Parte I

Neuropsiquiatria e neurocincias na prtica clnica 17

Princpios bsicos
de neurocincias
 1
Neuropsiquiatria e neurocincias na prtica clnica
Biologia celular e
molecular do neurnio
A. Kimberley McAllister, Ph.D.
W. Martin Usrey, Ph.D.
Arnold R. Kriegstein, M.D., Ph.D.
Stephen Rayport, M.D., Ph.D.
M uitos transtornos neuropsiquitricos podem ser relacio-
nados a aberraes em mecanismos do desenvolvimen-
to neural. Nos estgios iniciais do desenvolvimento cerebral,
interaes celulares representam a fora dominante no esta-
belecimento de conexes no crebro. medida que os circui-
tos se formam, os neurnios individuais, bem como suas co-
nexes, so refinados de um modo dependente da atividade,
direcionados por sua atividade intrnseca e pela competio
por fatores trficos. Em um estgio mais maduro, a experin-
cia torna-se a fora dominante ao dar forma s conexes neu-
ronais e ao regular sua eficcia. No crebro maduro, esses
mecanismos relacionados ao desenvolvimento neural so con-
trolados de maneira diferente e medeiam a maioria dos pro-
cessos plsticos (Black, 1995; Kandel e ODell, 1992). Os trans-
tornos neuropsiquitricos originados de problemas no
desenvolvimento cerebral inicial so provavelmente gerados
intrnseca ou geneticamente, enquanto os surgidos durante
estgios mais tardios so provavelmente relacionados expe-
rincia. Na senescncia, processos neurodegenerativos podem
desconectar circuitos neurais por mecanismos de desenvolvi-
mento neural empregados erroneamente.
A experincia to importante no ajuste fino das cone-
xes neurais, que experincias aberrantes particularmente
durante os perodos crticos do desenvolvimento podem
dar origem ou exacerbar transtornos neuropsiquitricos. Por
exemplo, a ocluso monocular ou o estrabismo em animais
jovens ocasiona uma conectividade patolgica permanente no
sistema visual (Hubel et al., 1997). Em humanos, falhas na
viso conjugada durante a infncia resultam em perda visual
permanente. Alteraes similares, porm mais sutis, ocorrem
na infncia, durante o aprendizado. A partir de trabalhos rea-
lizados em sistemas nervosos simples de animais, tais como a
lesma marinha Aplysia (Kandel, 1989), sabe-se que alteraes
em conexes sinpticas codificam a memria. Aqui, tambm,
experincias anormais podem alterar permanentemente o pa-
dro da conectividade neuronal. No crebro humano, estudos
de imagem comeam a revelar alteraes regionais na ativida-
de cerebral que ocorrem aps o aprendizado, sugerindo alte-
19
raes na fora das conexes neuronais (Pantev et al., 1998;
Sadato et al., 1996). Atualmente, pode-se demonstrar que al-
guns transtornos neuropsiquitricos funcionais apresentam
um impacto direto sobre a estrutura cerebral; por exemplo, o
transtorno de estresse ps-traumtico tem sido associado a
alteraes no tamanho do hipocampo (Bremner et al., 1995).
Neste captulo, focalizaremos primeiro a funo celular
dos neurnios e, a seguir, o modo como se desenvolvem. O
ritmo dos avanos recentes nos deixa confiantes de que, em
um futuro no muito distante, ser possvel intervir durante
os estgios iniciais do desenvolvimento para corrigir aberra-
es no crescimento e na diferenciao neuronais, ou mais
tardiamente para corrigir a sinalizao neuronal, dessa forma
conseguindo tratamentos revolucionrios para os transtornos
neuropsiquitricos.
FUNO CELULAR DOS NEURNIOS
Cada neurnio no crebro recebe sinais de milhares de
neurnios, os quais, por sua vez, enviam informaes a milha-
res de outros neurnios. Enquanto a atividade em neurnios
sensoriais perifricos pode representar pequenos pedaos de
informao, a atividade das redes dos neurnios no sistema
nervoso central (SNC) representa a informao sensorial inte-
grada e associativa. Os neurnios do SNC podem ser vistos
como parte de uma associao celular dinmica que troca sua
participao de uma rede para outra na medida em que a in-
formao utilizada em tarefas variadas. A sofisticao dessas
redes depende tanto das propriedades dos prprios neurnios
quanto dos padres e da fora de suas conexes.
Composio celular do crebro
As clulas cerebrais compreendem dois tipos principais:
os neurnios e a glia. Os neurnios so o substrato para a
maior parte do processamento de informaes, enquanto se acre-
dita classicamente que a glia desempenha o papel de suporte.
20 Yudofsky & Hales

Os neurnios so clulas altamente diferenciadas que apre-

sentam considervel heterogeneidade de forma e tamanho; na
verdade, existem mais tipos de neurnios do que tipos de c-
lulas em qualquer outra parte do corpo. Alguns deles esto
entre as maiores clulas do corpo, como no caso dos neurni-
os motores superiores, que se projetam medula espinal lom-
bar e apresentam axnios de um metro ou mais de compri-
mento; outros esto entre as menores clulas do corpo, como
no caso das clulas granulares do cerebelo. Os neurnios so
extremamente numerosos, e suas interconexes, chamadas si-
napses, so ainda mais numerosas. O crebro humano con-
tm entre 1012 e 1013 neurnios. Se cada neurnio forma uma
mdia de 103 conexes, o que uma estimativa mnima, ento
o crebro possui pelo menos de 1015 a 1016 sinapses.
As clulas gliais podem ser divididas em trs classes: 1)
astrcitos, 2) oligodendrcitos e 3) microglia. Os astrcitos
apresentam trs funes tradicionais: fornecem o assoalho de
sustentao cerebral, formam a barreira hematenceflica e
guiam a migrao neuronal durante o desenvolvimento. En-
tretanto, existe um nmero crescente de evidncias de que as
clulas astrogliais so mais dinmicas do que se suspeitava
anteriormente e de que so capazes de realizar sinalizao ce-
lular a longas distncias (Dani et al., 1992; Murphy et al., 1993).
Alm disso, podem influenciar a atividade neuronal, facilitar a
conectividade neuronal e desempenhar um papel crtico na
regulao da excitabilidade neuronal durante processos nor-
mais, bem como em estados patolgicos (Araque et al., 1999;
Mennerick e Zorumbski, 1994; Nedergaard, 1994; Pfrieger e
Barres, 1997). Os oligodendrcitos produzem a bainha de mi-
elina, a qual aumenta a velocidade da conduo de potenciais
de ao ao longo dos axnios. Assim, em pacientes com escle-
rose mltipla, resultante de um ataque imunolgico princi-
pal protena da bainha de mielina (protena bsica da mielina),
ocorre uma falha na conduo do potencial de ao. As mi-
croglias so os macrfagos do crebro; via de regra, permane-
cem quiescentes at serem ativadas por leses neuronais.

Forma neuronal Figura 11 Organizao funcional do neurnio. Os neurnios

Os neurnios compartilham uma organizao comum, a
qual ditada por sua funo receber, processar e transmitir
informao. O grande neuroanatomista espanhol Santiago
Ramn y Cajal chamou isso de polarizao dinmica (Craig e
Banker, 1994). Embora os neurnios apresentem grande di-
versidade de tamanhos e formas, geralmente tm quatro re-
gies bem-definidas (Figura 11): 1) dendritos, 2) corpo celu-
lar, 3) axnio e 4) especializaes sinpticas. Cada regio
apresenta funes distintas. Os dendritos recebem sinais de
outros neurnios, processam e modificam essa informao e
ento conduzem esses sinais ao corpo celular. Como em todas
as clulas, o corpo celular contm, em seu ncleo, a informa-
o gentica que codifica para a fabricao dos elementos ne-
cessrios funo celular e o local onde esses elementos so
sintetizados, processados e transportados. O axnio transmite
informao a longas distncias e ento se ramifica para formar
as sinapses. As especializaes sinpticas so diferenciadas por
suas conexes altamente especficas, com dendritos ps-sinp-
ticos; os elementos-chave so a zona ativa pr-sinptica, de
onde o neurotransmissor liberado, e a densidade ps-sinp-
tica, onde esto concentrados os receptores para os neuro-
transmissores na membrana do dendrito ps-sinptico.
A forma de um neurnio determinada por seu citoes-
queleto. Os componentes essenciais do citoesqueleto so trs
apresentam regies celulares distintas que so responsveis pela
entrada, integrao, conduo e sada de informaes: os dendritos,
o corpo celular, o axnio e as especializaes sinpticas,
respectivamente. Neurotransmissores excitatrios e inibitrios
liberados por outros neurnios induzem correntes despolarizantes ou
hiperpolarizantes nos dendritos. Essas correntes convergem ao corpo
celular; se a polarizao resultante suficiente para fazer com que o
segmento inicial do axnio atinja o limiar, um potencial de ao
iniciado. O potencial de ao percorre todo o axnio, conduzido
rapidamente devido mielinizao, para atingir os terminais
sinpticos. Os terminais axonais formam sinapses com outros
neurnios ou com clulas efetoras, reiniciando o ciclo de fluxo de
informao nas clulas ps-sinpticas. Como em todas as clulas, o
corpo celular (ou pericrio) tambm onde est localizada a
informao gentica do neurnio (no ncleo), sendo o principal stio
de sntese de macromolculas.
Fonte: Reeditada de Kandel ER, Schwartz JHS, Jessel TM: Principles of
Neural Science, 3 edio. Stamford, CT, Appleton & Lange, 1991. Utilizada
com permisso.
protenas filamentosas: 1) os microtbulos, 2) a actina e 3) os
neurofilamentos (Schwartz e Westbrook, 2000). Os microt-
bulos so compostos de subunidades de tubulina e formam
feixes que se estendem ao longo dos principais processos neu-
Neuropsiquiatria e neurocincias na prtica clnica
ronais; so estabilizados por protenas associadas aos micro-
tbulos. Os microtbulos so os principais componentes do
citoesqueleto do dendrito, enquanto os neurofilamentos so
os principais componentes do citoesqueleto axonal. Os neu-
rofilamentos so muito mais estveis do que os microtbulos.
Os neurofilamentos agregam-se patologicamente na doena
de Alzheimer, formando os emaranhados neurofibrilares. Os
filamentos de actina, juntamente com vrias protenas que
se ligam actina, formam uma densa rede concentrada logo
abaixo da membrana celular, a qual fornece a fora motora
para a plasticidade da estrutura axnica e dendrtica. Alm
de seu essencial papel estrutural, o citoesqueleto medeia o
trfego intracelular de protenas e de organelas ao axnio e
aos dendritos (Burack et al., 2000). Assim, defeitos no citoes-
queleto causam devastadores danos neuronais; prejuzos no
transporte axonal e dendrtico no apenas interferem na si-
nalizao neuronal, como freqentemente resultam em morte
celular.
Excitabilidade neuronal
Os neurnios so capazes de transmitir informao por-
que so eltrica e quimicamente excitveis. Essa excitabilidade
conferida por vrias famlias de canais inicos que so seletiva-
mente permeveis a ons especficos e regulados por voltagem
(canais ativados por voltagem), por ligao com o neurotrans-
missor (canais ativados por ligantes) ou por presso ou estira-
mento (canais ativados mecanicamente) (Hille, 1992). Em geral,
os canais inicos neuronais conduzem ons atravs da mem-
brana citoplasmtica de forma extremamente rpida 100
milhes de ons podem passar atravs de um nico canal inico
em um segundo. Esse intenso fluxo de corrente provoca rpi-
das alteraes no potencial de membrana e a base para o po-
tencial de ao, o mecanismo biofsico para passagem de infor-
mao dentro dos neurnios, e para respostas sinpticas rpidas,
o substrato para transferncia de informao entre os neurni-
os. Como seria esperado, diversas doenas devastadoras resul-
tam de defeitos nos canais inicos. Por exemplo, na paralisia
peridica hipercalmica, a rigidez e a fraqueza muscular que se
seguem ao exerccio so causadas por uma mutao pontual
nos canais inicos de Na+ ativados por voltagem; a ataxia epis-
dica resulta de vrias mutaes pontuais em um canal de K+
ativado por voltagem retificador tardio, e a miastenia grave re-
sulta de um ataque imunolgico aos receptores de acetilcolina
nicotnicos (Koester e Siegelbaum, 2000). Canais ativados por
ligantes costumam ser alvo de drogas psiquitricas e anestsi-
cos, bem como de neurotoxinas.
Os neurotransmissores liberados por um neurnio (a c-
lula pr-sinptica) em uma sinapse ativam receptores (canais
ativados por ligantes) em dendritos de um outro neurnio (a
clula ps-sinptica) e induzem o fluxo inico atravs da mem-
brana. Os sinais eltricos resultantes espalham-se passivamente
por certa distncia, freqentemente atingindo o corpo celular
dessa maneira. Alm das condutncias passivas, mecanismos
regenerativos localizados, similares queles que do origem ao
potencial de ao (discutido mais adiante nesta seo), ampli-
ficam os sinais que entram no dendrito, potencializando-os de
modo que atinjam o corpo celular (Eilers e Konnerth, 1997;
Yuste e Tank, 1996). No corpo celular, esses sinais sinpticos
combinam-se e, se forem suficientes, despolarizam o segmen-
to inicial do axnio, ou o hilo axonal, parte do axnio mais
prxima ao corpo celular e que apresenta o menor limiar para
ativao. Quando o nvel do limiar de despolarizao atingi- pois restringe o fluxo de corrente necessrio para a conduo
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do, o potencial de ao iniciado. O potencial de ao uma
onda eltrica que se propaga ao longo do axnio. Nos termi-
nais axonais, essa onda desencadeia um influxo de clcio (Ca2+),
o que leva exocitose dos neurotransmissores das vesculas
sinpticas em reas especializadas, chamadas de zonas ativas.
O neurotransmissor liberado atravessa a fenda sinptica e ati-
va receptores na densidade ps-sinptica nos dendritos da
clula ps-sinptica. Por fim, esse fluxo de informao atinge
clulas efetoras, principalmente fibras motoras que medeiam
o movimento e que, portanto, geram comportamentos.
A habilidade dos neurnios de gerar um potencial de ao
deriva da presena de fortes gradientes inicos ao longo da
membrana; o sdio (Na+) e o cloreto (Cl) so altamente con-
centrados do lado de fora da membrana, enquanto o potssio
(K+) altamente concentrado do lado de dentro. Esses gradien-
tes so gerados por uma ao contnua das bombas da mem-
brana, as quais obtm energia da hidrlise de adenosina trifos-
fato (ATP). Tambm na membrana esto os canais inicos
ativados por voltagem, que regulam o fluxo dos ons Na+, K+ e
Ca2+ atravs da membrana. Em repouso, os canais de K+ e Cl
esto abertos, de modo que os gradientes de K+ e Cl determi-
nam o potencial de membrana, fazendo com que a clula seja
negativa do lado de dentro, com valores que variam entre 50 e
75 mV. Entretanto, se a membrana despolarizada, ultrapas-
sando o potencial limiar para a gerao de um potencial de ao,
os canais de Na+ ativados por voltagem abrem-se rapidamente.
Devido ao fato de que o influxo de Na+ despolariza a membra-
na, isso confere uma propriedade regenerativa uma vez que
o potencial limiar atingido, o aumento no influxo de Na+ leva
despolarizao, o que abre mais canais de Na+, aumentando,
por sua vez, ainda mais o influxo de Na+, e assim consecutiva-
mente. Portanto, uma vez que o limiar atingido, o potencial de
membrana sobe muito rapidamente para +50 mV. O potencial
de membrana permanece despolarizado apenas por um tempo
de cerca de um milissegundo, j que os canais de Na+ apresen-
tam uma inativao dependente de tempo (Figura 12). Ao
mesmo tempo, canais de K+ dependentes de voltagem, os quais
tambm so ativados pela despolarizao, mas em uma veloci-
dade mais baixa, aumentam sua permeabilidade (Figura 12).
Devido ao fato de o on K+ fluir a favor do seu gradiente de
concentrao para fora da clula, juntamente com a reduo na
corrente de Na+, ocorrer a repolarizao da membrana. Dessa
forma, o potencial de membrana atinge seu pico a um nvel de
despolarizao determinado pelo gradiente de Na+ e ento ra-
pidamente retorna ao potencial de repouso, determinado pelo
gradiente de K+. Uma vez repolarizada, a inativao do Na+ ter-
mina (o tempo que isso leva para acontecer indica o perodo
refratrio do neurnio um breve perodo no qual o limiar
para disparar um potencial de ao elevado
elevado
))ee ento a clu-
la pode disparar novamente.
novamente.
A propriedade regenerativa do potencial de ao no ape-
nas serve para amplificar os potenciais limiares (sua principal
funo nos dendritos), mas tambm para dar capacidade de
sinalizao a longas distncias ao axnio (Figura 13). Quan-
do o potencial de membrana atinge seu pico, sob o comando
do aumento da permeabilidade ao Na+, regies adjacentes do
axnio tornam-se suficientemente despolarizadas, de maneira
que so levadas, por sua vez, ao limiar, e geram um potencial
de ao. medida que segmentos axonais sucessivos so des-
polarizados, o potencial de ao conduzido com grande ve-
locidade ao longo do axnio. Isso potencializado pela mieli-
nizao, que aumenta vrias vezes a velocidade de conduo,
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Figura 12 A abertura de canais inicos d origem ao potencial
de ao. O potencial de ao composto primariamente de duas
correntes: a de sdio (Na+) e a de potssio (K+). Uma vez que o
neurnio atinge o limiar para o disparo do potencial de ao, canais
de sdio dependentes de voltagem abrem-se, dando incio rpida
corrente de entrada de Na+ e rpida fase de aumento no potencial
de ao. Em seguida, os canais de Na+, que so rapidamente
inativados em potenciais despolarizados, encurtam a durao da
corrente de Na+ e, portanto, contribuem para a fase de queda no
potencial de ao. A corrente de sada de K+ tambm contribui para
a fase de queda do potencial de ao, j que os canais de K+ so
lentos para abrir, mas permanecem abertos por mais tempo do que
os de Na+. Abreviaes: ENa e EK = potenciais reversos para Na+ e K+,
respectivamente.
Fonte: Reeditada de Kandel ER, Schwartz JH, Jessel TM: Principles of
Neural Science, 4 edio. New York, Mcgraw-Hill, 2000, p.158. Utilizada com
permisso.
do potencial de ao aos espaos localizados entre os segmen-
tos da mielina aos ndulos de Ranvier (Figura 13). Devido
s suas caractersticas de tudo-ou-nada e sua habilidade
em ser conduzido por longas distncias, o potencial de ao
confere ao neurnio um mecanismo de sinalizao digital de
alta qualidade.
Embora a informao integrada por um neurnio venha
da entrada sinptica, a maneira como o neurnio processar
essa informao depende de suas propriedades intrnsecas (Lli-
ns, 1988). Muitos neurnios no SNC possuem a capacidade
de gerar seus prprios padres de atividade na ausncia de en-
trada de informao sinptica, disparando a uma taxa regular
(disparo marca-passo) ou em grupamentos de picos (disparo
em rajada) (McCormick e Bal, 1997). Essa atividade endgena
comandada por canais inicos especializados, os quais apre-
sentam dependncia de voltagem e tempo prprios, periodica-
mente levando o segmento inicial do axnio ao seu limiar. Es-
ses canais podem ser modulados pelo potencial de membrana
da clula ou por sistemas de segundos-mensageiros. Alm dis-
so, neurnios do SNC podem ser alterados profundamente na
maneira como respondem a um dado estmulo sinptico em
funo de pequenas alteraes no potencial de repouso (Llins
e Jahnsen, 1982; Sherman, 1996) (Figura 14). Por exemplo, um
neurnio talmico dispara como marca-passo quando estimu-
lado a partir de nveis levemente despolarizados, enquanto dis-
para em rajadas de pontecial de ao quando estimulado a par-
tir de nveis hiperpolarizados. Alteraes nos nveis de
Yudofsky & Hales
segundos-mensageiros tambm podem afetar profundamente
a atividade ou a propriedade de resposta dos neurnios, levan-
do a um repertrio ainda maior de funcionamento de neurni-
os individuais. Portanto, estmulos sinpticos podem no ape-
nas evocar uma resposta em um neurnio ps-sinptico, mas
tambm dar forma a padres de disparo intrnsecos, fazendo
com que a clula altere de um modo de atividade a outro, ou
modulando respostas a outros estmulos sinpticos.
Sinalizao entre neurnios
Os neurnios comunicam-se uns com os outros em locais
especializados de grande proximidade de aposio da membra-
na chamados sinapses. O prottipo de sinapse axodendrtica
conecta um terminal axnico pr-sinptico a um dendrito ps-
sinptico. Esse arranjo tpico para neurnios de projeo que
transmitem informao de uma regio a outra do crebro. Em
contrapartida, interneurnios de circuitaria local interagem com
neurnios vizinhos. Enquanto os interneurnios podem apre-
sentar conexes axodendrticas e axossomticas, eles tambm
podem formar vrios outros tipos de contatos sinpticos que
aumentam de forma significativa sua sofisticao funcional (Fi-
gura 15). Em alguns casos, dendritos podem fazer contatos
sinpticos com dendritos (conexes dendrodendrticas), ou cor-
pos celulares com corpos celulares (conexes somatossomti-
cas), formando circuitos neurais locais que transmitem infor-
mao sem disparar o potencial de ao. Axnios podem formar
sinapse em terminais axnicos de outros axnios (conexes axo-
axnicas) e modular a liberao de neurotransmissores medi-
ante a inibio ou a facilitao pr-sinptica. Alguns neurnios
podem funcionar como interneurnios e como neurnios de
projeo, sendo o exemplo mais importante os neurnios
GABArgicos (cido -aminobutrico, GABA) mediais espinho-
sos do estriado, os quais constituem aproximadamente 95%
dos neurnios dessa regio (A.D. Smith e Bolam, 1990).
Uma minoria das conexes locais mediada por sinapses
eltricas, que no requerem neurotransmissores qumicos. As
sinapses eltricas so formadas por canais compostos de mul-
tissubunidades, chamados de junes comunicantes, os quais
ligam o citoplasma de clulas adjacentes (Bennett et al., 1991),
permitindo que pequenas molculas e ons carregando sinais
eltricos fluam diretamente de uma clula a outra. Sinapses
eltricas conectam dendritos ou corpos celulares de clulas
adjacentes do mesmo tipo, tipicamente dendritos a dendritos
ou corpos celulares a corpos celulares. A capacidade de passa-
gem de pequenas molculas entre as clulas, incluindo segun-
dos-mensageiros, importante durante o desenvolvimento em-
brionrio para estabelecer gradientes morfognicos (Dealy et
al., 1994) e durante o desenvolvimento inicial do crebro para
regular a proliferao celular e estabelecer padres de conecti-
vidade (Kandler e Katz, 1995). No SNC maduro, sinapses el-
tricas agem para sincronizar a atividade eltrica de grupos de
neurnios e mediar a transmisso de alta freqncia de sinais
(Bennett, 1977; Brivanlou et al., 1998; Tamas et al., 2000). As
clulas gliais tambm so conectadas por junes comunican-
tes que ligam essas clulas, formando um grande sinccio e
fornecendo avenidas para propagao intercelular de sinais qu-
micos mediados por pequenas molculas e por ons, tais como
o Ca2+ (S.J. Smith, 1994). A importncia das junes comuni-
cantes para a funo das clulas gliais enfatizada pelo fato
de que a forma ligada ao X da doena de Charcot-Marie-
Tooth causada por uma simples mutao no gene da cone-
xina necessrio para a formao das junes comunicantes
Neuropsiquiatria e neurocincias na prtica clnica 23

Figura 13 Conduo do potencial de ao. Painel A. Representao esquemtica de um axnio mielinizado. Os oligodendrcitos produzem
a bainha de mielina que reveste os axnios. A mielina previne o vazamento de corrente entre os ndulos de Ranvier (local onde h
concentrao de canais de Na+), aumentando, portanto, a velocidade de conduo do potencial de ao. Painel B. Devido ao fato de os canais
de Na+ serem ativados pela despolarizao da membrana e tambm induzirem despolarizao, eles tm propriedades regenerativas. Isso no
responsvel apenas pelas propriedades de tudo-ou-nada do potencial de ao, mas tambm explica a rpida propagao do potencial de
ao ao longo do axnio. O potencial de ao uma onda eltrica, como mostrado nesta figura. medida que cada segmento do axnio
despolarizado, despolariza o segmento subseqente, levando a alteraes na corrente local produzida pela iniciao do potencial de ao em
stios especficos, como mostrado em detalhe no Painel C. Painel C. O fluxo de ons Na+, responsvel pelo potencial de ao, mostrado em
trs imagens sucessivas a intervalos de 0,5 milissegundos (ms) e corresponde aos traos de correntes observados no Painel B. medida que o
potencial de ao propagado para a direita, os canais de Na+ fechados vo sendo abertos e, em seguida, inativados e fechados novamente.
Dessa forma, um potencial de ao iniciado no segmento inicial do axnio conduzido at o terminal axonal. Devido inativao dos canais de
Na+ e ativao dos canais de K+, h um perodo refratrio aps o potencial de ao, razo pela qual a conduo procede em apenas uma
direo.
Fonte: Reeditada de Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D et al., (eds): Neuroscience. Sunderland, MA, Sinauer Associates, 1997, p.67. Utilizada com
permisso.
24 Yudofsky & Hales

Figura 14 Propriedades intrnsecas determinam as respostas neuronais. Muitos neurnios do SNC respondem de formas diferentes aos
mesmos estmulos, dependendo do seu nvel de despolarizao. Painel A. Neurnios talmicos geram espontaneamente disparos de potencial
de ao, resultantes da interao entre uma corrente marca-passo e uma corrente de Ca2+. A despolarizao desses neurnios altera seu
disparo para um modo tnico. Painel B. Disparos de potenciais de ao a uma maior resoluo de tempo a partir do traado do Painel A. Painel
C. Maior resoluo de tempo das correntes do modo tnico do painel A. Abreviaes: Ih e IT = as correntes atravs de canais ativados pela
hiperpolarizao e por canais de clcio do tipo T, respectivamente.
Fonte: Reeditada de McCormick DA: Membrane Potential and Action Potential, em Fundamental Neuroscience. Editado por Zigmond MJ, Bloom FE,
Landis SC, et al., San Diego, CA, Academic Press, 1999, p.150. Utilizada com permisso.

entre as clulas de Schwann (revisado em Schenone e Man-
cardi, 1999).
A maioria das conexes sinpticas no SNC mediada por
neurotransmissores qumicos. Embora as sinapses qumicas
sejam mais lentas do que as eltricas, permitem a amplificao
do sinal, podem ser inibitrias ou excitatrias, so suscetveis
a uma ampla faixa de modulao e podem modular as ativida-
des de outras clulas atravs da liberao de transmissores que
ativam cascatas de segundos-mensageiros. Existem duas clas-
ses principais de neurotransmissores no sistema nervoso: pe-
quenas molculas transmissoras e neuropeptdeos. Em geral,
as pequenas molculas transmissoras medeiam a transmisso
sinptica rpida, so armazenadas em vesculas sinpticas pe-
quenas e claras e incluem o glutamato, o GABA, a glicina, a
acetilcolina, a serotonina, a dopamina, a norepinefrina, a epi-
nefrina e a histamina. Os mecanismos celulares e moleculares
de liberao dessas vesculas sinpticas sero descritos em se-
guida. Em contrapartida, os neuropeptdeos representam uma
grande famlia de neurotransmissores que modulam a trans-
misso sinptica, so armazenados em grandes vesculas den-
sas e incluem a somatostatina, os hormnios liberadores hi-
potalmicos, as endorfinas, as encefalinas e os opiides. in-
teressante notar que as pequenas molculas transmissoras e
os neuropeptdeos so freqentemente liberados pelo mesmo
neurnio e podem agir em conjunto sobre o mesmo alvo
(Hkfelt et al., 1984).
As pequenas molculas transmissoras so armazenadas
em grnulos claros e pequenos delimitados por membrana,
denominados de vesculas sinpticas (Figura 16). Cada ves-
culas sinptica contm vrios milhares de molculas de neu-
rotransmissores. Quando um potencial de ao pr-sinptico
invade a regio terminal, canais de Ca2+ dependentes de volta-
gem so ativados (Figuras 16 e 17). O subseqente influxo
de Ca2+ provoca um grande aumento na concentrao de Ca2+
prximo zona ativa, o que promove a fuso da vescula si-
nptica e a liberao do neurotransmissor, a qual chamada
de exocitose. O neurotransmissor ento se difunde em uma
curta distncia pela fenda sinptica e se liga aos receptores
ps-sinpticos. A dinmica e a modulao da transmisso si-
nptica so fundamentais para alteraes nas conexes sinp-
Neuropsiquiatria e neurocincias na prtica clnica
Figura 15 Modos de intercomunicao neuronal. Painel A.
Diferentes padres de conexo ditam como a informao flui entre
os neurnios. Na divergncia sinptica, um neurnio (a) pode
disseminar informao a vrias clulas ps-sinpticas (b-f) ao mesmo
tempo. Alternativamente, no caso da convergncia sinptica, um
nico neurnio (d) pode receber estmulos de vrios neurnios pr-
sinpticos (a-c). Na inibio pr-sinptica, um neurnio (b) pode
modular o fluxo de informao entre dois outros neurnios (de a
para c) por influenciar a liberao de neurotransmissores pelos
terminais do neurnio pr-sinptico, de maneira inibitria (como
mostrado) ou facilitatria. Painel B. Os neurnios podem modular
suas prprias aes. Em uma inibio por pr-alimentao, a clula
pr-sinptica (a) pode ativar diretamente a clula ps-sinptica (b) e,
ao mesmo tempo, modular seus efeitos atravs da ativao de uma
clula inibitria (c), a qual, por sua vez, inibe a clula b. Na inibio
recorrente (a informao flui de acordo com a indicao das setas),
uma clula pr-sinptica (a) ativa uma clula inibitria (b), que faz
um contato sinptico de volta com a mesma clula, limitando a
durao de sua atividade. Abreviaes: pa = potencial de ao; il =
inibio lateral; ir = inibio recorrente.
Fonte: Adaptada de Shepherd GM, Koch C: Introduction to Synaptic
Circuits, em The Synaptic Organization of the Brain. Editado por Shepherd
GM. New York, Oxford University Press, 1990, p.3-31. Utilizada com
permisso.
ticas responsveis pelo aprendizado e pela memria tanto em
situaes normais quanto patolgicas. A maquinaria molecu-
lar (Figura 18) da transmisso sinptica est agora sendo com-
preendida (Scheller, 1995; Sudhof, 1995). interessante notar
que vrias neurotoxinas potentes agem diretamente nessa
maquinaria (ver a seguir). A transmisso sinptica compreen-
de uma seqncia complexa de eventos pr e ps-sinpticos.
Seis eventos principais esto envolvidos no ciclo da vescula
sinptica (Figura 17):
1. As vesculas ficam ancoradas em zonas ativas antes de sua
liberao por exocitose.
2. Ocorre a preparao ou priming quando as vesculas fi-
cam prontas para responder ao aumento do Ca2+ intrace-
25
Figura 16 Micrografias eletrnicas de sinapses qumicas. Junes
neuromusculares do msculo sartrio de r foram rapidamente
congeladas milissegundos aps tratamento com potssio para
aumentar a transmisso sinptica. Painel A. As vesculas sinpticas
esto agrupadas em duas zonas ativas (setas), as quais so os stios
onde as vesculas podem fundir-se com a membrana plasmtica e
liberar o neurotransmissor. Painel B. Aps a estimulao, padres
mega de vesculas em processo de liberao do neurotransmissor
so visveis.
Fonte: Reeditada de Zucker RS, Kullmann DM, Bennett M: Release of
Neurotransmitters em Fundamental Neuroscience. Editado por Zigmond MJ,
Bloom FE, Landis SC et al., San Diego, CA, Academic Press, 1999, p.156.
Utilizada com permisso.
lular (as potentes neurotoxinas botulnica e tetnica blo-
queiam a transmisso sinptica ao causar protelise de
molculas-chave envolvidas na preparao).
3. Desencadeada pelo influxo de Ca+2, ocorre ento a fuso/
exocitose em menos de 1 milissegundo, liberando o neu-
rotransmissor na fenda sinptica.
4. O processo de endocitose recupera a membrana das ves-
culas sinpticas.
5. As vesculas sinpticas so novamente preenchidas com
neurotransmissor, um processo direcionado por um gra-
diente cido intravesicular ou por um gradiente de volta-
gem.
6. As vesculas sinpticas preenchidas so transportadas de
volta zona ativa, completando o ciclo.
A durao da atividade do neurotransmissor em geral
limitada por vrios mecanismos que rapidamente removem o
neurotransmissor liberado da fenda sinptica. Em primeiro
26 Yudofsky & Hales

Figura 17 Passos na transmisso sinptica em uma sinapse qumica. Os passos essenciais na transmisso sinptica esto numerados.
Fonte: Reeditada de Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D et al. (eds): Neuroscience. Sunderland, MA, Sinauer Associates, 1997, p.88. Utilizada com
permisso.

lugar, em alguma proporo, todos os neurotransmissores se
difundem para fora da fenda. Em segundo, os neurotransmis-
sores podem ser enzimaticamente degradados; por exemplo, a
acetilcolina hidrolisada pela acetilcolinesterase, a qual en-
contra-se ligada membrana ps-sinptica adjacente aos re-
ceptores. E, em terceiro, embora as monoaminas e os amino-
cidos neurotransmissores sejam tambm sujeitos degradao
enzimtica, so principalmente removidos da fenda sinptica
por um mecanismo de recaptao rpida e, subseqentemen-
te, reempacotados em vesculas sinpticas ou metabolizados
(Amara e Kuhar, 1993).
Os transportadores de neurotransmissores monoaminr-
gicos (Figura 19), os quais medeiam esse rpido processo de
recaptao, so stios de ao de um grande nmero de drogas
e neurotoxinas. Entre eles, podemos destacar os antidepressi-
vos tricclicos, os inibidores seletivos da recaptao de serotoni-
na (ISRSs), os psicoestimulantes e a neurotoxina 1-metil-4-fe-
nil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP) (Giros e Caron, 1993;
Neuropsiquiatria e neurocincias na prtica clnica 27

Figura 18 Eventos moleculares na ancoragem e fuso das vesculas sinpticas. Um conjunto coordenado de protenas est envolvido no
posicionamento das vesculas na membrana pr-sinptica e no controle da liberao pela fuso com a membrana. Painel A. Muitas das
protenas das vesculas sinpticas que foram recentemente clonadas integram esse processo. Algumas dessas protenas interagem com o
citoesqueleto para posicionar as vesculas no terminal, enquanto outras so protenas integrais ao processo de fuso. Alm disso, vrias dessas
protenas das vesculas sinpticas so alvos para neurotoxinas que funcionam influenciando a liberao de neurotransmissores. Painel B. A
teoria atual de como as vesculas sinpticas fundem-se com a membrana e liberam neurotransmissores chamada de hiptese SNARE. Tanto as
vesculas sinpticas quanto a membrana plasmtica expressam protenas especficas que medeiam a ancoragem e a fuso: v-SNAREs (vesculas
sinpticas) e t-SNAREs (membrana plasmtica). As vesculas so trazidas para prximo da membrana por meio de interaes entre a VAMP
(sinaptobrevina), a sintaxina e a SNAP-25. A protena de fuso sensvel N-etilmaleimida (FSN) liga-se ao complexo, facilitando a fuso. O
influxo de clcio necessrio para estimular a fuso, mas o stio preciso de ligao para o clcio e os eventos exatos que levam fuso
permanecem indefinidos. Painel C. A estrutura cristalizada do complexo de fuso, mostrada aqui, consistente com a hiptese SNARE.
Abreviaes: BoNT = toxina botulnica; TeNT = toxina tetnica.
Fonte: Adaptada de Kandel ER, Schwartz JH, Jessel TM: Principles of Neural Science, 4 edio. New York, Mcgraw-Hill, 2000, p.271-273. Utilizada com
permisso.
28
Jaber et al., 1997). Os tricclicos bloqueiam a recaptao de se-
rotonina e noradrenalina, enquanto os ISRSs, como seu nome
sugere, bloqueiam seletivamente a recaptao de serotonina.
Outros antidepressivos mais novos bloqueiam o mecanismo de
inibio por retroalimentao da liberao, aumentando, assim,
os nveis sinpticos de serotonina. A cocana previne a recapta-
o de dopamina e serotonina, enquanto a anfetamina retarda a
recaptao de dopamina e serotonina, alm de tambm induzir
a liberao de dopamina (Ramamoorthy e Blakely, 1999; Saun-
ders et al., 2000). Estudos moleculares tambm tm sugerido
que a ligao da cocana e a recaptao da dopamina ocorrem
em stios distintos do transportador, indicando a possibilidade
de que a ao da cocana poderia ser bloqueada com sucesso,
sem impedir o processo de recaptao normal (Kitayama et al.,
1992). Camundongos modificados geneticamente nos quais o
transportador de dopamina est ausente apresentam uma im-
portante persistncia da dopamina sinptica, como se estivessem
permanentemente sob o efeito de psicoestimulantes; os psico-
estimulantes no tm efeito sobre esses animais, confirmando
que o transportador de dopamina essencial para a ao dessas
drogas (Giros et al., 1996). O MPTP captado seletivamente
pelo transportador de dopamina (Javitch e Snyder, 1984) e en-
to provoca um aumento no estresse oxidativo, levando mor-
te dos neurnios dopaminrgicos e doena de Parkinson in-
duzida pela droga (Przedborski e Jackson-Lewis, 1998).
Respostas ps-sinpticas rpidas
A ao de um neurotransmissor depende das proprieda-
des dos receptores ps-sinpticos ao qual ele se liga. Os re-
ceptores ps-sinpticos ativados por neurotransmissores di-
videm-se em duas classes: receptores ionotrpicos e
metabotrpicos (discutidos na seo a seguir). Os receptores
ionotrpicos so diretamente acoplados a um canal inico;
esses receptores sofrem uma mudana conformacional que
abre o canal quando h a ligao do neurotransmissor. Isso
resulta em despolarizao, dando origem a um potencial exci-
tatrio ps-sinptico, ou em hiperpolarizao, dando origem a
um potencial inibitrio ps-sinptico. A juno neuromuscu-
lar o prottipo de uma sinapse excitatria; a ligao simult-
nea de duas molculas de acetilcolina abre um canal no recep-
tor que permevel a Na+ e a K+ (Karlin e Akabas, 1995). Isso
resulta em uma forte despolarizao da membrana ps-sinp-
tica mediada pelo influxo de Na+ (e modulada pelo efluxo de
K+), levando a um potencial de ao que evoca a contrao na
fibra motora. Canais ativados por ligantes so encontrados em
sinapses, tais como a juno neuromuscular, onde a ativao
rpida e confivel da clula ps-sinptica necessria. Na jun- subunidades GluR1 a GluR4, e os receptores kainato, por
o neuromuscular, a resposta ps-sinptica suficientemen-
te forte, de maneira que existe uma traduo de um-para-um
das variaes de voltagem do neurnio motor para as varia-
es de voltagem da fibra muscular, assegurando, portanto,
uma contrao muscular confivel.
Diferentemente da juno neuromuscular, os neurnios
do SNC funcionam em redes dinmicas, nas quais geralmente
nenhuma clula individual possui uma conexo sinptica to
forte com outra clula, de forma que possa atingir sozinha o
seu limiar. Em vez disso, grupos de neurnios ativados em
conjunto convergem em um neurnio ps-sinptico para
gerar mltiplos potenciais ps-sinpticos. Esses potenciais po-
dem somar-se em regies do neurnio ps-sinptico (soma-
o espacial), caso ocorram suficientemente prximos, a tem-
po de provocar o disparo do neurnio ps-sinptico. Como
Yudofsky & Hales
regra, canais rpidos ativados por ligante medeiam o fluxo de
informao, representando padres de informao sensorial
e associaes entre modalidades sensoriais, responsveis por
representaes centrais que, em ltima anlise, daro origem
a respostas motoras. No SNC, receptores glutamatrgicos me-
deiam a maioria das transmisses excitatrias rpidas; o GABA
e a glicina so os neurotransmissores inibitrios mais co-
muns.
Receptores glutamatrgicos
Os receptores glutamatrgicos so divididos em trs tipos
gerais: receptores N-metil-D-aspartato (NMDA), receptores
ionotrpicos no-NMDA, e receptores glutamatrgicos me-
tabotrpicos (Dingledine et al., 1999; Hollmann e Heinemann,
1994). Os receptores glutamatrgicos so todos protenas
multimricas, em geral compostas de quatro subunidades. Os
receptores NMDA so formados de combinaes das subuni-
dades NR1 e NR2; a subunidade NR1 universalmente ex-
pressa em neurnios, enquanto a subunidade NR2, a qual pode
ser de vrios subtipos, expressa heterogeneamente durante o
desenvolvimento e tambm entre os diferentes tipos de neu-
rnios, dando origem a diferentes propriedades de resposta
(Schoepfer et al., 1994). Os receptores NMDA despolarizam a
clula pela abertura de canais que permitem principalmente a
entrada de Ca2+ na clula (MacDermott et al., 1996). A propri-
edade mais fascinante dos receptores NMDA que seu canal
inico costuma estar bloqueado pelo on Mg2+ em potenciais
de membrana mais negativos do que 40 mV (Mayer et al.,
1994). Como resultado, no potencial de repouso da maioria
dos neurnios, o canal do receptor NMDA encontra-se obs-
trudo. Para a corrente fluir pelos canais NMDA, o glutamato
deve ligar-se ao receptor e a membrana deve ser despolarizada
simultaneamente para deslocar o Mg2+. Esse duplo requeri-
mento representa o papel nico dos receptores NMDA em
processos to variados como a sinaptognese, o aprendizado e
a memria e at mesmo a morte celular. provvel que os
receptores NMDA sejam essenciais para o desempenho ade-
quado de funes psiquitricas; camundongos transgnicos
com a expresso reduzida dos receptores NMDA apresentam
comportamentos similares queles vistos em pacientes com
esquizofrenia (Mohn et al., 1999).
Os receptores glutamatrgicos no-NMDA so dividi-
dos em: receptores cido -amino-3-hidrxi-5-metilisoxa-
zol-4-propinico (AMPA) e receptores kainato, com base em
suas afinidades por esses anlogos glutamatrgicos. Os re-
ceptores AMPA so formados a partir de combinaes de
combinaes de subunidades GluR5 a GluR7, alm das su-
bunidades KA1 e KA2. A complexidade dos tipos dos poss-
veis receptores glutamatrgicos aumenta ainda mais pela exis-
tncia de conformaes flip e flop das subunidades de GluR1
a GluR4 e das modificaes ps-transducionais do RNAm
do receptor glutamatrgico (Puchalski et al., 1994; Seeburg,
1996; Sommer et al., 1990). Receptores no-NMDA geral-
mente esto acoplados a canais inicos que permitem a en-
trada de Na+ e no de Ca2+ atravs da membrana. A subuni-
dade GluR2 do canal inico do receptor AMPA responsvel
pelo bloqueio da passagem de Ca+2. Recentemente, foram
identificados neurnios que expressam receptores AMPA, nos
quais a subunidade GluR2 est ausente, permitindo, dessa for-
ma, a passagem do Ca+2, bem como do Na+, pelo canal (Geiger
et al., 1995). Neurnios que expressam tais receptores AMPA
Neuropsiquiatria e neurocincias na prtica clnica 29

Figura 19 Transportadores de neurotransmissores. A transmisso sinptica no SNC terminada, na maioria dos casos, mediante a
recaptao dos neurotransmissores por transportadores especficos, os quais apresentam constituies moleculares comuns. Esses
transportadores carreiam neurotransmissores atravs da membrana contra seus gradientes de concentrao e, portanto, necessitam de energia
metablica. Freqentemente, essa energia fornecida pelo co-transporte de um on a favor do seu gradiente de concentrao. Painel A. Uma
famlia de transportadores localizados nas vesculas sinpticas tem a funo de preencher a vescula sinptica com neurotransmissores ou
precursores de neurotransmissores. Painel B. Uma segunda famlia de transportadores localizados na membrana plasmtica com oito domnios
transmembrana responsvel pelo transporte de neurotransmissores aminocidos, tais como o glutamato e o GABA. Painel C. Uma terceira
famlia de transportadores localizados na membrana plasmtica com 12 domnios transmembrana responsvel pelo transporte das
monoaminas dopamina, norepinefrina e serotonina.
Fonte: Reeditada de Kandel ER, Schwartz JH, Jessel TM: Principles of Neural Science, 4 edio. New York, Mcgraw-Hill, 2000, p.287. Utilizada com
permisso.
30
permeveis ao Ca2+ podem ser particularmente vulnerveis
morte celular por excitoxicidade em certos estados patolgi-
cos.
Receptores GABArgicos
Potenciais inibitrios ps-sinpticos no crebro so me-
diados principalmente por receptores GABArgicos. Vrias
classes de receptores GABArgicos foram identificadas. Re-
ceptores do tipo GABAA so ionotrpicos e formam canais
seletivos ao Cl que medeiam a inibio sinptica rpida no
crebro. Receptores do tipo GABAB so metabotrpicos, ten-
dem a ser de ao mais lenta e desempenham um papel mo-
dulatrio; costumam ser encontrados em terminais pr-sinp-
ticos, onde inibem a liberao de transmissores. Os receptores
GABAA so membros da superfamlia do receptor nicotnico
da acetilcolina (DeLorey e Olsen, 1992; Schofield et al., 1990).
O complexo receptor-canal GABAA composto de uma mis-
tura de cinco subunidades das famlias , , e . Isso d ori-
gem a receptores com propriedades variadas, dependendo da
composio especfica de subunidades do receptor. J que a
maioria das famlias de subunidades apresenta mltiplos sub-
tipos, alguns dos quais podem sofrer fuso no RNA, existe um
potencial para uma extraordinria diversidade na funo do
receptor GABAA.
As seqncias de RNAm para subunidades mltiplas ou
individuais dos receptores podem ser injetadas em ocitos
ou em clulas de mamferos sob cultura, e as propriedades
das combinaes de subunidades do receptor expressas sub-
seqentemente podem ser definidas. Essa tcnica tem de-
monstrado como as propriedades de um receptor GABAA
particular depende da composio de subunidades, bem como
das interaes entre estas. Mutaes direcionadas a stios
especficos tm sido aplicadas no sentido de localizar os s-
tios de ligao de ligantes especficos nas subunidades do
receptor. A subunidade , por exemplo, possui um stio de
ligao para benzodiazepnicos (Pritchett et al., 1989). As aes
clnicas dos benzodiazepnicos, como tambm de outras duas
classes de drogas depressoras do SNC, os barbitricos e os
esterides anestsicos, parecem estar relacionadas com sua
habilidade de ligarem-se aos receptores GABAA, aumentan-
do o fluxo de ons atravs do receptor (Callachan et al., 1987;
Choi et al., 1981; MacDonald e Barker, 1978; Majewska et
al., 1986). Os canais individuais GABAA no permanecem
continuamente abertos na presena de GABA; em vez disso,
abrem-se e fecham-se. Os benzodiazepnicos aumentam a
corrente GABArgica por aumentarem a freqncia das aber-
turas do canal, sem alterar o tempo de abertura ou a condu-
tncia (Study e Barker, 1981). Os barbitricos prolongam o
tempo de abertura do canal sem alterar a freqncia de aber-
turas ou a condutncia (MacDonald et al., 1989; Mathers e
Baker, 1981). Os esterides, tais como a androsterona e a preg-
nenolona, aumentam o tempo e a freqncia das aberturas
(Twyman e MacDonald, 1992). Independentemente dos di-
ferentes mecanismos de ao, cada uma dessas drogas au-
menta a transmisso GABArgica, a qual responsvel pelas
propriedades anticonvulsivantes compartilhadas pelas trs.
Na verdade, eles podem diretamente contrabalanar uma de-
ficincia de GABA originada pela reduo no nmero de
transportadores de GABA no crtex epileptognico, o que
pode ser a etiologia da epilepsia (During et al., 1995). Mais
recentemente, foi demonstrado que anestsicos gerais, bem
como o lcool, agem atravs da ligao ao receptor GABAA (e
Yudofsky & Hales
tambm aos receptores da glicina) (Mascia et al., 2000; Mihic
et al., 1997).
Receptores metabotrpicos
Efeitos modulatrios a longo prazo geralmente so me-
diados por receptores metabotrpicos. Esses receptores no-
conectados a canais regulam a funo celular atravs da ati-
vao de protenas G, que se conectam a cascatas de
segundos-mensageiros. Embora existam outros receptores
no-conectados a canais que tambm so catalticos, no SNC
apenas os receptores conectados protena G so encontra-
dos. Na verdade, a maioria dos neurotransmissores e neuro-
moduladores exercem seus efeitos atravs da ligao a recep-
tores conectados protena G. Estes receptores G so assim
chamados porque so ligados intracelularmente a protenas
regulatrias ligantes de guanosina trifosfato (GTP). As prote-
nas G so formadas por um complexo de trs protenas liga-
das membrana (G); quando o receptor ativado, a subuni-
dade (G) liga-se GTP e dissocia-se do complexo de
subunidades e (G). Tanto G quanto G podem desenca-
dear eventos subseqentes. As protenas G ativadas apresen-
tam um tempo de vida que vai de segundos a minutos; a G
auto-inativada pela hidrlise da GTP ligada, aps o que rea-
gregada com G, retornando ao estado de repouso. A conti-
nuao da ligao do neurotransmissor ao receptor pode rei-
niciar o ciclo.
As protenas G so a primeira conexo nas cascatas sina-
lizadoras que podem ativar diretamente protenas quinases
enzimas que fosforilam protenas celulares (Walaas e Green-
gard, 1991) ou aumentar o Ca2+ intracelular, ativando indi-
retamente as quinases (Figura 110) (Ghosh e Greenberg,
1995). As protenas sofrem alteraes conformacionais quan-
do so fosforiladas, o que pode levar a sua ativao ou inativa-
o. As protenas afetadas podem incluir canais da membrana,
elementos do citoesqueleto e reguladores de transcrio da
expresso gnica. Dessa forma, as aes modulatrias media-
das por segundos-mensageiros controlam a maioria dos pro-
cessos celulares. O potencial para amplificao, combinado com
a divergncia e a convergncia de sinais, fornece o mecanismo
bsico para alteraes duradouras na funo neuronal, espe-
cialmente para mecanismos essenciais ao aprendizado e me-
mria e ao desenvolvimento. As trs principais cascatas de se-
gundos-mensageiros envolvendo protenas G e suas interaes
com Ca2+ esto esquematizadas na Figura 110.
Uma vez que esses receptores da protena G so alvos
para muitas drogas teraputicas ou drogas de abuso, o enten-
dimento de suas regulaes de extrema importncia clnica.
Recentemente, avanos importantes tm sido feitos no senti-
do de definir os mecanismos que medeiam a sub-regulao de
receptores conectados a protenas G (Tsao e Von Zastrow,
2000). A sub-regulao de receptores geralmente induzida
por sua ativao prolongada, levando internalizao dos mes-
mos. Por exemplo, a ativao prolongada de receptores dopa-
minrgicos do tipo D1 em neurnios estriatais pela injeo de
agonistas in vivo causa a rpida internalizao deles (Dumartin
et al., 1998). A internalizao desses receptores mediada por
mecanismos altamente especficos, tanto dependentes quanto
independentes da dinamina (Vickery e Zastrow, 1999). A de-
terminao dos mecanismos que acarretam a sub-regulao
de receptores da protena G pode identificar alvos para o de-
senvolvimento de novas classes de drogas teis para a mani-
pulao teraputica da sinalizao de tais receptores. Por exem-
Neuropsiquiatria e neurocincias na prtica clnica 31

Figura 110 Principais vias de sinalizao intracelular em neurnios. A unio de ligantes com seus receptores ativa trs vias sinalizadoras
principais atravs de protenas G. Painel A. No sistema adenosina monofosfato cclico (AMPc), uma protena G medeia o acoplamento de um
ligante ativao da adenil ciclase. Isso, por sua vez, ir gerar AMPc, que se liga nas unidades regulatrias (R) da protena quinase dependente
de AMPc (PKAc), liberando as subunidades catalticas (C). Essas, por sua vez, ativaro os elementos responsveis das protenas de ligao do
AMPc (CRB), que se ligam aos elementos responsivos do AMPc (CRE) e regulam a expresso gnica depois de terem sido fosforiladas (P). Painel
B. No sistema do fosfolipdeo inositol, a protena G ativa a fosfolipase C (PLC), que hidrolisa os fosfolipdeos de membrana para produzir dois
segundos-mensageiros: o diacilglicerol (DAG) e o inositol trifosfato (IP3). O IP3 desencadeia a liberao de Ca2+ pelo retculo endoplasmtico
(RE). O Ca2+, por sua vez, faz a translocao da protena quinase C (PKC) para a membrana celular, onde ela ativada pelo DAG. Por se
conectar membrana com a ativao, a PKC pode ser especialmente importante na modulao dos canais de membrana. Tambm mostrada
outra ao do Ca2+: a ativao da protena quinase dependente de Ca2+/calmodulina, que, quando ativada, fosforila outros conjuntos de
protenas. O Ca2+ liberado dos estoques intracelulares pode agir de forma semelhante ao Ca2+, que entra a partir do lado de fora da clula
(no-mostrado); entretanto, devido ao fato de as clulas regularem os nveis de Ca2+ de forma muito estrita, os aumentos na concentrao de
Ca2+ costumam ser muito localizados. Painel C. No sistema do cido araquidnico, as protenas G podem acoplar-se fosfolipase A2 (PLA2),
formando cido araquidnico pela hidrlise de fosfolipdeos de membrana. O cido araquidnico funciona como um segundo-mensageiro
propriamente dito ou como um precursor da via da lipoxigenase, originando uma famlia de segundos-mensageiros permeveis membrana. A
via da ciclooxigenase importante principalmente fora do crebro, na produo de prostaglandinas. Abreviaes: ATP = adenosina trifosfato;
HPETE = cido Hidro-perxi-eicosa-tetraenico; PI = Fosfatidil-inositol.
Fonte: Painel A. Reeditado de Lodish H, Berck A, Zipursky L, et al.,: Molecular Cell Biology, 3 Edio. New York, Scientific American Books, 1995; Painis B
e C adaptados de Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM: Principles of Neural Science, 4 Edio. New York, McGraw-Hill, 2000. Utilizada com permisso.

plo, camundongos mutantes nos quais a protena -arrestina
2 est ausente no desenvolvem tolerncia a opiides (Bohn et
al., 1999).
As aes mais lentas dos receptores metabotrpicos so
responsveis pela alterao na excitabilidade neuronal e pelo
fortalecimento das conexes sinpticas, freqentemente refor-
ando vias neurais envolvidas no aprendizado (Bailey et al.,
2000). A ativao desses receptores em geral no altera o po-
tencial de membrana. Em vez disso, a ligao ao receptor ativa
cascatas de segundos-mensageiros que podem alterar de for-
ma considervel as propriedades de resposta de outros recep-
tores. Na retina, por exemplo, a dopamina parece mediar a
32 Yudofsky & Hales

adaptao luz (Djamgoz e Wagner, 1992; Doeling, 1987). A
dopamina liberada pelas clulas interplexiformes age nas c-
lulas horizontais via receptores dopaminrgicos do tipo D1 os
quais, por sua vez, ativam a adenil ciclase, aumentando os n-
veis de adenosina monofosfato cclico (AMPc). Essa AMPc tem
dois efeitos: 1) aumenta a sensibilidade das clulas horizontais
a informaes provenientes dos cones e 2) diminui o acopla-
mento eltrico entre as clulas horizontais, reduzindo o tama-
nho do campo receptivo e aumentando, portanto, a acuidade.
Esses dois efeitos alternam a retina de escotpica para viso
em cores fotpica. No SNC, vrias aes modulatrias tm
sido atribudas a projees dopaminrgicas. Em um nvel mais
profundo, os segundos-mensageiros podem ser translocados
ao ncleo, onde conseguem controlar a expresso gnica, exer-
cendo alteraes mais prolongadas na funo celular (Lodish
et al., 1995) atravs da ativao de genes em uma seqncia
temporal (Charney et al., 1999).
Organizao dos receptores ps-sinpticos nas
sinapses
A maioria dos receptores para os neurotransmissores est
agrupada em stios ps-sinpticos localizados prximos ao ter-
minal pr-sinptico. Recentemente, vrios laboratrios tm
realizado importantes progressos na identificao dos com-
ponentes moleculares da estrutura ps-sinptica que mantm
os receptores sinpticos em seu lugar (Figura 111) (S. H. Lee
e Sheng, 2000; Kim e Huganir, 1999). Uma das protenas mais
abundantes na densidade ps-sinptica a PSD-95 (protena
da densidade ps-sinptica de 95 kd). A PSD-95 uma prote-
na citoplasmtica que contm trs domnios importantes para
a ligao de protenas, chamados de domnios PDZ. Esses do-
mnios da PSD-95 ligam-se ao receptor NMDA, ao canal de
K+ Shaker e s protenas de adeso celular denominadas neu-
roliguinas. Em contrapartida, os receptores AMPA ligam-se a
um domnio PDZ distinto, chamado GRIP, e os receptores glu-
tamatrgicos metabotrpicos interagem com o HOMER. Acre-
dita-se que essas protenas PDZ sejam importantes para agru-
par os receptores de neurotransmissores e outros componentes
importantes das sinapses na densidade ps-sinptica e para
mediar a rpida insero ou remoo dos receptores da sinap-
se, como pode ocorrer durante a plasticidade sinptica (Kim e
Huganir, 1999).
Gases como moduladores transcelulares
Surpreendentemente, foi demonstrado que o xido ntri-
co (NO), um gs, medeia sinalizao interneuronal, funcio-
nando como um segundo-mensageiro com propriedades de
neurotransmissor (Brenman e Bredt, 1997; Dawson e Snyder,
1994; Schulman, 1997). O NO apresenta uma vida extrema-
mente curta e sintetizado de forma muito rpida quando
necessrio, a partir da arginina, pela enzima xido ntrico sin-
tase (NOS). A NOS ativada pelo aumento na concentrao
de Ca2+ intracelular. Diferentemente dos mensageiros intra-
celulares convencionais, que so localizados na clula ps-si-

Figura 111 Alguns dos componentes moleculares de uma sinapse glutamatrgica tpica no SNC. Subunidades de receptores do tipo cido
-amino-3-hidrxi-5-metilisoxazol-4-propinico (AMPA) so associadas ao GRIP atravs de interaes no domnio PDZ, e as subunidades dos
receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) so ligadas PSD-95. GRIP e PSD-95 tambm interagem com o citoesqueleto, fornecendo uma
sustentao protica para os receptores glutamatrgicos na densidade ps-sinptica. Essa sustentao pode regular a dinmica de insero ou
remoo, na dependncia da atividade, de receptores glutamatrgicos nas sinapses do SNC. Abreviaes: GIESVKI = os aminocidos crticos
para ligao de GR2 a PDZ4 e PDZ5; nNOS = xido ntrico sintase neuronal.
Fonte: OBrien RJ; Lau L-F; Huganir RL: Molecular Mechanisms of Glutamate Receptor Clustering at Excitatory Synapses. Current Opinion in Neurobiology
8: 364-369, 1998. Utilizada com permisso.
Neuropsiquiatria e neurocincias na prtica clnica
nptica, onde produzem seus efeitos, o NO difunde-se atravs
da membrana a clulas adjacentes pr ou ps-sinpticas e ati-
va a guanilil ciclase, aumentando os nveis de guanosina 3,5-
monofosfato cclico (GMPc), que, por sua vez, desencadeia a
produo de outros mensageiros intracelulares. O NO, bem
como o monxido de carbono (CO) e o cido araquidnico,
os quais apresentam papis similares, podem coordenar alte-
raes pr e ps-sinpticas na plasticidade sinptica (ODell duzem um aumento na atividade da quinase C (Braha et al.,
et al., 1994). A excitoxicidade provocada pela ativao excessi-
va dos receptores glutamatrgicos do tipo NMDA parece ser
mediada, em parte, pelo NO (Dawson et al., 1993).
Modulao sinptica no aprendizado e na
memria
Segundos-mensageiros aumentam muito a gama de res-
postas que um neurnio pode apresentar a um estmulo si-
nptico. Eles ativam quinases que podem amplificar e prolon-
gar sinais mediante a fosforilao de outras protenas. As
protenas fosforiladas permanecem ativas freqentemente
por um perodo muito mais longo do que um agonista perma-
nece ligado ao receptor at que sejam defosforiladas por
protenas fosfatases. J que os segundos-mensageiros desen-
cadeiam grande nmero de funes celulares, a ativao de
um nico receptor pode ativar uma resposta celular coorde-
nada envolvendo vrios sistemas. Isso pode incluir a modula-
o da transcrio genmica dependente da atividade, levando
a alteraes duradouras na funo celular. O aprendizado e a
memria requerem alteraes a curto e a longo prazo em si-
napses individuais entre neurnios.
Aprendizado simples em Aplysia
Investigaes utilizando o molusco marinho Aplysia cali-
fornica tm sido fundamentais para o entendimento atual dos
mecanismos celulares do aprendizado e da memria. O Pr-
mio Nobel em Fisiologia e Medicina do ano de 2000 foi dado
a Eric Kandel por esse trabalho. As alteraes no comporta-
mento da Aplysia podem ser relacionadas a alteraes em co-
nexes sinpticas individuais, uma vez que seu sistema nervo-
so composto de relativamente poucos neurnios que podem
ser identificados de animal para animal (Kandel e Hawkins,
1992). A Aplysia exibe um comportamento defensivo simples
o reflexo de retirada do sifo o qual mostra vrias formas
elementares de aprendizado. A estimulao leve na pele do si-
fo que recobre as brnquias leva a seu reflexo de retirada. Se
um choque aplicado em sua cauda, o reflexo mostra sensibi-
lizao: a estimulao subseqente do sifo elicia um reflexo
mais intenso. Se a estimulao do sifo emparelhada com o
choque na cauda, o animal desenvolve um aprendizado asso-
ciativo manifestado por um aumento na resposta reflexa a uma
leve estimulao do sifo. A Aplysia aprende que uma leve es-
timulao no sifo prediz um choque em sua cauda.
Estmulos sensibilizantes na cauda ativam neurnios se-
rotonrgicos facilitadores que fazem sinapse com terminais de
neurnios sensoriais. A serotonina liberada produz facilitao
pr-sinptica pela ativao da adenil ciclase via ligao com a
protena G; a AMPc liga-se s subunidades regulatrias da
protena quinase dependente de AMPc, liberando suas subu-
nidades catalticas, as quais fosforilam uma classe de canais de
K+ dependentes de voltagem (canais S-K+), inativando-os.
Devido ao fato de que uma menor corrente de K+ evocada, a
membrana permanece despolarizada por um pouco mais de
33
tempo com dado potencial de ao, h maior influxo de Ca2+
e, portanto, mais transmissor liberado. O aprendizado asso-
ciativo parece ser devido ativao de um neurnio facilitador
logo aps a ativao do neurnio sensorial. O influxo de Ca2+
desencadeado pela alterao de voltagem no terminal do neu-
rnio sensorial e os sistemas de segundos-mensageiros ativa-
dos pela serotonina, quando ativados ao mesmo tempo, pro-
1990). Isso chamado de aumento da facilitao pr-sinptica
dependente da atividade e fornece a deteco de coincidncias
inerentes ao aprendizado associativo (Figura 112). Em todas
essas formas de aprendizado associativo, os mecanismos en-
volvem modificao covalente de protenas preexistentes, prin-
cipalmente por fosforilao.
Em contrapartida, a memria de longa durao requer
alteraes na transcrio gnica. Os mesmos mecanismos que
medeiam a sensibilizao de curta durao tambm iniciam a
formao da memria de longa durao. Na sensibilizao de
longa durao, assim como na de curta durao, a memria
codificada por um fortalecimento das sinapses sensrio-mo-
toras. Ocorre um aumento na liberao de transmissores, e
canais S-K+ so fechados, levando a um aumento do influxo
de Ca2+. A serotonina e a AMPc so o primeiro e o segundo
mensageiros, e um conjunto caracterstico de protenas fos-
forilado (Sweatt and Kandel, 1989). Para a memria de longa
durao, no entanto, existe uma necessidade absoluta de trans-
crio gnica e de sntese de novas protenas. A AMPc afeta a
transcrio gnica por ligar-se protena de ligao do ele-
mento responsivo da AMPc (CREB), a qual ento se liga a
stios regulatrios no DNA conhecidos como elemento res-
ponsivo da AMPc. Dessa forma, a injeo de CREB exgeno
bloqueia a sensibilizao de longa durao, mas no a de curta
(Dash et al., 1990). O CREB, por sua vez, induz a transcrio
de ubiquitina, a qual leva clivagem da subunidade regulat-
ria da protena quinase dependente de AMPc, prolongando a
ativao da quinase (Hedge et al., 1993). Finalmente, as altera-
es desencadeadas por estimulaes repetidas na cauda, a
ativao de interneurnios facilitatrios, a aplicao de sero-
tonina ou a injeo de AMPc resultam em alteraes estrutu-
rais especficas (Glanzman et al., 1990), envolvendo o cresci-
mento de novos processos e aumentando o nmero e o
tamanho das sinapses. Essas alteraes morfolgicas so me-
diadas, em parte, por molculas de adeso celular similares
quelas que desempenham papel crucial na formao do sis-
tema nervoso (Bailey et al., 1992). Portanto, alteraes de cur-
ta durao na fora sinptica transformam-se em alteraes
estruturais duradouras, orquestradas por interaes entre sis-
temas de segundos-mensageiros, que, por sua vez, induzem a
transcrio gnica.
Potenciao de longa durao no SNC de mamferos
No SNC de mamferos, um aumento similar na fora si-
nptica ocorre no hipocampo quando certas sinapses so esti-
muladas brevemente a uma alta freqncia; esse aumento dura
de dias a semanas no animal intacto (Bliss e Lomo, 1973). J
que essa potenciao de longa durao (LTP) ocorre em regies
cerebrais essenciais para a codificao da memria o hipo-
campo e o crtex cerebral acredita-se que a LTP seja um
processo sinptico crucial para a formao da memria. Os
trs principais circuitos sinpticos do hipocampo apresentam
LTP, cada um com mecanismos distintos, embora similares.
Nas sinapses mais estudadas, que ocorrem entre neurnios da
34
Figura 112 Os detectores de coincidncia molecular. Painel A. No
reflexo de retirada do sifo da Aplysia, o toque no sifo, que leva ao
influxo de Ca2+, e o choque na cauda, que leva estimulao da
adenilil ciclase, podem, juntos, induzir uma ativao da adenilil
ciclase e uma liberao de neurotransmissor maiores, levando a uma
facilitao da eficcia sinptica. Painel B. No hipocampo, a
potenciao de longa durao resulta da ativao coincidente de
receptores do tipo N-metil-D-aspartato (NMDA-R) e da despolarizao
ps-sinptica. Abreviaes: AMPA-R = receptores do tipo cido -
amino-3-hidrxi-5-metilisoxazol-4-propinico; GTP = guanosina
trifosfato; 5-HT = 5-hidrxi-triptamina; 5-HT-R = receptor de 5-HT; LTP
= potenciao de longa durao, Cai2+ = clcio interno; Gs = protena
G; s = subunidade .
Fonte: Reeditada de Bourne HR; Nicoll R: Molecular Machines
Integrate Coincident Synaptic Signals. Neuron 10 (suppl.): 65-75, 1993.
Utilizada com permisso.
regio CA3 e neurnios piramidais da regio CA1 (Figura 1
13), a LTP iniciada pelo influxo de Ca2+ no neurnio ps-
sinptico (Figuras 112B e 113). O glutamato liberado pelos
neurnios da regio CA3 age em receptores NMDA e no-
NMDA. Entretanto, apenas os disparos de alta freqncia (que
desencadeiam a LTP) ativam um nmero suficiente de recep-
tores AMPA para provocar uma despolarizao ps-sinptica
significativa, capaz de liberar o bloqueio dependente da volta-
Yudofsky & Hales
gem dos receptores NMDA pelo Mg2+. Os receptores NMDA
facilitam o influxo de Ca2+ na espinha dendrtica ps-sinpti-
ca (Murphy et al., 1994; Petrozzino et al., 1995), o que inicia
um aumento na fora sinptica. J que o Ca2+ no flui pelo
canal do receptor NMDA, a menos que o neurotransmissor
esteja ligado e que a membrana ps-sinptica esteja simulta-
neamente despolarizada, o receptor NMDA age como um de-
tector de coincidncias (Figura 112).
Os mecanismos celulares responsveis pela expresso da
LTP tm sido foco de intensa investigao parecem envol-
ver um aumento na liberao de neurotransmissores e/ou no
nmero e/ou na sensibilidade dos receptores ps-sinpticos
(Malenka e Nicoll, 1999). Embora haja um crescente apoio
para a viso de que o locus da expresso da LTP seja ps-sinp-
tico (descrito a seguir), tambm existem evidncias convin-
centes de que a LTP envolve um aumento na liberao de neu-
rotransmissores pelos terminais pr-sinpticos (Stevens e
Sullivan, 1998; Stevens e Wang, 1995). Nesse caso, surge a
questo de como eventos ps-sinpticos desencadeados pela
ativao de receptores NMDA poderiam levar a alteraes na
liberao pr-sinptica de neurotransmissores. Um segundo-
mensageiro retrgrado, que poderia se difundir atravs da si-
napse e agir nos terminais pr-sinpticos, seria necessrio
(ODell et al., 1994; Schuman e Madison, 1991; Zhuo et al.,
1993). Vrios experimentos indicam que o NO ou o CO so
capazes de conduzir tal sinal retrgrado, difundindo-se da ps-
sinapse aos stios pr-sinpticos mais prximos, ativando a
guanilil ciclase para induzir uma elevao no GMPc do termi-
nal pr-sinptico. Tal aumento na transmisso sinptica de-
pendente da LTP foi visualizado diretamente (Malgaroli et al.,
1995). O aumento na liberao de neurotransmissores tam-
bm dependente de Ca2+, implicando em um detector de
coincidncia pr-sinptico (Zhuo et al., 1994). Alm desses
gases difusveis, foi demonstrado recentemente que uma fa-
mlia de fatores de crescimento chamados neurotrofinas agem
como sinais retrgrados que facilitam o fortalecimento sinp-
tico de longa durao, incluindo a LTP (McAllister et al., 1999).
Ao longo dos ltimos anos, grande nmero de evidncias
tem dado suporte para o locus ps-sinptico para expresso da
LTP (Malinow et al., 2000). Existem atualmente dois meca-
nismos que favorecem o aumento da eficcia sinptica ps-
sinapticamente: 1) alterao na sensibilidade de receptores glu-
tamatrgicos j existentes e 2) adio de receptores AMPA a
sinapses funcionalmente silenciosas. A elevao nos nveis de
Ca2+ ps-sinptico devido transmisso sinptica de alta fre-
qncia ativa vrias quinases que so cruciais para a LTP e a
memria: a quinase dependente de Ca2+/calmodulina II (Ca-
mKII), a protena quinase C (PKC) e a protena quinase A.
Essas quinases fosforilam GluR1, uma subunidade do recep-
tor AMPA, aumentando a sensibilidade desses receptores; o
bloqueio dessa fosforilao inibe a expresso da LTP (H.K.
Lee et al., 2000). Em concordncia com o papel crtico das
quinases na LTP, camundongos deficientes em CamKII apre-
sentam LTP reduzida, bem como dficits no aprendizado es-
pacial (Bach et. al., 1995). Tcnicas utilizando knockout de ge-
nes, pelas quais animais mutantes so gerados com deficincia
em determinado gene e ento acasalados com homozigotos
para eliminar completamente dada protena, mostraram que
outras quinases tambm so necessrias para a LTP (Mayford
e Kandel, 1999). Por exemplo, camundongos knockout para a
quinase Fyn apresentam deficincia de LTP em CA1. Ao tes-
tarem-se substratos para a quinase Fyn, foi demonstrado que
h uma deficincia na fosforilao da tirosina quinase de ade-
Neuropsiquiatria e neurocincias na prtica clnica
so focal (Grant et al., 1995). Esses resultados sugerem que os
processos de adeso celular so importantes no desenvolvi-
mento e necessrios consolidao desse processo de memria.
H pouco tempo vrios laboratrios vm mostrando que
sinapses silenciosas sinapses que contm apenas receptores
NMDA antes da induo da LTP podem ser ativadas pela
insero, dependente da estimulao, de novos receptores
AMPA, fornecendo um mecanismo novo para a LTP (Mali-
now et al., 2000). O aumento na funo do receptor AMPA
em sinapses anteriormente silenciosas aps o estmulo indu-
tor de LTP tem sido observado por muitos laboratrios. O
mais importante o fato de ser possvel visualisar esse proces-
so diretamente por imagens da insero de receptores AMPA,
marcados com a protena fluorescente verde, em sinapses si-
lenciosas aps a induo da LTP (Shi et al., 1999). Pesquisas
nessa rea esto agora se concentrando nos mecanismos in-
tracelulares do trfego dos receptores AMPA e prometem de-
senvolver logo uma compreenso abrangente dos mecanis-
mos moleculares das modificaes ps-sinpticas da LTP.
A LTP composta de, pelo menos, duas fases: LTP inicial
e LTP tardia. A LTP inicial estende-se pelas primeiras trs horas
35
Figura 113 Potenciao de longa durao (LTP) no hipocampo.
Painel A. Registro tpico para LTP em sinapses nas regies CA1-CA3
hipocampais. So utilizados cortes transversais do hipocampo de
roedores. Aplicam-se dois estmulos no sobrepostos aos neurnios
piramidais na regio CA1 com eletrodos de estimulao extracelular
uma via estimulada com alta intensidade; a outra com uma
intensidade mais baixa. As respostas ps-sinpticas so registradas
intracelularmente a partir de neurnios piramidais de CA1 ou
extracelularmente na regio CA1. Painel B. Aps a aplicao de
estmulos de alta freqncia (tetania) na regio CA1 ou da
estimulao pr-sinptica coincidente com a despolarizao ps-
sinptica, a facilitao de longa durao das respostas dos neurnios
da regio CA1 so registradas. Esse painel mostra a curva dos
potenciais excitatrios ps-sinpticos antes e depois da estimulao.
A resposta ps-sinptica extremamente aumentada aps a tetania
em resposta a estmulos de mesma magnitude. Painel C. Esquema
ilustrando os eventos moleculares necessrios para a LTP e para a
depresso de longa durao (LTD). Esse diagrama mostra os efeitos
do aumento de clcio em uma espinha dendrtica ps-sinptica em
resposta a estmulos que induzem LTP ou LTD. Depois que a
despolarizao remove o bloqueio por Mg2+, canais N-metil-D-
aspartato (NMDA) abrem-se e permitem o influxo de Ca2+. O clcio
tambm entra pelos canais de Ca2+ ativados por voltagem (VGCCs) e
por alguns receptores cido -amino-3-hidrxi-5-metilisoxazol-4-
propinico (AMPA). A ativao de receptores glutamatrgicos
metabotrpicos tambm contribui para um aumento no clcio
intracelular atravs da liberao de clcio de estoques intracelulares,
a qual estimulada pela ativao da fosfolipase C (PLC) e por um
aumento subseqente no inositol-trifosfato (IP3). A ativao de
quinases especficas facilita a induo e a expresso da LTP,
enquanto a ativao de fosfatases predispe a clula a expressar a
LTD. Abreviaes: DAG = Diacilglicerol; EPSP = Potencial excitatrio
ps-sinptico; G = Protena G; mGluR = Receptor glutamatrgico
metabotrpico.
Fonte: Reeditada de Beggs JM, Brown TH, Byrne JH, et al.,: Learning
and Memory: Basic Mechanisms, em Fundamental Neuroscience. Editado por
Zigmond MJ et al. San Diego, CA, Academic Press, 1999, p.1439, 1444.
Utilizada com permisso.
aps a induo e no requer sntese protica. Em contraparti-
da, a LTP tardia dura vrias horas e necessita dos processos de
novas transcries e tradues. Como descrito anteriormente
para o fortalecimento sinptico de longa durao na Aplysia, a
LTP envolve a ativao da CamKII, a produo de AMPc e a
ativao da transcrio gnica atravs do processo dependen-
te de CREB. Evidncias recentes indicam que a LTP tambm
pode estimular o crescimento de novas conexes sinpticas, o
que poderia mediar alteraes sinpticas mais permanentes
responsveis pelo aprendizado e pela memria (Engert e Bo-
nhoeffer, 1999; Toni et al., 1999).
Como o fortalecimento das sinapses pela LTP mantido
sob controle? As sinapses hipocampais tambm apresentam a
depresso de longa durao (LTD), a qual envolve uma gama
similar de mecanismos ativados por estimulao sinptica de
baixa freqncia (Linden e Connor, 1995). A LTD resulta em
uma diminuio na fora sinptica e pode ser mediada por
uma diminuio na liberao de neurotransmissor e/ou na
responsividade ps-sinptica pela reduo no nmero ou na
sensibilidade dos receptores glutamatrgicos. Portanto, por
meio de um equilbrio dinmico entre LTP e LTD (Zhuo et
36 Yudofsky & Hales

al., 1994), as memrias de informaes irrelevantes podem ser

eliminadas, e as memrias duradouras podem ser finamente
sintonizadas. A regulao da fora sinptica pode ser tambm
relacionada ao ritmo teta predominante no hipocampo. A es-
timulao na freqncia teta produz LTP, enquanto estimula-
es mais lentas associadas a aumentos mais moderados nos
nveis de Ca2+ levam a LTD. A freqncia teta parece estar sob
controle colinrgico, sugerindo um mecanismo atravs do qual
a acetilcolina pode modular a memria (Huerta e Lisman,
1993). De maneira mais geral, Llins e colaboradores argu-
mentaram que o ritmo teta medeia a integrao tlamo-corti-
cal e que distrbios nesse ritmo estariam associados a preju-
zos mentais em uma srie de transtornos neuropsiquitricos
(Llins et al., 1999).

DESENVOLVIMENTO NEURONAL

Como os neurnios so capazes de modificar a fora de

suas conexes de acordo com a experincia, refletem apenas
uma frao dos mecanismos utilizados durante o desenvolvi-
mento do SNC (Figura 114). Se as modificaes sinpticas
no adulto se assemelham ou utilizam mecanismos que ocor-
rem durante o desenvolvimento, outras formas de plasticida-
de podem existir no adulto, que so vestgios dos processos
ocorridos durante o desenvolvimento. Por exemplo, durante o
desenvolvimento, certos neurnios sofrem a morte celular pro-
gramada geneticamente, conhecida como apoptose, a qual
parece desencadear um processo de competio por um ou
mais fatores de sobrevivncia. Transtornos neuropsiquitricos
podem resultar de ativaes aberrantes de tais mecanismos
(Nijhawan et al., 2000). Em doenas neurodegenerativas ad-
quiridas ou genticas, um programa de morte celular pode ser
ativado inapropriadamente em uma populao celular espec-
fica. Em doenas das mais variadas, tais como doena de Alzhei-
mer, de Huntington, esclerose amiotrfica lateral, epilepsia e
acidente vascular cerebral (AVC), neurnios especficos so
seletivamente vulnerveis apoptose, reproduzindo, portanto,
um mecanismo normalmente utilizado durante o desenvolvi-
mento cerebral. Outros transtornos, como o autismo, podem
ser explicados por uma falha, durante o desenvolvimento, no
processo de morte celular programada (Piven et al., 1995).
Vrios problemas inerentes ao desenvolvimento resultam de
crescimento ou migrao aberrantes de neurnios ou de de-
feitos na formao sinptica. Por exemplo, a esquizofrenia pode
resultar da falha dos neurnios dopaminrgicos mesocorti-
cais ao realizarem conexes sinpticas apropriadas com neu-
rnios do crtex frontal (Weinberger e Lipska, 1995) ou da
migrao aberrante dos neurnios corticais (Akbarian et al.,
1993). Esses dois defeitos podem ser relacionados pela obser-
vao de que a dopamina desempenha papel importante tanto
na migrao quanto na diferenciao neuronal (Todd, 1992).
Em conseqncia, o conhecimento dos mecanismos ineren-
tes ao desenvolvimento fundamental para se conhecer a etio-
logia de doenas neuropsiquitricas.
Nascimento e migrao
Os neurnios e a glia tm origem em zonas proliferativas
que revestem o tubo neural embrionrio no estgio da dobra-
dura dos segmentos da cabea e da expanso das cavidades
ventriculares. Superficialmente, as clulas neuroepiteliais pro-
liferativas nessas zonas parecem similares, mas, medida que
Figura 114 Estgios do desenvolvimento neuronal e sua
modulao. Em cada estgio, o neurodesenvolvimento regulado
por fatores ambientais locais e, em fases mais tardias, tambm pela
atividade. Essa forma de arranjo permite plasticidade acomodar as
variaes individuais que so intrnsecas e as que dependem da
experincia. Devido inter-relao de fatores intrnsecos e associados
experincia, existem mltiplos pontos em que alteraes
patolgicas podem alterar o resultado final de maneira sutil ou mais
evidente.
Fonte: Rayport S, Kriegstein AR: Cellular and Molecular Biology of the
Neuron, em The American Psychiatric Press Textbook of Neuropsychiatry, 3
edio. Editado por Yudofsky SC, Hales RE. Washington, DC, American
Psychiatric Press, 1997, p. 19. Utilizada com permisso.
o desenvolvimento ocorre, elas geram o mais diverso nmero
de tipos celulares distintos fenotpica, molecular e quimica-
mente de todos os rgos do animal adulto, todos organizados
na mais complexa estrutura encontrada em organismos vivos.
A posio precisa e a conectividade dessa mirade de tipos ce-
lulares so essenciais para o funcionamento do organismo
como um todo.
O modo como os neurnios chegam a suas localizaes
corretas e formam conexes apropriadas ainda no est com-
pletamente entendido. Teoricamente, o destino especfico de
cada clula poderia ser determinado de forma intrnseca ape-
nas por sua linhagem histrica, conforme parece ser o caso de
certos invertebrados, tais como o verme Caenorhabditis elegans
(Kenyon, 1986). Entretanto, estudos de linhagens em verte-
brados demonstraram que fatores ambientais locais influen-
ciam de maneira significativa o fentipo, a localizao e a co-
nectividade final de neurnios individuais (Lumsden e
Neuropsiquiatria e neurocincias na prtica clnica
Krumlauf, 1996; Rubenstein et al., 1998). Os sinais molecula-
res que influenciam o destino celular so diversos e regulados
pelo desenvolvimento, incluindo fatores difusveis e molcu-
las de reconhecimento de superfcie celular.
Determinao
Os estgios iniciais do desenvolvimento do SNC envol-
vem uma srie de passos indutivos nos quais fatores difusveis
produzidos pelos tecidos vizinhos desencadeiam padres es-
pecficos de expresso gnica no tecido neural. O processo de
desenvolvimento do SNC se inicia com a induo do ectoder-
me neural durante a gastrulao, desencadeada pela liberao
de um fator indutor a partir da mesoderme adjacente (Ham-
burger, 1969). Uma vez que a placa neural esteja formada, um
padro de diferenas regionais emerge sob o controle de fato-
res difusveis ou de fatores de induo mediados pelo contato,
produzidos pelos tecidos adjacentes. Por exemplo, em embri-
es de galinhas, a notocorda induz o desenvolvimento da l-
mina do assoalho atravs de um sinal dependente do contato
celular e desencadeia a seguir a produo de neurnios moto-
res pela liberao de um fator difusvel (Placzek et al., 1993;
Yamada et al., 1993). A formao de um padro adequado da
placa neural provavelmente envolve a interao de mltiplos
fatores indutores de vrias fontes, os quais estabelecem dife-
renas regionais ao longo dos eixos ntero-posterior, mdio-
lateral e dorsoventral (Ruiz i Altaba, 1994).
No desenvolvimento cerebral inicial, o eixo neural divi-
dido em compartimentos. A segmentao um princpio de
organizao antigo e amplamente distribudo, expresso em
todos os embries e evidente no plano corporal de muitos in-
vertebrados. Recentemente, foram identificados genes que
governam o desenvolvimento de segmentos especficos do
corpo. Por exemplo, a identidade dos segmentos do plano cor-
poral de um inseto e do rombencfalo de mamferos contro-
lada pela expresso de uma famlia de genes de identidade de
segmentos, conhecidos coletivamente como homeobox ou ge-
nes Hox (Maconochie et al., 1996). Os genes Hox codificam
fatores de transcrio que, por sua vez, regulam outros genes
que determinam o desenvolvimento exclusivo de cada segmen-
to. Alm disso, podem alterar a identidade de segmentos cor-
respondentes em insetos e vertebrados e induzir o desenvolvi-
mento de segmentos supranumerrios quando inseridos
artificialmente em embries (Rijli et al., 1993). Em um exem-
plo notvel da conservao evolucionria, homlogos dos ge-
nes Hox de insetos foram encontrados em todos os vertebra-
dos, inclusive em humanos (McGinnis e Krumlauf, 1992); foi
ainda possvel substituir, com sucesso, um gene de polaridade
de segmento da mosca-das-frutas por um gene homlogo, co-
nhecido como sonic hedgehog, encontrado no peixe-zebra
(Krauss et al., 1993). medida que o desenvolvimento conti-
nua, novos compartimentos so originados, e segmentos so
progressivamente subdivididos. A segmentao no sistema
nervoso de vertebrados claramente visvel na medula espinal
e tambm nos padres segmentados dos rombmeros no rom-
bencfalo em desenvolvimento (Lumsden e Krumlauf, 1996;
Tanabe e Jessell, 1996). primeira vista, o prosencfalo no
apresenta a aparncia segmentada das regies mais caudais do
SNC, mas organizado de maneira segmentada, e, pelo me-
nos, 30 genes Hox, expressos regionalmente, j foram identifi-
cados no prosencfalo de camundongos (Rubenstein et al.,
1998). Esses estudos demonstram que o eixo neural embrio-
nrio dividido em um padro preciso de segmentos, com
37
delimitaes que restringem a mistura intersegmental das c-
lulas neuroepiteliais e comprometem suas descendentes a um
destino segmental particular.
Proliferao
medida que a neurognese ocorre, as clulas precurso-
ras neuroepiteliais nas zonas proliferativas que revestem os
ventrculos cerebrais dividem-se para produzir os neurnios
corticais. Em uma dada regio do crtex, neurnios que com-
partilham a mesma data de nascimento geralmente seguem o
mesmo padro de diferenciao e formam a populao celular
da mesma camada cortical. Apesar disso, influncias epigen-
ticas mltiplas esto envolvidas na determinao do destino
final de cada neurnio individual. Estudos de linhagens com
retrovrus de replicao incompetente tm sido usados para
mapear os destinos de descendentes de clulas precursoras
corticais individuais. Descendentes clonais marcados s vezes
incluem clulas amplamente dispersas que formaro a popu-
lao de diferentes regies cerebrais e que ocupam mltiplas
camadas corticais (Grove et al., 1993; Mione et al., 1994; C.
Walsh e Cepko, 1993). De maneira similar, resultados de ex-
perimentos com camundongos quimricos contradizem os
estritos mecanismos de dependncia da linhagem para espe-
cificao regional ou laminar (Crabdall e Herrup, 1990; Fishell
et al., 1990; Goldowitz, 1989). Entretanto, clulas corticais real-
mente se destinam a uma disposio laminar no momento de
sua diviso celular final, antes de migrarem para fora da zona
proliferativa. Em experimentos com transplantes heterocr-
nicos, McConnell (1988) transplantou clulas da zona ventri-
cular de um embrio, no qual as clulas destinadas para as
camadas mais profundas estavam sendo geradas, a crebros
de hospedeiros mais velhos, onde clulas destinadas para as
camadas superficiais estavam sendo geradas, desafiando-as a
alterarem seu destino laminar. As clulas conseguiam adotar
um destino laminar apropriado ao hospedeiro se transplanta-
das antes, mas no depois, da ltima rodada de diviso celular.
As clulas neuroepiteliais podem alterar sua atividade pro-
liferativa em resposta a fatores de sinalizao local, inclusive a
aminocidos neurotransmissores. Durante estgios iniciais do
desenvolvimento cortical, clulas progenitoras na zona ven-
tricular j expressam subtipos especficos de receptores para
os neurotransmissores GABA e glutamato (LoTurco et al.,
1991, 1995). Durante os estgios mais tardios da corticogne-
se, a ativao desses receptores por neurotransmissores libe-
rados endogenamente inibe a sntese de DNA e diminui o
nmero de clulas precursoras que esto entrando na fase de
sntese de DNA do ciclo celular (LoTurco et al., 1995). Algu-
mas evidncias tambm sugerem que certos fatores de cresci-
mento podem regular a neurognese. Por exemplo, receptores
para o fator de crescimento bsico do fibroblasto so expres-
sos em clulas neuroepiteliais embrionrias (Reid et al., 1990),
e o fator de crescimento bsico do fibroblasto estimula a divi-
so celular de precursores neuronais (Gensburger et al., 1987).
Os circuitos neuronais que regulam a atividade de populaes
de clulas precursoras no SNC esto comeando a ser explo-
rados.
Migrao
Aps terem completado suas divises celulares finais, os
neurnios migram para posies definitivas, guiados por si-
nais fsicos e qumicos (Figura 115). No crtex, por exemplo,
38 Yudofsky & Hales

uma estrutura temporria de clulas gliais radiais estabeleci-
da durante o desenvolvimento e parece ser fundamental para
a organizao colunar do crtex (Rakic, 1988). Quando as c-
lulas completam sua diviso final, so fixadas a essas guias
gliais por molculas de adeso celular, como a astrotactina
(Hatten, 1993), e movem-se das zonas ventricular e subventri-
cular para a rea superficial do crtex (Figura 115). O movi-
mento de neurnios ao longo das fibras gliais parece ser regu-
lado por sinais difusveis, tais como o glutamato agindo nos
receptores NMDA de neurnios em migrao (Komuro e

Figura 115 A migrao neuronal e o desenvolvimento cortical. Painel A1. Uma seco do crtex cerebral em desenvolvimento ilustrando a
zona ventricular (ZV) ao redor do ventrculo (VL) onde todos os neurnios corticais so originados. Painel A2. medida que o desenvolvimento
prossegue (da esquerda para a direita), os neurnios gerados mais precocemente migram da ZV para formar a pr-placa (PP). Neurnios
originados mais tardiamente, destinados a formar a placa cortical (PC), migram da zona ventricular pela zona intermediria (ZI) e dividem a pr-
placa em zona marginal (ZM) e subplaca (SP). A placa cortical vai desenvolver mltiplas camadas medida que novos neurnios so
adicionados. A zona subventricular (ZSV) a fonte primria de clulas gliais no crtex. Painel B1. A maioria dos neurnios recm-nascidos
migram ao longo das fibras gliais radiais. O neurnio migratrio caracterizado por um processo condutor com filopdios, um processo
secundrio e um ncleo localizado na parte do corpo celular que est voltada para o processo secundrio. Os neurnios gerados a partir de
uma nica clula precursora podem, s vezes, ficar dispersos tangencialmente no crtex, sugerindo que a migrao neuronal no-radial
tambm ocorre durante o desenvolvimento cortical. Painel B2. Neurnios em desenvolvimento e glia recombinados em cultura, mostrando
padres de migrao. Fotografias sucessivas de um neurnio hipocampal em migrao, obtidas a intervalos de aproximadamente 15 minutos.
O neurnio (n) move-se segundo padres de paradas e continuaes ao longo da fibra glial radial (fg). Um processo condutor (pc) estende-se
na poro superior da clula e apresenta numerosas extenses de filopdios altamente ativos. O processo secundrio e o ncleo localizado
posteriormente tambm esto em evidncia. Os neurnios migram em glias provenientes de diferentes crebros, sugerindo a existncia de um
sistema de reconhecimento molecular comum, utilizado para guiar a migrao ao longo de toda a extenso cerebral.
Fonte: Painel A1 e lado esquerdo do Painel B1 reeditados com permisso de Rakic P: Radial Unit Hypothesis of Cerebral Cortical Evolution. Experimental
Brain Research 21 (suppl): 25-43, 1991; Painel A2 reeditado de Uylings HBM, Van Eden CG, Parnavelas JG, et al.: The Prenatal and Postnatal Development of the
Rat Cerebral Cortex, em The Cerebral Cortex of the Rat. Editado por Kolb B, Tees RC. Cambridge, MA, MIT Press, 1990, p.35-76; lado direito do Painel B1
reeditado de Rakic P: Mode of Cell Migration to the Superficial Layers of Fetal Monkey Neocortex. Journal of Comparative Neurology 145: 61-83, 1972, direitos
autorais de John Wiley and Sons; Painel B2 reeditado de Hatten ME: Riding the Glial Monorail: A Common Mechanism for Glial-Guided Neuronal Migration in
Different Regions of the Developing Mammalian Brain. Trends in Neurosciences 13: 179-184, 1990. Utilizada com permisso.
Neuropsiquiatria e neurocincias na prtica clnica
Rakic, 1993). Alm da migrao radial das zonas ventriculares
superfcie pial, os neurnios podem tambm migrar tangen-
cialmente em paralelo a ela. No crtex cerebral, os neurnios
piramidais migram radialmente da zona ventricular sua ca-
mada especfica dentro da placa cortical (Rakic, 1978). Em
contrapartida, uma grande poro de neurnios GABArgi-
cos que nascem na eminncia ganglionar subcortical do te-
lencfalo migram tangencialmente para a placa cortical (An-
derson et al., 1997).
O desenvolvimento cortical embrionrio ocorre em dois
estgios (Marin-Padilla, 1992). Os neurnios gerados mais
precocemente so uma populao transitria de clulas. Eles
formam a primeira camada cortical, chamada de camada ple-
xiforme primordial ou pr-placa. O segundo estgio de de-
senvolvimento cortical comea quando neurnios corticais ori-
ginados na zona germinal periventricular migram em direo
pr-placa, efetivamente dividindo essa camada em duas par-
tes. Neurnios que chegam mais tardiamente ultrapassam os
que chegaram antes, de modo que as camadas corticais desen-
volvem-se de dentro para fora (Rakic, 1974). medida que o
crtex aumenta sua espessura, os neurnios iniciais continu-
am a formar as camadas delimitantes acima e abaixo da placa
cortical em desenvolvimento, conhecidas como zona margi-
nal e subplaca, respectivamente. As maiores clulas da zona
marginal embrionria so as clulas de Cajal-Retzius. Assim
como muitos outros tipos de clulas da zona marginal e da
subplaca, as clulas de Cajal-Retzius parecem sofrer morte
celular programada em estgios ps-natais precoces, aps a
laminao cortical ter-se estabelecido (Mienville, 1999).
Vrios achados recentes apiam a importncia da zona
marginal e das clulas da subplaca no auxlio da organizao
da corticognese. As primeiras sinapses a se formarem du-
rante o desenvolvimento cortical so localizadas na zona mar-
ginal e na subplaca. No crtex visual, clulas da subplaca
enviam os primeiros axnios do crtex ao ncleo geniculado
lateral do tlamo. Eles, por sua vez, recebem contatos sinp-
ticos dos axnios do ncleo geniculado lateral antes que es-
ses axnios atinjam seus alvos corticais na camada 4 (Allen-
doerfer e Shatz, 1994). Devido ao fato de que a remoo
cirrgica inicial das clulas da subplaca previne os axnios
do ncleo geniculado lateral de entrarem no crtex (Ghosh
et al., 1990) e de que sua remoo mais tardia previne a for-
mao das colunas de dominncia ocular (Ghosh e Shatz,
1992), essas clulas parecem ser crticas para a formao das
conexes tlamo-corticais.
Uma importante informao a respeito da importncia
das clulas da zona marginal na regulao da migrao em
estruturas laminares cerebrais foi obtida por estudos do ca-
mundongo mutante reeler. Nestes camundongos, um erro nos
mecanismos moleculares que controlam a migrao resulta
em formao anormal das camadas corticais (Caviness, 1982).
O primeiro estgio da corticognese ocorre normalmente, e
uma pr-placa de aparncia normal formada. Entretanto,
quando os neurnios em migrao atingem a placa cortical,
eles no conseguem ultrapassar os neurnios que chegaram
anteriormente, e o crtex desenvolve-se de fora para dentro,
ou seja, em um padro invertido. O gene selvagem do locus
reeler j foi identificado. Esse gene codifica uma protena, a
reelina (DArcangelo et al., 1995), que no possui domnios
transmembrana e provavelmente uma protena extracelular;
estudos histolgicos localizaram a reelina na superfcie exter-
na das clulas de Cajal-Retzius (Ogawa et al., 1995). Esses acha-
dos enfatizam a importncia das clulas transitrias da cama-
39
da plexiforme primordial no estabelecimento da laminao
cortical.
Alm da reelina, vrios outros genes tm sido recente-
mente relacionados com a migrao neuronal, inclusive em
camundongos com genes incapacitados (mdab1), os recepto-
res VLDL e ApoE2, a quinase dependente de ciclina 5 (cdk5),
a p35, a astrotactina, a integrina 1, a integrina 3 e a neure-
gulina (revisado em C.A.Walsh, 2000). A deleo de alguns
desses genes est associada a uma srie de distrbios do neu-
rodesenvolvimento em humanos, sutis ou devastadores (C.A.
Walsh, 2000; C.A. Walsh e Goffinet, 2000). Mutaes no gene
que codifica a filamina provocam a heterotopia periventricu-
lar ligada ao X, a qual resulta na formao de ilhotas de neu-
rnios ectpicos prximo aos ventrculos e em um leve preju-
zo cognitivo. A filamina uma fosfoprotena do tipo actina,
com ligaes cruzadas, necessria para a locomoo de mui-
tos tipos de clulas. A mutao de LIS1 est associada lissen-
cefalia tipo 1 em humanos e provoca desorganizao no cr-
tex, no hipocampo e no bulbo olfatrio de camundongos (C.A.
Walsh e Goffinet, 2000), com graves conseqncias cogniti-
vas. Esses distrbios enfatizam o processo de migrao neu-
ronal como sendo o primeiro substrato patolgico para trans-
tornos relacionados ao desenvolvimento cortical.
Diferenciao neuronal
Aps terem migrado para suas posies definitivas, os neu-
rnios comeam a elaborar seus processos. Durante vrios dias
a semanas, cada neurnio elabora uma rvore dendrtica ca-
racterstica e um padro de projeo axonal altamente espec-
fico. A diferenciao neuronal essencial para o funcionamento
cerebral adequado, j que a estrutura do neurnio determina
o nmero e os tipos de informaes que a clula receber,
bem como o nmero e os tipos de clulas com as quais ela far
contato. O crescimento do neurito mediado por estruturas
especializadas: os cones de crescimento, que se formam nas
extremidades dos processos. Esses cones controlam a inser-
o de novos elementos de membrana na membrana celular,
liberam enzimas proteolticas para a abertura de vias pela ma-
triz extracelular e estendem processos mais finos (filopodia),
que guiam o processo de crescimento na direo apropriada
(Purves e Lichtman, 1985; Suter e Forscher, 2000). Os cones
de crescimento axonal podem mover-se at 1 mm por dia.
medida que avanam, um citoesqueleto de microtbulos e de
neurofilamentos forma-se no processo de elongao. Alm da
manuteno da estrutura do processo em crescimento, esses
elementos do citoesqueleto tambm conduzem a membrana e
as protenas estruturais necessrias dos locais de sntese no
corpo celular aos processos recm-gerados e conduzem subs-
tncias trficas ao corpo celular.
A orientao axonal controlada por um grande nmero
de sinais, divididos em quatro categorias principais: quimioa-
trao ou quimiorrepulso e atrao ou repulso de contato
(Figura 116). A princpio, os cones de crescimento dependem
da adesividade intrnseca das clulas adjacentes. Mais tarde,
so guiados por seus alvos ou por clulas intermedirias de
orientao. Os alvos apropriados podem expressar molculas
de adeso ou liberar fatores quimioatrativos difusveis, enquan-
to os alvos inapropriados podem fornecer sinais repulsivos me-
diados pelo contato ou difusveis. O alvo valida as clulas co-
nectadas de forma correta, pois fornece substncias trficas
que sustentam a sobrevivncia dos neurnios em inervao.
As clulas que falham na realizao de conexes apropriadas
40
Figura 116 Foras envolvidas no direcionamento axonnico. O
direcionamento apropriado dos axnios em direo a seus alvos
envolve a ao coordenada de quatro tipos de sinais de orientao:
atrao de contato, repulso de contato, quimioatrao e
quimiorrepulso. Existem sinais de curto alcance (contato) e de longo
alcance (qumicos) que podem agir para inibir/repelir ou atrair os
cones de crescimento neuronal.
Fonte: Goodman CS, Tessier-Lavigne M: Molecular Mechanisms of
Axon Guidance and Target Recognition, em Molecular and Cellular
Approaches to Neural Development. Editado por Cowan WM, Jessel TM,
Zipursky SL. New York, Oxford University Press, 1997, p.114. Utilizada com
permisso.
sofrem apoptose (morte celular programada) devido falta de
tais substncias.
A formao de conexes especficas tem sido extensiva-
mente estudada em neurnios sensoriais dos membros do
gafanhoto. Essas clulas so originadas na periferia e, em se-
guida, enviam axnios ao SNC em desenvolvimento (Good-
man e Shatz, 1993). Os primeiros neurnios a enviar seus pro-
cessos formam as fibras pioneiras. Os neurnios que se
desenvolvem mais tarde so guiados por interaes adesi-
vas com as fibras pioneiras. Clulas especficas no epitlio,
chamadas de clulas guias, servem como alvos intermedirios.
Os cones de crescimento das fibras pioneiras estendem filo-
pdios, que fazem contatos transitrios atravs de junes
comunicantes com as clulas guias, provavelmente realizando
trocas de pequenas molculas que agem como reguladores
intracelulares. Se esses filopdios so bloqueados farmacolo-
gicamente, o crescimento continua, mas de maneira no-dire-
cionada (Bentley e Toroian-Raymond, 1986). As fibras pionei-
ras prosseguem de uma clula-guia prxima, e assim su-
cessivamente, at que atinjam seus alvos finais. Mais tarde, as
prprias clulas guias daro origem a neurnios, que enviam
seus processos ao SNC, seguindo as fibras pioneiras que elas
orientaram.
Trabalhos recentes tm mostrado que mecanismos de
desenvolvimento similares operam na formao do SNC de
mamferos. Na medula espinal em desenvolvimento, os neu-
rnios comissurais na medula espinal dorsolateral so orien-
tados quimiotaticamente lmina-assoalho da medula ven-
tral. Ao atingirem a lmina-assoalho, os processos usam-na
como clulas guia, alterando sua direo e crescendo para for-
mar o trato espinotalmico contralateral. Molculas quimioa-
Yudofsky & Hales
trativas, tais como as netrinas (Cook et al., 1998; Kennedy et
al., 1994; Tear, 1999), controlam esse processo. De maneira
similar, no tronco cerebral em desenvolvimento, aps as fibras
pioneiras corticoespinais terem se estendido em direo
medula espinal, processos secundrios que inervaro a ponte
originam-se sob o controle de um fator difusvel quimioatra-
tivo derivado da ponte (Sato et al., 1994).
Na medida em que os cones de crescimento navegam pelo
crebro, dependem da adeso diferencial a axnios que eles
contatam para orientar-se. Vrias famlias de molculas de
adeso celular neuronal foram descobertas, juntamente com
diversas famlias de receptores para molculas da matriz ex-
tracelular (Reichardt e Tomaselli, 1991; F.S. Walsh e Doherty,
1997). Formas particulares de molculas de adeso so expres-
sas por subconjuntos de axnios em desenvolvimento que se
agrupam uns aos outros para formar feixes de fibras axonais.
Os neurnios podem expressar seletivamente molculas de
adeso e receptores em certas regies do axnio e tambm
alternar entre express-los ou no em tempos apropriados. Por
exemplo, na medula espinal em desenvolvimento, os axnios
comissurais expressam certas glicoprotenas em seus proces-
sos medida que crescem e cruzam a linha mdia. Esses ax-
nios ento passam a expressar diferentes glicoprotenas quan-
do passam a seguir os tratos longitudinais no lado contralateral
(Dodd et al., 1988; Tear, 1999).
Os neurnios em desenvolvimento podem depender de
sinais atrativos e repulsivos para atingir seus alvos. Recente-
mente, um grande nmero dessas molculas foi caracterizado
(Goodman, 1996). Por exemplo, na lmina ventral do tubo neu-
ral em desenvolvimento de vertebrados e no quiasma ptico de
mamferos com viso binocular, os axnios destinados a cruzar
a linha mdia assim o fazem. Aqueles no destinados a cruzar
comportam-se como se tivessem encontrado um sinal repulsi-
vo; os cones de crescimento colapsam ao atingirem a linha m-
dia e ento mudam de direo (Godement et al., 1990; Sreta-
van, 1990). Um candidato possvel para tal repulso uma famlia
de molculas que orientam axnios, as efrinas (Flanagan e Van-
derhaeghen, 1998; Nakagawa et al., 2000). Outra famlia de fa-
tores repulsivos a das semaforinas (Raper, 2000); axnios sen-
soriais do gnglio da raiz dorsal deixam de crescer devido a sinais
repulsivos mediados pelas semaforinas (Messersmith et al.,
1995). Alm disso, na mosca-das-frutas em desenvolvimento,
alguns axnios de interneurnios em cada neurmero atingem
a linha mdia e cruzam-na, enquanto outros mudam sua dire-
o e permanecem sem cruzar; essas interaes na linha mdia
parecem ser mediadas por interaes entre protenas codifica-
das pelas famlias de genes robo e slit (Brose e Tessier-Lavigne,
2000; Seeger, 1994). Para adicionar ainda mais complexidade,
foi recm-demonstrado que uma mesma molcula orientadora
de axnios pode agir atraindo ou repelindo o mesmo axnio,
dependendo da concentrao intracelular local de AMPc ou
GMPc no cone de crescimento (Song e Poo, 1999).
Formao da sinapse
Quando o cone de crescimento axonal atinge uma clu-
la-alvo, uma srie complexa de interaes se inicia, resultando
na formao de uma sinapse. Embora ainda haja muito para
ser aprendido sobre a formao de sinapses no SNC, o pro-
cesso bsico da sinaptognese na juno neuromuscular (a
sinapse entre um neurnio motor e uma clula muscular) j
foi bem descrito (Figura 117). Tanto o neurnio motor quan-
to a fibra muscular possuem a maquinaria molecular necess-
Neuropsiquiatria e neurocincias na prtica clnica 41

Figura 117 Formao de uma sinapse na juno neuromuscular (JNM).

Painel A. Esquema dos componentes moleculares de uma juno
neuromuscular tpica. Em uma JNM madura, o terminal pr-sinptico
separado da clula muscular ps-sinptica pela fenda sinptica. As vesculas
sinpticas preenchidas com acetilcolina esto agrupadas nas zonas ativas,
onde podem fundir-se com a membrana plasmtica em decorrncia da
despolarizao para liberar o transmissor na fenda sinptica. Os receptores
da acetilcolina localizam-se ps-sinapticamente, e clulas gliais chamadas
de clulas de Schwann recobrem o terminal sinptico. Painel B. Estgios da
formao da JNM. (1) Um cone de crescimento isolado de um neurnio
motor guiado em direo ao msculo pelos sinais de orientao
axonnica. (2) O primeiro contato fsico e no-especializado. (3)
Entretanto, as vesculas sinpticas agrupam-se rapidamente no terminal
axnico, os receptores de acetilcolina comeam a agrupar-se na sinapse
em formao e a lmina basal deposita-se na fenda sinptica. (4) medida
que o desenvolvimento continua, mltiplos neurnios motores inervam
cada msculo. (5) Entretanto, ao longo do tempo, todos os axnios,
exceto um, so eliminados por um processo que depende da atividade, e o
terminal remanescente continua sua diferenciao.
Fonte: Reeditada de Kandel Er, Schwartz JH, Jessel TM: Principles of Neural
Science, 4 edio. New York, McGraw-Hill, 2000, p.1088. Utilizada com permisso.

ria pr-fabricada antes da formao da sinapse (J.R. Sanes e
Lichtman, 1999). O cone de crescimento do neurnio motor
funciona como uma proto-sinapse, apresentando liberao de
neurotransmissor regulada pela atividade, e as clulas ps-si-
npticas no-inervadas apresentam receptores para os trans-
missores distribudos em grande parte da sua superfcie. Em
questo de minutos aps o contato inicial, uma forma rudi-
mentar de transmisso sinptica comea a existir. No decorrer
dos dias subseqentes, as conexes comeam a fortalecer-se e
estabilizar-se, e o cone de crescimento vai maturando e dando
origem ao terminal pr-sinptico, reunindo os elementos ce-
lulares necessrios para liberao localizada de neurotrans-
missor nas zonas ativas. Paralelamente, a clula ps-sinptica
concentra receptores no local de contato, removendo-os de
outras regies, e, ao longo de dias, desenvolve as especializa-
es ps-sinpticas (J.R. Sanes e Lichtman, 1999).
Embora essa srie bsica de eventos seja provavelmente o
modelo de formao de sinapses entre neurnios do SNC,
certamente existiro substanciais diferenas devido grande
diversidade das sinapses do SNC. Para que as sinapses no SNC
se formem, os principais componentes da sinapse devem ser
recrutados para os stios de contato fsico entre axnios e den-
42
dritos. Por exemplo, neurnios hipocampais pr e ps-sinp-
ticos contm alguns componentes da maquinaria sinptica an-
tes da formao da sinapse. Os receptores AMPA e NMDA
esto presentes nos dendritos, e as protenas das vesculas si-
npticas esto presentes em axnios distais antes do contato
(Craig et al., 1993; Fletcher et al., 1991; Kraszewski et al., 1995).
O contato entre neurnios pr e ps-sinpticos seguido pelo
recrutamento de vesculas sinpticas para as novas sinapses
dentro de horas aps o contato (Ahmari et al., 2000). Atravs
de mecanismos desconhecidos, o contato entre axnio e den-
drito resulta no agrupamento de receptores glutamatrgicos
nos stios sinpticos da clula ps-sinptica (Craig et al., 1993).
Em culturas de baixa densidade de neurnios hipocampais,
receptores NMDA, AMPA e protenas estruturais ps-sinp-
ticas acumulam-se nas sinapses a intervalos de tempo distin-
tos, sugerindo que eles so direcionados sinapse por dife-
rentes mecanismos (Friedman et al., 2000; Rao et al., 1998).
Vrios grupos de pesquisa independentes tm demonstrado
que receptores NMDA so expressos antes dos receptores
AMPA nas sinapses hipocampais recm-formadas e que,
medida que o desenvolvimento continua, os receptores AMPA
se acumulam gradualmente nessas sinapses (Isaac et al., 1997;
Liao et al., 1999; Petralia et al., 1999; Wu et al., 1996). Entre-
tanto, outros investigadores demonstraram o resultado opos-
to que os receptores AMPA so os primeiros a agrupar-se
nas sinapses hipocampais, seguidos pelos receptores NMDA
e pelas protenas estruturais (Friedman et al., 2000; Rao et al.,
1998). O tempo preciso da insero de receptores AMPA e
NMDA tem implicaes significativas para os mecanismos de
fortalecimento sinptico durante o desenvolvimento cortical,
j que os dois receptores medeiam formas muito diferentes de
plasticidade sinptica (Kim e Huganir, 1999).
Maturao e sobrevivncia neuronais
A maturao das clulas ps-sinpticas requer sntese pro-
tica de novo, assim como as alteraes duradouras dependentes
do aprendizado no SNC adulto. Os genes de expresso imedia-
ta (IEGs) (Morgan e Curran, 1989) esto entre os primeiros ge-
nes a serem ativados pela despolarizao ps-sinptica, estimu-
lados pelas elevaes no Ca2+, na AMPc, no GMPc, no inositol-
trifosfato (IP3) ou no diacilglicerol (DAG). O prottipo dessa
famlia de proto-oncogenes o c-fos. A transcrio dos IEGs
leva sntese de protenas (p. ex., c-fos) que modulam ou indu-
zem a transcrio de outros genes que, direta ou indiretamen-
te, provocam alteraes estruturais na clula. Por exemplo, a
sntese do fator de crescimento nervoso (NGF) pode ser con-
trolada pela transcrio de c-fos; leses no nervo isquitico le-
vam a um rpido aumento nos nveis de fos, o qual se liga ao
stio de iniciao de transcrio para NGF, estimulando sua pro-
duo (Hengerer et al., 1990). A sensibilizao de longa dura-
o na Aplysia (Barzilai et al., 1989), a LTP hipocampal (Cole et
al., 1989; Wisden et al., 1990) e a plasticidade estrutural nos
dendritos (Lyford et al., 1995) esto associadas ativao espe-
cfica de IEGs.
Interaes entre neurnios pr e ps-sinpticos podem
potencializar e modular sua diferenciao. Por exemplo, a se-
creo de fatores trficos por clulas ps-sinpticas capaz de
determinar se os neurnios pr-sinpticos que as inervam so-
brevivero ou sofrero apoptose. Regulaes mais refinadas
da diferenciao de clulas pr-sinpticas tambm ocorrem.
No sistema nervoso simptico em desenvolvimento, neurni-
os jovens so exclusivamente noradrenrgicos antes da for-
Yudofsky & Hales
mao das sinapses. Dependendo do tecido-alvo, eles podem
ser induzidos a tornar-se colinrgicos, mantendo apenas tra-
os do fentipo noradrenrgico (Landis, 1990). Esse efeito de-
pendente do alvo mediado pela liberao de um fator solvel
de diferenciao colinrgica pelas clulas ps-sinpticas. Uma
vez que o contato sinptico estabelecido, a ativao colinr-
gica da clula ps-sinptica pelas terminaes pr-sinpticas
suprime a liberao do fator de diferenciao colinrgica. Por-
tanto, a formao de uma sinapse pode atingir alteraes de
longo alcance, tanto pr quanto ps-sinpticas, que podem
incluir a escolha de um neurotransmissor de um neurnio
pr-sinptico.
Em muitas reas do sistema nervoso de vertebrados, os
neurnios so inicialmente produzidos em excesso. Para so-
breviver, muitos neurnios precisam receber um suprimento
adequado de um ou mais fatores trficos produzidos por seus
neurnios-alvo. A competio por suprimentos limitados des-
ses fatores assegura que os neurnios sobreviventes sero cor-
retamente conectados e que o nmero de neurnios ser ade-
quado ao tamanho do alvo. Em geral, clulas privadas de fatores
neurotrficos sofrem apoptose, uma forma de morte celular
programada geneticamente, caracterizada pela retrao cito-
plasmtica, pela condensao da cromatina e pela degradao
do DNA em fragmentos oligonucleossomais (Edwards et al.,
1991). Diferentemente da necrose, esse processo no estimula
respostas inflamatrias. A apoptose um processo ativo que
requer sntese de RNA e sntese protica (Oppenheim et al.,
1991; Scott e Davies, 1990). Existe um nmero crescente de
dados que sustentam a extraordinria hiptese de que a apop-
tose um programa-padro para a maioria das clulas e de
que o suicdio celular disseminado prevenido apenas pela
presena contnua de sinais de sobrevivncia que suprimem o
programa intrnseco de morte celular (Raff, 1992). O exemplo
neuronal melhor estudado a dependncia de neurnios sim-
pticos e sensoriais em relao ao NGF produzido pelo teci-
do-alvo. Embora quase a metade dos neurnios simpticos
normalmente sofra apoptose, a aplicao de NGF exgeno im-
pede a maioria das clulas de morrer; em contrapartida, a neu-
tralizao do NGF mediante anticorpos produz morte ge-
neralizada dos neurnios simpticos (Raff et al., 1993).
Vrias famlias de fatores de crescimento e de seus recep-
tores foram identificadas (Figura 118), inclusive as neurotro-
finas que se ligam a membros da famlia dos receptores TrK de
tirosina-quinases (Bothwell, 1991; Chao, 1992; Glass e Yanco-
poulos, 1993). Elas abrangem o NGF, o fator neurotrfico de-
rivado do crebro, e as neurotrofinas 3, 4/5 e 6. Outra famlia
inclui o fator neurotrfico ciliar, a atividade promotora de cres-
cimento e o fator inibidor da leucemia. Fatores neurotrficos
adicionais incluem o fator de crescimento de fibroblasto bsi-
co e o fator neurotrfico derivado da linhagem celular glial.
Camundongos transgnicos, com mutaes nos genes neuro-
trficos ou nos seus receptores apresentam anormalidades em
determinadas populaes de neurnios (Davies, 1994). Os fa-
tores de sobrevivncia neuronal no so exclusivamente deri-
vados dos alvos; suas fontes tambm incluem neurnios de
inervaes, clulas gliais e hormnios circulantes. A habilida-
de dos fatores trficos em promover a sobrevivncia neuronal
tem sido atribuda cascata da fosfatidilinositdeo 3-OH qui-
nase/c-Akt quinase, agindo por meio de, pelo menos, dois com-
ponentes intracelulares da via de morte celular, BAD e caspa-
se-9 e o fator de transcrio NF-B (Datta et al., 1999).
Os mecanismos celulares da apoptose parecem envolver
uma inter-relao complexa de vrias cascatas de sinalizao
Neuropsiquiatria e neurocincias na prtica clnica
Figura 118 As neurotrofinas exercem seus efeitos pela ligao a
dois tipos de receptores: o receptor para o fator de crescimento
nervoso de baixa afinidade, tambm chamado de p75, e o receptor
de tirosina quinase de alta afinidade, os receptores Trk. O fator de
crescimento nervoso (NGF) liga-se principalmente ao TrkA, e o fator
neurotrfico derivado do crebro (BDNF) e a neurotrofina-4 (NT-4)
ligam-se principalmente ao TrkB. A especificidade da neurotrofina-3
(NT-3) menos precisa. Embora ela se ligue principalmente ao TrkC,
tambm pode ligar-se a TrkA e TrkB sob algumas condies celulares.
Alm disso, todas as neurotrofinas ligam-se a p75.
Fonte: Adaptada de Kandel ER, Schwartz JH, Jessel TM: Principles of
Neural Science, 4 edio. New York, McGraw-Hill, 2000, p.1057. Utilizada
com permisso.
(Sastry e Rao, 2000). No verme C. elegans, ced-3 e ced-4 so ne-
cessrios para a apoptose (Ellis et al., 1991). O produto do
gene ced-3 uma cistena protease que possui um homlogo
em mamferos chamado de enzima conversora da interleuci-
na-1 (ECI). Grande nmero de cistena proteases foi recm-
descoberto em muitas espcies, desempenhando diversos pa-
pis na morte celular; essas protenas so classificadas como
membros da grande famlia de protenas caspase (sigla para
aspartato protease dependente de cistena) (D.H. Sanes et al.,
2000). Algumas caspases so consideradas as protenas efeto-
ras finais na cascata de morte celular. Em contraste com os
genes de morte celular ced-3 e ced-4, o ced-9 age prevenindo a
apoptose em clulas que normalmente sobrevivem. Uma mu-
tao em ced-9 leva apoptose disseminada e morte do em-
brio (Hengartner et al., 1992). O gene ced-9 encontrado em
vermes homlogo ao oncogene humano Bcl-2, o qual se en-
contra superexpresso em clulas B de linfomas humanos (Tsu-
jimoto et al., 1984). O gene humano pode bloquear a morte
celular em vrios sistemas in vivo e in vitro, tendo sido transfe-
rido C. elegans, onde, notavelmente, pde substituir o ced-9 e
prevenir a apoptose em suas clulas. Recentemente, a famlia
de protenas semelhantes a Bcl-2 cresceu bastante. Embora
algumas dessas protenas inibam a morte celular, outras po-
dem promover a apoptose. Em geral, os resultados atuais su-
gerem a existncia de vrias vias apoptticas que talvez depen-
dam do tipo de clula e do agente indutor; entretanto, a maioria
dessas vias parece convergir ao passo ECI/caspase (D. H. Sa-
nes et al., 2000). Ainda que os passos precisos nas vias de mor-
te celular permaneam no totalmente esclarecidos, os meca-
nismos moleculares da apoptose foram claramente conservados
em termos evolucionrios.
Os eventos moleculares subjacentes apoptose em clu-
las neuronais e no-neuronais provavelmente incluem um
grande nmero de iniciadores, de mediadores e de inibidores,
43
mas vrias caractersticas em comum esto sendo identifica-
das. H evidncias de que espcies reativas de oxignio podem
desencadear a apoptose em neurnios (Greenlund et al., 1995)
e de que o Bcl-2 pode prevenir a apoptose pela inibio da
produo de radicais livres (Hockenbery et al., 1993; Kane et
al., 1993). Essa hiptese tem levado a tentativas do uso de an-
tioxidantes e inibidores da produo de radicais livres como
agentes teraputicos em vrias doenas neurodegenerativas,
traumas e acidentes vasculares cerebrais (AVCs). Por exemplo,
a superxido dismutase (uma defesa contra radicais livres) pro-
tege os neurnios contra dano isqumico. Camundongos trans-
gnicos que superexpressam a superxido dismutase apresen-
tam infartos menores aps a ocluso arterial (Kinouchi et al.,
1991). Mutaes no gene da Cu/Zn superxido dismutase es-
to associadas a certas formas familiares da esclerose amiotr-
fica lateral, sugerindo que radicais de oxignio podem ser res-
ponsveis pela degenerao dos neurnios motores em
pacientes com essa doena (Rosen et al., 1993).
Refinamento sinptico dependente da experincia
A experincia sensorial normal essencial para a matu-
rao das conexes neurais tanto no sistema nervoso perif-
rico como no central. A experincia sensorial modela o de-
senvolvimento de diversas regies cerebrais durante uma
janela temporal especfica, chamada de perodo crtico. O
processo do refinamento sinptico assume significncia cl-
nica e continua a ser importante ao longo da vida, fornecen-
do mecanismos para a modificao da estrutura e da conec-
tividade neuronal dependente da atividade. O papel integral
da atividade sensorial no desenvolvimento cerebral e a habi-
lidade da experincia em alterar a percepo tm sido mais
extensivamente documentadas no sistema visual. Nesse sis-
tema, os estmulos visuais sobrepostos dos dois olhos devem
ser combinados de maneira ordenada para maximizar a acui-
dade e a estereopse (Figura 119). Em animais com viso bi-
nocular, tais como humanos, gatos e macacos, os estmulos
visuais de uma regio especfica do espao visual ativam neu-
rnios no crtex visual contralateral. Os neurnios nas he-
mirretinas esquerdas dos olhos esquerdo e direito conver-
gem sinais ao crtex esquerdo, e, similarmente, os neurnios
das hemirretinas direitas convergem sinais ao crtex direito
(Figura 119A). Portanto, as informaes visuais provenien-
tes da mesma fonte externa so temporariamente separadas
em vias especficas do olho direito e do esquerdo e ento
reunidas no mesmo hemisfrio cortical.
Como essas informaes visuais so recombinadas? A
segregao especfica de cada olho, dos estmulos de cada reti-
na, mantida no tlamo visual, ou ncleo geniculado lateral
(NGL), e nas camadas de projeo do crtex visual, mas con-
verge em outras camadas do crtex visual primrio (V1). Nas
camadas do V1 que recebem estmulos do ncleo geniculado
em adultos, estmulos dos dois olhos projetam-se em colunas
de clulas separadas. As colunas de dominncia ocular (DO)
formadas so arranjadas adjacentemente umas s outras em
listas alternadas dominadas por um olho ou pelo outro (Figu-
ra 119) (Hubel e Wiesel, 1977). O padro de listas formadas
na superfcie do crtex lembra as listas de uma zebra (Figura
119B, D). Os neurnios de sada das colunas de dominncia
ocular projetam-se a outras camadas corticais, onde a infor-
mao visual derivada de estmulos de ambos os olhos re-
combinada e sinais estereoscpicos so extrados. O fato de
sinais separados de cada olho serem trabalhados em paralelo,
44 Yudofsky & Hales

Figura 119 Colunas de dominncia ocular no crtex visual. Painel A. Na via visual em humanos, as fibras pticas de cada olho dividem-se
no quiasma ptico, sendo que cada metade das fibras vai para cada um dos lados do crebro. Na representao esquemtica, as fibras que
convergem a informao visual proveniente dos lados esquerdos de cada retina so mostradas projetando-se ao ncleo geniculado lateral (NGL)
esquerdo. Os neurnios do NGL (em diferentes camadas), por sua vez, projetam-se ao crtex visual ipsilateral (principalmente camada 4c).
Nas camadas do crtex visual maduro que recebem fibras do ncleo geniculado, os estmulos dos olhos so segregados em colunas de
dominncia ocular (DO). Painel B. Injees de prolina radioativa em um dos olhos de um gato com duas semanas de vida marcam
uniformemente a camada 4 em seces coronais do crtex visual, indicando que aferentes provenientes daquele olho so igualmente
distribudos no crtex nessa idade. Entretanto, ao longo das prximas semanas, tais injees mostram a segregao dos aferentes do ncleo
geniculado em colunas de DO. Painel C. Diagrama esquemtico da formao de colunas de DO na camada 4 do crtex durante o
desenvolvimento normal. Painel D. Um olho de um macaco normal foi injetado com um marcador radioativo, o qual foi transportado
transinapticamente ao longo das vias visuais. As reas corticais que recebem estmulos do olho em que foi aplicada a injeo esto marcadas
em branco, revelando um padro alternado de listas espaadas regularmente (seco de um corte tangencial atravs da camada 4). Painel E. A
deprivao monocular altera o desenvolvimento das colunas de DO. Aqui, o marcador foi injetado no olho no-deprivado, revelando listas mais
largas e, portanto, indicando a expanso da rea inervada pelo olho no-deprivado. Ou seja, a experincia normal pr-requisito para uma
conectividade adequada do crtex.
Fonte: Painel A reeditado de Kandel ER, Schwartz JH, Jessel TM: Principles of Neural Science, 3 edio. Stamford, CT, Appleton & Lange, 1991; Painis B e
C reeditados de Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D, et al. (eds): Neuroscience. Sunderland, MA, Sinauer Associados, 1997, p.427; Painis D e E reeditados de
Hubel DH, Wiesel TN, LeVay S: Plasticity of Ocular Dominance Columns in Monkey Striate Cortex. Philosophical Transactions of the Royal Society of London,
Series B: Biological Sciences 278: 377-409, 1977. Utilizada com permisso.

recombinados e separados novamente representativo de um
padro mais geral no processamento da informao visual (Li-
vingstone e Hubel, 1998).
Durante o desenvolvimento, as colunas de DO so origi-
nadas por processos dependentes da atividade (Hubel et al.,
1977). Inicialmente, axnios trazendo informao ao ncleo
geniculado a partir dos dois olhos sobrepem-se. Entretanto,
medida que o desenvolvimento continua, esses axnios len-
tamente comeam a se segregar em colunas de DO (Figura 1
19B,C). Durante esse perodo, o padro de listas distintas, igual-
mente distribudo entre os dois olhos, depende da atividade
visual normal. Se a viso de um olho prejudicada ou se h
estrabismo, o estmulo do olho normal ou dominante comea
a controlar a maioria do crtex visual, e o outro olho torna-se
funcionalmente cego (Figura 119E). No crtex, as colunas de
dominncia ocular do olho normal ou dominante expandem-
se s custas do olho prejudicado. A segregao das fibras pti-
cas em colunas dependente da atividade (Constantine-Paton
Neuropsiquiatria e neurocincias na prtica clnica
et al., 1990; Shatz e Stryker, 1998). Ela depende dos estmulos
discordantes dos dois olhos; a segregao falha se todo est-
mulo visual ao crtex bloqueado (com tetrodotoxina) ou ar-
tificialmente sincronizado em ambos os olhos (por estimula-
o eltrica simultnea) (Shatz, 1990).
Padres diferenciados de atividade eltrica em cada radia-
o ptica, conforme ocorre normalmente, medeiam a segre-
gao de DO. A segregao tambm requer a atividade das ronais (al-Mohanna et al., 1992). O glutamato capaz de re-
clulas corticais ps-sinpticas; a infuso da droga inibitria gular o crescimento dos processos neuronais pelo controle do
muscimol (um agonista de receptor GABAA) causa uma rever-
so na dominncia ocular, de modo que, paradoxalmente, o
olho mais fraco, em vez do mais forte, assume a influncia
cortical maior (Reiter e Stryker, 1988). Portanto, a segregao
apropriada dos estmulos corticais requer a coordenao da
atividade pr-sinptica normal e das respostas ps-sinpticas.
Semelhante dependncia da atividade tambm encontrada
em axnios da retina que influenciam as clulas do NGL (Goo-
dman e Shatz, 1993). Realmente, a segregao dependente da
atividade dos estmulos sensoriais em colunas funcionais pa-
rece ser uma propriedade inerente das projees topogrficas
de sistemas sensoriais. Em sapos, que no apresentam viso
binocular nem colunas de dominncia ocular, quando um olho
extra transplantado em um girino, as fibras pticas do tercei-
ro olho competem com o outro olho que inerva aquele lado
do crebro e produzem colunas de dominncia ocular (Con-
stantine-Paton e Law, 1978).
Os mecanismos celulares e moleculares subjacentes ao
refinamento sinptico dependente da atividade esto come-
ando a ser elucidados. Muitos deles so notavelmente simi-
lares aos mecanismos celulares nos quais se baseiam o apren-
dizado e a memria no crebro adulto. No sistema visual,
acredita-se que os aferentes ao ncleo geniculado sofram se-
gregao em colunas de DO baseados na regra do aprendi-
zado Hebbiano (Hebb, 1949), pela qual neurnios que dis-
param juntos so seletivamente fortalecidos. A regra prediz
que neurnios que disparam sincronicamente fortalecero
suas sinapses, enquanto neurnios que o fazem assincroni-
camente enfraquecero suas sinapses. A LTP e a LTD so
candidatos provveis para mediar o processo de formao
das colunas de DO (Bear e Rittenhouse, 1999). Alm da ati-
vidade, outros fatores podem agir de forma seletiva, fortale-
cendo sinapses ativas ao mesmo tempo. Um dos mais prov-
veis candidatos para tanto a famlia de fatores de crescimento
das neurotrofinas. As neurotrofinas so produzidas em quan-
tidades limitadas pelos neurnios corticais; sua expresso
aumentada pela atividade, e elas podem aumentar a fora si-
nptica, bem como alterar as arborizaes dendrticas e axo-
nais de neurnios corticais (McAlister et al., 1999). Em con-
cordncia com essa hiptese, tanto a infuso de excesso de
neurotrofinas quanto o bloqueio das neurotrofinas impedem
a formao das colunas de DO (Cabelli et al., 1995, 1997).
Assim, as neurotrofinas esto em primeiro lugar como can-
didatos para mediar o refinamento sinptico dependente da
experincia que ocorre durante o desenvolvimento. Alm dis-
so, devido ao seu papel na modulao da fora sinptica, acre-
dita-se que as neurotrofinas estejam envolvidas em doenas
neurodegenerativas.
Aes neurotrficas e neurotxicas dos
neurotransmissores
Os prprios neurotransmissores podem ter funo trfi-
ca ou txica no modelamento dos neurnios e de suas inter-
45
conexes (Lipton e Kater, 1989). O progresso dos cones de
crescimento regulado pelo nvel de Ca2+ intracelular local, o
qual atua dentro de uma faixa estreita. Quando os nveis so
baixos, os cones esto inativos; quando os nveis sobem, os
cones de crescimento comeam a mover-se. Entretanto, acima
de determinado nvel, a elevao dos nveis de Ca2+ impede o
crescimento e causa retrao ou destruio dos processos neu-
influxo de Ca2+. Esse efeito pode ser contrabalanado por neu-
rotransmissores inibitrios, bem como por uma proviso de
grandes quantidades dos fatores trficos (Mattson e Kater,
1989; Mattson et al., 1989). A dopamina, atuando sobre re-
ceptores D1, pode inibir a motilidade dos cones de crescimen-
to mediante a ativao da adenilil ciclase, elevando a concen-
trao intracelular de AMPc (Lankford et al., 1988) ou, atuando
sobre receptores D2, pode induzir o crescimento dos neuritos
(Todd, 1992).
Nveis elevados de glutamato produzem excitotoxicidade,
talvez refletindo o funcionamento patolgico desses sistemas
sinalizadores do desenvolvimento (Kater et al., 1989). Alterna-
tivamente, a excitotoxicidade pode ter uma funo normal na
regulao do nmero de clulas e na da conectividade. A exci-
totoxicidade parece ser mediada pela entrada de Na+ atravs
dos canais do tipo AMPA. Isso leva ao inchao neuronal (re-
sultando em edema cerebral). A entrada continuada de Ca2+
pelos canais receptores NMDA resulta em um modo retarda-
do de excitoxicidade, que mata os neurnios, provavelmente
pela ativao de proteases intracelulares e/ou gerao de radi-
cais livres, inclusive o NO (Choi, 1994; Dawson et al., 1994).
Alm de mediarem o influxo de Na+ e o inchao, os receptores
AMPA podem estar acoplados via IP3/DAG, levando tam-
bm ao aumento nos nveis de Ca2+ intracelular e ativao da
quinase C.
A excitotoxicidade provavelmente responsvel pela per-
da neuronal em AVCs, no status epilptico, na hipoglicemia e
no trauma enceflico (Choi e Rothman, 1990). Essas ocorrn-
cias esto relacionadas, uma vez que todas levam despolari-
zao neuronal, o que resulta em atividade eltrica excessiva,
evocando aumentos excessivos na liberao de glutamato. Os
elevados nveis de glutamato extracelular esto presentes em
modelos experimentais, e sua citopatologia pode ser mimeti-
zada por injees intracerebrais de aminocidos excitatrios.
Os neurnios poupados nesses estados patolgicos so tam-
bm os menos afetados nos modelos experimentais, provavel-
mente porque possuem menos receptores para os aminoci-
dos excitatrios. Os neurnios danificados apresentam nveis
aumentados de Ca2+ intracelular e antagonistas dos aminoci-
dos excitatrios, especialmente aqueles que bloqueiam os re-
ceptores NMDA, previnem ou reduzem consideravelmente a
perda neuronal nessas condies.
Evidncias que atribuem um papel toxicidade dos ami-
nocidos excitatrios nas doenas neurodegenerativas so
menos completas (Choi, 1988; Meldrum e Garthwaite, 1990).
Uma rara doena neurolgica que fatal na infncia parece
dever-se deficincia na sulfito oxidase, resultando em eleva-
o na concentrao do aminocido excitatrio l-sulfociste-
na. Alm disso, uma forma recessiva da degenerao olivo-
pontocerebelar, que fatal na vida adulta, est associada
deficincia da glutamato desidrogenase. E, finalmente, duas
doenas neurodegenerativas geograficamente localizadas tm
sido associadas ingesto de excitotoxinas. O complexo es-
clerose lateral amiotrfica parkinsonismo-demncia de guam
46
resulta da ingesto do aminocido excitatrio -n-metilami-
no-l-alanina, encontrado na planta cicadcea. O latirismo en-
contrado em regies da frica que sofrem com inanio ou
fome apresenta uma relao causal com a ingesto da excito-
xina -n-oxalilamino-l-alanina encontrada no gro-de-bico.
Similaridades entre outros transtornos neuropsiquitri-
cos e distrbios neurodegenerativos idiopticos sugerem um
importante papel dos mecanismos de excitoxicidade. intri-
gante que um conjunto de dados implica os mecanismos de
excitoxicidade na patologia da doena de Huntington. A neu-
ropatologia dessa doena mimetizada pela injeo de ami-
nocidos excitatrios e certas classes de neurnios estriatais
so poupadas em ambos os casos (Wexler et al., 1991). Alm
disso, medidas dos receptores NMDA estriatais em pacientes
que faleceram pela doena de Huntington revelam perda sele-
tiva de clulas que apresentam esses receptores, dando supor-
te possibilidade do papel da excitoxicidade mediada por re-
ceptores NMDA na sua patognese (Young et al., 1988).
PERSPECTIVAS
O desenvolvimento cerebral no determinado meramen-
te por programas genticos celulares autnomos, mas, em vez
disso, altamente interativo e depende de hierarquias com-
plexas de fatores de sinalizao que operam para restringir de
forma progressiva o destino celular. Uma vez que as clulas
tenham atingido um fentipo especfico e chegado a uma lo-
calizao apropriada, a competio por fatores de sobrevivn-
cia fornece outra oportunidade para influncias ambientais
sobre o desenvolvimento resultante. O desenvolvimento celu-
lar cerebral no , portanto, estritamente dependente da li-
nhagem, mas envolve um extraordinrio grau de sinalizao
interativa. Em muitas reas cerebrais, o estabelecimento de
contatos sinpticos dependente da atividade outro exemplo
de mecanismos pelos quais a experincia pode refinar aspec-
tos estruturais do desenvolvimento cerebral. Uma conseqn-
cia desses mecanismos associados ao desenvolvimento que
nunca ocorrero dois resultados exatamente iguais, mesmo
no caso de gmeos com carga gentica idntica. Outra conse-
qncia o potencial para perturbaes do desenvolvimento
normal por agentes fsicos, qumicos ou infecciosos no pero-
do fetal ou neonatal.
Tem se tornado claro que o crebro adulto retm um grau
significativo de plasticidade ao longo da vida e que alteraes
na organizao cortical podem ser induzidas por estmulos
sensoriais comportamentalmente importantes e temporalmen-
te coincidentes (Buonomano e Merzenich, 1998). O treina-
mento comportamental de macacos-da-noite adultos na dis-
criminao de caractersticas temporais de um estmulo ttil
pode alterar as propriedades de resposta espaciais e temporais
dos neurnios corticais (Recanzone et al., 1992b). Quando
macacos-da-noite adultos so recompensados ao responder a
uma estimulao ttil de 30 Hz em um nico dedo de uma das
mos, h um aumento no nmero de reas corticais e na rea
somatossensorial do crtex onde os neurnios mostram res-
postas na freqncia adequada depois do treinamento (Re-
canzone, 1992a). Em uma srie de experimentos, demonstrou-
se que a representao cortical da pele que recobre os mamilos
aumenta quase duas vezes para ratas em perodo de amamen-
tao, comparadas com ratas-controle virgens ou com ratas
no ps-parto no-lactantes (Xerri et al., 1994). O comporta-
mento materno de amamentao em ratas constitui uma alte-
Yudofsky & Hales
rao que ocorre de forma natural, na qual estmulos senso-
riais comportamentalmente significativos e regionalmente lo-
calizados esto associados reorganizao do crtex somatos-
sensorial primrio.
Esse tipo de alterao na organizao do crtex soma-
tossensorial tambm ocorre no crtex auditivo primrio. Ma-
cacos-da-noite treinados por vrias semanas para discrimi-
nar pequenas diferenas na freqncia de tons apresentados
em seqncia demonstraram melhora progressiva em seu de-
sempenho ao longo do treinamento. Ao final do perodo de
treinamento, a poro do crtex que respondia s freqn-
cias relevantes estava aumentada (Recanzone et al., 1993).
Em estudos-controle com procedimentos de estimulao
equivalentes, em que os estmulos no eram relevantes, ne-
nhuma alterao de representao significativa foi registrada
(Recanzone et al., 1992b, 1993). Portanto, comportamentos
realizados e recompensados em resposta a um estmulo po-
dem induzir alteraes na organizao do crtex sensorial
primrio que esto correlacionadas a uma melhora na acui-
dade da percepo (Merzenich e Sameshima, 1993). Esses
experimentos comearam a sugerir maneiras pelas quais ex-
perincias da vida a psicoterapia inclusive podem po-
tencialmente modificar a funo cortical e alterar a percep-
o e o comportamento.
Essas alteraes plsticas parecem compartilhar uma lin-
guagem molecular, expressa primeiro durante o desenvolvi-
mento e que envolve os mecanismos dependentes da ativi-
dade. A atividade neural essencial para o refinamento
sinptico dependente da atividade, para a LTP, para a LTD e
para a excitoxicidade (Brown et al., 1990; Choi e Rothman,
1990; Constantine-Paton et al., 1990; Hawkins e Kandel, 1984;
Lipton e Kater, 1989). A pea-chave o receptor NMDA, o qual
requer, para sua ativao, a ligao do agonista e a despolariza-
o. Essa parece ser a exigncia essencial para o emparelha-
mento da especificidade, um tipo de plasticidade sinptica ini-
cialmente postulado por Hebb (1949), em que a ativao
simultnea de elementos pr e ps-sinpticos fortalece as co-
nexes. Ao mesmo tempo, a correlao da atividade pr-sinp-
tica com a inibio ps-sinptica pode seletivamente enfraque-
cer as conexes (Reiter e Stryker, 1988). O influxo de Ca2+
mediado pelo receptor NMDA desencadeia alteraes na fora
das sinapses, que podem acabar levando a alteraes estruturais
mais permanentes no nmero de sinapses. Em nveis mais ele-
vados, o Ca2+ pode prejudicar o crescimento dos neuritos, cau-
sar sua retrao ou seletivamente lesionar uma clula suscet-
vel.
Sem dvida, muitas doenas neuropsiquitricas encon-
tram-se nesse contexto. Para considerar alguns exemplos, a
maioria dos quais j foram mencionados, a degenerao estri-
atal na doena de Huntington parece ser devido a uma super-
produo da protena associada vescula sinptica (DiFiglia
et al., 1995; Sharp et al., 1995), capaz de provocar a excitoxici-
dade mediada pelo receptor NMDA (Wexler et al., 1991). Na
doena de Parkinson, a perda seletiva de neurnios dopami-
nrgicos na substncia negra pode ser o resultado tardio de
um processo viral, de uma leso por neurotoxinas dopaminr-
gicas, tais como o MPTP, ou pela deficincia de fatores neuro-
trficos, tais como o fator neurotrfico derivado do crebro
ou o derivado da linhagem glial, os quais podem ser essenciais
para a sobrevivncia dos neurnios dopaminrgicos. Na do-
ena de Alzheimer, a perda dos neurnios colinrgicos talvez
resulte de uma deficincia ou ainda de uma aberrao no con-
trole do NGF, j que o mesmo captado por neurnios do
Neuropsiquiatria e neurocincias na prtica clnica
prosencfalo basal. Claramente, o entendimento dos eventos
celulares e moleculares que ocorrem durante o desenvolvi-
mento cerebral normal (a maturao e o envelhecimento), bem
como daqueles que esto por trs dos transtornos neuropsi-
quitricos, promover um avano nas estratgias para o trata-
mento e a preveno desses transtornos.
Talvez a possvel interveno mais estimulante e revolucio-
nria para o tratamento de doenas neuropsiquitricas seja o
uso de clulas-tronco para reparar o crebro lesionado (S.H.
Lee et al., 2000). Apesar do enorme esforo da comunidade de
neurocientistas durante o ltimo sculo, no existem atualmente
terapias exeqveis para o reparo do crebro humano adulto
danificado. evidente que o tratamento de muitas doenas neu-
ropsiquitricas poderia ser melhorado se novos neurnios pu-
dessem ser adicionados a uma regio cerebral lesionada e se
fossem estimulados a diferenciar-se no tipo neuronal apropria-
do e formar conexes apropriadas. Existem hoje duas aborda-
gens para atingir esse objetivo. Na primeira, clulas-tronco plu-
ripotentes esto sendo utilizadas, com sucesso crescente, para
repovoar regies cerebrais danificadas. Por exemplo, ratos com
sintomas semelhantes aos da doena de Parkinson podem rea-
dquirir funes aps a implantao de neurnios dopaminrgi-
cos criados in vitro a partir de precursores neuronais fetais de
rato (Studer et al., 1998). Na segunda, mecanismos de reparo
intrnsecos recm-descobertos no crebro adulto esto sendo
estudados quanto a seu potencial teraputico. Recentemente, a
neurognese foi descoberta em vrias regies do crebro adul-
to, inclusive no giro dentado da formao hipocampal. Esses
neurnios migram, diferenciam-se e formam conexes funcio-
nais. Alm disso, a experincia, o aprendizado e o exerccio fsi-
co aumentam a proliferao neuronal em adultos (Fuchs e
Gould, 2000). A descoberta da neurognese no crebro adulto
sugere a existncia de mecanismos intrnsecos de reparao que
podem ser manipulados para o tratamento de doenas neuro-
degenerativas (Fuchs e Gould, 2000). medida que os meca-
nismos de doenas neuropsiquitricas vo sendo elucidados em
mbito celular e molecular e que o enorme potencial da pes-
quisa com clulas-tronco encontre-se bem estabelecido, pro-
vvel que estejamos muito prximos de tratamentos revolucio-
nrios para muitas doenas neuropsiquitricas.
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