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Introduccin
El origen de la fenotiazina se remonta a 1883, cuando el alemn
El qumico August Heinrich Bernthsen estaba llevando a cabo anlisis
Para determinar los constituyentes qumicos de dos tintes, la
Violeta y azul de metileno. El colorante azul de metileno, cuyo
Ncleo qumico es la fenotiazina, se ha producido incluso
Anteriormente por otro alemn, Heinrich Caro [11]. El colorante in-
La industria se origin en 1856 con la preparacin de William Perkin
Del primer tinte sinttico anilina prpura. El creciente de-
Productos qumicos orgnicos, como los colorantes, promovieron
Desarrollo de la qumica orgnica sinttica. Fue pronto re-
Que las relaciones estructura-actividad conocidas de la
Compuestos es esencial para la sntesis y la fabricacin
De nuevos tintes. Bernthsen sintetiz la fenotiazina llamada
Como azul de metileno en este fondo [11].
Una de las primeras aplicaciones importantes de fenotiazinas
Yond su uso en la industria del tinte fue hecho en 1934 por ento-
Mlogos del Departamento de Agricultura de los Estados Unidos. Ellos pre-
Decenas de compuestos de azufre orgnicos sintticos, entre
Que, el compuesto ms txico para las larvas de mosquitos era un
Fenotiazina, tiodifenilamina [12]. Otro importante
El uso veterinario de una fenotiazina sinttica fue su aplicacin
Como antihelmntico debido a su efectividad contra la
Ris [31]. La tercera accin de la fenotiazina que se conoce fue su
Actividad antimalrica reportada en los extensos estudios de Paul
Guttmann y Paul Ehrlich [29] sobre el azul de metileno, que
Bsicamente es una fenotiazina. A este respecto, cabe sealar que, al-
Aunque Ehrlich no estuvo directamente involucrado en el diagnstico o
Terapia de la tuberculosis, fue fundamental en el xito
Tincin de bacilos tuberculosos.
Robert Koch inici su investigacin de tincin e identi-
El organismo infeccioso de la tuberculosis de la zona gris
En los pulmones de los animales que haban muerto de tuberculo-
Sis El 24 de marzo de 1882, Koch inform, en una conferencia en Berln,
Su xito en la tincin y cultivo de bacilos tuberculosos
Infectados tejidos pulmonares [34]. Ehrlich, que estaba abrumado
Con el descubrimiento, obtuvo una cultura pura de Koch y
Experimentado con sus diversas manchas. Utiliz una mancha ms corta-
Aplicacin de cido ntrico y alcohol para decolorar el
Tejidos circundantes. Por accidente, aprendi el beneficio de
Calentando el portaobjetos donde se realiz la tincin. En Mayo
1882, Ehrlich public una descripcin detallada de su tincin
Tcnica [23]. La mejora de Ehrlich de la tecnologa de tincin
Nique fue reconocido pronto por Koch [50]. sin embargo, el
Primera demostracin de una bacteria de una infeccin humana
Se hizo en 1875. Ms tarde Ziehl y Nielsen mejorado Eh-
Rlich y se ti con fsforo de carbol de modo que el ba-
Cilli se convirti en rojo y muy prominente visibles [59]. La obra
Por Guttman y Ehrlich fue confirmado mucho ms tarde por Four-
Neau et al. [25], que sintetiz muchos compuestos por modi-
Fusin de la estructura molecular principal de la fenotiazina meth-
Ileno.
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REVISIN DE LA INVESTIGACIN
International Microbiology (2015) 18: 1-12
Doi: 10.2436 / 20.1501.01.229. ISSN (impresin): 1139-6709. E-ISSN: 1618-1095
Www.im.microbios.org
Phenothiazines como una solucin para multidrogas
Tuberculosis resistente: Desde el origen
presentar
Jette E. Kristiansen, 1 Sujata G. Dastidar, 2 Shauroseni Palchoudhuri, 2 Debalina Sinha Roy, 2
Sukhen Das, 3 Oliver Hendricks, 4 Jrn B. Christensen 5 *
Centro 1 Memphys para Biomembranas Fsica, Departamento de Fsica y Qumica de la Universidad del Sur de
Dinamarca,
Odense, Dinamarca. Departamento de Microbiologa 2, Fundacin Herbicure Healthcare Bio-Herbal Research,
Saraldighi (E),
Boral, Calcuta, India. 3 Departamento de Fsica, Universidad de Jadavpur, Calcuta, India.
4 Hospital de rey Christian X de enfermedades reumticas, Universidad del Sur de Dinamarca, Grasten,
Dinamarca.
5 Departamento de Qumica de la Universidad de Copenhague, Copenhague, Dinamarca
Recibido el 16 de enero de 2015 Aceptado el 6 de marzo de 2015
Resumen. Histricamente, la multiplicidad de acciones en compuestos sintticos es una regla y no una
excepcin. La ciencia de
No antibiticos evolucionado en este contexto. A partir del colorante antimalrico y antitrypanosomial azul de
metileno, qumicamente
Se desarrollaron compuestos similares, las fenotiazinas. Las fenotiazinas fueron reconocidas por primera vez
por su antipsictico
Propiedades, pero poco despus de que se conocieran sus funciones antimicrobianas y luego se designaron
tales compuestos como
No antibiticos. La aparicin de bacterias altamente resistentes a los frmacos haba iniciado una necesidad
urgente de buscar
compuestos. Varias fenotiazinas despertaron el inters de los cientficos por determinar su actividad
antimicobacteriana.
Se encontr que la clorpromazina, trifluoperazina, metdilazina y tioridazina tienen una accin antituberculosa
distinta. Tioridazina
Tom la delantera como investigadores repetidamente afirm su potencialidad. Aunque la tioridazina es
conocida por su sistema nervioso central
Y los efectos secundarios cardiotxicos, estudios extensos y repetidos in vitro e in vivo de varios grupos de
investigacin revelaron que una
Una pequea dosis de tioridazina es necesaria para matar los bacilos de la tuberculosis dentro de los
macrfagos en los pulmones, donde las bacterias tratan de permanecer
Y se multiplican en silencio. Una dosis tan pequea est desprovista de sus efectos secundarios
adversos. Estudios recientes han demostrado que la (-) tioridazina
Es un agente antimicrobiano ms activo y desprovisto de los efectos secundarios txicos normalmente
encontrados. Esta revisin describe la posibilidad
La reduccin de la tioridazina y su forma (-) para combinarse con otros frmacos antituberculosos para tratar
infecciones por
cepas resistentes a los frmacos de Mycobacterium tuberculosis y tratar de erradicar esta enfermedad
mortal. [Int Microbiol 2015; 18 (1): 1-12]
Palabras clave: Mycobacterium tuberculosis fenotiazinas tioridazina la tuberculosis
* Autor para la correspondencia: JB Christensen
Departamento de Qumica, Universidad de Copenhague
Copenhague, Dinamarca
E-mail: jbc@chem.ku.dk
Estos autores contribuyeron igualmente a la obra.
Introduccin
El origen de la fenotiazina se remonta a 1883, cuando el alemn
El qumico August Heinrich Bernthsen estaba llevando a cabo anlisis
Para determinar los constituyentes qumicos de dos tintes, la
Violeta y azul de metileno. El colorante azul de metileno, cuyo
Ncleo qumico es la fenotiazina, se ha producido incluso
Anteriormente por otro alemn, Heinrich Caro [11]. El colorante in-
La industria se origin en 1856 con la preparacin de William Perkin
Del primer tinte sinttico anilina prpura. El creciente de-
Productos qumicos orgnicos, como los colorantes, promovieron
Desarrollo de la qumica orgnica sinttica. Fue pronto re-
Que las relaciones estructura-actividad conocidas de la
Compuestos es esencial para la sntesis y la fabricacin
De nuevos tintes. Bernthsen sintetiz la fenotiazina llamada
Como azul de metileno en este fondo [11].
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I nt. M IcrobIol. Vol. 18, 2015
KRISTIANSEN ET AL.
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Una de las primeras aplicaciones importantes de fenotiazinas
Yond su uso en la industria del tinte fue hecho en 1934 por ento-
Mlogos del Departamento de Agricultura de los Estados Unidos. Ellos pre-
Decenas de compuestos de azufre orgnicos sintticos, entre
Que, el compuesto ms txico para las larvas de mosquitos era un
Fenotiazina, tiodifenilamina [12]. Otro importante
El uso veterinario de una fenotiazina sinttica fue su aplicacin
Como antihelmntico debido a su efectividad contra la
Ris [31]. La tercera accin de la fenotiazina que se conoce fue su
Actividad antimalrica reportada en los extensos estudios de Paul
Guttmann y Paul Ehrlich [29] sobre el azul de metileno, que
Bsicamente es una fenotiazina. A este respecto, cabe sealar que, al-
Aunque Ehrlich no estuvo directamente involucrado en el diagnstico o
Terapia de la tuberculosis, fue fundamental en el xito
Tincin de bacilos tuberculosos.
Robert Koch inici su investigacin de tincin e identi-
El organismo infeccioso de la tuberculosis de la zona gris
En los pulmones de los animales que haban muerto de tuberculo-
Sis El 24 de marzo de 1882, Koch inform, en una conferencia en Berln,
Su xito en la tincin y cultivo de bacilos tuberculosos
Infectados tejidos pulmonares [34]. Ehrlich, que estaba abrumado
Con el descubrimiento, obtuvo una cultura pura de Koch y
Experimentado con sus diversas manchas. Utiliz una mancha ms corta-
Aplicacin de cido ntrico y alcohol para decolorar el
Tejidos circundantes. Por accidente, aprendi el beneficio de
Calentando el portaobjetos donde se realiz la tincin. En Mayo
1882, Ehrlich public una descripcin detallada de su tincin
Tcnica [23]. La mejora de Ehrlich de la tecnologa de tincin
Nique fue reconocido pronto por Koch [50]. sin embargo, el
Primera demostracin de una bacteria de una infeccin humana
Se hizo en 1875. Ms tarde Ziehl y Nielsen mejorado Eh-
Rlich y se ti con fsforo de carbol de modo que el ba-
Cilli se convirti en rojo y muy prominente visibles [59]. La obra
Por Guttman y Ehrlich fue confirmado mucho ms tarde por Four-
Neau et al. [25], que sintetiz muchos compuestos por modi-
Fusin de la estructura molecular principal de la fenotiazina meth-
Ileno.
Sntesis y caracterizacin de phe-
Nothiazines
Halpern y Ducrot [30] sintetizado muchos fenotiazina-
Derivados de amina entre los que se encontr fenetina
Tienen una propiedad antihistamnica de larga duracin. Charpentier et al.
[14] describieron la sntesis de prometazina, que
Pas la accin de la fenetina en su accin antihistamnica;
Esto fue utilizado ms adelante para tratar enfermedad de movimiento.
Posteriormente, muchas ms fenotiazinas fueron sinte-
Para determinar otros efectos. Bovet et al. [11] declar que
Su nuevo compuesto fenotiaznico dietazina tuvo efectos sobre
Funciones nerviosas simpticas y parasimpticas en perros y
Conejos Macht y Hoffmaster [39] fueron los primeros en informar sobre
Uso de pruebas reflejas condicionadas en animales para identificar
Efecto de los antihistamnicos sintticos en el sistema nervioso
Tem Invierno y Flataker [58] describi el centro antihista-
Mico de las fenotiazinas en animales con la ayuda de la
Mtodo de Macht y Mora [40]. Ellos crean que el anti-
La accin histamnica de las fenotiazinas alcanz su depresor
Efecto por accin central. El efecto de las fenotiazinas podra
Anulado por la cafena en gran medida. Por lo tanto, pensaron que
Crtex cerebral fue el sitio probable de la fenotiazina
Accin. Sus observaciones despertaron el inters de sintetizar
Muchos ms compuestos de fenotiazina.
En 1949, Henri Laborit, un neurocirujano de la Armada francesa,
Sobre el uso de antihistamnicos para combatir la
Shock durante y despus de la ciruga. Laborit comenz con el
Compuesto prometiazina como potenciador para la
Anestesia y tambin para facilitar la hibernacin artificial en
Gery Basado en el trabajo de Laborit, la compaa qumica francesa
Rhne-Poulenc decidi sintetizar muchos ms de estos
Que condujeron a la sntesis de ms de 4000
Fenotiazinas. En 1951, Laborit recibi muestras que incluan
Clorpromazina marcada como 4560RP de Rhne-Poulenc para
Sus estudios clnicos y farmacolgicos para evaluarlos como
Potenciadores de la anestesia en su prctica quirrgica. A pesar de que
Encontr que estos compuestos eran tiles para la hibernacin artificial,
Laborit hizo hincapi en la innegable complejidad del cloro-
Promazina. Histricamente, el mayor impulso para mover cloro-
Promazina en la psiquiatra no provena directamente de Rhne-
Poulenc. De hecho, los estudios realizados por Laborit y
Los compaeros de trabajo fueron ms responsables de los primeros ensayos de cloro-
Promazina por los psiquiatras franceses, entre ellos Sigwald y
Bouthier [51], y Delay y Deniker [18], cada equipo trabaja-
De forma independiente en 1952. As, dentro de un ao el clorpro-
Zine se convirti en la mejor opcin del mundo para la psiquiatra.
Aunque el crdito de haber sido el primer medicamento milagroso
Para la psiquiatra se da a la clorpromazina, en 1899 el italiano
Mdico Pietro Bodoni [9] haba demostrado que el metileno
Efecto sedante en una variedad de condiciones psicticas en
Sus pacientes. Bodoni sugiri adems que el azul de metileno
Podra ser dado a los pacientes psiquitricos en una base regular [9].
Sin embargo, cuando la clorpromazina lleg al mercado, slo un
Muy pocos documentos se refieren al hecho de que la clorpromazina era un
Sucesor de azul de metileno y tambin que todos los phe-
Y los compuestos relacionados fueron antimicrobianos y
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I nt. M IcrobIol. Vol. 18, 2015
EL VIAJE DE LAS FENOTHIAZINAS
3
Neurolpticos, los llamados "narcobiticos". Rhne-Poulenc fue
Sntesis de diversas fenotiazinas y la distribucin de
Probar con el fin de determinar cul de sus com-
Libras debe ser el mejor neurolptico para los pacientes. Varios
Los investigadores encontraron que un compuesto particular etiquetado como
3277 RP tena propiedades antituberculares in vitro [37]. Tal
La actividad antituberculosa de la clorpromazina fue evidente entre los
Diferentes clnicos dedicados al tratamiento de psicosis y
Neurosis graves [27]. Sin embargo, esta funcin nica de cloro-
Promazina no se consider para desarrollo posterior para llamar
Y lo etiquetan como un frmaco antimicobacteriano debido a la grave
Efectos secundarios producidos por su administracin prolongada. Media-
Mientras que la isoniazida haba llegado al mercado en 1952 y su xito
ceso para el tratamiento de pacientes que sufren de Mycobacterium ma
berculosis, junto con informacin de otro eficaz
Drogas, incluyendo estreptomicina y rifampicina, disminuyeron la
Las probabilidades de que la clorpromazina sea considerada como un antimic-
Agente bacteriano [16]. Sin embargo, estudios de diferentes partes
Del mundo informaron sobre las propiedades antimicobacterianas de
Varias fenotiazinas, incluida la clorpromazina.
Informes sobre las propiedades antimicobacterianas
En fenotiazinas
Las fenotiazinas como una clase de compuestos de fcil
Se ha informado repetidamente que tiene un efecto moderado
Frente a muchas cepas clnicas de bacterias Gram-positivas y Gram-
Negativo bacterias tanto in vitro e in vivo [17]. Poco despus de la
Resultados de xito asombroso en el tratamiento de pacientes neurolpticos
Con clorpromazina se conoce, informa sobre su accin
Contra la tuberculosis comenz a aparecer en revistas cientficas.
Una obra tan importante fue realizada por Popper y Lorian [46] en
1959, donde la concentracin inhibitoria mnima in vitro
Se encontr (MIC) de la clorpromazina contra M. tuberculosis
Para ser tan baja como 25 \ mu g / ml (Tabla 1). Posteriormente, en 1961
Bourdon [10] demostr nuevamente que la clorpromazina tena propiedades anti-tuber-
Cular in vitro. Esos estudios, sin embargo, no
En el desarrollo de la clorpromazina como un posible
Tuberculoso debido a los terribles efectos secundarios observados en
Pacientes que reciben clorpromazina en la terapia de rutina.
Al estudiar la accin de unas pocas fenotiazinas en
Diferentes tipos de bacterias, Molnar et al. [42] describi que el
crecimiento de M. tuberculosis, M. bovis y M. butyricum era
Por la clorpromazina prcticamente en un con-
Centracin Las CIM para M. tuberculosis eran 10 mg / ml para
Cloropromazina y levomepromazina, 20 g / ml para la dieta
Zine y prometazina, mientras que la clorpromazina sulfxido se
Ineficaz incluso a 100 g / ml. Tanto la clorpromazina como la pro-
methazine ejerce una actividad bactericida medible en M.
tuberculosis a 50 g / ml; Destruccin total del organismo y
Se pudo observar una prdida parcial de la solidez cida de las clulas en
300 \ mu g / ml de clorpromazina. En 1986, Kristiansen y Verg-
Mann [35] hizo una investigacin intensiva sobre el efecto antibacteriano
De varios derivados de fenotiazina y tioxanteno sobre los
Diferentes especies de micobacterias in vitro (Tabla 1). Ob-
Sirvieron para que las MICs de levomepromazina-maleato y cloro-
Promazina frente a las cepas micobacterianas fueron 25 g / ml y
12,5 \ mu g / ml, respectivamente. Sin embargo, todos los estereoismeros de clo-
Penthixol se demostr ser dos veces tan potente como cloro-
Promazina, pero igualmente potente como chlorprothixen. De nuevo,
Procedimiento, los compuestos estereo-ismeros de
Flupentixol mostraron ser ms eficientes que los de
Clopentixol y clorproxixeno.
Todas estas observaciones sugirieron que el estereo-ismero
Anlogo de los derivados del tioxanteno deberan tener
Antibacteriana contra las micobacterias de crecimiento lento.
Este estudio in vitro tambin revel que estos compuestos eran
Eficaz con otras cepas micobacterianas resistentes, incluyendo
M. avium y M. intracellulare, dentro de la misma concentracin
Como se mencion anteriormente. Posteriormente, clorproma-
Zine fue probado por Crowle et al. [16] por su capacidad para inhibir
la replicacin de M. tuberculosis y M. avium en cultivaron
Normal macrfagos humanos, como se determina por los recuentos de via-
Bacterias 0, 4 y 7 das despus de la infeccin bacteriana
Macrfagos La clorpromazina fue capaz de inhibir la actividad intra-
Bacterias celulares en concentraciones que van desde 0,23 g / ml hasta
3,6 g / ml, y fue ms eficaz intracelularmente que extra-
Celularmente (Tabla 1).
Segn Ratnakar y Murthy [47], la trifluoperazina, una
Conocido antagonista de calmodulina, inhibe completamente el crecimiento
De micobacterias. En un medio sinttico que contiene 0,2%
Tween 80, la MIC de este frmaco vari de 5 a 8 g / ml para
la cepa M patgeno humano. tuberculosis H 37 R V, y M.
tuberculosis resistente a isoniacida. Cuando se agrega a un cultivo-
ing cultura de M. tuberculosis H 37 R V en el dcimo da (mediados ex
Fase ponencial), trifluoperazina al nivel de 50 g / ml de fur-
Detenido el crecimiento de este organismo. Esos autores [47] tambin
Observaron que la trifluoperazina, a una concentracin de 50 g / ml,
Cuando se aaden a las clulas junto con los precursores marcados,
hibited la incorporacin de 14 C acetato en lpidos (63%) y
captacin de 14 C glicina (74%) y 3 H timidina (52%) por
clulas enteras de M. tuberculosis H 37 R V, despus de 6 h de exposicin.
Sin embargo, despus de 48 h, la inhibicin fue de 87%, 97% y 74%
Respectivamente, en comparacin con los compuestos marcados como
mencionado anteriormente. Tambin informaron que cuando el frmacoSe aadi a las clulas que absorban
y metabolizaban la
precursores en un posterior punto 3 h para 14 C de etilo y 3 H timidina
y 12 h para 14 C glicina, trifluoperazina inhibe la captacin
De todos los precursores hasta 24 h. Se sugiri que este Nothiazine tendra mltiples sitios de accin y actuara
Afectando la sntesis de lpidos, protenas y ADN.
Dastidar, Chakrabarty y sus colaboradores haban trabajado
Sobre la deteccin y determinacin de la accin antimicrobiana de Varias categoras de agentes
farmacolgicos desde 1976 [17].
Durante su bsqueda fueron capaces de detectar
Actividad de gran alcance contra grampositive y gramnegative
Bacterias en varias fenotiazinas antihistamnicas. Uno de tales
Potente era metdilazina. En un estudio intensivo,
Chakrabarty et al. [13] emple 14 referencias diferentes
cepas del gnero Mycobacterium y los seleccionados para
Su accin in vitro contra la metdilazina junto con dos
Agentes antituberculosos conocidos, estreptomicina y rifampicina.
El medio regular para determinar la actividad in vitro fue
Medio lquido de Kirchner, mientras que los resultados fueron
Con la ayuda de Lowenstein-Jensen me-
Dium La CIM de metdilazina vari de 5 g / ml a 12,5
g / ml con respecto a seis cepas de ensayo de M. la tuberculosis; pero
la mayora de las otras cepas de Mycobacterium se inhibieron en
12,5-15,0 g / ml de la droga, solamente excepto M. gordonae,
Cuya MIC fue tan baja como 5,0 g / ml. Tanto la estreptomicina como
Rifampicina fueron altamente eficaces en estas cepas, con MIC
Valores de 1,0 g / ml a 2,0 g / ml con respecto a todos los
Las cepas micobacterianas ensayadas.
En 1996, Amaral y Kristiansen [4] observaron que tanto
Clorpromazina y tioridazina, otro antihistamnico phe-
Nohiazina, podra inhibir la respiracin de aislamientos clnicos
de mltiple M resistente a los frmacos. la tuberculosis. Todos estos aislamientos
Eran resistentes a la isoniazida y al menos a otra o incluso
Tres de los otros frmacos antituberculosos listados como de primera lnea
Drogas, incluyendo estreptomicina, rifampicina, etambutol y (Tabla 1). Observaron que tanto la clorpromazina
Y la tioridazina mat antibiticos intracelulares sensibles y
M resistente. tuberculosis a concentraciones, en el medio,
Muy por debajo de los presentes en el plasma de pacientes tratados
Con estos agentes para la psicosis. Tales concentraciones in vitro
No eran txicos para los macrfagos, ni tenan ningn efecto
Sobre los procesos inmunes celulares in vitro. Los autores
Que las fenotiazinas se conocen como
Concentrados por los macrfagos que fagocitan y tienen
Situ frente a las micobacterias, estos agentes podran ser
Consideradas para su uso como adyuvantes para la
Tuberculosis recin diagnosticada en pacientes de poblaciones
Con una alta prevalencia de tuberculosis multirresistente.
Adems, la clorpromazina, la tioridazina y la prometha-
Zine demostraron aumentar la actividad de la rifampicina y
Estreptomicina cuando se utilizan en combinaciones en concentraciones
Que son mnimamente eficaces cuando se emplean por separado
frente a cepas clnicas de M. resistente a dos o tuberculosis
ms antibiticos (M. tuberculosis poli-resistente a los medicamentos). los
Fenotiazinas no tuvo ningn efecto sobre la actividad de la isoniazida
contra las cepas de ensayo de M resistente poli-drogas. ma culosis ber.
Dado que los efectos secundarios txicos debidos a la administracin sistmica de
Tioridazina en los pacientes fueron mucho menores que los
Despus de la administracin crnica de clorpromazina, Ordway
Et al. [44] postul que la tioridazina podra considerarse como
Un frmaco antituberculoso adecuado y podra administrarse recientemente
Pacientes diagnosticados de tuberculosis pulmonar.
Van Ingen et al. [54] llevaron a cabo una experiencia in vitro
Para descubrir el efecto de la tioridazina en 25 cepas de
especies OU de Mycobacterium incluyendo 8 las cepas de M. tubrculo
culosis. La susceptibilidad a la tioridazina se ensay a concentraciones
En el rango de 1 a 128 g / ml en Middlebrook 7H10 me-
Dium, donde se observ un crecimiento suficiente de los cultivadores rpidos
4 das y la de los cultivadores lentos fue entre 8 y 11 das.
La MIC de tioridazina con respecto a todas las 8 cepas
de M. tuberculosis (incluyendo resistente extremadamente de frmaco, multi-
Micobacterias resistentes a tidrug y susceptibles) fue de 4 g / ml
(Tabla 1), mientras que la MIC de tioridazina oscil entre 16
g / ml a 32 g / ml entre la mayora de las otras micobacterias.
El nivel de actividad de tioridazina contra M. cessus abs
Fue mxima (64 \ mu g / ml). Este organismo en particular es
Que se sabe que causa una enfermedad grave en los seres humanos,
Efecto de concentracin de la tioridazina en el
Macro fagos para la infeccin debida a tal bacteria est todava por
Ser determinado [54]. Sin embargo, con respecto a M. kansasii
tipo 1 y M. xenopi la MIC de tioridazina fue de 2 g / ml
Y 8 g / ml, respectivamente.
Conclusin
La tuberculosis es una de las infecciones ms graves humanos
alrededor del mundo. Una de las razones ms importantes para su
prevalencia tanto en pases desarrollados y en vas de desarrollo es el
y la falta de incapacidad para pagar la asistencia sanitaria adecuada para tal
enfermedad grave. El hacinamiento y la desnutricin de mala com-
nidades en las grandes ciudades es una de las principales causas de la alta incidencia
de la tuberculosis en particular debido a la transmisin fcil. los
la velocidad de la propagacin de la tuberculosis acelerado durante la ltima
dcadas y la mayor incidencia de la infeccin por mltiples
resistente a frmacos y resistente extremadamente-frmaco- M. tuberculosis
han llevado a una situacin alarmante en todos los continentes. Alabama-
aunque la propiedad de la clorpromazina antimycobacterial BE-
lleg conocido poco despus de su uso generalizado como un potente antipsy-
agente chotic, clorpromazina no pudo recibir la atencin de la
los clnicos no slo debido a los efectos secundarios txicos, sino tambin debido a
el descubrimiento de muchos antitubercu- farmacolgicamente activo
compuestos lar. Con el tiempo, la atencin a la clorpromazina
fue sustituido por el tioridazina Cogener que continuamente
recibido atencin de los investigadores por su po- antimycobacterial
tentialities. Tioridazina no slo es activa contra la tuberculosis
bacilos, sino tambin en contra de una serie de grampositivos y gramnega-
bacterias tivos. La comprensin del concepto de no antibi-
otics se centra principalmente en el reconocimiento de los antimicrobianos
propiedades en disponible comercialmente farmacolgicamente di-
compuestos verso. Despus de esta clorpromazina va,
trifluoperazina, metdilazina y tioridazina han evolucionado
como frmacos antimicobacterianos potentes. Aunque muchos phenothi-
azinas se han retirado del mercado por su cardio-
toxicidad, los estudios presentados anteriormente claramente demuestran que la re-
quirement de la cantidad de tioridazina para el tratamiento de tubercu-
losis en ratones BALB / c es bastante pequea debido a su prop- nico
erty de concentrarse dentro de los macrfagos que tu- anfitrin
bacilos Bercle. El informe de Dutta et al. [22] en la tioridazina
en el modelo murino bien validado utilizado para preclnica
cribado de frmaco antituberculoso aleg que la humana
dosis equivalente de tioridazina fue bien tolerado por ani- prueba
se encontr mals y que tioridazina a acumularse en alto
concentraciones en los tejidos del pulmn en comparacin con los niveles sricos.
Por otra parte, un estudio muy reciente ha revelado que QT prolongacin
efecto cin se centr en racemato y tioridazina (+)
mientras que tal accin era mucho menos de (-) tioridazina. As
para el tratamiento de la multirresistente / extremadamente-drogas
la tuberculosis resistente a una nueva va se abrir por synthesis-
ing y el inicio de los ensayos clnicos con (-) tioridazina a faci-
litar una respuesta orquestada contra este patgeno mortal.