Descrevas as aes das classes teraputicas descritas abaixo:

Nitratos orgnicos

Os nitratos orgnicos so pr-frmacos que servem como fonte de xido ntrico (NO).
O NO ativa a isoforma solvel da guanililciclase, aumentando, assim, os nveis
intracelulares de GMP cclico.
Por sua vez, esse processo promove a desfosforilao da cadeia leve de miosina e a
reduo do Ca2+ cistlico, levando ao relaxamento das clulas musculares lisas em
uma ampla variedade de tecidos.
O relaxamento do msculo liso vascular dependente de NO resulta em vasodilatao;
a ativao da guanililciclase, mediada pelo NO, inibe a agregao plaquetria e relaxa o
msculo liso nos brnquios e no trato GI.

Frmacos utilizados;

Nitroglicerina

Nos seres humanos, so observadas concentraes mximas de nitroglicerina no

plasma em 4 min aps a sua administrao sublingual.
O frmaco tem meia-vida de 1-3 min.
O incio de ao da nitroglicerina pode ser ainda mais rpido se for administrada em
aerossol sublingual, em vez de comprimidos sublinguais.
Os metablitos dinitrato de glicerila, que apresentam cerca de um dcimo da potncia
vasodilatadora, parecem ter meias-vidas de ~ 40 min.

Dinitrato de isossorbida

Nos seres humanos, a principal via de metabolismo do dinitrato de isossorbida a

desnitrao enzimtica, seguida de conjugao com glicurondeo.
A administrao sublingual produz concentraes plasmticas mximas do frmaco em
6 min, sendo rpida a queda da concentrao (meia-vida de~ 45 min).
Os principais metablitos iniciais, o 2-mononitrato de isossorbida e o 5-mononitrato
de isossorbida, apresentam meias-vidas mais longas (3-6 h), e acredita-se que possam
contribuir para a eficcia teraputica do frmaco.

5-Mononitrato de isossorbida

Disponvel em forma de comprimidos.

No sofre metabolismo de primeira passagem significativo
Apresenta uma excelente biodisponibilidade aps administrao oral.
O mononitrato apresenta meia-vida mais longa que a do dinitrato de isossorbida e foi
formulado como comprimido simples e como preparao de liberao prolongada;
ambas as formas apresentam maior durao de ao do que as formas posolgicas
correspondentes do dinitrato de isossorbida.

NO inalado

O gs de xido ntrico administrado por inalao parece exercer a maioria dos seus
efeitos na vasculatura pulmonar por causa da rpida inativao do NO pela hemoglobina
no sangue.
A vasodilatao pulmonar seletiva observada quando ele administrado por inalao
formou a base para o uso disseminado do NO inalado para tratar hipertenso pulmonar
 em recm-nascidos neonatos, onde foi demonstrado que o NO inalado reduz
significativamente a morbidade e mortalidade.
A eficcia do NO inalado em adultos para outros quadros clnicos que so caracterizados
pelo aumento da presso vascular pulmonar (leso pulmonar aguda e hipertenso
pulmonar primria, entre outras doenas) ainda no foi estabelecida, e as terapias que
usam NO inalado ainda esto sendo investigadas.

Mecanismo de ao;

Os nitritos, os nitratos orgnicos, os compostos nitrosos e uma variedade de outras

substncias que contm xido de levam formao do radical livre reativo NO e
compostos relacionados ao NO.
O gs do xido ntrico tambm pode ser administrado por inalao.
A fosforilao da cadeia leve de miosina regula a manuteno do estado contrtil no
msculo liso.
O NO pode ativar a guanililciclase, aumentar os nveis celulares de GMP cclico, ativar a
PKG e modular as atividades das nucleotdeo cclico fosfodiesterases (PDE 2, 3 e 5) em
uma variedade de tipos de clulas.
No msculo liso, o resultado final consiste em reduo da fosforilao da cadeia leve
de miosina, diminuio da concentrao de Ca2+ no citosol e relaxamento. Uma
importante consequncia do aumento do GMP cclico intracelular mediado.

Aes e propriedades farmacolgicas;

Efeitos cardiovasculares/hemodinmicos

Os nitrovasodilatadores promovem relaxamento do msculo liso vascular.

A nitroglicerina em baixas concentraes dilata preferencialmente mais as veias do que
as arterolas.
Essa venodilatao diminui o retomo venoso, levando a uma reduo no tamanho das
cmaras ventriculares esquerda e direita e as presses diastlicas finais, enquanto
ocorre pouca alterao na resistncia vascular sistmica.
A presso arterial sistmica pode cair de forma sutil, e a frequncia cardaca permanece
inalterada ou pode sofrer ligeira elevao em resposta a uma reduo da presso
arterial.
A resistncia vascular pulmonar e o dbito cardaco esto ligeiramente reduzidos.
As doses de nitroglicerina que no alteram a presso arterial sistmica ainda podem
produzir dilatao arteriolar na face e no pescoo, resultando em rubor, ou dilatao
dos vasos arteriais menngeos, causando cefaleia.
Em doses mais altas causam maior acmulo venoso e tambm podem diminuir a
resistncia arteriolar, reduzindo, assim, a presso arterial sistlica e diastlica, bem
como o dbito cardaco, com consequente palidez, fraqueza, tontura e ativao dos
reflexos simpticos compensatrios.
A taquicardia reflexa e a vasoconstrio arteriolar perifrica tendem a restaurar a
resistncia vascular sistmica, sendo esse processo superposto ao acmulo venoso
persistente. O fluxo sanguneo coronariano pode aumentar transitoriamente em
consequncia de vasodilatao coronariana; todavia, pode diminuir se houver uma
reduo suficiente do dbito cardaco e da presso arterial.

Efeitos sobre o fluxo sanguneo coronariano total e regional

O que acontece patologicamente?

A isquemia do miocrdio representa um poderoso estmulo para a vasodilatao

coronariana, e o fluxo sanguneo regional ajustado por mecanismos autorreguladores.
Na presena de estenose aterosclertica da artria coronria, a isquemia distal leso
estimula a vasodilatao; se a estenose for pronunciada, grande parte da capacidade de
dilatao utilizada para manter o fluxo sanguneo em repouso.
Quando as demandas aumentam, pode no ser possvel a ocorrncia de maior dilatao.
Aps a demonstrao de vasodilatao direta das artrias coronrias em animais de
laboratrio, foi aceito o fato de que os nitratos aliviam a dor anginosa por meio da
dilatao das artrias coronrias e, portanto, pelo aumento do fluxo sanguneo
coronariano.

Como os nitratos agem?

H a capacidade dos nitratos orgnicos de produzir dilatao e de impedir a

vasoconstrio dos grandes vasos epicrdicos, sem comprometer a autorregulao nos
vasos de fino calibre, que so responsveis por ~ 90% da resistncia vascular
coronariana global.
O consequente aumento do fluxo sanguneo distribui-se preferencialmente para as
regies isqumicas do miocrdio, em virtude da vasodilatao induzida por
autorregulao. Um importante mecanismo indireto para o aumento preferencial do
fluxo sanguneo subendocrdico consiste na reduo, induzida por nitroglicerina, das
presses sistlica e diastlica intracavitrias, que se opem ao fluxo sanguneo para o
subendocrdio.
O aumento do fluxo sanguneo nas regies isqumicas pode ser equilibrado por uma
reduo do fluxo nas reas no isqumicas, no havendo necessidade de aumento
global do fluxo sanguneo nas artrias coronrias.
A dilatao das veias cardacas pode melhorar a perfuso da microcirculao
coronariana. Essa redistribuio do fluxo sanguneo para o tecido subendocrdico no
tpica de todos os vasodilatadores.

Efeitos sobre as necessidades de 02 do miocrdio

O que ocorre fisio/patologicamente?

Os principais determinantes do consumo de oxignio do miocrdio incluem a tenso na

parede do ventrculo esquerdo, frequncia cardaca e a contratilidade do miocrdio.
A tenso da parede ventricular afetada por diversos fatores, que podem ser
considerados nas categorias de pr-carga e ps-carga.
A pr-carga determinada pela presso diastlica que distende o ventrculo (presso
diastlica final ventricular).
O aumento do volume diastlico final aumenta a tenso da parede ventricular (pela lei
de Laplace, a tenso proporcional presso x o raio).

Como os nitratos agem?

Os nitratos orgnicos diminuem tanto a pr-carga quanto a ps-carga como resultado da

dilatao respectiva dos vasos de capacitncia venosos e de resistncia arteriolares:

O aumento da capacitncia venosa com o uso de nitratos diminui o retomo venoso ao

corao, o volume diastlico final ventricular e, portanto, o consumo de 0 2.
 Outro benefcio obtido com a reduo da pr-carga a elevao do gradiente de presso
para a perfuso atravs da parede ventricular, o que favorece a perfuso
subendocrdica.
A ps-carga a impedncia contra a qual o ventrculo deve ejetar.
Na ausncia de valvulopatia artica, a ps-carga est relacionada com a resistncia
perifrica.
A diminuio da resistncia arteriolar perifrica reduz a ps-carga e, portanto, o
trabalho e o consumo de 0 2 do miocrdio.

Mecanismo de alivio dos sintomas da angina de peito

A capacidade dos nitratos em dilatar as artrias coronrias epicrdicas, mesmo em reas

de estenose aterosclertica, modesta, e a maioria das evidncias continua
favorecendo uma reduo do trabalho miocrdico e, portanto, da demanda de 0 2 do
miocrdio como efeito primrio na angina estvel crnica.
Paradoxalmente, os nitratos orgnicos em altas doses podem reduzir a presso arterial
a ponto de comprometer o fluxo coronariano; e tambm ocorrem taquicardia reflexa e
aumento adrenrgico da contratilidade.
Esses efeitos podem superar a ao benfica dos frmacos sobre a demanda de 0 2 do
miocrdio, podendo agravar a isquemia.
Alm disso, a administrao sublingual de nitroglicerina pode produzir bradicardia e
hipotenso, provavelmente decorrentes da ativao do reflexo de Bezold-Jarisch.

Outros efeitos:

Os nitrovasodilatadores atuam em quase todos os msculos lisos.

Ocorre relaxamento do msculo liso brnquico, independentemente do tnus pr-
existente.
Os msculos do trato biliar, incluindo os da vescula biliar, dos duetos biliares e do
esfncter de Oddi, so efetivamente relaxados.

Farmacocintica bsica dos frmacos;

Absoro, destino e excreo

Estudos sugeriram que a nitroglicerina sofre hidrlise redutora pela enzima heptica
glutationa-nitrato orgnico redutase.
Estudos mais recentes indicaram uma enzima mitocondrial, a aldeido desidrogenase, na
biotransformao da nitroglicerina.

Bnus:

Efeitos adversos:

As respostas adversas ao uso teraputico de nitratos orgnicos so quase todas

secundrias a aes sobre o sistema cardiovascular.
A cefaleia comum e pode ser intensa Em geral, diminui no decorrer de poucos dias
se o tratamento for mantido e, com frequncia, pode ser controlada com a diminuio
da dose.
Podem surgir episdios transitrios de tontura, fraqueza e outras manifestaes
associadas a hipotenso postural, particularmente se o paciente permanecer imvel,
podendo, em certas ocasies, progredir para perda de conscincia.
 Essa reao parece ser acentuada pelo lcool. Pode ser tambm observada com doses
muito baixas de nitratos em pacientes que tm disfuno autnoma.

Antagonistas de canais de clcio:

Os canais de Ca2+ sensveis voltagem (canais de tipo L ou lentos) medeiam a entrada

do Ca2+ extracelular nos micitos musculares lisos e cardacos e nas clulas do nodo
sinoatrial (SA) e do nodo atrioventricular (AV) em resposta despolarizao eltrica.
Nos micitos tanto do msculo liso quanto cardacos, o Ca2+ deflagra o processo de
contrao, embora por mecanismos diferentes.
Os antagonistas dos canais de Ca2+, tambm denominados bloqueadores da entrada de
Ca2+, inibem a funo dos canais de Ca2+.
No msculo liso vascular, essa ao resulta em relaxamento, particulannente nos leitos
arte riais. Esses frmacos tambm podem produzir efeitos inotrpicos e cronotrpicos
no corao.
Frmacos utilizados na clnica;

De acordo com uma famosa apostila de medicina:

Possuem um eleito vasodilatador coronariano e sistmico (principalmente arterial e

arterio lar), atravs do bloqueio dos canais L de clcio na membrana da clula
muscular lisa vascular

As diidropiridinas. como a nifedipina, a amlodipina e a felodipina so mais

vasosseletivas tendo um efeito coronariodilatador mais potente.

Nifetipina

A nifedipina de ao curta no deve ser utilizada no paciente anginoso, pois

produz taquicardia reflexa.

A forma de liberao lenta da nifedipina deve ser a escolhida.

Amlodipina

tem mostrado excelentes resultados corno antianginoso.

Verapamil (Dilacoron)

Uma fenilaiquilamina, mais cardiosseletivo, isto , age preferencialmente nos

canais L de clcio presentes nos micitos cardacos e nos ndulos sinusal e AV.

A sua ao antianginosa predominante a reduo da MVO2, pela diminuio da

frequncia cardaca e da contratilidade mio crdica.
 Diftiazern (Balcor)

Uma benzotia zepina

Possui propriedades intermedirias entre as diidropiridinas e o verapamil.

Possui efeito coronariodilatador, bradicardizante e inotrpico negativo (menos

que o verapamil).

Mecanismo de ao;

As concentraes aumentadas de Ca2+ citoslico provocam aumento da contrao das

clulas musculares cardacas e musculares lisas vasculares.
A entrada de Ca2+ extracelular mais importante para iniciar a contrao dos micitos
cardacos (liberao de Ca2+ induzida por Ca2+).
A liberao de Ca2+ dos locais de reserva intracelulares tambm contribui para a
contrao do msculo liso vascular, particularmente em alguns leitos vasculares.
As concentraes citoslicas de Ca2+ podem ser aumentadas por vrios estmulos
contrteis nas clulas do msculo liso vascular.
Muitos hormnios e autacoides aumentam o influxo de Ca2+ por meio dos
denominados canais operados por receptores, enquanto aumentos nas concentraes
externas de K+ e estmulos eltricos despolarizantes aumentam o influxo de Ca2+ por
meio de canais sensveis voltagem ou "operados por potencial".
Os antagonistas dos canais de Ca2+ exercem seus efeitos por meio de sua ligao com
a subunidade a 1 dos canais de Ca2+ do tipo L, reduzindo o fluxo de Ca2+ atravs do
canal.

Cardioseletividade e ao sobre o nodo SA e AV;

Efeitos cardiovasculares:

Embora as correntes de Na+ tenham alguma participao, a despolarizao das clulas do

msculo liso vascular depende principalmente do influxo de Ca2+.

Pelo menos trs mecanismos distintos podem ser responsveis pela contrao das clulas
musculares lisas vasculares:

1. Em primeiro lugar, os canais de Ca2+ sensveis voltagem se abrem em resposta

despolarizao da membrana, e o Ca2+ extracelular desloca-se ao longo de seu
gradiente eletroqumico para dentro da clula. Aps o fechamento dos canais de Ca2+,
necessrio um determinado perodo para que os canais possam abrir-se novamente
em resposta a determinado estmulo.
2. Em segundo lugar, as contraes induzidas por agonistas, que ocorrem sem
despolarizao da membrana, resultam da estimulao da via Gq-PLC-IP3, levando
liberao de Ca2+ intracelular do retculo sarcoplasmtico. Essa liberao de Ca2+
intracelular mediada por receptores pode deflagrar um influxo adicional de Ca2+
extracelular.
3. Em terceiro lugar, os canais de Ca2+ operados por receptores permitem a entrada de
Ca2+ extracelular em resposta ocupao dos receptores.
 Cardioseletividade/Aes sobre o nodo AV e SA

Nos nodos SA e AV, a despolarizao depende, em grande parte, do movimento de Ca2+

atravs do canal lento.
O efeito de um bloqueador dos canais de Ca2+ sobre a conduo AV e sobre a taxa de
marca-passo do nodo sinusal depende da capacidade do agente de retardar ou no a
recuperao do canal lento.

Diferenas entre as drogas quanto a isso:

Embora reduza a corrente interna lenta de maneira dependente da dose, o nifedipino

no afeta a taxa de recuperao do canal de Ca2+ lento.
O bloqueio do canal causado pelo nifedipino e por diidropiridinas relacionadas
tambm depende pouco da frequncia do estmulo.
Nas doses clinicamente utilizadas, o nifedipino no afeta a conduo atravs do nodo
A V.
Em contrapartida, o verapamil no apenas diminui a magnitude da corrente de Ca2+
atravs do canal lento, como tambm diminui a taxa de recuperao do canal.
Alm disso, o bloqueio do canal causado pelo verapamil (e, em menor grau, pelo
diltiazem) aumenta medida que aumenta a frequncia do estmulo, fenmeno
conhecido como dependncia de frequncia ou dependncia de uso.
O verapamil e o diltiazem deprimem a taxa de marca-passo do nodo sinusal e reduzem
a velocidade de conduo AV; este ltimo efeito constitui a base para o seu uso no
tratamento das taquiarritmias supraventriculares.

Efeitos hemodinmicos;

Todos os bloqueadores dos canais de Ca2+ aprovados para uso clnico diminuem a
resistncia vascular coronariana e podem levar a um aumento no fluxo sanguneo
coronariano.
Os efeitos hemodinmicos desses agentes variam, dependendo da via de
administrao e do grau de disfuno ventricular esquerda.

Bnus: Farmacocintica:
Embora a absoro desses agentes seja quase completa aps administrao oral, sua
biodisponibilidade reduzida, s vezes de modo acentuado, pelo metabolismo heptico de
primeira passagem.

Os efeitos desses frmacos tomam-se evidentes em 30-60 min aps a administrao de uma
dose oral, com exceo dos agentes de absoro mais lenta e ao mais longa, como o
anlodipino, o isradipino e o felodipino.

As formas de liberao prolongada dos bloqueadores do canal de Ca2+ so usadas na clnica

para reduzir o nmero de doses dirias necessrias para manter os nveis teraputicos do
frmaco e no caso do nifedipino, estas formas de liberao parecem aliviar a taquicardia
reflexa observadas s vezes, aps a administrao oral.

A administrao intravenosa de diltiazem ou verapamil leva a uma rpida resposta teraputica.

Efeitos indesejveis;

O perfil de reaes adversas dos bloqueadores do canal de Ca2+ varia entre os

membros desta classe.
Pacientes que recebem cpsulas de nifedipino de liberao imediata desenvolvem
cefaleia, vermelhido, tontura e edema perifrico.
Entretanto, as formulaes do nifedipino de curta ao no so adequadas para o
tratamento prolongado da angina ou da hipertenso.
A tontura e vermelhido so um problema menos grave com as formulaes de
liberao controlada e com as diidropiridinas que possuem uma meia-vida longa e
concentraes plasmticas do frmaco relativamente constantes.
O edema perifrico pode surgir em alguns pacientes com os bloqueadores do canal de
Ca2+, mas isto no um resultado da reteno de fluido generalizada; mais provvel
que seja resultado do aumento da presso hidrosttica nas extremidades inferiores
causadas pela dilatao pr-capilar e constrio reflexa ps-capilar.

Bloqueadores -adrenrgicos:

Mecanismo de ao;

Os antagonistas do receptor b adrenrgico so eficientes na reduo da gravidade e da

frequncia dos ataques de angina por esforo e na melhora da sobrevida de pacientes
que tiveram um IM.
Por outro lado, estes agentes no so teis na angina vasoespstica e se usados
isoladamente podem piorar a doena.
Aparentemente, a maioria dos antagonistas do receptor b adrenrgico possui a mesma
eficincia no tratamento da angina por esforo

Frmacos utilizados;

De acordo com o Goodman: timolol, metoprolol, atenolol e propranolol.

Aplicaes clnicas dos bloqueadores e ao sobre angina instvel;

 A efetividade dos antagonistas do receptor b adrenrgico no tratamento da angina por
esforo atribuda principalmente a uma queda no consumo de 0 2 pelo miocrdio no
repouso e durante o esforo, embora exista tambm uma tendncia para aumento do
fluxo para regies isqumicas.
A reduo no consumo de 0 2 pelo miocrdio ocorre por causa do efeito cronotrpico
negativo (particulannente durante o exerccio), um efeito inotrpico negativo e a
reduo na presso arterial (particularmente a presso sistlica) durante o exerccio.
Nem todas as aes dos antagonistas do receptor ~-adrenrgico so benficas para
todos os pacientes.
As redues na frequncia cardaca e na contratilidade provocam aumentos no
perodo de ejeo sistlica e no volume diastlico final do ventrculo esquerdo; estas
alteraes tendem a aumentar o consumo de 0 2. Entretanto, o efeito final do
bloqueio do b receptor a reduo do consumo de 0 2 pelo miocrdio,
particularmente durante o exerccio.
Contudo, em pacientes com reserva cardaca limitada muito dependentes da
estimulao adrenrgica, o bloqueio do breceptor pode provocar profunda reduo na
funo do ventrculo esquerdo.

Eficcia dos bloqueadores ;

Contra indicaes dos bloqueadores ;

As contraindicaes relativas para o uso dos antagonistas do B receptor para o

tratamento da angina- broncospasmo, sndrome de Raynaud ou angina de Prinzmetal -
podem levar a escolha de uma terapia inicial com um bloqueador do canal de Ca2+.
As flutuaes no tnus coronariano so determinantes importantes da angina
variante.
provvel que os episdios de aumento do tnus, como as precipitadas pelo frio e
pela emoo, sobrepostos sobre a dose fixa tm um papel no limiar da angina varivel
observado em alguns pacientes com angina estvel crnica.
O aumento no tnus coronariano tambm pode ser importante nos episdios de
angina que ocorrem logo aps o IM e a angioplastia coronariana e provavelmente
responsvel pelos pacientes com angina instvel que respondem a diidropiridinas.
As artrias aterosclerticas possuem respostas vasomotoras anormais a vrios
estmulos.

Quais as estratgias teraputicas no tratamento da angina:

Associaes de frmacos;

Qual a destas estratgicas com as outras patologias de base (Diabetes,

hipertenso, hipertiroidismo e etc.);