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Hoffsmann-La Roche (1982)

Biotina
18.1 Introduccin
En 1982, los cientficos de Hoffmann-La Roche divulgaron un elegante, sntesis total de
enantiospecific de biotina (1). 1 (1) de la biotina es una vitamina esencial que funciona como
una coenzima indispensable en una gama de reacciones biocarboxylation relacionados con
procesos fisiolgicos cruciales tales como cido grasos y gluconeognesis biosntesis. Hoy
en da, la biotina es ampliamente utilizada en la terapia y la nutricin humana y salud animal.
Aunque la molcula de biotina es relativamente pequea, su estructura es interesante. Biotina
(1) posee all contiguas tres estereocentros contiguas y su inusual tetrahydrothiophene anillo
acomoda una cadena lateral cyclicurea y cinco tomo de carbono en un grupo carboxilo. La
urea cclica y la cadena lateral carboxlico se orientan en el mismo lado del ncleo
tetrahydrothiophene.
Varias estrategias sintticas elegantes han sido concebidas para biotina (1); Este captulo
describe el de las sntesis total desarrollados en Hoffmann-La Roche. Esta sntesis intuitiva
emplea un derivado de la L-cistena, un miembro disponible de la piscina quiral, 2 como
material de partida y muestra la reaccin de cicloadicin [3 + 2] intramolecular potente
nitrona-olefina.
La clase de actividad 1, 3-dipolar abarca una variedad de reacciones que puede lograr la
sntesis de una gran variedad de polifuncionales y stereochemically complejos cinco
membered anillos. 3 el primer informe de una cicloadicin 1, 3-dipolar de una nitrona (a 1,
3-dipolo) a isocianato de fenilo (un dipolarophile) vino de laboratorio de Beckmann en 1890,4
y un completo 70 aos transcurrido antes de que varios investigadores reportaron
simultneamente ejemplos de nitroneolefin [3 + 2] cycloaddition. 5 las investigaciones
pioneras y brillantes de Huisgen y sus compaeros de trabajo6 han profundizado nuestra
comprensin del mecanismo de reacciones de cicloadicin 1, 3-dipolar, y es lebel7 que
primero demostr la facilidad con que otros-olefina intramolecular magnetismo puede ser
inducido. De hecho, otros-olefina intramolecular [3 + 2] actividad ha surgido como poderosa
enlace y anillo-formacin de estrategias para la sntesis de molculas cclicas y productos
naturales. 8
18.2 estrategia y Anlisis retrosinttico
El elegante, sntesis de enantiospecific de biotina (1) por Hoffmann-La Roche1 se basa en
una estrategia que se aprovecha de la reaccin de cicloadicin potente intramolecular nitrona-
olefina. Nuestro anlisis comienza estudios de modelo de Pentecosts en el que la conversin
directa de L-cistena (2) en aldehdo 3 (ver esquema 1) constituye

Ronda 1. Modelo de estudios para el Sythesis total de biotina (1).

El primer pas. Significativamente, otros 4, un intermediario que
se prepara fcilmente de aldehdo 3, participa en una reaccin de
cicloadicin [3 + 2] intramolecular espontnea a temperatura
ambiente para dar una mezcla de la deseada todo-cis cycloadduct
6 y el diastereomer 8 de excelente rendimiento. Esta reaccin de
cicloadicin particular nitrona-olefina intramolecular [3 + 2] logra
la formacin de un anillo tetrahydrothiophene substituido y la
creacin de tres nuevos centros stereogenic, y parece ser
particularmente bien adaptado para una sntesis total de biotina (1).
Desafortunadamente, sin embargo, la racin de 6 a 8 solo 1.9:1 y
la situacin se complica an ms por el hecho de que cycloadducts
6 y 8 son una mezcla de diasterreoisomers, epimeric en C-3. Por lo
tanto, estaba claro que en una etapa muy temprana que reaccin
intramolecular nitrona-olefina [3 + 2] cycloaddition, en el contexto
estructural de 4, no parece constituir una estrategia viable para una
sntesis total de la molcula de biotina.
Como hemos visto, cycloadduct 6 es el principal producto formado
en esta reaccin. La formacin preferida de este stereoisomer se
atribuy a la influencia de la gua de un hidrgeno intramolecular
enlace interaccin entre otros oxgeno y el hidrgeno de uretano
en el curso del evento de cicloadicin (ver 5, esquema 1). Fue
razonado que el enlace de hidrgeno en 5 confiere estabilidad a
esta geometra del estado de transicin y gua la formacin de
cycloadduct [3 + 2] 6. Esta idea proporcion la Fundacin para la
propuesta de que sea posible garantizar la formacin de la
cycloadduct [3 + 2] deseado mediante la aplicacin de la adopcin
de una geometra del estado de transicin que se asemeja 5. Una
caracterstica importante y elegante de esta sntesis es el
reconocimiento que este objetivo puede lograrse con confinar el
ter de thioenol a un anillo de diez miembros. El uso de anillos
como plantillas para lograr importantes objetivos sintticos es una
estrategia muy importante y general en sntesis orgnica que se
ejemplifica, de forma especialmente elegante, por la sntesis de
Hoffmann-La Roche de biotina (1).
La sntesis de Hoffmann-La roche de la biotina se contornea retro-
sinttico en esquema 2. Curiosamente, el primer paso
retrosinttico realmente introduce funcionalidad. La introduccin
de un grupo hidroxilo secundario y por lo tanto un stereocenter
nueva, en estructura 1 parece complicar an ms el problema
sinttico. Adems, "simplificacin de retro-sinttico" de 9 ofrece
intermedio 10, un precursor que es incluso ms estructuralmente
complejo que intermedio 9! Ciertamente no es obvio cmo el
Objetivo de sintetizar (1) es ser simplificado sobre la base de las primeras operaciones de dos
retrosinttico. Sin embargo, la homologa entre intermedios 10 y 9 queda muy clara si
visualizamos hendiendo anillos isoazolidine y betalactmicos en 10. Reduccin de la isoxali
comer N O enlazado, en la direccin sinttica, ofrece un grupo hidroxilo en un terminal y un
grupo amino secundario libre en el otro, mientras que la hendidura del anillo de lactama
equipa un grupo carboxilo en un extremo del punto de hendidura y un grupo amino primario
libre en el otro. Una manipulacin directa grupo funcional despus asegurara la formacin
de 9 de 10. Eliminacin de los no deseados

Plan de 2. Anlisis retrosinttico de biotina (1).

Grupo hidroxilo secundario en 9 completa la sntesis de la biotina.
El anillo isoxazolidine en intermedio 10 es una caracterstica estructural ms importante; su
presencia satisface el requisito estructural para la transformacin de otros-olefina
intramolecular [3 + 2] cycloaddition. 9 ruptura de los vnculos indicados en 10 equipa otros-
olefina 11 como un precursor potencial clave intermedios sintticos. Es en este paso
retrosinttico que vemos importante simplificacin estructural. En el sentido de avance y en
un solo paso, una reaccin de cicloadicin intramolecular nitrona-olefina puede convertir
intermedio 11. Un compuesto monocclico que posee un centro de estreo, en intermedio 10,
una molcula tricclico que est decorada con cuatro centros stereogenic contiguo!
Desmontando el intermedio 11 de la manera indicada, llegamos a 12 como un precursor
potencial. Hendidura del enlace amida en el 12 ofrece l-cistina dimethyl ester (13) y el cido
cloruro 14 materias primas tan simple.

18.3 sntesis total de biotina

La sntesis comienza con un simple acilacin del grupo amino primario de L-cistina dimethyl
ester (13) con 5-hexynoyl cloruro (14) dar amidas 12 en 90% rendimiento (ver esquema 3).
La accin del polvo de zinc en cido actico en intermedia 12 logra
Plan 3. Sntesis de (+)-biotina (1).
El escenario est listo para la crucial cicloadicin de [3 + 2]
intramolecular. La tctica de formar el sulfuro cclico diez
tomos de Z es muy significativa ya que restringe la
movilidad del enlace doble carbono-carbono en el espacio y
las fuerzas de la reaccin de cicloadicin nitrona-olefina
intramolecular resultante para proceder a travs de un estado
de transicin que conduce directamente a la deseada
isoxazolidine substituido 10. En el evento, cuando una
solucin de 11 en tolueno se calienta a reflujo un
cycloaddition intramolecular liso y estereoespecfica ocurre a
intermedio 10 63% de rendimiento. En esta impresionante
reaccin, se forma un nuevo enlace carbono-carbono y se
crean tres centros contiguos de estreo-genic, dos de los
cuales se expresar finalmente en el producto final. Un
anlisis cristalogrfico de rayos x confirm la estructura de
10.
Ruptura reductiva del relativamente dbil enlace de N-O en
10 con polvo de zing en acuoso cido actico, seguido de
selectivo Acilacin de la amina secundaria con cloroformiato
de metilo, proporciona intermedios bicclicos 16 en un
rendimiento global del 65%. El sulfuro cclico de diez
miembros ha desempeado un crucial, comprar temporal,
papel en esta sntesis.
Despus de haber cumplido su propsito de controlar el curso
de estreo-producto qumico de la reaccin de cicloadicin [3
+ 2] intramolecular, es desmantelada una manera que permite
que todos los tomos de carbono de la cadena de conexin a
ser utilizadas de manera productiva. Hidrlisis selectiva de la
lactama en 16 con hidrxido de bario en refundir dioxano
acuoso da, despus de que el tomo del nitrgeno del grupo
amino primario recin formado ataca el grupo carbonilo de
uretano proximal, intermedio 9 en 87% de rendimiento. Los
tomos de carbono que pertenecieron al anillo de sulfuros
cclicos diez miembros ahora se distribuyen entre el
tetrahydrothiophene anillo y la cadena lateral del alcano, y
ambos de estos elementos se encuentran en el producto final.
Para completar la sntesis de biotina, slo queda la
eliminacin del nitrgeno, proteccin de grupo y el grupo
hidroxilo secundario superfluo. Cuando intermedio 9 se trata
sucesivamente con cloruro de tionilo y metanol, chlore ster
17 se forma en el rendimiento de 68%. Interesante, anlisis
cristalogrfico de rayos x de 17 revel que el grupo hidroxilo secundario en 9 fue
reemplazado por cloruro con retencin neta de configuracin. Es probable que anchimeric de
asistencia por el tomo de azufre del tetrahydrothiophene en la reaccin de 9 con cloruro de
tionilo produce un ion de episulfonium transitoria que reacciona posteriormente el ion del
cloruro del pice (sherme 3). 10
Por supuesto retencin neta de estreo qumica debe resultar en estas circunstancias.
Hendidura reductora de los bonos de carbono cloro en 17 puede lograrse fcilmente con un
exceso de Sodio borohidruro para dar intermedio 18 en 76% de rendimiento. La accin de
bromhdrico acuoso proteccin de grupo y la hidrlisis de los steres de metilo para dar (+)-
biotina (1) en un rendimiento del 85%. Para mayor comodidad, (+)-biotina producida de esta
manera fue aislada y caracterizada como el correspondiente ster metlico. Las propiedades
espectroscpicas de sinttico (+)-ster metlico de biotina fueron idnticos a los de los steres
metlicos de biotina natural.

18.4 conclusin de
La sntesis total de biotina (1) se describe en este captulo proporciona un
impresionante ejemplo de la reaccin de cicloadicin [3 + 2] de
intramolecular nitrona-olefina. Con el objetivo de un proceso prctico, el
grupo Hoffmann-La Roche utiliza materias primas relativamente simples y
baratos e ingenioso controlada la reaccin de cicloadicin [3 + 2] crucial
para dar solamente un stereoisomer de confinar el precursor de la
cicloadicin de un anillo de diez miembros
Referencias