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ANTICOAGULACIN
INTRODUCCIN
El proceso de coagulacin que lleva a la hemostasia consiste en un conjunto complejo de
reacciones de proteasas en el que se convierte el fibringeno, una protena soluble, en
filamentos insolubles de fibrina, que, con las plaquetas, forman un trombo estable. En el
siguiente informe daremos un alcance de la coagulacin para luego ver el proceso de
anticoagulacin.
MECANISMOS DE LA HEMOSTASIA
1. Espasmo vascular
Inmediatamente despus de que se haya cortado o roto un vaso sanguneo, el estmulo del
traumatismo de la pared del vaso hace que el musculo liso de la pared se contraiga; esto
reduce instantneamente el flujo de sangre del vaso roto. La contraccin es el resultado de:
1) un espasmo migeno local;
2) los factores autacoides locales procedentes de los tejidos traumatizados y de las
plaquetas sanguneas, y
3) los reflejos nerviosos. Los reflejos nerviosos se inician a partir de impulsos nerviosos de
dolor u otros impulsos sensoriales que se originan en los vasos con traumatismos o en
tejidos cercanos. Pero probablemente se produce an una mayor vasoconstriccin por la
contraccin migena local de los vasos sanguneos iniciada por el dao directo de la pared
vascular. Y, en los vasos ms pequeos, las plaquetas son las responsables de la mayor
parte de la vasoconstriccin, porque liberan una sustancia vasoconstrictora, el tromboxano
A2.
Por tanto, en el lugar de cualquier desgarro del vaso, la pared vascular daada activa
sucesivamente un mayor nmero de plaquetas que atraen hacia ellas cada vez ms
plaquetas adicionales, formando as un tapn plaquetario. Al principio es un tapn bastante
laxo, pero bloquea generalmente la prdida de sangre si la brecha vascular es pequea.
Despus, durante el proceso subsiguiente de coagulacin sangunea, se forman hebras de
fibrina. Estas se unen firmemente a las plaquetas, construyendo as un tapn inflexible.
diferentes entre si. Es ms, las plaquetas atrapadas en el coagulo continan liberando
sustancias pro coagulantes; una de las ms importantes es el factor estabilizador de la
fibrina, que causa ms y ms entrecruzamientos entre las fibras de fibrina adyacentes.
Adems, las propias plaquetas contribuyen directamente a la contraccin del coagulo
activando las molculas de misiona, actina y trombastenia de las plaquetas, que son todas
ellas protenas contrctiles de las plaquetas que contraen fuertemente las espculas
plaquetarias unidas a la fibrina. Esto ayuda adems a comprimir la red de fibrina en una
masa ms pequea. La contraccin la activa y la acelera la trombina, as como los iones
calcio liberados de las reservas de calcio de la mitocondria, el retculo endoplasmtico y el
aparato de Golgi de las plaquetas. A medida que se retrae el coagulo, los bordes de los
vasos sanguneos rotos se juntan, lo que contribuye an ms a la hemostasia.
Retroalimentacin positiva de la formacin del cogulo
son formas inactivas de enzimas proteolticas. Cuando se convierten en formas activas, sus
acciones enzimticas causan sucesivas reacciones en cascada del proceso de la
coagulacin. La mayora de los factores de coagulacin, se designa por nmeros romanos
para indicar la forma activa del factor, se aade una letra a pequea despus del
numero romano, del tipo factor VIIIa, rara indicar el estadio activado del factor VIII.
Va extrnseca de inicio de la coagulacin
La va extrnseca para iniciar la formacin del activador de la protrombina empieza con un
traumatismo de la pared vascular o de los tejidos extravasculares que entran en contacto
con la sangre. Esto nos gua por los siguientes pasos, como se muestra en la figura 36-3:
1. Liberacin del factor tisular. El tejido traumatizado libera un complejo de varios factores
llamado factor tisular o tromboplastina tisular. Este factor se compone por lo general de
fosfolpidos procedentes de las membranas del tejido ms un complejo lipoproteico que
funciona principalmente como una enzima proteoltica.
2. Activacin del factor X: participacin del factor VII y del factor tisular. Este complejo
lipoproteico del factor tisular forma complejos con el factor VII y, en presencia de los iones
calcio, ejerce una accin enzimtica sobre el factor X para formar el factor X activado (Xa).
efecto de retro alimentacin positiva de la trombina, que acta mediante el factor V para
acelerar todo el proceso una vez que empieza.
Va intrnseca de inicio de la coagulacin
El segundo mecanismo para iniciar la formacin del activador de la protrombina, y por tanto
para iniciar la coagulacin, empieza con el traumatismo de la sangre o
la exposicin de la sangre al colgeno a partir de una pared vascular sangunea
traumatizada. Despus el proceso contina con la serie de reacciones en cascada.
1. El traumatismo sanguneo produce
1) la activacin del factor XII y
2) la liberacin de los fosfolpidos plaquetarios. El traumatismo sanguneo o la exposicin
de la sangre al colgeno de la pared vascular altera dos factores de la coagulacin
importantes en la sangre: el factor XII y las plaquetas. Cuando se altera el factor XII, por
entrar en contacto con el colgeno o con una superficie humedecible como un cristal,
adquiere una configuracin molecular nueva que lo convierte en una enzima proteoltica
llamada factor XII activado. Simultneamente, el trauma sanguneo daa tambin las
plaquetas debido a la adherencia al colgeno o a una superficie humedecible (o por otro
tipo de trastorno), y esto libera los fosfolpidos plaquetarios que contienen la lipoprotena
llamada factor plaquetario 3, que tambin participa en las siguientes reacciones de la
coagulacin.
2. Activacin del factor XI. El factor XII activado acta sobre el factor XI activndolo, lo que
constituye el segundo paso de la va intrnseca. Esta reaccin requiere tambin ciningeno
de APM (alto peso molecular) y se acelera con precalicrena.
3. Activacin del factor IX mediante el factor X I activado. El factor XI activado acta despus
sobre el factor IX para activarlo.
4. Activacin del factor X: funcin del factor VIII. El factor IX activado actuando junto al factor
VIII, los fosfolpidos plaquetarios y el factor 3 de las plaquetas traumatizadas activa al factor
X. Est claro que cuando el factor VIII o las plaquetas escasean, este paso es deficiente.
El factor VIII es el que falta en una persona que tiene la hemofilia clsica, y por esta razn
se llama factor anti hemoflico. Las plaquetas son el factor de coagulacin que falta en la
enfermedad hemorrgica llamada trombocitopenia.
5. Accin del factor X activado para formar el activador de la protrombina: funcin del factor
V Este paso en la va intrnseca es el mismo que el ltimo pas en la va extrnseca. Es
decir, el factor X activado se combina con el factor V y la plaqueta o los fosfolpidos del
tejido para formar el complejo llamado activador de la protrombina. El activador de la
protrombina inicia a su vez en algunos segundos la divisin de la protrombina para formar
la trombina, poniendo de ese modo en funcionamiento el proceso final de la coagulacin,
como se describi antes.
Apixabn
El apixabn es un inhibidor selectivo y reversible del centro activo del factor Xa. Al igual que
el rivaroxabn, inhibe el factor Xa libre y el que est unido en el complejo protrombinasa. El
frmaco se absorbe va oral y su biodisponibilidad es superior al 50%. El pico plasmtico
se consigue a las 3h y su semivida puede oscilar entre 8 y 15h. Aproximadamente el 25%
se excreta va renal, mientras el resto aparece en las heces. Carece de antdoto y es posible
que la administracin de concentrado de factores del complejo protrombnico sea de
utilidad.
Dabigatrn etexilato
El dabigatrn etexilato se transforma por las esterasas en dabigatrn, que es su metabolito
activo. Es un inhibidor directo de la trombina. La biodisponibilidad va oral es 6%. El pico
plasmtico se consigue en 2h y la semivida es de 8h tras una sola dosis y de 12-17h tras
varias dosis. El 80% se elimina va renal sin metabolizar. El dabigatrn prolonga el TTPA y
tiene un efecto mnimo en el tiempo de protrombina. Prolonga el tiempo de trombina de una
manera dependiente de la dosis. El dabigatrn tambin prolonga el tiempo de ecarina de
manera dependiente de la dosis. El tiempo de ecarina y el tiempo de trombina diluido con
plasma son las pruebas ms recomendables para evaluar las concentraciones de
dabigatrn.
coronario agudo reciente. El ensayo tuvo que suspenderse prematuramente, tras incluir a
7.392 pacientes, debido a un incremento de sangrados sin una reduccin de eventos
coronarios recurrentes. El objetivo de eficacia (muerte cardiovascular, infarto e ictus) ocurri
en el 7,5% de los pacientes del grupo de apixabn (13,2% pacientes/ao) y en el 7,9% del
grupo placebo (14% pacientes/ao). Ocurrieron hemorragias mayores en el 1,3% del grupo
de apixabn (2,4 eventos/100 pacientes/ao) y en el 0,5% del grupo placebo (0,9
eventos/100 pacientes/ao) (con apixabn, hazard ratio [HR]=2,59; intervalo de confianza
del 95% [IC95%], 1,50-4,46; p=0,001). Tambin se observaron ms sangrados
intracraneales en el grupo de apixabn.
Sin embargo, los resultados de un estudio similar realizado con rivaroxabn han sido
diferentes. El rivaroxabn se ha estudiado en un ensayo clnico controlado con placebo en
el que se distribuy aleatoriamente a 15.526 pacientes en tres grupos, uno tratado con
2,5mg/12h, otro con 5mg/12h y otro con placebo. El objetivo de eficacia era la suma de
infarto de miocardio, ictus y muerte de origen cardiovascular. Se observ que el
rivaroxabn, comparado con placebo, reduca de manera significativa el objetivo de eficacia
el 8,9 y el 10,7%. Adems, la dosis de 2,5mg/12h redujo la mortalidad cardiovascular (el
2,7 contra el 4,1%; p=0,002) y la mortalidad por cualquier causa (el 2,9 contra el 4,5%;
p=0,002). Esto no se observ con la dosis de 5mg/12h. El rivaroxabn aument el sangrado
mayor (el 2,1 frente al 0,6%; p<0,001) y la hemorragia intracraneal (el 0,6 frente al 0,2%;
p=0,009) sin incremento de sangrado mortal. La dosis baja de rivaroxabn produjo menos
hemorragias mortales que la ms alta (el 0,1 frente al 0,4%; p=0,04). El estudio muestra
que aadir unas dosis bajas de anticoagulantes a los antiagregantes puede ser til en la
prevencin de recurrencias tras un sndrome coronario agudo.
En cuanto a la seguridad, dado que los pacientes ancianos tienen mayor riesgo trombtico,
pero tambin hemorrgico, se realiz un anlisis de las complicaciones hemorrgicas segn
la edad; en comparacin con la warfarina, los pacientes menores de 75 aos tratados con
dabigatrn 150mg/12h mostraron menos complicaciones hemorrgicas intracraneales y
extracraneales. En cambio, los mayores de 75 aos sufrieron menos hemorragias
Estudio ROCKET-AF
El estudio ROCKET-AF tambin ha comparado el rivaroxabn con la warfarina en pacientes
con FA no valvular. En este estudio los pacientes presentaban un riesgo mayor de ictus,
con una media de edad ligeramente superior y una media de puntuacin CHADS2 superior.
La calidad de control de la warfarina fue menor que en el estudio RE-LY (el 55% del tiempo
en intervalo teraputico en el ROCKET-AF y el 64% en el RE-LY). Se incluy a 14.264
pacientes con un diseo a doble ciego; en una rama se administraba warfarina para
mantener el INR entre 2 y 3 y en la otra, rivaroxabn 20mg/24h (15mg/24h si el aclaramiento
de creatinina era 30-49ml/min). Para mantener el enmascaramiento, los pacientes
asignados a la rama de rivaroxabn reciban placebo de warfarina y seguan unos controles
simulados de INR, con cambios de dosis de placebo. En el anlisis de eficacia, cuando se
evalu en los pacientes que completaron el ensayo clnico segn el protocolo, durante el
tratamiento con los frmacos del ensayo el objetivo de eficacia (ictus o embolia sistmica)
se observ en el 1,7% pacientes/ao de los tratados con rivaroxabn y en el 2,2%
pacientes/ao de los tratados con warfarina (HR=0,79; IC95%, 0,66-0,96; p<0,02). Al
realizar el anlisis por intencin de tratar, el objetivo de eficacia se observ en el 2,1%
pacientes/ao en el grupo de rivaroxabn y el 2,4% pacientes/ao en el grupo de warfarina
(HR=0,88; IC95%, 0,74-1,03; p<0,001 para no inferioridad; p=0,12 para superioridad). Tras
finalizar el estudio, el 92,2% de los pacientes continuaron con AVK. Durante el periodo de
transicin, los pacientes que haban recibido rivaroxabn tardaron una media de 13 das en
llegar al margen teraputico de INR (3 das los que ya haban recibido warfarina). En este
lapso se observaron ms eventos en los pacientes que previamente haban recibido
rivaroxabn (22 frente a 7; p=0,008). Esto puede explicarse porque la semivida del
rivaroxabn es corta y su efecto desaparece rpidamente. En cambio, los AVK,
especialmente la warfarina, tardan varios das en llegar a concentraciones teraputicas, por
lo que los pacientes que realizaron el cambio de rivaroxabn a warfarina estuvieron
desprotegidos cierto tiempo, mientras que los que siguieron con warfarina no.
Estudio AVERROES
El apixabn se ha evaluado en dos estudios. En el estudio AVERROES, se compar
apixabn con cido acetilsaliclico en la prevencin del ictus en pacientes con FA para
quienes no se consideraba adecuada la warfarina, basndose en unos criterios
preespecificados. Se distribuy aleatoriamente a 5.599 pacientes a apixabn 5mg/12h o a
cido acetilsaliclico con dosis entre 81 y 324mg/24h. El objetivo de eficacia (ictus o embolia
sistmica) se observ en el 1,6%/ao en el grupo de apixabn y el 3,7%/ao en el grupo de
cido acetilsaliclico (HR=0,45; IC95%, 0,32-0,62; p<0,001). Las tasas de mortalidad fueron
del 3,5%/ao en el grupo de apixabn y el 4,4%/ao en el grupo de cido acetilsaliclico
(HR=0,79; IC95%, 0,62-1,02; p=0,07). La hemorragia mayor se observ en el 1,4%/ao en
el grupo de apixabn y el 1,2%/ao en el grupo de cido acetilsaliclico (HR=1,13; IC95%,
0,74-1,75; p=0,57). Los sangrados intracraneales ocurrieron en el 0,4%/ao en el grupo de
apixabn y el 0,5%/ao en el grupo de cido acetilsaliclico. El estudio tuvo que
suspenderse prematuramente al observarse una clara superioridad del apixabn: los
pacientes que reciban apixabn mostraban menos eventos tromboemblicos sin
incremento del riesgo hemorrgico, comparados con el grupo de cido acetilsaliclico.
Estudio ARISTOTLE
En el estudio ARISTOTLE se compar el apixabn con la warfarina, donde se incluy a
18.201 pacientes con FA y una puntuacin CHADS2 de 2,1 de media y se los aleatoriz a
warfarina (INR 2-3) o apixabn 5mg/12h. La dosis de apixabn se disminuy a 2,5mg/12h
para los pacientes con dos o ms de los siguientes criterios: ms de 80 aos de edad,
peso<60kg o creatinina>1,5mg/dl. La tasa combinada de ictus isqumico o hemorrgico y
embolia sistmica fue del 1,27%/ao en el grupo de apixabn y el 1,60%/ao en el grupo
de warfarina (HR=0,79; IC95%, 0,66-0,95; p<0,001 para no inferioridad; p=0,01 para
superioridad). La tasa de sangrado mayor fue ms baja en el grupo de apixabn que en el
de warfarina (el 2,13 y el 3,09%/ao; HR=0,69; IC95%, 0,60-0,80; p<0,001) y la tasa de
ictus hemorrgico fue menor (el 0,24% y el 0,47%/ao; HR=0,51; IC95%, 0,35-0,75;
p<0,001). El tiempo medio en intervalo teraputico en el grupo warfarina fue del 62%.
Tambin se objetiv una menor mortalidad por cualquier causa en el grupo de apixabn: el
3,52 y el 3,94% (HR=0,89; IC95%, 0,80- 0,99; p=0,047).
Interacciones farmacolgicas
Los AVK tienen gran nmero de interacciones farmacolgicas, dietticas, con preparados
de herboristera, suplementos alimentarios o cambios de dieta. Esto facilita su potenciacin
con el aumento del riesgo hemorrgico o la disminucin de efecto, con el consiguiente
insuficiencia
renal
Dronedarona No se No se
recomienda recomienda
Quinidina Sin ajuste de
dosis.
Precaucin si
insuficiencia
renal
AINE Precaucin si Precaucin si Precaucin si
semivida larga semivida larga semivida larga
Anticoagulantes No asociar No asociar No asociar
cido Aumenta riesgo Aumenta riesgo Aumenta riesgo
acetilsaliclico o de sangrado de sangrado de sangrado
clopidogrel pero sin pero sin pero sin
interaccin interaccin interaccin
farmacocintica farmacocintica farmacocintica