Revisin clnica y Educacin

JAMACardiology | revisin

Diagnstico, tratamiento y manejo clnico de la hipertensin arterial pulmonar

en la poca contempornea
Una revisin

Bradley A. Maron, MD; Nazzareno Gali, MD

Autor Entrevista Audio Artculo

IMPORTANCIA La hipertensin arterial pulmonar (PAH) se caracteriza por la remodelacin severa de las arterias pulmonares distales,
relacionado contenido
aumento de la resistencia vascular pulmonar y disfuncin ventricular derecha que promueve la insuficiencia cardaca. Una vez
suplementario
considerado como intratable en gran medida, la toma de decisiones basada en la evidencia ahora dirige el manejo clnico de la HAP

y mejora los resultados. Sin embargo, los conceptos errneos con respecto al enfoque de la PAH en la era themodern son comunes

y se asocia con la atencin clnica de calidad inferior.

OBSERVACIONES El perfil clnico de la HAP ha cambiado sustancialmente desde su descripcin original. Los pacientes son mayores al

momento del diagnstico que se inform anteriormente; gravedad de la enfermedad parece ser mayor inmen comparacin con las mujeres; y

los pacientes con PAH en asociacin con enfermedad del tejido conectivo se identifican como un subgrupo de alto riesgo particular. escalas

estratificacin del riesgo de HAP estn ahora disponibles en el punto de atencin, que informan los objetivos del tratamiento, incluyendo una

distancia de marcha de 6 minutos de ms de 440 m, el volumen de pico de consumo de oxgeno mayor de 15 ml / min / kg de rea, la aurcula

derecha de menos de 18 cm 2, ndice cardaco mayor de 2,5 L / min / m 2,

y ausente o bajo symptomburden con la actividad fsica rutinaria. En la actualidad, 14 terapias dirigidas a 6 intermediarios

moleculares-HAP especfico se utilizan clnicamente. Los datos recientes ensayo de referencia han demostrado la importancia crtica de

la terapia de combinacin inicial en pacientes sin tratamiento previo. Estos resultados ponen de relieve un cambio global en la HAP que Afiliaciones de autor: Divisin de Medicina
Cardiovascular, Departamento de Medicina,
las parejas de deteccin precoz de la enfermedad con el tratamiento farmacolgico agresivo. De hecho, los ltimos datos longitudinales
Hospital de BrighamandWomen y la Escuela
de los pacientes que reciben terapia de combinacin muestran que la tasa de supervivencia a los 3 aos en PAHmay ser tan alta como HarvardMedical, Boston, Massachusetts (Maron);
84% en comparacin con el 48% de los Institutos Nacionales originales de registro de la Salud sobre HAP idioptica (1980-1985). A pesar Departamento de Cardiologa, Boston Healthcare
System asuntos de los veteranos, Boston,
de estos avances, incompleta evaluacin clnica y un diagnstico equivocado al referirse a los mdicos es comn y se asocia con una
Massachusetts (Maron); Experimental
terapia inadecuada.
Departamento de Diagnstico y SpecialtyMedicine,
Universidad de Bolonia, Bolonia, Italia (Gali).

Conclusiones y relevancia Comparedwith la experiencia clnica original, HAP se ha convertido en una enfermedad tratable y

contempornea que se caracteriza por una mayor supervivencia y un alto estndar para definir el xito teraputico. Sin embargo,
Autor correspondiente: Bradley A. Maron, MD,
underawareness entre los mdicos con respecto a la importancia de un diagnstico precoz y preciso de HAP persiste y es una
Divisin de Medicina Cardiovascular,
causa potencialmente reversible de resultados adversos en esta enfermedad. Departamento de Medicina, Hospital de
BrighamandWomen y la Escuela HarvardMedical,
77 Avenue Louis Pasteur, NewResearch Bldg,
Room0630-O, Boston, MA 02115 ( bmaron @
JAMA Cardiol. doi: 10.1001 / jamacardio.2016.4471
socios
Publicado en Internet el 16 de noviembre de 2016.

. org ).

T hipertensin intervencin inpulmonary arterial

orityofadisease-specificmedical (PAH)
wentyyearsago, el primer ensayo waspublishedbasedonfindings
clnico demonstratingsuperi-
fromasmall cohortofpatientswithend-etapa idiopathicPAH (HAPI). 1
Desmitificando el Enfoque a PAHDiagnosis

La hipertensin pulmonar es arterypressure ameanpulmonary diagnosedbasedon

clinicalexperience Incontradistinctiontotheoriginal, PAHhasevolved (PAPm) de al menos 25mmHgdeterminedby descansando cateterismo cardaco supino
intoatreatablediseasecharacterizedbymaintainedqualityof inmanypatients lifeand derecha (RHC). 6,7 Aunque una amplia condiciones spectrumof promueven la hipertensin
improvedlongevity. 2 Despitethesegains, therateof eventos adverseclinical pulmonar, PAH se caracteriza por la remodelacin de las arterias pulmonares distales en
inPAHremainselevated. Freshepidemiologic andclinical el absenceofother cardiopulmonarydisease.Anelevation inmPAPalone no excluye la
trialdatasuggestthatmissedopportunitiestoimproveoutcome inPAHmayexist izquierda hypertensionor fibrilacin describir gravedad thedisease porque PAP se puede
byvirtueof delayeddiagnosis y tarda implementationofdisease-specifictherapy. 3-5 Fromthisperspective,
aumentar slo ligeramente en la fijacin de extremo-stagerightventricular (RV ) fracaso.
thecontemporaryapproachtoPAHdiagnosis, gestin, andtreatment se discute ms Por lo tanto, adiagnosisofPAH se considera en pacientes con una PAPm de al menos 25
indetail. mm Hg,

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 Revisin clnica y Educacin revisin Hipertensin arterial pulmonar en la era contempornea

Figura 1. Clasificacin de hipertensin pulmonar Subgrupos

PAPm 25 mm Hg en posicin supina en

descanso por Cateterizacin

Hipertensin pulmonar

enfermedad cardaca en el lado izquierdo PAH (PVR> 3,0

(PAWP> 15 mm Hg) unidades Wood) (PAWP 15
mm Hg)

disfuncin sistlica del VI

disfuncin diastlica del VI
enfermedad valvular

enfermedad pulmonar (PAWP 15 mm Hg)

EPOC enfermedad pulmonar intersticial

HAP idioptica
trastornos respiratorios del sueo de la
HAP heredable ( BMPR2, otros)
exposicin a gran altitud
frmaco o toxina inducida PAH
HAP asociada con la infeccin por VIH CTD
hipertensin enfermedad cardaca
congnita portopulmonar esquistosomiasis
anemia hemoltica crnica
HPTC (PAWP 15 mm Hg)

enfermedad venooclusiva pulmonar

remodelacin tromboemblica
hipertensin pulmonar persistente del recin nacido

Multifactorial (PAWP 15
o> 15 mm Hg)

trastorno mieloproliferativo
esplenectoma vasculitis sarcoidosis
La insuficiencia renal crnica en HD

La hipertensin pulmonar se define por la presin arterial pulmonar amean (PAPm) de al menos
25mmHgmeasured por derecho cateterismo cardaco supino en reposo. Los pacientes que cumplan este
criterio se clasifican adems segn la enfermedad cardaca izquierda comrbida causando la hipertensin de
la aurcula izquierda, parnquima o enfermedad pulmonar hipxica, hipertensin pulmonar tromboemblicos
crnica (HPTC), u otras enfermedades que predisponen associatedwith remodelacin vascular pulmonar. En
el caso de HPTC, en trombtica situ y remodelacin fibrtica de las arteriolas pulmonares subsegmentarias
ocurre pacientes ms ntimos como respuesta amaladaptive a una embolia pulmonar luminal anterior. Por
contraste con estas formas de hipertensin pulmonar, hipertensin arterial pulmonar (PAH) se caracteriza por
una plexognica, hipertrfica, y vasculopata fibrtico que afecta distal
arteriolas pulmonares, se produce debido principalmente a la interaccin entre factores genticos y
moleculares, y requiere que satisfacen los siguientes criterios hemodinmicos cardiopulmonares adicionales:
resistencia vascular pulmonar (PVR) de ms de 3.0Wood unidades y pulmonar presin de enclavamiento de la
arteria (PAWP) no mayor de 15 mmHg. THEMOST formas comunes de HAP en los pases industrializados son
HAP idioptica, heredable PAH causada principalmente a amutation en el gen para el receptor de protena
bonemorphogenetic tipo 2 ( BMPR2), y PAH en asociacin con la enfermedad del tejido conectivo (CTD) o
enfermedad cardaca congnita. EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crnica; HD, la hemodilisis; VIH,
virus de la inmunodeficiencia humana; y LV, del ventrculo izquierdo.

pulmonar presin de cua arterial (PAWP) de no ms de 15 mmHg, la AlthoughiPAHisthemostcommonPAHsubgroup,

resistencia andpulmonaryvascular (PVR) de ms de formarkersofconnectivetissuedisease serologicanalysis (CTD), insuficiencia heptica,
3.0Wood unidades. 6,7 El diagnstico de PAH requiere la exclusin de cardaca comrbida, andhuman Inmunodeficiencia
pulmn del parnquima, tromboemblico, andotherdiseases que infectionalsoshouldbeperformedbecauseresultsmayinformadiagnosisofCTD-PAH,

cardiopulmonaryhemodynamics predisposetoabnormal ( Figura 1). hipertensin portal PAHassociatedwith, andhuman PAH Inmunodeficiencia asociada,

El enfoque toPAHwill a menudo implican la ecocardiografa Doppler de 2 respectivamente. Inpatientsat riskforheritablePAH (HPAH), la deteccin de amutation

dimensiones, prueba completa de la funcin pulmonar, tomografa computarizada torcica, en el bonemorphogenetic protena del receptor de tipo 2 ( BMPR-2 [ HGNC 1078 ])

y la pletismografa nocturna para evaluar trastornos respiratorios del sueo. Una
exploracin de ventilacin-perfusin para evaluar para la hipertensin pulmonar
tromboemblica crnica es crtica en todos los pacientes con sospecha de HAP debido a
esta enfermedad es la endarterectoma curablebysurgical
inmostcasesandtreatablemedically o por baln de angioplastia pulmonar en pacientes que
son malos candidatos quirrgicos. 8
Gen 6,7 o se indicar otra genesmay seleccionado. enfermedad venooclusiva
pulmonar y hemangiomatosis capilar pulmonar son rarePAHsubgroups causedby
remodelacin obstructiva de vnulas y proliferacin de capilares pulmonares,
respectivamente. 9 Confirmingtheapproachtodiagnosingthesediseases
andPAHinpatientswithcongenitalheartdiseaseor inpediatricpatients requiere
consultationwith un especialista cualificado ( Caja). 6,7

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Caja. Condiciones que sugieren la derivacin a un centro de expertos de la
Hipertensin Pulmonar
Realizacin de pruebas de reactividad vascular
Los pacientes con PAHwith intermedio al estado de alto riesgo (Tabla) pacientes en
necesidad de enfermedad del tejido conectivo prostanoides patenteral PAHwith PAHwith
congnita defectos cardacos Sospecha de heredable PAH
arterial pulmonar; PH, hipertensin pulmonar; RV, del ventrculo derecho. Hipertensin arterial
La sospecha de enfermedad venooclusiva La ciruga electiva
pulmonar en pacientes con PAH
La toma de decisiones sobre el embarazo en pacientes con HAP Los pacientes con HP debida a
LHD o enfermedad pulmonar severa y PH o disfuncin del VD
Sospecha de HP tromboemblica crnica Cualquier paciente con HP severa y
diagnstico Los pacientes peditricos de incertidumbre con HP
Abreviaturas: volante a la izquierda, enfermedad cardiaca izquierda unilateral; PAH, la hipertensin
Retraso en el diagnstico de la HAP es comn
diagnstico inapropiado, incompleta, y el retraso de la hipertensin pulmonar es comn y
reportado en tanto como 85% de los pacientes en situacin de riesgo. 10,11 Este problema es
causado probablemente, en parte, por la alta frecuencia de sntomas inespecficos en la
presentacin, tales como disnea de esfuerzo. Sin embargo, los pacientes con HAP en
sntomas medios Express 2 aos antes del diagnstico. 12 Las ideas falsas entre los
mdicos con respecto a los criterios de diagnstico de HAP, la disminucin del uso de RHC
pesar de su perfil de seguridad favorable, y la excesiva dependencia de la ecocardiografa
a pesar de su exactitud inadecuada para medir la hemodinmica cardiopulmonar
contribuyen a un mal diagnstico de la enfermedad en los pacientes. 13 En 1 anlisis
multicntrico de la seccin transversal de pacientes diagnosticados de HAP en hospitales
de la comunidad y que se refiere a un centro de especialidad cuaternario, 11 37% de los
pacientes an no se haba sometido a RHC, que finalmente result en reclasificacin
diagnstico y la identificacin de la terapia prescrita que no era apropiado en el 52% y el
57% de la cohorte, respectivamente.
Las pistas nuevas al riesgo Spectrumof clnica en la HAP
La acumulacin de pruebas sugiere que en CTD-HAP, una PAP media de menos de 25
mm Hg es anormal. Por ejemplo, una PAPm reposo mayor de 17 mm Hg corresponde a
una disminucin significativa en la distancia 6 minutos a pie (6-MWD) y el volumen
mximo de oxgeno (pV O 2) el consumo durante el ejercicio cardiopulmonar las pruebas en
comparacin con los pacientes emparejados con una PAPm de menos de 17 mm Hg. 14 En
1 estudio de poblaciones clnicas mixto que incluye pacientes con CTD-HAP, un
restingmPAP de aproximadamente 20 a 25 mm Hg se asoci con disminuido
significativamente la tolerancia al ejercicio y un incremento de 4,8 veces en la tasa de
mortalidad de 4 aos. 15
Los aumentos en la PAP afectan a la fisiologa del corazn derecho in vivo mediante la interrupcin
de la distribucin del trabajo RV a favor de mantener pulmonar presin circulatoria en relacin con
el flujo de sangre (y por tanto el transporte de oxgeno), que se denomina desacoplamiento arterial
RV-pulmonar. diecisis
Sin embargo, el grado en que el desacoplamiento arterial RV-pulmonar
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sustenta resultado adverso en CTD-PAH con un PAPm de menos de 25 mm Hg requiere un
estudio adicional. Adems, los datos completos sobre la utilidad de el tratamiento de
cualquier paciente en base a una PAPm de menos de 25 mm Hg permanecen prxima. No
obstante, un ndice clnico de bajo sospecha de HAP se justifica cuando se enfrentan a los
pacientes con ETC, independientemente de la hemodinmica cardiopulmonar en reposo, y
se justifica su temprana referencia a centros de atencin especializada (Box).
NewTrends en la epidemiologa de la HAP
La prevalencia de la HAP es de 5 a 25 casos por 1 milln de personas (incidencia, 2-5
casos por 1 milln de personas), aunque es probable que subestimar la verdadera tasa de
enfermedad sesgo de referencia a partir de estudios de registro. 17 La edad media de los
pacientes con HAP en el REVEAL (Registro para evaluar temprana y largo plazo arterial
pulmonar Manejo de Enfermedades Hipertensin; Estados Unidos, 2006-2007) 18 y
COMPERA (Comparativo, registro prospectivo de Terapias recientemente iniciados para
la hipertensin pulmonar; Europa, 2007-2013) 19
registros fue de 54 y 68 aos, respectivamente, en comparacin con 36 aos en el Instituto
Nacional de Salud de Estados Unidos cohorte original de HAPI (1980-1985). 20 Por otro lado,
la gran variabilidad en la edad media de los pacientes con HAPI en registros contemporneos
tambin puede explicarse por el sesgo de participacin entre los centros y la precisin
variable en el proceso de diagnstico. De hecho, la auditora de precisin diagnstica no es
sistemtica en grandes registros, y la frecuencia de errores de clasificacin es desconocido,
especialmente en pacientes con factores de riesgo para la enfermedad del lado izquierdo del
corazn (LHD) y PAWP de mayor que 12 mm Hg, para quien adjudicar retrospectivamente
PAH vs hipertensin pulmonar debido a LHD es difcil. La prevalencia de HAP favorece a las
mujeres a los hombres en aproximadamente 3,1 veces 21; Sin embargo, el perfil clnico, la
hemodinmica al diagnstico y pronstico en los hombres ha aparecido a ser
comparativamente menos favorable. 17,22
Historia Natural
Los Institutos Nacionales de la Salud originales de registro incluyen principalmente HPAH y
HAPI, y la enfermedad incidente 64% de los pacientes tenan. La mediana de supervivencia
fue de 2,8 aos; las tasas de mortalidad de 1 y 3 aos fueron del 68% y 48%,
respectivamente; y el uso de la terapia estndar en el momento (digitlicos, diurticos,
anticoagulantes o) probablemente no influy en los resultados. 23 En 2010, se organizaron
los datos para 298 casos prevalentes y 56 incidentes de HAPI, HPAH y
anorexigenassociated HAP seguidos durante 3 aos en la red francesa de la hipertensin
pulmonar. 17 En ese estudio, 76% de los pacientes se les prescribi la terapia-PAH
especfico, y las tasas de supervivencia de 1 y 3 aos fueron del 85,7% y 54,9%,
respectivamente, aunque slo se informaron los 2 pacientes para recibir al menos 1
terapia-PAH especfico. Sin embargo, desde el registro REVEAL, que rastrea los pacientes
con PAH de 54 centros de Estados Unidos, un anlisis en el resultado que inclua 40% de
los pacientes que reciben terapia de combinacin PAH indicaron que las tasas de
supervivencia de 1 y 3 aos fueron del 91% y 69%, respectivamente . 24 Direccionalmente
Se observaron resultados similares en los registros de Espaa, Reino Unido y China y de
una serie Europea informa que la supervivencia a los 3 aos de los pacientes que reciben
terapia de combinacin para la HAP fue del 84%. 25 Es notable que la mortalidad entre los
pacientes con HAP es ahora similar a, o tal vez menor que, la de los pacientes con
insuficiencia cardaca ventricular izquierda, para los que la supervivencia a 1 ao ajustada
por edad fue de 69% en 2010 y 67% en 1980-1989 . 26
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Patognesis y farmacolgicos actuales Objetivos de HAP
Caractersticas histopatolgicas
En PAH, borramiento de las arterias pulmonares distales que implica la ntima, media
andadventitial layersoccursowing tohypertrophic, fibrtica, y vascular inflamatoria
plexognica remodelingwithout implicacin primaria de las camas arterial sistmica. venas
pulmonares pequeos tambin se ven afectados de forma variable, sobre todo en la HAP,
debido a la enfermedad venooclusiva pulmonar formade clsico. 27 Adems de la
disfuncin endotelial y el crecimiento smoothmusclecell arterial pulmonar dysregulated,
pathogenicchanges funcin tothestructureand de pericitos arteriales pulmonares,
miofibroblastos y fibroblastos adventicios arenowunderstood papel toplayakey en proceso
de remodelacin thevascular. 28 Aumento de la acumulacin de
vascularreactiveoxygenspecies, ADesplace gluclisis inmitochondrialbioenergeticstoward,
1signaling overactivationofhypoxia-induciblefactor, y modificaciones epigenticas de
mala adaptacin que promueven el dao del ADN estn todos implicados en la resistencia
a la apoptosis, la proliferacin sin oposicin, y / o transdiferenciacin de las clulas
vasculares pulmonares. 29,30 En ltima instancia, proliferationensues celulares
profoundvascular y los resultados en la obliteracin luminal y alteracin de la reactividad
vascular.
El Sndrome de la HAP
Las anormalidades estructurales en la interfaz alveolar-capilar, la aurcula izquierda y el
ventrculo izquierdo (debido a la falta de llenado) se producen como consecuencia de la
remodelacin vascular pulmonar en PAH. Regulacin positiva de la sealizacin de
neurohumoral en concierto con la funcin renal o heptica es un importante manifestacin
sistmica de PAH, 31
mientras que la fuerza disminuida y tamao de la fibra en volitivas (por ejemplo, los
cudriceps) y (por ejemplo, diafragma) los msculos no volitivos est bien documentado y
contribuye a symptomburden. 32
Caractersticas fisiopatolgicas y Participacin de RV en la HAP
A pathophenotype predominantemente vasoconstrictora se observa en slo
aproximadamente el 10% de los pacientes con HAP. 6,7 Por el contrario, la disminucin de la
distensibilidad arterial y elevaciones en PVR son universales en todo el espectro PAH y, en
ltima instancia, inducir la dilatacin RV, deterioro de la funcin diastlica, y la disminucin
de la reserva contrctil. Por lo tanto, el anlisis de la RV es importante en la HAP e incluye la
medicin ecocardiogrfica de volmenes auriculares y RV derecha y la funcin del VD. 33 En
PAH, arterial pulmonar RV-uncouplingmeasured por catter de transduccin y la resonancia
magntica precede a la insuficiencia cardaca derecha franco y en estudios clnicos
corresponde a la disminucin de la tolerancia al ejercicio. 34 Las caractersticas
fisiopatolgicas de la CTD-HAP parecen ser algo nico porque estos pacientes no para
aumentar la contractilidad RV durante el ejercicio a niveles postcarga RV que estn
asociados con la funcin del VD mantenido en pacientes con HAPI. 35 Por lo tanto, el
rendimiento de RV difiere entre los subgrupos de HAP, posiblemente como una funcin de
factores especficos de la enfermedad en lugar de nicamente por los niveles de RV
poscarga elevadas.
Gentica de HAP
Una mutacin de lnea germinal que codifica para la BMPR-2 gen, que es parte del factor de
crecimiento transformante superfamilyof receptores, est implicado en el 70% de los
pacientes con HPAH y tanto como 40% de los pacientes con HAPI. 36 Tanto como el 80% de
los portadores de la BMPR-2 mutationarepositive para thegenotypeandnegative para
thephenotype,
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Hipertensin arterial pulmonar en la era contempornea
y, por lo tanto, la contribucin de penetrancia reducida a falta de reconocimiento de BMPR-2
estado de la mutacin en pacientes con PAHwho no tienen una historia familiar de la
enfermedad no se conoce. 37 Un porcentaje menor de HPAH y isattributedtomutations
telangiectasia hemorrgica hereditaria HAP asociada ingenescodingforother factor de
crecimiento transformante protenas receptoras de la familia, incluyendo activina similar
al receptor de quinasa 1 ( ALK1 [ OMIM 601284 ]), Miembro de la familia endoglina, y SMAD
9 ( SMAD9 [ OMIM 603295 ]). Otro ms raro gentica causesofPAHincludemutations
incaveolin1 ( CAV1 [ OMIM 601047 ]), Que regula SMAD2 / 3 ( OMIM 601366 y 603109, respectivamente)
andmodifies transformacin de sealizacin del factor de crecimiento, y el canal de potasio
subfamilia Kmember 3 ( KCNK3 [ OMIM 603220 ]), Que codifica para la protena de canal de
potasio TASK-1. 38 Las mutaciones factor de iniciacin de la traduccin ineukaryotic
2kinase4 ( EIF2AK4
[OMIM 609280 ]) Tambin se han identificado como causante de la enfermedad
venooclusiva pulmonar heredable. 39
Nuevo frmaco terapias y estrategias de atencin en la HAP
En los ltimos 5 aos, 3 tendencias principales han surgido en la gestin
farmacoteraputica de la HAP. 40 En primer lugar, la eficacia de los inhibidores de la
fosfodiesterasa tipo V (PDE-VI), el tipo de la endotelina A y antagonistas del receptor
tipo B (ERAS), y la prostaglandina I 2
Las terapias de reemplazo, administrados como monoterapia o en combinacin
secuencial, tienen cada validacin basada en la evidencia logrado para su utilizacin
inmediata en pacientes PAHwhen estn bajo el cuidado de un mdico experto
hipertensin pulmonar (eFigure en el
Suplemento ). En segundo lugar, los siguientes ensayos clnicos recientes muestran los
efectos de 3 nuevas terapias de drogas PAH: el ensayo SERAPHIN (estudio con un
endotelina antagonista del receptor en la hipertensin arterial pulmonar para mejorar el
resultado clnico) con macitentan (un ERA), 41 La patente-1 ensayo (hipertensin arterial
pulmonar Soluble guanilato ciclasa-estimulador de ensayo 1) con riociguat (a guanilil
ciclasa soluble estimulador), 42 y el ensayo GRIPHON (Agonista del receptor de
prostaciclina En la hipertensin arterial pulmonar) con selexipag (una prostaglandina I 2 agonista
del receptor). 43 En tercer lugar, los resultados de la reciente ensayo AMBICIN
(Ambrisentan y Tadalafil en pacientes con hipertensin arterial pulmonar) 44 marcar un
cambio estratgico en la terapia de HAP, proporcionando evidencia definitiva a favor de la
terapia de combinacin inicial respecto a la monoterapia para pacientes sin tratamiento
previo con diagnstico reciente de HAP.
En el ensayo SERAPHIN, 41 un total de 742 pacientes con PAHwere aleatorizados
para recibir placeboormacitentan (10 mg / d vs 3 mg / d), que era un ERAwith
modificado ptimas cintica de unin al receptor. Mostof theenrolledpatientshad
iPAHorCTD-HAP (87%), NewYork Heart Association (NYHA) clase funcional II o el
estado III (97%), y la hipertensin pulmonar grave (PAPm, aproximadamente 55mmHg;
ndice cardaco, aproximadamente 2,3 L / min / m 2; y PVR, aproximadamente 12,5
unidades de madera) y estaban recibiendo alguna forma de terapia backgroundPAH
(64%), la mayora de whichwas la PDE-Vi sildenafil citrate.Comparedwithplacebo
(meandurationof tratamiento, 85,3 semanas), la razn de riesgo para lograr el fin
primario compuesto pointofPAH -relatedclinicalworsening, que
includeddeathordiseaseprogression, was0.70 (IC del 95%, 0,52-0,96; P = . 01) en
dosearmand0.55 the3-mg (97,5% IC, 0,32-0,76; P < . 001) enel brazo 10-MGdose
(meandurationof tratamiento, 100weeks para la Armand 3-mg 104 semanas para el
brazo 10 mg) ( Figura 2 UN). direccionalmente similares
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Figura 2. Curvas de Kaplan-Meier para el efecto del tratamiento de combinacin secuencial o inicial en el tratamiento de PAH

UN Efecto de macitentan como monoterapia o combinacin secuencial de la Efecto

segundo de selexipag como monoterapia o combinacin secuencial de la
fosfodiesterasa tipo 5 inhibidores o anlogos de la prostaciclina fosfodiesterasa tipo 5 inhibidores y / o antagonistas de los receptores de
endotelina

100 100

80 80
Los pacientes sin un evento,%

Los pacientes sin un evento,%

Selexipag
60 60

Macitentan, 10 mg
Placebo
40 Macitentan, 3 mg 40
Placebo

20 20
HR, 0,55; 97,5% CI, 0,39 a 0,76 HR, 0,60; 95% CI, 0,46 hasta 0,78

P < . 001 P < . 001

0 00
0 18 12 6 24 30 36 12 18 24 30 36

La duracin del tratamiento, MO La duracin del tratamiento, mo 6

40
N de riesgo N Placebo en
Placebo 250 188 160 135 122 64 23 riesgo 582 433 347 220 149 88 28
Macitentan, 3 mg 213 188 166 147 80 32 Selexipag 574 455 361 246 171 101
Macitentan, 10 mg 250 242 208 187 171 155 91 41

do combinacin inicial de ambrisentan y tadalafil vs re combinacin inicial de ambrisentan y tadalafil vs

monoterapia ambrisentan monoterapia tadalafil

100 100

Terapia de combinacin Terapia de combinacin

Los participantes con ningn acontecimiento,%

Los participantes con ningn acontecimiento,%

80 80

60 60
monoterapia tadalafil
monoterapia ambrisentan
40 40

20 20
HR, 0,48; 95% CI, 0,31-0,72 HR, 0,53; 95% CI, 0,34-0,83
P < . 001 P = . 005
0 00
0 24 72 96 120 144 168 192 72 96 120 144 168 192
La duracin del tratamiento, wk 48 Duracin del tratamiento, wk 48 24

N de riesgo No. En la terapia de combinacin de

La terapia de combinacin 253 71 36 43 riesgos Tadalafil monoterapia 253 71 36 42

Ambrisentn monoterapia 126 229 104 186 81 145 57 106 39 23 14 121 229 105 186 74 145 51 106 38 26 11

A, El efecto de macitentan como monoterapia o como terapia de combinacin secuencial adems de la
fosfodiesterasa tipo 5 inhibidores (predominantemente sildenafil) o anlogos de la prostaciclina en el
resultado. En el estudio SERAPHIN, los pacientes fueron asignados al azar a receivemacitentan, 3 mg o 10
mg, o placebo. Las curvas de Kaplan-Meier para el principal punto final compuesto de muerte (fromany
causa) o una complicacin relacionada con hipertensin arterial pulmonar (progresin de la enfermedad o el
empeoramiento de la hipertensin arterial pulmonar que result en la iniciacin de la terapia prostanoide
intravenosa o subcutnea o la necesidad de un trasplante de pulmn o septostoma auricular con baln)
hasta el final del periodo de tratamiento en los grupos themacitentan y de placebo. Un efecto significativo
del tratamiento a favor de macitentan, 10 mg (dosis aprobada), vs placebo se observ (1 cara prueba de
log-rank). 41 B, El efecto de selexipag como monoterapia o combinacin secuencial a antagonistas del
receptor de endotelina (ERAS) y / o inhibidores de la fosfodiesterasa tipo V (PDE-VIS) en el resultado. En el
estudio GRIPHON (Agonista del receptor de prostaciclina En la hipertensin arterial pulmonar), 43 los
pacientes fueron asignados al azar para recibir selexipag o placebo. Las curvas de Kaplan-Meier para el
punto final primario compuesto de muerte (debido a cualquier causa) o una complicacin relacionada con
arterial pulmonar
hipertensin (PAH) (progresin de la enfermedad o el empeoramiento de PAH que result en la
hospitalizacin, la iniciacin de la terapia parenteral de prostanoides o terapia-termoxygen largo, o la
necesidad de trasplante de pulmn o septostoma auricular con baln) hasta el final del perodo de
tratamiento en el selexipag y placebo grupos. Un efecto significativo del tratamiento a favor de selexipag vs
placebo se observ (prueba 1 cara log-rank). permiso Reproducedwith fromSitbon et al. 43 C y D, el efecto de
la terapia de combinacin inicial con ambrisentan ms tadalafil en el resultado HAP en pacientes sin
tratamiento previo. En el ensayo AMBITION (Ambrisentan y Tadalafil en pacientes con hipertensin arterial
pulmonar), pacientes sin tratamiento previo con PAHwere asignados al azar a receivemonotherapy estndar
de cuidado con el tipo selectivo A ambrisentan ERA (10 mg / d) o el tadalafil PDE-Vi (40 mg / d ), o terapia de
combinacin con ambos frmacos. El punto final primario incluy primero caso de fracaso clnico, que era
una combinacin de muerte, hospitalizacin por empeoramiento de PAH, progresin de la enfermedad, o la
respuesta clnica satisfactoria a largo plazo. Los anlisis fueron significativas terapia comparando
combinacin con la monoterapia con cualquiera de los frmacos, as como con pooledmonotherapy, que se
refiere a todos los pacientes aleatorizados para recibir ya sea solo ambrisentan o tadalafil solo. 44 HR indica
cociente de riesgos instantneos.

No se observaron hallazgos de PVR y el ndice cardaco a los 6 meses pantalones en el estudio de patentes-1 tenan HAPI (61%) y clase funcional NYHA II
comparedwithbaseline.However, dado que the3-mgdosewas associatedwith slo o el estado III (95%) andwere ya prescrito PAHtherapy fondo (50,1%) en el
una mejora sutil en otros studymeasures, slo el 10 MGdose recibieron la studyenrollment timeof (mainlybosentan). conuna Comparedwith placebo, la riociguat
aprobacin para uso clnico en theUnited Unidos y Europa. dosagewas asociado significativo aumento in6-MWD (+ 30mvs + 6m; P < . 001),
disminucin de PVR (-2.8 vs -0.1 unidades Wood; P < . 001), y mejoras a PAPm, el
ThePATENT-1 estudio 42 en comparacin theeffect de riociguat estudio (2,5 mg gasto cardaco, NORTE- -terminal de tipo cerebral pro nivel de pptido natriurtico,
3timesdaily) orplaceboonchange in6-MWDfrombaselineat la semana 12 en una cohorte de 443 Organizacin Mundial de la Salud (OMS) funcional
pacientes con HAP. La mayor parte de la partici-

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 Revisin clnica y Educacin revisin Hipertensin arterial pulmonar en la era contempornea

Mesa. Punto de Atencin a la estratificacin del riesgo de PatientsWith HAP un

Riesgo (estimado 1-y mortalidad) bajo

(<5%) Intermedio (5% Alta (>
Determinantes de pronstico -10%) 10%)
Abreviaturas: CI, ndice cardaco; CMR, imgenes de
Los signos clnicos de insuficiencia cardaca derecha Ausente Ausente Presente
resonancia magntica cardiaca; NT-proBNP, NORTE- terminal
La progresin de los sntomas Ninguna Lento Rpido
cerebro de tipo pro pptido natriurtico; PAH, la

Sncope Ninguna Ocasional Repetido hipertensin arterial pulmonar; RA, aurcula derecha;

RAP, presin auricular derecha; RV, del ventrculo

La clase funcional de la OMS I y II III IV
derecho; SV O2, la saturacin de oxgeno venoso
6-MWD, m > 440 165-440 <165
mixto; V MI/ V CO2, volumen minuto (expirado) /
Prueba de esfuerzo cardiopulmonar produccin de dixido de carbono; V O2, volumen de

pico V O2, ml / kg / min (se predijo,%) > 15 (> 65) 11-15 (35-65) <11 (<35) consumo de oxgeno; OMS, Organizacin Mundial de

la Salud; 6-MWD, de 6 minutos a pie. SI factor de

V MI/ pendiente CO2 V <36 36-44,9 45
conversin: Para convertir BNP a nanogramos por
nivel en plasma de NT-proBNP litro, multiplicar por 1,0.

nivel de BNP, pg / mL <50 50-300 > 300

nivel de NT-BNP, pg / mL <300 30-1400 > 1400

Proyeccin de imagen (ecocardiografa y la RMC)

rea de RA, cm 2 <18 18-26 > 26

un Reproducido fromGali N et al. 6,7
Derrame pericrdico Ninguna Ninguno o mnimo Presente
Evaluacin integrada de clnicas, funcionales,
hemodinmica
bioqumicos, las imgenes y los datos hemodinmicos
RAP, mm Hg <8 8-14 > 14 cardiopulmonares se utilizan para estratificar el riesgo

CI, L / min / m 2 2.5 2.0-2.4 <2,0 de los pacientes con HAP de acuerdo con la tasa de

mortalidad anual prevista.

sv O2,% > 65 60-65 <60

la pertenencia de clase, y la carga de la disnea. Riociguat se generallywell tolerado; 18%, 34%, and28% ofpatients randomizedtocombinationtherapy, la monoterapia

sncope era themost evento adverso grave comn y se produjo en 1% de los pacientes. ambrisentan, y la monoterapia tadalafil, respectivamente. Adems, a50% (IC 95%, 0,35 a

0,72; P < . 001) reduccin en thehazard para lograr theprimaryendpoint, whichwas un

TheGRIPHONtrial 43 randomized1156patients from39countries toreceiveplacebo compositeof theclinical eventos, los pacientes comparedwith grupo

(medianduration, 64 semanas) o selexipag (mediana de duracin, 71 semanas) wasobservedinthecombinationtherapy asignados al azar a cualquiera de los tratamientos

therapytitratedtothemaximal pacientes tolerateddose.Most clase hadNYHA funcional II o en monoterapia (Figura 2C y D). la terapia de combinacin inicial tambin se

de estado III (98%) y iPAHor HPAP (86%) orPAHduetoacorrectedcongenital derivacin associatedwith una disminucin en el obstculo para el punto final primario by79% ( P = . 005)

(9,5%). BaselinePAHtherapies includedanERA (15 %), APDE-Vi (32%), amongpatientswithNYHAfunctional estatus de clase II, proporcionando evidencia en

anERAcombinedwithaPDE-Vi (33%), o nodrug (20%). Theprimaryendpoint de la apoyo de la terapia de combinacin inicial en pacientes levemente sintomticos.

morbilidad y la mortalidad se produjo en 41,6% de los pacientes tratados con placebo y

27,0% de los pacientes tratados con selexipag (razn de riesgo, 0.6;

P < . 001) (Figure2B) .Theeffectof therapyon6-MWDwasnegligible,

andtheadverseeffectprofileof selixipagwas consistentwith la de la prostaglandina I 2 anlogos
Aproximacin a los pacientes con HAP en la prctica
(por ejemplo, dolor de cabeza, diarrea, nuseas, jawpain) andcorresponded toadrug
therapydiscontinuation rateof 14% debido a los sntomas adversos. Pruebas de reactividad vascular pulmonar, estratificacin del riesgo y
manejo inicial Pasos
Evaluacin de theeffectof inhalednitricoxide, intravenousprostacyclin, o

Cambio estratgico en ElEquipo de HAP intravenousadenosineoncardiopulmonaryhemodynamics para el

Los meta-anlisis el estudio de pacientes que utilizan la terapia de combinacin purposeofdeterminingvasoreactivity, y, as, treatmentshouldbe confinado principalmente

secuencial sugirieron una seal hacia el beneficio clnico superior entre los pacientes a HPAH, HAPI, y el resultado PAH y performedataPAHreferral center.Apositivetest

con prescripcin de varios medicamentos en comparacin con los pacientes inducida por frmacos isdefinedbyadecrease inmPAPof al menos 10 mmHg para llegar

prescribedmonotherapyorwho receiveplacebo. 45 A direccin este ms futuro,
theAMBITIONtrial 44 participantswhowere included500treatment-naivenewlydiagnosed
aleatorios (2: 1: 1) para recibir terapia de combinacin inicial con el tipo selectivo A
ambrisentan ERA, 10 mg / d, ms el tadalafil PDE-Vi, 40 mg / d, o estndar de
drugalone cuidado monotherapywitheither. Los pacientes en theAMBITIONtrial
werediagnosedwithPAHameanof 20 das antes de studydrugday 1 y tenan clase
funcional NYHA II o III de estado y gravedad moderada cardiopulmonaryhemodynamic
tosevere en la inscripcin. En una mediana de 517 das, un punto final de muerte,
hospitalizacin por HAP, diseaseprogression o responseoccurred clnica satisfactoria en
anmPAPof no mayor que 40mmHgwith una disminucin ( o ningn cambio) en el gasto
cardaco. 6,7
Insuchpatients, antagonismtherapy alta dosecalciumchannel es indicatedas primeros
resultados improvedclinical-linetreatmentowingtorelevant despus del tratamiento en este
PAHsubgroup.
Sistemas para classifyingpatientsaccordingto1-yearmortalityrisk son nowavailable
para su uso en la prctica clnica. 6,7 Bajo (<5% por ao), el intermedio (5% a 10% por
ao), andhigh riesgo (> 10% por ao) se determina basndose en un anlisis colectivo
de clnica, hemodinmica, bioqumicos, andechocardiographicdata ( Mesa). Theseand
otros criterios y seales de advertencia que lo motiven la derivacin a un

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 Hipertensin arterial pulmonar en la era contempornea revisin Revisin clnica y Educacin

Figura 3. basada en la evidencia Tratamiento Algoritmo para PatientsWith hipertensin arterial pulmonar (PAH)

Las medidas generales

HAP confirmado por

paciente sin tratamiento previo
centro experto

La terapia de apoyo

vasorreactivos
prueba de reactividad vascular aguda
tratamiento con AC
(slo HAP / HPAH / DPAH)

Nonvasoreactive

riesgo bajo o intermedio Alto riesgo (OMS

FC IV) una
(OMS FC II-III) una
CCB indica bloqueador de los canales de calcio;
DPAH, PAH inducida por frmacos; HPAH, HAP
heredable; HAPI, HAP idioptica; PCA, anlogo de la
monoterapia combinacin combinacin inicial incluyendo
inicial b oral inicial b intravenosa PCA c prostaciclina; andWHO FC, clase funcional de la
Organizacin Mundial de la Salud. Adaptedwith
permiso de Gali et al. 6,7

El paciente ya
respuesta clnica inadecuada Considerar la derivacin de pulmn
tratada un Algunos pacientes de alto riesgo withWHO estado CF
trasplante
III pueden ser considerados (vase la tabla): Nota.

combinacin doble o triple secuencial segundo combinacin inicial con ambrisentan

tadalafil adems ha demostrado ser superior a

la monoterapia inicial con ambrisentan o

tadalafil en el retraso de fracaso clnico.

respuesta clnica inadecuada

do epoprostenol intravenoso debe ser una

prioridad.
Considerar la inclusin de pulmn trasplante d re Tenga en cuenta tambin septostoma auricular

con baln.

pulmonar centro experto hipertensin se proporcionan en la caja. El logro de bajo riesgo
clnico tambin funciona como el principal objetivo del tratamiento y
includes6-MWDofgreater than440m, peakV O 2 ofgreater de 15 ml / min / kg, rea de la
aurcula derecha de menos de 18 cm 2, y el ndice cardaco mayor de 2,5 L / min / m 2.
por un cambio en el estado clnico. La determinacin de timingof escalada
teraputica es un reto y shouldbe adaptado a cada paciente. Un objetivo
fundamental es mantener el estatus de clase funcional II o I, 6-MWDof mayor
than440m, y el ndice cardaco de al menos
2,5 L / min / m 2. Por lo tanto, si el tratamiento farmacolgico no lograr esto objectivewithin3

to6months de su iniciacin, o si el deterioro clnico es precipitada (disminucin de

iniciacin PAHTherapy 1 OMS clase funcional), entonces el adiciones

Para los pacientes con un estudio vasorreactividad positivo, pero el estado de no se justifica cin de terapias. hallazgos de alto riesgo que sugieren advancedRV fallo,
respondedor antagonista de los canales de calcio o pacientes sin un estudio por ejemplo, pueden alterar la lnea de tiempo de la escalada tratamiento. La
vasorreactividad positiva, la seleccin del tratamiento depende de nivel de riesgo ( Figura 3). Segn
estrategia propuesta recientemente de combinacin inicial therapywithoral compuestos
la evidencia en la literatura, la adopcin de la terapia de combinacin inicial con una estado de la clase funcional inpatientswithnewlydiagnosedPAH andWHO II y III 6,7 dejar
efectividad y una PDE-Vi se recomienda para el tratamiento-navepatientswith lowor riesgo en la terapia de triple combinationmedical escalationsteptoreachthecriteriaformaximal
intermedio, que a menudo equivale a NYHA clase funcional II o el estado III. Como only1additional futuro.
alternativa, la monoterapia que incluye un ERA, un PDE-Vi, un estimulador de la guanilil

ciclasa soluble, o una prostaciclina analoguemay ser consideredas tratamiento inicial en
bajos o intermedios-riskpatients. Para los pacientes con alto riesgo en el primer encuentro
clnico, combinationtherapythat inicial intravenousprostacyclinanaloguesshould incluye ser
considerado, con epoprostenol intravenoso prioridad por su efecto favorable sobre la
supervivencia en pacientes de alto riesgo, incluso cuando se administra como monoterapia. 1
Progresividad de la terapia mediante la adicin secuencial de
PAHspecificdrugs es comn para patientswithprogressivedisease, a pesar de la
seleccin del tratamiento inicial de themaximal dosis tolerada. La adicin de
macitentan al sildenafil, riociguat a bosentan, y selexipag a una poca o un PDE-Vi
son cada clase recomendaciones I para mostpatients
fromthe2015EuropeanSocietyofCardiologyandEuropeanRespiratorySocietyguidelines,
6,7 y la terapia triplemedical en refractorydisease es cada vez ms comn. Es
importante que el tonote combinationof PDE-Vi y riociguat se prohibitedowing a
eventos adversos graves. 46

La escalada teraputica
evaluacin mdica que includes6-MWDtesting shouldbeundertaken cada 3 a 6 meses (por lo Referencia de evaluacin trasplante de pulmn se recomienda en pacientes con

menos dos veces al ao) para observar una disminucin en el estado de ejercicios. Estudios prescripcin de la terapia mdica mxima. El procedimiento preferido es inpatientswithPAH

adicionales, tales como ecocardiografa o RHC, se realizan a menudo por lo menos adouble trasplante de pulmn; un inversecorrelation entre la fragilidad preoperatoria y el

anualmente o si est indicado resultado despus del trasplante

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 Revisin clnica y Educacin revisin
ha sido observado. 47 El introduccinde a-derecha-izquierda usando septostoma auricular
con baln o una derivacin Potts puede ser una consideracin topalliatetheclinical
sequelaeof rightheart fracaso inPAH, pero slo deben aplicarse de forma individualizada a
los centros de referencia con experiencia en estos procedimientos.
La prescripcin del ejercicio en PAHTreatment
Aunque una vez considerada como potencialmente peligrosa en la HAP debido a la
preocupacin por la muerte repentina provocada, el entrenamiento se ha convertido en una
terapia importante en el tratamiento de la HAP. Mereles y colegas 48 primero
establishedprescriptionaerobicexerciseas una estrategia segura y eficaz para mejorar la
tolerancia al ejercicio y la calidad de vida en pacientes con HAP grave. Un reciente
meta-anlisis de 16 estudios prospectivos en HAP 49 ( n = 469) mostraron que el ejercicio se
asoci con una mejora significativa en el seguimiento (mediana, 15 semanas) in6-MWD (+
53.3m), pV O 2 (+ 1,8 ml / kg), andpulmonary presin sistlica de la arteria (-3,7 mm Hg). En
general, el entrenamiento muscular inspiratorio que achievesgreater Than30% ofmaximal
inspiratorypressure (30 minutesession, 1-2timesperday) andaerobicexercise que alcanza el
50% y el 85% de la capacidad aerbica mxima (sesin de 30 minutos, 3-7 das por
semana) se recomienda a los pacientes. 50 Sin embargo, la aplicacin prctica de los
programas de ejercicios para una enfermedad rara en los
furtherdevelopmentsandadaptations realworldrequires conel diferentes sistemas de atencin
de la salud. 51
Los escenarios clnicos difciles
PatientsWith un aumento BorderlinemPAP
Varios informes inunselectedpopulations que LHD includedpatientswith y la
enfermedad pulmonar describen un aumento de la clnica
levelscurrentlyclassifiedasnormal associatedwithPAPbeginningat riesgo. 52
En el estudio ms grande (21), 727patients 53 un
associationbetweenmPAPandtheadjustedhazard continua durante todo
causemortalitywasobserved a partir de las 19 mmHg. Adems, la gama de PAPm de 19 a
24mmHgwas comn y corresponda a un aumento del riesgo inmortality 23%. Sin
embargo, si anmPAPof menos than25mmHg es suficiente para inducir cambios
fisiopatolgicos del corazn derecho y la cuenta de resultados clnicos adversos en estos
pacientes o se desconoce si los eventos son causados por enfermedades comrbidas. La
determinacin de si esta subfenotipo es un estado temprano de la enfermedad tiene
importantes implicaciones en la investigacin futura paciente estratificacin del riesgo
andmerits. En la actualidad, los datos que informan toma de decisiones clnicas en
pacientes con anmPAP de 19 a 24mmHg faltan y, por lo tanto, tales pacientes no deben
ser tratados con la terapia de PAH-aprobado.
Fenotipos clnicos mixtos
pacientes que encuentran con mltiples factores de riesgo para el volante a la izquierda y la
hemodinmica cardiopulmonar en consonancia con HAP se est convirtiendo
INFORMACIN DEL ARTCULO
Aceptado para su publicacin: 30 de de septiembre de 2016.
PublishedOnline: 16 de noviembre de 2016. doi: 10.1001
/ jamacardio.2016.4471
Contribuciones de autor: Dres Maron y Gali tenan pleno acceso a
todos los datos en el estudio y asumir la responsabilidad de la integridad
de los datos y la exactitud del anlisis de datos.
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Hipertensin arterial pulmonar en la era contempornea
comn. 6,7 Un anlisis de subgrupos del estudio AMBITION 44 involvingpatientswithPAHwithat
menos 3 factores de riesgo para LHDandaPAWP de nogreater de seal suggesteda 15
mmHg hacia beneficio clnico. La determinacin de la manera en que este subgrupo de
pacientes contrastswithPAH (es decir, precapillarypulmonaryhypertension) andbona fide
LHD con una fraccin de eyeccin preservada por lo tanto lleva ramificaciones
importantes en el diagnstico y tratamiento PAH. Opitz y sus colegas 54 factores
showedthatpatientswithPAHandrisk para LHD y los pacientes con LHD con fraccin de
eyeccin conservada en el COMPERA registrywere incrementalmente mayores y tenan
mayor ndice de masa corporal comparedwithpatientswithPAHwithout LHDrisk
factors.However, patientswithPAHwithLHDrisk factorswere comnmente tratado con
medicamentos-HAP especfico, que aparentemente era mejoras
associatedwithmeaningful infunctional statusand6-MWD. Sin embargo, la magnitud de
los efectos del tratamiento fue inferior en comparacin con las de los pacientes con HAP
y sin factores de riesgo, destacando los posibles efectos negativos de las
comorbilidades.
Por otro lado, tenemos que reconocer las limitaciones importantes de los datos
proporcionados por el estudio COMPERA, que es un registro voluntario, no
intervencionista, que no es auditado de forma sistemtica y, como tal, no puede
proporcionar resultados definitivos sobre los efectos comparativos de los tratamientos
en el grupos de pacientes estudiados. El diagnstico diferencial entre HAPI con
mltiples factores de riesgo de LHD y LHD con fraccin de eyeccin conservada y la
hipertensin pulmonar se basa sustancialmente en PAWP, que es mayor que 15 mm
Hg en la ltima fenotipo clnico. 6,7 La evaluacin de PAWP puede presentar dificultades
y artefactos tcnicos, que pueden conducir a las incertidumbres en el PAWP,
particularmente del 12 al 18 mm Hg. En los casos con el diagnstico de duda, una
evaluacin directa de la presin diastlica final del ventrculo izquierdo puede ser til.
Fluidos desafo de ejercicio o la hemodinmica se han sugerido en los casos de las
incertidumbres que persisten, pero por desgracia la heterogeneidad de los protocolos y
la falta de lmites normales relacionados con la edad para PAWP limitar su fiabilidad
diagnstica. En la prctica clnica, el diagnstico diferencial en estos casos debe
basarse no slo en un valor lmite de PAWP sino tambin una evaluacin integral que
incluye la historia del paciente, la severidad de las comorbilidades, y la respuesta a los
medicamentos como los diurticos.
conclusiones
Durante las 2 dcadas anteriores, PAH se ha convertido en una enfermedad
cardiovascular tratable asociada con la mejora de la supervivencia y decreasedmorbidity.
Optimizando el resultado clnico depende de alto ndice clnico de sospecha de HAP en el
punto de atencin, la comprensin del amplio espectro clnico de riesgo, y el
reconocimiento de la importancia de un tratamiento agresivo precoz en pacientes con
diagnstico reciente de HAP.
Estudiar el concepto y diseo: Ambos autores. Divulgacin de posibles conflictos de intereses. Dr Maron informa que
Redaccin del manuscrito: Ambos autores. reciben fondos fromGilead Ciencias para investigar la hipertensin
Revisin crtica del manuscrito de contenido intelectual pulmonar. Dr. Gali informa de las subvenciones de recepcin y
importante: Ambos autores. honorarios personales fromActelion Pharmaceutical LTD, Bayer
Administrativa, tcnica o material de apoyo: Healthcare, GlaxoSmith Kline y Pfizer Inc. No se informaron otras
Maron. revelaciones.
la supervisin del estudio: Gali.
Conflicto de intereses Divulgacin: Ambos autores han Financiacin / Soporte: Este estudio fue apoyado por
completado y enviado el formulario de CIDRM K08HL111207-01A1 donacin de la Nacional
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 Hipertensin arterial pulmonar en la era contempornea
Institutos de la Salud, conceda 15GRNT25080016 de la Asociacin
Americana del Corazn, el Cardiovascular Medical Research and
Education Foundation, y la Fundacin Klarman en el Hospital de
BrighamandWomen (Dr. Maron).
Papel del Financiador / Patrocinador: Las fuentes de financiacin
no tena papel en el diseo y la realizacin del estudio; recogida,
gestin, anlisis e interpretacin de los datos; preparacin, revisin o
aprobacin de themanuscript; y la decisin de presentar
themanuscript para su publicacin.
Referencias
1. Barst RJ, Rubin LJ, Longwa, et al; La hipertensin pulmonar
primaria Grupo de Estudio. Una comparacin de epoprostenol
intravenosa continua (prostaciclina) con la terapia
convencional para la hipertensin pulmonar primaria.
N Engl J Med. 1996; 334 (5): 296-301 .
2. Gali N, Palazzini M, hipertensin arterial Manes A. pulmonar:
desde la kingdomof los tomultiple ensayos clnicos metanlisis
cerca-muerto. Eur Heart J.
2010; 31 (17): 2080-2086 .
3. Lau EM, Manes A, Celermajer DS, Gali N. La deteccin temprana
de la enfermedad vascular pulmonar en la hipertensin arterial
pulmonar: tiempo tomove reenviar. Eur Heart J. 2011; 32 (20):
2489-2498 .
4. McLaughlin VV, Langer A, TanM, et al; Iniciativa de
Investigacin Mejora la hipertensin arterial pulmonar calidad.
Las tendencias contemporneas en la ygestin diagnstico de la
hipertensin arterial pulmonar: una iniciativa para cerrar la brecha
cuidado. Pecho. 2013; 143 (2): 324-332 .
5. Austin ED, Kawut SM, GladwinMT, Abman SH. La hipertensin
pulmonar: taller NHLBI en la prevencin primaria de las
enfermedades pulmonares crnicas. Ann AmThorac Soc. 2014; 11
(Suppl 3): S178-S185 .
6. Gali N, Humbert M, Vachiery JL, et al. 2016 directrices ESC / ERS
para el diagnstico y el tratamiento de la hipertensin pulmonar: el
Grupo de Trabajo Conjunto para el Diagnstico y Tratamiento de la
Hipertensin Pulmonar de la Sociedad Europea de Cardiologa (ESC)
y la Sociedad Europea de Enfermedades Respiratorias (ERS):
aprobados por: Asociacin para el Europeo peditrica y congnita
Cardiologa (AEPC), la Sociedad Internacional de corazn y pulmn
(ISHLT). Eur Heart J. 2016; 37 (1): 67-119 .
7. Gali N, Humbert M, Vachiery JL, et al. 2015 directrices ESC / ERS
para el diagnstico y el tratamiento de la hipertensin pulmonar: el
Grupo de Trabajo Conjunto para el Diagnstico y Tratamiento de la
Hipertensin Pulmonar de la Sociedad Europea de Cardiologa (ESC)
y la Sociedad Europea de Enfermedades Respiratorias (ERS):
aprobados por: Asociacin para el Europeo peditrica y congnita
Cardiologa (AEPC), la Sociedad Internacional de corazn y pulmn
(ISHLT). Eur Respir J. 2015; 46 (4): 903-975 .
8. Lang IM, Pesavento R, Bonderman D, Yuan JX. Los factores de
riesgo y los mecanismos bsicos de la hipertensin pulmonar
tromboemblica crnica: una comprensin actual. Eur Respir J. 2013;
41 (2): 462-468 .
9. Montani D, Achouh L, Dorfmller P, et al. Pulmonar veno-oclusiva
enfermedad: clnico, funcional, radiolgico, y caractersticas
hemodinmicas y el resultado de 24 casos confirmados por
histologa. Medicina (Baltimore). 2008; 87 (4): 220-233 .
jamacardiology.com
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10. Maron BA, Choudhary G, Khan UA, et al. Perfil clnico y infradiagnstico
de la hipertensin pulmonar en pacientes veteranos de Estados Unidos. Circ
Falla del corazn.
2013; 6 (5): 906-912 .
11. Deao RC, Glassner-Kolmin C, RubenfireM, et al. Remisin
de pacientes con diagnsticos de hipertensin pulmonar a los
centros de hipertensin pulmonar terciarias: themulticenter
estudio Repherral. JAMA InternMed. 2013; 173 (10): 887-893 .
12. Brown LM, Chen H, Halpern S, et al. Retraso en el
reconocimiento de la hipertensin arterial pulmonar: factores
identificados del registro revelar. Pecho.
2011; 140 (1): 19-26 .
13. Ryan JJ, Butrous G, Maron BA. La heterogeneidad de los patrones
de prctica clnica entre una cohorte internacional de expertos
hipertensin arterial pulmonar. PulmCirc. 2014; 4 (3): 441-451 .
14. Kovacs G, Maier R, Aberer E, et al. la presin arterial pulmonar
limtrofe es associatedwith disminuy la capacidad de ejercicio en
la esclerodermia. Am J Respir Crit Care Med. 2009; 180 (9):
881-886 .
15. Kovacs G, aviar A, Tscherner M, et al. Caracterizacin de los
pacientes con presin arterial pulmonar borderline. Pecho. 2014;
146 (6): 1486-93 .
diecisis. Pagnamenta A, Dewachter C, McEntee K, Fesler
P, Brimioulle S, Naeije R. desacoplamiento Early derecho
ventrculo-arterial en la hipertensin pulmonar borderline en la insuficiencia
cardaca experimental. J Appl Physiol (1985). 2010; 109 (4): 1080-85 .
17. Humbert M, Sitbon O, Chaouat A, et al. Supervivencia en
pacientes con idioptica, familiar, y la hipertensin arterial pulmonar
anorexgenos asociada en la era themodernmanagement.
Circulacin. 2010; 122 (2): 156-163 .
18. Benza RL, Miller DP, Gomberg-MaitlandM, et al. La prediccin de la
supervivencia en la hipertensin arterial pulmonar: claves desde el
Registro para Evaluar temprana y a largo termPulmonary hipertensin
arterial DiseaseManagement (REVEAL).
Circulacin. 2010; 122 (2): 164-172 .
19. Hoeper MM, Huscher D, Ghofrani HA, et al. Los pacientes
ancianos diagnosedwith hipertensin arterial pulmonar idioptica:
resultados del registro COMPERA. Int J Cardiol. 2013; 168 (2):
871-880 .
20. S ricos, Dantzker DR, Ayres SM, et al. La hipertensin
pulmonar primaria: un estudio prospectivo nacional. Ann
InternMed. 1987; 107 (2): 216-223 .
21. Austin ED, LahmT, West J, et al. Gnero, hormonas sexuales y
la hipertensin pulmonar. PulmCirc.
2013; 3 (2): 294-314 .
22. Ventetuolo CE, Praestgaard A, Palevsky HI, Klinger JR,
Halpern SD, Kawut SM. El sexo y la hemodinmica en la
hipertensin arterial pulmonar. Eur Respir J. 2014; 43 (2):
523-530 .
23. D'Alonzo GE, Barst RJ, Ayres SM, et al. La supervivencia en los
pacientes con hipertensin pulmonar primaria: resultados de froma
registro prospectivo nacional. Ann InternMed. 1991; 115 (5): 343-349 .
24. Farber HW, Miller DP, Poms AD, et al. los resultados de cinco aos
de los pacientes inscritos en el Registro de revelar. Pecho. 2015; 148 (4):
1043-54 .
25. Sitbon O, Sattler C, Bertoletti L, et al. la terapia de combinacin
inicial dual oral en la hipertensin arterial pulmonar. Eur Respir J. 2016;
47 (6): 1727-36 .
(Reimpreso) JAMA Cardiologa Publicado en Internet el 16 de noviembre de, el ao 2016
revisin Revisin clnica y Educacin
26. Levy D, Kenchaiah S, LarsonMG, et al. Las tendencias a largo plazo
en la incidencia y la supervivencia con insuficiencia cardaca. N Engl J
Med. 2002; 347 (18): 1497-02 .
27. Montani D, Lau EM, Dorfmller P, et al. enfermedad
pulmonar veno-oclusiva. Eur Respir J.
2016; 47 (5): 1518-34 .
28. Ranchoux B, Antigny F, Rucker-Martin C, et al. Endoteliales
a-mesenquimal transicin en la hipertensin pulmonar. Circulacin. 2015;
131 (11): 1006-18 .
29. MarsboomG, Toth PT, Ryan JJ, et al. protena relacionada
Dynamin-1-mediatedmitochondrial fisin mittico permite la
hiperproliferacin de clulas smoothmuscle vasculares y ofrece una
nueva diana teraputica en la hipertensin pulmonar. Circ Res. 2012;
110 (11): 1484-97 .
30. Paulin R, Dromparis P, Sutendra G, et al. deficiencia Sirtuinas 3
es associatedwith funcin mitocondrial inhibida y la hipertensin
arterial pulmonar en roedores y seres humanos. Metab Cell.
2014; 20 (5): 827-839 .
31. Maron BA, Leopold JA. conceptos emergentes en base
themolecular de la hipertensin arterial pulmonar, II: sealizacin
neurohormonal contribuye a la vascular pulmonar y pathophenotype
ventricular derecha de la hipertensin arterial pulmonar. Circulacin. 2015;
131 (23): 2079-2091 .
32. Manders E, Lluvia S, Bogaard HJ, et al. Los
striatedmuscles en la hipertensin arterial pulmonar:
adaptaciones ms all del ventrculo derecho. Eur Respir J. 2015;
46 (3): 832-842 .
33. Opotowsky AR, Ojeda J, Rogers F, et al. Una regla de prediccin
simple para la hemodinmica en la hipertensin pulmonar. Circ
Cardiovascular Imaging.
2012; 5: 765-775 .
34. Vanderpool RR, PinskyMR, Naeije R, et al. acoplamiento arterial
RV-pulmonar predice el resultado en los pacientes que se hace referencia para
la hipertensin pulmonar. Corazn.
2015; 101 (1): 37-43 .
35. Hsu S, Houston BA, Tampakakis E, et al. reserva funcional
ventricular derecha en la hipertensin arterial pulmonar. Circulacin. 2016;
133 (24): 2413-2422 .
36. Newman JH, Wheeler L, el carril KB, et al. La mutacin en el gen
para el receptor de protena bonemorphogenetic II como una causa de
hipertensin pulmonar primaria en un gran afn. N Engl J Med. 2001;
345 (5): 319-324 .
37. Austin ED, Loyd JE. La gentica de la hipertensin arterial
pulmonar. Circ Res. 2014; 115 (1): 189-202 .
38. Ma L, Romano-Campos D, Austin ED, et al. Una novela
canalopata en la hipertensin arterial pulmonar. N Engl J Med. 2013;
369 (4): 351-361 .
39. Eyries M, Montani D, Girerd B, et al. EIF2AK4
mutaciones causan la enfermedad veno-oclusiva pulmonar,
una hipertensin pulmonar formade recesivo. Nat Genet. 2014;
46 (1): 65-69 .
40. Maron BA, hipertensin Loscalzo J. pulmonar: fisiopatologa y
vas de sealizacin. Handb Exp Pharmacol. 2013; 218: 31-58 .
41. Pulido T, Adzerikho I, Channick RN, et al; Los investigadores
Seraphin. andmortality y morbilidad Macitentan en la hipertensin
arterial pulmonar.
N Engl J Med. 2013; 369 (9): 809-818 .
42. Ghofrani HA, Gali N, Grimminger F, et al; PATENTE-1 Grupo de
Estudio. Riociguat para el tratamiento de la hipertensin arterial
pulmonar. N Engl J Med.
2013; 369 (4): 330-340 .
E9
 Revisin clnica y Educacin revisin
43. Sitbon O, Channick R, Chin KM, et al; Los investigadores griphon.
Selexipag para el tratamiento de la hipertensin arterial pulmonar. N
Engl J Med.
2015; 373 (26): 2522-2533 .
44. Gali N, Barber JA, Frost AE, et al; Los investigadores
ambicin. El uso inicial de ambrisentan ms tadalafil en la
hipertensin arterial pulmonar. N Engl J Med. 2015; 373 (9): 834-844 .
45. Gali N, Negro L, Simonneau G. El uso de la terapia de
combinacin en la hipertensin arterial pulmonar:
newdevelopments. Eur Respir J. 2009; 18 (113): 148-153.
46. Gali N, Muller K, Scalise AV, Grunig E. PATENT PLUS: un
cegado estudio, aleatorizado y extensin de riociguat ms sildenafil
en la hipertensin arterial pulmonar. Eur Respir J. 2015; 45 (5):
1314-22 .
47. WilsonME, Vakil AP, Kandel P, Undavalli C, Dunlay SM,
Kennedy CC. pretrasplante es la fragilidad
E10 JAMA Cardiologa Publicado en Internet el 16 de noviembre de, el ao 2016 ( Reproducido)
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Hipertensin arterial pulmonar en la era contempornea
associatedwith disminucin de la supervivencia despus de un trasplante de
pulmn. Transplant J Heart Lung. 2016; 35 (2): 173-178 .
48. Mereles D, Ehlken N, Kreuscher S, et al. El ejercicio y el
entrenamiento respiratorio mejorar la capacidad de ejercicio y la
calidad de vida en pacientes con hipertensin pulmonar crnica
grave. Circulacin.
2006; 114 (14): 1482-89 .
49. Pandey A, Garg S, Khunger M, et al. Eficacia y seguridad de la
prctica de ejercicio en la hipertensin pulmonar crnica: revisin
sistemtica andmeta-anlisis.
Circ Falla del corazn. 2015; 8 (6): 1032-43 .
50. Arena pruebas R. El ejercicio y la formacin en la enfermedad
pulmonar crnica y la hipertensin arterial pulmonar. Prog
Cardiovasc Dis. 2011; 53 (6): 454-463 .
51. Galie N, Manes A, formacin Palazzini M. Ejercicio en la
hipertensin pulmonar: mejorar
rendimiento, pero a la espera de los resultados. Eur Heart J.
2016; 37 (1): 45-48 .
52. Heresi GA, Minai OA, Tonelli AR, et al. Caracterizacin clnica y
la supervivencia de pacientes con elevacin lmite de la presin de
la arteria pulmonar.
PulmCirc. 2013; 3 (4): 916-925 .
53. Maron BA, Hess E, Maddox TM, et al. Asociacin de lmite withmortality
hipertensin pulmonar y la hospitalizacin en una gran cohorte de
pacientes: los puntos de vista de Asuntos de Veteranos de la evaluacin
clnica, presentacin de informes y el seguimiento del programa.
Circulacin. 2016; 133 (13): 1240-48 .
54. Opitz CF, Hoeper MM, Gibbs JS, et al. Pre-capilar, en
combinacin, y la hipertensin pulmonar post-capilar: un continuo
fisiopatolgico. J AmColl Cardiol. 2016; 68 (4): 368-378 .
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