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y
farmacodinamia
clnica
Dr.
Estrada
Garzona
CONCEPTOS
BSICOS
Farmacologa
es
una
ciencia
que
se
dedica
a
ver
la
relacin
entre
un
frmaco,
sustancia,
molcula
o
droga
con
el
tejido
vivo
(de
animales,
humanos).
Farmacologa
clnica
estudia
si
la
interaccin
de
la
molcula
con
el
tejido
vivo,
en
este
caso,
que
va
a
actuar
sobre
un
receptor,
tiene
un
efecto
teraputico
o
txico,
que
uno
quisiera
manipular
o
eventualmente
evitar.
La
idea
de
la
farmacologa
clnica
no
es
solo
tener
una
visin
del
frmaco
en
un
sistema,
sino
ms
bien
saber
su
efecto
teraputico.
Por
ejemplo,
la
acetaminofn,
la
cual
tiene
cierto
grado
de
efecto
analgsico,
hay
que
saber
si
el
medicamento
es
eficaz,
es
decir,
qu
tanto
mejora
en
cuanto
a
sntomas,
buscar
qu
tanto
vamos
a
ver
ese
efecto
en
el
sistema
biolgico,
qu
repercusin
tiene
este
frmaco
desde
el
punto
de
vista
de
la
farmacologa
clnica.
Farmacodinamia
clnica
es
una
rama
que
estudia
la
interaccin
droga-receptor,
se
ve
qu
efecto
teraputico,
sub-
teraputico
o
txico
se
genera
con
esa
interaccin,
involucra
vas
de
transduccin,
y
ve
la
eficacia
clnica
de
los
medicamentos
en
trminos
de
qu
tanto
se
da
la
respuesta
cuando
se
da
la
interaccin.
La
farmacodinamia
no
se
puede
dividir
de
la
farmacocintica,
no
se
puede
hablar
de
ellas
por
separado,
porque
bien
que
mal
vienen
a
ser
lo
mismo
y
se
fusionan
en
un
punto.
Farmacocintica,
desde
el
punto
de
vista
puro,
estudia
todos
los
procesos
que
tiene
que
pasar
un
frmaco
para
ser
absorbido,
llegar
a
nivel
sanguneo
y
generar
un
efecto
farmacolgico.
De
la
farmacocintica
sale
el
cmo
se
genera
el
concepto
de
dosis,
cuntas
dosis
le
doy
al
paciente,
por
qu
le
doy
esa
cantidad,
por
qu
se
la
doy
en
un
intervalo
en
especfico,
etc.
Antes
de
llegar
a
la
farmacodinamia,
un
medicamento
pasa
por
todos
los
procesos
de
farmacocintica.
En
farmacocintica
lo
ms
importante
es
lograr
entender
qu
es
el
estado
estacionario
y
estar
seguro
de
que
ese
medicamento
va
a
ser
eficaz
de
acuerdo
a
criterios
bioqumicos.
Esta
grfica
representa
lo
que
es
el
estado
estacionario,
o
sea
que
todos
los
medicamentos
que
vayamos
a
utilizar
deben
llegar
a
un
estado
estacionario
para
tener
un
grado
de
eficacia
que
se
va
a
medir
en
farmacodinamia.
La
farmacocintica
incluye
los
siguientes
componentes:
- Dosis
- Biodisponibilidad
o
absorcin
- Concentracin
sistmica
- Aclaramiento
- Distribucin
Se
trata
de
conceptualizar
los
procesos
de
biodisponibilidad,
aclaramiento
y
distribucin
para
tener
un
efecto
clnico.
Realmente
la
farmacocintica
lo
que
implica
es
que
el
medicamento
(droga
o
molcula)
va
a
tener
interaccin
con
un
receptor
especfico
en
una
membrana
y
esa
interaccin
es
lo
que
genera
el
efecto
de
accin,
o
sea
que
cuando
yo
aplico
un
medicamento
debo
garantizar
que
sea
una
dosis
suficientemente
adecuada
para
generar
un
estado
estacionario
y
poder
llegar
a
un
efecto.
Vamos
a
analizar
el
concepto
de
estado
estacionario
mediante
la
siguiente
imagen:
Recordemos:
AB
dosis
dependientes:
aminoglucsidos,
quinolonas.
AB
tiempo
dependientes:
penicilinas,
carbapenmicos.
Esta
grfica
representa
la
gentamicina
(aminoglucsido),
que
es
un
frmaco
concentracin
dependiente,
es
decir,
es
analizado
en
el
tiempo
segn
la
concentracin.
La
gentamicina
se
administra
en
una
dosis
alta,
se
mantiene
en
el
tiempo
y
cae,
pero
realmente
la
parte
ms
importante
en
esto
es
la
carga
que
le
di.
Le
damos
un
bolo
que
me
permite
saber
que
despus
de
haber
cruzado
el
umbral
de
la
MIC,
no
necesariamente
necesito
estar
dando
refuerzos;
el
problema
de
esos
picos
es
que
a
la
par
de
la
MIC
(concentracin
mnima
teraputica)
tenemos
una
concentracin
mnima
txica
o
CMT.
El
estado
estacionario
va
a
estar
oscilando
entre
dos
grandes
lneas,
entre
la
concentracin
mnima
eficaz
o
teraputica
y
la
concentracin
mnima
txica.
Concentracin
mnima
teraputica
o
eficaz
(CME)
viene
siendo
lo
mismo
que
la
concentracin
mnima
inhibitoria
o
MIC
cuando
hablamos
de
antibiticos,
se
refiere
al
umbral
por
el
cual
el
frmaco
puede
concentrarse
o
alcanzar
un
nivel
sanguneo
y
generar
un
efecto.
Periodo
de
latencia
periodo
en
el
cual
no
se
han
alcanzado
los
efectos
teraputicos,
para
lograr
ese
efecto
debe
llegar
a
la
CME
o
MIC.
Concentracin
mnima
txica
(CMT)
es
el
nivel
mnimo
de
medicamento
que
puede
llegar
a
provocar
toxicidad.
De
ah
en
adelante
se
est
en
un
rango
de
toxicidad.
Esto
nos
lleva
al
concepto
de
ndice
teraputico,
que
constituye
una
medida
del
margen
de
seguridad
de
un
medicamento.
Si
hacemos
una
relacin
entre
esas
dos
lneas,
o
sea
qu
tan
amplio
o
qu
tan
estrecho
es
el
rango
en
que
se
maneja
el
medicamento,
podemos
saber
eventualmente
qu
tan
peligroso
sera
no
mantener
el
medicamento
en
el
rango
del
estado
estacionario.
El
ndice
teraputico
es
proporcional
al
CMT,
de
manera
que
un
frmaco
que
tiene
un
ndice
muy
estrecho,
quiere
decir
que
las
concentraciones
sricas
deben
manejarse
muy
especficas
porque
es
muy
txico.
O
sea
que
si
ocupo
tener
a
un
paciente
con
un
medicamento
como
un
digitlico
que
tiene
un
ndice
teraputico
estrecho
en
un
rango
donde
pasa
el
ndice
de
toxicidad,
probablemente
el
paciente
va
a
venir
a
consultar
por
efectos
adversos;
por
el
contrario,
si
tengo
al
paciente
con
un
frmaco
que
tiene
un
rango
muy
amplio,
tengo
cierto
grado
de
seguridad
de
que
voy
a
administrar
el
medicamento
sin
generar
un
efecto
txico
pero
ahora
debo
de
tener
cuidado
de
no
estar
dando
una
dosis
subptima
para
la
dosis
eficaz.
El
ndice
teraputico
realmente
aplica
para
frmacos
con
un
rango
estrecho,
o
sea
medicamentos
que
debo
de
monitorizar
ms,
viendo
que
la
concentracin
plasmtica
est
dentro
de
su
estado
estacionario
(se
monitoriza
en
sangre,
porque
es
el
efector
final).
Esto
por
ejemplo
en
medicamentos
como:
la
digoxina,
los
digitlicos,
algunos
antiepilpticos,
inhibidores
de
canales
de
sodio,
dopamina,
entre
otros.
El
grfico
anterior
es
un
ejemplo
de
aminoglicsidos,
que
son
concentracin
dependiente
(dependen
del
pico
que
se
genera
cuando
este
se
administra).
Estos
generan
un
efecto
postantibitico
y
no
necesariamente
se
necesita
repetir
los
ciclos.
Al
contrario
de
por
ejemplo
las
penicilinas,
que
son
tiempo
dependiente,
cada
vez
que
cae
la
curva,
se
necesita
dar
otra
dosis.
Esto
explica
por
qu
pongo
gentamicina
240
mg
STAT
y
por
qu
cuando
uso
cefalexina
le
doy
una
tableta
de
500
mg
cada
6
horas.
En
los
antibiticos
tiempo-dependientes,
el
intervalo
de
administracin
es
pequeo
y
se
necesita
que
la
dosis
est
por
encima
de
la
MIC,
no
aumentando
la
eficacia
con
el
aumento
de
dosis
una
vez
que
se
consiguen
esos
niveles.
En
los
antibiticos
concentracin-dependiente,
a
mayor
dosis
mayor
eficacia,
siguen
teniendo
cierto
efecto
post-
administracin,
permitiendo
alargar
el
tiempo
de
administracin
de
una
nueva
dosis.
Este
es
el
esquema
bsico
que
hay
que
tener
presente
cuando
hablamos
de
cualquier
frmaco
en
farmacologa
clnica:
ABSORCIN
Cuando
se
administra
una
dosis
de
cualquier
medicamento,
este
medicamento
primero
que
todo
tiene
que
liberarse,
o
sea
que
el
primer
concepto
farmacocintico
que
hay
en
el
criterio
de
absorcin
es
la
liberacin.
La
liberacin
depende
del
principio
activo
que
se
administra
por
una
va
especfica,
este
debe
ser
administrado
y
preparado
de
manera
que
se
pueda
liberar,
por
ejemplo,
si
se
administra
un
frmaco
que
son
realmente
protenas
por
la
va
oral,
probablemente
se
degrade
y
la
liberacin
no
se
va
a
dar
nunca,
entonces
no
se
absorbe;
de
igual
modo,
si
se
administra
un
medicamento
que
tiene
cubierta
entrica
esto
puede
retrasar
la
liberacin
del
frmaco.
Entonces,
cuando
hablamos
de
absorcin,
es
importante
tomar
en
cuenta:
- Forma
farmacutica.
No
es
lo
mismo
dar
un
medicamento
por
va
intravenosa
a
dar
una
tableta
con
cubierta
entrica,
esta
ltima
ameritar
procesos
qumicos
para
pasar
de
la
forma
de
presentacin
a
una
forma
absorbible
y
que
genere
un
efecto
a
nivel
sistmico
despus
de
la
absorcin.
Por
lo
general,
el
intravenoso,
es
el
ms
rpido
en
alcanzar
un
pico;
el
intramuscular,
se
dice
que
es
el
segundo
ms
veloz
y
en
cuanto
a
la
va
oral
los
frmacos
disueltos
son
los
que
tienen
liberacin
ms
rpida.
La
velocidad
no
solo
depende
de
la
forma
farmacutica,
tambin
depende
de
la
dosis
y
el
tipo
de
paciente.
Si
la
forma
farmacutica
no
es
adecuada,
la
absorcin
puede
ser
errtica.
Si
el
producto
est
en
mal
estado,
si
no
es
la
forma
original
y
no
es
bioequivalente
tambin
esto
afecta.
Ejemplo
de
usar
lovastatina
vs
artosvastatina.
- Caractersticas
fisiolgicas,
patolgicas
y
iatrognicas.
Por
ejemplo,
un
paciente
adulto
mayor
presenta
un
vaciamiento
gstrico
disminuido,
o
bien,
un
paciente
con
algn
grado
de
atrofia
por
una
patologa,
disminuye
la
absorcin
con
respecto
a
otra
persona
completamente
sana.
En
cuanto
a
iatrogenia,
se
le
puede
dar
un
procintico
para
que
la
absorcin
aumente,
por
ejemplo
dar
famotidina
concomitantemente
con
omeprazole.
- Superficie
de
absorcin
a
nivel
intestinal
y
gstrico.
- pH
intestinal
y
gstrico.
- Sitio
y
ruta
de
absorcin.
Si
utiliza
una
ruta
metablica
o
no,
transporte
facilitado
o
no.
- Vida
media
de
absorcin:
tiempo
que
se
ocupa
para
que
el
50%
que
se
administr
se
absorba.
Con
base
en
esto
hay
una
constante
de
absorcin
que
es
diferente
para
cada
frmaco
y
est
basado
en
trabajos
con
frmacos
administrados
por
va
oral
y
as
se
estandariz.
En
un
frmaco
que
tiene
una
constante
de
absorcin
alta,
la
vida
media
de
absorcin
baja,
quiere
decir
que
la
velocidad
de
absorcin
en
un
frmaco
que
tiene
constantes
altas
es
alta,
porque
es
proporcional
y
est
relacionado
con
la
vida
media,
si
tiene
una
vida
media
corta
la
velocidad
de
absorcin
es
rpida.
Esto
me
sirve
porque
hay
medicamentos
a
los
cuales
puedo
modificarles
la
constante
de
absorcin.
Como
se
mencion
anteriormente,
depende
del
paciente,
por
ejemplo
si
tiene
algn
problema
intestinal,
o
puedo
modificarlo
con
otros
frmacos
o
con
algunos
alimentos,
como
por
ejemplo
con
el
alcohol,
que
si
uno
come
grasas
no
se
le
sube
tan
rpido,
esto
quiere
decir,
que
se
puede
retardar
el
vaciamiento
gstrico
modificando
una
barrera
en
farmacocintica.
Para
tratar
de
ejemplificar
el
concepto
de
absorcin
vamos
a
utilizar
esta
grfica
en
donde
se
hacen
curvas
para
ver
qu
tanto
se
absorbe.
Todas
estas
curvas
representan
un
medicamento
administrado
va
oral,
si
se
comparan
las
curvas,
se
ve
que
en
una
el
medicamento
hizo
un
pico
de
absorcin
en
menos
tiempo
(roja),
en
otra
hizo
un
pico
ms
tardo
y
se
mantuvo
con
una
meseta
en
el
tiempo
(anaranjada),
y
la
otra
es
un
intermedio
entre
la
roja
y
la
anaranjada.
Para
efectos
prcticos,
el
rea
bajo
la
curva
de
todas
ellas
es
igual,
aunque
no
parezca.
Esto
quiere
decir
que
yo
puedo
tener
un
medicamento
que
se
administre
por
la
misma
ruta,
por
ejemplo
una
pastilla,
una
disolucin
y
una
con
cubierta
entrica,
pero
la
concentracin
de
la
droga
en
sangre
a
travs
del
tiempo
vara
entre
ellas.
La
que
es
una
disolucin
se
va
a
disolver
muy
rpido,
y
el
pico
va
a
ser
ms
alto,
pero,
as
como
se
logra
alcanzar
una
disolucin
plasmtica
rpidamente,
as
tambin
se
va
a
eliminar;
el
mismo
medicamento
con
una
capa
entrica
o
algo
que
retrase
la
absorcin,
va
a
tener
exactamente
el
mismo
efecto
pero
en
forma
ms
tarda.
Esto
se
puede
modificar
con
algunos
frmacos
para
tener
un
perodo
de
latencia
que
prolongue
el
tiempo
en
que
se
va
a
aclarar.
Ahora
vamos
a
ver
en
la
parte
de
aclaramiento,
que
los
frmacos
(que
la
gran
mayora
son
de
cintica
de
orden
tipo
1)
conforme
ms
concentracin
en
plasma
tengan,
ms
se
van
a
aclarar,
y
esto
eventualmente
implica
que
un
paciente
se
tenga
que
tomar
3-4
dosis
de
una
misma
pastilla.
Cuando
se
administra
un
frmaco,
clsicamente
lo
que
se
busca
ver
es
la
distribucin
del
frmaco
a
nivel
sanguneo.
Segn
la
morfologa
de
esta
grfica,
nos
damos
cuenta
que
estamos
en
presencia
de
un
frmaco
que
se
administra
por
va
oral,
a
diferencia
del
grfico
que
vimos
al
inicio
(el
de
la
gentamicina),
que
describe
un
pico
y
un
descenso
rpidos,
lo
que
indica
una
curva
de
frmacos
administrados
por
va
intravenosa.
Por
lo
general,
los
frmacos
por
va
oral,
tienen
un
cierto
periodo
de
latencia
mucho
mayor,
un
pico
eficaz
mucho
menor,
con
un
periodo
de
eliminacin
lenta.
BIODISPONIBILIDAD
La
biodisponibilidad
est
directamente
relacionada
con
la
absorcin,
aunque
no
son
exactamente
lo
mismo.
La
biodisponibilidad
implica
aquellas
modificaciones
que
pueden
darse
inclusive
en
el
metabolismo
de
primera
fase,
para
que
el
frmaco
llegue
a
una
concentracin
plasmtica.
Desde
el
punto
de
vista
cintico
se
puede
definir
biodisponibilidad
como
la
comparacin
entre
el
rea
bajo
la
curva
del
frmaco
administrado,
comparado
con
un
patrn,
que
el
ideal
es
aquel
que
no
tiene
ningn
tipo
de
metabolismo,
ni
se
afecte
por
ningn
tipo
de
absorcin,
o
sea,
la
va
intravenosa.
F=
biodisponibilidad
AUC=
rea
bajo
la
curva
ev=
extravascular
(oral,
IM,
sublingual,
subcutnea,
intradrmica,
etc.)
iv=
intravascular
La
iv
representa
el
AUC
mxima
que
se
puede
tener,
el
AUC
ev
va
a
depender
de
qu
tanto
el
frmaco
al
compararlo
con
la
iv
(que
es
todo
lo
que
podra
llegar
al
plasma)
no
logra
llegar.
La
biodisponibilidad
entonces,
es
el
porcentaje
del
frmaco
que
se
encuentra
presente
en
plasma,
una
vez
finalizado
el
proceso
de
absorcin.
Otro
concepto
importante,
es
el
de
cantidad
absorbida:
D=
dosis
total
Si
yo
administro
una
dosis
de
un
medicamento
al
paciente,
al
multiplicar
la
dosis
total
por
la
biodisponibilidad,
puedo
saber
cunto
es
la
cantidad
total
que
se
absorbi.
Porque
si
yo
tengo
un
medicamento
que
tiene
biodisponibilidad
al
100%,
o
sea
es
un
frmaco
intravenoso
(a
excepcin
de
la
xantina
o
cafena
que
es
va
oral
pero
se
absorbe
al
100%,
hace
un
pico
alto
y,
un
descenso
rpido
que
indica
que
tiene
un
efecto
diurtico
muy
rpido),
se
absorbe
completamente
y
hace
100%
efecto.
Pero
si
le
doy
al
paciente
un
frmaco
como
por
ejemplo
el
propanolol
o
el
atenolol,
que
tiene
una
biodisponibilidad
del
40%,
eso
indica
que
al
paciente,
yo
le
administro
el
atenolol
y
slo
un
0.4
de
la
dosis
que
yo
le
administr
va
a
alcanzar
la
concentracin
plasmtica.
Entonces,
si
por
ejemplo
viene
una
seora
con
FC
muy
altas
y
le
doy
atenolol,
pero
no
le
baja
la
frecuencia,
eso
no
quiere
decir
que
la
paciente
no
se
est
tomando
el
tratamiento,
sino
que
este
medicamento
slo
se
absorbe
en
un
40%
y
no
le
va
a
funcionar
a
la
dosis
normal,
lo
que
quiere
decir
que
hay
que
cambiarle
la
ruta
de
administracin
para
que
le
sirva,
no
tanto
aumentarle
la
dosis
porque
podemos
intoxicar
a
la
paciente.
Entonces
la
cantidad
absorbida
depende
de
la
biodisponibilidad,
y
cada
medicamento
se
ha
estudiado
y
tiene
su
biodisponibilidad
ya
establecida,
por
ejemplo,
la
de
antiarrtmicos
o
antiagregantes
plaquetarios
es
muy
baja.
La
idea
del
metabolismo
es
transformar
molculas
muy
lipoflicas,
que
se
pueden
absorber
rpido,
en
molculas
ms
hidroflicas,
agregando
a
metabolitos
inactivos,
estructuras
grandes
y
polares,
para
que
se
puedan
eliminar
en
orina
o
bilis.
DISTRIBUCIN
Una
vez
que
el
medicamento
entra
al
torrente
sanguneo
va
a
ir
a
una
clula
a
hacer
su
efecto,
pero
en
ese
torrente
sanguneo
el
frmaco
puede
ir
unido
a
protenas
(ms
comn)
o
puede
ir
libre,
y
es
la
concentracin
libre
la
que
va
a
ser
clnicamente
eficaz.
Si
por
ejemplo
se
tienen
protenas
bajas
la
concentracin
libre
va
a
ser
mayor,
por
lo
que
en
resumen,
el
primer
factor
a
tomar
en
cuenta
en
la
distribucin
son
las
protenas
(albmina
es
la
ms
importante,
pero
no
la
nica).
En
situaciones
patolgicas
agudas
como
una
infeccin
pueden
disminuir
los
niveles
de
albmina
(reactante
de
fase
aguda),
lo
que
podra
representar
una
ventaja
porque
aumenta
la
concentracin
libre
del
frmaco.
Compartimentos:
una
vez
que
el
medicamento
est
en
el
torrente
sanguneo
hay
que
diferenciar
un
modelo
monocompartimental
de
uno
bicompartimental.
El
ser
humano
al
tener
otros
tejidos
donde
se
hacen
reservas,
como
hueso,
mdula,
gnadas,
entre
otro,
se
comporta
como
el
segundo.
Compartimento
central:
aquel
con
mayor
irrigacin,
incluye
el
corazn,
los
pulmones
y
el
cerebro.
Algunos
meten
tambin
hgado,
rin
y
glndulas
endocrinas.
Una
vez
que
el
frmaco
se
distribuye
all,
se
va
a
distribuir
con
menor
rapidez,
a
un
segundo
compartimento,
el
perifrico.
Compartimento
perifrico:
se
divide
en
superficial
(piel
y
tejidos
blandos)
y
profundo
(msculo
y
vsceras
no
tan
perfundidas).
Reservorio:
se
considera
como
un
back
up,
es
el
tejido
adiposo,
que
puede
comportarse
como
otro
compartimento,
ya
que
hay
frmacos
muy
liposolubles
que
se
pueden
almacenar
ah.
Hacen
efecto
similar
a
protenas
en
plasma.
Este
va
soltando
constantemente
medicamento
al
medio.
De
lo
anterior
deriva
el
volumen
de
distribucin,
que
como
se
observa
en
su
frmula,
no
es
ms
que
la
relacin
de
la
cantidad
absorbida
(D
x
f)
entre
la
concentracin
plasmtica,
porque
si
se
hace
la
relacin
entre
lo
que
se
logr
absorber
y
lo
que
hay
en
plasma
se
puede
saber
por
ejemplo
que
tanto
se
qued
un
medicamento
en
plasma
o
que
tanto
se
logr
distribuir
a
otro
tejido.
VD=
volumen
de
distribucin
D=
dosis
f=
biodisponibilidad
Cp=
concentracin
plasmtica
del
frmaco
Por
lo
tanto,
si
tenemos
un
frmaco
hidroflico
con
un
volumen
de
distribucin
alto,
significa
que
en
ese
momento
la
concentracin
es
muy
alta
en
el
compartimento
central,
visto
como
un
compartimento
hidroflico,
pero
por
el
contrario,
en
un
adulto
mayor
que
tiene
ms
grasa
corporal,
es
ms
probable
que
el
volumen
de
distribucin
sea
ms
alto
en
frmacos
lipoflicos.
El
volumen
de
distribucin
va
a
variar
de
acuerdo
al
peso,
ya
que
este
establece
la
proporcin
de
los
compartimentos.
En
resumen,
las
variables
que
afectan
la
distribucin
son:
Concentracin
mxima
(Cmax)
o Dosis
de
carga
vs.
Dosis
de
mantenimiento
El
hecho
de
que
un
paciente
adquiera
una
concentracin
rpida
de
un
medicamento,
depende
de
que
la
concentracin
llegue
a
un
mximo
(Cmax).
Por
otro
lado,
que
la
concentracin
se
mantenga
depende
del
volumen
de
distribucin.
Por
ejemplo,
en
un
paciente
edematoso,
el
frmaco
se
va
a
diluir.
Entonces,
la
dosis
de
carga
depende
de
la
Cmax,
por
lo
tanto,
depender
de
variables
de
biodisponibilidad,
de
qu
tanta
dosis
se
absorbi
al
principio.
En
cambio
la
dosis
de
mantenimiento
depende
del
volumen
de
distribucin
y
deber
modificarse
de
acuerdo
a
este,
que
a
su
vez
es
modificado
por
el
peso.
Obesidad
vs.
LEC
aumentado
o Liposoluble/Hidrosoluble
Un
paciente
ms
obeso
va
a
tener
ms
tejido
adiposo,
lo
que
aumenta
el
volumen
de
distribucin
de
los
frmacos
liposolubles
y
disminuye
el
de
los
hidrosolubles,
adems
de
que
el
tejido
adiposo
va
a
funcionar
como
un
reservorio
para
medicamentos
liposolubles
como
los
canabinoides.
Entonces
en
pacientes
obesos
hay
que
aumentar
la
dosis
de
mantenimiento
de
medicamentos
liposolubles.
Por
el
contrario,
medicamentos
hidrosolubles,
muy
polares,
tendrn
un
mayor
volumen
de
distribucin
si
el
paciente
tiene
el
LEC
aumentado,
como
los
pacientes
edematosos.
Esto
explica
porque
muchas
veces
los
adultos
mayores
(ms
grasa)
se
intoxican
con
medicamentos
muy
polares
como
la
gentamicina
(se
concentran
ms,
no
se
distribuyen
tanto).
Y
al
contrario,
los
nios
(LEC
alto),
se
intoxican
con
frmacos
muy
liposolubles
como
benzodiacepinas.
Unin
a
protenas
plasmticas
Ya
sea
por
competencia
por
el
sitio
de
unin,
un
mecanismo
de
reduccin
o
que
se
elimine
ms.
Siempre
se
va
a
comportar
como
un
reservorio.
ELIMINACIN
Cuando
se
habla
de
aclaramiento
no
slo
se
refiere
al
rin,
tambin
se
da
a
nivel
biliar,
heptico,
en
glndulas
exocrinas.
Hay
frmacos
que
entre
ms
hay
en
plasma
ms
se
aclara
(como
la
imagen),
esos
son
los
que
tienen
constante
de
eliminacin
de
orden
1,
pero
tambin
hay
otros
que
el
mecanismo
por
el
cual
se
elimina
se
satura,
y
esos
tienen
una
constante
de
eliminacin
orden
0.
Esto
es
importante
porque
me
permite
determinar
si
se
debe
dar
una
dosis
de
carga
y
que
tan
probable
es
que
obtenga
un
efecto
txico
con
el
frmaco
administrado.
Vida
media
de
eliminacin:
el
tiempo
necesario
para
reducir
a
la
mitad
la
concentracin
inicial
del
frmaco.
Cl:
aclaramiento
D*f:
cantidad
absorbida
(dosis*biodisponibilidad)
AUC:
rea
bajo
la
curva
En
resumen
los
factores
que
afectan
la
eliminacin
son:
Fisiolgicos
o Edad:
por
ejemplo
la
maduracin
renal
o
heptica
de
un
beb
puede
afectar
la
eliminacin,
o
la
prdida
de
la
capacidad
de
eliminacin
principalmente
renal
de
los
adultos
mayores.
o Sexo:
ms
que
sexo
se
refiere
a
la
influencia
de
los
estrgenos
que
puede
afectar
funciones
hepticas,
mujeres
tienen
densidad
de
algunos
citocromos
distinta
a
los
hombres.
o Embarazo:
se
aumenta
la
tasa
de
filtracin
glomerular
y
eventualmente
se
podran
afectar
sitios
de
aclaramiento
heptico
o
biliar.
o Ejercicio:
aumenta
la
carga
osmtica
a
nivel
renal,
lo
que
podra
aclarar
medicamentos
de
una
forma
ms
acelerada.
Patolgicos
o Renal,
Heptica,
cardiaca
o
cualquiera
otra
patologa
que
provoque
fallo
renal,
disfuncin
heptica
o
una
mala
perfusin
de
estos
rganos.
o Tabaquismo:
es
un
inductor
enzimtico
de
CYP1A1
y
CYP1A2.
Estos
metabolizan
principalmente
las
xantinas.
Por
eso
el
paciente
que
fuma
tiene
que
tomar
ms
caf.
Iatrognicos
o Frmacos
que
provocan
induccin
o
inhibicin
enzimtica.
o
pH
urinario:
por
ejemplo
los
salicilatos
se
eliminan
ms
con
pH
ms
alcalino.
La
siguiente
frmula
es
como
el
resumen
de
la
clase,
el
concepto
que
hay
que
llevarse
de
farmacocintica.
Un
mdico
modula
la
dosis
y
la
frecuencia
de
administracin
de
un
frmaco,
el
paciente
por
su
parte,
tiene
dos
variables
adems
de
volumen
de
distribucin,
que
son
la
biodisponibilidad
del
frmaco
y
el
aclaramiento;
al
combinar
estas
variables
se
alcanza
la
concentracin
en
el
estado
estacionario.
Fig.
2.
Dose
rate
(D)
and
frequency
of
dose
administration
(t)
determined
by
physician
based
on
the
patient
bioavailability
(f)
and
clearance
(Cl)
to
accomplish
steady-state
serum
drug
con-
centration.
Abbreviation:
Css,
steady
state
serum
drug
concentration.
D/T:
dosis
entre
la
frecuencia
de
administracin
de
la
dosis,
es
decir,
el
intervalo.
La
mayora
de
los
medicamentos
no
se
van
administrar
solo
una
vez.
El
tiempo
depende
de
las
otras
variables.
El
mdico
puede
modificar
estos
factores,
y
es
la
nica
forma
en
que
puede
actuar
sobre
la
concentracin
del
estado
estacionario.
f/Cl:
qu
tanto
se
absorbi
entre
qu
tanto
se
elimina.
Con
esto
se
puede
saber
cunto
se
mantiene
en
plasma.
Esta
es
la
parte
que
cambia
dependiendo
del
paciente.
Css
(concentracin
del
estado
estacionario)
CpE
(concentracin
plasmtica
estacionaria)
Q:
flujo
(qu
tanto
entra
del
medicamento
al
sistema)
Cl:
aclaramiento
El
estado
estacionario
depende
de
que
el
frmaco
que
sale
y
el
que
entra
al
cuerpo
se
iguale,
esto
hace
un
estado
constante
de
concentracin
del
frmaco,
con
un
nivel
de
concentracin
siempre
en
una
dosis
teraputica.
Al
administrar
un
frmaco,
luego
de
1
vida
media
se
alcanza
casi
un
50%
del
estado
estacionario
y
ya
con
4-5
vidas
medias
se
logra
98-99%.
La
importancia
del
estado
estacionario
reside
en
que
permite
garantizar
que
va
a
haber
suficiente
exposicin
del
frmaco
al
receptor.
*Nota:
como
se
ve
anotado
en
la
imagen
el
estado
estacionario
est
ms
desarrollado
para
frmacos
con
cinticas
de
orden
1,
porque
si
se
eliminara
con
cintica
de
orden
0
no
va
a
ser
tan
sencillo
predecir
cuanto
se
elimina
cada
cierto
periodo.
El
tiempo
para
llegar
al
estado
estacionario
es
independiente
de
la
dosis
de
carga,
se
puede
utilizar
una
dosis
de
carga
3
veces
mayor
a
la
dosis
de
mantenimiento
y
aun
as
alcanzar
un
estado
estacionario.
El
estado
estacionario
no
depende
de
la
dosis
de
carga
porque
la
mayor
parte
de
los
frmacos
tienen
cintica
de
orden
1,
una
alta
dosis
de
carga
eventualmente
se
va
a
eliminar
y
se
deben
dar
dosis
de
mantenimiento
para
poder
mantener
la
concentracin
que
se
desea.
Lo
que
me
define
cual
es
la
frecuencia
de
dosis
o
dosis
de
mantenimiento
son
las
siguientes
variables:
la
concentracin
plasmtica
que
se
tiene
como
meta,
el
aclaramiento
del
frmaco
que
se
est
dando
y
la
biodisponibilidad
que
hay
de
ese
frmaco,
o
sea,
de
cunto
frmaco
se
absorbe
y
cunto
se
elimina.
Si
se
sabe
que
el
aclaramiento
del
paciente
es
normal
y
constante,
y
que
la
absorcin
se
da
en
una
cantidad
especfica
de
horas,
se
puede
tomar
ese
dato
como
un
intervalo
de
tiempo.
Esto
es
muy
importante
para
antibiticos,
porque
se
ocupa
que
el
medicamento
tenga
una
MIC
superada,
sino
no
sirve
que
est
en
estado
estacionario.
De
igual
modo
se
puede
determinar
cul
es
la
dosis
de
carga,
que
depende
de
las
siguientes
variables:
la
concentracin
plasmtica
objetivo
(target),
cuanto
frmaco
se
absorbe,
y
cuanto
se
distribuye,
es
por
esto
que
en
vez
del
aclaramiento
(Cl)
se
debe
considerar
el
volumen
de
distribucin
en
el
estado
estacionario
(Vss).
En
resumen,
lo
que
se
debe
entender
(una
vez
ms)
es
que
el
volumen
de
distribucin
si
afecta
la
dosis
de
carga,
pero
no
la
frecuencia
con
que
se
administra.
FARMACODINAMIA
Farmacodinmica
es
quizs
de
las
ramas
ms
interesantes
de
la
farmacologa.
De
aqu
nacen
los
nuevos
medicamentos;
esto
mediante
la
creacin
de
modelos
computarizados
que
logran
predecir
el
comportamiento
del
medicamento,
su
respuesta
y
como
modularlo
a
su
vez
con
otros
medicamentos.
Este
es
el
rea
donde
ms
se
investiga.
En
esta
parte
de
la
farmacologa
es
donde
se
basa
la
fase
preclnica
de
investigacin
y
accin
farmacolgica.
La
farmacodinamia
consiste
bsicamente
en
tener
un
sistema
fisiolgico
y
en
utilizar
un
frmaco
que
pueda
modificar
dicho
sistema.
Luego
estn
los
conceptos
ms
importantes
y
actuales
de
la
relacin
frmaco-receptor;
donde
hay
un
frmaco,
que
se
une
a
un
receptor
gracias
a
las
propiedades
qumicas
de
ambos
genera
un
efecto.
Una
vez
que
el
frmaco
acta
a
nivel
del
receptor,
es
importante
analizar
la
eficacia.
De
nuevo:
cuando
hablamos
de
eficacia
clnica
no
implica
eficacia
teraputica.
Cuando
se
hable
de
eficacia,
estamos
hablando
de
respuesta
del
frmaco,
o
de
su
habilidad
para
desencadenar
una
respuesta
en
el
receptor.
-Ejemplo:
Tengo
un
medicamento
broncodilatador
y
quiero
ver
qu
tanta
broncodilatacin
genera.
Clnicamente
se
podra
evaluar
de
diversas
maneras
(pico
flujo,
biopsia
bronquial),
pero
objetivamente
se
puede
medir
mediante
modelos
(in
vitro),
los
cuales
se
pueden
representar
mediante
curvas
dosis-respuesta.
En
la
curva
dosis
respuesta,
tenemos
representado
una
dosis
eficaz
50
(CE50),
es
decir
la
dosis
del
frmaco
que
induce
la
mitad
de
la
respuesta
mxima.
La
respuesta
mxima
estara
representada
por
la
meseta.
**The
ability
of
a
drug
to
activate
a
receptor
and
generate
a
cellular
response
is
a
reflection
of
its
efficacy**
Esto
es
importante
de
entender,
porque
muchas
veces
se
habla
de
que
un
medicamento
es
eficaz
en
cierta
patologa
en
la
prctica
clnica.
Sin
embargo,
para
yo
poder
hablar
de
eficacia
tendramos
que
hacer
un
modelo
para
establecer
eficacia
clnica.
Lo
que
se
habla
en
saln
es
realmente
eficacia
teraputica,
que
es
lo
que
uno
valora
en
la
prctica
clnica.
Una
vez
ms
la
eficacia
clnica
es
la
que
se
evala
con
una
curva
dosis-respuesta.
Tenemos
el
receptor
muscarnico,
de
7
dominios
transmembrana
asociado
a
las
protenas
G.
Muchos
de
los
efectos
farmacolgicos
que
se
estudian
hoy,
son
en
relacin
a
este
receptor.
De
hecho,
ms
del
70%
de
los
objetivos
farmacolgicos
actuales
son
dirigidos
a
este
receptor.
No
obstante
el
concepto
en
relacin
a
este
receptor
ha
ido
variando.
Primero
se
logr
entender
que
este
receptor
no
es
que
est
ah
esperando
a
que
el
frmaco
se
una,
sino
que
este
receptor
circula
entre
3
estados:
Inactivo
Activo
(1):
puede
generar
una
respuesta
Activo
(2)
positivo:
el
frmaco
modula
que
tan
activo
va
a
estar
el
receptor
Esto
tambin
llev
a
la
comprensin
de
que
hay
receptores
que
tienen
actividad
constitutiva,
y
que
algunas
molculas
lo
que
hacen
es
tener
una
actividad
negativa
o
inversa
sobre
ese
receptor.
Recordar
tambin
que
sobre
estos
receptores
tendremos
actividad
de
agonistas
inversos,
parciales
y
totales
que
logran
la
eficacia
mxima.
Adems
es
importante
considerar
que
no
se
tiene
la
misma
densidad
de
receptores
en
todos
los
tejidos.
Esto
lo
podemos
ejemplificar
con
los
receptores
opiodes,
los
cuales
no
tienen
la
misma
distribucin
periventricular
que
a
nivel
dorsal.
Eso
explica
porque
se
pueden
dar
frmacos
que
modulan
el
dolor
a
nivel
central
y
otros
a
nivel
perifrico.
Tambin
hay
frmacos
que
tienen
efectos
diferentes
en
los
diferentes
tejidos.
De
igual
modo
se
pueden
usar
agonistas
opiodes
como
la
loperamida
(en
caso
de
diarrea)
que
a
nivel
de
intestinal
utilizan
receptores
diferentes
de
los
de
nivel
central,
tengo
el
efecto
a
nivel
intestinal
sin
dejar
al
paciente
ponchado.
La
parte
farmacogentica
tambin
es
importante,
sobre
todo
en
aquellos
pacientes
que
tienen
mutaciones
puntuales
en
ciertos
receptores
que
ocasionan
que
un
frmaco
ya
no
tenga
efecto
sobre
el
mismo.
Todo
esto
es
nada
ms
para
explicar
que
no
es
un
proceso
tan
simple.
El
siguiente
cuadro
es
importante
dominarlo
para
el
examen.
Hay
estudios
clnicos
que
ponen
un
cuadro
similar
a
este
y
hay
que
saber
interpretarlo.
Estas
grficas
son
las
curvas
dosis
-
respuestas
clsicas.
Si
vemos
la
lnea
naranja,
ese
medicamento
logra
la
eficacia
mxima (estrella
naranja),
que
se
da
cuando
el
100%
de
receptores
se
une
al
agonista
y
genera
un
efecto.
Por
ejemplo,
un
receptor
B
adrenrgico
estimulado
por
una
catecolamina,
y
para
efectos
prcticos
se
mide
el
nivel
de
AMPc.
El
resto
de
medicamentos
en
la
grfica
son
agonistas
parciales.
Ms
adelante
vamos
a
ver
como
realmente
la
mayora
de
los
frmacos
son
agonistas
parciales,
pues
es
difcil
encontrar
uno
que
sea
un
agonista
total.
Si
esta
curva
fuera
a
la
inversa,
donde
al
aumentar
la
dosis
el
efecto
cae,
estaramos
ante
un
antagonista
o
un
agonista
inverso.
Realmente
muchos
de
los
antagonistas
que
conocemos
son
agonistas
inversos.
Por
ejemplo:
contra
la
gastritis
un
paciente
puede
tomar
plasil,
buscapina
y
famotidina
(nosotros
entendemos
que
bloquea
el
receptor
H2).
Ahora
bien,
los
frmacos
que
tienen
accin
contra
el
H2
no
son
antagonistas.
No
es
que
bloquean
al
receptor,
sino
que
se
unen
al
mismo
y
disminuyen
su
actividad
constitutiva,
es
decir,
son
agonistas
inversos.
Regresando
a
las
curvas
dosis
-respuesta,
uno
puede
establecer
la
eficacia
mxima
con
que
tan
alto
llega
la
curva
de
eficacia
de
cada
uno
de
los
frmacos
estudiados,
ya
sean
agonistas
parciales
o
inversos
del
mismo
receptor.
Si
yo
comparo
la
dosis
eficaz
50
del
agonista
A
este
es
ms
afn
al
receptor
que
el
agonista
A/B.
Esto
porque
la
concentracin
logartmica
a
la
que
logr
la
dosis
eficaz
50
con
el
agonista
A
es
menor
que
la
del
agonista
A/B.
Entre
ms
dosis
ocupo
yo,
implica
que
debo
darle
ms
exposicin
al
receptor
para
que
se
una,
de
manera
que
es
mucho
menos
afn.
Adems
yo
puedo
tener
medicamentos
que
son
ms
potentes,
es
decir,
que
ocupan
una
dosis
menor
para
generar
efecto
pero
NO
implica
que
este
medicamento
sea
ms
eficaz
(tienen
igual
eficacia).
Si
yo
tengo
un
frmaco
que
es
ms
afn
(ms
potente)
NO
significa
que
es
ms
eficaz.
Potencia
tambin
es
un
concepto
farmacodinmico.
Ejemplo:
Si
yo
doy
una
estatina
a
20
mg,
otra
a
40
mg
y
otra
60
mg,
La
primera
es
ms
potente
por
lo
tanto
la
mejor?
NO,
porque
habra
que
analizar
cmo
se
comportan
esas
estatinas
en
trminos
de
eficacia
utilizando
curvas
dosis-respuesta.
Adems
habra
que
analizar
tambin
su
eficacia
teraputica.
Entonces
al
recetar
un
frmaco
me
interesa
saber:
1. Potencia
2. Eficacia
clnica
3. Eficacia
teraputica:
beneficios
en
la
poblacin
a
utilizar
el
medicamento.
Este
es
el
razonamiento
que
debemos
realizar
con
cada
frmaco
al
recetarlo
al
paciente,
pues
puede
que
estemos
ante
el
frmaco
ms
potente
y
eficaz,
pero
pueden
que
hayan
estudios
que
demuestren
riesgo
de
utilizarlo
en
el
paciente
que
estemos
tratando
y
por
tanto
no
sera
el
frmaco
de
eleccin.
Aqu
se
puede
ver
que
con
solo
el
50%
de
receptores
activados,
se
da
el
efecto
al
100%,
es
decir,
100%
de
eficacia
con
la
mitad
de
los
receptores
activados.
Es
decir,
no
necesariamente
se
tienen
que
tener
todos
los
receptores
activos
para
obtener
un
efecto.
Hay
pacientes
que
se
nebulizan
por
horas
sin
tener
un
efecto
positivo,
no
mejoran.
Al
utilizar
salbutamol,
como
hay
mucha
reserva
de
receptores
no
activados,
puede
que
explique
por
qu
a
veces
los
pacientes
no
responden.
Entonces
hay
receptores
constitutivos
y
receptores
de
reserva.
El
mejor
ejemplo
de
esto
es
en
la
enfermedad
de
Parkinson,
en
donde
los
receptores
de
dopamina
se
activan
alrededor
de
un
20-30%
en
forma
constitutiva
y
tienen
hasta
70%
de
reserva.
La
va
extrapiramidal
probablemente
trabaja
en
un
sistema
muy
eficiente,
muy
pocos
receptores
activos
que
se
activan
con
una
cantidad
pequea
de
agonista.
Adems
dentro
de
la
curva
de
unin
(frmaco-receptor)
puede
que
hayan
otras
molculas
que
obstaculicen
la
unin,
no
necesariamente
en
el
sitio
ortostrico
(no
sera
un
bloqueador
puro),
sino
que
alostricamente
module
la
respuesta.
Un
ejemplo
tpico
de
esto
sera
el
receptor
de
GABA
que
se
puede
modular
alostricamente
con
otras
molculas
como
el
alcohol
y
los
barbitricos.
Tener
en
cuenta
que
puede
haber
modulacin
alostrica
positiva
o
negativa.
Otro
aspecto
a
analizar
son
los
dmeros
de
receptores.
Se
describi
inicialmente
para
receptores
GABA
y
ya
est
descrito
para
receptores
.
Resulta
que
para
el
receptor
adrenrgico
se
active,
se
activan
dmeros.
Quiere
decir
que
el
frmaco
debe
unirse
en
el
sitio
ortostrico
del
receptor
y
para
este
estar
activo
y
generar
una
respuesta
de
transduccin
debe
unirse
a
otro
receptor.
El
punto
es
que
estos
receptores
trabajan
como
dmeros.
Esto
explica
situaciones
como
la
del
receptor
AT1
(siete
dominios
transmembrana),
donde
la
dimerizacin
de
receptores
AT1
explica
en
parte
la
fisiopatologa
de
la
preeclampsia.