacrilatos necesarios se pueden preparar
por reaccin de anilina con etoximetilenmalonato de dietilo.

cido nalidxico
La sntesis del cido nalidxico parte de la 2-amino-6-metilpiridina necesaria para
obtener una 1,8-naftiridin-4-ona.

La sntesis sigue la siguiente ruta:

cido oxolnico
La sntesis del cido oxolnico es similar a la anterior.
O
CO2H O O
O O
+ EtO OEt
O N O NH2
OEt

cido oxolnico

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La condensacin de la 3,4-metilendioxianilina con etoximetilenmalonato proporciona
un intermedio cuya ciclacin conduce a una quinolona que se alquila como en el caso
anterior. La ltima etapa de la sntesis es la hidrlisis del ster en medio bsico seguido
de neutralizacin.

O O
O O O O
EtO OEt
O O O
OEt OEt
OEt NaH
O NH2 O N O
I N
H

O O
O OH
1. NaOH, H2O,

2. Neutralizacin O N

Pefloxazina
El anlisis retrosinttico de la pefloxazina puede aplicarse al de las otras quinolinas
antibacterianas que veremos a continuacin. El sustituyente nitrogenado de la posicin
7 puede introducirse por sustitucin nuclefila aromtica (va un mecanismo de adicin-
eliminacin). El grupo alquilo sobre la posicin 1 puede introducirse por sustitucin
nuclefila.

La preparacin de la quinolina implica la reaccin de 3-cloro-4-fluoroanilina con

etoximetilenmalonato de etilo en caliente lo que conduce a una enamina que por
ciclacin conduce exclusivamente a la 4-quinolina indicada, no observndose el
producto de ciclacin sobre la posicin 2 de la anilina, probablemente como
consecuencia del impedimento estrico ejercido por el tomo de cloro en la posicin 3.

Ciprofloxacina
-

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Ciprofloxacina es un antibitico de considerable inters. Entre otros usos, est prescrito
para el tratamiento de la infeccin del ntrax. Est formado por dos ciclos: piperazina y
aziridina. Su sntesis es diferente a las anteriores debido a que el ciclopropil no puede
introducirse en una reaccin de sustitucin.

La formacin del anillo de quinolina implica dos etapas: en primer lugar una reaccin
de Claisen intramolecular (Dieckmann) proporciona una dihidroquinolona que se oxida
a la quinolona requerida mediante una reaccin de bromacin-eliminacin de HBr.
O
O O
F
OMe OMe
NH2 OEt OEt
F
Cl Cl O O t-BuOK, 16h
HN
Etanol Cl N OEt tolueno

O O
O O
F
OEt F
1. Br2, 10C, 10min OEt 1. KOH, H2O,
Cl N 2. NEt3, 3h Cl N 2. neutralizacin

O O O O
F F
OH piperazina, DMSO OH

Cl N 140C, 1.5h N N ciprofloxacina

HN

Una ruta alternativa utiliza los mismos pasos pero en distinto orden.

El grupo CH2 es introducido mediante el uso de trietilortoformiato en forma de enolter.

El cloro en posicin orto est suficientemente activado para sufrir el ataque nuclefilo
de la ciclopropilamina.

Inhibidores basados en pirimidinas y purinas

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La familia de compuestos basados en anillos de pirimidinas es uno de los ms
importantes en el campo de la qumica de heterociclos. Pirimidinas se encuentran en las
bases de los cidos nucleicos. Una reaccin comn de sntesis utiliza compuestos -
dicarbonlicos con grupos 1,3-diamino como la urea, tiourea y guanidina.

Una sntesis til de 4-alquilpririmidinas consiste en el uso de -cetoesteres con los

derivados de la urea. Las bases uracilo y tiamina se pueden sintetizar as.

Otra combinacin es con grupos nitrilo, grupos con urea o derivados amidina. A partir
de nitrilos se puede generar grupos amina como son necesarios para la citosina.

Las purinas son compuestos con un alta importancia en estudio bioqumicos y

medicinales. Los compuestos naturales o sintticos presentan grupos amino o grupos
carbonilos debido al tautomerismo del grupo OH. La capacidad de formar puentes de
hidrgeno especialmente fuertes hace que sean poco solubles en agua y tengan altos
puntos de fusin.
En el caso de las purinas, la numeracin no sigue las reglas de la IUPAC y se considera
un caso excepcional. Para obtener las diaminopirimidinas necesarias como punto de
partida, se preparan monoaminopirimidinas seguido de una secuencia de acoplamiento
con iones bencenodiazonio y posterior reduccin o nitrosacin con NaNO2 y reduccin.

OEt H 2N NH O O O
Ph N N N Ph
O NH 2 HN HN N NH2
HN
H2 N N NH2 H2 N N NH2
N H2 N N NH2

Los diaminopirimidinas reaccionan con cidos carboxlicos o steres para dar las bases
pricas en una reaccin conocida como la sntesis de Taube.

La sntesis de nuclesidos se lleva a cabo mediante la conversin del anillo de

pirimidina a un derivado metlico en la posicin NH del ciclo y despus empleando e
anin en una reaccin de sustitucin con una ribosa o desoxiribosa con un cloro en

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posicin 1. Esta reaccin es una SN2 y se produce una inversin de la configuracin en
el carbono 1.

Actualmente, se descarta el uso de cloruro mercrico y se prefiere otros agentes

alquilantes como derivados N-trimetilsilil.

Inhibidores no anlogos a nuclesidos

La enzima transcriptasa reveresa es la enzima primaria responsable de la conversin de
la cadena simple de ARN vrico a la doble cadena de ADN. Los inhibidores no
nuclesidos de la transcriptasa reversa ms usados actualmente contra el sida son la
nevirapina, delavirdina y efavirenz.

Nevirapina
Nevirapina fue inventada y sintetizada por los cientficos de la compaa Boehringer
Ingelheim Pharmaceuticlas. Es un sistema tricclico dipiridodiazepinona y un inhibidor
no competitivo de la transcriptasa reversa.

La sntesis de nevirapina usa la acilacin de 3-amino-2-cloro-4-metilpiridina con el

cloruro de 2-cloronicotionilo para dar 2,2-dicloroamida. La activacin del cloro en
posicin 2 debido a la presencia del grupo carbonilo facilita el desplazamiento con
ciclopropilamina. Si observa sustitucin en el cloro del otro anillo si posee grupos
desactivantes. La ciclacin intramolecular se favorece formando el anin aumentando la
nucleoflia sobre el tomo de nitrgeno.

Efavirenz
Efavirenz fue descubierto por cientficos de Merck para el tratamiento de la infeccin
por HIV. La presencia del centro quiral en efivarenz es un reto sinttico para los
qumicos.
-

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La sntesis empieza con la preparacin a partir de 4-cloroanilina con cloruro de
pivaloilo en condiciones bifsicas de la amida inicial.

Orto metalacin con dos equivalentes de BuLi a travs del enlace amida en
tetrametiletilamina (TMEDA) en metil-tertbutilter (MTBE). El anin resultante se
adiciona al trifluoacetato de etilo y posteriormente se desprotege la amida mediante
hidrlisis. Esta se hace reaccionar con 4-metoxibencilalcohol en medio cido cataltico.
La condicin inicial para la adicin asimtrica del alquino a la trifluorocetona se inicia
por tratamiento del auxiliar quiral, (1R,2S)-N-pirrolidinilnorefedrina, con
ciclopropilacetileno con BuLi a -10C. La reaccin con la a amina se da a -50C durante
1h. Se termina la reaccin con tratamiento con cido ctrico.

1. BuLi, MTBE F3 C F3 C
N -10 a 0C DDQ Cl
+ Cl O
HO OH
2. O tolueno
Cl NH 0-10C N
Ph H
CF3
OMe
NH
MeO
99.5% ee
MeO
3. cido ctrico

F3 C 1. COCl2 CF3
MeONa, MeOH Cl Cl
OH O
2. Base
NH2 N O
H

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 La eliminacin del grupo p-metoxibenzilo se lleva a cabo por tratamiento con
diclorodicianoquinona (DDQ) y posterior hidrlisis con MeONa en MeOH. El paso
final es la ciclacin del anillo de benzoxazinona. La ruta ms simple y econmica es el
uso del fosgeno en THF-heptano a 0-25C. Otros reactivos tiles son los cloros
formiatos ya sea metilo o p-nitrofenilo.

Bibliografa utilizada

1) Fundamentos de Sntesis de Frmacos, P. Camps Garca, S. Vzquez Cruz, C.

Escolano Mirn, Ed. Universitat de Barcelona, 2005. ISBN: B-84-475-2876-6.

2) Principles of Medicinal Chemistry, D. A. Williams, T. L. Lemke, Ed. Lippincott

Williams & Wilkins, 2002. ISBN: 0-683-30737-1.

3) Introduccin a la Sntesis de Frmacos, A. Delgado, C. Minguilln, J. Joglar, Ed.

Sntesis, 2002. ISBN: 84-9756-029-9.

4) The Art of Drug Synthesis, D. S. Johnson, J. Jack Li, Ed. ISBN: 978-0-471-75215-8.

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