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138.824
ciencia en la actividad de una de las enzimas necesa- Forma clsica con prdida salina
rias para la sntesis de cortisol, con aumento compen-
sador de la corticotropina hipofisaria (ACTH), hiper- Forma clsica virilizante simple
plasia de la corteza suprarrenal y acumulacin de Forma de inicio tardo
metabolitos y esteroides de las vas metablicas no
afectadas, previos al bloqueo enzimtico. La causa es Forma crptica
en el 95% de los casos por deficiencia de 21-hidroxi-
Portador
lasa (21-OH) producida por una alteracin del gen
(CYP21A2) que codifica esta enzima, localizado en el Fig. 1. Formas clnicas de deficiencia de 21-hidroxilasa.
brazo corto del cromosoma 6. La disminucin de la
sntesis de cortisol produce una elevacin compensa-
dora de ACTH y acumulacin de la 17-hidroxiproges-
terona (17-OHP) como metabolito previo al bloqueo
enzimtico. Aumenta la sntesis de andrgenos supra-
rrenales, como consecuencia de ser una va metabli-
ca no afectada y la reduccin en la sntesis de aldoste-
rona altera el balance hidrosalino (prdida salina).
Todo ello produce los sntomas ms caractersticos de
esta enfermedad1-8.
Prevalencia
La incidencia de la enfermedad es variable oscilan-
do segn las poblaciones estudiadas. Una incidencia
aproximada de formas clsicas de dficit de 21-OH
en la poblacin caucasiana general sera 1/12.000, y
tan elevada como 1/280 en esquimales Yupik de Alas-
ka. La frecuencia descrita para las formas leves o tar-
das (no clsicas) en poblacin caucasiana es del
0,1%, aunque datos de nuestra poblacin, estimados a
partir de la prevalencia de la mutacin ms frecuente Fig. 2. Genitales externos al diagnstico neonatal de una paciente
de formas tardas, Val281Leu, en muestras del criba- con deficiencia de 21-hidroxilasa, forma clsica, con virilizacin
do neonatal, indican una frecuencia de 1:2259. La fre- de Prader V.
cuencia en los portadores de mutaciones severas es de
1/50 a 1/60 en poblacin caucasiana y tambin en
nuestra poblacin. Los datos tambin varan segn se
genos suprarrenales en el feto con deficiencia de 21-
extraigan de diagnsticos clnicos o de datos de pro-
OH ocurre durante o antes de este perodo crtico. El
gramas de deteccin temprana. En ellos, las formas
grado de masculinizacin de los genitales externos es
con prdida salina representan el 62% y las virilizan-
muy variable, habiendo sido clasificados por Prader
tes simples el 32%. En la Comunidad Autnoma de
en niveles o estadios, clasificados de menor a mayor
Madrid el programa de deteccin precoz de la defi-
virilizacin (I-V)11. El grado V (fig. 2) corresponde a
ciencia de 21-OH se inici con un estudio piloto en
una masculinizacin completa de los genitales exter-
1987. Se estableci como prctica habitual en no-
nos en una paciente femenina, clnicamente idntico a
viembre de 1990. La incidencia observada es de
varn con criptorquidia bilateral. El diagnstico de de-
1/9.48510.
ficiencia 21-OH es generalmente el primero que se
plantea en un recin nacido con genitales ambiguos.
Formas clnicas
En la nia con deficiencia de 21-OH, por ausencia de
Las diferentes presentaciones clnicas son el resulta- factor antimlleriano, los genitales internos son feme-
do de la afectacin gentica molecular (fig. 1). ninos normales y corresponden al cariotipo 46XX,
con presencia de tero, ovarios y trompas de Falopio,
con capacidad para desarrolllo puberal normal y ferti-
Forma clsica
lidad normales, con tratamiento mdico y quirrgico
La forma clsica se produce por una excesiva secre- adecuados. En la paciente recin nacida con genitales
cin suprarrenal de andrgenos en poca fetal precoz, ambiguos por deficiencia de 21-OH la exploracin ab-
causando la virilizacin de los genitales externos del dominal bimanual mediante tacto rectal puede demos-
feto femenino afectado y macrogenitosoma en el va- trar la presencia de tero, fcilmente palpable como
rn afecto. En el feto humano la diferenciacin sexual en todas las recin nacidas.
ocurre entre las semanas 9 y 13 de gestacin, por lo Sin embargo, el varn XY afectado en los primeros
que se presume que el aumento de secrecin de andr- das es indistinguible de un nio sano. La macrogeni-
tosoma en el nacimiento suele pasar desapercibida, cin con el grado de severidad de la prdida salina,
aunque es muy caracterstica la hiperpigmentacin pudiendo aparecer una crisis suprarrenal grave en una
melnica no racial, por exceso de ACTH. En ambos paciente con tan slo una hipertrofia de cltoris1-8.
sexos el exceso de andrgenos sin tratamiento progre-
sara a pubarquia precoz, heterosexual en la nia, con Forma no clsica o tarda
una aceleracin de la maduracin esqueltica y del
La forma no clsica o de comienzo tardo de HSC
crecimiento lineal, cierre precoz de las epfisis, y talla
debida a deficiencia de 21-OH se describe como una
baja en el adulto1-8,12,13.
alteracin autosmica recesiva de la esteroidognesis
suprarrenal que inicia la virilizacin en la segunda in-
Forma clsica con prdida salina fancia o edades peri o pospuberales1-4. Los sntomas
clnicos de la forma no clsica son variables y se pue-
La forma clsica o grave virilizante puede, adems,
den presentar a cualquier edad, incluso tan temprano
presentar, en 75% de los pacientes, prdida salina. Ca-
como 6 meses de vida. Generalmente los sntomas de
racterizada por hiponatremia, hiperpotasemia, acidosis
hiperandrogenismo son poco marcados, aunque varia-
metablica, natriuresis elevada y niveles sricos dis-
bles desde nicamente acn (generalmente qustico) a
minuidos de aldosterona, con una elevada actividad de
clitoromegalia, oligomenorrea, alopecia de distribucin
renina plasmtica (ARP) y cociente ARP/aldosterona
masculina e infertilidad. La mayora de las veces los
elevado. Clnicamente se caracteriza por un cuadro
sntomas de hiperandrogenismo aparecen peripube-
progresivo en el recin nacido, con anorexia, falta de
ralmente, coincidentes con el inicio de la adrenarquia.
ganancia ponderal, decaimiento, poliuria y vmitos,
En la adrenarquia aumenta la actividad 17,20-liasa
de comienzo hacia la segunda semana de vida. Si no
y, posiblemente, disminuye la 3-beta-hidroxiesteroide-
se reconoce el cuadro y no se instaura el tratamiento
dehidrogenasa, lo que favorece la produccin suprarre-
oportuno, evoluciona en poco tiempo a un cuadro se-
nal de andrgenos. Si existe una deficiencia hereditaria
vero de deshidratacin hipotnica, shock y muerte14
de la 21-hidroxilasa la secrecin peripuberal suprarre-
en el contexto de una verdadera crisis addisoniana,
nal de andrgenos puede ser excesiva.
ms peligrosa en el varn por no haber apreciado alte-
raciones genitales1-8. En el recin nacido afectado, la
Forma crptica
insuficiencia de mineralocorticoides ocurre por insu-
ficiente produccin de aldosterona. La deficiencia se- Algunos pacientes, tanto varones como mujeres,
vera de cortisol exacerba los efectos sistmicos de la pueden no manifestar sntomas de la enfermedad, aun-
falta de aldosterona porque los glucocorticoides con- que en ellos se demuestren alteraciones bioqumicas
tribuyen a la contractilidad cardaca, gasto cardaco y comparables a los que tienen sntomas. Se denomina
regulacin de la respuesta vascular a las catecola- deficiencia de 21-OH crptica. El seguimiento longitu-
minas. La prdida salina suele mejorar con la edad, dinal de estos casos, generalmente detectados como
incluso en pacientes en los que se predeca una 21-hi- parte de un estudio familiar, o en programas de detec-
droxilasa completamente no funcional. Esta obser- cin temprana, a menudo muestra que los signos de
vacin clnica puede indicar la existencia de una hiperandrogenismo aparecen posteriormente5-8.
actividad adicional de la 21-OH no codificada por
CYP21A2. Se ha descrito hipoglucemia en un 10% de
Diagnstico bioqumico
los casos, determinacin que debe realizarse antes
de iniciar el tratamiento. Se relaciona con los valores El diagnstico de deficiencia de 21-OH se basa en
bajos de cortisol srico y alteracin de la gluconeog- la demostracin de valores elevados de los esteroides
nesis que se manifestara cuando los depsitos de glu- previos al bloqueo enzimtico. La determinacin de
cgeno estuvieran deplecionados. 17-OHP en plasma por radioinmunoanlisis es la utili-
La crisis de prdida salina aparece a partir del da 5- zada para hacer el diagnstico. Con anterioridad, se ha
10, cuando habitualmente ya est en su domicilio, por valorado el estudio de su metabolito pregnanetriol en
lo que los varones afectados son los de mayor riesgo. orina. Excluyendo el perodo neonatal, se consideran
El diagnstico de deficiencia de 21-OH no suele ser la normales valores basales de 17-OHP inferiores a 2-3
primera consideracin ante un recin nacido varn ng/ml suero y, tras el estmulo con ACTH (250 g por
con hiponatremia, hiperpotasemia, acidosis metab- va intravenosa de Synacthen 0,25 mg i.v.), inferio-
lica y deshidratacin. Los vmitos y la diarrea aso- res a 3 veces el valor basal normal (pico mximo de
ciados conducen a un diagnstico de sndrome viral, 6-9 ng/ml suero, positiva la respuesta de 17-OHP ma-
gastroenteritis, estenosis pilrica o sepsis, con gran yor de 10 ng/ml suero1-8. En el perodo neonatal nor-
peligro para el paciente ya que se retrasa el inicio del mal los valores de 17-OHP son ms elevados, mayo-
tratamiento. La importancia de este diagnstico se re- res de 35 ng/ml suero. Las cifras de 17-OHP no
fleja en la preponderancia de mujeres afectadas sobre distinguen las formas clnicas. La crisis de prdida sa-
los varones en prcticamente todas las series, indican- lina requiere para su diagnstico la determinacin de
do que algunos varones fallecen sin diagnosticar. El iones (Na, K, Cl) y equilibrio cido-base en plasma y
grado de gravedad de la virilizacin no guarda rela- de natriuresis. Cuando se establece esta situacin apa-
recer hiponatremia (< 130 mEq/l), hiperpotasemia La protena es un citocromo P450 (grupo prosttico
(> 6 mEq/l, sin hemolizar), acidosis metablica y na- HEM) y se localiza en la membrana microsomal. El
triuresis elevada. Se valorar la situacin metablica y gen duplicado de CYP21A2 es, en humanos, no fun-
hemodinmica del paciente, y se determinar gluce- cional (seudogn CYP21P, antes CYP21A). La dupli-
mia. Extraer muestra de suero para la posterior deter- cacin en tndem favorece la posibilidad de aparea-
minacin de renina plasmtica (ARP) y aldosterona. mientos asimtricos y la consecuente generacin de
En el prematuro y an ms si es menor de 30 semanas mutaciones por delecin (hbridos seudogn/gen) y
de edad gestacional (EG) se encuentra una elevacin conversin gnica. El seudogn tiene una alta homolo-
fisiolgica de los niveles de 17-OHP hasta 18 veces ga con el gen funcional y contiene una serie de muta-
los valores de un recin nacido a trmino14. En ellos ciones puntuales, de algunas de ellas se ha documen-
existe una disminucin de la actividad de la 3-beta-hi- tado que cuando son transferidas al gen lo hacen no
droxiesteroide-deshidrogenasa y, cuando son menores funcional. El anlisis de esta batera limitada de muta-
de 30 semanas de EG, aparece una disminucin de la ciones permite la deteccin de un gran nmero de ale-
actividad de la 11-beta-deshidrogenasa que justifica la los lo que facilita el estudio molecular, aunque ob-
elevacin de dichos metabolitos. La determinacin de viamente hace imprescindible que exista un estricto
otras hormonas en sangre, como testosterona total y control de la especificidad, ya que la amplificacin de
libre (T, TL), sulfato de dihidroepiandrosterona las secuencias del seudogn har que alelos normales
(DHEA-S), androstenediona, cortisol o ACTH, pue- se detecten como falsos portadores de mutaciones.
den utilizarse como indicadores bioqumicos de la Las mutaciones puntuales que por su frecuencia justi-
idoneidad del tratamiento. En saliva se han estudiado fican el ser incluidas en una batera de cribado son
distintos esteroides, como 17-OHP, T y cortisol. Su Pro30Leu (exn 1), Val281Leu (exn 7) y Pro453Ser
anlisis ha demostrado gran fiabilidad guardando una (exn 10), mutaciones puntuales leves propias de for-
estrecha relacin con los valores de estas hormonas, mas tardas; Ile172Asn (exn 4), de formas virilizan-
sobre todo de su fraccin libre en plasma. En la forma tes simples; 655 A o C-G en intrn 2, delecin de 8 pb
no clsica, debido a las sutiles alteraciones que se pre- en exn 3, triple mutacin en exn 6, 306insT (exn
tenden poner de manifiesto la determinacin de 17- 7), Gln318Stop y Arg356Trp (exn 8), mutaciones se-
OHP se realiza no slo en condiciones basales, sino veras asociadas a formas con prdida sal, que en hete-
que es de mayor utilidad tras el estmulo con ACTH rozigosis, pueden presentarse en formas tardas6,7,15-19.
exgena. A los familiares de primer grado del paciente Las deleciones, las conversiones grandes y las dupli-
se les debe estudiar para diagnosticar sus posibles al- caciones del gen tambin deben explorarse para una
teraciones bioqumicas. Se utiliza analticamente la interpretacin correcta de los datos del estudio mole-
determinacin de 17-OHP basal y tras estmulo con cular. El especial mecanismo de produccin de muta-
ACTH. ciones existente en CYP21A2 explica la elevada fre-
cuencia de esta enfermedad, aunque tambin existe
Datos complementarios una diseminacin favorecida (efecto fundador) de al-
gunos alelos mutados, que, una vez que aparecen, son
La ecografa abdominal urgente es muy til para vi-
estables y se transmiten por generaciones.
sualizar tero, trompas y ovarios, de morfologa nor-
mal en estas pacientes. Asimismo, la ecografa abdo-
minal puede mostrar anomalas de las vas urinarias e Diagnstico molecular en poblacin espaola
hiperplasia de los suprarrenales, asociadas con fre-
La caracterizacin molecular del gen que codifica la
cuencia. El cariotipo de la paciente con deficiencia de
21-OH muestra una distribucin de frecuencias de las
deficiencia de 21-OH con genitales ambiguos es nor-
mutaciones del gen 21-OH, en 1.289 alelos presenta-
mal, 46XX.
dos (334 de formas con prdida de sal, 97 de formas
La genitografa con contraste para visualizar tamao
virilizantes simples y 885 de formas atenuadas pedi-
vaginal no debe realizarse en el perodo neonatal sino
tricas y adultas), y de correlacin (425 pacientes) que
en etapas posteriores, previa al tratamiento quirrgico
corresponden al anlisis de un nmero elevado de ale-
de los genitales ambiguos en la nia, por el riesgo de
los/pacientes en nuestra poblacin16-19. El estudio con-
infeccin urinaria y descompensacin sptica1-8.
junto de deleciones, conversiones y microconversio-
nes permite la caracterizacin del 93% de los alelos en
Gentica molecular
formas clsicas (un 95% con prdida de sal y un 91%
El gen que codifica para la esteroide 21-OH virilizantes simples) y el 85% de los alelos de formas
(CYP21A2, antes denominado CYP21B) se localiza en no clsicas en nuestra poblacin. En la deficiencia de
el complejo mayor de histocompatibilidad HLA en el 21-OH se hace imprescindible el establecimiento de la
brazo corto del cromosoma 6 (6p21.3), junto al gen segregacin de alelos, y es la documentacin de dos
del factor 4 del complemento. Ambos se encuentran mutaciones segregadas la que dar el diagnstico. No
duplicados en tndem (C4A-CYP21P-C4B-CYP21A2). son infrecuentes (un 14% de los alelos en nuestra
El gen funcional CYP21A2 tiene un tamao de 3,1 Kb poblacin) los alelos con dobles mutaciones pun-
y est constituido por 10 exones (ADNc aprox. 2 Kb). tuales (655G-Leu281, 655G-Ser453), o pequeas con-
versiones que afecten a dos mutaciones consecutivas no ha aparecido clnica (formas no clsicas en varones
(Leu281-Asn172, Leu281-306insT, Stop318-Trp356). y nias o virilizantes simples en varones) es el segui-
La informatividad del estudio molecular es elevada, miento clnico el que definir los requerimientos de
y nicamente en un 5-8% de los pacientes con formas terapia; c) estudio de las parejas de individuos porta-
clsicas este cribado permite la caracterizacin de un dores de mutacin severa detectados en estudio fami-
nico alelo. Si se ha excluido la consanguineidad, es liar o y de casos afectos (incluyendo las formas tardas
muy infrecuente (< 1%) que no sea caracterizado nin- heterozigotas compuestas) con mutacin severa que
guno de los alelos en una forma clsica. En muchos de pueden beneficiarse de un consejo gentico ms depu-
estos casos, una revaluacin del caso estara indicada. rado si su probabilidad de portador a priori 1:50 se ve
En ellos ha de recurrirse a abordajes complementarios reducida por debajo de 1:500, tras resultar negativo
como el anlisis indirecto mediante microsatlites de para las mutaciones del cribado bsico y/o realizar
gran utilidad en el diagnstico prenatal, y la secuen- una secuenciacin del gen, y d) el diagnstico prenatal
ciacin. El tipaje HLA para el anlisis indirecto del que se plantea en el feto que presenta riesgo 1:4 (am-
gen que codifica la 21-OH ha sido desplazado por los bos progenitores portadores de mutaciones severas) de
microsatlites y polimorfismos intragnicos, y aunque ser afecto de forma clsica y es imprescindible para
se disponga de informatividad completa en el anlisis realizar el tratamiento prenatal. En este caso la finali-
directo, debe aplicarse, ya que permite evitar los pro- dad del diagnstico prenatal, adems de establecer si
blemas de falta de amplificacin de alelos, detectar existe indicacin del tratamiento, es definir si puede o
posible contaminacin de tejido materno, y el estudio no ser retirado dicho tratamiento materno prenatal.
de alelos con reordenaciones grandes. El anlisis indi- La interpretacin de los resultados del anlisis mo-
recto es til para el diagnstico prenatal pero con fines lecular, al igual que la realizacin de este diagnstico,
diagnsticos y de deteccin de portadores se requiere debe realizarse desde la experiencia del conocimiento
el anlisis directo. de las bases moleculares de esta enfermedad y debe
El estudio molecular se plantea cuando existe sospe- tener lugar en los laboratorios especializados en el
cha clnica y en ocasiones bioqumica (cribado neona- mismo. La deteccin de 2 mutaciones segregadas
tal). Las formas que adopta el estudio son: a) estudio (2 alelos mutados) confirmar el diagnstico y permi-
familiar (anlisis de ADN parentales y de hermanas/os tir realizar un consejo gentico depurado tanto en los
si los hubiera) cuando nos encontramos ante un caso familiares portadores como en las formas no clsicas
ndice con diagnstico claro y definido de deficiencia con mutacin severa. En las formas clsicas, en el pe-
de 21-OH. La finalidad en este caso es la confirma- queo porcentaje de pacientes no caracterizados com-
cin diagnstica y el consejo gentico. Dada la gran pletamente en el estudio molecular (parcialmente in-
informatividad del estudio es altamente probable que formativos, caracterizacin de uno solo de los alelos
ste nos permita definir los portadores de mutacin se- mutados), el segundo alelo mutado puede ser segui-
vera, y ser muy til disponer de la segregacin fami- do mediante anlisis indirecto (polimorfismos aso-
liar de alelos. Por otro lado, no es infrecuente que el ciados al gen, microsatlites; vase anteriormente) si
estudio molecular nos permita detectar formas crpti- se requiere un anlisis prenatal y deteccin de porta-
cas o no diagnosticadas en padres y/o hermanos, siem- dor en familiares (una vez confirmado diagnstico cl-
pre con genotipos leves que pueden en ocasiones co- nico/bioqumico). Cuando el cribado bsico ha permi-
rresponder con heterozigotos compuestos de mutacin tido descartar mutaciones en ambos alelos, es muy
leve y grave. Obviamente, el estudio molecular con fi- improbable el diagnstico de una forma clsica, es-
nalidad de ofrecer consejo gentico puede ofrecerse a pecialmente si se ha excluido la consanguineidad
los familiares. En las formas no clsicas este diagns- (0,5%). La caracterizacin directa de estos alelos raros
tico nos permite detectar los pacientes heterocigotos (5-8%) se aborda mediante secuenciacin que com-
compuestos con mutacin severa; b) anlisis molecu- pleta la informatividad al 99% en las formas clsicas.
lar en pacientes aislados en que existe una sospecha La implicacin de otros genes podra contribuir a ex-
de la deficiencia, pero es improbable el que el estudio plicar este pequeo porcentaje y datos recientes indi-
molecular pueda resultar informativo al 100% (formas can que algunas formas virilizantes y dficit combina-
atenuadas dudosas, hiperandrogenismos funcionales, dos se deben a mutaciones en el gen de la P450
elevaciones neonatales o perinatales del metabolito oxidorreductasa. Cuando se descartan mutaciones en
marcador). En estos casos, de detectarse mutaciones ambos alelos mediante el cribado bsico de mutacio-
del gen 21-OH, lo que generalmente ocurre en uno nes se reduce la probabilidad de portador por debajo
slo de los alelos, puede ofrecerse a posteriori el estu- de 1:500, lo que resulta de gran inters en las parejas
dio complementario de familiares. Una variante de de portadores y afectos con mutacin grave. Es impor-
este apartado la constituira la deteccin en cribado tante considerar que mutaciones descartadas en ambos
neonatal de positivos, bien definidos o en lmite de alelos hacen menos probable el diagnstico de una
punto de corte. El estudio molecular es de gran utili- forma tarda pero no lo excluyen. La secuenciacin
dad tambin en estos casos, porque de ser negativo complementaria de estos casos permite descartar las
descarta la enfermedad y evita la ansiedad de los pa- mutaciones severas, aunque en la mayora de los casos
dres; de ser positivo confirma la deficiencia, aunque si no detecta mutaciones en regiones codificantes (aun-
que s mltiples polimorfismos) y se sugiere que mu- tantes para la funcionalidad de la protena (triple mu-
chos de estos alelos pueden portar alteraciones en re- tacin del exn 6, Arg356Trp). La mutacin de cam-
giones reguladoras de la expresin del gen. Se debe bio de aminocido Ile172Asn del exn 4 se asocia
ser cauto en la interpretacin de los resultados de los fuertemente a las formas virilizantes simples (23%).
estudios de secuenciacin y deteccin de nuevas va- Las formas tardas presentan en general mutaciones de
riantes, y su consideracin como mutaciones causan- cambio de aminocido (en zonas de regulacin de la
tes de la deficiencia. De forma general, indicaremos actividad enzimtica, unin de protn, de grupo pros-
que mutaciones graves por su naturaleza (codn de ttico o interaccin con enzimas auxiliares como la
parada, desplazamiento en la fase de lectura) y muta- reductasa) y son frecuentemente homozigotas para
ciones de cambio de aminocido no conservativas, Val281Leu (60%), ms infrecuentemente heterozigo-
previamente documentadas en otros pacientes y/o con tas compuestas para dos mutaciones puntuales leves
estudio funcional in vitro pueden ser consideradas (Pro30Leu y Pro453Ser, 4-6%) y en un 30-40% hete-
causantes de la deficiencia. En los casos de deficiencia rozigotas compuestas con mutacin grave y, por tanto,
atenuada y, especialmente en las sospechas de dficit susceptibles de un consejo gentico acorde. La muta-
no clsico con marcador bioqumico (17-OH proges- cin Pro30Leu puede comportarse como moderada-
terona tras ACTH) en el rango descrito para los porta- mente severa, encontrndose tambin en formas virili-
dores, la caracterizacin de un solo alelo puede ser de- zantes simples (7%) y asocindose en ocasiones con
bida a que nos encontremos ante un portador y no se una conversin en la regin promotora 5.
requiera caracterizacin complementaria. Existen en Podemos predecir con la determinacin de catecola-
la web bases de datos especficas para CYP21, donde minas la forma genotpica y la evolucin clnica. La
se recogen las alteraciones descritas en las distintas adrenalina en orina est significativamente disminuida
poblaciones. en los pacientes con forma de prdida salina22.
2. Produccin de glucocorticoides: mediante anli- presentara vmitos o falta de tolerancia oral se debe
sis de deconvolucin36 se estima en nios mayores y administrar hidrocortisona parenteral a dosis 5-10 ve-
adultos sanos que la secrecin diaria fisiolgica de ces superior a la de mantenimiento. Suelen ser necesa-
cortisol es de unos 5,7 1,5 mg/m2 /24 h, menor a los rias una o dos dosis separadas 6-8 horas y, una vez re-
12 mg/m2 que anteriormente se consideraba. Con este cuperada la tolerancia oral, se puede volver a la va
mtodo puede haber una ligera infraestimacin (10- oral. En caso de ciruga o enfermedad grave, se admi-
20%) cuando el cortisol endgeno es tan bajo que no nistra 10 veces la dosis de mantenimiento de hidrocor-
lo detecta el mtodo de laboratorio. Segn estos datos tisona durante 24 h, administrada por va parenteral1-8.
la dosis de glucocorticoides necesaria para suprimir la Las tcnicas modernas de anestesia y la fluidoterapia
produccin suprarrenal en la deficiencia de 21-OH adecuada intraoperatoria disminuye considerablemen-
tambin sera menor. Sin embargo, la secrecin nor- te el estrs de la ciruga. Estas dosis se deben dismi-
mal en el perodo neonatal no est establecida y la ex- nuir lo ms rpidamente posible para volver a las de
periencia clnica hace pensar que en este perodo las mantenimiento. No se necesita este tratamiento duran-
necesidades diarias de glucocorticoides para frenar la te afecciones vricas leves ni durante las vacunaciones
suprarrenal hiperplsica e hiperactiva son sensible- rutinarias.
mente mayores que en otras edades. No hay una nica La mayora de los glucocorticoides, sobre todo la
dosis correcta de glucocorticoides, sino que debe ser hidrocortisona, tienen alguna actividad mineralcorti-
individualizada. Actualmente, se considera que en el coide; 20 mg de cortisol por va intravenosa tienen
neonato que la dosis fisiolgica de secrecin de corti- una accin mineralocorticoide equivalente a 0,1 mg de
sol es de 9 y 6-8 mg/m2 en nios y adolescentes, res- 9-alfa-fludrocortisona. Por eso, las dosis altas de corti-
pectivamente. sol o cortisona usadas en las situaciones de estrs con-
3. Deficiencia de mineralocorticoides: el mineralo- llevan una adecuada sustitucin de mineralocorticoi-
corticoide disponible para su administracin oral es la des.
9-alfa-fludrocortisona, administrada a dosis aproxima- Se recomienda al paciente llevar una placa de alerta
da de 0,15 (0,1-0,2) mg/da. Es indispensable en el mdica, donde se informe sobre la necesidad de apor-
tratamiento de mantenimiento de los pacientes con tar suplementos de corticoides si sufre prdida de con-
prdida salina. El recin nacido presenta una insensi- ciencia. Los padres deben estar advertidos de la im-
bilidad a la accin renal de los mineralcorticoides, por portancia de estos tratamientos especficos, que
lo que proporcionalmente las dosis de mineralcorticoi- pueden evitar un proceso letal.
des en esta edad es mucho mayor que en otras etapas. 6. Asociacin a pubertad precoz central: en la evolu-
4. Adrenarquia: aparece aproximadamente 2 aos cin de algunos pacientes con dficit de 21-OH, tanto
antes del inicio de la pubertad, de la activacin del eje varones como mujeres, puede aparecer pubertad pre-
hipotlamo-hipfiso-gonadal. El aumento normal de coz verdadera, dependiente de gonadotropinas. En
andrgenos suprarrenales no se asocia con cambios en ellos se pueden utilizar anlogos inhibidores de la hor-
la secrecin de gluco o mineralcorticoides, es inde- mona liberadora de gonadotropinas (Gn-RH), que in-
pendiente de las gonadotropinas y no parece estar bajo ducen desensibilizacin hipofisaria. Con ello se inhibe
control hipofisario. En el control del tratamiento se el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios y
valoran la 17-OHP, la androstenediona y la testostero- la aceleracin de la maduracin sea dependiente de
na, todos ellos aumentan en los nios normales duran- esteroides gonadales37-40.
te la adrenarquia. Si no se reconoce la adrenarquia fi- 7. Talla adulta: la mayora de los pacientes con defi-
siolgica puede hacer pensar en un mal control del ciencia de 21-OH alcanzan una talla adulta inferior a a
tratamiento y aumentar innecesariamente la dosis de la esperada para su talla familiar, con independen-
glucocorticoides. La 17-OHP es la menos afectada por cia de la edad al diagnstico o de la calidad del trata-
la adrenarquia, aunque es la que ms variacin circa- miento recibido39-41. Todos los centros mdicos que
diana presenta. estudian este parmetro as lo describen, aunque los
5. Situaciones de estrs: fisiolgicamente, la secre- mejores controles actuales pueden mejorar estos pro-
cin de cortisol aumenta durante el estrs, como trau- nsticos antiguos. En parte, esta disminucin de talla
matismos, ciruga o enfermedad grave. Los pacientes puede estar debida a las altas dosis de glucocorticoi-
con deficiencia de 21-OH no tienen la capacidad para des administradas. La prdida de talla ocurre sobre
aumentar estas concentraciones, por lo que necesitan todo en el primer ao de vida, cuando por las muchas
cobertura con corticoides a dosis de estrs. La dosis infecciones intercurrentes es frecuente que se dupli-
necesaria es difcil de establecer y generalmente se que o triplique su tratamiento de base. Al disminuir
prefiere sobredosificar porque es una pauta muy segu- la dosis de hidrocortisona se obtiene una mejora de la
ra a corto plazo; sin embargo, a largo plazo la sobre- velocidad de crecimiento.
dosificacin frecuente de corticoides puede retrasar el 8. Tratamiento en la edad adulta: al terminar el cre-
crecimiento. cimento la dosis de hidrocortisona puede sustituirse
En situaciones de estrs medio o enfermedades por prednisona (5-7,5 mg da en 2 dosis) o dexameta-
poco importantes se duplica la dosis de mantenimien- sona (0,25-0,5 mg en 1 o 2 dosis, mejor en pauta noc-
to de hidrocortisona durante 3 o 4 das. Si el paciente turna)1-8,42.
normal, las pacientes adultas presentan oligomeno- rrenal de un feto probablemente sano58-61. Actualmen-
rrea y una baja fertilidad en todas las series estudia- te, est ms indicado programar las gestaciones cono-
das. La serie ms importante histricamente es la de ciendo si la pareja es portadora (17-OHP basal y tras
Mulaikal57. De 89 mujeres, el 50% no eran heterose- estmulo con ACTH, gentica molecular). Si el padre
xualmente activas, y slo el 7% de las formas ms es un portador heterocigoto para la deficiencia de
graves fueron frtiles. Se debe tener en cuenta que las CYP21 y la madre homocigota, el riesgo de feto feme-
mujeres que en 1987 tenan edad de procrear haban nino afecto es de 1 en 4, en estos casos se debe reali-
sido diagnosticadas al menos dos dcadas antes, con zar las pautas diagnsticas y teraputicas del trata-
unos mtodos diagnsticos y teraputicos tericamen- miento prenatal del feto con riesgo y administrar
te inferiores a los actuales. En estudios ms recientes, dexametasona precozmente a la madre gestante para
la fertilidad de mujeres con deficiencia de 21-OH ha producir la supresin de la glndula suprarrenal del
mejorado notablemente probablemente debido al ini- feto femenino posiblemente afecto62. Existen mecanis-
cio temprano del tratamiento, a una mejor aceptacin mos placentarios de aromatizacin de andrgenos que
y seguimiento de ste y a una mejor ciruga recons- suelen protegen al feto del exceso de andrgenos ma-
tructora58-61. ternos. Actualmente, realizamos gentica molecular en
Los factores que pueden contribuir a esta baja ferti- los familiares en primer grado de pacientes con dficit
lidad pueden ser de varios tipos: de 21-OH antes de programar fertilidad. En los porta-
Factores hormonales: control inadecuado del hi- dores heterocigotos de formas graves tambin estudia-
perandrogenismo que induce ciclos anovulatorios y en mos los datos analticos (17-OHP basal y tras estmu-
algunos casos la asociacin a alteraciones en el eje hi- lo) y la gentica molecular de la pareja, para deteccin
potlamo-hipfiso-ovrico, ovario poliqustico, y ex- precoz y realizacin de consejo gentico en caso de
cesiva produccin ovrica de progesterona, 17-OHP y ser tambin portador asintomtico, con tratamiento
andrgenos. El aumento continuado de progesterona prenatal en caso de feto femenino afecto.
en fase folicular, ya sea de origen ovrico o suprarre-
nal, por ser un metabolito previo al bloqueo enzimti- Fertilidad en el varn con dficit de 21-OH
co, impide una ovulacin normal.
Los pacientes varones afectos se consideraba que
Actividad de renina plasmtica (ARP) elevada: la
presentaban una fertilidad normal. Estudios ms re-
hiperestimulacin del sistema renina-angiotensina-al-
cientes demuestran disminucin de fertilidad en, apro-
dosterona implica tambin la estimulacin de ACTH y
ximadamente, el 30% de los pacientes adultos63. La
de la sntesis de andrgenos suprarrenales. Incluso en
valoracin de la fertilidad en varones con dficit de
pacientes sin sntomas de prdida salina, se debe ana-
21-OH se debe considerar parte del seguimiento clni-
lizar la ARP, en adecuadas condiciones de toma de
co. La presencia de ndulos testiculares es frecuente,
muestra y valoracin de la misma (reposo previo, rit-
sobre todo en los pacientes con prdida salina y en los
mo circadiano) y, si est elevada, aumentar o iniciar el
que no tienen un buen cumplimiento del tratamiento64.
aporte de 9-alfa-fludrocortisona.
La ecografa testicular es el mtodo ms fiable para
Factores anatmicos: virilizacin no corregida de
diagnosticarlos. Rara vez se ha descrito el tumor testi-
los genitales externos, inadecuado introito y otras al-
cular de restos suprarrenales como el primer sntoma
teraciones referidas en el tratamiento quirrgico. La
de un paciente afecto sin diagnosticar; en la mayo-
menor actividad sexual puede relacionarse con correc-
ra de los casos el diagnstico se conoce antes de que
cin genital tarda o una defectuosa correccin quirr-
se manifieste el tumor testicular. Sus sntomas clnicos
gica que produzca dispareunia.
son aumento de volumen testicular, aparicin de ml-
tiples ndulos blandos y ausencia de metstasis. Se re-
Gestacin de la paciente con dficit de 21-OH
comienda la autoexploracin testicular y la realizacin
Antes de programar la gestacin en la mujer afecta de ecografa testicular peridica en todos los varones
de dficit de 21-OH (homocigota para mutaciones del con dficit de 21-OH. El tumor suprarrenal testicular
gen CYP21) se debe establecer un consejo gentico y destruye progresivamente los tbulos testiculares se
un plan de tratamiento. En la poblacin general, la in- produce una destruccin de clulas de Leydig, bajas
cidencia de heterocigotos para mutaciones del gen concentraciones de testosterona, valores elevados de
CYP21 es de 1:50. Si no se conoce el genotipo del pa- gonadotropinas e hiperrrespuesta de las mismas en el
dre, el riesgo de tener un feto afectado de 21-OH es test de Gn-RH. Los tumores suprarrenales testiculares
de 1 por 120 nacimientos, y el riesgo de que se trate son generalmente dependientes de ACTH y se desa-
de un feto femenino afecto es de 1 por 240. Este ries- rrollan durante perodos en los que se mantiene una
go se considera similar a la poblacin general, por lo elevacin de esta hormona. Cuando se intensifica el
que en el caso de padre con genotipo desconocido o tratamiento de la enfermedad los ndulos disminuyen
normal, la mujer gestante con deficiencia de 21-OH su tamao. La utilizacin de dexametasona oral se ha
debe ser tratada con hidrocortisona, prednisona o mostrado eficaz en conseguirlo. Los ndulos histol-
prednisolona; es decir, con corticoides que se metabo- gicamente son similares a tumores de clulas de Ley-
lizan en la placenta y evitan la supresin de la supra- dig, pero nunca contienen cristaloides de Reinke. Se
han descrito casos aislados de restos suprarrenales que 16. Ezquieta B, Oliver A, Gracia R, Gancedo PG. Analysis of ste-
no responden a la dexametasona, por lo que la opcin roid 21-hydroxylase gene mutations in the Spanish population.
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teraputica es el tratamiento quirrgico. El aumento 17. Ezquieta B, Cueva E, Oyarzabal M, Oliver A, Varela JM, Ja-
prolongado de andrgenos suprarrenales puede condu- riego C. Gene conversion (655G splicing mutation) and the
cir a una supresin del eje hipotlamo-hipfiso-testi- founder effect (GLn318Stop) contribute to the most frequent
cular y producir atrofia testicular. Esta condicin es severe point mutations in congenital adrenal hyperplasia (21-
una causa de infertilidad en los pacientes adultos con hydroxylase deficiency) in the Spanish population. Clin Genet.
dficit de 21-OH, aunque ms infrecuente que la pre- 2002;62:181-8.
18. Ezquieta B, Cueva E, Varela J, Oliver A, Fernndez J, Jariego
sencia de restos suprarrenales testiculares. El trata- C. Non-classical 21-hydroxylase deficiency in children: Asso-
miento se basa en optimizar el control del tratamieno ciation of adrenocorticotropic hormone-stimulated 17-hydroxy-
ajustando la dosis de gluco y mineralocorticoides. La progesterone with the risk of compound heterozygosity with
prednisolona puede ser eficaz para frenar la produc- severe mutations. Acta Paediatr. 2002;91:892-8.
cin de andrgenos suprarrenales en un paciente que 19. Ezquieta B, Cueva E, Varela J. Aportaciones del anlisis mole-
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