Documenti di Didattica
Documenti di Professioni
Documenti di Cultura
en el Per 2015
La tuberculosis (TB) contina siendo un importante problema de salud global, segn las ltimas
estimaciones de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) la TB en el ao 2014 afect a 9.6
millones de personas y fue responsable de la muerte de 1,5 millones de personas a nivel mundial.
En nuestro pas la tuberculosis es una importante causa de morbilidad en el grupo de jvenes y
adultos, se reportan casos en todos los departamentos del pas, pero la enfermedad se concentra
principalmente en los departamentos de la costa central y la selva.
INTRODUCCIN
En 1882, Robert Koch describi el agente etiolgico de la tuberculosis (TB) y lo denomin
Bacterium tuberculosis1 . El nombre inicial fue sustituido por el de Mycobacterium tuberculosis en
1896 por Lehmann y Neumann2 . El trmino Mycobacterium significa hongo-bacteria, y esta
denominacin se debe al aspecto de los cultivos, que en ciertos aspectos recuerdan a los de los
hongos. El descubrimiento de M. tuberculosis caus y sigue causando admiracin dadas las
caractersticas del microorganismo. M. tuberculosis es una bacteria que requiere tcnicas
especiales de tincin y medios de cultivo distintos a los empleados habitualmente en
bacteriologa. Adems, para poder aislarla, y debido a su lento crecimiento, hay que realizar una
decontaminacin previa de la mayora de las muestras, con el fin de destruir la flora acompaante
que crece ms rpidamente.
Con la llegada de nuevas tcnicas de diagnstico estn siendo descritas nuevas especies de
Mycobacterium no tuberculosis (MNT), algunas de las cuales estn implicadas en la patologa
humana. Conviene disponer de mtodos de identificacin rpidos y eficaces pero, debido a la
complejidad de las mismas, el nivel del servicio y la eleccin de los mtodos deben ir en funcin de
la poblacin atendida y de los medios disponibles.
GNERO MYCOBACTERIUM
El orden de los Actinomycetales incluye la familia Mycobacteriaceae, Actinomycetaceae,
Streptomycetaceae y Nocardiaceae. La familia Mycobacteriaceae contiene un solo gnero, el
gnero Mycobacterium, del que en sus orgenes slo se conocan dos especies: El bacilo de la lepra
o Mycobacterium leprae (A. Hansen 1874) y el bacilo tuberculoso o M. tuberculosis. Hoy en da,
dentro del gnero Mycobacterium se han descrito ms de 120 especies de micobacterias
diferentes. Se caracterizan por ser bacterias cido-alcohol resistentes (BAAR) debido al alto
contenido en lpidos que tienen en su pared celular. Este hecho impide que penetren los
colorantes habituales de anilina, por lo que no se pueden ver en la tincin de Gram, y hace que
para poder visualizarlas sean necesarios colorantes especiales (arilmetanos), pero que una vez
teidas no se decoloran con una mezcla de alcohol y cido. Las micobacterias son capaces de
sobrevivir durante semanas o meses sobre objetos inanimados, siempre que estn protegidas de
la luz solar, y son ms resistentes a los cidos, lcalis y desinfectantes que el resto de las bacterias
no formadoras de esporas. Resisten la desecacin y la congelacin, pero la luz ultravioleta y el
calor (>65 C durante 30 minutos) las inactiva3 .
Mycobacterium tuberculosis complex
Engloba a un grupo de micobacterias que presentan >95% de homologa en su DNA y que se
designa como complejo M. tuberculosis (o MTC). Est compuesto, adems de M. tuberculosis,
por Mycobacterium bovis, M. bovis BCG (una cepa variante de laboratorio utilizada en vacunacin
y en instilaciones vesicales en pacientes con neoplasia de vejiga), Mycobacterium africanum
(principal causante de la TB en frica tropical), Mycobacterium microti (causante de la TB en
roedores, llamas y otros mamferos) y Mycobacterium canetii. Habitualmente se utiliza el termino
de M. tuberculosis o bacilo tuberculoso como sinnimo de todas ellas, ya que se identifican, en la
mayora de los laboratorios, mediante la hibridacin con una sonda de DNA, comn para todo el
complejo, y porque el aislamiento de cualquiera de ellas en muestras clnicas establece, por s
mismo, el diagnstico de TB en el paciente. Sin embargo, entre ellas existen caractersticas
diferenciales importantes para el manejo de los pacientes (p. e., M. bovis es resistente a
pirazinamida) y por su inters epidemiolgico.
Mycobacterium no tuberculosis (MNT)
Hoy en da, el 10-30 % de las micobacterias aisladas en laboratorios clnicos corresponden al grupo
de las micobacterias no pertenecientes al complejo M. tuberculosis. Este grupo heterogneo de
micobacterias ha recibido histricamente otros nombres como micobacterias atpicas,
Mycobacterium other than tuberculosis (MOTT), micobacterias ambientales o micobacterias
oportunistas. Inicialmente, la nomenclatura de estas especies se realiz atendiendo a su poder
patgeno para las distintas especies animales como Mycobacterium simiae o Mycobacterium
avium. Posteriormente se fueron aislando otras micobacterias a partir de muestras ambientales
(aguas de lagos o ros, caer- as de los hospitales, suelo, polvo, etc.). Constituyen un grupo muy
numeroso, heterogneo y difcil de sistematizar. Algunas especies son muy ubicuas y poco pat-
genas; otras son menos ubicuas y su aislamiento tiene un alto valor predictivo de enfermedad;
otras no tienen significado clnico conocido y cada vez es ms frecuente la descripcin de nuevas
especies no conocidas previamente. Durante muchos aos (primeros 2/3 del siglo XX), apenas se
les dio importancia, no obstante, ya en 1954, Timpe y Runyon realizaron un primer intento de
clasificacin de las MNT aisladas de pacientes, basada en sus caractersticas de crecimiento y
pigmentacin (Tabla 1). Tras el declive progresivo de la TB en los pases desarrollados y la irrupcin
del SIDA, se fue acumulando ms experiencia sobre casos clnicos debidos a MNT. En cualquier
caso, y a diferencia de MTC, el aislamiento de MNT en muestras de pacientes no es criterio
suficiente para establecer el diagnstico de enfermedad por micobacterias y son poco o nada
contagiosas entre las personas.
Debido a la frecuencia con que producen enfermedad (micobacteriosis) o bien porque se aslan
con relativa frecuencia en los laboratorios clnicos vamos a resear algunas de ellas:
El agente causal
Mycobacterium tuberculosis fue descubierto por Robert Koch en 1882. Pertenece al
gnero Mycobacterium, que agrupa a ms de 120especies, la mayora de ellas ambientales y no
patgenas, y a las que se conoce como micobacterias no tuberculosas (MNT). M. tuberculosis est
integrado en el complejo M. tuberculosis (MTC), con otras 5
3
especies: M.bovis, M.africanum, M.caprae, M.microti y M.canetti . M. tuberculosis es, con mucho,
la ms frecuente. M. bovis BCG es una variedad de M. bovis que en 1921 dio lugar a la vacuna BCG
(bacilo de Calmette y Guerin), an utilizada en algunos pases. M. tuberculosis es un bacilo
grampositivo, aerobio, con preferencia por tejidos bien oxigenados. Es un patgeno intracelular
obligado y desencadena respuesta de la inmunidad celular. Aunque tambin afecta a animales
domsticos o salvajes, los humanos son el hospedador preferente. Se divide lentamente, cada 18-
20h, en comparacin a los 20min de la mayora de bacterias. La pared celular es rica en lpidos,
con una capa caracterstica de cidos miclicos, que le confiere cido-alcohol resistencia en las
tinciones. Las 2 ltimas propiedades, junto con la capacidad de entrar en metabolismo latente
cuando se ve agredida, le confieren una especificidad que explica la clnica y la respuesta a las
pruebas diagnsticas y al tratamiento. En la prctica diagnstica, los integrantes de MTC son
difcilmente diferenciables entre s por caractersticas fenotpicas, por lo que se identifican como
MTC sin diferenciar, aunque en ms del 95% se trata de M. tuberculosis.
Pruebas de sensibilidad a los frmacos
La TB es una de las pocas enfermedades infecciosas con un tratamiento claramente establecido a
nivel mundial. La recomendacin actual de la OMS para todos los pases es la indicacin de
4frmacos administrados en un periodo de 6meses, de acuerdo con el siguiente esquema:
isoniazida (H), rifampicina (R), etambutol (E) y pirazinamida (Z) durante 2meses, y H ms R en los
4meses restantes (2HREZ/4HR)1. Diversas sociedades cientficas espaolas recomiendan la misma
pauta19.
Bases del tratamiento de la tuberculosis
La estreptomicina fue el primer frmaco antituberculoso eficaz que se utiliz en el tratamiento, en
1946. Poco tiempo despus se observ que los pacientes experimentaban una mejora inicial con
una rpida recada como consecuencia del desarrollo de resistencia al frmaco.
M. tuberculosis presenta mutaciones espontneas en los genes que regulan las dianas de los
antibiticos. Estas mutaciones son cromosmicas e irreversibles. Se estima que una poblacin de
alrededor de 1106 bacterias/ml puede generar una bacteria mutante frente a un frmaco. Por
ello, si se administra un nico frmaco es seguro que se desarrollar resistencia, debido a que la
poblacin de bacterias en las lesiones supera este nmero y que una vez el frmaco haya
eliminado las susceptibles, la mutante la regenerar de nuevo. Si se administran 2frmacos de
forma simultnea, ser preciso que haya una poblacin bacteriana alrededor de 1010 a
1012bacterias/ml para generar una mutante a ambos frmacos. Esta es una poblacin elevada
poco frecuente de alcanzar en las lesiones. Con la administracin conjunta de 3frmacos se eleva
hasta 1015 a 1018bacterias/ml el nmero necesario para generar una mutante a los 3frmacos. Es
una poblacin imposible de alcanzar. Por tanto, administrar 3frmacos eficaces es el objetivo. La
pauta de 4frmacos se justifica por la posibilidad de contagio de una cepa resistente a uno de
ellos.
Los frmacos actan sobre dianas diferentes para evitar las resistencias cruzadas. As R y
estreptomicina (S) inciden sobre la sntesis de protenas, aunque en distintos puntos de accin. H,
E y Z bloquean diferentes pasos metablicos de la sntesis de la pared bacteriana. De gran
importancia es que los frmacos tengan actividad sobre distintos estados metablicos de la
bacteria, dada su facilidad para pasar a situacin de latencia en la que es refractaria a la accin de
los frmacos. A ttulo de ejemplo, H tiene su mxima eficacia sobre la poblacin en fase
exponencial de crecimiento, mientras que Z acta sobre la poblacin semilatente. R tiene un
espectro de accin amplio, desde la fase de crecimiento exponencial hasta la fase de crecimiento
estacionario.
Concepto de resistencia a los frmacos
La resistencia a los frmacos antituberculosos es debida a mutaciones cromosmicas
permanentes. Desde un punto de vista epidemiolgico se distinguen 2tipos de resistencia: a)la
observada en pacientes que han recibido tratamiento previo, en los que podra haberse generado
debido a un uso, indicacin u absorcin inadecuados de los frmacos; b)la asociada a pacientes
que no han recibido tratamiento antes y que podra ser debida al contagio de un paciente con TB
resistente o ser generada en el propio paciente de forma espontnea. Las primeras pueden
evitarse con un control adecuado del tratamiento. Las segundas deben detectarse lo antes
posible1.
Respecto al nmero de frmacos afectados, distinguimos entre: a)monorresistencia: cuando
afecta a un solo frmaco; los ms frecuentes en nuestro entorno son H y S; b)polirresistencia:
afecta a 2 o ms frmacos, pero nunca simultneamente a H y R; c)multirresistencia (MDR): afecta
simultneamente a R y a H, con o sin otras resistencias asociadas, y d)resistencia extrema (XDR):
afecta R y a H, y adems al menos a un frmaco inyectable y a las fluoroquinolonas1.
La resistencia MDR, y especialmente la XDR, representan un grave problema de tratamiento que
con frecuencia no puede resolverse, sobre todo en pases de alta incidencia y pocos recursos.
La distribucin de la resistencia en el mundo es variable segn los pases, aunque podra
superponerse a un mapa de desarrollo econmico, con una relacin inversamente proporcional.
Globalmente son resistentes ms del 10% de los casos nuevos, pero con amplias diferencias entre
pases, como Holanda y los Pases Escandinavos, con menos del 1%, hasta porcentajes superiores a
15-30% en China, en India o en los Pases Blticos. Ochenta y siete pases ya han comunicado al
menos un caso de resistencia XDR. Aunque no se conocen con exactitud, el porcentaje de
resistencia en Espaa estara alrededor del 8,3%, con el 1,3% de casos MDR. El 33,6% de los casos
resistentes corresponderan a nacidos en otros pases20. Los antibiogramas resistentes deben
confirmarse repitindolos y, si est disponible, usar una tcnica gentica de deteccin de
resistencia.
Tabla 1.
Mecanismo de accin y mutaciones de resistencia ms conocidos de los frmacos antituberculosos
Gen de Mutacione
Consecuenc
Nombre del Accin del la Frecuencia Tipo de s ms
ia de la a
frmaco frmaco mutaci resistencia frecuentes
mutacin
n
Inhibe sntesis No se activa
de cidos el Alto nivel Codn
Isoniazida (H) katG 55%
miclicos de profrmaco >1g/ml 315
pared celular
Altera
enzima en Bajo nivel Posiciones
inhA 32%
la sntesis <1g/ml -15, -17
de pared
Disminuye Posible
ahpC actividad mutacin
de inhA o compensatori
Gen de Mutacione
Consecuenc
Nombre del Accin del la Frecuencia Tipo de s ms
ia de la a
frmaco frmaco mutaci resistencia frecuentes
mutacin
n
elimina a. Acompaa
profrmaco a otras
activo mutaciones
Posible
mutacin
compensatori
kasA
a. Acompaa
a otras
mutaciones
Inhibe ARN
Altera la
Rifampicina polimerasa en En general Codones
rpoB diana del 95-98%
(R) sntesis de alto nivel 526 y 531
frmaco
protenas
Inhibe sntesis
Altera la
de Codones
Etambutol (E) embB diana del 50-68%
arabinogalacta 306 y 406
frmaco
no de pared
Inhibe sntesis
de cidos Mutacione
miclicos. No se altera s a lo largo
Pirazinamida Altera el del gen,
pncA 74-94%
(Z) equilibrio profrmaco sin
energtico predomini
transmembran o
a
Inhibe protena
ribosomal y Altera diana
Estreptomicin Codones
16rRNA en rposL ribosomal 24% Alto nivel
a (S) 43 y 88
sntesis de S12
protenas
Nivel Regiones
rrs 16 rRNA 13%
moderado 530 y 516
Amikacina
(AK),
rrs, tlyA
Kanamicina Sntesis de Regin
(CAP)eis 16 rRNA
(KM), protenas 1400
(KM)
Capreomicina
(CAP)
Inhibe ADN Altera la
Fluorquinolon Codones
girasa en gyrA diana del 55-80% Variable
as (FQ) 90 y 94
sntesis de frmaco
Gen de Mutacione
Consecuenc
Nombre del Accin del la Frecuencia Tipo de s ms
ia de la a
frmaco frmaco mutaci resistencia frecuentes
mutacin
n
ADN
Datos de Coll et al.39 y Ramaswamy y Musser40.
a La frecuencia vara segn el rea geogrfica.