E 5-0440

Enfermedad de Still del adulto

J. Pouchot

La enfermedad de Still del adulto es una enfermedad inamatoria cuyo origen se desconoce hasta el
momento. Se caracteriza tpicamente por la aparicin sbita, en un adulto joven, de una trada formada
por ebre elevada intermitente, afectacin articular en forma de artralgias o de artritis verdadera y
erupcin cutnea evanescente, mxima durante los picos febriles. A esta trada, a menudo incompleta
al comienzo de la enfermedad, se le pueden anadir numerosas manifestaciones sistmicas, algunas de
las cuales pueden comprometer el pronstico vital. Las pruebas de laboratorio muestran un sndrome
inamatorio acentuado y leucocitosis por polimorfonucleares neutrlos, a veces muy importante. La
presencia de una hiperferritinemia neta tiene gran valor para orientar el diagnstico, sobre todo cuando
se acompana del descenso de su fraccin glucosilada. Las pruebas inmunolgicas son normales, con
la excepcin de una hipergammaglobulinemia frecuente. El estudio infeccioso es negativo. La evolucin
de la enfermedad de Still del adulto es muy variable: acceso nico, episodios intermitentes sistmicos o
articulares, evolucin crnica, por lo general en forma de poliartritis, la cual a menudo es destructiva. La
mayora de los enfermos requiere un tratamiento con corticoides, a veces en combinacin con metotrexato
en caso de corticodependencia. Los tratamientos biolgicos han transformado la intervencin teraputica
sobre esta enfermedad; entre ellos, los inhibidores de la interleucina 1 y de la interleucina 6 ocupan un
lugar de eleccin, a pesar de la ausencia de datos slidos provenientes de ensayos controlados.
2013 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.

Palabras clave: Enfermedad de Still del adulto; Fiebre; Poliartritis; Ferritina; Sndrome autoinamatorio;
Anakinra; Tocilizumab

Plan Tratamiento 6
Antiinamatorios no esteroideos y aspirina 6
Epidemiologa 1 Corticoides 6
Tratamientos de fondo 6
Estudio clnico 2 Estrategias teraputicas 7
Fiebre 2
Erupcin cutnea 2
Afectacin articular 2
Otras manifestaciones clnicas 2
Signos biolgicos 4  Epidemiologa
Leucocitosis 4
Hiperferritinemia y descenso de su fraccin glucosilada 4 Bywaters fue el primero en describir, en 1971, en 14 adultos
Otras pruebas de laboratorio 4 jvenes, un cuadro clnico similar al de la forma sistmica de las
Evolucin y pronstico 4 artritis juveniles que haba identicado por primera vez G. F. Still
Inicio 4 en 1897. La incidencia y la prevalencia de la enfermedad de Still
Modos evolutivos 4 del adulto (ESA) son imprecisas debido a su escasa frecuencia
Pronstico 5 y a su heterogeneidad clnica. Su incidencia anual vara, segn
estudios y pases, entre uno y diez casos por cada milln de habi-
Etiologa y patogenia 5 tantes. La ESA se presenta entre los 16-35 anos en alrededor del
Mecanismos inmunolgicos 5 70% de los pacientes, pero se han comunicado casos de todas
Factores genticos 5 las edades, incluidos ancianos [14] . La enfermedad puede iniciarse
Factores ambientales e infecciosos 5 realmente en la edad adulta (despus de los 16 anos) o constituir el
Diagnstico 5 resurgimiento en el adulto de la forma infantil de la enfermedad
Criterios de clasicacin 5 (10%) [2, 4] . Varios estudios han puesto de maniesto el predominio
Diagnstico diferencial 5 femenino de la ESA, con una proporcin por sexos varn/mujer
de alrededor de 0,5. No se ha informado sobre formas familiares.

EMC - Tratado de medicina 1

Volume 17 > n 2 > junio 2013
http://dx.doi.org/10.1016/S1636-5410(13)64523-7
E 5-0440  Enfermedad de Still del adulto

Cuadro 1. las interfalngicas proximales y, sobre todo, las munecas se afec-

Frecuencia de las principales manifestaciones clnicas y biolgicas de la
enfermedad de Still del adulto.
Manifestaciones
Clnicas Fiebre 39 C
Antecedente en la infancia
Artralgias
Artritis
Erupcin cutnea evanescente
Dolor de garganta o faringitis
Mialgias
Adenopata o esplenomegalia
Pleuritis o pericarditis
Biolgicas Leucocitosis 10.000/mm3
Polimorfonucleares neutrlos 80%
Anemia 10 g/100 ml
Alteraciones de la biologa heptica
tan preferentemente. El lquido articular es inamatorio (como
media, con ms de 10.000 elementos/mm3 ) [3, 6] . Las biopsias
Frecuencia sinoviales, cuando se realizan, slo muestran sinovitis aguda e
(%) inespecca [3] . Estas manifestaciones articulares pueden desapa-
recer sin secuelas, recidivar con los episodios posteriores de la
82-100 enfermedad o pasar a la cronicidad en alrededor de un tercio de
10-15 los pacientes [2, 3, 8] . Las radiografas muestran entonces a menudo
una gran destruccin articular, en particular en caderas y rodillas,
95-100
y puede ser necesario recurrir a una artroplastia. Las manifestacio-
72-100 nes radiolgicas ms caractersticas interesan a las munecas, con
una afectacin anquilosante pero por lo general no erosiva, que
77-100
la diferencia de la artritis reumatoide.
35-92
38-84 Otras manifestaciones clnicas
35-71
Afectacin muscular
20-25
Son frecuentes las mialgias intensas y, a veces, muy invalidan-
89-94 tes. Predominan en las regiones proximales de las extremidades y
83-88 en las regiones lumbar y cervical y son mximas en el momento
de los picos febriles [1, 3, 6] . El dcit muscular es poco frecuente.
50-75 Por lo general, no existe elevacin de las enzimas musculares. El
43-76 electromiograma y las biopsias musculares son normales. Se han
comunicado observaciones poco frecuentes de miositis.

 Estudio clnico
Tpicamente, la ESA se caracteriza por la aparicin sbita, en
un adulto joven, de ebre alta intermitente, afectacin articu-
lar y una erupcin cutnea evanescente. A esta trada, a menudo
incompleta al comienzo, se le pueden unir numerosas manifesta-
ciones sistmicas, algunas de las cuales pueden comprometer el
pronstico vital (Cuadro 1).
Dolor de garganta
El dolor de garganta con odinofagia, que a menudo lleva a errar
el diagnstico, puede ser el sntoma inaugural de la enfermedad,
pero tambin puede aparecer en episodios posteriores. Se observa
como media en dos tercios de los pacientes. La exploracin fsica
slo pone de maniesto una faringitis no exudativa y las muestras
farngeas son negativas. Este dolor farngeo se relaciona a veces
con una inamacin pericondral tiroidea o cricoidea demostrada
mediante resonancia magntica.

Fiebre Adenopatas y esplenomegalia

Es constante. Se trata de ebre alta, hasta 39-40 C, tpicamente
intermitente. Resulta habitual que la ebre aparezca hacia el nal
del da y a menudo se recupera la apirexia entre los picos febriles
(Fig. 1) [5] . A veces, la ebre es remitente (sin retorno completo
a la apirexia) o no sigue un determinado patrn. Esta ebre
se acompana de alteracin del estado general con prdida de
peso a veces muy importante [1, 3] . El estudio infeccioso no resulta
contributivo y los antibiticos que se prescriben a menudo son
inecaces [4] .
Erupcin cutnea
Se encuentra presente en ms del 75% de los pacientes. Se
trata tpicamente de pequenas mculas rosadas no pruriginosas,
de unos pocos milmetros de dimetro, que se localizan con prefe-
rencia en la raz de las extremidades, el tronco y las zonas de apoyo
(Fig. 2). Una de las caractersticas esenciales de esta erupcin es su
carcter evanescente [3, 4] . Es mxima en el momento de los picos
febriles y a menudo desaparece por completo durante los pero-
dos de apirexia. Las biopsias cutneas slo muestran un edema
drmico supercial y medio y un inltrado polimrco difuso o
de predominio perivascular [1, 3, 6] . Se han comunicado otros tipos
de afectacin cutnea menos sugestivos: dermograsmo, urticaria,
erupciones pruriginosas y alopecia [13, 7] .
Afectacin articular
Las manifestaciones articulares son constantes, pero pueden
aparecer con retraso [2, 3] . En la mayora de los casos, se trata de
autnticas artritis con sinovitis o derrame articular. Estas manifes-
taciones articulares son habitualmente migratorias al principio,
con frecuencia su ritmo est marcado por la ebre y, a con-
tinuacin, adoptan por lo general la forma de una poliartritis
bilateral y simtrica. Todas las articulaciones pueden verse afec-
tadas, pero las grandes articulaciones (rodillas, tobillos, codos),
Algo ms del 60% de los pacientes presenta adenopatas mvi-
les y de tamano moderado. Se trata de adenopatas superciales,
a menudo cervicales. En algunas observaciones, una hipertroa
ganglionar considerable o de localizacin profunda ha sugerido
el diagnstico de linfoma maligno [4, 6] . En estas observaciones
atpicas, la biopsia ganglionar debe ser sistemtica, ya que un
cuadro parecido a una ESA puede constituir la forma de presenta-
cin de un linfoma maligno y, sobre todo, de una linfadenopata
angioinmunoblstica. La tomografa por emisin de positrones
tras inyeccin de 18 uorodesoxiglucosa muestra que los ganglios
linfticos constituyen la localizacin de un hipermetabolismo que
experimenta una regresin bajo tratamiento. El aspecto histol-
gico es con frecuencia el de una hiperplasia reactiva no especca
con histiocitosis. Sin embargo, puede existir una hiperplasia
inmunoblstica difusa paracortical, constituida por linfocitos T y
B e inmunoblastos, de aspecto a veces inquietante [2, 3, 6] . Se han
comunicado algunas observaciones de linfadenitis necrosante de
Kikuchi.
Resulta frecuente la esplenomegalia, habitualmente moderada
y que a menudo slo se demuestra mediante la ecografa abdomi-
nal [3, 6] . Cuando se realiza la esplenectoma, sta permite apreciar
un aspecto histolgico normal o una hiperplasia sinusal con his-
tiocitosis [4] .
Dolor abdominal
El dolor abdominal, habitualmente difuso, no resulta excep-
cional y, a veces, se acompana de nuseas y vmitos [1, 3, 6] . Este
dolor, por lo general moderado, conforma a veces un cuadro de
aspecto seudoquirrgico, en relacin con una peritonitis asptica
o un cuadro suboclusivo, sin que se constate un lesin objetiva
cuando se realiza una laparotoma [4] .
Afectacin heptica
Se trata de una de las afectaciones potencialmente ms graves
de la ESA.

2 EMC - Tratado de medicina


41
Temperatura oral (C)
40
39
38
37
36
0 4 8 12 16 20 24 28 32
Figura 2. Erupcin cutnea observada en el curso de una enfermedad de Still del adulto. Mculas rosadas que se localizan en la extremidad superior y la
raz del tronco (A, B).
Habitualmente, una hepatomegalia indolora est presente en
aproximadamente un tercio de los pacientes; a menudo se
demuestra mediante pruebas de imagen [2, 3, 6, 9] . Sin embargo, exis-
ten alteraciones biolgicas en casi dos tercios de los pacientes.
Pueden ser espontneas, en cuyo caso indican una hepatopata
propia de la enfermedad, o haber sido causadas por el trata-
miento con antiinamatorios no esteroideos (AINE). Se trata
generalmente de citlisis. Estas anomalas biolgicas suelen ser
moderadas y remiten con el control de la enfermedad, incluida
la utilizacin de AINE o metotrexato, que no estn contraindi-
cados si las alteraciones del estudio biolgico heptico resultan
leves [4] . Las biopsias hepticas slo muestran un inltrado ina-
matorio inespecco de los espacios porta constituido por clulas
mononucleadas [2, 3, 6, 9] . Es necesario insistir acerca del riesgo de
desarrollar hepatitis citolticas importantes habitualmente asocia-
das a la utilizacin de AINE. En estas observaciones, la biopsia
heptica muestra necrosis hepatoctica masiva y, si bien la evo-
lucin es a veces favorable con corticoides en dosis altas, se han
comunicado varias muertes y ha sido necesario someter a tras-
plante a algunos pacientes [4] . La gravedad de estas observaciones
justica un seguimiento particularmente estrecho de la funcin
heptica en la ESA.
Afectacin cardaca y vascular
Se trata a menudo de una pericarditis que a veces pone de
maniesto la enfermedad. Se traduce en dolor torcico y roce
o bien se descubre con ocasin de una ecocardiografa cardaca
protocolizada [13, 6, 8] . Sin embargo, se han comunicado varias
observaciones de taponamiento, el cual a veces es revelador de
la ESA [4] . El lquido pericrdico es de tipo exudativo. El estudio
histolgico del pericardio muestra slo lesiones inamatorias no
especcas. La afectacin miocrdica es posible y se traduce en
EMC - Tratado de medicina
Enfermedad de Still del adulto  E 5-0440
Figura 1. Curva trmica tpica de una enferme-
dad de Still del adulto. Fiebre intermitente con
retorno a la apirexia entre los picos febriles diarios
(segn [5] ).
36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 82
Das
A B
alteraciones del ritmo, de la repolarizacin o de la conduccin o,
incluso, en las formas ms graves, en una insuciencia cardaca
congestiva [1, 3, 6] . La afectacin valvular artica o mitral slo se ha
comunicado excepcionalmente [4] .
Afectacin pleuropulmonar
Es ms infrecuente y se traduce ante todo en un derrame pleu-
ral, poco o medianamente abundante, a veces en un contexto
de poliserositis [4] . El lquido pleural es exudativo y las biopsias
pleurales slo muestran una inamacin aguda inespecca. En
ocasiones se observa una afectacin parenquimatosa, en forma de
inltrados habitualmente lbiles [3, 6] . Esta afectacin es a menudo
asintomtica y presenta una evolucin favorable, ya sea de forma
espontnea o con corticoides. Un sndrome restrictivo y trastornos
de la difusin aparecen con frecuencia en los estudios sistemticos
de la funcin pulmonar, pero la insuciencia respiratoria crnica
restrictiva resulta extremadamente inusual. En casos excepciona-
les, la afectacin pulmonar puede amenazar el pronstico vital
debido a un sndrome de dicultad respiratoria aguda que requiere
ventilacin asistida y cuya evolucin ha sido a veces fatal [3, 6] .
Manifestaciones menos frecuentes
En el curso de la ESA se han descrito algunas manifestaciones
oftalmolgicas muy polimrcas: sndrome del ojo seco o sn-
drome de Sjgren, uvetis, epiescleritis, conjuntivitis o retinopata
de tipo Purtscher [4] . Las afectaciones neurolgicas, menngeas o
centrales son excepcionales, pero pueden comprometer el prons-
tico vital [4] . Se ha informado de algunas neuropatas perifricas y
de varias observaciones de parlisis de los nervios craneales [1, 4, 8] .
La proteinuria moderada acompana con frecuencia a la ebre. La
aparicin tarda de un sndrome nefrtico durante la evolucin
3
E 5-0440  Enfermedad de Still del adulto
A B
Figura 3. Hemofagocitosis.
A. Hemofagocitosis de plaquetas y de un glbulo rojo.
B. Hemofagocitosis de un polimorfonuclear neutrlo.
de la enfermedad traduce generalmente el desarrollo de amiloi-
dosis AA. Tambin se han publicado algunas observaciones de
nefropata glomerular [1, 4, 6] .
 Signos biolgicos
Ninguno es especco de la ESA, pero existen dos que son
sugestivos del diagnstico: la leucocitosis con polimorfonuclea-
res neutrlos y la hiperferritinemia con descenso de su fraccin
glucosilada (Cuadro 1).
Leucocitosis
Una leucocitosis igual o superior a 15.000/mm3 con polinucleo-
sis (>80%) es sugestiva del diagnstico cuando se han descartado
las causas infecciosas y hematolgicas; est presente en el 60%
de los pacientes y a veces se han comunicado cifras superiores a
50.000/mm3 [1, 3, 6] . La presencia de mielemia no resulta excepcio-
nal. El mielograma y la biopsia de mdula sea slo muestran una
mdula rica y granulosa [3, 6] .
Hiperferritinemia y descenso de su fraccin
glucosilada
La hiperferritinemia, a veces considerable, que puede observarse
en la ESA puede tener inters diagnstico, ya que los valores obser-
vados son a menudo mucho mayores de lo que correspondera a
un simple sndrome inamatorio; no resultan excepcionales nive-
les iguales o superiores a 10.000 o, incluso, 100.000 ng/ml [2, 4] . Sin
embargo, la hiperferritinemia no es constante y slo se encuentran
valores superiores a cuatro veces lo normal en el 67% de los pacien-
tes; a la inversa, la presencia de hiperferritinemia, incluso elevada,
no es muy especca [4, 10] . En cambio, las anomalas de la glucosi-
lacin de la ferritina parecen tener un mayor inters diagnstico.
En el curso de cualquier sndrome inamatorio, se observa la
disminucin de la fraccin glucosilada de la ferritina, que pasa
del 50-80% al 20-50%, probablemente debido a un fenmeno de
saturacin de los mecanismos de glucosilacin. En la ESA, el por-
centaje de ferritina glucosilada desciende mucho ( 20%), lo que
traduce un fenmeno quiz ms especco de la enfermedad [10] .
Sin embargo, son posibles las excepciones y pueden observarse
niveles muy bajos de ferritina glucosilada en algunas infecciones
graves y en los sndromes de activacin macrofgica [10] .
A diferencia de la ferritinemia, el porcentaje de ferritina glu-
cosilada parece estar poco inuido por la actividad de la ESA;
el descenso de la fraccin glucosilada parece persistir despus de
alcanzar la remisin.
4 EMC - Tratado de medicina
Otras pruebas de laboratorio
El sndrome inamatorio es constante y a veces importante
durante los accesos [4] . Todas las protenas inamatorias se encuen-
tran elevadas. Una hipoalbuminemia, a veces profunda, y una
anemia microctica con trombocitosis acompanan al sndrome
inamatorio.
Las pruebas inmunolgicas slo tienen inters por su norma-
lidad. A excepcin de una hipergammaglobulinemia policlonal
frecuente, no se encuentran estigmas de autoinmunidad ni, en
particular, factor reumatoideo, anticuerpos antipptido cclico
citrulinado, antinucleares, anticido desoxirribonucleico nativo,
antiextractos de clulas tmicas ni antitejidos [2, 4] .
El estudio infeccioso (hemocultivos, estudio citobacteriolgico
de la orina, frotis farngeos, puncin articular, serologas, etc.)
resulta negativo. Se ha propuesto la procalcitonina para diferen-
ciar una infeccin grave de la ESA, pero su inters parece limitado.
En un acceso febril, la ausencia de leucocitosis y, con mayor
razn, la existencia de leucopenia o trombocitopenia deben lle-
var a pensar en un sndrome hemofagoctico. Se trata de una
complicacin subestimada de la ESA, que podra afectar hasta al
12% de los pacientes (Fig. 3) [4, 11] . A menudo, el cuadro biolgico
se completa con hiperferritinemia importante (> 10.000 ng/ml) e
hipertrigliceridemia. Se recomienda efectuar un mielograma, ya
que es necesario reconocer y tratar precozmente esta complica-
cin, que a veces resulta fatal [11] .
Se han comunicado varias observaciones de prpura trombtica
trombocitopnica [1] .
 Evolucin y pronstico
Inicio
La ESA puede iniciarse de forma disociada y no resultan excep-
cionales las observaciones que comienzan con ebre aislada de
larga evolucin [1, 3] . Los signos articulares frecuentemente no exis-
ten o pasan desapercibidos ante la gravedad del cuadro sistmico
inicial. La trada clsica de ebre, erupcin cutnea y afectacin
articular slo se observa en poco menos del 50% de los pacientes
en los primeros meses de evolucin.
Modos evolutivos
Es posible individualizar tres formas evolutivas de ESA: mono-
cclica, intermitente y crnica, habitualmente articular [8] .
En la forma monocclica, la enfermedad se limita a un nico
acceso articular y sistmico, que puede durar varias semanas o
meses en ausencia de tratamiento. Segn las series, el 19-44% de
los pacientes presenta esta evolucin [2, 3, 8, 12] .

En las formas intermitentes, la enfermedad evoluciona en acce-
sos sucesivos articulares o sistmicos, intercalados con perodos de
remisin. El nmero y la gravedad de los accesos son muy varia-
bles de un enfermo a otro. Las manifestaciones que se presentan
en el momento de las recadas no son siempre idnticas a las ini-
ciales. Los factores desencadenantes de las recadas no estn bien
identicados, si bien han podido incriminarse causas infecciosas.
Esta evolucin se observa en el 10-41% de los pacientes [2, 3, 8, 12] .
En las formas crnicas, a menudo articulares, las manifestacio-
nes reumticas evolucionan por su cuenta y se acompanan en
ocasiones de signos sistmicos. En esta forma, puede presentarse
destruccin de las articulaciones y ser necesario el recurso a la ciru-
ga protsica. Esta forma afecta al 35-67% de los pacientes segn
las series [2, 3, 8, 12] .
En conjunto, el embarazo no parece constituir un factor de agra-
vamiento de la enfermedad, aunque se han comunicado algunas
observaciones de accesos o de aparicin de la enfermedad durante
el embarazo o el posparto. La ESA no parece tener efecto alguno
sobre la evolucin del embarazo ni el desarrollo del feto.
Pronstico
El pronstico funcional es, ante todo, articular, con apari-
cin de afectacin destructiva en alrededor de un tercio de los
pacientes [3, 8, 12] . Sin embargo, aunque el dolor y la discapacidad
funcional son mayores en los pacientes que en los controles, son
menores que en la artritis reumatoide o, incluso, el lupus [13] .
En ocasiones, se compromete el pronstico vital: se han
comunicado unas 50 muertes [4] . La ESA puede ser directamente
responsable de ellas, en particular en las formas complicadas con
citlisis heptica importante, sndrome de dicultad respiratoria
aguda, prpura trombtica trombocitopnica o hemofagocito-
sis [4] . Las dems causas de muerte se deben a complicaciones
infecciosas relacionadas con la terapia con corticoides o con
inmunosupresores [4] . Una amiloidosis AA con afectacin esencial-
mente renal y digestiva puede complicar a veces el curso de la
enfermedad; se han comunicado ms de 20 casos.
 Etiologa y patogenia
Continan sin conocerse la etiologa y la patogenia de la ESA,
aunque se han avanzado varias hiptesis [14] .
Mecanismos inmunolgicos
La elevacin de los niveles de interfern (INF-) en la ESA
constituye la prueba de una activacin de los linfocitos T CD4,
preferentemente de tipo Th1 [14] . El INF- es un potente activa-
dor y factor de diferenciacin de los monocitos-macrfagos. Por
otra parte, la produccin masiva, durante los accesos de la ESA,
de productos sintetizados esencialmente por las clulas de la
estirpe monocitos-macrfagos (ferritina, factor de necrosis tumo-
ral [TNF-], interleucina [IL] 6, 8 y 18) explica la importancia
de su activacin, que puede llegar hasta un verdadero sndrome
hemofagoctico [11] . Entre las citocinas producidas por los macr-
fagos activados, la IL-18 parece desempenar un papel central y
sus niveles correlacionan con la actividad de la enfermedad. La
IL-18 estimula la proliferacin de los linfocitos T CD4 e induce la
produccin, por las clulas T, de INF-, responsable de un bucle
de activacin de los macrfagos. El mecanismo preciso de la acti-
vacin de los macrfagos o los linfocitos T CD4 que causan estas
anomalas permanece sin explicar (causa infecciosa, predisposi-
cin gentica?).
Se ha propuesto el papel de las citocinas proinamatorias (Th1)
debido a los altos niveles de IL-1, IL-6, IL-18, TNF- e IFN- que
han podido observarse durante los episodios de ESA. A pesar de
la ausencia de formas familiares, ha permitido relacionar la ESA
con los grandes sndromes autoinamatorios, en los que est bien
demostrado el papel de la IL-1 y la va de las caspasas y en los que
se observan, como en la ESA, ebre, lesiones cutneas y afectacin
articular.
EMC - Tratado de medicina
Enfermedad de Still del adulto  E 5-0440
Recientemente, se ha correlacionado la actividad de la ESA y
los niveles elevados de citocinas proinamatorias con el aumento
de los linfocitos T Th17 y la disminucin de los linfocitos T regu-
ladores, lo que conere protagonismo potencial a estas dos
poblaciones.
Factores genticos
Aunque no se han comunicado casos familiares de ESA, podra
resultar necesaria una determinada base gentica para desarrollar
la enfermedad. Se han comunicado varias asociaciones con los
antgenos HLA B14, Cw4, DR2, DR4, DR6, DR7, Bw35 [4] . Un poli-
morsmo gentico particular del gen de determinadas citocinas
como la IL-18 tambin podra jugar un papel. La presencia del
antgeno HLA Bw35 estara asociada a formas menos claras de la
enfermedad. Resulta difcil extraer conclusiones denitivas a par-
tir de estos estudios, debido, por una parte, a la heterogeneidad de
la enfermedad y, por otra parte, a diferencias en la base gentica
de las poblaciones estudiadas.
Factores ambientales e infecciosos
La hiptesis de una infeccin que causara la enfermedad se ha
sugerido a menudo, pero nunca se ha demostrado formalmente.
En algunas observaciones, el comienzo de la ESA coincide con un
episodio infeccioso [4] . Sin embargo, Sampalis et al [15] , en un estu-
dio caso-control, no identicaron factores de riesgo infecciosos en
el desencadenamiento de la ESA.
 Diagnstico
Criterios de clasificacin
La ausencia de manifestaciones patognomnicas ha llevado
a proponer numerosos criterios de clasicacin de la ESA. Los
criterios de clasicacin mejor validados y ms utilizados son
los de Yamaguchi et al (Cuadro 2) [16] . Combinan una excelente
sensibilidad y una especicidad muy buena (96 y 92%, respecti-
vamente) [16] . Ms recientemente, Fautrel et al [7] han propuesto
nuevos criterios, cuyo principal inters reside en la inclusin de
la ferritina glucosilada y en no proponer criterios de exclusin; su
sensibilidad y su especicidad fueron del 81 y el 98%, respectiva-
mente, pero an estn pendientes de validar (Cuadro 2).
Diagnstico diferencial
Infecciones
En la prctica, son las que plantean los problemas diagnsticos
ms difciles, sobre todo las endocarditis infecciosas y los focos
infecciosos profundos [4] . El estudio mnimo debe incluir hemo-
cultivos y un estudio citobacteriolgico de la orina. A veces son
necesarias otras muestras bacteriolgicas en funcin de la orien-
tacin clnica. Las serologas tambin pueden ser tiles sin que la
lista est consensuada: Mycoplasma pneumoniae, Yersinia enteroli-
tica, Borrelia burgdorferi, virus de la rubola, parotiditis, hepatitis B,
virus Coxsackie, citomegalovirus, virus de Epstein-Barr, virus de
la gripe y virus de la parainuenza, adenovirus y, si es necesa-
rio, virus de la inmunodeciencia humana y virus linftropo de
clulas T humanas, parvovirus B19 [4] .
Hemopatas malignas y neoplasias
Hay que pensar sistemticamente en un linfoma maligno y, en
particular, en una linfadenopata angioinmunoblstica en caso de
adenopata asimtrica o profunda, en cuyo caso debe proponerse
una biopsia. Otras hemopatas malignas son posibles pero poco
frecuentes [4] . Se han publicado varios casos de tumor slido con
manifestaciones sistmicas que imitaban una ESA.
Enfermedades inamatorias
Las vasculitis y las polimiositis son a veces difciles de descar-
tar [2] . Entre los reumatismos intermitentes que pueden plantear
5
E 5-0440  Enfermedad de Still del adulto

Cuadro 2.
Criterios de clasicacin de la enfermedad de Still del adulto.
Yamaguchi et al [16] Fautrel et al [7]
Criterios mayores Fiebre 39 C durante 1 semana o ms Picos febriles 39 C Artralgias o artritis
Artralgias durante 2 semanas o ms Eritema transitorio o fugaz
Erupcin cutnea tpica maculopapulosa, no Faringitis Polimorfonucleares neutrlos 80%
pruriginosa, rosa salmn, concomitante a los picos Fraccin glucosilada de la ferritina srica (ferritina
febriles glucosilada) 20%
Leucocitosis 10.000/mm3 con polimorfonucleares
neutrlos 80%
Criterios menores Faringitis o dolor de garganta Erupcin cutnea tpica
Adenopata o esplenomegalia Leucocitosis 10.000/mm3
Alteracin de las pruebas hepticas (elevacin de
las transaminasas)
Ausencia de factor reumatoideo o de anticuerpos o
antinucleares
Criterios de exclusin Ausencia de infeccin, en particular de sepsis Ninguno
profunda e infeccin debida al virus de Epstein-Barr
Ausencia de neoplasia, en particular de linfoma
Ausencia de enfermedad inamatoria, en particular
de periarteritis nudosa
Resultados Al menos cinco criterios, dos de los cuales mayores Cuatro criterios mayores
Y O
Sin criterio de exclusin Tres criterios mayores y dos criterios menores

un problema de diagnstico, hay que insistir en los sndromes
autoinamatorios, que incluyen el sndrome de hiperinmunoglo-
bulinas D (IgD) y el sndrome peridico asociado al receptor 1 del
factor de necrosis tumoral (TRAPS) [4] .
 Tratamiento
Antiinflamatorios no esteroideos y aspirina
Por analoga con el tratamiento de las formas sistmicas de
las artritis juveniles idiopticas, la aspirina se prescriba con
frecuencia en primera instancia. Sin embargo, su uso se ha
visto obstaculizado por los problemas de tolerancia a las altas
dosis que se requieren [3, 6] . Se han utilizado muchos otros AINE,
particularmente la indometacina en dosis elevadas, entre 150-
250 mg/24 h [4] . La presencia de una alteracin grave de la biologa
heptica, incluso teniendo en cuenta que es poco frecuente espon-
tneamente, debe considerarse como una contraindicacin para
la prescripcin de AINE. En todos los casos, la prescripcin de
AINE debe ir acompanada de un seguimiento muy regular de la
funcin heptica, incluso en ausencia de anomala inicial de la
biologa [4] .
Corticoides
La prescripcin de corticoides es necesaria en el 60-80% de
los pacientes, ya sea de entrada, cuando el cuadro clnico es
preocupante, o secundariamente, tras el fracaso de los AINE. La
prednisona se utiliza en dosis de entre 0,5-1 mg/kg/24 h [2, 3, 8, 12] .
La gravedad de algunas manifestaciones puede imponer dosis de
2 o 3 mg/kg/24 h o, incluso, bolos intravenosos de metilpred-
nisolona [3, 12] . La respuesta a los corticoides es por lo general
espectacular, tanto sobre las manifestaciones sistmicas como
sobre las articulares, pero a veces puede resultar necesario admi-
nistrarlos en varias dosis a lo largo del da [4] .
La duracin del tratamiento con corticoides y las modalidades
de reduccin de su dosis dependen esencialmente de la gravedad
de las manifestaciones y de su evolucin bajo tratamiento. De
forma emprica, despus de mantener la dosis inicial 4-6 semanas,
sta se disminuye en unas pocas semanas hasta una dosis de 15-
20 mg/24 h de prednisona, por debajo de la cual la reduccin
es ms lenta [4] . El objetivo consiste en tratar de interrumpir el
tratamiento con corticoides en pocos meses, aunque un estu-
dio relativamente antiguo, anterior a los tratamientos de fondo
modernos, pone de maniesto que el 50% de los pacientes an
reciba corticoides en dosis bajas tras 10 anos de seguimiento [13] .
Tratamientos de fondo
Metotrexato
Numerosas observaciones han mostrado el inters de metotre-
xato en el control de las manifestaciones articulares y sistmicas
de la ESA [3, 12, 17] . Se prescribe habitualmente en dosis semanales
comprendidas entre 10-25 mg, por va oral o subcutnea. El meto-
trexato acta en un perodo de 4-6 semanas y permite reducir la
dosis de corticoides [3, 12, 17] . En alrededor del 70% de los enfermos
se obtiene una respuesta completa o parcial al metotrexato [4] .
La existencia de una hepatitis citoltica no constituye una
contraindicacin para su uso pero, como con los AINE, estas
anomalas justican un seguimiento ms estrecho de la funcin
heptica [4] . La presencia de hipoalbuminemia, particularmente
frecuente en la ESA debido a la importancia del sndrome inama-
torio, es un factor de riesgo adicional de toxicidad. La leunomida,
molcula similar al metotrexato, se ha utilizado con xito en algu-
nas observaciones, sola o asociada a otros tratamientos.
Tratamientos biolgicos
Inhibidores de la interleucina 1: anakinra
Debido a su espectacular ecacia en sndromes hereditarios
autoinamatorios y a la implicacin de la IL-1 en la patogenia
de la ESA, la anakinra se prob en un estudio abierto en cuatro
pacientes con ESA refractarios a los corticoides y al metotrexato,
en dosis de 100 mg/24 h por va subcutnea [18] . La anakinra per-
miti una mejora rpida y sostenida de los sntomas sistmicos
y articulares durante un perodo de observacin de 6-14 meses.
Ms recientemente, se ha comunicado una experiencia francesa
relativa a 15 pacientes con ESA que muestra una respuesta clnica
superior al 50% en 11 pacientes (73%), con un perodo de obser-
vacin medio de 17 meses [19] . En algunos pacientes fue posible
la disminucin gradual de las inyecciones de anakinra. Esta e-
cacia a menudo espectacular, conrmada por otras observaciones
clnicas aisladas, lleva a considerar la prescripcin precoz de esta
molcula en el curso de la enfermedad. La anakinra constituye un
tratamiento globalmente bien tolerado: presenta principalmente
un riesgo de infeccin comparable al de los dems tratamientos
de fondo y reacciones inamatorias en el punto de inyeccin,
que no son excepcionales. Su principal limitacin consiste en la
necesidad de administrarla cada da por va subcutnea. Nuevos

6 EMC - Tratado de medicina


inhibidores de la IL-1, como el canakinumab o el rilonacept, per-
miten una administracin ms espaciada (cada 8 semanas en el
caso del canakinumab).
Inhibicin de la interleucina 6: tocilizumab
La produccin excesiva de IL-6, responsable sobre todo de la e-
bre y la elevacin signicativa de la protena C reactiva observadas
en la ESA, ha llevado a probar la ecacia del tocilizumab (anti-
cuerpo monoclonal que se une especcamente a los receptores
solubles y membranosos de la IL-6). Las primeras observaciones
publicadas han comunicado respuestas tan espectaculares como
las que se observan con anakinra. La red del Club Rhumatis-
mes et Inammation (CRI) ha publicado la serie ms extensa,
con 14 pacientes con ESA refractarios a diversas lneas de trata-
miento (incluida la anakinra para varios de ellos): se ha observado
una buena respuesta en nueve pacientes (64%) y la remisin en
ocho (57%) [20] . La tolerancia de la molcula, administrada por va
intravenosa cada 8 semanas en dosis de 8 mg/kg, parece buena.
Inhibidores del factor de necrosis tumoral
Se ha utilizado el iniximab en dosis de 3-5 mg/kg por va intra-
venosa, con el mismo ritmo de perfusiones que el que se utiliza
en la artritis reumatoide. En una pequena serie de seis pacientes,
los resultados han sido espectaculares. En otras dos publicaciones
que suman siete pacientes con ESA activa y resistente a los cor-
ticoides y al metotrexato, el iniximab, generalmente asociado
al metotrexato, ha permitido la mejora de todos los pacientes,
habitualmente de forma pronunciada y rpida, a menudo con un
perodo de observacin superior a 1 ano. Esta ecacia aparente-
mente espectacular del iniximab en la ESA debe matizarse con
los resultados de un estudio del CRI, en el que el iniximab slo
acredit una respuesta completa en cuatro ocasiones sobre 15 y
una respuesta parcial en nueve sobre 15 [21] .
El etanercept, en dosis de 25 mg dos veces por semana por
va subcutnea, ha sido objeto de un estudio prospectivo abierto
durante 6 meses en 12 pacientes con una ESA antigua, con afecta-
cin articular activa y en los que haba fracasado, por lo menos,
un tratamiento de fondo. Siete de los 12 pacientes consiguieron
al menos una respuesta ACR20 (American College of Rheuma-
tology). En cambio, de los tres pacientes con manifestaciones
sistmicas, slo uno mejor. El estudio retrospectivo del CRI
muestra, para el etanercept, una respuesta parcial en siete de
10 ocasiones y una respuesta completa una de 10 [21] .
El tercer anti-TNF actualmente disponible, el adalimumab,
parece tener un perl superponible de ecacia. La rotacin de las
molculas anti-TNF podra ser ecaz. A pesar de una ecacia cierta,
la accin de los anti-TNF parece al mismo tiempo menos completa
y duradera que la de los inhibidores de la IL-1 y la IL-6.
Otros tratamientos biolgicos
Se han probado otras varias terapias biolgicas, que presentan
una cierta ecacia a juzgar por los pocos casos comunicados: es el
caso del abatacept y del rituximab. Tambin se ha mencionado la
ecacia del imatinib en un paciente con ESA y leucemia mieloide
crnica
Otros tratamientos
Inmunoglobulinas intravenosas
En dos estudios franceses abiertos no aleatorizados, las Ig intra-
venosas en dosis de 2 g/kg cada mes han mostrado ser ecaces y
poco txicas, permitiendo, en ocho de 14 pacientes, obtener una
remisin, a veces prolongada despus de interrumpir todo tra-
tamiento. No existen estudios controlados y se puede observar
que, en la forma sistmica de las artritis juveniles idiopticas, un
ensayo aleatorizado de las Ig intravenosas frente a placebo no ha
demostrado el inters de este tratamiento.
Tratamientos de fondo clsicos de la artritis reumatoide
Todos los tratamientos de fondo utilizados clsicamente en la
artritis reumatoide se han probado en la ESA. A falta de ensayos
controlados y debido a los sesgos de publicacin, es difcil for-
marse una opinin sobre su inters real en la ESA [4] . Quiz sea
necesario recordar que hay que evitar algunos de ellos debido a
efectos secundarios ms frecuentes en la ESA: las sales de oro y la
salazopirina [4] .
EMC - Tratado de medicina
Enfermedad de Still del adulto  E 5-0440
Inmunosupresores y otros tratamientos de excepcin
En las formas ms graves de ESA, refractarias a todos los
dems tratamientos (antes de la llegada de las terapias biolgi-
cas), algunos pacientes recibieron inmunosupresores distintos al
metotrexato. La ciclofosfamida y la azatioprina fueron los ms
prescritos [4] . Algunas observaciones informan sobre el uso de
micofenolato mofetilo y ciclosporina [4] .
Muy pocos pacientes se han tratado con intercambios plasm-
ticos [4, 12] . Del mismo modo, la gravedad de la enfermedad ha
llevado, en casos excepcionales, a realizar un trasplante aut-
logo de clulas madre perifricas CD34+, con un resultado bueno
mantenido tras un perodo de observacin de al menos 1 ano,
igualmente propuesto en observaciones excepcionales de formas
sistmicas de artritis juveniles idiopticas.
Estrategias teraputicas
A falta de ensayos controlados, las estrategias que se pueden
proponer son empricas.
La primera lnea de tratamiento puede basarse en los AINE
en dosis altas fraccionadas en varias tomas al da. La aspirina es
ms difcil de manejar que los dems AINE y probablemente ms
peligrosa. Slo el 20% de los enfermos parece quedar controlado
administrando nicamente el tratamiento antiinamatorio [3, 4, 12] .
Cuando los AINE son inecaces o las manifestaciones clnicas
son graves, resulta lgico recurrir de entrada al tratamiento con
corticoides. La dosis inicial depende del cuadro clnico y puede
justicar, en las formas ms graves, el uso de bolos de metilpred-
nisolona. Los corticoides son necesarios en alrededor del 80% de
los enfermos [3, 4, 12] .
En las formas corticodependientes o corticorresistentes se justi-
ca la introduccin de un tratamiento de fondo. El metotrexato
conserva hasta el momento un papel prioritario, a pesar de su
toxicidad heptica. Las asociaciones de tratamientos de fondo
mereceran explorarse, pero no se pueden hacer recomendacio-
nes hoy da, excepto la de evitar la salazopirina y las sales de
oro [3, 4, 12] . Desde la llegada de las terapias biolgicas, los inmuno-
supresores clsicos slo deberan tener unas pocas indicaciones,
pero podra reservarse un papel particular a la ciclosporina en
algunas complicaciones hematolgicas poco frecuentes (hemofa-
gocitosis). Las Ig intravenosas probablemente sean poco tiles.
Las terapias biolgicas han modicado considerablemente el
tratamiento de la ESA [4, 19, 20] . Ms que los anti-TNF-, cuyos resul-
tados son menos claros, los inhibidores de la IL-1 y, posiblemente,
de la IL-6 son los ms prometedores. Sin duda merecen prescri-
birse con rapidez en las formas resistentes a los corticoides y al
metotrexato y, a veces, ya de entrada en las formas graves. Por lo
general, se prescriben en asociacin con el metotrexato. Aunque la
comparacin de la ESA con la forma sistmica de las artritis juveni-
les idiopticas resulta arriesgada, sin que la similitud entre ambas
enfermedades sea del todo cierta, hay que senalar que dos ensa-
yos teraputicos aleatorizados doble ciego frente a placebo han
demostrado la ecacia, al menos a corto plazo, de la anakinra y el
tocilizumab, lo que debera tranquilizar respecto a su utilizacin
en adultos.
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