cido -aminobutrico

El cido -aminobutrico (GABA) es un aminocido no

proteico que se encuentra presente ampliamente en
microorganismos, plantas y animales. Es el principal
cido gamma-aminobutrico
neurotransmisor inhibidor en el sistema nervioso central
(SNC) de mamferos.3 4

Desempea el papel principal en la reduccin de

excitabilidad neuronal a lo largo del sistema nervioso. En Frmula estructural simplificada
humanos, GABA es directamente responsable de la
regulacin del tono muscular.

A pesar de que, en trminos qumicos, es un aminocido,

en las comunidades cientfica y mdica rara vez se
refieren a GABA como tal debido a que el trmino
"aminocido" por convencin se refiere a los
aminocidos y GABA no lo es. Adems no se considera C=negro, H=blanco, O=rojo, N=azul
como parte de alguna protena. Nombre IUPAC

En la displeja espstica en humanos, la absorcin de cido 4-aminobutanico

GABA se ve afectada de forma negativa por los nervios General
daados por la lesin en las neuronas superiores motoras Frmula C4H9NO2
propias de la condicin lo cual lleva a desarrollar semidesarrollada
hipertona muscular sealizada por aquellos nervios que
Frmula estructural
son incapaces de absorber GABA.

Frmula molecular ?
Identificadores
ndice
Nmero CAS 56-12-21
1 Historia Nmero RTECS ES6300000
2 Estructura ChEBI 16865
3 Biosntesis
ChemSpider 116
4 Catabolismo
5 Funcin DrugBank DB02530
5.1 Neurotransmisor PubChem 119
5.2 Desarrollo cerebral
UNII 2ACZ6IPC6I
5.3 Ms all del sistema nervioso
6 Farmacologa KEGG D00058
7 Medicamentos GABArgicos SMILES
8 GABA como suplemento C(CC(=O)O)CN
9 En plantas
10 Referencias InChI
11 Enlaces externos InChI=1S/C4H9NO2/c5-3-1-2-4(6)7/h1-3,5H2,(H,6,7)
Key: BTCSSZJGUNDROE-UHFFF AOYSA-N
Propiedades fsicas
Historia Apariencia Polvo blanco cristalino
Densidad 1.11 kg/m3; 0,00111 g/cm3
El cido -aminobutrico fue sintetizado por primera vez Masa molar 103.120 g/mol
en 1883, y fue conocido originalmente nicamente como
producto metablico de plantas y microorganismos. En Punto de fusin 203,7 C (477 K)
1950, sin embargo, se descubri que GABA era una parte Punto de ebullicin 247,9 C (521 K)
integral del sistema nervioso central.5 Propiedades qumicas
El GABA natural fue descubierto el ao 1949 en el tejido Acidez 4.23 (carboxyl), 10.43
de la patata.3 (amino)2 pKa
Solubilidad en agua 130 g/100 mL
En el ao 1950, se encontr en el cerebro de mamferos
por Awapara et al, y por Roberts y Frankel. Estos ltimos log P 3.17
descubrieron que el GABA se produca a partir del Riesgos
glutamato.4 Riesgos principales Irritante, daino
LD50 12,680 mg/kg (ratn, oral)
En los aos 1970, se descubri que el GABA est
involucrado en la esporulacin de Neurospora crassa y Valores en el SI y en condiciones estndar

Bacillus megaterium.3 (25 C y 1 atm), salvo que se indique lo contrario.

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A fines de los aos 1990, se descubri que el GABA
confiere resistencia al pH cido a bacterias como E. coli,
Lactococcus lactis, Listeria monocytogenes, Mycobacterium y Clostridium perfringens.3

Estructura
GABA se encuentra principalmente como ion dipolar o zwitterion, esto es, con un grupo carboxilo
desprotonado y el grupo amino protonado. Su conformacin depende de su entorno. En el estado gaseoso, una
conformacin altamente plegada es fuertemente favorecida debido a la atraccin electrosttica entre ambos
grupos funcionales. Su estabilizacin es aproximadamente 50 kcal/mol, de acuerdo a clculos de qumica
cuntica. En su estado slido, se favorece una conformacin ms extendida, con una conformacin trans en el
grupo amino terminal y una conformacin gauche en el grupo carboxilo terminal. Esto se debe a las
interacciones de su forma plegada con las molculas vecinas. En solucin, se encuentran cinco conformaciones
distintas, algunas plegadas y otras extendidas, como resultado de los efectos de solvatacin. La flexibilidad
conformacional de GABA es importante para su funcin biolgica, puesto que se ha encontrado unido a
diferentes receptores con diferentes conformaciones. Muchos anlogos de GABA con aplicaciones
farmacuticas tienen estructuras ms rgidas para poder controlar la unin a receptores de mejor manera.6 7

Biosntesis
El GABA endgeno no penetra la barrera hematoenceflica; es sintetizado en el cerebro a partir del glutamato
mediante la enzima cido glutmico descarboxilasa (GAD) y el piridoxal fosfato (una forma activa de la
vitamina B6) como cofactor. GABA se transforma de nuevo en glutamato mediante una ruta metablica
llamada GABA shunt. Este proceso convierte el glutamato, el neurotransmisor excitatorio principal, en el
neurotransmisor inhibidor principal (GABA).8 9

Catabolismo
La enzima GABA transaminasa cataliza la conversin del cido 4-aminobutanico (GABA) y el 2-oxoglutarato
( cetoglutarato) en semialdehdo succnico y glutamato. El semialdehdo succino es posteriormente oxidado en
cido succnico mediante accin de la enzima AKR7A2 y como tal entre el ciclo de Krebs como fuente de
energa.10

Funcin
Neurotransmisor
En vertebrados, el GABA acta en las sinapsis inhibidoras del cerebro unindose a receptores
transmembranales especficos en la membrana plasmtica tanto de los procesos presinpticos como
postsinpticos. Esta unin provoca la apertura de canales inicos que permiten el flujo tanto de iones cloruro
hacia dentro como el flujo de cationes de potasio hacia fuera. Esto resulta en un cambio negativo en el
potencial transmembranal, generalmente provocando una hiperpolarizacin. Se conocen dos clases principales
de receptores GABA: GABAA, en el que el receptor forma parte de un complejo de canal inico regulado por
ligando, y el receptor metabotrpico GABAB los cuales son receptores acoplados a protenas G que abren o
cierran los canales inicos por medio de protenas G intermediarias.

Las neuronas que producen

y secretan GABA son
conocidas como neuronas
GABArgicas, y tienen
principalmente funciones de
inhibicin en los receptores
de vertebrados adultos. Las
clulas espinosas medias
(MDC por sus siglas en
ingls) son el tpico ejemplo
de clulas GABArgicas
inhibidoras del SNC. En
cambio, GABA tiene
funciones tanto inhibidoras
como excitatorias en
insectos, mediando la
activacin muscular en las
sinapsis entre los nervios y
las clulas musculares, y
tambin en la estimulacin
de ciertas glndulas.11 En
mamferos, algunas
neuronas GABArgicas,
tales como las neuronas
candelabro, son tambin
capaces de excitar sus
La produccin, liberacin, accin y degradacin de GABA en una sinapsis GABAr
gica
contrapartes
glutamargicas.12

Los receptores de GABAA son canales de cloruro activados por la unin a ligando; esto es, permiten el paso a
travs de la membrana de iones cloruro una vez activados por la unin a GABA. El que este flujo sea
excitatorio/despolarizante (hacer la diferencia de potencial (voltaje) menos negativa), shunting (no tiene efecto
alguno en la membrana) o inhibitorio/hiperpolarizante (hacer la diferencia de potencial ms negativa) depende
en la direccin del flujo de los iones cloruro. Cuando el flujo neto de iones cloruro es hacia el exterior, GABA
cumple su funcin excitatoria/despolarizante. Cuando el flujo neto es hacia el interior de la clula, GABA
funge como inhibidor/hiperpolarizante. Cuando el flujo neto del cloruro es cercano a cero, la accin de GABA
se conoce como shunting. Este tipo de inhibicin shunting no tiene efecto directo en el potencial de la
membrana de la clula; sin embargo, minimiza el efecto de cualquier estmulo sinptico simultneo al reducir la
resistencia elctrica de la membrana celular (en esencia, equivalente a la ley de Ohm). Un interruptor en la
maquinaria molecular que controla la concentracin de cloruro, y por lo tanto la direccin del flujo inico, es
responsable de los cambios en la funcin de GABA entre las etapas neonatal y adulta. Esto es que el papel que
desempea GABA cambia de excitatorio a inhibidor conforme el cerebro se desarrolla hacia la adultez.13

Desarrollo cerebral
Aunque GABA es un neurotransmisor inhibitorio en el cerebro maduro, sus funciones son principalmente
excitatorias en el cerebro en desarrollo.13 14 El gradiente de cloruro se invierte en las neuronas inmaduras y su
potencial inverso es mayor que el potencial de membrana en reposo; por lo tanto, la activacin de los receptores
de GABAA provoca un flujo de salida de la clula de iones cloruro (una corriente despolarizante). El gradiente
diferencial de cloruro en las neuronas inmaduras se debe principalmente a las altas concentraciones de
cotransportadores de NKCC1 respecto a los cotransportadores de KCC2 en las clulas inmaduras. GABA es
parcialmente responsable por s mismo de orquestar la maduracin de bombas inicas.15 Las interneuronas
GABArigicas maduran ms rpido en el hipocampo y la maquinaria de sealizacin de GABA aparece en una
etapa ms temprana que la transmisin glutamargica. Por lo tanto, GABA es el neurotransmisor excitatorio
ms importante en muchas regiones del cerebro durante la maduracin de las sinapsis glutamargicas. No
obstante, se ha cuestionado esta teora basndose en evidencia que muestra que en rebanadas de cerebro de
ratones incubadas en lquido cefalorraqudeo artificial (modificado de tal forma que toma en cuenta la
composicin normal del entorno neuronal de cras que an no han sido destetadas al aadir una fuente de
energa diferente de la glucosa, el cido betahidroxibutrico) la funcin de GABA cambia de excitatoria o
inhibidora.16

Este efecto se repiti en las rebanadas de cerebro al aadir otras fuentes de energa en el medio suplementado
con glucosa, como piruvato y lactato.17 Investigaciones posteriores del metabolismo del piruvato18 y el
lactato19 demostraron que los resultados originales no se debieron a las cuestiones relacionadas con las fuentes
de energa sino a cambios en el pH como resultado de las acciones de los sustratos como cidos dbiles. Estos
argumentos fueron refutados posteriormente sobre la base de otros hallazgos20 21 que demostraban que
cambios en el pH an mayores a los provocados por las fuentes de energa no afectaban al cambio en las
funciones de GABA descrito en la presencia lquido cefalorraqudeo artificial suplementado con otras fuentes
de energa y que el modo de accin del cido betahidroxibutrico, el piruvato y lactato (evaluado por las
mediciones del consumo de NAD(P)H y oxgeno) estaba relacionado con el metabolismo de estos.22

En las etapas de desarrollo que preceden a la formacin de contactos sinpticos, GABA es sintetizado por
neuronas y acta tanto como mediador de sealizacin autocrina (acta en la misma clula que lo secreta) como
paracrina (acta en las clulas prximas).23 24 La eminencia ganglinica (EG) tambin contribuye en gran
parte en la generacin de poblacin de clulas GABArgicas corticales.25

GABA regula la proliferacin,26 27 migracin,28 y diferenciacin de progenitores neurales,15 29 la elongacin

de neuritas30 y la formacin de sinapsis.31

GABA tambin regula el crecimiento de las clulas madre embrionarias y neurales. GABA puede influir en el
desarrollo de progenitores neurales por medio de la expresin del factor neurotrfico derivado del cerebro
(BDNF por sus siglas en ingls).32 GABA tambin es capaz de provocar la detencin del ciclo celular en la
fase S al activar los receptores GABAA, limitando el crecimiento.33

Ms all del sistema nervioso

Se han demostrado mecanismos GABArgicos en distintos tejidos y
rganos perifricos incluyendo el intestino, estmago, pncreas, las
trompas de falopio, el tero, ovario, testculos, rin, vejiga, pulmn
e hgado.35

En el 2007, un sistema excitatorio GABArgico fue descrito en el

epitelio de las vas respiratorias. El sistema se activa despus de la
exposicin a alergnos y puede estar involucrado en los mecanismos
del asma.36 Los sistemas GABArgicos tambin se han encontrado
en los testculos37 y en el cristalino de los ojos.38
Farmacologa
Expresin de mRNA de la variante
embrionaria de la enzima productora de
GABA, GAD67, en la seccin coronal del
cerebro de la rata Wistar de un da de nacido
con la expresin ms alta en la zona
subventricular (zsv); de Poppet al., 2009.34
Los medicamentos que actan como moduladores alostricos de los receptores GABA (conocidos como
anlogos de GABA o medicamentos GABArgicos) o aumentan la cantidad disponible de GABA generalmente
tienen efectos de relajacin, combaten la ansiedad y tienen efectos anticonvulsivos.39 40 Se sabe que muchas
de estas sustancias provocan amnesia antergrada y retrgrada.41

En general GABA no cruza la barrera hematoenceflica,42 aunque algunas zonas del cerebro que no poseen
una barrera hematoenceflica efectiva, tal como el ncleo periventricular, pueden ser afectadas por estos
compuestos como la GABA inyectada de manera sistmica.43 Al menos un estudio sugiere que GABA
administrado oralmente incrementa la cantidad de hormona humana de crecimiento.44 Se ha reportado que
GABA inyectado directamente al cerebro tiene efectos tanto estimulantes como inhibidores en la produccin de
hormona del crecimiento, dependiendo de la fisiologa del individuo.43 Se han desarrollado algunos
profrmacos de GABA (por ejemplo, picamilon) para permear la barrera hematoenceflica y separarse en una
molcula de GABA y su molcula acarreadora una vez dentro del cerebro. Esto permite un incremento en los
niveles de GABA a lo largo del cerebro, de manera que se puede monitorear el patrn de distribucin del
profrmaco antes de su metabolismo.

Se ha visto que GABA influye en el catabolismo de la serotonina hacia N-acetilserotonina y melatonina en

ratas.45 Se sospecha que tiene una funcin reguladora en la produccin de melatonina en humanos.

Medicamentos GABArgicos
Ligandos de receptores GABAA
Agonistas o moduladores alostricos positivos: etanol,46 47 48 barbitricos, benzodiazepinas,
cariosprodol, hidrato de cloral, etomidato, glutetimida, kava, metacualona, etacualona, muscimol,
esteroides neuroactivos, frmacos z, propofol, scutellaria lateriflora, valeriana comn, teanina y
anestsicos inhalados/voltiles.
Antagonistas o modulares alostricos negativos: bicuculina, cicutoxina, flumazenil, furosemida,
gabazina, enantotoxina, picrotoxina, Ro15-4513 y tujona.
Ligandos de receptores GABAB
Agonistas: baclofen, gama butirolactona (GBL), propofol, cido -hidroxibutrico (GHB)49 y
fenibut.
Antagonistas: faclofen y saclofen.
Inhibidores de recaptura de GABA: hiperforina y tiagabina.
Inhibidores de la GABA transaminasa: gabaculina, fenelzina, cido valproico, vigabatrina, y Melissa
officinalis.50
Anlogos de GABA: pregabalina y gabapentina.
Otros: GABA por s mismo, L-glutamina, picamilon y progabide.

GABA como suplemento

Se usa un gran nmero de formulaciones comerciales de GABA como suplemento alimenticio, algunas veces
por administracin sublingual. Estos productores aseguran que tiene un efecto calmante. Esto no es
completamente irracional dada la naturaleza de GABA, pero aislado por s mismo, no ha sido reconocido
cientficamente como agente tranquilizante y esto slo se ha demostrado de manera irregular. Por ejemplo, hay
evidencia que muestra que se puede observar GABA puro en el cerebro despus de una administracin oral de
GABA como suplemento.51 Sin embargo, hay evidencia ms relevante de que GABA no cruza la barrera
hematoenceflica en niveles significantes teraputicamente en ratones tratados con un inhibidor de GABA
transaminasa. En animales no tratados (ratones y conejos) los marcadores de GABA (H3) se encontraron
distribuidos en distintos metabolitos no identificados (excepto la glutamina), lo cual parece moverse hacia y
desde el cerebro.42
Aunque GABA podra no cruzar la barrera hematoenceflica, es importante considerar que los estudios que han
demostrado que en individuos con la barrera hematoenceflica daada (temporalmente con propsitos
experimentales, o como resultados de otros problemas), GABA, de hecho, tiene un efecto positivo, aunque con
efectos secundarios.52 La nica manera de administrar GABA efectivamente es burlar la barrera
hematoenceflica. De hecho, hay un pequeo y limitado nmero de suplementos disponibles que son derivados
de GABA, tales como fenibut y picamilon. Picamilon combina niacina y GABA para cruzar la barrera
hematoenceflica como profrmaco que despus se hidroliza para dar lugar a GABA y niacina.53

En plantas
GABA tambin se puede encontrar en plantas. Es el aminocido ms abundante en el apoplasto del tomate.54
Tambin podra tener un papel en la sealizacin en plantas.55 56

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