Sei sulla pagina 1di 13

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 17/11/2016.

Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

138.824

Curso de formacin Dficit de 21-hidroxilasa:


continuada en
endocrinologa aspectos actuales
y nutricin M.D. RODRGUEZ-ARNAOa, A. RODRGUEZa, K. BADILLOa,
A. VELASCOa, E. DULNb Y B. EZQUIETAc
a
Unidad de Metabolismo y Desarrollo. Departamento de Pediatra.
Hospital General Universitario Gregorio Maran. Madrid. Espaa.
b
Laboratorios de Metabolopatas. Servicio de Bioqumica.
Hospital General Universitario Gregorio Maran. Madrid. Espaa.
c
21-HYDROXYLASE DEFICIENCY: Diagnstico Molecular. Servicio de Bioqumica. Hospital General
CURRENT ASPECTS Universitario Gregorio Maran. Madrid. Espaa.

Congenital adrenal hyperplasia (CAH) is


one of the most frequent autosomal
recessive disorders. It is characterized by a La hiperplasia suprarrenal congnita (HSC) es una de las alteraciones
deficiency of an enzyme involved in autosmicas recesivas ms frecuentes. Caracterizada por un defecto
cortisol synthesis and in 95% of patients enzimtico en la sntesis de cortisol, la causa es, en el 95% de los casos, la
the cause is 21-hydroxylase deficiency. A deficiencia de la enzima 21-hidroxilasa (21-OH). La 17-OH progesterona,
diagnostic marker is elevated levels of 17- precursor del cortisol, presenta valores elevados, marcadores del
hydroxyprogesterone, a precursor of diagnstico. Esta enfermedad presenta diferentes formas clnicas; las
cortisol. CAH has several clinical forms, clsicas o graves comienzan desde el perodo neonatal, con sntomas
and classical or severe forms manifest in debidos al exceso de andrgenos suprarrenales como virilizacin y
the neonatal period with symptoms due to ambigedad de los genitales externos de las nias afectadas. En ms del
excess adrenal androgen production such 70% de los casos se asocia prdida salina (deficiencia de aldosterona),
as virilization and ambiguity of the external potencialmente letal en varones que no se diagnostican precozmente.
genitalia in affected girls. In more than 70% Resumimos las diferentes formas de presentacin de la deficiencia de 21-
of patients, there is associated salt wasting OH, y describimos el diagnstico y el tratamiento con gluco y
(aldosterone deficiency), which can be fatal mineralcorticoides, con especial nfasis en la importancia de utilizar dosis
in males without an early diagnosis. We de estrs de hidrocortisona, cuando es necesario. Los avances
summarize the various forms of quirrgicos actuales ofrecen una correccin funcional de las pacientes
presentation of 21-hydroxylase deficiency afectadas. Los programas de deteccin precoz evitan la asignacin
and describe diagnosis and treatment with incorrecta de sexo en la recin nacida y pueden salvar la vida de los
gluco- and mineralocorticoids, with special varones con formas graves y prdida salina. Comentamos el diagnstico
emphasis on the importance of using gentico-molecular del CYP21A2 (cromosoma 6p 21.3) y las
stress doses of hydrocortisone when caractersticas en la poblacin espaola. Revisamos las directrices futuras
necessary. Current surgical advances para el estudio y el tratamiento de esta enfermedad, incluyendo diversos
provide functional correction in affected tratamientos como la flutamida, la hormona de crecimiento, los
patients. Screening programs avoid antagonistas de las gonadotropinas o la relacin con el sndrome de
incorrect sex assignment in the newborn ovario poliqustico. El diagnstico y el tratamiento prenatales del feto
and can save the lives of males with severe femenino afectado son posibles, y los resultados son alentadores.
forms and salt wasting. We discuss the Comentamos, tambin, el abordaje hacia la transicin y la edad adulta, y
genetic-molecular diagnosis of CYP21A2 la relevancia del control de la mujer con HAC durante la gestacin.
(chromosome 6p 21.3) and its
characteristics in the Spanish population.
We review future recommendations for the Palabras clave: Hiperplasia suprarrenal congnita. 17-OH progesterona. Deficiencia
21-hidroxilasa. Genitales ambiguos. Gentica molecular CYP21A2. Cribado neonatal
study and management of this disease, hiperplasia suprarrenal congnita. Diagnstico, tratamiento y tratamiento prenatal defi-
including several treatments such as ciencia 21-hidroxilasa.
flutamide, growth hormone, and
gonadotrophin antagonists, as well as the
association with polycystic ovary
syndrome. Prenatal diagnosis and INTRODUCCIN
treatment in affected female fetuses are
feasible and the results are encouraging. La hiperplasia suprarrenal congnita (HSC) define un grupo de
We also discuss the management of the enfermedades congnitas autosmicas recesivas en las que se pro-
transition to adulthood and the importance duce un error en la esteroidognesis suprarrenal debido a la defi-
of follow-up of women with CAH during
pregnancy.
Correspondencia: Dr. M.D. Rodrguez-Arnao.
Unidad de Metabolismo y Desarrollo. Departamento de Pediatra.
Key words: 17-hydroxyprogesterone. 21-hydroxylase Hospital General Universitario Gregorio Maran.
deficiency. Ambiguous genitalia. Molecular genetic Dr. Esquerdo, 46. 28007 Madrid. Espaa.
CYP21A2. Neonatal screening for congenital adrenal Correo electrnico: mrodrigueza.hgugm@salud.madrid.org
hyperplasia. Diagnosis, treatment, prenatal treatment
of 21-hydroxylase deficiency. Manuscrito recibido el 29-9-2005; aceptado para su publicacin el 11-10-2005.

124 Endocrinol Nutr. 2006;53(2):124-36


Documento descargado de http://www.elsevier.es el 17/11/2016. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

Rodrguez-Arnao MD et al. Dficit de 21-hidroxilasa: aspectos actuales

ciencia en la actividad de una de las enzimas necesa- Forma clsica con prdida salina
rias para la sntesis de cortisol, con aumento compen-
sador de la corticotropina hipofisaria (ACTH), hiper- Forma clsica virilizante simple
plasia de la corteza suprarrenal y acumulacin de Forma de inicio tardo
metabolitos y esteroides de las vas metablicas no
afectadas, previos al bloqueo enzimtico. La causa es Forma crptica
en el 95% de los casos por deficiencia de 21-hidroxi-
Portador
lasa (21-OH) producida por una alteracin del gen
(CYP21A2) que codifica esta enzima, localizado en el Fig. 1. Formas clnicas de deficiencia de 21-hidroxilasa.
brazo corto del cromosoma 6. La disminucin de la
sntesis de cortisol produce una elevacin compensa-
dora de ACTH y acumulacin de la 17-hidroxiproges-
terona (17-OHP) como metabolito previo al bloqueo
enzimtico. Aumenta la sntesis de andrgenos supra-
rrenales, como consecuencia de ser una va metabli-
ca no afectada y la reduccin en la sntesis de aldoste-
rona altera el balance hidrosalino (prdida salina).
Todo ello produce los sntomas ms caractersticos de
esta enfermedad1-8.

Prevalencia
La incidencia de la enfermedad es variable oscilan-
do segn las poblaciones estudiadas. Una incidencia
aproximada de formas clsicas de dficit de 21-OH
en la poblacin caucasiana general sera 1/12.000, y
tan elevada como 1/280 en esquimales Yupik de Alas-
ka. La frecuencia descrita para las formas leves o tar-
das (no clsicas) en poblacin caucasiana es del
0,1%, aunque datos de nuestra poblacin, estimados a
partir de la prevalencia de la mutacin ms frecuente Fig. 2. Genitales externos al diagnstico neonatal de una paciente
de formas tardas, Val281Leu, en muestras del criba- con deficiencia de 21-hidroxilasa, forma clsica, con virilizacin
do neonatal, indican una frecuencia de 1:2259. La fre- de Prader V.
cuencia en los portadores de mutaciones severas es de
1/50 a 1/60 en poblacin caucasiana y tambin en
nuestra poblacin. Los datos tambin varan segn se
genos suprarrenales en el feto con deficiencia de 21-
extraigan de diagnsticos clnicos o de datos de pro-
OH ocurre durante o antes de este perodo crtico. El
gramas de deteccin temprana. En ellos, las formas
grado de masculinizacin de los genitales externos es
con prdida salina representan el 62% y las virilizan-
muy variable, habiendo sido clasificados por Prader
tes simples el 32%. En la Comunidad Autnoma de
en niveles o estadios, clasificados de menor a mayor
Madrid el programa de deteccin precoz de la defi-
virilizacin (I-V)11. El grado V (fig. 2) corresponde a
ciencia de 21-OH se inici con un estudio piloto en
una masculinizacin completa de los genitales exter-
1987. Se estableci como prctica habitual en no-
nos en una paciente femenina, clnicamente idntico a
viembre de 1990. La incidencia observada es de
varn con criptorquidia bilateral. El diagnstico de de-
1/9.48510.
ficiencia 21-OH es generalmente el primero que se
plantea en un recin nacido con genitales ambiguos.
Formas clnicas
En la nia con deficiencia de 21-OH, por ausencia de
Las diferentes presentaciones clnicas son el resulta- factor antimlleriano, los genitales internos son feme-
do de la afectacin gentica molecular (fig. 1). ninos normales y corresponden al cariotipo 46XX,
con presencia de tero, ovarios y trompas de Falopio,
con capacidad para desarrolllo puberal normal y ferti-
Forma clsica
lidad normales, con tratamiento mdico y quirrgico
La forma clsica se produce por una excesiva secre- adecuados. En la paciente recin nacida con genitales
cin suprarrenal de andrgenos en poca fetal precoz, ambiguos por deficiencia de 21-OH la exploracin ab-
causando la virilizacin de los genitales externos del dominal bimanual mediante tacto rectal puede demos-
feto femenino afectado y macrogenitosoma en el va- trar la presencia de tero, fcilmente palpable como
rn afecto. En el feto humano la diferenciacin sexual en todas las recin nacidas.
ocurre entre las semanas 9 y 13 de gestacin, por lo Sin embargo, el varn XY afectado en los primeros
que se presume que el aumento de secrecin de andr- das es indistinguible de un nio sano. La macrogeni-

Endocrinol Nutr. 2006;53(2):124-36 125


Documento descargado de http://www.elsevier.es el 17/11/2016. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

Rodrguez-Arnao MD et al. Dficit de 21-hidroxilasa: aspectos actuales

tosoma en el nacimiento suele pasar desapercibida, cin con el grado de severidad de la prdida salina,
aunque es muy caracterstica la hiperpigmentacin pudiendo aparecer una crisis suprarrenal grave en una
melnica no racial, por exceso de ACTH. En ambos paciente con tan slo una hipertrofia de cltoris1-8.
sexos el exceso de andrgenos sin tratamiento progre-
sara a pubarquia precoz, heterosexual en la nia, con Forma no clsica o tarda
una aceleracin de la maduracin esqueltica y del
La forma no clsica o de comienzo tardo de HSC
crecimiento lineal, cierre precoz de las epfisis, y talla
debida a deficiencia de 21-OH se describe como una
baja en el adulto1-8,12,13.
alteracin autosmica recesiva de la esteroidognesis
suprarrenal que inicia la virilizacin en la segunda in-
Forma clsica con prdida salina fancia o edades peri o pospuberales1-4. Los sntomas
clnicos de la forma no clsica son variables y se pue-
La forma clsica o grave virilizante puede, adems,
den presentar a cualquier edad, incluso tan temprano
presentar, en 75% de los pacientes, prdida salina. Ca-
como 6 meses de vida. Generalmente los sntomas de
racterizada por hiponatremia, hiperpotasemia, acidosis
hiperandrogenismo son poco marcados, aunque varia-
metablica, natriuresis elevada y niveles sricos dis-
bles desde nicamente acn (generalmente qustico) a
minuidos de aldosterona, con una elevada actividad de
clitoromegalia, oligomenorrea, alopecia de distribucin
renina plasmtica (ARP) y cociente ARP/aldosterona
masculina e infertilidad. La mayora de las veces los
elevado. Clnicamente se caracteriza por un cuadro
sntomas de hiperandrogenismo aparecen peripube-
progresivo en el recin nacido, con anorexia, falta de
ralmente, coincidentes con el inicio de la adrenarquia.
ganancia ponderal, decaimiento, poliuria y vmitos,
En la adrenarquia aumenta la actividad 17,20-liasa
de comienzo hacia la segunda semana de vida. Si no
y, posiblemente, disminuye la 3-beta-hidroxiesteroide-
se reconoce el cuadro y no se instaura el tratamiento
dehidrogenasa, lo que favorece la produccin suprarre-
oportuno, evoluciona en poco tiempo a un cuadro se-
nal de andrgenos. Si existe una deficiencia hereditaria
vero de deshidratacin hipotnica, shock y muerte14
de la 21-hidroxilasa la secrecin peripuberal suprarre-
en el contexto de una verdadera crisis addisoniana,
nal de andrgenos puede ser excesiva.
ms peligrosa en el varn por no haber apreciado alte-
raciones genitales1-8. En el recin nacido afectado, la
Forma crptica
insuficiencia de mineralocorticoides ocurre por insu-
ficiente produccin de aldosterona. La deficiencia se- Algunos pacientes, tanto varones como mujeres,
vera de cortisol exacerba los efectos sistmicos de la pueden no manifestar sntomas de la enfermedad, aun-
falta de aldosterona porque los glucocorticoides con- que en ellos se demuestren alteraciones bioqumicas
tribuyen a la contractilidad cardaca, gasto cardaco y comparables a los que tienen sntomas. Se denomina
regulacin de la respuesta vascular a las catecola- deficiencia de 21-OH crptica. El seguimiento longitu-
minas. La prdida salina suele mejorar con la edad, dinal de estos casos, generalmente detectados como
incluso en pacientes en los que se predeca una 21-hi- parte de un estudio familiar, o en programas de detec-
droxilasa completamente no funcional. Esta obser- cin temprana, a menudo muestra que los signos de
vacin clnica puede indicar la existencia de una hiperandrogenismo aparecen posteriormente5-8.
actividad adicional de la 21-OH no codificada por
CYP21A2. Se ha descrito hipoglucemia en un 10% de
Diagnstico bioqumico
los casos, determinacin que debe realizarse antes
de iniciar el tratamiento. Se relaciona con los valores El diagnstico de deficiencia de 21-OH se basa en
bajos de cortisol srico y alteracin de la gluconeog- la demostracin de valores elevados de los esteroides
nesis que se manifestara cuando los depsitos de glu- previos al bloqueo enzimtico. La determinacin de
cgeno estuvieran deplecionados. 17-OHP en plasma por radioinmunoanlisis es la utili-
La crisis de prdida salina aparece a partir del da 5- zada para hacer el diagnstico. Con anterioridad, se ha
10, cuando habitualmente ya est en su domicilio, por valorado el estudio de su metabolito pregnanetriol en
lo que los varones afectados son los de mayor riesgo. orina. Excluyendo el perodo neonatal, se consideran
El diagnstico de deficiencia de 21-OH no suele ser la normales valores basales de 17-OHP inferiores a 2-3
primera consideracin ante un recin nacido varn ng/ml suero y, tras el estmulo con ACTH (250 g por
con hiponatremia, hiperpotasemia, acidosis metab- va intravenosa de Synacthen 0,25 mg i.v.), inferio-
lica y deshidratacin. Los vmitos y la diarrea aso- res a 3 veces el valor basal normal (pico mximo de
ciados conducen a un diagnstico de sndrome viral, 6-9 ng/ml suero, positiva la respuesta de 17-OHP ma-
gastroenteritis, estenosis pilrica o sepsis, con gran yor de 10 ng/ml suero1-8. En el perodo neonatal nor-
peligro para el paciente ya que se retrasa el inicio del mal los valores de 17-OHP son ms elevados, mayo-
tratamiento. La importancia de este diagnstico se re- res de 35 ng/ml suero. Las cifras de 17-OHP no
fleja en la preponderancia de mujeres afectadas sobre distinguen las formas clnicas. La crisis de prdida sa-
los varones en prcticamente todas las series, indican- lina requiere para su diagnstico la determinacin de
do que algunos varones fallecen sin diagnosticar. El iones (Na, K, Cl) y equilibrio cido-base en plasma y
grado de gravedad de la virilizacin no guarda rela- de natriuresis. Cuando se establece esta situacin apa-

126 Endocrinol Nutr. 2006;53(2):124-36


Documento descargado de http://www.elsevier.es el 17/11/2016. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

Rodrguez-Arnao MD et al. Dficit de 21-hidroxilasa: aspectos actuales

recer hiponatremia (< 130 mEq/l), hiperpotasemia La protena es un citocromo P450 (grupo prosttico
(> 6 mEq/l, sin hemolizar), acidosis metablica y na- HEM) y se localiza en la membrana microsomal. El
triuresis elevada. Se valorar la situacin metablica y gen duplicado de CYP21A2 es, en humanos, no fun-
hemodinmica del paciente, y se determinar gluce- cional (seudogn CYP21P, antes CYP21A). La dupli-
mia. Extraer muestra de suero para la posterior deter- cacin en tndem favorece la posibilidad de aparea-
minacin de renina plasmtica (ARP) y aldosterona. mientos asimtricos y la consecuente generacin de
En el prematuro y an ms si es menor de 30 semanas mutaciones por delecin (hbridos seudogn/gen) y
de edad gestacional (EG) se encuentra una elevacin conversin gnica. El seudogn tiene una alta homolo-
fisiolgica de los niveles de 17-OHP hasta 18 veces ga con el gen funcional y contiene una serie de muta-
los valores de un recin nacido a trmino14. En ellos ciones puntuales, de algunas de ellas se ha documen-
existe una disminucin de la actividad de la 3-beta-hi- tado que cuando son transferidas al gen lo hacen no
droxiesteroide-deshidrogenasa y, cuando son menores funcional. El anlisis de esta batera limitada de muta-
de 30 semanas de EG, aparece una disminucin de la ciones permite la deteccin de un gran nmero de ale-
actividad de la 11-beta-deshidrogenasa que justifica la los lo que facilita el estudio molecular, aunque ob-
elevacin de dichos metabolitos. La determinacin de viamente hace imprescindible que exista un estricto
otras hormonas en sangre, como testosterona total y control de la especificidad, ya que la amplificacin de
libre (T, TL), sulfato de dihidroepiandrosterona las secuencias del seudogn har que alelos normales
(DHEA-S), androstenediona, cortisol o ACTH, pue- se detecten como falsos portadores de mutaciones.
den utilizarse como indicadores bioqumicos de la Las mutaciones puntuales que por su frecuencia justi-
idoneidad del tratamiento. En saliva se han estudiado fican el ser incluidas en una batera de cribado son
distintos esteroides, como 17-OHP, T y cortisol. Su Pro30Leu (exn 1), Val281Leu (exn 7) y Pro453Ser
anlisis ha demostrado gran fiabilidad guardando una (exn 10), mutaciones puntuales leves propias de for-
estrecha relacin con los valores de estas hormonas, mas tardas; Ile172Asn (exn 4), de formas virilizan-
sobre todo de su fraccin libre en plasma. En la forma tes simples; 655 A o C-G en intrn 2, delecin de 8 pb
no clsica, debido a las sutiles alteraciones que se pre- en exn 3, triple mutacin en exn 6, 306insT (exn
tenden poner de manifiesto la determinacin de 17- 7), Gln318Stop y Arg356Trp (exn 8), mutaciones se-
OHP se realiza no slo en condiciones basales, sino veras asociadas a formas con prdida sal, que en hete-
que es de mayor utilidad tras el estmulo con ACTH rozigosis, pueden presentarse en formas tardas6,7,15-19.
exgena. A los familiares de primer grado del paciente Las deleciones, las conversiones grandes y las dupli-
se les debe estudiar para diagnosticar sus posibles al- caciones del gen tambin deben explorarse para una
teraciones bioqumicas. Se utiliza analticamente la interpretacin correcta de los datos del estudio mole-
determinacin de 17-OHP basal y tras estmulo con cular. El especial mecanismo de produccin de muta-
ACTH. ciones existente en CYP21A2 explica la elevada fre-
cuencia de esta enfermedad, aunque tambin existe
Datos complementarios una diseminacin favorecida (efecto fundador) de al-
gunos alelos mutados, que, una vez que aparecen, son
La ecografa abdominal urgente es muy til para vi-
estables y se transmiten por generaciones.
sualizar tero, trompas y ovarios, de morfologa nor-
mal en estas pacientes. Asimismo, la ecografa abdo-
minal puede mostrar anomalas de las vas urinarias e Diagnstico molecular en poblacin espaola
hiperplasia de los suprarrenales, asociadas con fre-
La caracterizacin molecular del gen que codifica la
cuencia. El cariotipo de la paciente con deficiencia de
21-OH muestra una distribucin de frecuencias de las
deficiencia de 21-OH con genitales ambiguos es nor-
mutaciones del gen 21-OH, en 1.289 alelos presenta-
mal, 46XX.
dos (334 de formas con prdida de sal, 97 de formas
La genitografa con contraste para visualizar tamao
virilizantes simples y 885 de formas atenuadas pedi-
vaginal no debe realizarse en el perodo neonatal sino
tricas y adultas), y de correlacin (425 pacientes) que
en etapas posteriores, previa al tratamiento quirrgico
corresponden al anlisis de un nmero elevado de ale-
de los genitales ambiguos en la nia, por el riesgo de
los/pacientes en nuestra poblacin16-19. El estudio con-
infeccin urinaria y descompensacin sptica1-8.
junto de deleciones, conversiones y microconversio-
nes permite la caracterizacin del 93% de los alelos en
Gentica molecular
formas clsicas (un 95% con prdida de sal y un 91%
El gen que codifica para la esteroide 21-OH virilizantes simples) y el 85% de los alelos de formas
(CYP21A2, antes denominado CYP21B) se localiza en no clsicas en nuestra poblacin. En la deficiencia de
el complejo mayor de histocompatibilidad HLA en el 21-OH se hace imprescindible el establecimiento de la
brazo corto del cromosoma 6 (6p21.3), junto al gen segregacin de alelos, y es la documentacin de dos
del factor 4 del complemento. Ambos se encuentran mutaciones segregadas la que dar el diagnstico. No
duplicados en tndem (C4A-CYP21P-C4B-CYP21A2). son infrecuentes (un 14% de los alelos en nuestra
El gen funcional CYP21A2 tiene un tamao de 3,1 Kb poblacin) los alelos con dobles mutaciones pun-
y est constituido por 10 exones (ADNc aprox. 2 Kb). tuales (655G-Leu281, 655G-Ser453), o pequeas con-

Endocrinol Nutr. 2006;53(2):124-36 127


Documento descargado de http://www.elsevier.es el 17/11/2016. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

Rodrguez-Arnao MD et al. Dficit de 21-hidroxilasa: aspectos actuales

versiones que afecten a dos mutaciones consecutivas no ha aparecido clnica (formas no clsicas en varones
(Leu281-Asn172, Leu281-306insT, Stop318-Trp356). y nias o virilizantes simples en varones) es el segui-
La informatividad del estudio molecular es elevada, miento clnico el que definir los requerimientos de
y nicamente en un 5-8% de los pacientes con formas terapia; c) estudio de las parejas de individuos porta-
clsicas este cribado permite la caracterizacin de un dores de mutacin severa detectados en estudio fami-
nico alelo. Si se ha excluido la consanguineidad, es liar o y de casos afectos (incluyendo las formas tardas
muy infrecuente (< 1%) que no sea caracterizado nin- heterozigotas compuestas) con mutacin severa que
guno de los alelos en una forma clsica. En muchos de pueden beneficiarse de un consejo gentico ms depu-
estos casos, una revaluacin del caso estara indicada. rado si su probabilidad de portador a priori 1:50 se ve
En ellos ha de recurrirse a abordajes complementarios reducida por debajo de 1:500, tras resultar negativo
como el anlisis indirecto mediante microsatlites de para las mutaciones del cribado bsico y/o realizar
gran utilidad en el diagnstico prenatal, y la secuen- una secuenciacin del gen, y d) el diagnstico prenatal
ciacin. El tipaje HLA para el anlisis indirecto del que se plantea en el feto que presenta riesgo 1:4 (am-
gen que codifica la 21-OH ha sido desplazado por los bos progenitores portadores de mutaciones severas) de
microsatlites y polimorfismos intragnicos, y aunque ser afecto de forma clsica y es imprescindible para
se disponga de informatividad completa en el anlisis realizar el tratamiento prenatal. En este caso la finali-
directo, debe aplicarse, ya que permite evitar los pro- dad del diagnstico prenatal, adems de establecer si
blemas de falta de amplificacin de alelos, detectar existe indicacin del tratamiento, es definir si puede o
posible contaminacin de tejido materno, y el estudio no ser retirado dicho tratamiento materno prenatal.
de alelos con reordenaciones grandes. El anlisis indi- La interpretacin de los resultados del anlisis mo-
recto es til para el diagnstico prenatal pero con fines lecular, al igual que la realizacin de este diagnstico,
diagnsticos y de deteccin de portadores se requiere debe realizarse desde la experiencia del conocimiento
el anlisis directo. de las bases moleculares de esta enfermedad y debe
El estudio molecular se plantea cuando existe sospe- tener lugar en los laboratorios especializados en el
cha clnica y en ocasiones bioqumica (cribado neona- mismo. La deteccin de 2 mutaciones segregadas
tal). Las formas que adopta el estudio son: a) estudio (2 alelos mutados) confirmar el diagnstico y permi-
familiar (anlisis de ADN parentales y de hermanas/os tir realizar un consejo gentico depurado tanto en los
si los hubiera) cuando nos encontramos ante un caso familiares portadores como en las formas no clsicas
ndice con diagnstico claro y definido de deficiencia con mutacin severa. En las formas clsicas, en el pe-
de 21-OH. La finalidad en este caso es la confirma- queo porcentaje de pacientes no caracterizados com-
cin diagnstica y el consejo gentico. Dada la gran pletamente en el estudio molecular (parcialmente in-
informatividad del estudio es altamente probable que formativos, caracterizacin de uno solo de los alelos
ste nos permita definir los portadores de mutacin se- mutados), el segundo alelo mutado puede ser segui-
vera, y ser muy til disponer de la segregacin fami- do mediante anlisis indirecto (polimorfismos aso-
liar de alelos. Por otro lado, no es infrecuente que el ciados al gen, microsatlites; vase anteriormente) si
estudio molecular nos permita detectar formas crpti- se requiere un anlisis prenatal y deteccin de porta-
cas o no diagnosticadas en padres y/o hermanos, siem- dor en familiares (una vez confirmado diagnstico cl-
pre con genotipos leves que pueden en ocasiones co- nico/bioqumico). Cuando el cribado bsico ha permi-
rresponder con heterozigotos compuestos de mutacin tido descartar mutaciones en ambos alelos, es muy
leve y grave. Obviamente, el estudio molecular con fi- improbable el diagnstico de una forma clsica, es-
nalidad de ofrecer consejo gentico puede ofrecerse a pecialmente si se ha excluido la consanguineidad
los familiares. En las formas no clsicas este diagns- (0,5%). La caracterizacin directa de estos alelos raros
tico nos permite detectar los pacientes heterocigotos (5-8%) se aborda mediante secuenciacin que com-
compuestos con mutacin severa; b) anlisis molecu- pleta la informatividad al 99% en las formas clsicas.
lar en pacientes aislados en que existe una sospecha La implicacin de otros genes podra contribuir a ex-
de la deficiencia, pero es improbable el que el estudio plicar este pequeo porcentaje y datos recientes indi-
molecular pueda resultar informativo al 100% (formas can que algunas formas virilizantes y dficit combina-
atenuadas dudosas, hiperandrogenismos funcionales, dos se deben a mutaciones en el gen de la P450
elevaciones neonatales o perinatales del metabolito oxidorreductasa. Cuando se descartan mutaciones en
marcador). En estos casos, de detectarse mutaciones ambos alelos mediante el cribado bsico de mutacio-
del gen 21-OH, lo que generalmente ocurre en uno nes se reduce la probabilidad de portador por debajo
slo de los alelos, puede ofrecerse a posteriori el estu- de 1:500, lo que resulta de gran inters en las parejas
dio complementario de familiares. Una variante de de portadores y afectos con mutacin grave. Es impor-
este apartado la constituira la deteccin en cribado tante considerar que mutaciones descartadas en ambos
neonatal de positivos, bien definidos o en lmite de alelos hacen menos probable el diagnstico de una
punto de corte. El estudio molecular es de gran utili- forma tarda pero no lo excluyen. La secuenciacin
dad tambin en estos casos, porque de ser negativo complementaria de estos casos permite descartar las
descarta la enfermedad y evita la ansiedad de los pa- mutaciones severas, aunque en la mayora de los casos
dres; de ser positivo confirma la deficiencia, aunque si no detecta mutaciones en regiones codificantes (aun-

128 Endocrinol Nutr. 2006;53(2):124-36


Documento descargado de http://www.elsevier.es el 17/11/2016. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

Rodrguez-Arnao MD et al. Dficit de 21-hidroxilasa: aspectos actuales

que s mltiples polimorfismos) y se sugiere que mu- tantes para la funcionalidad de la protena (triple mu-
chos de estos alelos pueden portar alteraciones en re- tacin del exn 6, Arg356Trp). La mutacin de cam-
giones reguladoras de la expresin del gen. Se debe bio de aminocido Ile172Asn del exn 4 se asocia
ser cauto en la interpretacin de los resultados de los fuertemente a las formas virilizantes simples (23%).
estudios de secuenciacin y deteccin de nuevas va- Las formas tardas presentan en general mutaciones de
riantes, y su consideracin como mutaciones causan- cambio de aminocido (en zonas de regulacin de la
tes de la deficiencia. De forma general, indicaremos actividad enzimtica, unin de protn, de grupo pros-
que mutaciones graves por su naturaleza (codn de ttico o interaccin con enzimas auxiliares como la
parada, desplazamiento en la fase de lectura) y muta- reductasa) y son frecuentemente homozigotas para
ciones de cambio de aminocido no conservativas, Val281Leu (60%), ms infrecuentemente heterozigo-
previamente documentadas en otros pacientes y/o con tas compuestas para dos mutaciones puntuales leves
estudio funcional in vitro pueden ser consideradas (Pro30Leu y Pro453Ser, 4-6%) y en un 30-40% hete-
causantes de la deficiencia. En los casos de deficiencia rozigotas compuestas con mutacin grave y, por tanto,
atenuada y, especialmente en las sospechas de dficit susceptibles de un consejo gentico acorde. La muta-
no clsico con marcador bioqumico (17-OH proges- cin Pro30Leu puede comportarse como moderada-
terona tras ACTH) en el rango descrito para los porta- mente severa, encontrndose tambin en formas virili-
dores, la caracterizacin de un solo alelo puede ser de- zantes simples (7%) y asocindose en ocasiones con
bida a que nos encontremos ante un portador y no se una conversin en la regin promotora 5.
requiera caracterizacin complementaria. Existen en Podemos predecir con la determinacin de catecola-
la web bases de datos especficas para CYP21, donde minas la forma genotpica y la evolucin clnica. La
se recogen las alteraciones descritas en las distintas adrenalina en orina est significativamente disminuida
poblaciones. en los pacientes con forma de prdida salina22.

Correlacin genotipo-fenotipo Programas de deteccin temprana


Las mutaciones del CYP21 se agrupan en 3 catego- Los criterios para establecer un programa de detec-
ras, segn el grado de actividad enzimtica prede- cin precoz o cribado neonatal incluyen: la severidad
cible. El primer grupo consiste en mutaciones tipo de la enfermedad y posibilidad de tratamiento; la inci-
deleciones que impiden totalmente la actividad enzi- dencia de la enfermedad; que el mtodo de deteccin
mtica. Se suelen asociar a la forma grave con prdida precoz mejore el porvenir del enfermo, y que exista un
salina. El segundo grupo corresponde a las que permi- mtodo de deteccin seguro, simple, fiable y econ-
ten una actividad aceptable en la sntesis de la aldoste- micamente rentable; criterios que cumple la deteccin
rona, por ejemplo Ile172Asn, que mantiene un 2% de temprana del dficit de la deficiencia de 21-OH. Los
actividad enzimtica y correspondera clnicamente a objetivos de este programa son:
la forma clsica virilizante simple. El tercer grupo in- 1. Evitar el diagnstico tardo e incluso letal de los
cluye mutaciones tipo Val281Leu y Pro30Leu que per- varones con prdida salina.
miten actividad enzimtica en un 20-60%, y se aso- 2. Evitar la asignacin incorrecta de sexo en las re-
cian a las formas no clsicas, leves o de comienzo cin nacidas nias con genitales muy virilizados.
trado. Los heterocigotos compuestos para 2 mutacio- 3. Conocer la prevalencia real de la enfermedad.
nes diferentes generalmente se comportan fenotpica- La incidencia es notablemente menor cuando los
mente con la actividad que permite la mutacin leve, datos se obtienen de revisiones de pacientes que cuan-
aunque esto no ocurre en el 100% de los pacientes por do se obtienen por deteccin precoz. Destaca una inci-
mecanismos an no totalmente elucidados6,7,16-19,21. En dencia clnica superior de la enfermedad en mujeres
nuestra poblacin, al igual que en el resto6,7,20-22, en- que en varones, cuando al tratarse de una enfermedad
contramos una correlacin genotipo/fenotipo muy in- autosmica recesiva su incidencia es igual en ambos
tensa aunque no completa (430/452; un 95% pacientes sexos. Estos datos sugieren que algunos pacientes va-
en que se haban caracterizado dos alelos segregados). rones con prdida salina fallecen sin diagnosticar y/o
La mutacin puntual ms frecuente en las formas cl- que algunos pacientes varones con forma simple de
sicas es un cambio 655G que afecta al procesamiento virilizacin no estn diagnosticados.
del ARNm y se localiza en el intrn 2 (36%). Los ho- La deteccin temprana de HSC se basa en la medi-
mocigotos suelen presentar formas con prdida de sal, cin de la 17OHP sobre la muestra de sangre capilar,
pero en alguna ocasin se han detectado formas virili- obtenida del taln de todos los recin nacidos en el
zantes simples en alguno de estos pacientes (1/24 en rea de cobertura, obtenida a partir de las 48 h de vida,
nuestra poblacin). El resto de mutaciones puntuales recogida sobre papel absorbente (Schleicher y Shuell).
severas presentan frecuencias menores (1-14%), son El procedimiento analtico utilizado para la medicin
del tipo de codones de parada (Gln318Stop) o des- es un inmunoanlisis por fluorescencia a tiempo retar-
plazamientos de la fase de lectura (306insT, delecin dado (Auto Delfia, Perkin Ehver, Life Sciences). Exis-
8 pares de bases), aunque tambin hay mutaciones de te una elevacin fisiolgica de la 17-OHP en las prime-
cambio de aminocido que afectan a regiones impor- ras 24 h, que rpidamente desciende a valores

Endocrinol Nutr. 2006;53(2):124-36 129


Documento descargado de http://www.elsevier.es el 17/11/2016. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

Rodrguez-Arnao MD et al. Dficit de 21-hidroxilasa: aspectos actuales

normales del nio que se mantienen de los das 1 al 24.


En la Comunidad de Madrid la extraccin se realiza a
partir de las 48 h de vida del neonato en la que se reali-
za el cribado neonatal del hipotiroidismo congnito,
hiperplasia suprarrenal congnita y desde mayo de
2003 hemoglobinopatas. Cuando se establece un pro-
grama de deteccin es imprescindible adems del Cen-
tro de Deteccin un Centro de Seguimiento, para con-
firmacin y tratamiento urgentes de los pacientes
diagnosticados. En general, se acepta que valores de
17-OHP superiores a 100 nmol/l sangre (33 ng/ml sue-
ro) son indicacin de una referencia inmediata del nio
al hospital para recogida de sangre venosa, estudio y
comienzo urgente de tratamiento. Valores entre 30 y
100 nmol/l requieren anlisis de una segunda muestra.
Los valores inferiores a 30 nmol/l sangre (punto de
corte establecido para recin nacidos a trmino) se
consideran normales en recin nacidos con peso al na- Fig 3. Genitales externos de una nia afecta de dficit de 21-hidro-
cimiento superior a 2.500 g. En el recin nacido pretr- xilasa, forma clsica con prdida salina, que recibi tratamiento
mino o con peso al nacimiento inferior a 2.500 g, se re- prenatal (Prader I).
comienda establecer puntos de corte diferentes de
acuerdo al peso y semanas de gestacin25. Incluso lmi-
tes diagnsticos de 400 nmol/l en menores de 35 sema-
nas de gestacin y de 150 nmol/l en recin nacidos de lias en las que ya ha habido un primer miembro diag-
36 semanas pueden normalizarse posteriormente y no nosticado, o en el caso de que se trate de una pareja en
significar patologa10,23-25. El recin nacido pretrmino que ambos son portadores de mutacin grave. Es ne-
severamente enfermo presenta unos niveles elevados cesario realizar el estudio completo, bioqumico y de
de 17-OHP sobre todo hacia el quinto da, que junto gentica molecular de todo el ncleo familiar, antes
con la elevacin concomitante de cortisol, hacen supo- de programar un nuevo embarazo. El diagnstico mo-
ner que se encuentra en una situacin de estrs impor- lecular es necesario, tanto para establecer la indica-
tante. Estos hechos precisan valoracin experta en la cin del tratamiento como su posible retirada.
interpretacin en los valores de 17-OHP del recin na- El diagnstico prenatal de la deficiencia 21-OH del
cido. Los programas de deteccin temprana deben feto con riesgo se puede hacer en el primer trimestre
diagnosticar precozmente a los pacientes con forma de gestacin mediante biopsia de las vellosidades co-
clsica de presentacin; sin embargo, en ocasiones se rinicas y estudio de gentica molecular, tras determi-
detectan formas no clsicas del dficit. Los pacientes nacin del cariotipo, ya que slo si el feto afectado es
pueden corresponder a formas virilizantes simples en femenino hay indicacin de continuar el tratamiento
un nio con slo una moderada elevacion de 17-OHP, mdico.
o en una nia con slo una mnima clitoromegalia y La primera supresin de la produccin suprarrenal
valores ligeramente elevados de 17-OHP. Pacientes de andrgenos en un feto femenino afecto lo consi-
asintomticos (formas crpticas) pueden presentar va- guieron David y Forest, en 198426, administrando de-
lores muy elevados de 17-OHP. La tendencia actual se- xametasona a la madre. Simultneamente, Chrousos et
ra no iniciar tratamiento en estos lactantes hasta que la al27 describieron la supresin de la suprarrenal tanto
enfermedad no presente sntomas. El diagnstico y tra- materna como fetal cuando se administraba dexameta-
tamiento precoces evitan tanto la mortalidad como la sona a la madre. Los estudios publicados avalan la efi-
morbilidad causadas por esta enfermedad. La capaci- cacia del tratamiento prenatal del feto femenino afecto
dad del programa de deteccin precoz de evitar las dos de deficiencia de 21-OH28.
mayores complicaciones (crisis de prdida salina y El tratamiento con dexametasona (20 g/kg/da) a la
asignacin incorrecta de sexo) hace que la deficiencia mujer embarazada de riesgo debe comenzar precoz-
de la 21-OH sea una enfermedad incluida en los pro- mente, si es posible antes de las semanas 6-8 de gesta-
gramas de deteccin temprana neonatal en la mayora cin, mantenindolo hasta el momento del nacimien-
de los pases desarrollados. to en el caso necesario. Nuestra experiencia29 indica
resultados muy satisfactorios, evita la ambigedad ge-
nital y la necesidad de tratamiento quirrgico (fig. 3).
Diagnstico y tratamiento prenatales
Como es lgico, la nia necesita tratamiento sustituti-
El objetivo es prevenir la virilizacin de los genita- vo gluco y mineralocorticoide de por vida. El tra-
les en los fetos femeninos afectados de 21-OH, para tamiento con dexametasona en la madre obliga a
evitar la necesidad de ciruga correctora despus del un riguroso control debido a los efectos secunda-
nacimiento. El diagnstico prenatal se realiza en fami- rios (sntomas cushingoides como sobrepeso, estras

130 Endocrinol Nutr. 2006;53(2):124-36


Documento descargado de http://www.elsevier.es el 17/11/2016. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

Rodrguez-Arnao MD et al. Dficit de 21-hidroxilasa: aspectos actuales

torizacin habituales en un paciente de su gravedad.


Se corregirn las alteraciones metablicas: deshidrata-
cin, hipotensin, hiperpotasemia, hiponatremia, aci-
dosis metablica y tendencia a la hipoglucemia.
Cuando se obtiene una estabilidad clnica y norma-
lidad electroltica se puede sustituir el tratamiento pa-
renteral por un tratamiento oral de mantenimiento,
asociando glucocorticoides y mineralcorticoides (9-
alfa-fludrocortisona). Adems, se suplementar du-
rante la lactancia con cloruro sdico oral (4-6-mEq/
kg/da utilizando ClNa al 10-20%, administrado antes
de las tomas). Posteriormente, basta salar los alimen-
tos a gusto del nio33.

Control del tratamiento


A largo plazo el tratamiento debe ser cuidadosa-
Fig. 4. Estras abdominales por sndrome de Cushing iatrognico mente monitorizado tanto para evitar las situaciones
durante el tratamiento materno prenatal con dexametasona. de sobretratamiento (sndrome de Cushing iatrog-
nico) como de infratratamiento que no conseguira
la supresin andrognica suprarrenal deseada (acele-
racin de la velocidad de crecimiento y maduracin
[fig. 4], hipertensin arterial, depresin) o sobre el
sea, aparicin de signos de virilizacin). Los par-
feto (efectos psiconeurolgicos de la dexametasona).
metros clnicos que se valoran son: la ausencia de
sntomas, normalidad de peso, talla, velocidad de
Tratamiento
crecimiento, maduracin sea y presin arterial. En
Desde que, en 1949, Wilkins et al30 y Bartter et al31 los parmetros bioqumicos se busca la normalidad
describieron inicialmente la eficacia del tratamiento hidroelectroltica y, en pacientes prepuberales, la
con cortisona en la HSC debida a deficiencia de la 21- normalidad de algunos esteroides como la DHEA-S
OH, la terapia con glucocorticoides es la base del tra- o la androstendiona y el mantenimiento de otros,
tamiento de esta enfermedad. Su administracin susti- como la 17-OHP y la T, dentro de unos limites
tuye la deficiente produccin de cortisol y disminuye aceptables. Intentar mantener los valores de 17-OHP
la de ACTH y la hiperestimulacin de la corteza su- normales conduce a un sobretramiento. La ARP
prarrenal, suprimiendo la excesiva produccin de an- puede utilizarse para monitorizar el tratamiento con
drgenos suprarrenales. De esta forma mejoran los mineralocorticoides y el reemplazo de sodio. La hi-
efectos nocivos dependientes de andrgenos, se evita potensin, la ARP elevada y la hiperpotasemia su-
la virilizacin y el acelerado crecimiento y el avance gieren la necesidad de elevar la dosis teraputica, y
de la maduracin sea, para conseguir un inicio nor- la ARP disminuida indica la necesidad de disminuir
mal de la pubertad. Como el defecto enzimtico con- mineralocorticoides.
lleva alteracin en la sntesis de mineralcorticoides se En el tratamiento crnico de estos pacientes se debe
debe aadir un esteroide retenedor de sal para mante- tener en cuenta:
ner un balance hidroelectroltico adecuado. El objetivo 1. Equivalencias entre los distintos glucocorticoides:
del tratamiento es suprimir la secrecin de andrgenos de forma ideal el tratamiento sustitutivo con glucocor-
suprarrenales sin causar efectos secundarios por exce- ticoides debera mimetizar la secrecin normal de cor-
so de dosis. En el recin nacido afectado, es impres- tisol, con ritmo circadiano y variaciones episdicas.
cindible la administracin precoz de corticoides. En En la infancia, el glucocorticoide de eleccin es la hi-
esta fase, se prefiere la hidrocortisona intravenosa en drocortisona. Es la hormona ms fisiolgica y no pro-
bolo por su actividad gluco y mineralocorticoide32. En duce complicaciones en su dosificacin correcta, por
el recin nacido, la dosis inicial puede ser de 25-50 su potencia, superponible a la del cortisol endgeno, y
mg, con dosis sucesivas de 25-12,5 mg cada 6 h. Esta vida media biolgica corta. La dosis diaria de mante-
cantidad se ir disminuyendo segn lo permita la si- nimiento de hidrocortisona oral es de 10-20 mg/m2 de
tuacin clnica del paciente. El aporte de mineralcor- superficie corporal repartida en 2 o 3 fracciones. El
ticoides se inicia cuando existan posibilidades de su fraccionamiento del aporte de hidrocortisona oral bus-
absorcin por va oral, ya que en Espaa no existen ca normalizar los niveles de ACTH, imitando la secre-
preparados de uso parenteral1-8. La crisis de prdida cin normal de cortisol34,35. En nuestra experiencia la
salina es una situacin grave que entraa riesgo vital pauta de administracin que logra un mejor control de
para el enfermo si no recibe el tratamiento adecuado la enfermedad es la que ofrece 2 tercios de la dosis to-
en pocas horas. El tratamiento se iniciar en una uni- tal diaria de hidrocortisona a primera hora de la maa-
dad de vuidados intensivos con las medidas de moni- na y 1 tercio por la noche.

Endocrinol Nutr. 2006;53(2):124-36 131


Documento descargado de http://www.elsevier.es el 17/11/2016. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

Rodrguez-Arnao MD et al. Dficit de 21-hidroxilasa: aspectos actuales

2. Produccin de glucocorticoides: mediante anli- presentara vmitos o falta de tolerancia oral se debe
sis de deconvolucin36 se estima en nios mayores y administrar hidrocortisona parenteral a dosis 5-10 ve-
adultos sanos que la secrecin diaria fisiolgica de ces superior a la de mantenimiento. Suelen ser necesa-
cortisol es de unos 5,7 1,5 mg/m2 /24 h, menor a los rias una o dos dosis separadas 6-8 horas y, una vez re-
12 mg/m2 que anteriormente se consideraba. Con este cuperada la tolerancia oral, se puede volver a la va
mtodo puede haber una ligera infraestimacin (10- oral. En caso de ciruga o enfermedad grave, se admi-
20%) cuando el cortisol endgeno es tan bajo que no nistra 10 veces la dosis de mantenimiento de hidrocor-
lo detecta el mtodo de laboratorio. Segn estos datos tisona durante 24 h, administrada por va parenteral1-8.
la dosis de glucocorticoides necesaria para suprimir la Las tcnicas modernas de anestesia y la fluidoterapia
produccin suprarrenal en la deficiencia de 21-OH adecuada intraoperatoria disminuye considerablemen-
tambin sera menor. Sin embargo, la secrecin nor- te el estrs de la ciruga. Estas dosis se deben dismi-
mal en el perodo neonatal no est establecida y la ex- nuir lo ms rpidamente posible para volver a las de
periencia clnica hace pensar que en este perodo las mantenimiento. No se necesita este tratamiento duran-
necesidades diarias de glucocorticoides para frenar la te afecciones vricas leves ni durante las vacunaciones
suprarrenal hiperplsica e hiperactiva son sensible- rutinarias.
mente mayores que en otras edades. No hay una nica La mayora de los glucocorticoides, sobre todo la
dosis correcta de glucocorticoides, sino que debe ser hidrocortisona, tienen alguna actividad mineralcorti-
individualizada. Actualmente, se considera que en el coide; 20 mg de cortisol por va intravenosa tienen
neonato que la dosis fisiolgica de secrecin de corti- una accin mineralocorticoide equivalente a 0,1 mg de
sol es de 9 y 6-8 mg/m2 en nios y adolescentes, res- 9-alfa-fludrocortisona. Por eso, las dosis altas de corti-
pectivamente. sol o cortisona usadas en las situaciones de estrs con-
3. Deficiencia de mineralocorticoides: el mineralo- llevan una adecuada sustitucin de mineralocorticoi-
corticoide disponible para su administracin oral es la des.
9-alfa-fludrocortisona, administrada a dosis aproxima- Se recomienda al paciente llevar una placa de alerta
da de 0,15 (0,1-0,2) mg/da. Es indispensable en el mdica, donde se informe sobre la necesidad de apor-
tratamiento de mantenimiento de los pacientes con tar suplementos de corticoides si sufre prdida de con-
prdida salina. El recin nacido presenta una insensi- ciencia. Los padres deben estar advertidos de la im-
bilidad a la accin renal de los mineralcorticoides, por portancia de estos tratamientos especficos, que
lo que proporcionalmente las dosis de mineralcorticoi- pueden evitar un proceso letal.
des en esta edad es mucho mayor que en otras etapas. 6. Asociacin a pubertad precoz central: en la evolu-
4. Adrenarquia: aparece aproximadamente 2 aos cin de algunos pacientes con dficit de 21-OH, tanto
antes del inicio de la pubertad, de la activacin del eje varones como mujeres, puede aparecer pubertad pre-
hipotlamo-hipfiso-gonadal. El aumento normal de coz verdadera, dependiente de gonadotropinas. En
andrgenos suprarrenales no se asocia con cambios en ellos se pueden utilizar anlogos inhibidores de la hor-
la secrecin de gluco o mineralcorticoides, es inde- mona liberadora de gonadotropinas (Gn-RH), que in-
pendiente de las gonadotropinas y no parece estar bajo ducen desensibilizacin hipofisaria. Con ello se inhibe
control hipofisario. En el control del tratamiento se el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios y
valoran la 17-OHP, la androstenediona y la testostero- la aceleracin de la maduracin sea dependiente de
na, todos ellos aumentan en los nios normales duran- esteroides gonadales37-40.
te la adrenarquia. Si no se reconoce la adrenarquia fi- 7. Talla adulta: la mayora de los pacientes con defi-
siolgica puede hacer pensar en un mal control del ciencia de 21-OH alcanzan una talla adulta inferior a a
tratamiento y aumentar innecesariamente la dosis de la esperada para su talla familiar, con independen-
glucocorticoides. La 17-OHP es la menos afectada por cia de la edad al diagnstico o de la calidad del trata-
la adrenarquia, aunque es la que ms variacin circa- miento recibido39-41. Todos los centros mdicos que
diana presenta. estudian este parmetro as lo describen, aunque los
5. Situaciones de estrs: fisiolgicamente, la secre- mejores controles actuales pueden mejorar estos pro-
cin de cortisol aumenta durante el estrs, como trau- nsticos antiguos. En parte, esta disminucin de talla
matismos, ciruga o enfermedad grave. Los pacientes puede estar debida a las altas dosis de glucocorticoi-
con deficiencia de 21-OH no tienen la capacidad para des administradas. La prdida de talla ocurre sobre
aumentar estas concentraciones, por lo que necesitan todo en el primer ao de vida, cuando por las muchas
cobertura con corticoides a dosis de estrs. La dosis infecciones intercurrentes es frecuente que se dupli-
necesaria es difcil de establecer y generalmente se que o triplique su tratamiento de base. Al disminuir
prefiere sobredosificar porque es una pauta muy segu- la dosis de hidrocortisona se obtiene una mejora de la
ra a corto plazo; sin embargo, a largo plazo la sobre- velocidad de crecimiento.
dosificacin frecuente de corticoides puede retrasar el 8. Tratamiento en la edad adulta: al terminar el cre-
crecimiento. cimento la dosis de hidrocortisona puede sustituirse
En situaciones de estrs medio o enfermedades por prednisona (5-7,5 mg da en 2 dosis) o dexameta-
poco importantes se duplica la dosis de mantenimien- sona (0,25-0,5 mg en 1 o 2 dosis, mejor en pauta noc-
to de hidrocortisona durante 3 o 4 das. Si el paciente turna)1-8,42.

132 Endocrinol Nutr. 2006;53(2):124-36


Documento descargado de http://www.elsevier.es el 17/11/2016. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

Rodrguez-Arnao MD et al. Dficit de 21-hidroxilasa: aspectos actuales

Terapias alternativas de estrs se utiliza en el tratamiento quirrgico, evi-


tando problemas graves52.
Para mejorar la talla baja adulta se intenta utilizar
tratamientos con dosis bajas de cortisol (8 mg/m2/da)
Adaptacin psicosocial
y asociar un antiandrgeno bloqueante de los recepto-
res andrognicos como la flutamida (administrada en Es un problema grave en las nias afectadas. Es
mujeres con anticonceptivos orales) o un inhibidor de muy importante que todo el personal que trabaje con
la aromatasa que impide la conversin de andrgenos una paciente con genitales ambiguos (mdicos, enfer-
a estrgenos (testolactona) y, si es necesario, hormona meras, auxiliares) sea experimentado y sepa dar el
de crecimiento humana recombinante39,43-47. apoyo e informacin necesaria a los padres y familia-
Se han sugerido otras opciones teraputicas que res directos. Necesitan informacin clara y adaptada a
buscan mejorar el tratamiento sustitutivo para intentar su nivel cultural para entender que su hija presenta un
acercarse a la secrecin fisiolgica de corticoides. En- defecto de desarrollo que podr ser corregido con la
tre ellos estn el bloqueo intraadrenal de la produc- ciruga y el tratamiento mdico apropiado. El plan
cin hormonal, utilizando la asociacin ketoconazol y de deteccin precoz evita la asignacin incorrecta de
dosis bajas de hidrocortisona y fludrocortisona; las sexo, especialmente grave en las virilizaciones estadio
formulaciones de hidrocortisona de liberacin retarda- V de Prader, donde el recin nacido se suele haber
da que pueden conseguir una supresin adecuada de considerado varn. Se les debe aconsejar no darle
ACTH; la carbenexolona, que aumenta los valores dis- nombre hasta establecer un diagnstico completo y
ponibles de cortisol endgeno, sin efectos secundarios entonces explicar en reunin multidisciplinaria y con
(los pacientes permanecen normotensos, no ganan criterios similares (endocrinlogo peditrico, neonat-
peso ni presentan signos de intolerancia a la glucosa)4-8, logo, cirujano peditrico) que a pesar del aspecto de
o los antagonistas de la CRH, como la antalarmina, un los genitales externos, es una mujer 46XX y que con
antagonista del receptor tipo I de la CRH. Muy debati- correccin quirrgica y tratamiento mdico podr te-
da es la adrenalectoma bilateral48: elimina el exceso ner una vida adulta normal. Es controvertida la mas-
de produccin andrognica suprarrenal y facilita el culinizacin cerebral de la nias con deficiencia de
tratamiento sustitutivo con gluco y mineralocorticoi- 21-OH. Parece existir un dficit de dimorfismo sexual
des. Con independencia de los riesgos que este trata- en el desarrollo del cerebro de los mamferos, media-
miento conlleva, no resuelve la sustitucin apropiada do en parte por los andrgenos testiculares fetales. No
de cortisol, no evita los restos suprarrenales ectpicos se conoce el grado en que el cerebro humano es se-
e incluso podra aumentarlos por la elevacin del xualmente dimrfico, ni el tiempo ni la concentracin
ACTH si la sustitucin con glucocorticoides es inade- necesaria de testosterona. Durante la infancia y ado-
cuada. La falta de DHEA puede inducir fatiga y alte- lescencia se deben disminuir al mximo las explora-
raciones de la conducta. Terapia gnica, ya ensayada ciones genitales. El excesivo inters mdico sobre
en modelos animales, es una opcin futura. todo en hospitales docentes puede dificultar sus ulte-
riores relaciones sexuales. Las fotografas se tomarn
Tratamiento quirrgico de genitales en los procedimientos quirrgicos con la paciente
anestesiada, con consentimiento informado de la fa-
La colaboracin del cirujano experto es imprescin-
milia. Las nias con deficiencia de 21-OH pueden te-
dible en el caso de la nia con genitales externos viri-
ner alteraciones en el rol de gnero mostrando una
lizados. La primera valoracin se debe realizar pre-
mayor agresividad, preferencia por juegos masculinos
cozmente para disear la secuencia de intervenciones.
y deporte al aire libre y poco inters por juegos mater-
La informacin a los padres ser concisa, delicada y
nales53. Algunos estudios lo relacionan con las formas
comprensible. En nuestro equipo se realiza siempre la
clnicas ms severas, con mayor alteracin en el geno-
reconstruccin quirrgica hacia el sexo femenino, y se
tipo y con mayor androgenizacin prenatal54.
aconseja educar y tratar a la recin nacida como a una
Distintos estudios muestran que las mujeres con de-
nia normal, evitando mostrar sus genitales a familia-
ficiencia de 21-OH se casan con menos frecuencia,
res hasta que se realice el tratamiento quirrgico. La
tienen menos hijos y una mayor incidencia de conduc-
ciruga en las nias con genitales ambiguos se debe
ta homosexual55. Asimismo, estas mujeres tienden a
realizar precozmente, hacia los 6 meses de edad y
tener una imagen corporal ms negativa, por la pre-
siempre antes del primer ao para que la nia pueda
sencia de talla baja, hirsutismo o escaso desarrollo
establecer un esquema corporal normal. En nuestro
mamario. Estos sntomas son en gran parte evita-
centro se emplea la tcnica de Pea modificada por
bles con un diagnstico y tratamiento temprano y ade-
Molina y Vzquez49, en algunos casos con interposi-
cuado56.
cin de una neovagina de sigma. La ciruga de estas
nias requiere un alto grado de experiencia y slo se
Fertilidad en la mujer
debe realizar en centros especializados49-51. En el ini-
cio de la pubertad estas pacientes deben revisarse y En estudios clsicos, se describe una menor fertili-
asegurar que la morfologa de sus genitales externos dad en mujeres con dficit de 21-OH. La mayora de
permiten relaciones heterosexuales normales. La pauta las nias con dficit de 21-OH tienen una menarquia

Endocrinol Nutr. 2006;53(2):124-36 133


Documento descargado de http://www.elsevier.es el 17/11/2016. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

Rodrguez-Arnao MD et al. Dficit de 21-hidroxilasa: aspectos actuales

normal, las pacientes adultas presentan oligomeno- rrenal de un feto probablemente sano58-61. Actualmen-
rrea y una baja fertilidad en todas las series estudia- te, est ms indicado programar las gestaciones cono-
das. La serie ms importante histricamente es la de ciendo si la pareja es portadora (17-OHP basal y tras
Mulaikal57. De 89 mujeres, el 50% no eran heterose- estmulo con ACTH, gentica molecular). Si el padre
xualmente activas, y slo el 7% de las formas ms es un portador heterocigoto para la deficiencia de
graves fueron frtiles. Se debe tener en cuenta que las CYP21 y la madre homocigota, el riesgo de feto feme-
mujeres que en 1987 tenan edad de procrear haban nino afecto es de 1 en 4, en estos casos se debe reali-
sido diagnosticadas al menos dos dcadas antes, con zar las pautas diagnsticas y teraputicas del trata-
unos mtodos diagnsticos y teraputicos tericamen- miento prenatal del feto con riesgo y administrar
te inferiores a los actuales. En estudios ms recientes, dexametasona precozmente a la madre gestante para
la fertilidad de mujeres con deficiencia de 21-OH ha producir la supresin de la glndula suprarrenal del
mejorado notablemente probablemente debido al ini- feto femenino posiblemente afecto62. Existen mecanis-
cio temprano del tratamiento, a una mejor aceptacin mos placentarios de aromatizacin de andrgenos que
y seguimiento de ste y a una mejor ciruga recons- suelen protegen al feto del exceso de andrgenos ma-
tructora58-61. ternos. Actualmente, realizamos gentica molecular en
Los factores que pueden contribuir a esta baja ferti- los familiares en primer grado de pacientes con dficit
lidad pueden ser de varios tipos: de 21-OH antes de programar fertilidad. En los porta-
Factores hormonales: control inadecuado del hi- dores heterocigotos de formas graves tambin estudia-
perandrogenismo que induce ciclos anovulatorios y en mos los datos analticos (17-OHP basal y tras estmu-
algunos casos la asociacin a alteraciones en el eje hi- lo) y la gentica molecular de la pareja, para deteccin
potlamo-hipfiso-ovrico, ovario poliqustico, y ex- precoz y realizacin de consejo gentico en caso de
cesiva produccin ovrica de progesterona, 17-OHP y ser tambin portador asintomtico, con tratamiento
andrgenos. El aumento continuado de progesterona prenatal en caso de feto femenino afecto.
en fase folicular, ya sea de origen ovrico o suprarre-
nal, por ser un metabolito previo al bloqueo enzimti- Fertilidad en el varn con dficit de 21-OH
co, impide una ovulacin normal.
Los pacientes varones afectos se consideraba que
Actividad de renina plasmtica (ARP) elevada: la
presentaban una fertilidad normal. Estudios ms re-
hiperestimulacin del sistema renina-angiotensina-al-
cientes demuestran disminucin de fertilidad en, apro-
dosterona implica tambin la estimulacin de ACTH y
ximadamente, el 30% de los pacientes adultos63. La
de la sntesis de andrgenos suprarrenales. Incluso en
valoracin de la fertilidad en varones con dficit de
pacientes sin sntomas de prdida salina, se debe ana-
21-OH se debe considerar parte del seguimiento clni-
lizar la ARP, en adecuadas condiciones de toma de
co. La presencia de ndulos testiculares es frecuente,
muestra y valoracin de la misma (reposo previo, rit-
sobre todo en los pacientes con prdida salina y en los
mo circadiano) y, si est elevada, aumentar o iniciar el
que no tienen un buen cumplimiento del tratamiento64.
aporte de 9-alfa-fludrocortisona.
La ecografa testicular es el mtodo ms fiable para
Factores anatmicos: virilizacin no corregida de
diagnosticarlos. Rara vez se ha descrito el tumor testi-
los genitales externos, inadecuado introito y otras al-
cular de restos suprarrenales como el primer sntoma
teraciones referidas en el tratamiento quirrgico. La
de un paciente afecto sin diagnosticar; en la mayo-
menor actividad sexual puede relacionarse con correc-
ra de los casos el diagnstico se conoce antes de que
cin genital tarda o una defectuosa correccin quirr-
se manifieste el tumor testicular. Sus sntomas clnicos
gica que produzca dispareunia.
son aumento de volumen testicular, aparicin de ml-
tiples ndulos blandos y ausencia de metstasis. Se re-
Gestacin de la paciente con dficit de 21-OH
comienda la autoexploracin testicular y la realizacin
Antes de programar la gestacin en la mujer afecta de ecografa testicular peridica en todos los varones
de dficit de 21-OH (homocigota para mutaciones del con dficit de 21-OH. El tumor suprarrenal testicular
gen CYP21) se debe establecer un consejo gentico y destruye progresivamente los tbulos testiculares se
un plan de tratamiento. En la poblacin general, la in- produce una destruccin de clulas de Leydig, bajas
cidencia de heterocigotos para mutaciones del gen concentraciones de testosterona, valores elevados de
CYP21 es de 1:50. Si no se conoce el genotipo del pa- gonadotropinas e hiperrrespuesta de las mismas en el
dre, el riesgo de tener un feto afectado de 21-OH es test de Gn-RH. Los tumores suprarrenales testiculares
de 1 por 120 nacimientos, y el riesgo de que se trate son generalmente dependientes de ACTH y se desa-
de un feto femenino afecto es de 1 por 240. Este ries- rrollan durante perodos en los que se mantiene una
go se considera similar a la poblacin general, por lo elevacin de esta hormona. Cuando se intensifica el
que en el caso de padre con genotipo desconocido o tratamiento de la enfermedad los ndulos disminuyen
normal, la mujer gestante con deficiencia de 21-OH su tamao. La utilizacin de dexametasona oral se ha
debe ser tratada con hidrocortisona, prednisona o mostrado eficaz en conseguirlo. Los ndulos histol-
prednisolona; es decir, con corticoides que se metabo- gicamente son similares a tumores de clulas de Ley-
lizan en la placenta y evitan la supresin de la supra- dig, pero nunca contienen cristaloides de Reinke. Se

134 Endocrinol Nutr. 2006;53(2):124-36


Documento descargado de http://www.elsevier.es el 17/11/2016. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

Rodrguez-Arnao MD et al. Dficit de 21-hidroxilasa: aspectos actuales

han descrito casos aislados de restos suprarrenales que 16. Ezquieta B, Oliver A, Gracia R, Gancedo PG. Analysis of ste-
no responden a la dexametasona, por lo que la opcin roid 21-hydroxylase gene mutations in the Spanish population.
Hum Genet. 1995;96:198-204.
teraputica es el tratamiento quirrgico. El aumento 17. Ezquieta B, Cueva E, Oyarzabal M, Oliver A, Varela JM, Ja-
prolongado de andrgenos suprarrenales puede condu- riego C. Gene conversion (655G splicing mutation) and the
cir a una supresin del eje hipotlamo-hipfiso-testi- founder effect (GLn318Stop) contribute to the most frequent
cular y producir atrofia testicular. Esta condicin es severe point mutations in congenital adrenal hyperplasia (21-
una causa de infertilidad en los pacientes adultos con hydroxylase deficiency) in the Spanish population. Clin Genet.
dficit de 21-OH, aunque ms infrecuente que la pre- 2002;62:181-8.
18. Ezquieta B, Cueva E, Varela J, Oliver A, Fernndez J, Jariego
sencia de restos suprarrenales testiculares. El trata- C. Non-classical 21-hydroxylase deficiency in children: Asso-
miento se basa en optimizar el control del tratamieno ciation of adrenocorticotropic hormone-stimulated 17-hydroxy-
ajustando la dosis de gluco y mineralocorticoides. La progesterone with the risk of compound heterozygosity with
prednisolona puede ser eficaz para frenar la produc- severe mutations. Acta Paediatr. 2002;91:892-8.
cin de andrgenos suprarrenales en un paciente que 19. Ezquieta B, Cueva E, Varela J. Aportaciones del anlisis mole-
ya ha alcanzado su talla adulta y lograr fertilidad65. cular en la hiperplasia suprarrenal congnita. Acta Pediatr Esp.
2001;59:479-96.
20. Dolzan V, Solyom J, Fekete G, Kovacs J, Rakosnikova V, Vo-
tava F, et al. Mutational spectrum of steroid 21-hydroxylase
and the genotype association in a Middle European patients
with congenital adrenal hyperplasia. Eur J Endocrinol. 2005;
BIBLIOGRAFA 153:99-106.
1. American Academy of Pediatrics. Technical report: congenital 21. Pinto G, Tardy V, Trivin C, Thalassinos C, Loratat-Jacob S,
adrenal hyperplasia. Pediatrics. 2000;106:1511-8. Nihoul-Fkt C, et al. Follow-up of 68 Children with congeni-
2. White PC, Speiser PW. Congenital adrenal hyperplasia due to tal adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency: Rele-
21-hydroxylase deficiency. Endocr Rev. 2000;21:245-91. vance of genotype for management. J Clin Endocrinol Metab.
3. Merke DP, Camacho CA. Novel basic and clinical aspects of 2003;88:2624-33.
congenital adrenal hyperplasia. Rev End Metabol Disord. 22. Charmandari E, Eisenhofer G, Mehlinger SL, Wesley CR, Keil
2001;2:289-96. M, Chrousos GP, et al. Adrenomedullary function may predict
4. Rodrguez A, Rodrguez J, Dobn P, Mnguez C, Rodrguez- phenotype and genotype in classic 21-hydroxylase deficiency.
Arnao MD. Hiperplasia suprarrenal congnita por defecto de J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:3031-3.
21-hidroxilasa. Acta Pediatr Esp. 2001;59:497-510. 23. Natowicz M. Newborn screening. Setting evidence-based po-
5. Clayton PE, Miller WL, Oberfield SE, Ritzen EM, Sippell licy for protection. N Engl J Med. 2005;353:867-70.
WG, Speiser PW. Consensus Statement on 21-Hydroxylase 24. Nordenstrm A, Wedell A, Hagenfeldt L, Marcus, Larsson A.
Deficiency from The Lawson Wilkins Pediatric Endocrine So- Neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia:17-hy-
ciety and The European Society for Pediatric Endocrinology. J droxyprogesterone levels and CYP21 genotypes in preterm in-
Clin Endocrinol Metab. 2002;87:4048-53. fants. Pediatrics. 2001;108:68-76.
6. Speiser PW, White PC. Congenital adrenal hyperplasia. N Engl 25. Van der Kamp HJ, Oudshoorn CGM, Elvers BH, Vaharle
J Med. 2003;349:776-88. MVB, Otten BJ, Wit JM, et al. Cutoff levels of 17--hydroxy-
7. Merke DP, Bernnstein SR. Congenital adrenal hyperplasia. progesterone in neonatal screening for congenital adrenal hy-
Lancet. 2005;365:2125-36. perplasia should be based on gestational age rather than on
8. Baumgartne-Parzer SM, Nowotny P, Heinze G, Waldausl W, birth weight. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:3904-7.
Vierhapper H. Carrier frequency of congenital adrenal hyper- 26. David M, Forest MG. Prenatal treatment of congenital adrenal
plasia (21-hydroxylase deficiency) in a middle european popu- hyprerplasia resulting from 21-hydroxylase deficiency. J Pe-
lation. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:775-8. diatr. 1984;105:799-803.
9. Ezquieta B, Ruano MLF, Duln E, Arnao MDR, Rodrguez A. 27. Chrousos GP, Evans MI, Loriaux Dl, McCluskey J, Feetcher
Estimacin de la prevalencia de enfermedades recesivas frecuen- JC, Schulman JD. Prenatal therapy in congenital adrenal hyper-
tes en poblacin espaola mediante anlisis de ADN en muestras plasia: attempted prevention of abnormal external genital mas-
del cribado neonatal. Med Cln (Barc). 2005;125:493-5. culinization by pharmacologic suppression of the adrenal gland
10. Duln E, Corts E, Chamorro F, Eguileor I, Espada M, Pmpols in utero. Ann N Y Acad Sci. 1985;458:156-64.
T, et al. Estado actual de los programas de cribado neonatal en 28. New MI, Carlson A, Obeid J, Marshall J, Calera MS, Goseco
Espaa. Acta Pediatr Esp. 2001;59:467-78. A, et al. Prenatal diagnosis for congenital adrenal hyperplasia
11. Prader A. Die Hanfigkeit des kongenita adrenogenitalen syn- in 532 pregnancies. J Endocrinol Metab. 2001;86:5651-7.
droms. Helv Pediatr Acta. 1958;13:426. 29. Rodrguez A, Ezquieta B, Varela JM, Moreno M, Duln E, Ro-
12. Premawardhana LDKE, Hughes IA, Read GF, Scanlon MF. drguez-Arnao MD. Diagnstico gentico molecular y trata-
Longer term outcome in females with congenital adrenal hy- miento prenatal de la hiperplasia adrenal congnita por dficit
perplasia (CAH): the Cardiff experience. Clin Endocrinol. de la 21-hidroxilasa. Med Clin (Barc). 1997;109:669-72.
1997;46:327-32. 30. Wilkins L, Lewis RA, Klein R, Rosemburg E. The suppression
13. Van der Kamp HJ, Otten BJ, Buitenweg N, De Muinck Keizer- of androgen secretion by cortisone in a case of congenital adre-
Schrama SMPF, Oostdijk W, Jansen M, et al. Longitudinal nal hyperplasia. Bulletin of the Johns Hopkins Hospital. 1950;
analysis of growth and puberty in 21-hydroxylase deficiency 87:249.
patients. Arch Dis Child. 2002;87:139-44. 31. Bartter FC, Albrigh F, Forbes AP, Leaf A, Dempsey E, Carroll
14. Hingre RV, Gross SJ, Hingre KS. Adrenal steroidogenesis in E. The effects of adrenocorticotropic hormone and cortisone in
very low birth weight preterm infants. J Clin End Metab. the adrenogenital syndrome associated with congenital adrenal
2005;10:1210-33. hyperplasia: An attempt to explain and correct its disordered
15. Oriola J. Hiperplasia suprarenal congenital por deficit de 21-hi- hormone pattern. J Clin Invest. 1951;30:237.
droxilasa. Cundo es necesario conocer el genotipo? Endocri- 32. Charmandari E, Johnston A, Brook CG, Hindmarsh PC. Bioa-
nol Nutr. 2005;52:331-2. vailability of oral hydrocortisone in patients with congenital

Endocrinol Nutr. 2006;53(2):124-36 135


Documento descargado de http://www.elsevier.es el 17/11/2016. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

Rodrguez-Arnao MD et al. Dficit de 21-hidroxilasa: aspectos actuales

adrenal hyperplasia due to 212-hydroxylase deficiency. J En- nal hyperplasia attributable to 21-hydroxilase deficiency. Pe-
docrinol. 2001;169:65-70. diatrics. 2002;109:1-4.
33. Kochli A, Rakover T, Leshem M. Increased salt appetite in pa- 49. Molina E, Vzquez J. Genitales ambiguos. Tratamiento quirr-
tients with congenital adrenal hyperplasia 21-OHD. Am J Phy- gico. Acta Pediatr Esp. 2001;59:511-5.
siol Regul Integr Comp Physiol. 2005;288:1673-81. 50. Woelfle J, Hoepffner W, Sippell WG, Brmswig JH, Heide-
34. Charmandari E, Pincus SM, Matthews DR, Johnston A, Brook mann P, Deib D, et al. Complete virilization in congenital adre-
CGD, Hindmarsh PC. Oral hydrocortisone administration in nal hyperplasia: clinical course, medical management and dise-
children with classic 21-hydroxylase deficiency leads to more ase-related complications. Clin Endocrinol. 2002;56:231-238.
synchronous joint GH and cortisol secretion. J Clin Endocrinol 51. Freitas LG, Carnevale J, Melo CER, Laks M, Silva C. A poste-
Metab. 2002;87:2238-44. rior-based omega-shaped flap vaginoplasty in girls with conge-
35. Kovacs J, Votava F, Heinze G, Solyom J, Lebl J, Zuzana P, et nital adrenal hyperplasia caused by 21-hydroxylase deficiency.
al. Lessons from 30 years of clinical diagnosis and treatment of BJUI. 2003;91:263-7.
congenital adrenal hyperplasia in five middle european coun- 52. Ruppen W, Hagenbuch N, Jhr M, Christen P. Cardiac arrest
tries. J Clin Endocrinol Metab. 2005;86:2958-64. in an infant with congenital adrenal hyperplasia. Acta Anesthe-
36. Kerrigan RT, Veldhuis JD, Leyo SA. Estimation of daily corti- siol Scand. 2003;47:104-5.
sol production and clearance rates in normal pubertal males by 53. Nordenstrm A, Servin A, Bohlin G. Sex- typed toy play beha-
deconvolution analysis. J Clin Endocrinol Metab. 1993;76: viour correlates with the degree of prenatal androgen exposure
1505-10. assessed by CYP21 genotype in girls with congenital adrenal
37. Charmandari E, Brook CG, Hindmarsch PC. Why is manage- hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:5119-24.
ment of patients with classical congenital adrenal hyperplasia 54. Berenbaum SA, Bailey JM. Effects of gender identity of prena-
more difficult at puberty? Arch Dis Child. 2002;86:266-9. tal androgens and genital appearance: Evidence from girls with
38. Pescovitz OH, Comite F, Cassorla F. True precocious puberty congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab. 2003;
complicating congenital adrenal hyperplasia: Treatment with a 88:1102-6.
luteinizing hormone-relasing hormone analogue. J Clin Endo- 55. Hall CM, Jones JA, Meyer-Bahlburg HFL, Dolezal C, Cole-
crinol Metab. 1984;58:857-61. man M, Foster P, et al. Behavioral and physical masculiniza-
39. Quintos JB, Vogiatzi MG, Harbison MD, New MI. Growth tion are related to genotype in girls with congenital adrenal hy-
hormone therapy alone or in combination with gonadotropin- perplasia. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:419-24.
releasing hormone analog therapy to improve the height deficit 56. Morgan JF, Murphy H, Lacey JH, Conway G. Long term psy-
in children with congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocri- chological outcome for women with congenital adrenal hyper-
nol Metab. 2001;86:1511-5. plasia: cross sectional survey. BMJ. 2005;330:340-1.
40. Lin-su K, Vogiatzi M, Marshall I, Harbison M, Macapagal 57. Mulaikal RM, Migeon CJ, Rock JA: Fertility rates in female
MC, Betensky B, et al. Treatment with growth hormone and patients with congenital adrenal hyperplasia due to 21-hy-
LHRH analogue improves final adult height in children with droxylase deficiency. N Engl J Med. 1987;316:1778-182.
congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 58. Jskelnien J, Hipperlinen M, Kiekara O, Voutilainen R.
90:3318-25. Child rate pregnancy outcome and ovarian function in females
41. Swartz RP. Back to basics: Early diagnosis and compliance im- with classical 21-hydroxylase deficiency. Acta Obstet Gynecol
prove final height outcome in congenital adrenal hyperplasia. J Scand. 2000;79:687-92.
Pediatrics. 2001;138, 1:3-5. 59. Lo JC, Schwitzgebel VM, Tyrrell JB, Fitzgerald PA, Kaplan
42. Christiansen P, Molgaard C, Muller J. Normal bone mineral SL, Conte FA, et al. Normal female infants born of mothers
content in young adults with congenital adrenal hyperplasia with classic congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxy-
due to 21-hydroxylase deficiency. Horm Res. 2004;61:133-6. lase deficiency. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:930-6.
43. Laue L, Merke DP, Jones JV. A preliminary study of flutami- 60. Lo JC, Grumbach MM. Pregnancy outcomes in women with
da, testolactona and reduced hydrocortisone dose in the treat- congenital virilizing adrenal hyperplasia. Endocrinol Metab
ment of congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Me- Clin N Am. 2001;30:207-29.
tab. 1996;81:3535-9. 61. Krone N, Wachtert I, Stefanidou M, Rosher A, Peter H. Mot-
44. Merke DP, Keil MF, Jones JV. Flutamide, testolactone, and re- hers with congenital adrenal hyperplasia and their children:
duced hydrocortisone doses maintain normal growth velocity outcome of pregnancy, birth amd childhood. Clin Endocrinol.
and bone maturation despite elevated androgens levels in chil- 2001;55:523-9.
dren with congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol 62. Coleman MA, Honour JW. Reduced maternal dexamethasone
Metab. 2000;85:1114-8. dosage for the prenatal treatment of congenital adrenal hyper-
45. Merke DP, Cutler GB. New ideas for medical treament of con- plasia. BJOG. 2004;11:176-8.
genital adrenal hyperplasia. Endocrinol Metab Clin N Am. 63. Cabrera M, Vogiatzi MGG, New MI. Long term outcome in
2001;30:121-35. adult males with classic congenital adrenal hyperplasia. J Clin
46. Charmandari E, Calis KA, Keil MF, Mohassel MR, Remaley Endocrinol Metab. 2001;86:3070-8.
A, Merke DP. Flutamide decreases cortisol clearance in pa- 64. Stikkelbroek NMML, Otten BJ, Pasic A, et al. High prevalence
tients with congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol of testicular adrenal rest tumors, impaired spermatogenesis,
Metab. 2002;87:3197-200. and Leydig cell faillure in adolescent and adult males with con-
47. Merke DP, Bornstein SR, Avila NA, Crousos GP. Future direc- genital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:
tions in the study and management of congenital adrenal hyper- 5721-8.
plasia due to 21-hydroxylase deficiency. Ann Intern Med. 65. Titinen A, Vlimki M. Primary infertility in 45-year-old man
2002;136:320-34. with untreated 21-hydroxilase deficiency: Successful outcome
48. Gmyrek GA, New MI, Sosa RE, Poppas PP. Bilateral laparos- with glucocorticoid therapy. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:
copic adrenalectomy as a treatment for classic congenital adre- 2442-5.

136 Endocrinol Nutr. 2006;53(2):124-36

Potrebbero piacerti anche