Efectos de la eplerenona en la resistencia a

medicamentos antihipertensivos en pacientes con

hiperaldosteronismo primario o secundario

ABSTRACTO

Antecedentes y objetivos: La hipertensin resistente es un problema importante; casi la mitad de

los hipertensos diagnosticados no se controlan para fijar los niveles de presin arterial y
aproximadamente

El 90% de los accidentes cerebrovasculares ocurren entre los pacientes con hipertensin
resistente. Aldosteronismo primario

representa aproximadamente el 20% de la hipertensin resistente, pero el papel de la

el hiperaldosteronismo en la hipertensin resistente rara vez se considera. Se evaluaron los

efectos de

eplerenona en pacientes con hipertensin y hiperaldosteronismo primario o secundario.

Mtodos: Los pacientes con antecedentes de hipertensin resistente y una aldosterona plasmtica
supina

nivel 360 pmol / L fueron asignados al azar a eplerenona versus placebo en un estudio
totalmente cegado para

un ao. Se desarroll una puntuacin de intensidad de la medicacin para evaluar la resistencia de

la hipertensin

a la medicacin (presin arterial intensidad de la medicacin). Se evaluaron los efectos de la

eplerenona

en la presin arterial y en la resistencia a la medicacin concomitante. Resultados: Los resultados

finales fueron

disponible en 37 pacientes (19 en eplerenona y 18 en placebo). Resistencia a la medicacin, como

evaluado por la intensidad de la medicacin concomitante requerida para mantener el control de

la presin arterial,

se redujo notablemente con la eplerenona: las puntuaciones de intensidad de la medicacin

disminuyeron en -0,50 1,04

(SD) en placebo versus -2,11 1,45 con eplerenona (P = 0,0001), la resistencia sistlica

La puntuacin disminuy en -80,00 122,93 en placebo frente a -334,05 21,73 en eplerenona

(P = 0,0001) y el ndice de Resistencia Diastlica aument 1,28 31,65 en placebo y

disminuy en -40,74 57,08 en eplerenona (P = 0,009). Conclusiones: Eplerenona significa

reduccin de la resistencia a la medicacin antihipertensiva concomitante tanto en el tratamiento

primario como secundario

hiperaldosteronismo.

INTRODUCCIN

La hipertensin resistente es un factor

problema clnico. A pesar de

esfuerzos de los programas nacionales de educacin,

aproximadamente la mitad de los pacientes diagnosticados

con hipertensin arterial todava tienen

presiones sanguneas por encima de 140 mmHg, y

aproximadamente el 20% todava tienen diastlica

presiones superiores a 90 mmHg. [1] Aproximadamente

90% de los accidentes cerebrovasculares ocurren

hipertensin no controlada. [2] Resistente

hipertensin es probable que se convierta en

con la reciente publicacin de la

Ensayo de intervencin sistlica de presin arterial

(SPRINT), [3] que probablemente dar lugar a

disminucin de los objetivos de presin arterial.

Razones para niveles bajos de presin arterial

control incluyen la inercia teraputica

(renuencia de los pacientes a tomar la medicacin

o aumentar la medicacin, la creencia injustificada

que la hipertensin de la capa blanca es benigna, [4]

preocupacin por otros problemas de salud

con los pacientes presentes) y diagnstico

inercia (incapacidad de los mdicos para identificar

causa subyacente de la hipertensin, de

se puede prescribir la terapia apropiada).
La inercia diagnstica es un problema particular entre los
afroamericanos: a pesar de ser ms propensos a tener
hipertensin diagnosticada, ms propensos a tratarla y
ms probabilidades de que se traten ms intensamente, su sangre
es menos probable que se controle la presin, [6] con el doble de
riesgo de accidente cerebrovascular. Las razones de esta disparidad
probablemente
a las causas genticas de la retencin de sal y agua:
el aldosteronismo es ms comn en los afroamericanos,
y variantes del sndrome de Liddle, una mutacin de la insuficiencia
renal
canal de sodio tubular, tambin es probablemente ms comn
en pacientes negros. [7]
En condiciones ideales, la medicin de la renina plasmtica y la
aldosterona
puede utilizarse para identificar la terapia adecuada: los pacientes
con bajos niveles de renina y altos antagonistas de la aldosterona son
los mejores
tratados con antagonistas de aldosterona, y aquellos con
renina y baja aldosterona con amilorida. [8] Una cuestin clave
es que la renina estimulada debe ser medida,
las tomas de sodio comprimen el rango normal bajo,
obscureciendo la verdadera actividad de renina suprimida. [9] Sin
embargo, en
el mundo real, las cosas no son tan simples. Pacientes que
comienzan con la hipertensin renina baja, una vez que
dao renal causado por la hipertensin, desarrollar
hiperaldosteronismo. As, los antagonistas de la aldosterona pueden
ser til en la hipertensin resistente, independientemente del
causa inicial de la hipertensin. La espironolactona tiene
mejoraron la presin arterial en pacientes con
hipertensin, [10, 11], pero es problemtico para los hombres debido a
ginecomastia y mastalgia.
Por lo tanto, se realiz un ensayo aleatorizado
antagonismo de la aldosterona con eplerenona versus placebo en
pacientes con antecedentes de hipertensin resistente y
hiperaldosteronismo primario o secundario. En el padre
estudio, evaluamos los efectos de la eplerenona sobre la insulina
resistencia y en las medidas de ultrasonido de la pared carotdea
espesor. En este subestudio, la hiptesis de que eplerenona
reducira la resistencia a los medicamentos antihipertensivos.

En un ensayo aleatorizado cegado, se analiz el efecto

de eplerenona versus placebo en pacientes con
hiperaldosteronismo en el nmero y dosis de
medicacin antihipertensiva y sobre la resistencia a
medicamentos antihipertensivos. Porque los participantes fueron
medicamentos concomitantes, y un medicamento de
presin arterial especfica, la presin arterial per se no podra
utilizado para evaluar la resistencia a la medicacin. Nosotros por lo
tanto,
desarroll una puntuacin de intensidad de la medicacin y una
hipertensin
Resistencia para evaluar el efecto de la eplerenona en
resistencia a la medicacin concomitante.
PACIENTES Y MTODOS
Poblacin del estudio
Los pacientes que se siguen en nuestras clnicas de hipertensin (Drs.
Dresser y Hackam) y clnicas de prevencin de accidentes
cerebrovasculares
(Drs. Spence y Hackam) con una historia de resistencia
hipertensin que haba llevado a la evaluacin de la renina plasmtica
y aldosterona se seleccionaron para su inclusin en base a la
niveles previos de aldosterona plasmtica. Aldosterona plasmtica
se repiti en la visita de seleccin para verificar la elegibilidad. los
nmero de pacientes que podran ser incluidos en el estudio fue
limitado por el financiamiento de la Fundacin de Corazn y Accidente
Cerebrovascular
de Canad (Ontario).
Criterios de inclusin
Los pacientes con hipertensin y primaria o secundaria
hiperaldosteronismo (una aldosterona plasmtica supina
> 360 pmol / L) que estaban siendo tratados mdicamente y
que estaban dispuestos a proporcionar el consentimiento informado.
tica
Todos los participantes dieron su consentimiento por escrito al
protocolo,
que fue aprobado por la Investigacin en Ciencias de la Salud
Junta de tica de la Universidad de Western Ontario (REB
# 17804).
Criterio de exclusin
Se excluyeron los pacientes con hipertensin no controlada
(> 160/90 como media de 3 mediciones sentadas),
se considera la hipertensin renovascular para el bypass
stenting, el aldosteronismo primario que se considera
adrenalectoma, antecedentes de hiperpotasemia, sntomas
insuficiencia cardaca, insuficiencia renal (eGFR <50 ml / min / 1,73 m2
[12]),
cualquier condicin esperada para limitar la supervivencia a menos de 3
aos,
condiciones que se espera que limiten la adherencia (como el alcoholismo,
adiccin a las drogas, conoci-
terapia), ya estn tomando espironolactona o eplerenona y
no est dispuesto a ser asignado al azar a eplerenona o placebo,
y no est dispuesto a consentir
Estudio de la medicacin
Las tabletas idnticas de eplerenona y placebo fueron amables
proporcionado por el fabricante (Pfier).
La dosis inicial de eplerenona fue de 25 mg dos veces al da,
aumentando a 50 mg dos veces al da (2 25 mg comprimidos dos veces
diario) despus de un mes; las tabletas de placebo que
a los participantes asignados al azar a placebo. Dosis
Se permiti la reduccin en los casos de hiper-
controlados por el retiro de otras drogas que elevan
potasio srico y la adicin de frmacos kaliurticos
como hidroclorotiazida o furosemida. Dosis simulada
Se realizaron ajustes en algunos pacientes
al placebo, segn lo determinado por la farmacia de investigacin
tcnico.
La aleatorizacin se realiz utilizando una aleatorizacin
cdigo generado en SPSS [13]; medicacin del estudio incluyendo
los cdigos de asignacin al azar y el cegamiento fueron coordinados
entre la farmacia y la farmacia registrada

tcnico en nuestra unidad. Pacientes y otras investigaciones

el personal estaba cegado a la asignacin del tratamiento.

Medicamentos concomitantes

Los pacientes siguieron tomando sus otros antihipertensivos usuales

medicamentos, con los aumentos de dosis necesarios para

la presin arterial de la clnica objetivo por debajo de 140 mmHg

por debajo de 90 mmHg diastlica. Dosis de otros antihipertensivos

los frmacos se redujeron si la presin arterial disminuy en la adicin

de eplerenona o placebo; la presin arterial objetivo en

ambos grupos se fij en <140/90. El nico permitido

antiinflamatorio no esteroideo (AINE) fue

sulindac, que, a diferencia de otros AINE, no

control de la hipertensin. [14] Como es rutinario en nuestras clnicas,

los participantes fueron dados en la lnea de base repetir las instrucciones,

materiales educativos y recetas para ayudarles a restringir

la ingesta de sodio eliminando la sal aadida, evitando la salazn

alimentos, y siguiendo una dieta mediterrnea.

Evaluacin de la resistencia a la concomitancia

medicacin

Se calcul un ndice de Intensidad de Medicamentos para

intensidad de la medicacin concomitante necesaria para mantener

control de la presin arterial, excluyendo la medicacin del estudio. Esta

se calcul mediante la asignacin de un rango de dosis (baja, media,

alta) a cada medicamento que se utilice y luego calcular

la suma de todos los medicamentos concomitantes por rango de dosis.

(Los rangos de dosis asignados para cada frmaco se

material complementario en lnea).

dosis bajas de tres medicamentos concomitantes diferentes

una puntuacin de 3; un participante tomando dosis medias de tres

diferentes medicamentos tenan una puntuacin de 6, un paciente

las dosis de tres medicamentos tenan una puntuacin de 9, y as sucesivamente.

Una puntuacin de resistencia a la hipertensin, refluyendo la intensidad

de la medicacin y la presin arterial alcanzada por

intensidad de la medicacin, se calcul multiplicando el

la presin arterial por el ndice de Intensidad del Medicamento.

Aldosteronismo primario versus secundario

aldosteronismo

Debido a que los pacientes estaban tomando medicacin al inicio,

incluyendo espironolactona y altas dosis de amilorida en

en muchos casos, los niveles plasmticos de renina y aldosterona

no se utiliza para clasificar a los pacientes como aldosteronismo primario

versus aldosteronismo secundario por criterios habituales de

aldosterona a renina (ARR). En su lugar, el ARR

fueron divididos en tertiles; el tercil ms alto del ARR fue

designados como equivalentes aldo primarios, el tercil ms bajo

como equivalentes aldo secundarios, y el resto como mixto.

Evaluaciones clnicas

Las visitas programadas fueron al inicio, 1 y 2 meses para la dosis

ajuste, ya los 3, 6, 9 y 12 meses. en adicin los electrolitos sricos se midieron al menos

mensualmente por seguridad

razones. (En el ensayo EPHESUS de eplerenona en el corazn

, la eplerenona se asoci con hiperpotasemia en el 5%

de los pacientes. [15]) Hiponatremia, hipopotasemia o hiperpotasemia

fueron tratados como se indica clnicamente. En cada visita, la sangre

presin fue registrada como la media de tres lecturas con

una mquina BPTru, tomada sentada despus de 5 min de descanso, en el

brazo que tena la presin arterial ms alta en la primera visita.

Los anlisis de sangre al inicio y al final del estudio incluyeron CBC,

electrolitos, urea, creatinina, glucosa en ayunas e insulina,

renina y aldosterona. Todas las pruebas se realizaron

Centro de Ciencias de la Salud de Londres. Altura, peso y cintura

circunferencia fueron registradas en la primera visita; peso y

circunferencia de la cintura en cada visita de seguimiento. Medicamentos

y se registraron eventos adversos en cada visita. Visitas adicionales

para eventos adversos incluyendo anomalas electrolticas o

se aadi un control inadecuado de la presin sangunea cuando fue necesario.

La renina plasmtica y la aldosterona

Las mediciones se realizaron mediante mtodos de rutina

uso en el Departamento de Bioqumica de Londres

Centro de Ciencias de la Salud. Los detalles se proporcionan en lnea

material suplementario.

mtodos de estadstica

Las caractersticas basales se describieron por medio y

desviacin estndar para variables continuas y n (%) para

variables categricas. Cambios desde la lnea base hasta el final de

el estudio en los dos grupos de tratamiento se evalu por

anlisis de varianza (ANOVA).

RESULTADOS

Hubo 21 participantes asignados al azar a placebo y

22 a eplerenona. Despus de los abandonos, los datos

disponible para 37 participantes; 19 en eplerenona y 18 en

placebo. Las caractersticas basales se muestran en la Tabla 1.

Los cambios desde la lnea de base se muestran en la Tabla 2.

Como se esperaba, la renina plasmtica y la aldosterona aumentaron

eplerenona (Tabla 2); el cambio en la aldosterona plasmtica

fue muy variable y por lo tanto no fue estadsticamente significativa.

El potasio srico no cambi significativamente ms con

eplerenona que con placebo (Tabla 2).

Presin sangunea

En la lnea de base, no hubo diferencia significativa entre el

dos grupos (Tabla 1). La presin arterial disminuy durante la

ao del estudio; la reduccin de la presin diastlica fue

significativamente mayor con la eplerenona (Figura 1).

Medicacin concomitante

Al inicio, no hubo diferencias significativas en la

medicacin concomitante (Tabla 1); como se muestra en la Tabla 2, la medicacin concomitante

disminuy significativamente

los participantes se asignaron al azar a la eplerenona. Concomitante

los medicamentos al inicio y al final del estudio son

enumerados en el material complementario en lnea.

Gravedad de la presin arterial / resistencia a la terapia

La resistencia de la presin arterial al tratamiento no fue

basal (Tabla 1), pero mejor significativamente en eplerenona

(Tabla 2), como se indica por la intensidad de la medicacin necesaria

para lograr las presiones sistlicas y diastlicas observadas.

La presin arterial sistlica cambi por -6.11 13.28

mmHg en placebo frente a -12,58 12,25 en eplerenona

(P = 013); la presin arterial diastlica cambi por -1,11 6,83

en placebo versus -7,42 7,21 (P = 0,01) en eplerenona.

Con la eplerenona, hubo una marcada reduccin de la

intensidad de la intensidad de la medicacin concomitante (P = 0,0001),

el puntaje de resistencia a la hipertensin sistlica (P = 0,0001),

y la puntuacin de resistencia a la hipertensin diastlica (P = 0,009)

(Figura 2). No hubo diferencia por tercil de ARR para

resistencia sistlica o diastlica (P = 0,17 para ambos).

Eventos adversos

Un paciente con nefropata diabtica fue hospitalizado

con una disminucin transitoria de la funcin renal; esto era

no relacionado con la eplerenona. Un evento adverso menor de algunos

tipo en cualquier visita fue informado por 16 (76,2%) de los pacientes

tomando placebo y 17 (77,3%) con eplerenona; P = 0,61.

Un potasio srico de> 5.5 mEq / L en cualquier visita ocurri en

14,3% de los pacientes con placebo versus 18,2% de la eplerenona

(P = 0,53). Un potasio srico> 6 mEq / L ocurri

en 1 paciente en placebo y 1 paciente en eplerenona

(P = 0,74). Los eventos adversos se enumeran en

material; no hubo un patrn que sugiera una relacin causal

relacin con la eplerenona.

DISCUSIN

Se encontr un mejor control de la presin arterial y un marcado

reduccin de la resistencia a la hipertensin con eplerenona,

evaluado por la intensidad de la medicacin concomitante requerida

para lograr el control de la presin arterial. Un aspecto nuevo de nuestro estudio fue el uso de una
puntuacin de intensidad de la medicacin para calcular

una puntuacin para la resistencia de la hipertensin a la medicacin. Esta

podra utilizarse en estudios futuros para defie pacientes con

hipertensin resistente para estudios genticos y estudios de

estrategias para manejar la hipertensin resistente.

Una limitacin importante del estudio fue la pequea muestra

tamao, que fue dictado por la financiacin limitada. Adicionalmente,

como se muestra en las tablas, hubo diferencias importantes

entre los dos grupos de estudio, especialmente en lo que

renina plasmtica, que fue mucho menor en los participantes

aleatorizado a eplerenona. Esto sugiere que ms de

los pacientes con eplerenona tenan aldosteronismo primario.

Sin embargo, como se seal anteriormente, no haba

puntuaciones de resistencia a la hipertensin por tertile de ARR.

Nuestro fidings sugieren que entre los pacientes con resistencia

hipertensin arterial, puede ser til medir el

aldosterona, con vistas a la adicin de una aldosterona

antagonista. Aunque no tuvimos un aumento significativo

en el potasio srico con eplerenona, sera importante

para monitorear el potasio srico despus de aadir una aldosterona

antagonista, particularmente en pacientes con insuficiencia renal

funcin.

CONCLUSIN

En pacientes con enfermedad primaria o secundaria

hiperaldosteronismo, la adicin de eplerenona redujo la

intensidad de la medicacin necesaria para controlar las presiones sanguneas.

EXPRESIONES DE GRATITUD

Gracias a Katie Ford, coordinadora del estudio, y al Dr. Alan

Dennis, del Departamento de Bioqumica de Londres

Centro de Ciencias de la Salud para la ayuda con los renina plasmtica y aldosterona.

Fuente de financiacin

El estudio fue financiado por la Heart & Stroke Foundation de

Canad (Ontario), nmero de concesin NA7313. Eplerenona y

el placebo que se ajustaba a la vacuna fue proporcionado amablemente por Pfier Canada;

ninguno de los patrocinadores tena ningn papel en el diseo, anlisis o

publicacin de los resultados.

Conflictos de inters

Ninguno de los autores tuvo un conflicto de intereses

el tema de este trabajo